JP2017513828A - アミド誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩、それらの製造方法およびそれらの医薬応用 - Google Patents

アミド誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩、それらの製造方法およびそれらの医薬応用 Download PDF

Info

Publication number
JP2017513828A
JP2017513828A JP2016561312A JP2016561312A JP2017513828A JP 2017513828 A JP2017513828 A JP 2017513828A JP 2016561312 A JP2016561312 A JP 2016561312A JP 2016561312 A JP2016561312 A JP 2016561312A JP 2017513828 A JP2017513828 A JP 2017513828A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mmol
methyl
heterocyclyl
formula
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2016561312A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6688445B2 (ja
Inventor
リー、シン
フア、ウェイ
リュウ、シエンボォ
ワン、ビン
フ、チーユエ
ジン、ファンファン
ドン、チン
スン、ピアオヤン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd, Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Publication of JP2017513828A publication Critical patent/JP2017513828A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6688445B2 publication Critical patent/JP6688445B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

本発明はアミド誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩、それらの製造方法およびそれらの医薬応用に関する。具体的には、本発明は一般式（Ｉ）で表されるアミド誘導体、それらの製造方法、その誘導体を含有する医薬組成物、および治療剤として、特にミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素−１(mPGES-1)の阻害剤としてのそれらの使用、および炎症および/または疼痛などの疾患または病気を治療および/または予防するための薬物の製造におけるそれらの使用に関する。一般式（Ｉ）における各置換基の定義は、明細書における定義と同じである。【選択図】なし

Description

本発明は新規のアミド誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物、並びに治療剤としての、特にミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素―１(mPGES-1)の阻害剤としての使用、および炎症および/または疼痛などの病気または疾患の治療および/または予防のための薬物の製造におけるそれらの使用に関する。
多くの病気または疾患は本質的には炎症性である。炎症性疾患の治療に伴う主要な既存の問題は有効性の欠如および/または一般的な副作用の存在である。ヒトに関する炎症性疾患としては、喘息、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、変形性関節症、鼻炎、結膜炎、皮膚炎などが挙げられる。炎症は疼痛の共通の原因であり、感染、外科手術、または他の傷害などの種々の理由によって引き起こされる。一方、悪性腫瘍および循環器疾患などの幾つかの疾患も炎症の症状を有する。
プロスタグランジンE2(プロスタグランジンE2、PGE2)は最も一般的なプロスタグランジン(PG)の一つであり、強い炎症誘発性のメディエーターに属していて、発熱と疼痛を誘起し、生体の種々の生理的および病理過程に関与する。その化学合成は3つの連続した酵素反応：（１）アラキドン酸(AA)が、ホスホリパーゼA2(PLA2)の触媒作用によって膜上のグリセリンリン脂質から放出され；（２）シクロオキシゲナーゼ(COX)の作用によって、AAがPGG2およびPGH2を生成し；（３）PGE2合成酵素(PGES)の触媒作用によって、PGH2がPGE2、PGF2、PGD2、プロスタサイクリンおよびトロンボキサンA2を産生する、ことから成っている。
シクロオキシゲナーゼ（COX）には２つの形態がある。１つは多くの細胞や組織でCOX-1として恒常的に発現し、もう1つは炎症反応中にサイトカインなどの炎症促進性刺激によって誘導されるCOX-2である。現在、「NSAID」（非ステロイド性抗炎症薬）や「コキシブ」(COX-2選択的阻害薬)などの、PGE2の最終的生成を減少させることによって炎症を制御するための種々のCOX-1および/またはCOX-2阻害剤がある。しかしながら、標的COXを阻害することは、人体にとって有益である幾つかの代謝物を含む、アラキドン酸(AA)からの全ての代謝物の生成を減少させる。それ故COX阻害剤は人体に有害な生物学的作用を引き起こす可能性がある。従って、より安全で効果のある炎症性疾患のための新しい薬物を開発することには大きな臨床的意義と市場価値がある。
プロスタグランジンE2(PGE2)合成をターゲットとするプロスタグランジンE合成酵素(PGES)は、PGE2の合成過程における最終の律速酵素である。周知のように、細胞質PGES(cPGES)(またはPGE-3と呼ばれる)、膜結合型PGES-1(mPGES-1)および膜結合型PGES-2(mPGES-2)と呼ばれる、少なくとも３種類のPGESがある。cPGESはGSH依存性の常在型酵素であり、多数の組織や細胞でハウスキーピング遺伝子によって広く発現する酵素に属し、炎症刺激因子によって影響されない。mPGES-2はGSH非依存性の常在型酵素であり、脳、心臓、腎臓、腸などの、mPGES-1の発現が比較的低い組織において主として発現し、組織の炎症や障害によって誘発されない。mPGES-1はGSH依存性の誘導発現酵素に属し、炎症因子によって誘発されることにより多量に発現して、関節炎、炎症に伴う発熱や疼痛、アテローム性動脈硬化症、および癌の病理学的および生理的過程などの種々の疾患において重要な役割を果たす。mPGES-1の遺伝子は染色体9q34.3上にあり、３つのエクソンと２つのイントロンを含有していて、約14.8 Kbの長さを持っている。そのcDNAは152のアミノ酸を含有するポリペプチドをコードしている。異なる種からのmPGES-1一次タンパク構造は80%以上の相同性を有している。COX-2とmPGES-1の発現は炎症因子（LPS、IL-1など）の刺激で種々の培養細胞において著しく増加し、これがPGE2合成の増加を伴うことを研究が示している。免疫組織化学の実験もCOX-2とmPGES-1は全てミクロソーム膜に位置していて、これはmPGES-1が主としてCOX-2と結合して、炎症因子により引き起こされた遅延反応においてPGE2合成の増加を媒介することを指し示すことを示している。しかしながら、酵素動態研究はCOX-2とmPGES-1の誘導は完全に一貫しているのではなく、ある場合には、COX-2はmPGES-2と結合することができ、そしてmPGES-1も同時にCOX-1と結合することができる。さらに、COX-2の触媒により生成したPGH2は、PGE2に合成されるか、またはmPGES-1の作用により他のタイプのプロスタグランジンに合成される。従って、COX-2とmPGES-1の発現の制御メカニズムは重複するし、異なってもいる。
現在、２種類のmPGES-1阻害剤、韓国GNT（Neurotech）製薬会社のAAD-2004とEli Lilly社のLY-3023703がある。AAD-2004の適応症は疼痛を目的としていないが、アルツハイマー病、パーキンソン病および運動ニューロン疾患の治療に用いることができる強力なスピントラッピング分子およびミクロソームプロスタグランジンE合成酵素−１阻害剤である。LY-3023703は変形性関節症の疼痛の治療に用いられ、2016年6月に臨床段階に入った。現在、Eli Lilly社によって開示されたmPGES-1についての2つの特許出願、特許文献１および２があるのみである。
WO2012087771 WO2012161965
これまで一連のミクロソームプロスタグランジンE合成酵素−１(mPGES-1)阻害剤が開示されているが、より良い効果を持った新しい化合物を開発する必要がまだある。本発明では継続した努力により一連の一般式（I）の化合物が得られ、これらの化合物が優れた効果と機能を有することを見出した。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩に関する、
式中：
環Pは５員ヘテロアリールおよび５員ヘテロシクリルから選択され；
環Qはアリールおよびヘテロアリール、好ましくはフェニル、ピリジルまたはピリミジニルから選択され；
A、BまたはYは-CHおよびNから選択され；
R1はアルキルおよびシクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキルはアルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく；
R2はハロゲンおよびハロアルキルから選択され；
R３は同一または異なって、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7または-C(O)NR6R7から選択され、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7および-C(O)NR6R7から成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく；
R4はアリールおよびヘテロアリール、好ましくはフェニルから選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7および-C(O)NR6R7から成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく、該ハロアルキルは好ましくはトリフルオロメチルであり；
R5はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸およびカルボキシレート基から成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく；
R6およびR7は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸およびカルボキシレート基から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；または
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成してもよく、該ヘテロシクリルはN、OおよびS(O)mから成る群から選択される1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして該ヘテロシクリルはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸およびカルボキシレート基から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
ｍは０、１または２であり；
ｓは０〜３の整数であり；
ｔは０または１である。
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で、該R2がハロゲンの場合、ｔは１である。
本発明の他の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（II）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であり：
式中：
Xは-CH-およびNから選択され；
環P、A、B、Y、ｓ、ｔおよびR1〜R4は、一般式（Ｉ）で定義した通りである。
本発明の他の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（III）、式（IV）、または式（V）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であり：
式中：
Xは-CH-およびNから選択され；
E、GおよびWは、それぞれ独立してCRa、NRb、N、OおよびSから選択され；
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7または-C(O)NR6R7から選択され、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7および-C(O)NR6R7から成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく；そして
A、B、Y、ｔ、R1〜R2およびR4〜R7は、一般式（Ｉ）で定義した通りである。
本発明の他の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（VI）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であり：
式中：
Xは-CH-およびNから選択され；
Rbは水素、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7および-C(O)NR6R7から選択され、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7および-C(O)NR6R7から成る群から選択される１以上の基；好ましくはC1~4アルキル、C1~4アルコキシまたはテトラヒドロフリルで任意にさらに置換されていてもよく；
A、B、Y、ｔ、R1〜R2およびR4〜R7は、一般式（Ｉ）で定義した通りである。
本発明の他の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（VII）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であり：
式中：
Xは-CH-およびNから選択され；
Rbは水素、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7および-C(O)NR6R7から選択され、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7または-C(O)NR6R7から成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく；
R8は、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7または-C(O)NR6R7から選択され、該ハロアルキルは好ましくはトリフルオロメチルであり；そして
A、B、Y、R1〜R2およびR5〜R7は、一般式（Ｉ）で定義した通りである。
本発明の他の好ましい実施態様において、式（VII）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（VII-A）または式（VII-B）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であり：
式中：A、B、X、Y、R1〜R2、R8およびRbは、一般式（VII）で定義した通りである。
本発明の他の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で、該A、BおよびYはCHから選択される。
本発明の他の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で、A、BおよびYの内の１つはNから選択され、他の２つは-CH-から選択される。
本発明の他の実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で、該基
としては、これらに限定されないが：
を含み；
R3およびR4は、一般式（I）で定義した通りである。
本発明の他の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で、該R1はアルキルおよびハロアルキル、好ましくはtert-ブチル、イソプロピル、
、から選択される。
本発明の他の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で、該R1はシクロアルキルから選択され、該シクロアルキルはハロアルキルでさらに置換されていて、R1は好ましくは
である。
本発明の他の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で、該R2はハロアルキル、好ましくは-CHF2から選択される。
本発明の他の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で、該R2はハロアルキルから選択され、そしてｔは０である。
本発明の他の好ましい実施態様において、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で、該R2はハロゲン、好ましくは塩素から選択される。
本発明の他の好ましい実施態様において、式（III）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩で、該ｔは１である。
本発明の代表的化合物としては、これらに限定されないが、
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
他の態様において、本発明は：
（式中：Rcはヒドロキシおよびハロゲンから選択され；
環P、環Q、A、B、Y、ｓ、ｔおよびR1〜R4は一般式（I）で定義したとおりである）
一般式（IA）の化合物またはその塩をアルカリ条件下で一般式（IB）の化合物と縮合反応に付して、式（I）の化合物を得るステップを含む、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
アルカリ試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられ、該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、n-ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシドおよびテトラブチルアンモニウムブロミドが挙げられ；該無機塩基としては、これらに限定されないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、または炭酸セシウムが挙げられ；好ましくはトリエチルアミンである。
触媒としては、これらに限定されないが、Pd/C、ラネーニッケルが挙げられる。
縮合剤としては、これらに限定されないが、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシ-7-アゾベンゾトリアゾール、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、2-(7-アゾ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリピロリジニル-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
他の態様において、本発明は、以下のグループ：
（式中：
