JP2017520563A - 核酸の送達のための立体化学的に濃縮した組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
当該組成物は、当該組成物中の式Iの化学成分の総量の第一の閾値量以上が、式I.a、式I.b.1、式I.b.2、式I.c、式I.d、式I.e、式I.f、式I.g、または式I.hの化学成分であることを特徴とし、当該式の各々は独立して、以下に定義及び説明する。
当該組成物は、当該組成物中の式Iの化学成分の総量の第一の閾値量以上が、式I.a
式I.b.1
式I.b.2
当該組成物は、当該組成物中の式Iの化学成分の総量の第一の閾値量を超えるものが
式I.c
式I.d
式I.e
式I.f
式I.g
式I.h
当該組成物は、当該組成物中の式Iの化学成分の総量の第一の閾値量以上が、式I.a、式I.b.1、式I.b.2、式I.c、式I.d、式I.e、式I.f、式I.g、または式I.hから選択される第一の式の化学成分であり、かつ
当該組成物中の第一の式の化学成分の総量の第二の閾値量以上が、当該第一の式の同じ立体異性体の化学成分であることを特徴とする。
当該組成物は、当該組成物中の式Iの化学成分の総量の第三の閾値量以上が、式Iの化学成分であることを特徴とする。
当該組成物は、当該組成物中の式Iの化学成分の総量の第三の閾値量以上が、式Iの同じ立体異性体の化学成分であることを特徴とする。
本発明がより容易に理解されるために、ある特定の用語をまず以下に定義する。以下の用語および他の用語についての追加の定義は、本明細書のいたるところで明らかにする。本発明の背景を説明するために及び本発明の実施に関する追加の詳細を提供するために本明細書で参照する公開物及び他の参照材料は、参照により本明細書により組み込まれる。
本発明はとりわけ、立体化学的に濃縮した脂質組成物を用いてmRNAをインビボで送達するための脂質組成物及び方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Iの1個以上の化学成分を含む組成物を提供し、当該化学成分の各々は、式Iの化合物、その医薬として許容され得る塩、その溶媒和物、またはその医薬として許容され得る塩の溶媒和物であり、
当該組成物は、当該組成物中の式Iの化学成分の総量の第一の閾値量以上が、式I.a、式I.b.1、式I.b.2、式I.c、式I.d、式I.e、式I.f、式I.g、または式I.hの化学成分であることを特徴とする。
当該組成物は、当該組成物中の式Iの化学成分の総量の第一の閾値量以上が、式I.a、式I.b.1、式I.b.2、式I.c、式I.d、式I.e、式I.f、式I.g、及び式I.hから選択される第一の式の化学成分であり、かつ
当該組成物中の第一の式の化学成分の総量の第二の閾値量以上が、第一の式の同じ立体異性体の化学成分であることを特徴とする。
当該組成物は、当該組成物中の式Iの化学成分の総量の第三の閾値量以上が、式Iの化学成分であることを特徴とする。
当該組成物は、当該組成物中の式Iの化学成分の総量の第三の閾値量以上が、式Iの同じ立体異性体の化学成分である。
当該組成物は、当該組成物中の式Iの化学成分の総量の第三の閾値量を超えるものが、式I.a.i
当該組成物は、当該組成物中に式Iの化学成分の総量の第三の閾値量を超えるものが、式I.a.ii
当該組成物は、当該組成物中の式Iの化学成分の総量の第三の閾値量を超えるものが、式I.b.1.i
当該組成物は、当該組成物中の式Iの化学成分の総量の第三の閾値量を超えるものが、式I.b.1.ii
当該組成物は、当該組成物中の式Iの化学成分の総量の第三の閾値量を超えるものが、式I.b.2.i
当該組成物は、当該組成物中の式Iの化学成分の総量の第三の閾値量を超えるものが、式I.b.2.ii
とりわけ、本発明は、治療薬の送達のための、本明細書に説明する脂質化合物を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、提供する組成物は、リポソームのような脂質系ナノ粒子である。本明細書で使用する場合、「リポソーム」という用語は、任意の層状、多層、または固体の脂質ナノ粒子ベシクルを指す。典型的には、本明細書で使用するリポソームは、1個以上の脂質を混合することによって、または1個以上の脂質及びポリマー(複数可)を混合することによって形成することができる。したがって、本明細書で使用する場合の「リポソーム」という用語は、脂質及びポリマー系ナノ粒子の両方を包含する。特に、本発明によるリポソームは、本明細書に説明する脂質化合物をカチオン性脂質構成要素として組み込む。非限定例として、本発明によるリポソームには、式Iの1つ以上の化学成分を含む組成物を含む。適切なリポソームは、第二の若しくは追加のカチオン性脂質、ヘルパー脂質(例えば、非カチオン性脂質及び/またはコレステロール系脂質)、PEG修飾した脂質、及び/またはポリマーも含有することがある。
いくつかの実施形態において、リポソームは、第二のまたは追加のカチオン性脂質を含むことがある。本明細書で使用する場合、「カチオン性脂質」という句は、生理学的pHのような選択したpHで正味の正の電荷を有するいくつかの脂質種のうちのいずれかを指す。いくつかのカチオン性脂質は、文献に説明されており、その多くは市販されている。本発明の組成物及び方法において使用するのに特に適したカチオン性脂質には、その各々が全体として参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開WO2010/053572(及び特に段落[00225]において説明されているC12〜200)、WO2012/170930及びWO2013063468に説明されているものを含む。ある実施形態において、本発明の組成物及び方法は、例えば、(15Z,18Z)−N,N−ジメチル−6−(9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)テトラコサ−15,18−ジエン−1−アミン(HGT5000)、(15Z,18Z)−N,N−ジメチル−6−((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)テトラコサ−4,15,18−トリエン−1−アミン(HGT5001)、及び(15Z,18Z)−N,N−ジメチル−6−((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)テトラコサ−5,15,18−トリエン−1−アミン(HGT5002)のような、2013年3月29日出願の国際特許公開第PCT/US2013/034602、公開番号WO2013/149140(参照により本明細書に組み込まれる)に説明されているイオン化可能なカチオン性脂質を含む脂質ナノ粒子を採用する。
いくつかの実施形態において、提供するリポソームは、1個以上の非カチオン性(「ヘルパー」)脂質を含有している。本明細書で使用する場合、「非カチオン性脂質」という句は、任意の中性脂質、双性イオン性脂質またはアニオン性脂質を指す。本明細書で使用する場合、「アニオン性脂質」という句は、生理学的pHのような選択したHで正味の負の電荷を保有するいくつかの脂質種のうちのいずれかを指す。非カチオン性脂質には、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPC)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)、パルミトイルオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン(POPE)、ジオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン−4−(N−マレイミドメチル)−シクロヘキサン−1−カルボキシラート(DOPE−マル)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)、ジステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、16−O−モノメチルPE、16−O−ジメチルPE、18−1−トランスPE、1−ステアロイル−2−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、またはこれらの混合物を含むが、それらに限定しない。
