JP2017517508A - ボロン酸誘導体およびその治療的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
または医薬的に許容可能なそれらの塩
(式中、
Raは、独立に、水素;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C1−C6アルキル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C3−7シクロアルキル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C6−C10アリール;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリール;およびC1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、3から10員のヘテロシクリルからなる群から選択され;
Rbは、独立に、水素;−OH;−C(O)G;−C(O)OG;−S(O)2G;−C(=NR1R2)G;−C(=NOR3)G;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C1−C6アルキル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、−O−C1−C6アルキル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、−S−C1−C6アルキル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C3−C8シクロアルキル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C6−C10アリール;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリール;およびC1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、3から10員のヘテロシクリルからなる群から選択されるか;または
RaおよびRbは、それらが連結される窒素と一緒に、場合によってはO、SまたはNから選択されるさらなる1から3個のヘテロ原子を含む5から8員の複素環またはヘテロアリール環を形成し;
Gは、水素;−NR1R2;−CH2N3;−CH2CN;−C(O)NR1R2;−CH(=CH−R6)R7;−CH2C(O)NR1R2;−CH2S(O)2NR1R2;−(CH2)n−Y−Z;−O−(CH2)n−C(O)NR1R2;−SR3;−P(O)R1R2;−CH2NR1C(O)R6;−C(=NOR3)−Z;−C(O)OR3;−C(O)−Z;−S(O)2R3;−C(O)NR1OR3;−NR1(OR3);−NR1C(O)R6;−NR1C(O)NR2R1a;−NR1C(O)OR3;−NR1S(O)2R3;−NR1S(O)2NR2R1a;−NR1NR2R1a;−C(O)NR1NR2R1a;−S(O)2NR1NR2R1a;−C(=NR1)R6;−C(=NR1)NR2R1a;−NR1CR6(=NR2);−NR1C(=NR2)NR1aR2a;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C1−C10アルキル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C2−C10アルケニル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C2−C10アルキニル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C3−C7カルボシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C6−C10アリール;およびC1−C6アルキル、C6−C10アリール、5から10員のヘテロアリール、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリールからなる群から選択され;
nは0から3であり;
Yは、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−、−C(O)−、−CR6R7−、−O−CR6R7−および−NR1−からなる群から選択され;
Zは、水素;CONR1R2;−COOH;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−COOHおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C1−C6アルキル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−COOHおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C2−C10アルケニル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−COOHおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C2−C10アルキニル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−COOHおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C3−C7カルボシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−COOHおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、3から10員のヘテロシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−COOHおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C6−C10アリール;およびC1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−COOHおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリールからなる群から選択され;
Qは、カルボン酸、カルボン酸プロドラッグ部分またはカルボン酸アイソスターであり;
R1、R2、R1aおよびR2aは、独立に、−H;ヒドロキシ;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C1−C10アルキル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、−C2−C10アルケニル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C2−C10アルキニル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C3−C7カルボシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、3から8員のヘテロシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C6−C10アリール;およびC1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリールからなる群から選択され;
R3は、水素;ヒドロキシ;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、5から10員のヘテロアリールおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C1−C10アルキル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、−C1−C10アルキル−COOH;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C3−C7カルボシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、3から8員のヘテロシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C6−C10アリール;およびC1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリールであり;
R4は、ヒドロキシ、−C(O)R6、−C(O)NR1R2、−C(O)NR1OR3、−NR1C(O)R6、−NR1C(O)OR3、−NR1S(O)2R3、−NR1S(O)2NR2R1a、−C(=NR1)R6、−C(=NR1)NR2R1a、−NR1CR6(=NR2)、−NR1C(=NR2)NR1aR2a、ハロゲン、−CF3、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C7カルボシクリル、3から10員のヘテロシクリル、C6−C10アリール、5から10員のヘテロアリール、シアノ、C1−C6アルコキシ(C1−C6)アルキル、C6−C10アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)および−(CH2)m−Y’−(CH2)pM’からなる群から選択され;
mおよびpは独立に0から3であり;
Y’は、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−P(O)R1−、−O−、−CR6R7−および−NR1−からなる群から選択され;
M’は、水素;ヒドロキシ;−C(O)NR1R2;−C(O)NR1OR3;−NR1C(O)R6;−NR1C(O)NR2R1a;−NR1C(O)OR3;−NR1S(O)2R3;−NR1S(O)2NR2R1a;−C(=NR1)R6;−C(=NR1)NR2R1a;−NR1CR6(=NR2);−NR1C(=NR2)NR1aR2a;−COOH;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C1−C4アルキル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C3−10シクロアルキル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C6−C10アリール;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリール;およびC1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、4から10員のヘテロシクリルからなる群から選択され;
各R5は、独立に、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、−OR3、−SR3、ハロゲン、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、C3−C7シクロアルキル、3から8員のヘテロシクリルおよび−CF3であり;
各R6およびR7は、独立に、水素;ヒドロキシ;アミノ;−C(O)−アミノ;−S(O)2−アミノ;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、−O−C1−C6アルキル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、−S−C1−C6アルキル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C1−C10アルキル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C2−C10アルケニル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C2−C10アルキニル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C3−C7シクロアルキル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、3から8員のヘテロシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C6−C10アリール;およびC1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリールからなる群から選択される。)を含む。
または医薬的に許容可能なそれらの塩
(式中、
Gは、水素;−NR1R2;−CH2N3;−CH2CN;−C(O)NR1R2;−CH(=CH−R6)R7;−CH2C(O)NR1R2;−CH2S(O)2NR1R2;−CH2C(O)OR3;−CH2−Y−Z;−SR3;−P(O)R1R2;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C1−C10アルキル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C3−C7カルボシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C6−C10アリール;およびC1−C6アルキル、C6−C10アリール、5から10員のヘテロアリール、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリールからなる群から選択され;
R1、R2、R1a、R2a、R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシおよびC1−C4アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6シクロアルキルおよびC1−C6複素環からなる群から選択される。)の構造を有する。
mは0であり;
pは0から3であり;
Y’はOまたはSである。)である。
からなる群から選択される。
「カルボン酸プロドラッグ部分」という用語は、本明細書中で使用される場合、患者への投与時にインビボでカルボン酸部分に変換する部分を指す。いくつかの実施形態において、カルボン酸プロドラッグ部分はエステルである。カルボン酸プロドラッグ部分の例としては、COOR(式中、Rは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−10アリール、5から10員のヘテロアリール、5から10員のヘテロシクリルである。);−CR6R7OC(O)C1−9アルキル;−CR6R7OC(O)OC1−9アルキル;−CR6R7OC(O)C6−10アリール;−CR6R7OC(O)OC6−10アリール;および
を挙げることができるが限定されない。
が存在し、R1およびR2は、水素およびアルキルからなる群から選択されるものとして定義されるか、またはR1およびR2は、それらが連結される窒素と一緒にヘテロアリールを形成する場合、これは、R1およびR2が水素またはアルキルから選択され得るか、またはあるいはそのサブ構造が次の構造:
を有することを意味し、ここで環Aは、指示される窒素を含有するヘテロアリール環である。
が存在し、R1およびR2が、水素およびアルキルからなる群から選択されるものとして定義されるか、またはR1およびR2が、それらが連結される原子と一緒にアリールまたはカルボシクリルを形成する場合、これは、R1およびR2が水素またはアルキルから選択され得るか、またはあるいはこのサブ構造が、構造:
(Aは、示される二重結合を含有する、アリール環またはカルボシリル(carbocylyl)である。)を有することを意味する。
として示される置換基には、Aが分子の最も左側の連結点で連結されるような、ならびにAが分子の最も右側の連結点で連結される場合の幾何学的配置である置換基が含まれる。
本明細書中で開示される化合物は、以下に記載の方法によって、またはこれらの方法の改変法によって合成され得る。方法論を改変する方法としては、とりわけ、当業者にとって公知である、温度、溶媒、試薬などが挙げられる。一般的に、本明細書中で開示される化合物の調製のための工程のいずれかの間、関心のある分子のいずれかにおける感受性がある基または反応基を保護することが必要とされ得る、および/または所望され得る。これは、従来の保護基、例えば両者ともそれらの全体において参照により本明細書中によって本明細書中に組み込まれる、Protective Groups in Organic Chemistry(ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973);およびP.G.M.Green,T.W.Wutts,Protecting Groups in Organic Synthesis(3rd ed.)Wiley,New York(1999)に記載のものなどにより達成し得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を用いて都合の良い後の段階で除去し得る。適用可能な化合物を合成する際に有用な合成化学変換は当技術分野で公知であり、例えば両者ともそれらの全体において参照により本明細書中に本明細書によって組み込まれる、R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,1989またはL.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1995に記載のものが挙げられる。本明細書中で示され、記載される経路は単なる例示であり、特許請求の範囲を何ら限定するものでなく、そのように解釈されるものでもないものとする。当業者は、開示される合成の改変を認めることが可能であり、本明細書中の開示に基づいて代替経路を考案することが可能であり;全てのこのような修飾および代替経路は特許請求の範囲内である。別段の指示がない限り、次のスキーム中の置換基可変要素は、本願の他所と同じ定義を有する。
式III−cの中間体化合物は、スキーム1aで示されるように式III−aの化合物から調製することができる。開始化合物III−aにおいて、X1は、アルキル、アルコキシまたはハロゲンであり得;Z’は、ハロゲン,−OH、−SH、−O−C1−6アルキルまたは−S−C1−6アルキルであり得;R’は、tert−ブチルオキシカルボニルを含むが限定されない何らかの適切な保護基であり得;R’’は、t−ブチルを含むが限定されない何らかの適切な保護基であり得る。R’およびR’’は、同じであってもよいし、または異なってもよい。式III−bの化合物は、その全体において参照により本明細書中に組み込まれる国際公開2012/106995号パンフレットに記載の方法に従い、式III−aの化合物またはその誘導体のカルボキシル化を介して調製し得る。化合物III−bにおいて、R’は、t−ブチルを含むが限定されない何らかの適切な保護基であり得る。
(スキーム1a)
(スキーム1b.)