R3は、水素、アルキル、およびヘテロシクリルから選択され、該アルキルはアルコキシおよびヘテロシクリル、好ましくはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシまたはテトラヒドロフラニルから成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく、
R4は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アリールまたはヘテロアリールはハロゲンおよびハロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく、該ハロアルキルは好ましくはトリフルオロメチルであり；R4は好ましくはフェニルであり、該フェニルは1つのハロゲンまたは1つのハロアルキルでさらに置換されている。
ｔは１である；
ただし：
一般式（IA）の化合物が以下のグループであるときは：
R3は、水素およびアルキルから選択され、該アルキルはアルコキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく、
R4は、フェニルであり、該フェニルは1つのハロアルキルでさらに置換されていて、該ハロアルキルは好ましくはトリフルオロメチルであり；または
R3は、ヘテロシクリルであり；
R4はフェニルであり、該フェニルは1つのハロゲンまたは1つのハロアルキルでさらに置換されている。）
から成る、式（IA）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する、
。
一般式（IA）の化合物としては、これらに限定されないが：
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
他の態様において、本発明は式（IB）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する：
（式中、
Rcはヒドロキシおよびハロゲンから選択され；そして
環Q、R1およびR2は一般式（I）で定義したとおりである）。
一般式（IB）の化合物としては、これらに限定されないが：
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
本発明の他の態様は、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療上の有効量、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素−１(mPGES-1)が関係する疾患の治療のための薬剤の製造における、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
本発明の他の態様は、ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素−１(mPGES-1)を阻害するための薬剤の製造における、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
本発明の他の態様は、病気または疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関し、該病気または疾患は炎症、疼痛、癌、糖尿病および糖尿病合併症または神経変性疾患などから成る群から選択され、該炎症としては炎症関連の自己免疫疾患、皮膚疾患、肺疾患、内臓疾患、耳、鼻、口および咽喉の疾患または循環器疾患などが挙げられ；自己免疫疾患としては関節炎、変形性関節炎、若年性関節炎、 関節リウマチ、強直性脊椎炎、痛風、リウマチ熱、滑液包炎、全身性エリテマトーデス（SLE）または 多発性硬化症などが挙げられ；該皮膚疾患としては皮膚炎、湿疹、乾癬、熱傷または組織外傷などが挙げられ；該肺疾患としては喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD)）、または 肺線維症などが挙げられ；該内臓疾患としては炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎 （IBS)）、消化管潰瘍、膀胱炎、前立腺炎、膵炎または腎炎などが挙げられ；該耳、鼻、口および咽喉の疾患としてはインフルエンザ、ウイルス感染症、細菌感染症、発熱、鼻炎、咽頭炎、扁桃炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎または ブドウ膜炎などが挙げられ；該循環器疾患としてはアテローム性動脈硬化症、血栓症、脳卒中または冠動脈心疾患などが挙げられ；該疼痛としては神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌疼痛、化学療法疼痛、外傷疼痛、 手術疼痛、 術後疼痛、分娩疼痛、 出産疼痛、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢神経性疼痛、中枢神経性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経傷害またはそれらの組み合わせなどが挙げられ；該癌としては前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌，乳癌、肺癌、頭部および頸部癌、甲状腺癌、グリオブラストーマ、メラノーマ、リンパ腫、白血病、皮膚T細胞性リンパ腫または皮膚B細胞性リンパ腫などが挙げられ；該糖尿病および糖尿病合併症としては糖尿病性脈管障害、糖尿病性神経障害または糖尿病性網膜症などが挙げられ；該神経変性疾患としてはアルツハイマー病またはパーキンソン病が挙げられ；該病気または疾患は好ましくは炎症および疼痛から選ばれ、より好ましくは変形性関節症、関節リウマチ、滑液包炎、強直性脊椎炎または上記にリストした病気または疾患のいずれか一つに関連する疼痛から選択される。
本発明の他の態様は、ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素−１(mPGES-1)が介在する疾患の治療方法に関し、該方法は式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでいる。
本発明の他の態様は、ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素―１(mPGES-1)を阻害する方法に関し、該方法は式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでいる。
本発明の他の態様は、病気または疾患を治療または予防する方法に関し、該方法は式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含み；該病気または疾患は炎症、疼痛、癌、糖尿病および糖尿病合併症または神経変性疾患などから成る群から選択され、該炎症としては炎症関連の自己免疫疾患、皮膚疾患、肺疾患、内臓疾患、耳、鼻、口および咽喉の疾患または循環器疾患などが挙げられ；自己免疫疾患としては関節炎、変形性関節炎、若年性関節炎、 関節リウマチ、強直性脊椎炎、痛風、リウマチ熱、滑液包炎、全身性エリテマトーデス（SLE）または 多発性硬化症などが挙げられ；該皮膚疾患としては皮膚炎、湿疹、乾癬、熱傷または組織外傷などが挙げられ；該肺疾患としては喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD)）、または 肺線維症などが挙げられ；該内臓疾患としては炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎 （IBS)）、消化管潰瘍、膀胱炎、前立腺炎、膵炎または腎炎などが挙げられ；該耳、鼻、口および咽喉の疾患としてはインフルエンザ、ウイルス感染症、細菌感染症、発熱、鼻炎、咽頭炎、扁桃炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎または ブドウ膜炎などが挙げられ；該循環器疾患としてはアテローム性動脈硬化症、血栓症、脳卒中または冠動脈心疾患などが挙げられ；該疼痛としては神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌疼痛、化学療法疼痛、外傷疼痛、 手術疼痛、 術後疼痛、分娩疼痛、 出産疼痛、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢神経性疼痛、中枢神経性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経傷害またはそれらの組み合わせなどが挙げられ；該癌としては前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌，乳癌、肺癌、頭部および頸部癌、甲状腺癌、グリオブラストーマ、メラノーマ、リンパ腫、白血病、皮膚T細胞性リンパ腫または皮膚B細胞性リンパ腫などが挙げられ；該糖尿病および糖尿病合併症としては糖尿病性脈管障害、糖尿病性神経障害または糖尿病性網膜症などが挙げられ；該神経変性疾患としてはアルツハイマー病またはパーキンソン病が挙げられ；該病気または疾患は好ましくは炎症および疼痛から選ばれ、より好ましくは変形性関節症、関節リウマチ、滑液包炎、強直性脊椎炎または上記にリストした病気または疾患のいずれか一つに関連する疼痛から選択される。
本発明の他の態様は、ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素―１(mPGES-1)が介在する疾患の治療のための薬物として使用するための、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素―１(mPGES-1)の阻害のための薬物として使用するための、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、病気または疾患の治療または予防のための薬物として使用するための、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物に関し、該病気または疾患は炎症、疼痛、癌、糖尿病および糖尿病合併症または神経変性疾患などから成る群から選択され、該炎症としては炎症関連の自己免疫疾患、皮膚疾患、肺疾患、内臓疾患、耳、鼻、口および咽喉の疾患または循環器疾患などが挙げられ；自己免疫疾患としては関節炎、変形性関節炎、若年性関節炎、 関節リウマチ、強直性脊椎炎、痛風、リウマチ熱、滑液包炎、全身性エリテマトーデス（SLE）または 多発性硬化症などが挙げられ；該皮膚疾患としては皮膚炎、湿疹、乾癬、熱傷または組織外傷などが挙げられ；該肺疾患としては喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD)）、または 肺線維症などが挙げられ；該内臓疾患としては炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎 （IBS)）、消化管潰瘍、膀胱炎、前立腺炎、膵炎または腎炎などが挙げられ；該耳、鼻、口および咽喉の疾患としてはインフルエンザ、ウイルス感染症、細菌感染症、発熱、鼻炎、咽頭炎、扁桃炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎または ブドウ膜炎などが挙げられ；該循環器疾患としてはアテローム性動脈硬化症、血栓症、脳卒中または冠動脈心疾患などが挙げられ；該疼痛としては神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌疼痛、化学療法疼痛、外傷疼痛、 手術疼痛、 術後疼痛、分娩疼痛、 出産疼痛、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢神経性疼痛、中枢神経性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経傷害またはそれらの組み合わせなどが挙げられ；該癌としては前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌，乳癌、肺癌、頭部および頸部癌、甲状腺癌、グリオブラストーマ、メラノーマ、リンパ腫、白血病、皮膚T細胞性リンパ腫または皮膚B細胞性リンパ腫などが挙げられ；該糖尿病および糖尿病合併症としては糖尿病性脈管障害、糖尿病性神経障害または糖尿病性網膜症などが挙げられ；該神経変性疾患としてはアルツハイマー病またはパーキンソン病が挙げられ；該病気または疾患は好ましくは炎症および疼痛から選ばれ、より好ましくは変形性関節症、関節リウマチ、滑液包炎、強直性脊椎炎または上記にリストした病気または疾患のいずれか一つに関連する疼痛から選択される。
発明の詳細な説明
特に言及しない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いた用語は以下に述べる意味を有する。
「アルキル」とは、Ｃ１−Ｃ２０の直鎖および分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基、好ましくは１〜１０個の炭素原子を持つアルキル、より好ましくは１〜６個の炭素原子を持つアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、ｎ−デシル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、およびそれらの分岐鎖異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は１〜６個の炭素原子を持つ低級アルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル―２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。該アルキル基は置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基はどの置換可能な位置で置換していてもよく、置換基は好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、カルボキシルエステル、-C(O)OR5, -OC(O)OR5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 および-C(O)NR6R7から成る群から独立して選択される１以上の基である。
「アルケニル」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合を有する上記で定義したアルキルをいい、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−，２−または３−ブテニルなど、好ましくはＣ２−１０アルケニル、より好ましくはＣ２−６アルケニル、そして最も好ましくはＣ２−４アルケニルである。該アルケニル基は置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオール、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、カルボキシルエステル、-C(O)OR5, -OC(O)OR5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 および-C(O)NR6R7から成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
「アルキニル」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素‐炭素三重結合を有する上記定義のアルキルをいい、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−，２−または３−ブチニルなど、好ましくはＣ２−１０アルキニル、より好ましくはＣ２−６アルキニル、そして最も好ましくはＣ２−４アルキニルである。該アルキニル基は置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオール、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、カルボン酸エステル、-C(O)OR5, -OC(O)OR5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 および-C(O)NR6R7から成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
「シクロアルキル」とは、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基で、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは３〜６個の炭素原子を持つものをいう。単環式シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなど、好ましくはシクロプロピル、またはシクロヘキセニルが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、スピロ環、縮合環または架橋環を持つシクロアルキルが挙げられる。
「スピロシクロアルキル」とは、１つの共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じてつながっている環を持つ５〜２０員の多環式基であって、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。好ましくはスピロシクロアルキルは、６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。共通のスピロ原子の数によって、スピロシクロアルキルはモノスピロ環、ジスピロ環またはポリスピロ環に分けられるが、好ましくはモノスピロ環またはジスピロ環である。より好ましいスピロシクロアルキルは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員の単環式スピロ環である。スピロシクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる。
「縮合シクロアルキル」とは、５〜２０員の多環式炭化水素基であって、系内の各環が隣接した一対の炭素原子を他の環と共有していて、１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。好ましくは縮合シクロアルキル基は６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数により、縮合シクロアルキルは二環式環、三環式環、四環式環および多環式環縮合シクロアルキルに分けられるが、好ましくは二環式環または三環式環縮合シクロアルキルである。より好ましい縮合シクロアルキルは５員／５員または５員／６員の二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる。
「架橋シクロアルキル」とは、５〜２０員の多環式炭化水素基であって、系内のそれぞれ二つの環が２つの連結していない炭素原子を共有しているものをいう。この環は１つ以上の二重結合を持っていてもよいが、完全に共役したπ電子系は持たない。好ましくは、架橋シクロアルキルは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数により、架橋シクロアルキルは架橋二環式環、三環式環、四環式環または多環式環に分けられるが、好ましくは二環式環、三環式環または四環式環架橋シクロアルキル、より好ましくは二環式環または三環式環架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる。
該シクロアルキルはアリール、ヘテロアリールまたは複素環アルキルの環に縮合していてもよく、親構造と結合する環はシクロアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチルなどが挙げられる。該シクロアルキルは置換されていてもよいし、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオール、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、カルボン酸エステル、-C(O)OR5, -OC(O)OR5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 および-C(O)NR6R7から成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