いくつかの実施形態において、提供するリポソームは、1個以上のコレステロール系脂質を含む。例えば、適切なコレステロール系カチオン性脂質には、例えば、DC−Choi(N,N−ジメチル−N−エチルカルボキサミドコレステロール)、1,4−ビス(3−N−オレイルアミノ−プロピル)ピペラジン(Gaoら.Biochem.Biophys.Res.Comm.179,280(1991)、Wolfら.BioTechniques 23,139(1997)、米国特許第5,744,335号)、またはICEを含む。いくつかの実施形態において、コレステロール系脂質は、リポソーム中に存在する総脂質の約2%〜約30%、または約5%〜約20%のモル定量を含むことがある。いくつかの実施形態において、脂質ナノ粒子中のコレステロール系脂質の百分率は、5%超、10%超、20%超、30%超、または40%超であることがある。
いくつかの実施形態において、提供するリポソームは、1個以上のPEG化脂質を含む。例えば、ポリエチレングリコール(PEG)修飾したリン脂質及び、N−オクタノイル−スフィンゴシン−1−[スクシニル(メトキシポリエチレングリコール)−2000](C8 PEG−2000セラミド)を含む誘導体化したセラミド(PEG−CER)のような誘導体化脂質の使用も、カチオン性のうちの1個以上と組み合わせて、及びいくつかの実施形態においては、リポソームを含む他の脂質とともに、本発明によって熟慮される。熟慮したPEG修飾した脂質には、C6〜C20の長さのアルキル鎖(複数可)を有する脂質へ共有結合した長さ最大5kDaのポリエチレングリコール鎖を含むが、これに限定しない。いくつかの実施形態において、PEG修飾した脂質またはPEG化脂質は、PEG化コレステロールまたはPEG−2Kである。このような構成要素の付加は、複合体凝集を防止することがあり、循環寿命を延長して標的細胞への脂質−核酸組成物の送達を高めるための手段も提供することがあり(Klibanovら.(1990)FEBS Letters,268(1):235〜237)、またはインビボでの処方から脱して迅速に交換するよう選択されることがある(米国特許第5,885,613号を参照されたい)。
いくつかの実施形態において、本発明による適切なリポソームにはさらに、説明したような1個以上のカチオン性脂質及び、いくつかの実施形態において、本明細書に説明する種々の脂質を含む他の担体と組み合わせたポリマーを含む。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で使用するようなリポソーム送達ビヒクルは、ナノ粒子を含有するポリマーも包含する。適切なポリマーには、例えば、ポリアクリラート、ポリアルキルシアノアクリラート、ポリラクチド、ポリラクチド−ポリグリコリドコポリマー、ポリカプロラクトン、デキストラン、アルブミン、ゼラチン、アルギナート、コラーゲン、キトサン、シクロデキストリン、プロタミン、PEG化プロタミン、PLL、PEG化PLL及びポリエチレンイミン(PEI)を含んでもよい。PEIが存在する場合、当該PEIは、10〜40kDaに及ぶ分子量の分枝鎖PEI、例えば、25kDa分枝鎖PEI(Sigma #408727)であってもよい。
本発明は、任意の治療薬を送達するために使用してもよい。具体的には、対象へ投与することになっている任意の治療薬は、本明細書に説明する複合体、ピコ粒子、ナノ粒子、マイクロ粒子、ミセル、またはリポソームを用いて送達してもよい。当該薬は、有機分子(例えば、治療薬、薬剤)、無機分子、核酸、タンパク質、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ターゲティング薬、同位体標識した有機分子若しくは無機分子、ワクチン、免疫学的作用因子などであってもよい。本発明のある実施形態において、送達することになっている作用因子は、作用因子の混合物であってもよい。
本発明は、任意のポリヌクレオチドを送達するために使用することがある。ある実施形態において、当該ポリヌクレオチドは、干渉RNA(RNAi)である。RNAiの現象は、例えば次の参考文献、すなわち、Elbashirら,2001,Genes Dev.,15:188、Fireら,1998,Nature,391:806、Tabaraら,1999,Cell,99:123、Hammondら,Nature,2000,404:293、Zamoreら,2000,Cell,101:25、Chakraborty,2007,Curr.Drug Targets,8:469、ならびにMorris及びRossi,2006,Gene Ther.,13:553においてより詳細に考察されている。ある実施形態において、当該ポリヌクレオチドは、dsRNA(二本鎖RNA)である。ある実施形態において、当該ポリヌクレオチドは、siRNA(短鎖干渉RNA)である。ある実施形態において、当該ポリヌクレオチドは、shRNA(短鎖ヘアピンRNA)である。ある実施形態において、当該ポリヌクレオチドは、miRNA(マイクロRNA)である。マイクロRNA(miRNA)は、特に発生中の遺伝子発現を調節するのを助ける、長さ約21〜23ヌクレオチドのゲノムでコードされた非コードRNAである。例えば、Bartel,2004,Cell,116:281、Novina及びSharp,2004,Nature,430:161、ならびに米国特許公開2005/0059005を参照されたく、また、Wang及びLi,2007,Front.Biosci.,12:3975ならびにZhao,2007,Trends Biochem.Sci.,32:189においても総説されている。ある実施形態において、当該ポリヌクレオチドは、アンチセンスRNAである。
本発明は、任意のmRNAを送達するために使用することができる。mRNAは典型的には、DNAからリボソームへと情報を運搬するRNAの種類と考えられている。mRNAの存在は通常、非常に短時間であり、プロセシング及び翻訳に続く分解を含む。典型的には、真核生体において、mRNAプロセシングは、N末(5’)端上にある「キャップ」及びC末(3’)端上にある「尾部」の付加を含む。典型的なキャップは、第一の転写されたヌクレオチドに対する5’−5’−三リン酸結合を通じて結合するグアノシンである、7−メチルグアノシンキャップである。当該キャップの存在は、たいていの真核細胞において認められるヌクレアーゼに対する耐性を提供するうえで重要である。当該尾部は典型的には、ポリアデニリル部分が当該mRNA分子の3’末端へ付加されるポリアデニル化事象である。この「尾部」の存在は、エキソヌクレアーゼ分解から当該mRNAを防護するよう機能する。伝令RNAは典型的には、リボソームによって、タンパク質を構成する一連のアミノ酸へと翻訳される。
本発明によるmRNAは、種々の公知の方法のうちのいずれかにより合成してもよい。例えば、本発明によるmRNAは、インビトロ転写(IVT)を介して合成してもよい。簡潔には、IVTは典型的には、プロモーター、リボヌクレオチド三リン酸のプール、DTT及びマグネシウムイオンを含んでもよい緩衝系、ならびに適切なRNAポリメラーゼ(例えば、T3、T7またはSP6 RNAポリメラーゼ)、DNアーゼI、ピロホスファターゼ、及び/またはRNアーゼ阻害薬を含有する直鎖または環状DNAテンプレートを用いて実施する。実際の条件は、具体的な応用により変化するであろう。