(スキーム1c)
(スキーム1d)
(スキーム1e)
式IまたはIIの化合物(式中、Qはプロドラッグ部分である。)は、異なるカルボン酸プロドラッグの様々な公知の方法によって合成され得る(その全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Prodrugs:Challenges and Rewards,V.J.Stellaらed.,Springer,New York,2007)。これらのプロドラッグとしては、置換または非置換アルキルエステル、(アシルオキシ)アルキルエステル(その全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Synthesis 2012,44,207)、[(アルコキシカルボニル)オキシ]メチルエステル(その全体において参照により本明細書中に組み込まれる、国際公開第10097675号パンフレット)または(オキソジオキソリル)メチルエステル(その全体において参照により本明細書中に組み込まれる、J.Med.Chem.1996,39,323−338)が挙げられるが限定されない。このようなプロドラッグは、式IまたはIIの化合物(式中、QはCOOHである。)から、酸との、またはアルコール(ROH)の存在下での中性条件(例えばカルボジイミドカップリング)での処理、または適切な塩基の存在下でのRX(式中、Xは脱離基である。)による塩基促進型のエステル化を介して、作製され得る。
であり得る。
(スキーム2a)
本化合物は、治療的有効投与量で投与される。本明細書中に記載の化合物に対してヒト投与量レベルがまだ最適化されていないが、一般に、1日用量は、約0.25mg/kgから約120mg/kg体重以上、約0.5mg/kg以下から約70mg/kgまで、約1.0mg/kgから約50mg/kg体重、または約1.5mg/kgから約10mg/kg体重であり得る。したがって、70kgのヒトへの投与の場合、投与量範囲は、約17mg/日から約8000mg/日、約35mg/日以下から約7000mg/日以上、約70mg/日から約6000mg/日、約100mg/日から約5000mg/日または約200mgから約3000mg/日である。投与される活性化合物の量は、言うまでもなく、対象および処置されている疾患状態、苦痛の重症度、投与様式およびスケジュール、および処方医師の判断に依存する。
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に記載の化合物および本明細書中に記載の化合物を含む組成物で細菌感染を処置する方法を含む。一部の方法は、必要とする対象に本明細書中に記載の化合物、組成物、医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は動物、例えば哺乳動物(ヒトを含む。)であり得る。いくつかの実施形態において、細菌感染は本明細書中に記載の細菌を含む。上述から認識されるように、細菌感染を処置する方法は、細菌感染のリスクがある対象において細菌感染を予防するための方法を含む。
本明細書中に記載の化合物および化合物を含む組成物は、細菌感染を処置するために使用し得る。本明細書中に記載の化合物、組成物および方法で処理することができる細菌感染は、幅広いスペクトルの細菌を含み得る。例となる生物としては、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、好気性および嫌気性細菌、例えばスタフィロコッカス(Staphylococcus)、ラクトバチルス(Lactobacillus)、ストレプトコッカス(Streptococcus)、サルシナ(Sarcina)、エシェリキア(Escherichia)、エンテロバクター(Enterobacter)、クレブシエラ(Klebsiella)、シュードモナス(Pseudomonas)、アシネトバクター(Acinetobacter)、マイコバクテリウム(Mycobacterium)、プロテウス(Proteus)、カンピロバクター(Campylobacter)、シトロバクター(Citrobacter)、ナイセリア(Nisseria)、バチルス(Baccillus)、バクテロイデス(Bacteroides)、ペプトコッカス(Peptococcus)、クロストリジウム(Clostridium)、サルモネラ(Salmonella)、シゲラ(Shigella)、セラチア(Serratia)、ヘモフィルス(Haemophilus)、ブルセラ(Brucella)などおよび他の生物が挙げられる。
(段階1:1Bの合成)
r.t.でDCM(300mL)中の2−ブロモ−5−フルオロフェノール(1A)(13.5g、71mmol)およびBoc2O(18.5g、85mmol)の溶液にDMAP(439mg、3.6mmol)を添加し、混合物をr.t.で0.5時間撹拌し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物1B(20.1g、97%)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.54(m,1H),6.89(m,1H),6.89(m,1H),1.56(s,9H).
−78℃でTHF(150mL)中の化合物1B(21.7g、74.6mmol)の溶液に、即時調製したLDA溶液(140mL、82.1mmol)を添加し、−78℃で1時間、混合物を撹拌し、次いでゆっくりとr.t.になるまで温め、1N HCl(水溶液200mL)で不活性化し、EtOAcで抽出し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、化合物1C(17.9g、83%)を得て、さらに精製せずに次の段階に対して直接使用した。
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 12.23(s,1H),7.59(m,1H),6.53(m,1H),1.61(s,9H).
r.t.でDCM(200mL)中の化合物1C(17.99g、62mmol)およびBoc2O(20.2g、92.7mmol)の溶液に、DMAP(400mg、3.1mmol)を添加し、混合物をr.t.で一晩撹拌し、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物1D(19.1g、79%)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.59(m,1H),6.93(m,1H),1.56(s,9H),9,1.52(s,9H).
無水THF(60mL)中のZn粉末(10.8g、166mmol)および化合物IE(国際公開第2013/56163号パンフレット)(362mg、1.3mmol)の混合物に、r.t.でDIBAL−H(2mL、3mmol、トルエン中1.5M)を添加し、混合物を室温で5分間撹拌し、次いで無水THF(60mL)中のさらなる化合物1E(17.7g、65mmol)を20分間にわたり混合物に滴下して添加し、反応混合物を50℃まで温め、この温度で1時間撹拌し、次いで上層の透明な溶液をTHF(60mL)中の化合物1D(17.3g、44mmol)およびPd(t−Bu3P)2(558mg、1.1mmol)の混合物に移し、混合物をr.t.でN2下で1時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製し、表題化合物1F(18.5g、83%)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.27−7.39(m,1H),6.88−6.92(m,1H),4.25−4.27(m,1H),2.26−2.32(m,1H),2.20(m,3H),2.00−2.03(m,1H),1.81−1.88(m,2H),1.56(s,9H),1.54(s,9H),1.38(s,3H),1.27(s,3H),1.16−1.19(d,1H),0.82(s,3H).
−100℃の無水THF(400mL)中のDCM(4.73mL、73.4mmol)の溶液に、1時間にわたりn−BuLi(ヘキサン中2.5M、21mL、51.2mmol)を滴下して添加し、混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いで無水THF(100mL)中の化合物1F(18.5g、36.7mmol)の溶液をこの混合物に−100℃で30分間にわたり、滴下して添加し、混合物をr.t.までゆっくりと温め、r.t.で一晩撹拌し、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物1G(16.3g、80%)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.35−7.39(m,1H),6.92−6.96(m,1H),4.35−4.37(m,1H),3.61−3.65(m,1H),3.13−3.19(m,1H),2.94−3.00(m,1H),2.33−2.36(m,1H),2.30−2.31(m,1H),2.18−2.20(m,1H),1.89−1.93(m,2H),1.56(s,9H),1.54(s,9H),1.38(s,3H),1.28(s,3H),1.08(d,1H),0.82(s,3H).
−78℃の無水THF(5mL)中の化合物1G(0.5g、0.9mmol)の溶液に、LHMDS(ヘキサン中1.0M、1.26mL、1.26mmol)を30分間にわたり滴下して添加し、混合物をこの温度で1時間撹拌し、次いでゆっくりとr.t.になるまで温め、r.t.で一晩撹拌し、THF溶液中の化合物1Hを得て、何ら処理を行わずに直接使用した(0.9mmol、100%)。
無水DMF(5mL)中の2−(メチルチオ)酢酸(0.51g、4.8mmol)の溶液に、HATU(1.8g、4.8mmol)を添加し、混合物をr.t.で10分間撹拌し、次いでTHF溶液中の化合物1H(20mL、4mmol)を添加し、混合物をr.t.で一晩撹拌し、EtOAcで抽出し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物1I(1.0g、40%)を得た。H NMRによって下のように確認した:
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.27(m,1H),6.96−6.98(m,1H),4.28−4.30(m,1H),3.19(s,2H),3.07−3.10(m,1H),2.93−2.95(m,2H),2.22(m,2H),2.10(m,1H),1.97−2.04(m,3H),1.81−1.88(m,3H),1.56(s,9H),1.54(s,9H),1.39(s,3H),1.30(m,1H),1.27(s,3H),0.85(s,3H).
ESI−MS:[M+Na]+:644。
THF(90%)/TES(3mL/0.5mL)中の化合物1I(410mg、0.66mmol)の溶液を室温で一晩撹拌し、蒸発乾固させた。得られた油状物質をエーテル中で懸濁し、幾分かの白色固形物が沈殿した。沈殿物をろ過し、化合物1およびその二量体の混合物(110mg)を得た。ろ液をr.t.で2日間維持し、再びろ過し、HPLC精製後に純粋な化合物1(40mg)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.11(m,1H),6.60(m,1H),3.24(s,2H),3.17(s,1H),2.86(m,2H),1.83(s,3H).
ESI−MS:314[M+H]+。
段階7の2−(メチルチオ)酢酸を2−(アゼチジン−3−イルチオ)酢酸で置き換えることを除き、実施例1に記載の手順に従い、化合物2を調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 7.10(dd,1 H),6.62(dd,1H),4.28 − 4.38(m,2H),3.72−3.88(m,3H),3.44(dd,2H),3.15(s,1H),2.86(s,2H).
(C14H16BFN2O5S)に対するMS計算値:354
MS(ESI、正)実測:(M+1):355
MS(ESI、負)実測:(M−1):353
段階7の2−(メチルチオ)酢酸を2−((ジフルオロメチル)チオ)酢酸で置き換えることを除き、実施例1に記載の手順に従い、化合物3を調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 7.09(dd,1H),6.93(t,1 H,J= 56 Hz),6.59(dd,1H),3.58−3.68(m,2H),3.18(S,1H),2.86(s,2H).
(C12H11BF3NO5S)に対するMS計算値:349
MS(ESI、正)実測:(M+1):350
MS(ESI、負)実測:(M−1):348
段階7の2−(メチルチオ)酢酸を3−(tert−ブトキシ)−3−オキソ−プロパン酸で置き換えることを除き、実施例1に記載の手順に従い、化合物4を調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 7.11(dd,1H),6.60(dd,1H),3.30(s,2H),3.19(s,1H),2.86(s,2H).
(C12H11BFNO7)に対するMS計算値:311
MS(ESI、正)実測:(M+1):312
段階7の2−(メチルチオ)酢酸を3−アミノ−3−オキソプロパン酸で置き換えることを除き、実施例1に記載の手順に従い化合物5を調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 7.09(dd,1H),6.59(dd,1H),3.32(s,2H),3.18(s,1H),2.88(s,2H).
(C12H12BFN2O6)に対するMS計算値:310
MS(ESI、正)実測:(M+1):311
MS(ESI、負)実測:(M−1):309
段階7の2−(メチルチオ)酢酸をギ酸で置き換えることを除き、実施例1に記載の手順に従い、化合物6を調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 8.05(s,1H),7.10(dd,1H),6.59(dd,1H),3.08(s,1H),2.89(s,2H).
(C10H9BFNO5)に対するMS計算値:253
MS(ESI、正)実測:(M+1):254
MS(ESI、負)実測:(M−1):252
段階7の2−(メチルチオ)酢酸を3−(メチルアミノ)−3−オキソプロパン酸で置き換えることを除き、実施例1に記載の手順に従い、化合物7を調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 7.09(dd,1H),6.59(dd,1H),3.30(s,2H),3.17(s,1H),2.85(s,2H),2.65(s,3H).
(C13H14BFN2O6)に対するMS計算値:324
MS(ESI、正)実測:(M+1):325
MS(ESI、負)実測:(M−1):323
段階7の2−(メチルチオ)酢酸を5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボン酸で置き換えることを除き、実施例1に記載の手順に従い、化合物8を調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 7.10(m,1H),6.53(m,1H),2.76−3.16(m,3H).
(C12H10BFN4O5S)に対するMS計算値:352
MS(ESI、正)実測:(M+1):353
MS(ESI、負)実測:(M−1):351
段階7の2−(メチルチオ)酢酸を2−(メチルスルホニル)酢酸で置き換えることを除き、実施例1に記載の手順に従い、化合物9を調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 7.07(dd,1H),6.60(dd,1H),4.32(d,1H),4.13(d,1H),3.21(s,1H),2.91(s,3H),2.86(s,2H).
(C12H13BFNO7S)に対するMS計算値:345
MS(ESI、正)実測:(M+1):346
MS(ESI、負)実測:(M−1):344
(段階1:化合物10Bの合成)
DMF(500mL)中の化合物10A(100g、0.64mol)および臭化アリル(232g、1.92mol)の混合物にK2CO3(265g、1.92mol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、その後、これを真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200から1/100)によって精製し、表題化合物10B(162g)を黄色油状物質として得た。
化合物10B(162g、0.64mol)を窒素下で200℃まで8時間加熱した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200から1/100)を使用して、得られた混合物を精製し、表題化合物10C(153g)を黄色油状物質として得た。
THF(1.2L)中の10C(153g、0.64mol)の溶液にPd(PPh3)4(22g、19.2mmol)およびモルホリン(557g、6.4mmol)を添加した。得られた溶液を室温で2日間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/20から1/8)によって精製し、表題化合物10D(101g、80%収率)を僅かに黄色の油状物質として得た。
1H−NMR(400 MHz,CDCl3) δ 11.50(bs,1H),7.45−7.70(m,1H),7.25−7.31(m,1H),6.55−6.62(m,1H),5.93−6.01(m,1H),5.08(d,1H),3.38(s,2H).