「ヘテロシクリル」とは、３〜２０員の飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基であって、環原子としてＮ，Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の間の整数である）から成る群から選ばれる１以上のヘテロ原子を有するが、環内に−Ｏ−Ｏ−，−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−はなく、残りの環原子がＣであるものをいう。ヘテロシクリルは、好ましくは、１〜４個の原子がヘテロ原子である、３〜１２個の環原子を有し；より好ましくは３〜１０個の原子；最も好ましくは５〜６個の環原子を有する。単環式ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。多環式ヘテロシクリルとしては、スピロ環、縮合環または架橋環を持つヘテロシクリルが挙げられる。
「スピロヘテロシクリル」とは、１つの共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じて結合している環を持つ５〜２０員の多環式ヘテロシクリルであって、該環は環原子としてＮ，ＯまたはＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の間の整数である）から成る群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子はＣであって、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。好ましくは、スピロヘテロシクリルは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。共通のスピロ原子の数により、スピロヘテロシクリルはモノ−スピロヘテロシクリル、ジ−スピロヘテロシクリルまたはポリ−スピロヘテロシクリルに分けられるが、好ましくはモノ−スピロヘテロシクリルおよびジ−スピロヘテロシクリルである。より好ましくは、スピロヘテロシクリルは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノ−スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる。
「縮合ヘテロシクリル」とは、５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基であって、系内の各環が隣接した一対の炭素原子を他の環と共有していて、１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たず、該環は環原子としてＮ，ＯまたはＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の間の整数である）から成る群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子はＣであるものをいう。好ましくは縮合ヘテロシクリルは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数により、縮合ヘテロシクリルは二環式環、三環式環、四環式環および多環式環縮合ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式環または三環式環縮合ヘテロシクリルである。より好ましい縮合ヘテロシクリルは５員／５員または５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる。
「架橋ヘテロシクリル」とは、５〜１４員の多環式ヘテロシクリルアルキル基であって、系内のそれぞれ二つの環が２つの連結していない炭素原子を共有していて、該環は１つ以上の二重結合を持っていてもよいが、完全に共役したπ電子系は持たず、そして該環は環原子としてＮ，ＯおよびＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の間の整数である）から成る群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子はＣであるものをいう。好ましくは、架橋ヘテロシクリルは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数により、架橋ヘテロシクリルは二環式環、三環式環、四環式環または多環式環架橋ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式環、三環式環または四環式環架橋ヘテロシクリル、より好ましくは二環式環または三環式環架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる。
ヘテロシクリルの該環はアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよいが、親構造と結合する環はヘテロシクリルである。代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる。
など。
ヘテロシクリルは置換されていてもよいし、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオール、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、カルボン酸エステル、-C(O)OR5, -OC(O)OR5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 および-C(O)NR6R7から成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
「アリール」とは、６〜１４員の全て炭素の単環式環または多環式縮合環（「縮合」環系とは、各環が隣り合った炭素原子対を系内の他の環と共有していることを意味する）をいい、完全に共役したπ電子系を持っている。アリールは、好ましくは６〜１０員であり、より好ましくはフェニルおよびナフチル、もっとも好ましくはフェニルである。該アリールは、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよく、ここでは親構造に結合した環がアリールである。代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
アリール基は置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオール、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、カルボン酸エステル、-C(O)OR5, -OC(O)OR5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 および -C(O)NR6R7から成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
「ヘテロアリール」とは、酸素、硫黄および窒素を含む１〜４個のヘテロ原子を環原子とし、その他の環原子は、炭素である５〜１４員のアリールをいう。ヘテロアリールは、好ましくは５〜１０員、より好ましくは５または６員で、最も好ましくは、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリルなどである。該ヘテロアリールは、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環と縮合してもよく、ここでは親構造に結合する環がヘテロアリールである。代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
該ヘテロアリール基は、置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオール、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、カルボン酸エステル、-C(O)OR5, -OC(O)OR5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 および-C(O)NR6R7から成る群から独立して選択される１つ以上の基である
「アルコキシ」とは、−Ｏ−（アルキル）および−Ｏ−（無置換シクロアルキル）基の両者をいい、ここでアルキルおよびシクロアルキルは上記で定義した通りである。代表例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。該アルコキシルは置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオール、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、カルボン酸エステル、-C(O)OR5, -OC(O)OR5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 および -C(O)NR6R7から成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
「ハロアルキル」とは、１以上のハロゲンで置換されたアルキル基をいい、ここでアルキルは上記で定義した通りである。
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基をいう。
「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基をいい、ここでアルキルは上記で定義した通りである。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「アミノ」とは、−ＮＨ２基をいう。
「シアノ」とは、‐ＣＮ基をいう。
「ニトロ」とは、‐ＮＯ２基をいう。
「ベンジル」とは、‐ＣＨ２‐フェニル基をいう。
「オキソ基」とは、＝Ｏ基をいう。
「カルボキシル」とは、-C(O)OH基をいう。
「カルボン酸エステル」とは、-C(O)O(アルキル)または (シクロアルキル)をいい、ここでアルキルおよびシクロアルキルは上記で定義した通りである。
「アミノ保護基」とは、除去しやすい基でアミノを保護し、それにより分子の他の部分が反応を行う際にアミノを不変に保つ基を指す。例としては、これらに限定されないが、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンゾイル、アラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、トリチル、フタリル、N,N‐ジメチルアミノメチレン、置換シリルなどが挙げられる。これらの基は任意にハロゲン、アルコキシおよびニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。アミノ保護基は好ましくはt-ブチルオキシカルボニルである。
「任意の」または「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が必ずしも生じなくてもよいことを意味する。その記載は出来事や状況の事例が生じても、生じなくてもよいことを含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換された複素環式基」は、アルキル基が存在しても、必ずしも存在しなくてもよいことを意味し、そのような表現は複素環式基がアルキルで置換されている場合と複素環式基がアルキルで置換されていない場合を含んでいる。
「置換された」は、基内の１以上の水素原子、好ましくは５まで、より好ましくは１〜３の水素原子が、対応する数の置換基でそれぞれ独立して置換されていることをいう。置換基はそれらの化学的に可能な位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は過剰な努力を払うことなく経験や理論により置換が可能かどうか判断することができる。例えば、フリーの水素を持つアミノまたはヒドロキシル基が不飽和結合を持つ炭素原子（例、オレフィン）と結合している場合は不安定である。
「医薬組成物」は、本発明記載の１以上の化合物またはそれらの生理学的/薬学的に許容される塩またはプロドラッグおよび生理学的/薬学的に許容される担体や賦形剤などの他の化学成分の混合物をいう。医薬組成物の目的は、生体への薬物投与を容易にすることであり、これにより活性成分の吸収を助け、生物活性を実現できる。
ここで、mおよびＲ５〜Ｒ７は式（Ｉ）で定義した通りである。
本発明化合物の合成方法
本発明の目的を達成するため、本発明は以下の合成技術方案を採用する：
方案１
本発明の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法で、次の工程を含む：
式（Ia）の化合物を触媒の存在下に還元反応に付して、式（IA）の化合物またはその塩を得て；式（IA）の化合物またはその塩をアルカリ条件下に式（IB）の化合物と縮合反応させて式（I）の化合物を得る；
式中：Rｃはヒドロキシまたはハロゲンであり；環P、環Q、A、B、Y、ｓ、ｔおよびR1〜R４は式（I）で定義した通りである。
方案２
式（III）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法で、次の工程を含む：
式（IIIa）の化合物を式（IIIb）の化合物と触媒存在下にカップリング反応に付して式（IIIc）の化合物を得、式（IIIc）の化合物を触媒存在下に還元反応に付して式（IIIA）の化合物またはその塩を得て；式（IIIA）の化合物またはその塩をさらに式（IIIB）の化合物とアルカリ条件下に縮合反応に付して式（III）の化合物を得る；
式中：Rｃはヒドロキシまたはハロゲンであり；Rｄはハロゲンであり、好ましくは、臭素またはヨウ素であり、E、GおよびWはそれぞれ独立して、CRa、NRb、N、OまたはSであり、A、B、X、Y、ｔ、R1、R２およびR４は式（I）で定義した通りである。
式（IV）および式（V）の化合物の合成方法は、式（III）の化合物の合成方法と同様または類似である。
方案３
式（VI）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法で、次の工程を含む：
式（VIa）の化合物を式（IIIb）の化合物と触媒存在下にカップリング反応に付して式（VIb）の化合物を得、式（VIb）の化合物を触媒存在下に還元反応に付して式（VIA）の化合物またはその塩を得て；式（VIA）の化合物またはその塩をさらに式（VIB）の化合物とアルカリ条件下に縮合反応に付して式（VI）の化合物を得る；
式中：Rcはヒドロキシまたはハロゲンであり；Rｄはハロゲンであり、好ましくは、臭素またはヨウ素であり、A、B、X、Y、ｔ、R1、R２およびR４は式（I）で定義した通りであり、Rbは式（IV）で定義した通りである。
方案４
式（VIa）の化合物を式（VIb）の化合物と触媒存在下にカップリング反応に付して式（Vb）の化合物を得、式（Vb）の化合物を触媒存在下に還元反応に付して式（VA）の化合物またはその塩を得て；式（VA）の化合物またはその塩をさらに式（VB）の化合物とアルカリ条件下に縮合反応に付して式（VII）の化合物を得る；
式中：Rcはヒドロキシまたはハロゲンであり；Rｄはハロゲンであり、好ましくは、臭素またはヨウ素であり、A、B、X、Y、R1およびR２は式（I）で定義した通りであり、Rbは式（IV）で定義した通りであり、R8は式（VII）で定義した通りである。
上記の合成技術方案において、アルカリ条件は有機塩基または無機塩基によって供給され、該有機塩基としては、これらに限られないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、n-ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシドまたはテトラブチルアンモニウムブロミドが挙げられ；そして無機塩基としては、これらに限られないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、が挙げられるが、好ましくはトリエチルアミンである。
触媒としては、これらに限定されないが、Pd/C、ラネーニッケル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドおよびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムが挙げられる。
縮合剤としては、これらに限定されないが、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシ-7-アゾベンゾトリアゾール、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、2-(7-アゾ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリピロリジニル-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
本発明を以下の具体的実施例に基づいてさらに説明する。これらの実施例は単に発明を明示するためのもので、発明の範囲を限定するものではない。
具体的な条件が示されていない以下の実施例における実験方法は慣用的な条件または原料物質や製品製造者の推奨の条件に従って実施できる。具体的な起源が示されていない実験試薬は市場から一般に購入できる慣用的な試薬である。
化合物の構造は、核磁気共鳴（NMR）および/またはマススペクトル（MS）で同定した。NMRはBruker AVANCE-400で測定した。溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）、重水素化クロロホルム（CDC13）および重水素化メタノール（CD3OD）であった。内部標準はテトラメチルシラン（TMS）であった。NMRケミカルシフト（δ）は10-6（ppm）で示した。
MSはFINNIGAN LCQAd (ESI) 質量分析計（メーカー：Thermo、型式：Finnigan LCQ advantage MAX）で測定した。
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）はAgilent 1200DAD高圧液体クロマトグラフィー装置（Sunfire C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム）およびWaters 2695-2996高圧液体クロマトグラフィー装置（Gimini C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム）で測定した。
酵素の平均阻害率およびIC50値はNovoStar ELISA (BMG Co.,Germany) で測定した。
薄層シリカゲルクロマトグラフィー（TLC）には、プレートは、Yantai Huanghai HSGF254 または Qingdao GF254シリカゲルプレートを使用した。TLCで使用したプレートの寸法は0.15 mm〜0.2 mmで、生成物の精製で使用したプレートの寸法は0.4 mm〜0.5 mmであった。
カラムクロマトグラフィーでは、担体としてYantai Huanghai 200〜300メッシュのシリカゲルを用いた。
本発明の公知の出発物質は、先行技術における公知の合成法により調製できるか、ABCR GmbH & Co. KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.またはDari Chemical Companyなどから購入できる。
特に明記しない限り、反応は窒素またはアルゴン雰囲気下で行った。