いくつかの実施形態において、本発明によるmRNAは、非修飾のまたは修飾されたmRNAとして合成してもよい。典型的には、mRNAは、安定性を高めるために修飾される。mRNAの修飾には例えば、RNAのヌクレオチドの修飾を含むことができる。本発明による修飾されたmRNAにはしたがって、例えば、骨格修飾、糖修飾または塩基修飾を含むことができる。いくつかの実施形態において、mRNAは、プリン類(アデニン(A)、グアニン(G))またはピリミジン類(チミジン(T)、シトシン(C)、ウラシル(U))を含む天然のヌクレオチド及び/またはヌクレオチド類似体(修飾されたヌクレオチド)から、ならびに1−メチル−アデニン、2−メチル−アデニン、2−メチルチオ−N−6−イソペンテニル−アデニン、N6−メチル−アデニン、N6−イソペンテニル−アデニン、2−チオ−シトシン、3−メチル−シトシン、4−アセチル−シトシン、5−メチル−シトシン、2,6−ジアミノプリン、1−メチル−グアニン、2−メチル−グアニン、2,2−ジメチル−グアニン、7−メチル−グアニン、イノシン、1−メチル−イノシン、プソイドウラシル(5−ウラシル)、ジヒドロ−ウラシル、2−チオ−ウラシル、4−チオ−ウラシル、5−カルボキシメチルアミノ−メチル−2−チオ−ウラシル、5−(カルボキシヒドロキシメチル)−ウラシル、5−フルオロ−ウラシル、5−ブロモ−ウラシル、5−カルボキシメチルアミノメチル−ウラシル、5−メチル−2−チオ−ウラシル、5−メチル−ウラシル、N−ウラシル−5−オキシ酢酸メチルエステル、5−メチルアミノメチル−ウラシル、5−メトキシアミノメチル−2−チオ−ウラシル、5’−メトキシカルボニルメチル−ウラシル、5−メトキシ−ウラシル、ウラシル−5−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−5−オキシ酢酸(v)、1−メチル−プソイドウラシル、ケウオシン、β−D−マンノシル−ケウオシン、ウイブトシン、ならびにホスホルアミダート、ホスホロチオアート、ペプチドヌクレオチド、メチルホスホン酸、7−デアザグアノシン、5−メチルシトシン及びイノシンのような、修飾されたヌクレオチド類似体またはプリン類及びピリミジン類の誘導体として合成してもよい。このような類似体の調製は、当業者に、例えば、米国特許第4,373,071号、米国特許第4,401,796号、米国特許第4,415,732号、米国特許第4,458,066号、米国特許第4,500,707号、米国特許第4,668,777号、米国特許第4,973,679号、米国特許第5,047,524号、米国特許第5,132,418号、米国特許第5,153,319号、米国特許第5,262,530号及び米国特許第5,700,642号から公知であり、それらの開示は、全体として参照により組み込まれる。
典型的には、mRNA合成には、N末(5’)端上にある「キャップ」及びC末(3’)端上にある「尾部」の付加を含む。当該キャップの存在は、たいていの真核細胞において認められるヌクレアーゼに対する耐性を提供するうえで重要である。「尾部」の存在は、エキソヌクレアーゼ分解から当該mRNAを防護するよう機能する。
インビトロでの転写によって生じるmRNAについて共通のキャップは、5’末端でキャップ構造を有するRNAを得るためにインビトロでT7またはSP6 RNAポリメラーゼを用いた転写においてジヌクレオチドキャップとして使用されたm7G(5’)ppp(5’)Gである。キャッピングされたmRNAのインビトロでの合成のための支配的な方法は、転写開始因子としてm7G(5’)ppp(5’)G(「m7GpppG」)の形態の事前に形成されたジヌクレオチドを採用する。
典型的には、「尾部」の存在は、エキソヌクレアーゼ分解からmRNAを防護するよう機能する。ポリA尾部は、天然のメッセンジャー及び合成センスRNAを安定化すると考えられている。それゆえ、ある実施形態において、長いポリA尾部は、mRNA分子へ付加することができ、したがって、当該RNAをより安定にすることができる。ポリA尾部は、種々の当該技術分野において認識されている技術を用いて付加することができる。例えば、長いポリA尾部は、ポリAポリメラーゼを用いて合成のまたはインビトロで転写したRNAへ付加することができる(Yokoeら,Nature Biotechnology.1996;14:1252〜1256)。転写ベクターは、長いポリA尾部をコードすることもできる。加えて、ポリA尾部は、PCR産物から直接転写によって付加することができる。ポリAは、センスRNAの3’末端へ、RNAリガーゼを用いて結合させてもよい(例えば、Molecular Cloning A Laboratory Manual,第2版,Sambrook,Fritsch及びManiatis編(Cold Spring Harbor Laboratory Press:1991年版)を参照されたい)。
いくつかの実施形態において、mRNAには、5’及び/または3’非翻訳領域を含む。いくつかの実施形態において、5’非翻訳領域には、mRNAの安定性または翻訳に影響する1個以上の配列、例えば、鉄応答配列を含む。いくつかの実施形態において、5’非翻訳領域は、長さ約50ヌクレオチドと500ヌクレオチドのあいだであってもよい。
提供する組成物における使用のためのリポソームは、当該技術分野において現に公知の種々の技術によって調製することができる。例えば、多層ベシクル(MLV)は、適切な溶媒中に脂質を溶解した後、溶媒を蒸発させて、容器の内側に薄膜を残すことによって、または噴霧乾燥によって適切な入れ物または容器の内壁上に選択した脂質を沈着させることによってのような、従来技術により調製してもよい。次に、水相を当該容器へボルテックス動作をしながら添加して、結果的にMLVの形成を生じてもよい。単層ベシクル(ULV)は次に、多層ベシクルの均質化、超音波処理または押出成形によって形成することができる。加えて、単層ベシクルは、洗浄剤除去技術によって形成することができる。
本発明に従った適切なリポソームは、種々の大きさで作製してもよい。いくつかの実施形態において、提供するリポソームは、既に公知のmRNA封入リポソームよりも小さく作製してもよい。いくつかの実施形態において、大きさの減少したリポソームは、mRNAのより効率的な送達と関係している。適切なリポソームの大きさの選択は、標的細胞または標的組織の部位及び幾分かはリポソームが作製中である応用を考慮に入れてもよい。
核酸、例えば、mRNAのような作用因子の送達、及び/またはmRNAのインビボでの発現を容易にするために、リポソームのような送達ビヒクルは、1つ以上の追加の核酸、担体、ターゲティングリガンド若しくは安定化試薬と組み合わせて、または当該送達ビヒクルと混合する薬理学的組成物中で製剤することができる。薬剤の製剤及び投与のための技術は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」,Mack Publishing Co.,ペンシルバニア州イーストン市,最新版において認められ得る。
(実施例1−式Iのラセミ化合物の合成)
氷浴を用いて冷却したBoc−Lys(Z)−OSu1(50g)へ、TFA(60mL)を緩徐に添加した。結果として生じる混合物を20分間撹拌した。氷浴をはずし、撹拌を1時間続行した。TFAは回転式蒸発によって除去した。油状残渣をDMF(80mL)中に溶解し、撹拌したピリジン(無水物,2.5L)へ緩徐に添加した。質量分析は、1時間後に反応の完了を示した。ピリジンは回転式蒸発によって除去し、残渣はEtOAc(2L)で希釈した。20分間の撹拌後にこの混合物を濾過して、2をオフホワイト色の固体として得た(一晩の真空乾燥後に20g。収率:73%)。
AcOH(550mL)及びDCM(550mL)からなる混合物中の化合物2へ、Pd/C(10%、湿重量10g)を添加した。この混合物をH2バルーン下で4時間撹拌し、4時間後に質量分析は反応の完了を示した。この反応混合物を窒素で10分間洗い流し、セライトで濾過した。このセライトをMeOH(3×250mL)ですすいだ。組み合わせた濾液を蒸発させ、残渣をEtOAc(1.0L)で30分間撹拌した。濾過で3を白色の固体として生じた(一晩の真空乾燥後に16.37g。収率:114%。1H NMRは、清浄な生成物を示すが、試料中に余分なHOAcがある)。
室温で500mLの圧力フラスコ中で撹拌したEtOH(75mL)中の3(15.87g、42.2mmol)及び4(57mL、261mmol)からなる混合物へ、Et3N(23mL、165mmol)を添加した。このフラスコを窒素で5分間さっと流し、密封した。この混合物(固体及び液体のスラリー)を室温で30分間撹拌した後、150〜155℃(油浴温)へと加熱し、5時間撹拌した。温度が150℃に到達した後、透明な溶液を得た。室温へ冷却した後、この反応溶液を蒸発させて、0〜30%MeOH/DCMを溶離剤として9回、及び0〜30%MeOH/EtOAcを溶離剤として2回用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。DCMから50%の75:22:3のDCM/MeOH/NH4OH(水溶液)の溶離剤としての使用は、ほとんど極性のない副産物をともなう生成物の同時溶出をもたらした。副産物は、展開溶媒として30%MeOH/DCMを用いるTLC上で生成物と密接に流れた。これを30%MeOH/EtOAcを展開溶媒として用いるTLC上で生成物から十分に分離した。カラム精製からの純粋な生成物画分をプール及び蒸発させた。子の油状残渣をEt2O中に溶解して蒸発させた。真空下で一晩乾燥させて溶媒を全部除去し、ラセミ化合物10を明黄色のゲル(9.85g、収率:24%)として得た。ELSD検出を用いたHPLCは、同じ生成物塊を有する2つの類似の大きさのピークを示した。元素分析:(計算値):C,72.63、H,12.17、N,5.64、(実測値):C,72.25、H,12.37、N,5.68。質量スペクトル:993.8m/z。