THF(1.0L)中の化合物10D(95g、0.48mol)の溶液にBoc2O(418g、1.92mol)、DMAP(2.9g、24mmol)およびtBuOH(1.0L)を添加した。得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、その後、これを真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200から1/100)によって精製し、表題化合物10E(109g、65%収率)を僅かに黄色の油状物質として得た。
1H−NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.20−7.26(m,1H),6.92−6.97(m,1H),5.85−5.90(m,1H),5.05−5.11(m,2H),3.30(d,2H),1.57(s,9H),1.53(s,9H).
トルエン(500mL)中の10E(109g、0.31mol)およびPdCl2(MeCN)2(4.0g、15.5mmol)の溶液を100℃で3時間加熱した。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200から1/100)によって精製し、表題化合物10F(99g、90%収率)を無色油状物質として得たが、これは幾分かのBoc消耗副産物を含有する。
1H−NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.44 − 7.49(m,1H),6.92−6.97(m,1H),6.34−6.39(m,1H),6.16−6.20(m,1H),1.87(d,3H),3.30(d,2H),1.57(s,9H),1.53(s,9H).
MeOH(100mL)およびDCM(500mL)中の10F(27g、77mmol、幾分かのBoc消耗副産物を含有)の溶液に、薄青色が出現するまで、−78℃でオゾンガス(酸素からインシトゥで生成)を泡立てて通気した。窒素ガスを泡立てて通気し、青色を消失させ、次いでMe2S(50mL)を添加した。得られた溶液を室温まで一晩ゆっくりと温めた。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/50から1/20)によって精製し、表題化合物10G(20g、76%収率、幾分かのBoc消耗副産物を含有)を僅かに黄色の油状物質として得た。
1H−NMR(400 MHz,CDCl3) δ 10.10(s,1H),7.95(dd,1H),7.14(dd,1H),1.59(s,9H),1.57(s,9H).
DMF(150mL)中の10G(19g、56mmol、幾分かのBoc消耗副産物を含有)の溶液にNaSMe(11.8g、168mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、r.t.に冷却し、体積が小さくなるまで濃縮し、1N HCl溶液でpHを5に調整し、EtOAcで抽出し、水および食塩水で洗浄し、蒸発乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/20から1/10)によって精製し、表題化合物10H(9.0g、59%収率)を僅かに黄色の油状物質として得た。
1H−NMR(400 MHz,CDCl3) δ 12.03(s,1H),10.14(s,1H),7.67(d,1H),6.79(d,1H),2.48(s,3H),1.65(s,9H).
THF(50mL)中の化合物10H(9.0g、34mmol)の溶液にBoc2O(7.4g、34mol)、DMAP(210mg、1.7mmol)およびtBuOH(50mL)を添加した。得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、その後、これを真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200から1/100)によって精製し、表題化合物101(9.6g、78%収率)を僅かに黄色の油状物質として得た。
1H−NMR(400 MHz,CDCl3) δ 10.00(s,1H),7.82(d,1H),7.21(d,1H),2.52(s,3H),1.65(s,9H),1.61(s,9H).
無水THF(30mL)中の化合物10I(2.95g、8.0mmol)の溶液にNaBH4(240mg、6.4mmol)を添加した。得られた溶液を室温で40分間撹拌し、その後、これを飽和NH4C1溶液で不活性化した。反応混合物をEtOAcで3回抽出し、真空濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/20から1/5)によって精製し、表題化合物10J(1.5g、51%収率)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.47(d,1H),7.20(d,1H),4.55(s,2H),2.47(s,3H),1.65(s,9H),1.61(s,9H).
DCM(15mL)中の化合物10J(1.5g、4.0mmol)の溶液に、CBr4(1.99g、6.0mmol)を添加し、続いてPPh3(1.57g、6.0mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で1時間にわたり撹拌し、その後、これを真空下で濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200から1/100)によって精製し、表題化合物10K(1.4g、81%収率)を黄色の固形物として得た。
1H−NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.40(d,1H),7.13(d,1H),4.41(s,2H),2.46(s,3H),1.60(s,9H),1.55(s,9H).
ジオキサン(10mL)中の化合物10K(1.4g、3.2mmol)、ビス(ピナンジオラート)ジボロン(1.03g、2.88mmol)(国際公開第2004/076467号パンフレット)、PdCl2(dppf)(130mg、0.16mmol)およびKOAc(940mg、9.6mmol)の混合物に窒素をフラッシュし(3回)、次いで100℃で10時間撹拌し、その後、これを真空下で濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200から1/100)によって精製し、表題化合物10L(0.77g、45%収率)を僅かに黄色の油状物質として得た。
(C28H41BO7S)に対するMS計算値:532
MS(ESI、正)実測:(M+1):533
−100℃のTHF(20mL)中のCH2C12(0.18mL、2.9mmol)の溶液にヘキサン中の2.5M n−ブチルリチウム(0.8mL、2.03mmol)を、温度を−90℃未満に維持しながら、ゆっくりと窒素下で、フラスコの内壁を下方に添加した。反応混合物を−100℃でさらに30分間撹拌し、その後、−90℃でTHF(10mL)中の化合物10L(0.77g、1.45mmol)の添加を行い、次いで反応系を室温まで温め、これを16時間撹拌した。反応系を真空下で直接濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー(100%ヘキサンから20%EtOAc−ヘキサン)によって精製し、表題化合物10M(639mg、76%収率)を僅かに黄色の油状物質として得た。
(C29H42BClO7S)に対するMS計算値:580
MS(ESI、正)実測:(M+1):581
THF(無水、15mL)中の化合物10M(639mg、1.1mmol)の溶液に−78℃にて15分でLiHMDS溶液(1.21mL、ヘキサン中1.0M、1.1eq)を添加した。得られた溶液を24時間でゆっくりと室温まで温めた。反応溶液を真空濃縮した。残渣を20mLヘキサンで希釈し、20分間撹拌した。固形物をCeliteによってろ別し、溶液を濃縮して、黄色油状物質として粗製化合物10N(415mg)を得て、さらに精製せずに次の段階に対してこれを直接使用した。
DMF(5mL)中の(メチルチオ)酢酸(75mg、1.2eq)の溶液に0℃でHATU(268mg、1.2eq)を添加した。15分後、上記溶液を化合物10N(415mg)に添加した。室温で2時間撹拌した後、混合物をEtOAc/ヘキサンで希釈し、飽和NH4Clおよび水で洗浄した。有機層を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー(100%ヘキサンから20%EtOAc−ヘキサン)によって精製し、表題化合物10O(130mg、2段階にわたり18%収率)を僅かに黄色の油状物質として得た。
(C32H48BNO8S2)に対するMS計算値:649
MS(ESI、正)実測:(M+1):650
MS(ESI、負)実測:(M−1):648
化合物10O(130mg、0.2mmol)およびトリエチルシラン(232mg、2mmol)の混合物に90%TFA(3mL)を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固させ、prep−HPLC(C18、移動相としてアセトニトリルおよび水、0.1%ギ酸)によって精製し、表題化合物10(10mg)を白色固形物として得た。
(C13H16BNO5S2)に対するMS計算値:341
MS(ESI、正)実測:(M+1):342
MS(ESI、負)実測:(M−1):341
1H−NMR(400 MHZ,CD3OD) δ 7.12(d,1H),6.86(d,1H),3.23(s,2H),3.20(m,1H),2.88(m,2H),2.37(s,3H),1.86(s,3H).
段階7のMeSNaをナトリウムアゼチジン−3−チオラートで置き換えることを除き、実施例10に記載の手順に従い、化合物11を調製した。
1H−NMR(400 MHz,CD3OD) δ 7.13(d,1H),6.82(d,1H),4.36−4.43(m,2H),4.25−4.30(m,1H),3.90−3.99(m,2H),3.24(s,2H),3.19(s,1H),2.94(s,2H),1.82(s,3H).
(C15H19BN2O5S2)に対するMS計算値:382
MS(ESI、正)実測:(M+1):383
MS(ESI、負)実測:(M−1):381
(段階1:12Bの合成)
0℃のCHCl3(1L)中の2,6−ジメトキシ安息香酸(12A)(50g、0.275mol)の溶液に、臭素(14.4mL、0.263mol)を滴下して添加した。反応混合物を25℃で30時間撹拌し、その後、これを濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、白色固形物として化合物12B(32.5g、48%)を得た。
THF(200mL)中の化合物12B(32.5g、0.132mol)の溶液にBoc2O(114.7g、0.526mol)、DMAP(4.8g、0.04mol)およびtBuOH(400mL)を添加した。得られた溶液を60℃で6時間撹拌し、その後、これを真空濃縮した。残渣を素早くシリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン)に通し、対応するt−ブチルエステルを得た。DCM(300mL)中のこのエステルおよびBoc2O(17g、0.078mol)の溶液にDMAP(475mg、3.89mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、これを濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、化合物12C(52.1g、98%)を白色固形物として得た。
無水THF(100mL)中のZn粉末(20g、0.302mol)および化合物1E(100mg、0.37mmol)の混合物に室温でDIBAL−H(2.45mL、6.05mmol、トルエン中1.5M)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで無水THF(100mL)中のさらなる化合物1E(33g、0.121mol)を20分間にわたり混合物に滴下して添加した。反応混合物を50℃まで温め、この温度で1時間撹拌し、その後、これを室温で沈殿させた。上部の透明な溶液を室温にてN2下でTHF(300mL)中の化合物12C(20g、50mmol)およびPd(t−Bu3P)2(917mg、1.79mmol)の混合物に移した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、化合物12D(21g、81%)を淡黄色固形物として得た。
無水THF(200mL)中のジクロロメタン(4.2mL、0.066mol)の溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、18.5mL、0.046mol)を−100℃(液体窒素およびメタノールで冷却)で1時間にわたり、内部温度を−90℃未満に維持しながら、フラスコの壁に沿わせて滴下して添加した。添加後、混合物を−100℃で30分間撹拌し、その後、1時間にわたり−100℃で無水THF(60mL)中の化合物12D(17g、0.033mol)の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を6時間にわたり室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、淡黄色固形物として化合物12E(16.5g、88%)を得た。
−78℃の無水THF(160mL)中の化合物12E(16.5g、0.029mol)の溶液にLiHMDS(ヘキサン中1.0M、35mL、0.035mol)を60分間にわたり滴下して添加した。混合物をこの温度で0.5時間撹拌し、次いでゆっくりとr.t.になるまで温め、8時間撹拌し、THF溶液中の化合物12Fを得て、何ら処理を行わずにこれを直接使用した。
無水DMF(100mL)中の2−(メチルチオ)酢酸(3.7g、0.035mol)の溶液にHATU(13.3g、0.035mol)を添加した。混合物をr.t.で10分間撹拌し、その後、THF溶液中の化合物12F(160mL、0.029mol)を添加した。反応混合物をrtで15時間撹拌し、その後、これを約20mLまで濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(v/v、1:1)で抽出し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。これをカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、化合物12G(13.7g、75%)を淡黄色固形物として得た。
TFA(90%)/TES(20mL/4mL)中の化合物12G(2g、3.157mmol)の溶液を室温で一晩撹拌し、その後、これを蒸発乾固させた。残った油状物質をエーテル中で懸濁し、幾分かの白色固形物が沈殿した。ろ過後、12およびそのオリゴマーの混合物(500mg)を得た。ろ液をr.t.で2日間維持し、再びろ過し、純粋な12(200mg)を得た。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 10.04(bs,1H),7.01(dd,1H),6.48(d,1H),3.76(s,3H),3.23(s,2H),3.06(m,1H),2.76−2.86(m,2H),1.83(s,3H).