「窒素雰囲気」または「アルゴン雰囲気」は、反応フラスコが１Ｌの窒素またはアルゴンの風船を備えていることを意味する。
「水素雰囲気」は、反応フラスコが１Ｌの水素の風船を備えていることを意味する。
高圧水素化反応には、Parr 3916EKX型水素化装置およびQL-500型水素発生器またはHC2-SS型水素化装置を用いて行った。
水素化反応では、反応系を通常真空にして水素で満たし、この操作を３回繰り返して行った。
マイクロ波反応には、型式CEM Discover-S 908860のマイクロ波反応器を用いた。
特に明記しない限り、反応に用いた溶液は水溶液をいう。
特に明記しない限り、反応における反応温度は室温である。温度の範囲は20℃〜30℃である。
反応の進行は薄層クロマトグラフィー（TLC）でモニターし、溶出系は、Ａ：ジクロロメタンとメタノール系、Ｂ：ｎ−ヘキサンと酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテルと酢酸エチル系およびＤ：アセトンを含む。溶媒の容積比は化合物の極性に応じて調節できる。
カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーによる化合物精製の溶出系は、Ａ：ジクロロメタンとメタノール系、Ｂ：ｎ−ヘキサンと酢酸エチル系、Ｃ：ｎ−ヘキサンとアセトン系、Ｄ：ｎ−ヘキサンおよびＥ：酢酸エチルを含む。溶媒の容積比は化合物の極性に応じて調節でき、また時には、少量のアルカリ性試薬、例えば、トリエチルアミンまたは酸性試薬を添加することもできる。
2-(ジフルオロメチル)-N-(1-エチル-2(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチンアミド
工程１
エチル5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸
3-ジメチルアミノアクリロニトリル 1a (865 mg, 9.0 mmol, Pharma Chemica, 2010, 2(3),178-186に開示された方法に従って調製されたもの)を20 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに溶解し、65℃に加熱した。この溶液にエチル2-(エトキシメチレン)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-酪酸 1b (2.0 g, 9.0 mmol, 特許出願WO2012025469に開示された方法に従って調製されたもの)のN、N-ジメチルホルムアミド溶液5 mLを滴下し、1時間攪拌した。次に、反応溶液に酢酸アンモニウム(1.1g, 14.0 mmol)を加え、さらに16時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣に100 mLの水を加え、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、淡い黄色の油状物、即ち標記化合物 エチル5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸 1c (606 mg, 30%)を得た。
MS m/z (ESI): 227.1 [M+1]
工程２
エチル5-(アミノメチル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸塩酸塩
エチル5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸 1c (606 mg, 2.7 mmol)を15 mL のエタノールに溶解し、濃塩酸(1.0 mL, 37%)およびPd/C(180 mg, 10%)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。反応溶液をセラトムで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物 エチル5-(アミノメチル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸塩酸塩 1d (709 mg, 99%)を得た。
MS m/z (ESI): 231.1 [M+1]
工程３
エチル2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチン酸塩
エチル5-(アミノメチル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸塩酸塩 1d (709 mg, 2.7 mmol)を50 mLのジクロロメタンに溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.9 mL, 10.6 mmol)を加えた。添加が終了した後、反応混合物に塩化イソブチリルのジクロロメタン溶液(0.7 M, 5 mL)を滴下し、2時間攪拌した。反応混合物を水(50 mL) および重炭酸ナトリウムの飽和溶液(50 mL)で順次に洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 エチル2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチン酸塩 1e (790 mg, 99%)を得た。
MS m/z (ESI): 301.1 [M+1]
工程４
2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチン酸
エチル2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチン酸塩
1e (790 mg, 2.6 mmol)を10 mLの1,4-ジオキサンに溶解し、水5 mLおよび水酸化リチウム水和物(291 mg, 6.9 mmol)を加えた。反応混合物を16時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣に5 mLの水を加え、5M塩酸でpHを2に調整した。大量の固体が析出し、これを濾過した。濾液を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣は前記の濾過ケーキと合わせ、水で洗浄して乾燥し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチン酸 1f (420 mg, 56%)を得た。
MS m/z (ESI): 273.1 [M+1]
工程５
2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチノイルクロリド
2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチン酸 1f (150 mg, 0.55 mmol)を5 mLのジクロロメタンに溶解し、１滴のN、N-ジメチルホルムアミドおよび塩化チオニル(197 mg, 1.65 mmol)を加えた。添加が終了した後、反応混合物を2時間攪拌した。これを減圧下で濃縮し、淡い黄色の油状物、即ち標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチノイルクロリド 1g (160 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程６
1-エチル-5-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール
1-エチル-5-ニトロ-1H-インドール 1h (500 mg, 2.63 mmol, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13(10), 3531-3541に開示された方法に従って調製されたもの)を5 mLのN,N-ジメチルアセトアミドに溶解し、4-ヨードトリフルオロトルエン 1i (790 mg, 2.92 mmol)、トリフェニルホスフィン(140 mg, 0.53 mmol)、酢酸パラジウム(30 mg, 0.13 mmol)および酢酸セシウム (1.6 g, 5.21 mmol)を順次に加えた。添加が終了した後、得られた混合物を140℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で18時間攪拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に50 mLの酢酸エチルを加え、水(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 1-エチル-5-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 1j (130 mg, 14.8 %)を得た。
MS m/z (ESI): 335.1 [M+1]
工程７
1-エチル-5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール
1-エチル-5-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 1j (130 mg, 0.39 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解し、ラネーニッケル(30 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。反応混合物をセラトムで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 1-エチル-5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 1k の粗製品(120 mg)を得た。これを精製せずに次に工程に用いた。
MS m/z (ESI): 305.1 [M+1]
工程８
2-(ジフルオロメチル)-N-(1-エチル-2(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチンアミド
1-エチル-5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 1k (120 mg, 0.39 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン(0.10 mL, 0.78 mmol)を加え、5 ml の2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチノイルクロリド 1g(160 mg, 0.55 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。反応混合物を1時間攪拌した。次に反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-N-(1-エチル-2(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチンアミド1 (25 mg, 11.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 559.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.46 (t, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93-7.86 (d, 2H), 7.85-7.78 (d, 2H), 7.61-7.55 (d, 1H), 7.47-7.42 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.47-4.39 (d, 2H), 4.31-4.20 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 1H), 1.21 (t, 3H), 1.09-1.03 (d, 6H).
2-クロロ-N-(1-エチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-ベンズアミド
工程１
2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンゾイルクロリド
2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)安息香酸 2a (500 mg, 1.86 mmol, 特許出願"WO2012025469"に開示された方法に従って調製されたもの)を10 mLのジクロロメタンに溶解し、塩化チオニル(0.4 mL, 5.58 mmol)を滴下し、１滴のN、N-ジメチルホルムアミドを加えた。添加が終了した後、反応混合物を2時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油状物、即ち標記化合物 2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-メチル)ベンゾイルクロリド 2b (550 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程２
2-クロロ-N-(1-エチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-ベンズアミド
1-エチル-5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール1k (90 mg, 0.27 mmol)を5 mLのテトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン(75 μL, 0.54 mmol)を加え、2 mL の2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンゾイルクロリド 2b (77 mg, 0.27 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。添加が終了した後、反応混合物を1時間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-クロロ-N-(1-エチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-ベンズアミド2 (45 mg, 30%)を得た。
MS m/z (ESI): 557.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92-7.87 (d, 2H), 7.84-7.79 (d, 2H), 7.58-7.53 (d, 1H), 7.52-7.48 (d, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.36-7.30 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.34-4.29 (d, 2H), 4.29-4.21 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.13 (s, 9H).
2-クロロ-N-(2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-ベンズアミド
工程１
3-((4-フルオロフェニル)エチニル)-5-ニトロ-ピリジン-2-アミン
2-アミノ-3-ブロモ-5-ニトロ-ピリジン 3b (1.0 g, 4.6 mmol)、1-エチニル-4-フルオロ-ベンゼン 3a (1.24g, 10.3 mmol) 、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）クロリド (0.25 g, 0.35 mmol)、銅ヨウ素(7 mg, 0.35 mmol)およびトリエチルアミン(0.7 mL, 4.6 mmol)を20 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で16時間攪拌した。反応混合物をセラトムで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、褐色固体の標記化合物 3-((4-フルオロフェニル)エチニル)-5-ニトロ-ピリジン-2-アミン 3c の粗製品(1.7 g)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 256.0 [M-1]
工程２
2-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
3-((4-フルオロフェニル)エチニル)-5-ニトロ-ピリジン-2-アミン 3c (1.7 g, 4.6 mmol )およびカリウムtert-ブトキシド(1.0 g, 9.2 mmol)を20 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに溶解した。反応混合物をに70℃加熱し、16時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣に200 mLの水を加えた後、セラトムで濾過した。溶出系Ｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより濾過ケーキを精製した後、20 mLのジクロロメタンを加え、濾過した。残渣を乾燥し、黄色固体の標記化合物 2-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 3d の粗製品(564 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程３
2-(4-フルオロフェニル)-5-アミノ-1H-ピロロ(2,3-b)ピリジン
2-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 3d (64 mg, 0.25 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(30 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で1時間攪拌した後、セラトムで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色の油状物、即ち標記化合物 2-(4-フルオロフェニル)-5-アミノ-1H-ピロロ(2,3-b)ピリジン 3e の粗製品(60 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 226.1 [M-1]
工程４
2-クロロ-N-(2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン-5-イル)5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-ベンズアミド
2-(4-フルオロフェニル)-5-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 3e (60 mg, 0.25 mmol)を8 mLのテトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン(0.43 mL,0.31 mmol) を加え、5 mLの2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンゾイルクロリド 2b (220 mg, 0.76 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。反応混合物を1時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-クロロ-N-(2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-ベンズアミド 3 (5 mg,２工程で4.2%)を得た。
MS m/z (ESI):479.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 1.13 (s, 9H).