無水Et2O(1000mL)中のMg(60g、2.5mol)の懸濁液に、ヨウ素1結晶を添加した後、1−ブロモノナン(25mL)を添加した。この反応を開始させ、この溶液は水浴を備えた反応フラスコを加熱した後に還流し始めた。残余の1−ブロモノナン(360mL、合計2.0mol)を、1.5時間で追加の漏斗を通じて添加し、還流を維持した。添加後、この反応溶液を水浴でさらに30分間加熱還流した後、これを室温へ冷却した。この3.1のエーテル溶液を次の反応において直接使用した。
5Lの三つ首フラスコ中で機械的撹拌機で撹拌する−78℃の無水THF(1000mL)中のCuI(39g、0.2mol)の懸濁液に、R−エピクロロヒドリン(185g、2.0mol)(追加の漏斗)を添加した。添加後、先の3.1のエーテル溶液を1時間でカニューレを介して添加した。この混合物を−78℃で3.5時間撹拌した後、飽和NH4Cl(1500mL)で急冷した。有機層を分離した。水層をEt2O(2000mL)で抽出した。組み合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4上)、真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2.5kgSiO2、ヘキサン中の0〜10%EtOAcで溶出)によって精製して、292gの4.1(収率:66%)を明黄色の油として得た。
MeOH(600mL)及びTHF(600mL)中の4.1(292g、1.33mol)の溶液へ、追加の漏斗を通じて0℃でNaOH水溶液(1.5M、1000mL)を添加した。添加後、この反応混合物を室温で2.5時間撹拌して、TLCは、主要な生成物、非常に微量の出発材料(EtOAc:ヘキサン=1:9、Rf=0.6)を示した。THF及びMeOHは、真空下で回転式蒸発によって除去した。水性残渣は、Et2O(600mL×3)で抽出した。組み合わせた有機相を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。黄色の油状残渣をカラム(SiO2、2.5kg、ヘキサン中の0〜10%のEtOAcで溶出)によって精製して、205g(84%)の純粋な5.1を得た。
方法A:室温で撹拌中のDCM(1000mL)及びMeOH(71mL)からなる混合物中の6.1(75g、0.25mol)の溶液へ、Na2CO3水溶液(2.0M、135mL)を添加した。有機層を分離し、水層をDCM(250mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をMeOH(375mL)中に溶解した後、化合物5.1(185g、1.0mol)を添加した。この反応混合物を室温で4日間撹拌すると、MS及びTLCは大部分が所望の生成物を示した。濃縮後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(2.0kgのSiO2、ヘキサン中の0〜60%のEtOAcで溶出)によって精製して、7.1(131g、82%)を淡黄色の粘性のある油として得た。
DCM(200mL)中の7.1(69g、0.11mol)の溶液へ、TFA(200mL)を添加し、この混合物を室温で2時間撹拌し、MS検出は所望の生成物のみを示した。溶媒はすべて真空下で蒸発させ、115gの褐色の油様生成物10.1を得、これはさらなる精製なしで次の工程に使用した。
MeOH(900mL)中の11.1、Boc−D−リジン(75g、0.305mol)の懸濁液に、DIPEA(68mL)及び5.1(196g、1.06mol)を添加した。この混合物を室温で7日間撹拌した。揮発性物質を除去し、粗生成物をカラム(2.5kgのSiO2、EtOAc中の0〜40%のMeOHで溶出)によって精製して、118g(63%)の純粋な化合物12.1を得た。
氷浴で冷却したDMF(600mL、均質な溶液を得るために50℃へと30分間加温)中の12.1(67.5g、0.11mol)の溶液に、HATU(50g、0.12mol)及びDIPEA(95mL、0.55mol)を添加した。結果として生じる混合物を0℃で45分間撹拌した後、DMF(400mL)中の化合物10.1(115g、先に得た)を追加の漏斗を用いて添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。エーテル(1000mL)を添加した後、水(1000mL)を添加した。有機相を分離し、水相をエーテル(250mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を水で洗浄し、無水MgSO4上乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラム(1.0kgのSiO2、EtOAc中の0〜20%のMeOHで溶出)によって精製して、94.2g(76%)の化合物13.1を得た。
DCM(300mL)中の13.1(94g、0.084mol)の溶液に、TFA(300mL)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。MS検出は、完全な反応を示した。溶媒を真空下で除去した。この残渣をDCM(500mL)中に溶解し、Na2CO3水溶液(1.0M、500mL)で洗浄した。水性洗浄物をDCM(100mL)で逆抽出した。組み合わせた有機相を無水NaSO4上で乾燥させ、蒸発させた。この残渣をMeOH(1500mL)中に溶解し、氷浴で冷却した。NH4OH水溶液(28%、80mL)を追加の漏斗を通じて添加した。この反応混合物を室温へと緩徐に加温させておき、大気温で2日間撹拌した。揮発性物質は、真空下で蒸発させた。粗生成物は、カラム(1.0kgのSiO2、溶媒:1%NH4OH、4〜9%MeOH、95〜90%EtOAcで溶出)によって精製して、34gの純粋なR4−SR−cKK−E12及び22gの不純なR4−SR−cKK−E12を得た。不純なR4−SR−cKK−E12は、カラムによって再精製して、12gの純粋なR4−SR−cKK−E12を得た。したがって、合計46g(55%)の純粋なR4−SR−cKK−E12(ゴム状固体)を得た。
無水Et2O(600mL)中のMg(30g、1.25mol)の懸濁液に、1結晶のヨウ素を添加した後、1−ブロモノナン(30mL)を添加した。この反応を開始して、溶液は、水浴を有する反応フラスコを加熱した後に還流し始めた。残余の1−ブロモノナン(161mL、合計2.0mol)を追加の漏斗を通じて1.5時間添加して、還流を維持した。添加後、この反応溶液を水浴でさらに30分間加熱還流した後、室温へ冷却した。この3.1のエーテル溶液を次の反応において直接使用した。
5Lの三つ首フラスコ中で機械的撹拌機で撹拌中の−78℃の無水THF(1000mL)中のCuI(19g、0.1mol)の懸濁液に、追加の漏斗を用いてS−エピクロロヒドリン(92g、1.0mol)を添加した。添加後、先の3.2のエーテル溶液をカニューレを介して1時間で添加した。この混合物を−78℃で3.5時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液(400mL)で急冷した。この有機層を分離した。水層をEt2O(1000mL)で抽出した。組み合わせた有機相を鹹水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4上)、真空下で蒸発させた。粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(2.5kgのSiO2、ヘキサン中の0〜10%EtOAcで溶出)によって精製して、111.6gの4.2(収率:66%)を明黄色の油として得た。
MeOH(230mL)及びTHF(230mL)中の4.2(111.3g、0.506mol)の溶液へ、NaOH水溶液(1.5M、395mL)を、追加の漏斗を用いて0℃で添加した。添加後、この反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、TLCは、主要な生成物及び非常に少量の出発材料(EtOAc:ヘキサン=1:9、Rf=0.6)を示した。THF及びMeOHは、真空下で回転式蒸発によって除去した。水性残渣は、Et2O(200mL×3)を用いて抽出した。組み合わせた有機相を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。黄色の油状残渣をカラム(SiO2、1.0kg、ヘキサン中の0〜10%のEtOAcで溶出)によって精製して、81g(87%)の純粋な5.2を得た。