(C13H16BNO6S)に対するMS計算値:325
MS(ESI、正)実測:(M+1):326
MS(ESI、負)実測:(M−1):324
DMF(5mL)中の化合物1(156mg、0.5mmol)の溶液にブタン酸クロロメチル(136mg、1mmol)を添加し、続いてK2CO3(103mg、0.75mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で18時間撹拌し、その後、これを25mL MeOHで希釈した。室温で24時間撹拌した後、溶液を約6mLまで濃縮した。残渣をprep−HPLC(C18、移動相としてアセトニトリルおよび水、0.1%ギ酸)によって精製し、表題化合物13(82mg)を白色固形物として得た。
1H−NMR(300 MHz,CD3OD) δ 10.20(bs,1H),7.08(dd,1H),6.56(dd,1H),5.92(s,2H),3.22(s,2H),3.12(m,1H),2.84(d,2H),2.39(t,2H),1.80(s,3H),1.66(m,2H),0.97(t,3H).
(C17H21BFNO7S)に対するMS計算値:413
MS(ESI、正)実測:(M+1):414
MS(ESI、負)実測:(M−1):412
ブタン酸クロロメチルを酢酸クロロメチルで置き換えることを除き、実施例13に記載の同じ手順に従い、化合物14を調製した。
1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 10.12(bs,1H),7.09(dd,1H),6.57(d,1H),5.91(s,2H),3.23(s,2H),3.12(m,1H),2.84(m,2H),2.11(s,3H),1.81(s,3H).
(C15H17BFNO7S)に対するMS計算値:385
MS(ESI、正)実測:(M+1):386
MS(ESI、負)実測:(M−1):384
無水DMF(72mL)中の1のナトリウム塩(3.0g、8.95mmol、1.0eq、MeCN−水中の1をpH7.6から8まで1N NaOHで処理することおよび凍結乾燥により調製)の溶液に炭酸クロロメチルイソプロピル(2.74g、17.9mmol、2eq)およびNaI(2.66g、17.9mmol、2eq)を添加した。添加後、混合物を50℃で16時間撹拌し、その後、これを200mL MeOHで希釈し、K2CO3(618mg、4.47mmol、0.5eq)を添加した。50℃で2時間撹拌した後、溶液を冷却し、約80mLに濃縮した。得られた混合物を300mL EtOAcで希釈し、0.2N HCl(水溶液、300mL)および水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。続くprep−HPLC(C18、移動相としてアセトニトリルおよび水、0.1%ギ酸)および凍結乾燥によって、1.16gの15を白色固形物として得た(31%収率)。
1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 7.10(dd,1H),6.57(d,1H),5.91(s,2H),3.22(s,2H),3.11(m,1H),2.83(m,2H),1.81(s,3H),1.30(d,6H).
(C17H21BFNO8S)に対するMS計算値:429
MS(ESI、正)実測:(M+1):430
MS(ESI、負)実測:(M−1):428
ブタン酸クロロメチルをプロピオン酸クロロメチルで置き換えることを除き、実施例13に記載の同じ手順に従い、化合物16を調製した。
1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 7.09(dd,1 H),6.57(dd,1 H),5.92(s,2H),3.23(s,2H),3.12(m,1H),2.85(m,2H),2.45(q,2H),1.80(s,3H),1.14(t,3H).
(C16H19BFNO7S)に対するMS計算値:399
MS(ESI、負)実測:(M−1):398
ブタン酸クロロメチルをイソ酪酸クロロメチルで置き換えることを除き、実施例13に記載の同じ手順に従い、化合物17を調製した。
1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 7.09(dd,1H),6.57(dd,1 H),5.93(s,2H),3.22(s,2H),3.11(m,1H),2.83(m,2H),2.63(m,1H),1.81(s,3H),1.18(d,6H).
(C17H21BFNO7S)に対するMS計算値:413
MS(ESI、負)実測:(M−1):412
ブタン酸クロロメチルをピバル酸クロロメチルで置き換えることを除き、実施例13に記載の同じ手順に従い、化合物18を調製した。
1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 7.09(dd,1H),6.57(dd,1H),5.93(s,2H),3.22(s,2H),3.11(m,1H),2.83(m,2H),1.81(s,3H),1.23(s,9H).
(C18H23BFNO7S)に対するMS計算値:427
MS(ESI、負)実測:(M−1):426
ブタン酸クロロメチルを炭酸クロロメチルエチルで置き換えることを除き、実施例13に記載の同じ手順に従い、化合物19を調製した。
1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 7.109(dd,1H),6.57(dd,1H),5.92(s,2H),4.24(q,2H),3.23(s,2H),3.11(m,1H),2.83(m,2H),1.81(s,3H),1.30(t,3H).
(C16H19BFNO8S)に対するMS計算値:415
MS(ESI、負)実測:(M−1):414
(段階1:20Bの合成)
DMF(500mL)中の化合物20A(40.0g、0.162mol)の溶液にK2CO3(29.1g、0.211mol)およびPMBCl(25.4g、0.162mol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/20から1/10)によって精製し、白色固形物として化合物20B(26.0g、44.1%)を得た。
DCM(300mL)中の化合物20B(26.0g、70.8mmol)およびBoc2O(17.0g、77.9mmol)の溶液にDMAP(433mg、3.50mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後、これを濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/20から1/10)によって精製し、化合物20C(18.6g、56.4%)を白色固形物として得た。
無水THF(100mL)中のZn粉末(11.4g、174mmol)および化合物1E(1.00g、3.66mmol)の混合物に室温でDIBAL−H(2.32mL、3.48mmol、トルエン中1.5M)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで無水THF(20mL)中のさらなる化合物1E(18.0g、65.9mmol)を20分間にわたり混合物に滴下して添加した。反応混合物を50℃に温め、この温度で1時間撹拌し、その後、これを室温で沈殿させた。上部の透明な溶液を室温にてN2下でTHF(200mL)中の化合物20C(25.0g、53.5mmol)およびPd(t−Bu3P)2(273mg、0.535mmol)の混合物に移した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/20から1/10)によって精製し、化合物20D(17.0g、54.8%)を黄色油状物質として得た。
内部温度を−90℃未満に維持しながら、無水THF(200mL)中のジクロロメタン(3.20mL、48.3mmol)の溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、13.5mL、33.8mmol)を−100℃(液体窒素およびメタノールにより冷却)で1時間にわたりフラスコの壁に沿わせて滴下して添加した。添加後、混合物を−100℃で30分間撹拌し、その後、無水THF(50mL)中の化合物20D(14.0g、24.1mmol)の溶液を−100℃で1時間にわたりゆっくりと添加した。反応混合物を6時間にわたり室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/20から1/10)によって精製し、化合物20E(9.10g、59.8%)を黄色油状物質として得た。
−78℃で無水THF(100mL)中の化合物20E(8.2g、13.4mmol)の溶液にLiHMDS(ヘキサン中1.0M、17.4mL、17.4mmol)を60分間にわたり滴下して添加し、この温度で0.5時間、混合物を撹拌し、次いでゆっくりとr.t.になるまで温め、rtで16時間撹拌し、THF溶液中の化合物20Fを得て、何ら処理を行わずにこれを直接使用した。
無水DMF(100mL)中の2−(メチルチオ)酢酸(2.13g、20.1mmol)の溶液にHATU(7.64g、20.1mmol)を添加した。混合物をr.t.で10分間撹拌し、その後、THF溶液中の化合物20F(150mL、13.4mmol)を添加した。反応混合物をrtで2時間撹拌し、その後、これを約150mLに濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(v/v、4/1)で抽出し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。これをカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/10から1/3)によって精製し、黄色油状物質として化合物20G(4.6g、2段階にわたり49.3%)を得た。
THF(50mL)中の化合物20G(1.02g、1.46mmol)の溶液にピロリジン(208mg、2.9mmol)を添加した。得られた溶液を50℃で2時間撹拌し、その後、これを蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/10から1/2)によって精製し、化合物20H(670mg、76.9%)を黄色の固形物として得た。
DMF(6mL)中の化合物20H(420mg、0.7mmol)の溶液に(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(504mg、2.1mmol)およびK2CO3(389mg、2.8mmol)を添加した。得られた溶液を40℃で16時間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/10から1/3)によって精製し、化合物201(350mg、65.8%)を黄色油状物質として得た。
ジオキサン(4mL)中の化合物20I(180mg、0.24mmol)の溶液に3N HCl水溶液(2mL)を添加した。得られた溶液を100℃で3時間撹拌し、その後、これを濃縮乾固させた。残渣をprep−HPLC(C18、移動相としてアセトニトリルおよび水、0.1%TFA)によって精製し、表題化合物20(8.5mg)を白色固形物として得た。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 10.07(s,1H),7.01(d,1H),6.50(d,1H),4.05(s,2H),3.81(s,2H),3.30(s,2H),3.11(s,1H),2.87−2.76(m,2H),1.82(m,3H).
(C14H18BNO7S)に対するMS計算値:355
MS(ESI、正)実測:(M+1):356
MS(ESI、負)実測:(M−1):354
[実施例21]:(R)−7−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−2−ヒドロキシ−3−(2−(メチルチオ)アセトアミド)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン−8−カルボン酸(21)
DCM(30mL)中の化合物20H(570mg、0.95mmol)の溶液にDIPEA(306mg、2.38mmol)を添加した。溶液を−30℃に冷却し、Tf2O(323mg、1.15mmol)を滴下して添加した。反応混合物をr.t.で1時間撹拌し、その後、これを濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/10から1/3)によって精製し、化合物21A(420mg、60.6%)を黄色油状物質として得た。
DMF(5mL)中の化合物21A(320mg、0.439mmol)、化合物5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−チオール(70mg、0.527mmol)、Pd2(dba)3(40mg、0.044mmol)およびキサンホス(Xanphos)(51mg、0.088mmol)の混合物に窒素下でDIPEA(113mg、0.878mmol)を添加した。反応混合物を115℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、580mgの粗製21Bを得て、何ら処理を行わずにこれを直接使用した。
ジオキサン(4mL)中の化合物21B(580mg、0.439mmol、粗製)の溶液に6N HCl水溶液(4mL)を添加した。得られた溶液を100℃で7時間撹拌し、その後、これを濃縮乾固させた。残渣をprep−HPLC(C18、移動相としてアセトニトリルおよび水、0.1%TFA)によって精製し、表題化合物21(13.6mg)を白色固形物として得た。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 10.2(s,1H),7.15(d,1H),6.86(d,1H),3.24−2.21(m,3H),2.90(s,2H),1.81(s,3H).