2-クロロ-N-(1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-ベンズアミド
工程１
1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
2-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 3d (60 mg, 0.23 mmol)、ヨードメタン(40 μL, 0.47 mmol)および炭酸セシウム(150 mg, 0.47 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに加えた。反応混合物を16時間攪拌した後、20 mLの水を加え、酢酸エチル(20 mL×4)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液(30 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 4a の粗製品(70 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 286.1 [M+1]
工程２
1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 4a (70 mg , 0.23 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(20 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した後、セラトムで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 4b の粗製品(60 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 256.2 [M+1]
工程３
2-クロロ-N-(1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-ベンズアミド
1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 4b (60 mg, 0.23 mmol)を5 mLのテトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン(65 μL, 0.47 mmol)を加え、5 mL の2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンゾイルクロリド 2b (220 mg, 0.76 mmol) のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。反応混合物を1時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-クロロ-N-(1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-ベンズアミド 4 (5 mg,３工程で4.2%)を得た。
MS m/z (ESI):507.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 4.34-4.28 (d, 2H), 4.29-4.20 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.12 (s, 9H).
2-(ジフルオロメチル)-N-(1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチンアミド
工程１
1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-インドール 5b
1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-インドール 5c
1-エチル-5-ニトロ-1H-インドール 1h (1.64 g, 6.17 mmol)を20 mLのN,N-ジメチルアセトアミドに溶解した後、1-フルオロ-4-ヨード-ベンゼン 5a (4.65 g, 21.0 mmol)、トリフェニルホスフィン(360 mg, 1.36 mmol)、酢酸パラジウム(70 mg, 0.31 mmol)および酢酸セシウム(4.0 g, 12.3 mmol)を順次に加えた。反応混合物を140℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。溶出系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、いずれも黄色固体の標記化合物、1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-インドール 5b (0.51 g, 29.1%)および1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-インドール 5c (125 mg, 7.1%)を得た。
5b：MS m/z (ESI): 285.0 [M+1]
5c：MS m/z (ESI): 285.1 [M+1]
工程２
1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-アミノ-1H-インドール
1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-インドール 5b (35 mg, 0.12 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(10 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した後、セラトムで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物 1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-アミノ-1H-インドール 5d の粗製品(31 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 255.2 [M+1]
工程３
2-(ジフルオロメチル)-N-(1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチンアミド
1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-アミノ-1H-インドール 5d (31 mg, 0.12 mmol)を5 mLのアセトニトリルに溶解した後、トリエチルアミン(31 μL, 0.22 mmol)を加え、5 mLの2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチノイルクロリド 1g (32 mg, 0.11 mmol)のアセトニトリル溶液を滴下した。反応混合物を1時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-N-(1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチンアミド 5 (35 mg, 62.5%)を得た。
MS m/z (ESI):509.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.46-7.51 (d, 2H), 7.44-7.39 (d, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.36 (t, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.30-4.21 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.20-1.14 (d, 6H).
2-ブロモ-N-(1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-1Hインドール-5-イル)5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-ベンズアミド

工程１
2-ブロモ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンゾイルクロリド
2-ブロモ5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル）安息香酸 6a (500 mg, 1.59 mmol, 特許出願"US20120157506"に開示された方法に従って調製されたもの)を10 mLのジクロロメタンに溶解した後、塩化チオニル(0.4 mL, 4.78 mmol)および１滴のN、N-ジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-ブロモ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-メチル)ベンゾイルクロリド 6b の粗製品(530 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 331.1 [M-1]
工程２
1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-5-アミノ-1H-インドール
1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-インドール 5c (110 mg, 0.39 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(20 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した後、セラトムで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、灰色固体の標記化合物 1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-5-アミノ-1H-インドール 6c の粗製品(100 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 255.2 [M+1]
工程３
2-ブロモ-N-(1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-ベンズアミド
1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-5-アミノ-1H-インドール 6c (100 mg, 0.39 mmol)を5 mLのテトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン(63 μL, 0.45 mmol)を加え、5 mLの2-ブロモ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンゾイルクロリド 6b (50 mg, 0.15 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。反応を16時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-ブロモ-N-(1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-ベンズアミド 6 (15 mg, 18.2%)を得た。
MS m/z (ESI):551.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66-7.56 (m, 4H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.46-4.36 (d, 2H), 4.30-4.20 (m, 2H), 1.55 (t, 3H), 1.25 (s, 9H).
2-ブロモ-N-(1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル)5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-ベンズアミド
1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-アミノ-1H-インドール 5d (30 mg, 0.12 mmol)を5 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、トリエチルアミン(63 μL, 0.45 mmol)を加え、5 mLの2-ブロモ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンゾイルクロリド 6b (50 mg, 0.15 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。反応混合物を16時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-ブロモ-N-(1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル)5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-ベンズアミド 7 (5 mg, 10.4%)を得た。
MS m/z (ESI):551.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.50-4.40 (d, 2H), 4.25-4.16 (m, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.27 (s, 9H).
2-クロロ-N-(1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル)5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンズアミド
1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-5-アミノ-1H-インドール 5d (38 mg, 0.15 mmol)、2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)安息香酸 2a (40 mg, 0.15 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(57 mg, 0.3 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2 mg, 0.015 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(38 mg, 0.3 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに溶解した。反応混合物を16時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-クロロ-N-(1-エチル-2-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル)5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-ベンズアミド 8 (5 mg, 6.7%)を得た。
MS m/z (ESI):506.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95-7.90 (d, 2H), 7.82-7.77 (d, 2H), 7.57-7.47 (d, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.40-4.36 (d, 2H), 4.33-4.29 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.12 (s, 9H)
2-(ジフルオロメチル)-N-(1-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1Hインドール-5-イル)5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)-ニコチンアミド
工程１
1-メチル-5-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール9b
1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール 9a (1.0 g, 5.7 mmol)を40 mLのN, N-ジメチルアセトアミドに溶解し、4-ヨードトリフルオロベンゼン 1i (1.7 g, 6.2 mmol)、トリフェニルホスフィン(300 mg, 1.4 mmol)、酢酸パラジウム(130 mg, 0.57 mmol)および酢酸セシウム(2.2 g, 1.4 mmol)を順次に加えた。反応混合物を140℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に50 mLの酢酸エチルを加え、水(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 1-メチル-5-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 9b (350 mg, 19.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 321.1 [M+1]
工程２
1-メチル-5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール
1-メチル-5-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 9b (350 mg, 1.1 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、ラネーニッケル(35 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。次に反応混合物をセラトムで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、褐色の油状物、即ち標記化合物 1-メチル-5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 9c の粗製品(300 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 291.2 [M+1]
工程３
2-(ジフルオロメチル)-N-(1-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)-ニコチンアミド
1-メチル-5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 9c (150 mg, 0.52 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチン酸 1f (141 mg, 0.52 mmol)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル）-N、N、N '、N'-テトラメチルウロニウム(250 mg, 0.78 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(100 mg, 0.78 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに溶解した。反応混合物を75oCに加熱した後、16時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、褐色固体の標記化合物2-(ジフルオロメチル)-N-(1-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)-ニコチンアミド 9 (10 mg, 2.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 545.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 4H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.44-4.42 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.47-2.46 (m, 1H), 1.07-1.05 (d, 6H)
2-(ジフルオロメチル)-N-(1-エチル-2-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチンアミド
工程１
1-エチル-2-(4-クロロフェニル)-5-ニトロ-1H-インドール
1-エチル-5-ニトロ-1H-インドール 1h (439 mg, 2.3 mmol)を5 mLのN,N-ジメチルアセトアミドに溶解し、1-クロロ-4-ヨード-ベンゼン 10a (500 mg, 2.1 mmol)、トリフェニルホスフィン(110 mg, 0.42 mmol)、酢酸パラジウム(24 mg, 0.11 mmol)および酢酸セシウム(806 mg, 4.2 mmol)を順次に加えた。反応混合物を140℃に加熱した後、アルゴン雰囲気下で18時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液に150 mLの酢酸エチルを加えた後、水(20 mL×1)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 1-エチル-2-(4-クロロフェニル)-5-ニトロ-1H-インドール 10b (80 mg, 12.7%)を得た。
工程２
1-エチル-2-(4-クロロフェニル)-5-アミノ-1H-インドール
1-エチル-2-(4-クロロフェニル)-5-ニトロ-1H-インドール 10b (80 mg, 0.27 mmol)を20 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(10 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した後、セラトムで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、灰色固体の標記化合物1-エチル-2-(4-クロロフェニル)-5-アミノ-1H-インドール 10c の粗製品(72 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 271.1 [M+1]
工程３
2-(ジフルオロメチル)-N-(1-エチル-2-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチンアミド
1-エチル-2-(4-クロロフェニル)-5-アミノ-1H-インドール 10c (50 mg, 0.18 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチン酸 1f (55 mg, 0.18 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(70 mg, 0.37 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(25 mg, 0.18 mmol)を3 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに順次に溶解した。反応混合物を40oCに加熱した後、5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-N-(1-エチル-2-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチンアミド 10 (20 mg, 27.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 525.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.42 (d, 2H), 4.21 (d, 2H), 3.89 (s, 1H), 1.25 (d, 3H), 1.22 (t, 2H), 1.03 (d, 6H).
2-クロロ-N-(2-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンズアミド
工程１
2-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール
1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール 9a (0.8 g, 4.5 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルアセトアミドに溶解した後、1-フルオロ-4-ヨード-ベンゼン 5a(1.12 g, 5.0 mmol)、トリフェニルホスフィン(238 mg, 0.9 mmol)、酢酸パラジウム(51 mg, 0.23 mmol)および酢酸セシウム(1.7 g, 0.91 mmol)を順次に加えた。反応混合物を140℃に加熱した後、アルゴン雰囲気下で18時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、50 mLの水を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール 11a (130 mg, 10.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 271.1 [M+1]
工程２
2-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-アミノ-1H-インドール
2-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール 11a (130 mg, 0.48 mmol)を16 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(15 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した後、セラトムで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物 2-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-アミノ-1H-インドール 11b の粗製品(130 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程３
2-クロロ-N-(2-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンズアミド
2-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-アミノ-1H-インドール 11b (70 mg 0.29 mmol)を20 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、トリエチルアミン(85 μL, 0.60 mmol)を加え、5 mLの2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンゾイルクロリド 2b (83 mg, 0.29 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。反応混合物を2時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-クロロ-N-(2-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンズアミド 11 (40 mg, 28.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 492.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.83 (t, 3H), 1.27 (s, 9H).