室温で撹拌中のDCM(100mL)及びMeOH(10mL)からなる混合物中の6.1(13g、0.044mol)の溶液に、Na2CO3水溶液(2.0M、25mL)を添加した。有機層を分離し、水層をDCM(250mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。この残渣をMeOH(60mL)中に溶解した後、化合物5.2(32g、0.174mol)を添加した。この反応混合物を室温で4日間撹拌すると、MS及びTLCは、大部分が所望の生成物を示した。濃縮後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(600gのSiO2、ヘキサン中の0〜60%EtOAcで溶出)によって精製して、7.2(23g、85%)を淡色の粘性のある油として得た。
DCM(60mL)中の7.2(23g、0.0366mol)の溶液に、TFA(60mL)を添加し、この混合物を室温で2時間撹拌し、MS検出は所望の生成物のみを示した。溶媒はすべて真空下で蒸発させて、40gの褐色の油様生成物8.2gを得、これをさらなる精製なしで次の工程において使用した。
MeOH(900mL)中の11.1、Boc−D−リジン(14g、0.057mol)の懸濁液に、TEA(11.6mL)及び5.2(42g、0.228mol)を添加した。この混合物を室温で7日間撹拌した。揮発性物質を除去し、粗生成物をカラム(1.0kgのSiO2、EtOAc中の0〜40%のMeOHで溶出)によって精製して、24g(70%)の純粋な化合物10.2を得た。
氷浴で冷却中のDMF(120mL)中の10.2(9.1g、14.82mmol)の溶液へ、HATU(8.4g、22.23mol)及びDIPEA(25mL、148.2mmol)を添加した。この混合物を0℃で45分間撹拌した後、DMF(80mL)中の化合物8.2は、追加の漏斗を用いて添加した。結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。MS検出は、出発材料がないことを示した。エーテル(1000mL)を添加した後、水(1000mL)を添加した。有機相を分離し、水相をエーテル(200mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相を鹹水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣をカラム(330gのSiO2、EtOAc中の0〜20%のMeOHで溶出)によって精製して、10.6gの所望の化合物11.2を得た。
DCM(30mL)中の11.2(10.6g、0.084mol)の溶液に、TFA(30mL)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。MS検出は、完全な反応を示した。溶媒を真空下で除去した。この残渣をDCM(150mL)中に溶解し、Na2CO3水溶液(1.0M、200mL)で洗浄した。この水性洗浄物をDCM(100mL)で逆抽出した。組み合わせた有機相を無水NaSO4上で乾燥させ、蒸発させた。この残渣をMeOH(200mL)中に溶解し、氷浴で冷却した。NH4OH水溶液(28%、10mL)を追加の漏斗を用いて添加した。この反応混合物を室温へ緩徐に加温させておき、大気温で2日間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させた。この粗生成物をカラム(600gのSiO2、溶媒:1%NH4OH、4〜9%MeOH、95〜90%のEtOAcで溶出)によって精製して、5.1gの純粋なS4−SR−cKK−E12を得た。
メタノール(80mL)中のR−エポキシド(5.1、46g、250mmol)、Boc−L−リジン8.1(15g、61mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(11ml)からなる混合物を室温で3日間撹拌した。揮発性物質を除去し、EtOAc/MeOH(100/0〜70/30、20分)で溶出するシリカゲル(330g)上でのクロマトグラフィーによって、黄色の油状残渣を精製して、生成物3.3を白色の固体(9.7g、26%)として得た。
DCM(280ml)中の3.3(7.4g、12mmol)及びNHS(1.38g、12mmol)の溶液にDCC(2.97g、14.4mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次に、この溶媒を除去し、この残渣(粗4.3)をTFA(30ml)中に溶解した。結果として生じる混合物を室温で1時間撹拌した。次に、TFAを除去し、DCM(30ml)をこの残渣へ添加して、同時蒸発させ、残余のTFAを除去した。粗5.3をDCM(30mL)中に溶解し、N2下で0℃の無水ピリジン(480mL)へ添加した。結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。次に、ピリジンを除去し、残渣をジエチルエーテル(300mL)で希釈した。この形成した白色固体を濾過によって除去した。濾液をNa2CO3水溶液(1M、150ml)及び鹹水(150ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。この残渣を、3%NH4OH/7%MeOH/90%EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって5回精製し(1回の330gカラムの後、4回の80gカラム)、1.05gの純粋なR4−SS−cKK−E12を淡色のゴムとして得た。1.0gのR4−SS−cKK−E12。
メタノール(80ml)中のS−エポキシド(5.2、46g、250mmol)、Boc−L−リジン8.1(15g、61mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(11ml)からなる混合物を室温で8日間撹拌した。揮発性物質を除去し、黄色の油状残渣を、EtOAc/MeOH(100/0〜70/30、20分)で溶出するシリカゲル(330g)上でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物3.4を白色の固体(22g、59%)として得た。
DCM(280ml)中の3.4(24.5g、40mmol)及びNHS(4.6g、40mmol)の溶液に、DCC(9.9g、48mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。次に、この溶媒を除去し、残渣(粗4.4)を0℃のTFA(100ml)中に溶解した。結果として生じる混合物を室温へと加温させておき、45分間撹拌した。次に、TFAを除去し、DCM(120ml)をこの残渣へ添加した後、同時蒸発させて、残余のTFAを除去した。粗5.4を0℃の無水ピリジン(1.6L)中にN2下で溶解し、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。ピリジンを次に、回転式蒸発によって除去し、この残渣をジエチルエーテル(1L)で希釈した。形成した白色固体は濾過によって除去し、ジエチルエーテル(200ml)で洗浄した。この濾液をNa2CO3水溶液(1M、500ml)及び鹹水(500ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。この残渣を、0〜50%(3%NH4OH/7%MeOH/90%EtOAc)/EtOAcで溶出するシリカゲル(330g)上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、6.8gのTLCで純粋なS4−SS−cKK−E12及び7.1gのわずかに不純なS4−SS−cKK−E12を得た。この6.8g(6.8mmol)のTLCで純粋なS4−SS−cKK−E12を120mlの酢酸エチル中に溶解した。Boc2O(0.22g、1.0mmol)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。この溶媒を除去し、この残渣を、0〜50%(3%NH4OH/7%MeOH/90%EtOAc)/EtOAcで溶出するシリカゲル(120g)上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、5.7g(84%)の純粋な生成物S4−SS−cKK−E12を得、これは、アミン副産物非含有であった。