(C14H15BN4O5S3)に対するMS計算値:426
MS(ESI、正)実測:(M+1):427
MS(ESI、負)実測:(M−1):425
(段階1から3:1Dの合成)
化合物1Dを実施例1に記載のように合成した。
DMF(300mL)中の化合物1D(20g、0.051mol)の溶液にPMBSH(9.47g、0.062mol)およびNaH(1.49g、0.062mol)を添加した。得られた溶液を25℃で24時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/20から1/10)によって精製し、化合物22A(15.2g、57%)を黄色油状物質として得た。
無水THF(25mL)中Zn粉末(4.8g、0.075mol)および化合物1E(100mg、30mmol)の混合物に室温でDIBAL−H(1mL、1.5mmol、トルエン中1.5M)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで無水THF(25mL)中のさらなる化合物1E(8.09g、29mmol)を20分間にわたり混合物に滴下して添加した。反応混合物を50℃まで温め、この温度で1時間撹拌し、その後、これを室温で沈殿させた。上部の透明な溶液を室温にてN2下でTHF(150mL)中の化合物22A(12g、22.9mmol)およびPd(t−Bu3P)2(351mg、0.687mmol)の混合物に移した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/20から1/10)によって精製し、化合物22B(9.7g、66%)を黄色油状物質として得た。
内部温度を−90℃未満に維持しながら、無水THF(200mL)中のジクロロメタン(1.95mL、0.031mol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、8.5mL、0.022mol)を1時間にわたり−100℃(液体窒素およびメタノールにより冷却)でフラスコの壁に沿わせて滴下して添加した。添加後、混合物を−100℃で30分間撹拌し、その後、無水THF(50mL)中の化合物22B(9.7g、0.015mol)の溶液を1時間にわたり−100℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで6時間にわたりゆっくりと温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/20から1/10)によって精製し、化合物C(8.5g、82.6%)を油状物質として得た。
−78℃の無水THF(80mL)中の化合物22C(8.5g、0.012mol)の溶液に60分間にわたりLiHMDS(ヘキサン中1.0M、24.8mL、0.025mol)を滴下して添加した。混合物をこの温度で0.5時間撹拌し、次いでゆっくりとr.t.になるまで温め、rtで16時間撹拌し、THF溶液中の化合物22Dを得て、何ら処理を行わずにこれを直接使用した。
無水DMF(50mL)中の2−(メチルチオ)酢酸(1.71g、0.016mol)の溶液にHATU(5.66g、0.015mol)を添加した。混合物をr.t.で10分間撹拌し、その後、THF溶液中の化合物22D(100mL、0.012mol)を添加した。反応混合物をrtで15時間撹拌し、その後、これを約50mLに濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(v/v、1/1)で抽出し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。これをカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/10から1/3)によって精製し、化合物22E(2.94g、33%)を油状物質として得た。
TFA(90%)/TES(28mL/4mL)中の化合物22E(2.94g、4.0mmol)の溶液を室温で一晩撹拌し、その後、これを蒸発乾固させた。残渣をエーテル(3x)で洗浄し、粗製化合物22F(750mg)を固形物として得て、さらに精製せずに次の段階に対してこれを使用した。
DMF(2mL)中の化合物22F(150mg、0.46mmol)の溶液に2−ブロモアセトアミド(32mg、0.23mmol)およびK2CO3(127mg、0.92mmol)を添加した。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。混合物をprep−HPLC(C18、移動相としてアセトニトリルおよび水、0.1%ギ酸)によって精製し、表題化合物22(13.3mg)を白色固形物として得た。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 7.09(d,1H),6.94(d,1H),3.58(s,2H),3.24(s,2H),3.18(s,1H),2.87(s,2H),1.76(s,3H).
(C14H17BN2O6S2)に対するMS計算値:384
MS(ESI、正)実測:(M+1):385
MS(ESI、負)実測:(M−1):383
段階10の2−ブロモアセトアミドを2−ブロモエタノールで置き換えることを除き、実施例22に記載の手順に従い、化合物23を調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 7.06(d,1H),6.96(d,1H),3.63(t,2H),3.1−3.16(3,4H),2.97(t,2H),2.86(s,2H),1.81(s,3H).
(C14H18BNO6S2)に対するMS計算値:371
MS(ESI、正)実測:(M+1):372
MS(ESI、負)実測:(M−1):370
段階10の2−ブロモアセトアミドをtert−ブチル4−(ブロモメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートで置き換えることを除き、実施例22に記載の手順に従い、化合物24を調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 7.06(d,1H),6.96(d,1H),3.43−3.16(m,7H),2.95−2.77(m,5H),2.10(dd,2H),1.81(s,3H),1.41(m,2H).
(C18H25BN2O5S2)に対するMS計算値:424
MS(ESI、正)実測:(M+1):425
MS(ESI、負)実測:(M−1):423
段階6の2−(メチルチオ)酢酸を2−((ジフルオロメチル)チオ)酢酸で置き換えることを除き、実施例12に記載の手順に従い、化合物25を調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 7.12−6.75(m,2H),6.47(d,1H),3.86(s,3H),3.68(s,2H),3.30(s,1H),2.83(q,2H).
(C13H14BF2NO6S)に対するMS計算値:361
MS(ESI、正)実測:(M+1):362
MS(ESI、負)実測:(M−1):360
段階6の2−(メチルチオ)酢酸を2−(アゼチジン−3−イルチオ)酢酸で置き換えることを除き、実施例12に記載の手順に従い、化合物26を調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 7.02(d,1H),6.49(d,1H),4.36(s,1H),4.24(s,1H),3.84−3.71(m,5H),3.45−3.31(3,2H),3.13(s,1H),2.87−2.76(m,2H).
(C15H19BN2O6S)に対するMS計算値:366
MS(ESI、正)実測:(M+1):367
MS(ESI、負)実測:(M−1):365
段階6の2−(メチルチオ)酢酸を3−アミノ−3−オキソプロパン酸で置き換えることを除き、実施例12に記載の手順に従い、化合物27を調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 10.08(s,1H),6.99(d,1H),6.46(d,1H),3.77(s,3H),3.13(s,1H),2.75(s,2H).
(C13H15BN2O7)に対するMS計算値:322
MS(ESI、正)実測:(M+1):323
MS(ESI、負)実測:(M−1):321
段階6の2−(メチルチオ)酢酸を5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボン酸で置き換えることを除き、実施例12に記載の手順に従い、化合物28を調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 8.67(s,1H),7.01(d,1H),6.46(d,1H),3.95(s,1H),3.75(s,3H),3.19(s,1H),2.86(s,2H).
(C13H13BN4O6S)に対するMS計算値:364
MS(ESI、正)実測:(M+1):365
MS(ESI、負)実測:(M−1):363
段階6の2−(メチルチオ)酢酸を2−チオフェン酢酸で置き換えることを除き、実施例12に記載の手順に従い、化合物29を調製した。
1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 10.0(s,1H),7.24(dd,1H),6.98(d,1H),6.86(dd,1H),6.72−6.71(m,1H),6.45(d,1H),3.84(s,2H),3.78(s,3H),3.08(s,1H),2.79−2.74(m,2H).
(C16H16BNO6S)に対するMS計算値:361
MS(ESI、正)実測:(M+1):362
MS(ESI、負)実測:(M−1):360
段階7の2−(メチルチオ)酢酸を2−チオフェン酢酸で置き換えることを除き、実施例1に記載の手順に従い、化合物30を調製した。
1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 10.1(s,1H),7.22(dd,1H),7.08−7.03(m,1H),6.85(dd,1H),6.71−6.69(dd,1H),6.6−6.54(m,1H),3.84−3.92(m,2H),3.15(s,1H),2.83−2.81(m,2H).
(C15H13BFNO5S)に対するMS計算値:349
MS(ESI、正)実測:(M+1):350
MS(ESI、負)実測:(M−1):348
段階4の化合物1Eを(−)−パナンジオール(pananediol)から作製された対応するエナンチオマー(国際公開第2013/56163号パンフレット)で置き換えることを除き、実施例1に記載の手順に従い、化合物31を調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 10.16(s,1H),7.11(t,1H),6.61(t,1H),3.20(s,2H),3.14(s,1H),2.93(s,2H),1.89(s,3H).
(C12H13BFNO5S)に対するMS計算値:313
MS(ESI、正)実測:(M+1):314
MS(ESI、負)実測:(M−1):312
(段階1:)
0℃でN2下のCS2(5mL)中の4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸(J.Fluorine Chem.,2003,121,97−99)32A(700mg、4mmol)の溶液にCS2(5mL)中で臭素(644mg、4mmol)を滴下して添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応系をNa2S2O3(水溶液)で処理し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、32B(1.2g、75%)を得た。粗製物をさらに精製せずに次の段階に対して直接使用した。
実施例10の段階4に記載の手順に従うことによって、粗製3−ブロモ−4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸をtert−ブチル3−ブロモ−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]オキシ}−4,6−ジフルオロベンゾエートに変換した。
実施例1の段階4から8に記載の手順に従い、段階3から7で、tert−ブチル3−ブロモ−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]オキシ}−4,6−ジフルオロベンゾエートを32に変換した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 10.40(s,1H),6.51(t,1H),3.30(s,2H),3.18−3.15(m,2H),2.56(dd,1H),1.91(s,3H).
(C12H12BF2NO5S)に対するMS計算値:331
MS(ESI、正)実測:(M+1):332
MS(ESI、負)実測:(M−1):330
段階8の(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシランを2−ブロモアセトアミドで置き換えることを除き、実施例20に記載の手順に従い、化合物33を調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 10.07(s,1H),7.00(d,1H),6.40(d,1H),4.68(s,2H),3.23(s,2H),3.12(s,1H),2.86−2.76(m,2H),1.82(s,3H).
(C14H16BNO8S)に対するMS計算値:369
MS(ESI、正)実測:(M+1):370
MS(ESI、負)実測:(M−1):368
実施例20の段階9に記載の加水分解手順に従い、中間体20Hから化合物34を調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 10.44(s,1 H),7.16(d,1H),6.48(d,1H),2.91−2.79(m,2H),1.78(s,3H).
(C12H14BNO6S)に対するMS計算値:311
MS(ESI、正)実測:(M+1):312
MS(ESI、負)実測:(M−1):310
段階2で5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−チオールを4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオールで置き換えることを除き、例えば21に記載の段階に従い、化合物35を調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 8.73(s,1H),7.09(d,1H),6.28(d,1H),3.62(s,3H),3.20(s,2H),2.89−2.82(m,3H),1.81(s,3H).
(C15H17BN4O5S2)に対するMS計算値:408
MS(ESI、正)実測:(M+1):409
MS(ESI、負)実測:(M−1):407
(段階1:)
DCM(40mL)中の化合物36A(4.8g、36.9mmol)およびBoc2O(10.12g、48mmol)の溶液にDMAP(225mg、1.8mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後、これを濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200から1/10)によって精製し、化合物36B(9.03g、95%)を白色固形物として得た。
−78℃にてN2下でTHF(15mL)中の化合物36B(500mg、2.17mmol)の溶液にTHF(10mL)中の即時調製したLDA(2.39mmol)を滴下して添加した。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで室温までゆっくりと温めた。次いで反応系を1N HClで処理し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させた。有機抽出物を濃縮し、36C(480mg、95%)を得て、さらなる精製を行わずに次の段階で直接これを使用した。
DCM(20mL)中の化合物36C(480mg、2.09mmol)の溶液にNBS(390mg、2.19mmol)およびDIA(42mg、0.42mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応系を濃縮し、PE/EA溶液(20/1、20mL)中で懸濁し、rtで3時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固し、化合物36D(740mg、95%)を白色固形物として得た。
実施例1の段階3から8に記載の手順に従い、化合物36Dを段階4から9の36に変換した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 10.25(s,1H),7.05(t,1H),3.30(s,2H),3.18−3.15(m,2H),2.75(dd,1H),1.91(s,3H).