2-(ジフルオロメチル)-N-(1-エチル-1H-インドール-5-イル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチンアミド
1-エチル-1H-インドール-5-アミン 12a (50 mg, 0.31 mmol, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13(10), 3531-3541に開示された方法に従って調製されたもの)、2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチン酸 1f (70 mg, 0.26 mmol)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N、N、N '、N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート (124 mg, 0.39 mmol)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(100 mg, 0.78 mmol) を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに順次に溶解した。反応混合物を75oCに加熱した後、16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、褐色固体の標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-N-(1-エチル-1H-インドール-5-イル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチンアミド 12 (20 mg, 18.9%)を得た。
MS m/z (ESI):415.1[(M+1])
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.53 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.46 (t, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.50-7.44 (d, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 6.46-6.40 (d, 1H), 4.47-4.39 (d, 2H), 4.25-4.15 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 1H), 1.36 (t, 3H), 1.10-1.01 (d, 6H).
N-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチンアミド
工程１
2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール
1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール 9a (3.30 g, 18.7 mmol)を20 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに溶解した後、1-クロロ-4-ヨード-ベンゼン 10a (4.96 g, 20.8 mmol)、トリフェニルホスフィン(982 mg, 3.75 mmol)、酢酸パラジウム(210 mg, 0.94 mmol)および酢酸セシウム(7.20 g, 3.75 mmol)を順次に加えた。反応混合物を140℃に加熱した後、アルゴン雰囲気下で18時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、50 mLの水を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。有機層を塩化ナトリウムの飽和溶液(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Ｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール 13a (270 mg, 5.0%)を得た。
工程２
2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5-アミノ-1H-インドール
2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール 13a (80 mg, 0.28 mmol)を20 mL のテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(8 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で1時間攪拌した。反応混合物をセラトムで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、わずかに灰色がかった白色の固体、即ち標記化合物 2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5-アミノ-1H-インドール 13b の粗製品(72 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程３
N-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチンアミド
2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5-アミノ-1H-インドール 13b (72 mg, 0.28 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチン酸 1f (77 mg, 0.28 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(81 mg, 0.42 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(38 mg, 0.28 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに順次に溶解した。反応混合物を40oCに加熱した後、2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、固体を得た。これに20 mLのジクロロメタンを加え、20分間攪拌し、黄色固体の標記化合物 N-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチンアミド 13 (20 mg, 14.0%)を得た。
MS m/z (ESI):511.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.59 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.62 (dd, 4H), 7.47 (dd, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.43(d, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 1.06 (d, 6H).
N-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
工程１
エチル2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチルプロパノイル)アミノ)メチル）ニコチネート
エチル5-(アミノメチル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸塩酸塩 1d (2.18 g, 8.20 mmol)を20 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、2-フルオロイソ酪酸 (1.04 g, 9.83 mmol)、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.36 g, 12.30 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.66 g, 12.30 mmol)およびトリエチルアミン(7 mL, 49.2 mmol)を順次に加えた。反応混合物を16時間攪拌した後、100 mLの酢酸エチルおよび50 mLの水を加えた。有機層を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いたTLCで残渣を精製し、黄色固体の標記化合物エチル2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチネート 14a (1.6 g, 61.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 319.1[M+1]
工程２
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチネート 14a (1.6 g, 5.03 mmol)を50 mLの1,4-ジオキサンに溶解した後、25 mLの水および水酸化リチウム水和物(529 mg, 12.6 mmol)を加えた。反応混合物を16時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に5 mLの水を加えた後、5M塩酸でpHを３に調整した。反応溶液から大量の固体が析出し、それを濾過した。濾液を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣は前記の濾過ケーキと合わせ、水で洗浄し、白色固体の標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (500 mg, 34.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 291.1 [M+1]
工程３
N-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
1-エチル-2-(4-クロロフェニル)-5-アミノ-1H-インドール 10c (100 mg, 0.37 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (107 mg, 0.37 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(142 mg, 0.74 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(191 mg, 1.48 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに順次に溶解した。反応混合物を70oCに加熱した後、2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、白色固体の標記化合物 N-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド 14 (40 mg, 19.9%)を得た。
MS m/z (ESI):543.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 4H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.48-4.46 (m, 2H), 4.24-4.19 (m, 2H), 1.54-1.48 (d, 6H), 1.26-1.15 (m, 3H).
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(1-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ニコチンアミド
1-メチル-5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 9c (50 mg, 0.17 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (50 mg, 0.17 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-3カルボジイミド塩酸塩(55 mg, 0.29 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.3 mg, 0.017 mmol)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(44 mg, 0.34 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに順次に溶解した。反応混合物を70oCに加熱した後、2時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(1-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ニコチンアミド 15 (4 mg, 4.2%)を得た。
MS m/z (ESI):563.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 4H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.48-4.46 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.54-1.48 (d, 6H).
2-クロロ-N-(2-(4-クロロフェニル)インダゾール-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンズアミド
工程１
2-(4-クロロフェニル)-5-ニトロ-インダゾール
氷-水浴の中で、硝酸ナトリウム(1.6 g, 19.2 mmol)を10 mLの硫酸に加えた。次に、2-(4-クロロフェニル)-2H-インダゾール 16a (2.2 g, 9.6 mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物を70oCに加熱し、1時間攪拌した。反応混合物を30 mLの氷-水の中へ注ぎ入れ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液でpHを>7に調整した。この混合物を酢酸エチル(40 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-(4-クロロフェニル)-5-ニトロ-2H-インダゾール 16b (500 mg, 19.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 274.0 [M+1]
工程２
2-(4-クロロフェニル)-5-アミノ-インダゾール
2-(4-クロロフェニル)-5-ニトロ-インダゾール 16b (500 mg, 1.8 mmol)を20 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、ラネーニッケル(50 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。反応混合物をセラトムで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(5 mL×3)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色固体の標記化合物2-(4-クロロフェニル)-5-アミノ-インダゾール 16c の粗製品(200 mg, 45%)を得た。
MS m/z (ESI): 244.1 [M+1]
工程３
2-クロロ-N-(2-(4-クロロフェニル)-2H-インダゾール-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンズアミド
2-(4-クロロフェニル)-5-アミノ-インダゾール 16c (200 mg, 0.37 mmol)、2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンゾイルクロリド 2b (300 mg, 1.04 mmol)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(300 mg, 2.32 mmol)を10 mLのジクロロメタンに順次に溶解した。得られた混合物を1時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-クロロ-N-(2-(4-クロロフェニル)-2H-インダゾール-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンズアミド 16 (5 mg, 1.3%)を得た。
MS m/z (ESI):495.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.56 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19-8.11 (m, 3H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.45-7.44 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.31-4.30 (m, 2H), 1.14 (s, 9H)
2-(ジフルオロメチル)-N-(1-エチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
1-エチル-5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 1k (105 mg, 0.34 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (100 mg, 0.34 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(97 mg, 0.51 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.6 mg, 0.034 mmol)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(88 mg, 0.68 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに順次に溶解した。得られた混合物を2時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-N-(1-エチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド 17 (20 mg, 25.5%)を得た。
MS m/z (ESI):577.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H),7.82-7.80 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.47-4.46 (m, 2H), 4.28-4.26 (m, 2H), 1.53-1.48 (d, 6H), 1.22-1.09 (m, 3H).
N-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5-アミノ-1H-インドール 13b (45 mg, 0.18 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (51 mg, 0.18 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(51 mg, 0.26 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(24 mg, 0.18 mmol)およびトリエチルアミン(71 mg, 0.70 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに順次に溶解した。得られた混合物を3時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、淡い黄色固体、即ち標記化合物 N-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド 18 (43 mg, 46.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 529.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.62 (dd, 4H), 7.47 (dd, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
N-(2-(2-クロロフェニル)-1-エチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
工程１
2-(2-クロロフェニル)-1-エチル-5-ニトロ-1H-インドール
1-エチル-5-ニトロ-1H-インドール 1h (1.0 g, 5.3 mmol)を10 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに溶解した後、1-クロロ-2-ヨード-ベンゼン 19a (1.25 g, 5.3 mmol)、トリフェニルホスフィン(300 mg, 1.1 mmol)、酢酸パラジウム(120 mg, 0.53 mmol)および酢酸セシウム(2.1 g, 11 mmol)を順次に加えた。反応混合物を140oCに加熱した後、アルゴン雰囲気下で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ｂを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-(2-クロロフェニル)-1-エチル-5-ニトロ-1H-インドール 19b (300 mg, 18.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 301.3 [M+1]
工程２
2-(2-クロロフェニル)-1-エチル-1H-インドール-5-アミン
2-(2-クロロフェニル)-1-エチル-5-ニトロ-1H-インドール 19b (300 mg, 1.0 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(50 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。次に反応混合物をセラトムで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物 2-(2-クロロフェニル)-1-エチル-1H-インドール-5-アミン 19c の粗製品(270 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 271.1 [M+1]
工程３
N-(2-(2-クロロフェニル)-1-エチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
2-(2-クロロフェニル)-1-エチル-1H-インドール-5-アミン 19c (80 mg, 0.30 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (86 mg, 0.30 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(115 mg, 0.60 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(40 mg, 0.30 mmol)およびトリエチルアミン(118 mg, 1.17 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに順次に溶解した。反応混合物 を40oCに加熱し、4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 N-(2-(2-クロロフェニル)-1-エチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド 19 (10 mg, 14.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 543.9 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.59 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.99-3.97 (m, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)
N-(2-(3-クロロフェニル)-1-エチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
工程１
2-(3-クロロフェニル)-1-エチル-5-ニトロ-1H-インドール
1-エチル-5-ニトロ-1H-インドール 1h (1.0 g, 5.3 mmol)を10 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに溶解した後、1-クロロ-3-ヨード-ベンゼン 20a (1.4 g, 5.8 mmol)、トリフェニルホスフィン(276 mg, 1.1 mmol)、酢酸パラジウム(119 mg, 0.53 mmol)および酢酸セシウム(2.0 g, 11 mmol)を順次に加えた。反応混合物を140℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で18時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-(3-クロロフェニル)-1-エチル-5-ニトロ-1H-インドール 20b (120 mg, 7.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 301.1 [M+1]
工程２
2-(3-クロロフェニル)-1-エチル-1H-インドール-5-アミン
2-(3-クロロフェニル)-1-エチル-5-ニトロ-1H-インドール 20b (50 mg, 0.17 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(5 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。次に反応混合物をセラトムで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、赤色の油状物、即ち標記化合物 2-(3-クロロフェニル)-1-エチル-1H-インドール-5-アミン 20cの粗製品(45 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 271.1 [M+1]
工程３
N-(2-(3-クロロフェニル)-1-エチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
2-(3-クロロフェニル)-1-エチル-1H-インドール-5-アミン 20c (45 mg, 0.17 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (49 mg, 0.17 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(48 mg, 0.25 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(23 mg, 0.17 mmol)およびトリエチルアミン(68 mg, 0.66 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに順次に溶解した。得られた混合物を16時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、わずかに灰色がかった白色の固体、即ち標記化合物 N-(2-(3-クロロフェニル)-1-エチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド 20 (45 mg,２工程で50%)を得た。
MS m/z (ESI): 543.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.57-7.55 (m, 6H), 7.43 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.64 (d, 2H), 4.49-4.47 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).