無水Et2O(0.9L)中に懸濁したマグネシウム(60g)に、1−ブロモノナン2.1(20mL)を添加した後、触媒量のヨウ素(50mg)を添加した。結果として生じる混合物を温水浴で、Mgと2.1との反応が開始するまで加熱した。この浴を取り外し、残余の1−ブロモノナン(379.1mL)を添加して、緩徐な還流を維持した。2.1の添加後、還流をさらに30分間温水浴によって維持した。結果として生じる3.1のグリニヤール溶液を冷却して、次の工程において直接使用した。
−78℃におけるTHF(1.5L)中に懸濁したCuI(38.1g)に、R−(−)−エピクロロヒドリン(156.8mL)を添加した。次に、先の3.1のグリニヤール溶液を、カニューレを介して添加し、その間、反応温度は−65℃未満に維持した。結果として生じる反応混合物を−78℃でさらに3時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液(0.8L)を注意深く添加した後、水(1.0L)を添加した。結果として生じる混合物を撹拌し、室温へ加温させておいた。有機層を分離し、水層をEt2O(0.5L×2)で抽出した。有機層をEt2O抽出物と組み合わせ、結果として生じる溶液を鹹水(0.5L×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、結果として生じる残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン〜20%EtOAc/ヘキサン)上で精製して、4.1(243.5g、55%)を黄色の油として提供した。
0℃で撹拌した1:2.6のMeOH−THF(3.6L)中の4.1(243.49g)の溶液に、NaOH水溶液(1.5M、0.89L、1.33モル)を緩徐に添加した。結果として生じる混合物を加温させておき、室温で3時間撹拌した。TLC分析は、4.1の完全な消失を示した。有機溶媒を蒸発させ、水層をEt2O(1L+500mL×2)で抽出した。この有機抽出物を組み合わせ、鹹水(600mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、残渣を得、これをシリカゲルカラム(ヘキサン〜10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、エポキシド5.1(193.7g、95%)を明黄色の油として得た。
MeOH(1.04L)中のN−Boc−D−リジン11.1(49.2g、0.2モル)及びエポキシド5.1(147.2g、0.8モル)からなる混合物を室温で撹拌した。DIPEA(51.9g、0.4モル)を添加した。次に、結果として生じる混合物を8日間撹拌した後、濃縮乾固させた。この残渣をシリカゲルカラム(2kg、MeOH/DCM、0〜10%)で精製して、大部分が純粋な49.2gの12.1(MZ−550−180)及び58.3gの不純な12.1を得、後者を第二のカラム(1.5kg、MeOH/EtOAc、10〜40%)によって精製して、大部分が純粋な41.4gの12.1を得た。この2つの大部分が純粋なバッチを組み合わせて、EtOAc(0.5L)とともに3時間撹拌した。この混合物を濾過して、41.4gの純粋な12.1を白色の固体として得た。この濾液を濃縮乾固した。残渣をEtOAc(0.1L)とともに1時間撹拌して、濾過して、10.6gの純粋な12.1を得た。濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラム(330g、MeOH/EtOAc、10〜40%)上で精製し、26.9gの純粋な12.1の第三のバッチを得た。合計78.9gの純粋な12.1を得た。収率:64%。
バッチ1:DCM(70mL)中の12.1(6.14g、10mmol)及びN−ヒドロキシスクシミド(N−hydroxysuccimide)(1.15g、10mmol)の溶液に、DCC(2.47g、12mmol)を添加した。結果として生じる混合物を室温で3時間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させて残渣(NHSエステル6.5)を得、これをTFA(25mL)中に溶解して、0.5時間撹拌した。TFAを真空下で除去し、残渣(化合物7.5)を0℃に冷却した。ピリジン(無水物、400mL)を添加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。ピリジンを真空下で除去し、残渣をEt2O(300mL)中に懸濁した。この固体を濾過により除去した。この濾液を1MのNa2CO3水溶液(150mL)及び鹹水(150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾固した。この残渣をカラムクロマトグラフ(80g、7:3のMeOH−NH3−H2O(EtOAcで4回)/EtOAc、0〜50%)によって分離して、R4−RR−cKK−E12をゴム状の固体(2.22g)として得た。EtOAcからの複数回の沈殿及び倍散で、純粋なR4−RR−cKK−E12(0.46g)をゴムとして得た。
無水Et2O(0.9L)中に懸濁したマグネシウム(60g)に、1−ブロモノナン2.1(20mL)を添加した後、触媒量のヨウ素(50mg)を添加した。結果として生じる混合物を温水浴を用いて、Mgと2.1との反応が開始するまで加熱した。この浴を外して、残余の1−ブロモノナン(379.1mL)を添加して、緩徐な還流を維持した。2.1の添加後、還流を温水浴によってさらに30分間維持した。結果として生じる3.1のグリニヤール溶液を冷却して、次の工程において直接使用した。
−78℃のTHF(1.5L)中に懸濁したCuI(38.1g)に、S−(−)−エピクロロヒドリン(156.8mL)を添加した。次に、先の3.1のグリニヤール溶液をカニューレを介して添加し、その間、反応温度を−65℃未満に維持した。結果として生じる反応混合物を−78℃でさらに3時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液(0.8L)を注意深く添加した後、水(1.0L)を添加した。結果として生じる混合物を撹拌して室温へ加温させておいた。有機層を分離し、水層をEt2O(0.5L×2)で抽出した。有機層をEt2O抽出物と組み合わせ、結果として生じる溶液を鹹水(0.5L×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン〜20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、4.2(250.8g、57%)を明黄色の油として得た。
0℃で撹拌した1:2.6のMeOH−THF(3.9L)中の4.2(250.8g)の溶液に、NaOH水溶液(1.5M、1.36モル、0.90L)を緩徐に添加した。結果として生じる混合物を加温させておき、室温で3時間撹拌した。TLC分析は、4.2の完全な消失を示した。有機溶媒を蒸発させ、水層をEt2O(1L+500mL×2)で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、鹹水(600mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を得、これをシリカゲルカラム(ヘキサン〜10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、5.2(195.4g、93%)を明黄色の油として提供した。