(C12H12BF2NO5S)に対するMS計算値:331
MS(ESI、正)実測:(M+1):332
MS(ESI、負)実測:(M−1):330
段階1で出発物質3,4−ジフルオロフェノールを3,4,5−トリフルオロフェノールで置き換えることを除き、実施例36に記載の手順に従い、化合物37を調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 3.30(s,2H),3.18(m,2H),2.61(d,J=12 Hz,1H),1.96(s,3H).
(C12H11BF3NO5S)に対するMS計算値:349
MS(ESI、正)実測:(M+1):350
MS(ESI、負)実測:(M−1):348
[実施例38]:7−フルオロ−2−ヒドロキシ−3−[(2−メチルスルファニルアセチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(38)
段階4の化合物1Eを2−(ブロモメチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランで置き換えることを除き、実施例1に記載の手順に従い、化合物38を調製した。(+)−パナンジオール(pananediol)での1Gのボロン酸ピナコール誘導体のエステル交換反応によって、1Gのラセミ混合物を作製した。次いで、実施例1に記載のように、ラセミ1Gを38に変換した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 7.12(t,J=6.8 Hz,1H),6.61(t,J=8.4 Hz,1H),3.30(s,2H),3.29(s,1H),3.24(s,2H),1.83(s,3H).
(C12H13BFNO5S)に対するMS計算値:313
MS(ESI、正)実測:(M+1):314
MS(ESI、負)実測:(M−1):312
出発物質2,6−ジメトキシ安息香酸を5−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロ−6−ヒドロキシ−安息香酸で置き換えることを除き、実施例12に記載の手順に従い、化合物39を調製した。塩化スルフリルでの塩素化により、1Dから5−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロ−6−ヒドロキシ−安息香酸を作製した。
1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 7.18(d,1H),3.26(m,2H),3.12(t,1H),2.83(m,2H),1.89(s,3H).
(C12H12BClFNO5S)に対するMS計算値:347
MS(ESI、正)実測:(M+1):348
MS(ESI、負)実測:(M−1):346
実施例15に記載の同じ手順に従い、化合物40を化合物12から調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 6.99(d,J=7.6 Hz,1H),6.43(d,J=8.4 Hz,1H),5.85(m,2H),4.85(m,1H),3.72(s,3H),3.20(d,J=3.9 Hz,2H),3.05(s,1H),2.76(m,2H),1.77(s,3H),1.28(d,J=6.0 Hz,6H).
(C18H24BNO9S)に対するMS計算値:441
MS(ESI、負)実測:(M−1):440
炭酸クロロメチルイソプロピルを炭酸クロロメチルエチルで置き換えることを除き、実施例15に記載の同じ手順に従い、化合物41を化合物12から調製した。
1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 7.05(d,1H),6.43(d,1H),5.85(d,2H),4.21(q,2H),3.65(s,3H),3.21(s,2H),3.05(s,1H),2.78(q,2H),1.79(s,3H),1.25(t,3H).
(C17H22BNO9S)に対するMS計算値:427
MS(ESI、正)実測:(M+1):428
MS(ESI、負)実測:(M−1):426
炭酸クロロメチルイソプロピルをイソ酪酸クロロメチルで置き換えることを除き、実施例15に記載の同じ手順に従い、化合物42を化合物12から調製した。
1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 6.97(d,1H),6.42(d,1H),5.85(m,2H),3.76(s,3H),3.19(s,2H),3.08(s,1H),2.79(m,2H),2.61(m,1H),1.77(s,3H),1.18(d,J=7.2 Hz,6H).
(C18H24BNO8S)に対するMS計算値:425
MS(ESI、正)実測:(M+1):426
MS(ESI、負)実測:(M−1):424
炭酸クロロメチルイソプロピルを安息香酸クロロメチルで置き換えることを除き、実施例15に記載の同じ手順に従い、化合物43を調製した。
1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 8.10(m,2H),7.64(m,1H),7.50(m,2H),7.08(t,J=7.2 Hz,1H),6.56(t,J=8.1 Hz,1H),6.18(s,2H),3.15(m,3H),2.82(d,2H),1.78(s,3H).
(C20H19BFNO7S)に対するMS計算値:447
MS(ESI、負)実測:(M−1):446
炭酸クロロメチルイソプロピルをイソ酪酸クロロメチルで置き換えることを除き、実施例15に記載の同じ手順に従い、化合物44を化合物10から調製した。
1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 7.06(d,1H),6.86(d,1H),5.92(m,2H),3.21(m,2H),3.12(t,1H),2.84(m,2H),2.63(m,1H),2.37(s,3H),1.77(s,3H),1.20(d,J=6.9 Hz,6H).
(C18H24BNO7S2)に対するMS計算値:441
MS(ESI、負)実測:(M−1):440
炭酸クロロメチルイソプロピルをイソ酪酸クロロメチルで置き換えることを除き、実施例15に記載の同じ手順に従い、化合物45を化合物36から調製した。
1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 7.15(t,1H),5.95(s,2H),3.21(s,2H),3.12(t,1H),2.81(m,2H),2.65(m,1H),1.88(s,3H),1.20(d,J=7.2 Hz,6H).
(C17H20BF2NO7S)に対するMS計算値:431
MS(ESI、負)実測:(M−1):430
炭酸クロロメチルイソプロピルをイソ酪酸クロロメチルで置き換えることを除き、実施例15に記載の同じ手順に従い、化合物46を化合物39から調製した。
1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 7.20(d,1H),5.93(s,2H),3.21(s,2H),3.12(t,1H),2.82(m,2H),2.65(m,1H),1.87(s,3H),1.20(d,6H).
(C17H20BClFNO7S)に対するMS計算値:447
MS(ESI、負)実測:(M−1):446
様々なβ−ラクタマーゼの発現ゆえにアズトレオナムに耐性がある様々な細菌の株を使用して、用量漸増増強アッセイにおいてβ−ラクタマーゼ阻害剤(BLI)のアズトレオナム増強活性を評価することによって、それらの効力およびスペクトルを特定した。アズトレオナムはモノバクタム抗生物質であり、クラスAまたはCに属する(しかし、クラスBまたはDには属さない)大部分のベータ−ラクタマーゼにより加水分解される。準阻害濃度のアズトレオナムの存在下でBLI化合物が増殖を阻害する能力として増強効果を観察した。試験株のMICは64μg/mLから>128μg/mLまで変動した。アズトレオナムは4μg/mLで試験液中に存在した。40μg/mL以下の濃度で化合物を試験した。このアッセイにおいて、化合物の効力は、4μg/mLのアズトレオナムの存在下で細菌の増殖を阻害するのに必要とされるBLIの最小濃度として報告した(MPC@4)。表1Bは、クラスA(ESBLおよびKPC)およびクラスCベータ−ラクタマーゼを過剰発現する様々な株に対する、アズトレオナム増強のBLI効力(MPC@4)をまとめる。各株に対するアズトレオナムMICも示す。いくつかの場合において、結果を下記の表1Aで示す比較未置換化合物A、B、C、D、E、F、G、Hと比較した。
選択したβ−ラクタマーゼ阻害剤をそれらのモノバクタム・チゲモナム増強能についても試験した。増強効果は、準阻害濃度のチゲモナムの存在下でBLI化合物が増殖を阻害する能力として観察した。試験株のMICは16μg/mLから>64μg/mLまで変動した。チゲモナムは4μg/mLで試験液中に存在した。40μg/mL以下の濃度で化合物を試験した。このアッセイにおいて、化合物の効力は、4μg/mLのアズトレオナムの存在下で細菌の増殖を阻害するのに必要とされるBLIの最小濃度として報告した(MPC@4)。表2は、クラスA(ESBL)およびクラスCベータ−ラクタマーゼを過剰発現する様々な株に対するチゲモナム増強のBLI効力(MPC@4)をまとめる。各株に対するチゲモナムMICも示す。いくつかの場合において、結果を表1Aで示される比較未置換化合物A、B、C、D、E、F、G、H、Iと比較した。
β−ラクタマーゼ阻害剤を、クラスA(KPC)およびクラスD(OXA−48)カルバペネマーゼを産生する株に対するそれらのカルバペネム・ビアペネム増強能についても試験した。増強効果は、準阻害濃度のビアペネムの存在下でBLI化合物が増殖を阻害する能力として観察した。試験株のビアペネムMICは16から32μg/mLであった。ビアペネムは1μg/mLで試験液中に存在した。40μg/mL以下の濃度で化合物を試験した。このアッセイにおいて、化合物の効力は、1μg/mLのビアペネムの存在下で細菌の増殖を阻害するのに必要とされるBLIの最小濃度として報告した(MPC@1)。表3は、クラスA(KPC)およびクラスD(OXA−48)カルバペネマーゼを過剰発現する2つの株に対するビアペネム増強のBLI能(MPC@1)をまとめる。各株に対するビアペネムMICも示す。
レポーター基質としてニトロセフィンを使用して、精製クラスA、CおよびD酵素の阻害のKi値を分光光度的に特定した。反応緩衝液中で精製酵素を様々な濃度の阻害剤と混合し、室温で10分間温置した。ニトロセフィンを添加し、10分間にわたり、490nmで10秒ごとに、基質切断プロファイルを記録した。これらの実験の結果を表4で与える。これらの実験から、記載の化合物が、様々なβ−ラクタマーゼに対する広い活性スペクトルを有する阻害剤であることが確認された。いくつかの場合において、表1Aで示されるような比較未置換化合物A、B、C、D、E、F、G、HおよびIと結果を比較した。
MexAB−OprM排出ポンプによるシュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)からのBLIの排出も評価した。KPC−2をコードする遺伝子を発現するプラスミドをP.エルギノーサ(P.aeruginosa)の2種類の株、MexAB−OprMをそれぞれ過剰発現するかまたは欠くPAM1032およびPAM1154、に導入した。KPC−2の発現ゆえに、両株がビアペネムに耐性になった。ビアペネムは、P.エルギノーサ(P.aeruginosa)における排出により影響を受けず、両株は、32μg/mLの同じビアペネムMICを有した。これらの株においてビアペネムを増強するためのBLIの効力を特定した。効力は、32μg/mLから0.5μg/mLまで、ビアペネムのMICを64倍低下させるためのBLIの能力またはMPC64として定義した。排出指数(EI)を得るために、PAM1032/KPC−2(排出能がある)およびPAM1154/KPC−2(排出欠損)における各BLIに対するMPC64値の比率を特定した。いくつかの場合において、表1Aで示されるような比較未置換化合物A、B、C、D、E、F、G、H、Iと結果を比較した。表5は選択したBLIに対するMPC64およびEI値を示す。
プロドラッグストラテジーは、治療薬に対する経口バイオアベイラビリティを達成または向上させるための方法の1つである。様々なエステルプロドラッグに対する鋳型として化合物1、10、12、36および39を使用した。プロドラッグ分子が全身循環に吸収された後、このプロドラッグ分子は、活性型を放出するために血中で加水分解されるはずである。ラットおよびヒト血清によるいくつかのプロドラッグの加水分解を評価した。
化合物1、2、3、29および30および比較化合物A、B、CおよびIをそれらの静脈内薬物動態について試験した。ラット(化合物あたりn=3)に単回点滴によって投与した。留置大腿静脈カニューレを介して静脈内用量を0.5時間にわたり点滴した。血漿(約0.3mL)試料を24時間まで各ラットから指定時点で回収した。回収から5分以内に12000gで5分間、血液試料を遠心して、血漿を得た。分析するまで血漿試料を−80℃で保存した。WinNonlinを用いてデータを分析した。試験した全化合物の用量は20mg/kgであった。
化合物13、14、15、16、17、19を含む化合物1のプロドラッグおよび、化合物40、41、42を含む化合物12のプロドラッグをそれらの経口薬物動態ついて試験した。ラット(化合物あたりn=3)に単回経口用量で投与した。経口用量をボーラスとして投与した。血漿(約0.3mL)試料を24時間まで各ラットから指定時点で回収した。回収から5分以内に12000gで5分間、血液試料を遠心して、血漿を得た。分析するまで血漿試料を−80℃で保存した。WinNonlinを用いてデータを分析し、結果を表9で与える。
ボロン酸含有化合物は、オリゴマー化されることが知られている。オリゴマーの存在は薬物開発を大きく複雑化し得るが、それは、毒物学研究において試験することによって含量を調節し、認定しなければならない新しい化学種に相当するからである。様々な濃度で水溶液を生理的pHに調整することによって、化合物のモノマー含量を評価した。LC−UVを用いてpH調整溶液のモノマー含量を測定した。
Claims (118)
- 式IまたはIIの構造を有する化合物:
または医薬的に許容可能なそれらの塩(式中、
Raは、独立に、水素;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C1−C6アルキル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C3−7シクロアルキル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C6−C10アリール;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリール;およびC1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、3から10員のヘテロシクリルからなる群から選択され;
Rbは、独立に、水素;−OH;−C(O)G;−C(O)OG;−S(O)2G;−C(=NR1R2)G;−C(=NOR3)G;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C1−C6アルキル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、−O−C1−C6アルキル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、−S−C1−C6アルキル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C3−C8シクロアルキル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C6−C10アリール;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリール;およびC1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、3から10員のヘテロシクリルからなる群から選択されるか;または
RaおよびRbは、それらが連結される窒素と一緒に、場合によってはO、SまたはNから選択されるさらなる1から3個のヘテロ原子を含む5から8員の複素環またはヘテロアリール環を形成し;
Gは、水素;−NR1R2;−CH2N3;−CH2CN;−C(O)NR1R2;−CH(=CH−R6)R7;−CH2C(O)NR1R2;−CH2S(O)2NR1R2;−(CH2)n−Y−Z;−O−(CH2)n−C(O)NR1R2;−SR3;−P(O)R1R2;−CH2NR1C(O)R6;−C(=NOR3)−Z;−C(O)OR3;−C(O)−Z;−S(O)2R3;−C(O)NR1OR3;−NR1(OR3);−NR1C(O)R6;−NR1C(O)NR2R1a;−NR1C(O)OR3;−NR1S(O)2R3;−NR1S(O)2NR2R1a;−NR1NR2R1a;−C(O)NR1NR2R1a;−S(O)2NR1NR2R1a;−C(=NR1)R6;−C(=NR1)NR2R1a;−NR1CR6(=NR2);−NR1C(=NR2)NR1aR2a;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C1−C10アルキル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C2−C10アルケニル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C2−C10アルキニル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C3−C7カルボシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C6−C10アリール;およびC1−C6アルキル、C6−C10アリール、5から10員のヘテロアリール、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリールからなる群から選択され;