N-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
工程１
エチル2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ニコチネート
エチル5-（アミノメチル）-2-（ジフルオロメチル）ニコチン酸塩酸塩 1d (4.0g, 13.2 mmol) を50 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、1-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸 21a (2.03 g, 13.2 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(5.07 g, 26.4 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(178 mg, 1.32 mmol)およびトリエチルアミン(5.3 g, 52.8 mmol)を順次に加えた。得られた混合物を16時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50 mL)および水(50 mL)で洗浄して乾燥し、褐色の油、即ち標記化合物エチル2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ニコチネート 21b の粗製品(4.83 g)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 367.1 [M+1]
工程２
2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ニコチン酸
エチル2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ニコチネート 21b (4.83 g, 13.2 mmol)を150 mLの1,4-ジオキサンおよび水の混合物(V:V=2:1)に溶解した後、水酸化リチウム水和物(1.38 g, 33.0 mmol)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した。減圧下でエタノールを除去し、6M塩酸で残渣のpHを4〜5に調整した。大量の固体が析出し、これに100 mLの酢酸エチルを加えた。この固体を濾過して乾燥し、白色固体の標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)アミノ)-メチル)ニコチン酸 21c (2.0 g,２工程で44.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 339.1 [M+1]
工程３
N-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5-アミノ-1H-インドール 13b (45 mg, 0.17 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ニコチン酸 21c (59 mg, 0.17 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(51 mg, 0.26 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(24 mg, 0.17 mmol)およびトリエチルアミン(71 mg, 0.70 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに順次に溶解した。得られた混合物を16時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 N-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ニコチンアミド 21 (20 mg, 20%)を得た。
MS m/z (ESI): 577.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.62 (dd, 4H), 7.47 (dd, 2H), 7.19 (t, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.28-1.26 (m, 4H).
2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ベンズアミド
工程１
5-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル）ベンゾ[d]オキサゾール
4-(トリフルオロメチル)安息香酸 22a (2.0 g, 10.5 mmol)を14 mLのポリリン酸に溶解した後、2-アミノ-4-ニトロフェノール(1.62 g, 10.5 mmol)を加えた。反応混合物を120oCに加熱し、16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、500 mLの水の中へ注ぎ入れた。この溶液にナトリウムヒドロキシを数回に分けて加え、pHを7に調整した後、酢酸エチル(500 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色固体の標記化合物 5-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール 22b (1.5 g)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程２
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン
5-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール 22b (170 mg, 0.55 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(20 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。次に反応混合物をセラトムで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色固体の標記化合物 2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン 22cの粗製品(150 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 279.1 [M+1]
工程３
2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ベンズアミド
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン 22c (50 mg, 0.18 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、トリフルオロ酢酸(54 μL, 0.39 mmol)を加え、2 mLの2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンゾイルクロリド 2b (52 mg, 0.18 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。得られた混合物を1時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、固体を得た。これに10 mLの酢酸エチルを加え、濾過した。濾過ケーキを乾燥し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ベンズアミド 22 (15 mg,２工程で15.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 530.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91-7.87 (d, 2H), 7.83-7.79 (d, 2H), 7.59-7.53 (d, 2H), 7.53-7.48 (d, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 2H), 1.13 (s, 9H).
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ニコチンアミド
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン 22c (50 mg, 0.18 mmol)を10 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (52 mg, 0.18 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(75 mg, 0.39 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.4 mg, 0.02 mmol)およびトリエチルアミン(73 mg, 0.72 mmol)を順次に加えた。得られた混合物を70oCに加熱し、2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、固体を得た。これに10 mLのジエチルエーテルを加え、濾過した。濾過ケーキを乾燥し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ニコチンアミド 23 (10 mg, 10.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 551.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.45 (t, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92-7.86 (d, 2H), 7.85-7.79 (d, 2H), 7.61-7.56 (d, 1H), 7.46-7.42 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 4.31-4.21 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 1H), 1.09-1.02 (d, 6H).
2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-インドール-5-イル)ニコチンアミド
工程１
N-(2-ニトロベンジル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン
4-アミノベンゾ三フッ化物 24a (2.35 g, 14.56 mmol)を50 mLの1,2-ジクロロメタンに溶解した後、2-ニトロベンズアルデヒド 24b (2.0 g, 13.23 mmol)を加えた。得られた混合物を0.5時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.6 g, 26.46 mmol)を加え、さらに16時間攪拌した。反応混合物に100 mLのジクロロメタンおよび100 mLの水を加えた。有機層を減圧下で濃縮し、溶出系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色の油状物、即ち標記化合物 N-(2-ニトロベンジル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン 24c (3.5 g, 89.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 297.1 [M+1]
工程２
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-インダゾール
亜鉛粉末(1.73 g, 27.04 mmol)を50 mLのテトラヒドロフランに加えた後、四塩化チタン(2.57 g, 13.55 mmol)を加えた。反応混合物を70oCに加熱し、2時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、トリエチルアミンでpHを8に調整した。N-(2-ニトロベンジル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン 24c (1.0 g, 3.38 mmol)を20 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、得られた前記の混合物に加えた。反応混合物をさらに30分間連続に攪拌した後、6M塩酸でpHを3に調整した。この溶液をジクロロメタン(100 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、白色固体の標記化合物 2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-インダゾール 24d (100 mg, 11.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 263.1 [M+1]
工程３
5-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-インダゾール
氷浴の中で、硝酸ナトリウム(29 mg, 0,67 mmol)を1 mLの硫酸に加えた後、2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-インダゾール 24d (50 mg, 0.19 mmol)を数回に分けて加えた。反応混を70oCに加熱し、1時間攪拌した。反応混合物を30 mLの氷-水の中へ注ぎ入れ、pHを>7に調整した。この溶液を酢酸エチル(40 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 5-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-インダゾール 24e (30 mg, 25.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 308.1 [M+1]
工程４
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-インダゾール-5-アミン
5-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-インダゾール 24e (30 mg, 0.098 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(3 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で1時間攪拌した。次に反応混合物をセラトムで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-インダゾール-5-アミン 24fの粗製品(27 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 278.1 [M+1]
工程５
2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-インダゾール-5-イル)ニコチンアミド
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-インダゾール-5-アミン 24f (27 mg, 0.098 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチン酸 1f (27 mg, 0.10 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(29 mg, 0.15 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(14 mg, 0.10 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに順次に加えた。得られた混合物を40oCに加熱し、1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、固体を得た。この固体に20 mLのジクロロメタンを加え、20分間攪拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(5 mL×3)で洗浄して乾燥し、白色固体の標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-インダゾール-5-イル)ニコチンアミド 24 (27 mg, 50.9%)を得た。
MS m/z (ESI):532.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.38-8.33 (m, 3H), 8.08-7.97 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 4.44 (d, 2H), 2.49-2.41 (m, 1H), 1.06 (d, 6H).
2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-イル)ベンズアミド
工程１
6-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-1-オン
4-アミノベンゾ三フッ化物 24a (193 mg, 1.2 mmol)を3 mLのエタノールに溶解した後、メチル2-(ブロモメチル)-5-ニトロ-安息香酸 25a (274 mg, 1.0 mmol)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(258 mg, 2.0 mmol)を加えた。反応混合物を110oCに加熱し、16時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキを乾燥し、黄色固体の標記化合物 6-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-1-オン 25b (70 mg , 21.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 321.0 [M-1]
工程２
6-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-1-オン
6-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-1-オン 25b (70 mg , 0.098 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(7 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で1時間攪拌した後、セラトムで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、白色固体の標記化合物 6-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-1-オン 25cの粗製品(64 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 293.1 (M+1)
工程３
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-アミン
6-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-1-オン 25c (64 mg, 0,22 mmol)10 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、水素化アルミニウムリチウム(51 mg, 1.32 mmol)を加えた。反応混合物を65oCに加熱し、16時間攪拌した。反応混合物に0.1 mLの水酸化ナトリウム溶液(15%)および0.4 mLの水を加え、次に、硫酸マグネシウムを加えた。これをさらに5分間攪拌した。この混合物を濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、灰色固体の標記化合物 2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-アミン 25d (11 mg, 18.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 279.1 [M+1]
工程４
2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-イル)ベンズアミド
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-アミン 25d (11 mg, 0.04 mmol)、2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)安息香酸 2a (11 mg, 0.04 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(12 mg, 0.06 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6 mg, 0.04 mmol)およびトリエチルアミン(17 mg, 0.16 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに順次に加えた。反応混合物を16時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、白色固体の標記化合物 2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-イル)ベンズアミド 25 (6 mg, 28.6%)を得た。
MS m/z (ESI):530.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (s, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 4H), 7.42-7.34 (m, 3H), 6.80 (d, 2H), 4.68 (d, 4H), 4.30 (d, 2H), 1.14 (s, 9H).
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-イル)ニコチンアミド
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-アミン 25d (63 mg, 0.23 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに溶解し、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (66 mg, 0.23 mmol)、1-エチル-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(67 mg, 0.35 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (27 mg, 0.23 mmol)およびトリエチルアミン(93 mg, 0.92 mmol)を順次に加えた。反応混合物を16時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、白色固体の標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-イル)ニコチンアミド 26 (50 mg, 39.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 551.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57 (d, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.80 (d, 2H), 4.69 (d, 4H), 4.66 (d, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(1-(2-メトキシエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ニコチンアミド
工程１
1-(2-メトキシエチル-5-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール
1-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-1H-インドール 27a (2.2 g, 10 mmol、特許出願”US20090076275”に開示された方法に従って調製されたもの)を10 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに溶解した後、1-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン 1i (2.7 g, 10 mmol)、トリフェニルホスフィン(564 mg, 2.0 mmol)、酢酸パラジウム(225 mg, 1.0 mmol)および酢酸セシウム(3.8 g, 20 mmol)を順次に加えた。反応混合物を140℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣は酢酸エチル(5 mL×3)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Ｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 1-(2-メトキシエチル-5-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 27b (300 mg, 8.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 365.1 (M+1)
工程２
1-(2-メトキシエチル-5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール
1-(2-メトキシエチル-5-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 27b (100 mg, 0.27 mmol)を20 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(10 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。次に反応混合物をセラトムで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(30 mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色の油状物、即ち標記化合物 1-(2-メトキシエチル-5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 27c の粗製品(90 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 335.1 [M+1]
工程３
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(1-(2-メトキシエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ニコチンアミド
1-(2-メトキシエチル-5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 27c (150 mg, 0.44 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (128 mg, 0.44 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(169 mg, 0.88 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6 mg, 0.04 mmol)およびトリエチルアミン(178 mg, 1.76 mmol)を10 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに順次に溶解した。反応混合物を75oCに加熱し、2時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(1-(2-メトキシエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ニコチンアミド 27 (60 mg, 22.4%)を得た。
MS m/z(ESI):607.3[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.624 (s, 1H), 8.879 (s, 1H), 8.692 (s, 1H), 8.021-8.062 (m, 2H), 7.871-7.921 (m, 4H), 7.592-7.614 (m, 1H), 7.421-7.438 (m, 1H), 7.192-7.416 (m, 1H), 6.689 (s, 1H), 4.376-4.815 (m, 4H), 3.548-3.575 (m, 2H), 3.058-3.575 (s, 3H), 1.443-1.541 (d, 6H)
2-(ジフルオロメチル)-N-(1-エチル-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-ニコチンアミド
工程１
1-エチル-5-ニトロ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール
1-エチル-5-ニトロ-1H-インドール 1h (500 mg, 2.63 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに溶解した後、1-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン 28a (860 mg, 3.16 mmol)、トリフェニルホスフィン(140 mg, 0.53 mmol)、酢酸パラジウム(119 mg, 0.13 mmol)および酢酸セシウム(2.0 g, 11 mmol)を順次に加えた。反応混合物を140℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で16時間攪拌した。反応溶液に40 mLの水を加え、酢酸エチル(40 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Ｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、黄色固体の標記化合物1-エチル-5-ニトロ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 28b (100 mg, 11.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 335.1 [M+1]
工程２
1-エチル-5-アミノ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール
1-エチル-5-ニトロ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 28b (110 mg, 0.33 mmol)を8 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(30 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。次に反応混合物をセラトムで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 1-エチル-5-アミノ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 28c の粗製品(100 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 305.1 [M+1]
工程３
2-(ジフルオロメチル)-N-(1-エチル-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
1-エチル-5-アミノ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 28c (50 mg, 0.16 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (50 mg, 0.16 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(70 mg, 0.33 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(25 mg, 0.16 mmol)を3 mLの N、N-ジメチルアセトアミドに順次に加えた。反応混合物を40oCに加熱し、4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-N-(1-エチル-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド 28 (20 mg, 21.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 575.5 [M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.59 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.46 (d, 2H), 4.22-4.18 (m, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.22 (t, 3H)
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン-5-イル)ニコチンアミド
工程１
5-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン
4-(トリフルオロメチル)(ピナコルボリル)ベンゼン 29a (170 mg, 0.62 mmol)を6 mLの1,4-ジオキサンおよび水の混合物(V:V=5:1)に溶解した後、2-ブロモ-5-ニトロ-ベンゾフラン 29b (100 mg, 0.43 mmol, European Journal of Organic Chemistry,2013, 2013(9), 1644-1648に開示された方法に従って調製されたもの)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）(30 mg, 0.04 mmol)および炭酸ナトリウム(88 mg, 0.83 mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で16時間攪拌した。反応溶液に50 mLのジクロロメタンを加え、セラトムで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 5-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン 29c (80 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程２
5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン
5-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン 29c (40 mg, 0.13 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランおよび水の混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(40 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。次に反応混合物をセラトムで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン 29d(36 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 278.2 [M+1]
工程３
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン-5-イル)ニコチンアミド
5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン 29d (33 mg, 0.12 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (35 mg, 0.12 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(45 mg, 0.24 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(16 mg, 0.12 mmol)を3 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに順次に加えた。反応混合物を40oCに加熱し、2時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、白色固体の標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン-5-イル)ニコチンアミド 29 (20 mg, 30.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 550.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.7 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49 (t, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.31-7.01 (m, 1H), 7.15 (s,1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 6H).