DCM(800mL)中の10.2(61.4g、100mmol)及びN−ヒドロキシスクシミド(N−hydroxysuccimide)(11.5g、100mmol)の溶液に、DCC(24.7g、120mmol)を添加した。結果として生じる混合物を室温で4時間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させて残渣(NHSエステル6.6)を得、これをTFA(25mL)中に溶解して、40分間撹拌した。TFAを真空下で除去し、残渣(化合物7.6)を0℃に冷却した。ピリジン(無水物、3.5L)を添加し、この反応混合物を室温で19時間撹拌した。ピリジンを真空下で除去し、残渣をEt2O(3.0L)中に懸濁した。この固体を濾過により除去した。この濾液を1MのNa2CO3水溶液(1.0L)及び鹹水(1.0L)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾固した。この残渣をカラムクロマトグラフ((7%MeOH/3%NH3−H2O/90%EtOAc)/EtOAc、0〜50%)で溶出する4×330gシリカゲルカラム)によって精製して、S4−RR−cKK−E12をゴム状の固体(15.9g、16%)として提供した。
本明細書に説明する製剤は、種々の核酸系材料を封入するよう設計した1つ以上のカチオン性脂質、ヘルパー脂質、及びペグ化脂質を採用する種々の比からなる多成分脂質混合物からなった。全体を通じて利用するカチオン性脂質は、式Iの化合物(3,6−ビス(4−(ビス(2−ヒドロキシドデシル)アミノ)ブチル)ピペラジン−2,5−ジオン)である。ヘルパー脂質には、DSPC(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DPPC(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DOPE(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPC(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(phosphotidylcholine))DPPE(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPG(,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(1’−rac−グリセロール))、コレステロールなどを含むことができる(が、排他的ではない)。ペグ化脂質には、C6〜C20長のアルキル鎖(複数可)を有する脂質へ共有結合した長さ最大5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖を含むことができる(が、排他的ではない)。
ヒト第IX因子(FIX)、コドンの最適化されたホタルルシフェラーゼ(FFL)、及びコドンの最適化されたヒトアルギニノコハク酸シンテターゼ(ASS1)伝令RNAを、当該遺伝子をコードするプラスミドDNAテンプレートからのインビトロ転写に続いて、ゲル電気泳動によって測定されるような長さおよそ250ヌクレオチドの5’キャップ構造(Cap1)(Fechter,P.、Brownlee,G.G.“Recognition of mRNA cap structures by viral and cellular proteins” J.Gen.Virology 2005,86,1239〜1249)及び3’ポリ(A)尾部の付加によって合成した。各mRNA産物中に存在する5’及び3’非翻訳領域は、それぞれX及びYと表し、記載の通り定義する(下記参照)。
コドンの最適化されたヒトアルギニノコハク酸シンテターゼ(ASS1)mRNA:
X =
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACCUCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCGGGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGUGACUCACCGUCCUUGACACG
Y =
CGGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUC
式Iの1つ以上の化合物、DOPE、コレステロール及びDMG−PEG2Kの50mg/mLエタノール溶液の一定分量を混合し、3mLの終容積へとエタノールで希釈した。別途、ASS1mRNAの緩衝水溶液(10mMクエン酸/150mM NaCl、pH4.5)を1mg/mLストックから調製した。脂質溶液をmRNA水溶液へと迅速に注射して振盪して、20%エタノール中の最終懸濁液を生じた。結果として生じるナノ粒子懸濁液を濾過し、1×PBS(pH7.4)で透析濾過し、濃縮し、2〜8℃で保存した。終濃度=0.64mg/mL ASS1mRNA(封入済み)。Z平均=78nm(Dv(50)=46nm、Dv(90)=96nm)。
(注射プロトコル)
試験はすべて、核実験の開始時のおよそ6〜8週齢の雄CD−1マウスを用いて実施した。試料は、等価の合計用量1.0mg/kg(または他に指定)の封入したASS1mRNAの単回ボーラス尾静脈注射によって導入した。マウスは指定の時点で屠殺して、塩類溶液を還流した。
各マウスの肝臓、脾臓、腎臓及び心臓を収集し、個別の部分へと割り当て、10%中性緩衝ホルマリンまたは瞬時凍結のいずれかで保存し、分析のために−80℃で保存した。
動物はすべて、用量投与(±5%)後の指定した時点でCO2窒息によって安楽死させた後、開胸して末端心血収集を行った。全血(最大入手可能容積)は、安楽死させた動物における心穿刺を介して、血清分離チューブ中へと収集し、室温で少なくとも30分間凝血させておき、22℃±5℃、9300gで10分間遠心分離し、血清を抽出するであろう。暫定的な血液収集のために、およそ40〜50μLの全血を顔面静脈穿刺または尾部微量切断を介して収集するであろう。非処置動物から収集した試料は、試験動物との比較のために、基線ASS1レベルとして使用した。
ヒトASS1 ELISA:捕捉抗体としてマウス抗ASS1 2D1〜2E12IgGを、二次(検出)抗体としてウサギ抗ASS1#3285IgG(Shire Human Genetic Therapies)とともに採用する標準的なELISA手順に従った。セイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合ヤギ抗ウサギIgGを、3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)基質溶液の活性化に使用した。この反応は、20分後に2NのH2SO4を用いて消光した。検出は、Molecular Device SpectraMax機器での吸光(450nm)を介してモニターした。観処置のマウス血清及び器官ならびにヒトASS1タンパク質はそれぞれ、陰性対照及び陽性対照として使用した。
式Iの化合物を含む、コドンの最適化されたhASS1mRNAを搭載した脂質ナノ粒子を介したヒトASS1タンパク質の産生は、先に説明した通り、単回ボーラス静脈内注射としてCD−1マウスにおいて検査した。図1は、マウスヒトASS1mRNA搭載脂質ナノ粒子を式Iの種々のラセミ化合物及びキラル化合物を1.0mg/kg用量で処置する場合、ELISAを介して検出されたヒトASS1タンパク質の量を示す。マウスは注射24時間後に屠殺し、肝臓のような器官を収集した。
アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の発現レベルを、式Iの種々のラセミ化合物及びキラル化合物について測定した。AST及び/またはALTの発現レベルの亢進は概して、肝臓毒性を生じる作用因子によって生じた。式Iのキラル化合物は概して、同じ脂質の立体化学的に濃縮されていない、または立体化学的にほとんど濃縮されていない組成物と比較して、ALT及び/またはASTの低い発現レベルを生じ、すなわち低い肝臓毒性問題と相関していた。以下の表1及び表2を参照されたい。
Claims (61)
- 前記第一の閾値量は70%である、請求項1に記載の組成物。
- 前記第一の閾値量は80%である、請求項1に記載の組成物。