nは0から3であり;
Yは、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−、−C(O)−、−CR6R7−、−O−CR6R7−および−NR1−からなる群から選択され;
Zは、水素;CONR1R2;−COOH;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−COOHおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C1−C6アルキル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−COOHおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C2−C10アルケニル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−COOHおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C2−C10アルキニル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−COOHおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C3−C7カルボシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−COOHおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、3から10員のヘテロシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−COOHおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C6−C10アリール;およびC1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−COOHおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリールからなる群から選択され;
Qは、カルボン酸、カルボン酸プロドラッグ部分またはカルボン酸アイソスターであり;
R1、R2、R1aおよびR2aは、独立に、−H;ヒドロキシ;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C1−C10アルキル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、−C2−C10アルケニル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C2−C10アルキニル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C3−C7カルボシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、3から8員のヘテロシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C6−C10アリール;およびC1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリールからなる群から選択され;
R3は、水素;ヒドロキシ;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、5から10員のヘテロアリールおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C1−C10アルキル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、−C1−C10アルキル−COOH;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C3−C7カルボシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、3から8員のヘテロシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C6−C10アリール;およびC1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリールであり;
R4は、ヒドロキシ、−C(O)R6、−C(O)NR1R2、−C(O)NR1OR3、−NR1C(O)R6、−NR1C(O)OR3、−NR1S(O)2R3、−NR1S(O)2NR2R1a、−C(=NR1)R6、−C(=NR1)NR2R1a、−NR1CR6(=NR2)、−NR1C(=NR2)NR1aR2a、ハロゲン、−CF3、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C7カルボシクリル、3から10員のヘテロシクリル、C6−C10アリール、5から10員のヘテロアリール、シアノ、C1−C6アルコキシ(C1−C6)アルキル、C6−C10アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)および−(CH2)m−Y’−(CH2)pM’からなる群から選択され;
mおよびpは独立に0から3であり;
Y’は、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−P(O)R1−、−O−、−CR6R7−および−NR1−からなる群から選択され;
M’は、水素;ヒドロキシ;−C(O)NR1R2;−C(O)NR1OR3;−NR1C(O)R6;−NR1C(O)NR2R1a;−NR1C(O)OR3;−NR1S(O)2R3;−NR1S(O)2NR2R1a;−C(=NR1)R6;−C(=NR1)NR2R1a;−NR1CR6(=NR2);−NR1C(=NR2)NR1aR2a;−COOH;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C1−C4アルキル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C3−10シクロアルキル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C6−C10アリール;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリール;およびC1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、4から10員のヘテロシクリルからなる群から選択され;
各R5は、独立に、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、−OR3、−SR3、ハロゲン、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、C3−C7シクロアルキル、3から8員のヘテロシクリルおよび−CF3であり;
各R6およびR7は、独立に、水素;ヒドロキシ;アミノ;−C(O)−アミノ;−S(O)2−アミノ;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、−O−C1−C6アルキル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、−S−C1−C6アルキル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C1−C10アルキル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C2−C10アルケニル;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C2−C10アルキニル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C3−C7シクロアルキル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、3から8員のヘテロシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C6−C10アリール;およびC1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリールからなる群から選択される。)。 - Rbが、−C(O)G、−C(O)OG、−S(O)2G、−C(=NR1R2)Gまたは−C(=NOR3)Gである、請求項1に記載の化合物。
- 式IaまたはIIaの構造を有する、請求項1または2に記載の化合物:
または医薬的に許容可能なそれらの塩(式中、
Gは、水素;−NR1R2;−CH2N3;−CH2CN;−C(O)NR1R2;−CH(=CH−R6)R7;−CH2C(O)NR1R2;−CH2S(O)2NR1R2;−CH2C(O)OR3;−CH2−Y−Z;−SR3;−P(O)R1R2;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C1−C10アルキル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C3−C7カルボシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C6−C10アリール;およびC1−C6アルキル、C6−C10アリール、5から10員のヘテロアリール、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリールからなる群から選択され;
R1、R2、R1a、R2a、R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシおよびC1−C4アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6シクロアルキルおよびC1−C6複素環からなる群から選択される。)。 - R5が水素である、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR5がハロゲンである、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR5が−Fである、請求項8に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR5が−Clである、請求項8に記載の化合物。
- R4が、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7カルボシクリル、C1−C6ヘテロアルキル、5から10員のヘテロシクリル、C6−C10アリール、5から10員のヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−OR3、−SR3、−S(O)2M’、−P(O)R1M’およびハロゲンからなる群から選択される、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が−SO3Hである、請求項11に記載の化合物。
- R4が−PO3H2である、請求項11に記載の化合物。
- R4がハロゲンである、請求項11に記載の化合物。
- R4がFである、請求項12に記載の化合物。
- R4が、Cl、Me、−CF3または−(CH2)m−Y’−(CH2)pM’(式中、mおよびpは0である。)である、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が−(CH2)m−Y’−(CH2)pM’
(式中、
mは0であり;
pは0から3であり;
Y’はOまたはSである。)
である、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。 - M’が、水素;ヒドロキシル;−C(O)NR1R2;COOH;−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C1−C4アルキル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C3−C10シクロアルキル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C6−C10アリール;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリール;およびC1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、4から10員のヘテロシクリルである、請求項16または17に記載の化合物。
- R4が、−O−C(O)NR1R2であり、R4中のR1およびR2が、それぞれ独立に水素およびヒドロキシから選択される、請求項18に記載の化合物。
- R1が水素であり、R2が水素またはヒドロキシである、請求項19に記載の化合物。
- R4が−S−C1−C6アルキル、−S−C1−C6シクロアルキルまたは−S−C1−C6複素環である、請求項18に記載の化合物。
- R4が−S−CH3である、請求項21に記載の化合物。
- R4が−O−C1−C6アルキルである、請求項18に記載の化合物。
- R4が−OCH3である、請求項24に記載の化合物。
- R4が−S−CH2−C(O)−NH2である、請求項18に記載の化合物。
- R4が−S−CH2−CH2−OHである、請求項18に記載の化合物。
- R6およびR7が、独立に、水素、ヒドロキシおよび−C1−C4アルキルからなる群から選択される、請求項1から30のいずれか1項に記載の化合物。
- RがHである、請求項32に記載の化合物。
- Rが−CR6R7OC(O)C1−C9アルキルである、請求項32に記載の化合物。
- Rが、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)CH2CH3、−CH2OC(O)CH2CH2CH3、−CH2OC(O)CH(CH3)2または−CH2OC(O)C(CH3)3である、請求項34に記載の化合物。
- Rが−CH2OC(O)OCH(CH3)2または−CH2OC(O)OCH2CH3である、請求項36に記載の化合物。
- Rが、CR6R7OC(O)C6−10アリールまたはCH2OC(O)OC6−10アリールである、請求項32に記載の化合物。
- RがCR6R7OC(O)OC6H5である、請求項38に記載の化合物。
- GがHである、請求項1から39のいずれか1項に記載の化合物。
- Gが−SO3Hである、請求項1から39のいずれか1項に記載の化合物。
- Gが−PO3H2である、請求項1から39のいずれか1項に記載の化合物。
- Gが、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C1−C10アルキル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C3−7カルボシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロシクリル;C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、C6−10アリール;およびC1−C6アルキル、−C6−C10アリール、5から10員のヘテロアリール、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1から39のいずれか1項に記載の化合物。
- Gが、C1−C6アルキル、−C6−C10アリール、5から10員のヘテロアリール、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、アミノ、−C(O)−アミノ、−S(O)2−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換される、5から10員のヘテロアリールである、請求項43に記載の化合物。
- Gが−NH2である、請求項1から39のいずれか1項に記載の化合物。
- Gが−C(O)NR1R2であり、G中のR1およびR2がそれぞれ独立に水素およびC1−C6アルキルから選択される、請求項1から39のいずれか1項に記載の化合物。
- G中のR1が−CH3であり、G中のR2が−CH3である、請求項47に記載の化合物。
- Gが−CH2OC(O)R1R2であり、G中のR1およびR2がそれぞれ独立に水素およびヒドロキシから選択される、請求項1から39のいずれか1項に記載の化合物。
- G中のR1が水素でありG中のR2が水素またはヒドロキシである、請求項49のいずれか1項に記載の化合物。
- Gが−CH2C(O)NR1R2であり、G中のR1およびR2がそれぞれ独立に水素およびC1−C4アルキルから選択される、請求項1から39のいずれか1項に記載の化合物。
- G中のR1が−CH3であり、G中のR2がHまたは−CH3である、請求項51に記載の化合物。
- Gが−CH2C(O)OR3であり、G中のR3が水素またはC1−C6アルキルである、請求項1から39に記載の化合物。
- G中のR3がHである、請求項53に記載の化合物。
- Gが−S−CH3である、請求項1から39に記載の化合物。
- Gが−CH2−Y−Zであり;
Yが−S−である、
請求項1から39に記載の化合物。 - Gが−CH2−Y−Zであり;
Yが−S(O)2−である、
請求項1から39に記載の化合物。 - Gが−Y−Zであり;
Yが−CH2−である、
請求項1から39に記載の化合物。 - Zが−CH3である、請求項56から58のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが−CH2CNである、請求項56から58のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが−CH2N3である、請求項56から58のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが−CH2Fである、請求項56から58のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが−CHF2である、請求項56から58のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが−CF3である、請求項56から58のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、チオフェン、イミダゾール、N−メチルイミダゾール、アミノイミダゾール、トリアゾール、N−メチルトリアゾール、アミノトリアゾール、テトラゾール、N−メチルテトラゾール、アミノテトラゾール、チアゾール、アミノチアゾール、チアジアゾール、アミノチアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、アジチジンおよびピペルジン(piperdine)からなる群から選択される、請求項56から58のいずれか1項に記載の化合物。
- ZがN−メチルテトラゾールである、請求項66に記載の化合物。
- Zがチアジアゾールである、請求項66に記載の化合物。
- Zがアミノチアジアゾールである、請求項66に記載の化合物。
- Zがアジチジンである、請求項66に記載の化合物。
- Zがチオフェンである、請求項66に記載の化合物。
- 治療的有効量の請求項1から80のいずれか1項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 前記医薬的に許容可能な賦形剤が、単糖または単糖誘導体である、請求項81に記載の医薬組成物。
- 前記単糖または単糖誘導体がメグルミンである、請求項82に記載の医薬組成物。
- さらなる薬剤をさらに含む、請求項81から83のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記さらなる薬剤が、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤または抗アレルギー剤から選択される、請求項84に記載の組成物。
- 前記さらなる薬剤がβ−ラクタム抗菌剤である、請求項85に記載の組成物。
- 前記β−ラクタム抗菌剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチン、ベンジルペニシリン、プロカイン・ベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン、(V)、プロピシリン、ベンザチン・フェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA−101、RWJ−54428、MC−04,546、ME1036、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、RWJ−442831、RWJ−333441またはRWJ−333442から選択される、請求項86に記載の組成物。
- 前記β−ラクタム抗菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、セフチブテンまたはパニペネムから選択される、請求項86に記載の組成物。
- 前記β−ラクタム抗菌剤が、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416またはカルモナムから選択される、請求項86に記載の組成物。
- 前記β−ラクタム抗菌剤が、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋モノバクタムまたはそれらの組み合わせである、請求項86に記載の組成物。
- 前記ペニシリンが、ベンザチン・ペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロカイン、ペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、コ−アモキシクラブ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、スルベニシリン、メシシラム(mecicilam)、ペブメシリナム(pevmecillinam)、シクラシリン、タラピシリン、アスポキシシリン、クロキサシリン、ナフシリン、ピバンピシリンまたはそれらの組み合わせである、請求項90に記載の組成物。
- 前記セファロスポリンが、セファロシン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィネノキシム(cefinenoxime)、セフィネタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシム・アキセチル、セフポドキシム・プロキセチル、セフテラム・ピボキシル、セフェタメト・ピボキシル、セフカペン・ピボキシル、セフジトレン・ピボキシル、セフロキシム、セフロキシム・アキセチル、ロラカルバセフ(loracarbacef)、ラタモキセフまたはそれらの組み合わせである、請求項90に記載の組成物。
- 前記セファロスポリンが抗MRSAセファロスポリンである、請求項90に記載の組成物。
- 前記抗MRSAセファロスポリンが、セフィオビプロール(cefiobiprole)、セフィアロリン(cefiaroline)またはそれらの組み合わせである、請求項93に記載の組成物。
- 前記カルバペネムが、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、テビペネム、セフチブテンまたはそれらの組み合わせである、請求項90に記載の組成物。
- 前記カルバペネムが抗MRSAカルバペネムである、請求項90に記載の組成物。
- 前記抗MRSAカルバペネムがPZ601またはME1036である、請求項96に記載の組成物。
- 前記モノバクタムが、アズトレオナム、カルモナム、BAL30072またはそれらの組み合わせである、請求項90に記載の組成物。
- 細菌感染を処置または予防する方法であって、細菌感染の処置を必要とする対象に、請求項1から79のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 前記対象にさらなる薬剤を投与することをさらに含む、請求項99に記載の方法。
- 前記さらなる薬剤が、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤または抗アレルギー剤から選択される、請求項99または100に記載の方法。
- 前記さらなる薬剤がβ−ラクタム抗菌剤である、請求項101に記載の方法。
- 前記β−ラクタム抗菌剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチン、ベンジルペニシリン、プロカイン・ベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン、(V)、プロピシリン、ベンザチン・フェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA−101、RWJ−54428、MC−04,546、ME1036、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、RWJ−442831、RWJ−333441またはRWJ−333442から選択される、請求項102に記載の方法。
- 前記β−ラクタム抗菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、セフチブテンまたはパニペネムから選択される、請求項102に記載の方法。
- 前記β−ラクタム抗菌剤が、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416またはカルモナムから選択される、請求項101に記載の方法。
- 前記β−ラクタム抗菌剤が、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋モノバクタムまたはそれらの組み合わせである、請求項101に記載の方法。
- 前記ペニシリンが、ベンザチン・ペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロカイン、ペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、コ−アモキシクラブ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、スルベニシリン、メシシラム(mecicilam)、ペブメシリナム(pevmecillinam)、シクラシリン、タラピシリン、アスポキシシリン、クロキサシリン、ナフシリン、ピバンピシリンまたはそれらの組み合わせである、請求項106に記載の方法。
- 前記セファロスポリンが、セファロシン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィネノキシム(cefinenoxime)、セフィネタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシム・アキセチル、セフポドキシム・プロキセチル、セフテラム・ピボキシル、セフェタメト・ピボキシル、セフカペン・ピボキシル、セフジトレン・ピボキシル、セフロキシム、セフロキシム・アキセチル、ロラカルバセフ(loracarbacef)、ラタモキセフまたはそれらの組み合わせである、請求項106に記載の方法。
- 前記セファロスポリンが抗MRSAセファロスポリンである、請求項106に記載の方法。
- 前記抗MRSAセファロスポリンが、セフィオビプロール(cefiobiprole)、セフィアロリン(cefiaroline)またはそれらの組み合わせである、請求項109に記載の方法。
- 前記カルバペネムが、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、テビペネム、セフチブテンまたはそれらの組み合わせである、請求項106に記載の方法。
- 前記カルバペネムが抗MRSAカルバペネムである、請求項106に記載の方法。
- 前記抗MRSAカルバペネムがPZ601またはME1036である、請求項112に記載の方法。
- 前記モノバクタムが、アズトレオナム、カルモナム、BAL30072またはそれらの組み合わせである、請求項106に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項99から114のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項115に記載の方法。
- 請求項99から116のいずれか1項に記載の方法であって、前記感染が、シュードモナス・アシドボランス(Pseudomonas acidovorans)、シュードモナス・アルカリゲネス(Pseudomonas alcaligenes)、シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、エアロモナス・ヒドロフィリア(Aeromonas hydrophilia)、フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis)、モルガネラ・モーガニイ(Morganella morganii)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、プロビデンシア・アルカリファシエンス(Providencia alcalifaciens)、プロビデンシア・レトゲリ(Providencia rettgeri)、プロビデンシア・スツアルティイ(Providencia stuartii)、アシネトバクター・バウマンニイ(Acinetobacter baumannii)、ボルデテラ・ペルツッシス(Bordetella pertussis)、ボルデテラ・パラ・ペルツッシス(Bordetella para pertussis)、ボルデテラ・ブロンキセプチカ(Bordetella bronchiseptica)、ヘモフィルス・ドゥクレイ(Haemophilus ducreyi)、パスツレラ・ムルトシダ(Pasteurella multocida)、パスツレラ・ヘモリチカ(Pasteurella haemolytica)、ブランハメラ・カタラリス(Branhamella catarrhalis)、ボレリア・バーグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、キンゲラ(Kingella)、ガルドネレラ・バジナリス(Gardnerella vaginalis)、バクテロイデス・ディスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス3452A相同性群(homology group)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)、マイコバクテリウム・ツベルキュロシス(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intracellulare)、マイコバクテリウム・レプレ(Mycobacterium leprae)、コリネバクテリウム・ジフテリエ(Corynebacterium diphtheriae)、コリネバクテリウム・ウルセランス(Corynebacterium ulcerans)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・アガラクチエ(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・サプロフィチクス(Staphylococcus saprophyticus)、スタフィロコッカス・インテルメディウス(Staphylococcus intermedius)、スタフィロコッカス・ヒイクス(Staphylococcus hyicus)ヒイクス亜種(subsp.hyicus)、スタフィロコッカス・ヘモリチクス(Staphylococcus haemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス(Staphylococcus hominis)またはスタフィロコッカス・サッカロリチクス(Staphylococcus saccharolyticus)から選択される細菌を含む、方法。
- 請求項99から116のいずれか1項に記載の方法であって、前記感染が、シュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、シュードモナス・ジュルロレセンス(Pseudomonas jluorescens)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、シトロバクター・フレウンディイ(C1trobacter freundii)、サルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)、サルモネラ・チフィ(Salmonella typhi)、サルモネラ・パラチフィ(Salmonella paratyphi)、サルモネラ・エンテリチディス(Salmonella enteritidis)、シゲラ・ディセンテリエ(Shigella dysenteriae)、シゲラ・ジュレクスネリ(Shigella jlexneri)、シゲラ・ソネイ(Shigella sonnei)、エンテロバクター・クロアケア(Enterobacter cloacae)、エンテロバクター・エアロゲネス(Enterobacter aerogenes)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens)、アシネトバクター・カイコアセチクス(Acinetobacter caicoaceticus)、アシネトバクター・ヘモリチクス(Acinetobacter haemolyticus)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、エルシニア・ペスティス(Yersinia pestis)、エルシニア・シュードツベクロシス(Yersinia pseudotuberculosis)、エルシニア・インテルメディア(Yersinia intermedia)、ヘモフィルス・インジュルエンザ(Haemophilus injluenzae)、ヘモフィルス・パラインジュルエンザ(Haemophilus parainjluenzae)、ヘモフィルス・ヘモリチクス(Haemophilus haemolyticus)、ヘモフィルス・パラヘモリチクス(Haemophilus parahaemolyticus)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、カンピロバクター・フェツス(Campylobacter fetus)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、ビブリオ・コレラ(Vibrio cholerae)、ビブリオ・パラヘモリチクス(Vibrio parahaemolyticus)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、ナイセリア・ゴノローエ(Neisseria gonorrhoeae)、ナイセリア・メニンギティディス(Neisseria meningitidis)、モラキセラ(Moraxella)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・ブルガツス(Bacteroides vulgatus)、バクテロイデス・オバルス(Bacteroides ovalus)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニホルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・エガーシー(Bacteroides eggerthii)またはバクテロイデス・スプランクニクス(Bacteroides splanchnicus)から選択される細菌を含む、方法。
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