- 前記第一の閾値量は95%である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物中の式Iの化学成分の総量の第一の閾値量を超えるものは、式I.aの化学成分である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は70%である、請求項6に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は80%である、請求項6に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は90%である、請求項6に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は95%である、請求項6に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は70%である、請求項11に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は80%である、請求項11に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は90%である、請求項11に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は95%である、請求項11に記載の組成物。
- 前記組成物中の式Iの化学成分の総量の第一の閾値量以上は、式I.b.1の化学成分である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は70%である、請求項17に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は80%である、請求項17に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は90%である、請求項17に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は95%である、請求項17に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は70%である、請求項22に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は80%である、請求項22に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は90%である、請求項22に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は95%である、請求項22に記載の組成物。
- 前記組成物中の式Iの化学成分の総量の第一の閾値量以上は、式I.b.2の化学成分である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は70%である、請求項28に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は80%である、請求項28に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は90%である、請求項28に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は95%である、請求項28に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は70%である、請求項33に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は80%である、請求項33に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は90%である、請求項33に記載の組成物。
- 前記第二の閾値量は95%である、請求項33に記載の組成物。
- 前記組成物の総量の第三の閾値量以上は、式Iの化学成分であり、この中で前記第三の閾値量は85%(w/w)であることを特徴とする、請求項1〜4に記載の組成物。
- 前記第三の閾値量は90%である、請求項38に記載の組成物。
- 前記第三の閾値量は95%である、請求項38に記載の組成物。
- 前記第三の閾値量は98%である、請求項38に記載の組成物。
- 組成物の投与が結果的に、インビボで伝令RNA(mRNA)によってコードされるタンパク質の発現を生じるよう、リポソーム内に封入されたタンパク質コードmRNAを含む組成物を、送達を必要とする対象へ投与することを含む、インビボでのmRNAの送達方法であって、前記リポソームは、請求項1〜47のいずれか一項に記載のカチオン性脂質化合物を含む、前記方法。
- 前記リポソームはさらに、1個以上の非カチオン性脂質、1個以上のコレステロール系脂質及び/または1個以上のPEG修飾脂質を含む、請求項48に記載の方法。
- 前記1個以上の非カチオン性脂質は、DSPC(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DPPC(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DOPE(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPC(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(phosphotidylcholine))DPPE(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPG(1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(1’−rac−グリセロール))から選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記1個以上のコレステロール系脂質は、コレステロール及び/またはPEG化コレステロールである、請求項49または50に記載の方法。
- 前記1個以上のPEG修飾脂質は、C6〜C20長のアルキル鎖(複数可)を有する脂質へ共有結合した長さ最大5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖を含む、請求項49〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リポソームは、約250nm、200nm、150nm、100nm、75nm、または50nm未満の大きさを有する、請求項48〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mRNAは、約0.5kb、1kb、1.5kb、2kb、2.5kb、3kb、3.5kb、4kb、4.5kb、または5kb以上の長さを有する、請求項48〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mRNAによってコードされるタンパク質は、細胞質ゾルタンパク質である、請求項48〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mRNAによってコードされるタンパク質は、分泌タンパク質であるである、請求項48〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mRNAによってコードされるタンパク質は、酵素である、請求項48〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mRNAは、1個以上の修飾されたヌクレオチドを含む、請求項48〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1個以上の修飾されたヌクレオチドは、プソイドウリジン、N−1−メチル−プソイドウリジン、2−アミノアデノシン、2−チオチミジン、イノシン、ピロロ−ピリミジン、3−メチルアデノシン、5−メチルシチジン、C−5プロピニル−シチジン、C−5プロピニル−ウリジン、2−アミノアデノシン、C5−ブロモウリジン、C5−フルオロウリジン、C5−ヨードウリジン、C5−プロピニル−ウリジン、C5−プロピニル−シチジン、C5−メチルシチジン、2−アミノアデノシン、7−デアザアデノシン、7−デアザグアノシン、8−オキソアデノシン、8−オキソグアノシン、O(6)−メチルグアニン、及び/または2−チオシチジンを含む、請求項58に記載の方法。
- 前記mRNAは非修飾である、請求項48〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項48〜60のいずれか一項に記載の方法を用いて、治療用タンパク質をコードするmRNAを送達する工程を含む、疾患または障害の治療方法。
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