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ニコチンアミド
工程１
5-ニトロ-(1-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール
氷浴の中で、5-ニトロインドール 30a (810 mg, 5.0 mmol)を10 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに溶解した後、水素化ナトリウム(300 mg, 7.5 mmol)を加えた。反応溶液を室温まで加熱した後、10分間攪拌した。テトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホネート30b (1.66 g, 10.0 mmol、Journal of Organic Chemistry, 2008, 73(14), 5397-5409に開示された方法に従って調製されたもの)を加え、この混合物を50oCに加熱し、16時間攪拌した。反応混合物に100 mLの水を加え、よく撹拌した後、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、白色固体の標記化合物 5-ニトロ-1-テトラヒドロフラン-3-イル-1H-インドール 30c (1.16 g)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 233.1 [M+1]
工程２
5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール
5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール 30c (1.16 g, 5.0 mmol)を10 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに溶解した後、1-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン 1i (1.36 g, 5.0 mmol)、トリフェニルホスフィン(282 mg, 1.0 mmol)、酢酸パラジウム(113 mg, 0.5 mmol)および酢酸セシウム(1.9 g, 10 mmol)を順次に加えた。反応混合物を140℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、黄色固体の標記化合物5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 30d (200 mg, 10.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 377.1 [M+1]
工程３
5-アミノ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール
5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 30d (100 mg, 0.27 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、ラネーニッケル(10 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。次に反応混合物をセラトムで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(30 mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物5-アミノ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 30e (85 mg, 92.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 347.1 [M+1]
工程４
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ニコチンアミド
5-アミノ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 30e (70 mg, 0.20 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (58 mg, 0.20 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(58 mg, 0.30 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (3 mg, 0.02 mmol)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(52 mg, 0.40 mmol)を10 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに順次に加えた。反応混合物を2時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、淡い黄色固体、即ち標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ニコチンアミド 30 (20 mg, 16.1%)を得た。
MS m/z (ESI):619.2[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.01-7.91 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.68-4.67 (m, 2H), 4.48-4.46 (m, 1H), 4.32-4.17 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 2H), 1.54-1.42 (d, 6H).
(S)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ニコチンアミド
工程１
(S)-5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール
5-ニトロインドール 30a (9.0 g, 55.3 mmol)および炭酸セシウム(36.0 g, 110.6 mmol)を100 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに溶解した後、(R)テトラヒドロフラン-3-イル メタンスルホネート31a (18.4 g, 110.6 mmol、Nature Chemical Biology, 2008, 4(11), 691-699に開示された方法に従って調製されたもの)を加えた。反応混合物を70oCに加熱し、16時間攪拌した。反応溶液を400 mLの氷-水の中へ注ぎ入れ、大量な固体が析出し、これを濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルに溶解し、濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物 (S)-5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール 31b (12 g, 93.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 233.0 [M+1]
工程２
(S)-5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル）-1H-インドール
(S)-5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール 31b (2.0 g, 8.6 mmol)を15 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに溶解した後、1-ヨード-4-(トリフルオロメチル）ベンゼン 1i (2.58 g, 9.5 mmol)、トリフェニルホスフィン(450 mg, 1.7 mmol)、酢酸パラジウム(97 mg, 0.4 mmol)および酢酸セシウム(5.0 g, 25.9 mmol)を順次に加えた。反応混合物を140℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で18時間攪拌した。反応溶液に200 mLの水を加え、酢酸エチル(200 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Ｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、黄色固体の標記化合物(S)-5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 31c (200 mg, 5.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 377.1 [M+1]
工程３
(S)-5-アミノ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール
(S)-5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル）-1H-インドール 31c (200 mg,0.53 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(20 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。反応混合物をセラトムで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物(S)-5-アミノ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 31d (130 mg, 70.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 347.2 [M+1]
工程４
(S)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ニコチンアミド
(S)-5-アミノ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 31d (130 mg, 0.38 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (58 mg, 0.20 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(58 mg, 0.30 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (4 mg, 0.03 mmol)およびトリエチルアミン(139 mg, 1.38 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに順次に加えた。反応混合物を16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、白色固体の標記化合物 (S)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ニコチンアミド 31 (100 mg, 46.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 619.3[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.63 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01-8.12 (d, 1H), 7.89-7.91 (d, 2H), 7.75-7.77 (d, 2H), 7.69-7.71 (d, 1H), 7.39-7.40 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.46-4.48 (d, 2H), 4.32-4.35 (m, 1H), 4.13-4.17 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 1H), 3.65-3.67 (m, 1H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
(R)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ニコチンアミド
工程１
(R)-5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール
5-ニトロインドール 30a (5.0 g, 30.8 mmol)および炭酸セシウム(20.0 g, 61.3 mmol)を70 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに溶解した後、(S)-テトラヒドロフラン-3-イル メタンスルホネート32a (10.0 g, 60.2 mmol, Nature Chemical Biology, 2008, 4(11), 691-699に開示された方法に従って調製されたもの)を加えた。反応混合物を70oCに加熱し、16時間攪拌した。反応溶液を400 mLの氷-水の中へ注ぎ入れ、大量な固体が析出し、これを濾過した。濾過ケーキを水(50 mL×3)で洗浄して乾燥し、黄色固体の標記化合物(R)-5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール 32b (7.0 g)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 233.0 [M+1]
工程２
(R)-5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール
(R)-5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール 32b (2.0 g, 8.6 mmol)を80 mL のN、N-ジメチルアセトアミドに溶解した後、1-ヨード-4-(トリフルオロメチル）ベンゼン 1i (2.34 g, 8.6 mmol)、トリフェニルホスフィン(485 mg, 1.7 mmol)、酢酸パラジウム(200 mg, 0.86 mmol)および酢酸セシウム(2.5 g, 12.9 mmol)を順次に加えた。反応混合物を140℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ｃを用いたTLCで残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 (R)-5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 32c (300 mg, 9.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 377.3 [M+1]
工程３
(R)-5-アミノ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール
(R)-5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 32c (200 mg, 0.53 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(20 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。次に反応混合物をセラトムで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物(R)-5-アミノ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 32d (184 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 347.0 [M+1]
工程４
(R)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ニコチンアミド
(R)-5-アミノ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール 32d (160 mg , 0.55 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (190 mg, 0.55 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(158 mg, 0.83 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(7 mg, 0.05 mmol)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(142 mg, 1.1 mmol)を10 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに順次に加えた。反応混合物を2時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、白色固体の標記化合物 (R)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ニコチンアミド 32 (100 mg, 29.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 619.2[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.48-4.46 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 2H), 1.53-1.48 (d, 6H).
N-(2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
工程１
2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール
1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール 9a (2.0 g, 11.4 mmol)を20 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに溶解した後、1-クロロ-3-ヨード-ベンゼン 20a (2.7 g, 11.3 mmol)、トリフェニルホスフィン(620 mg, 2.2 mmol)、酢酸パラジウム(250 mg, 1.1 mmol)および酢酸セシウム(4.2 g, 22.0 mmol)を順次に加えた。反応混合物をに140℃加熱し、アルゴン雰囲気下で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ｂを用いたTLCで残渣を精製し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール 33a (300 mg, 9.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 287.1 [M+1]
工程２
2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-アミン
2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール 33a (300 mg, 1.05 mmol)を20 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(30 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。次に反応混合物をセラトムで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-アミン 33b の粗製品(269 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 257.1 [M+1]
工程３
N-(2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-アミン 33b (269 mg, 1.05 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (305 mg, 1.05 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(302 mg, 1.58 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(14 mg, 0.10 mmol)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(271 mg, 2.1 mmol)を10 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに順次に加えた。反応混合物を16時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、白色固体の標記化合物 N-(2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド 33 (30 mg,２工程で5.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 529.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.69 (s,1H), 7.56-7.51 (m, 4H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.48-4.46 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H)
2-クロロ-N-(2-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-5-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ベンズアミド
工程１
2-クロロ-5-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)安息香酸
5-(アミノメチル)-2-クロロ安息香酸 34a (1.5 g, 6.8 mmol, 特許出願”WO2011048004”に開示された方法に従って調製されたもの)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(2.63 g, 20.3 mmol)を4 mLのジクロロメタンに溶解し、氷浴の中で、0oCに冷却した。1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニルクロリド 34b (1.28 g, 7.5 mmol, 特許出願”WO2005023773”に開示された方法に従って調製されたもの)を加え、反応混合物を室温に加熱し、5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、淡い黄色の油状物、即ち標記化合物 2-クロロ-5-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)安息香酸 34c の粗製品(2.4 g)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 320.1 [M-1]
工程２
2-クロロ-5-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ベンゾイルクロリド
2-クロロ-5-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)安息香酸 34c (200 mg, 0.62 mmol)および塩化チオニル(222 mg, 1.86 mmol)を20 mLのジクロロメタンに溶解した後、１滴のN、N-ジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を3時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、淡い黄色の油状物、即ち標記化合物2-クロロ-5-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ベンゾイルクロリド 34d の粗製品(210 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程３
2-クロロ-N-(2-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-5-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ベンズアミド
2-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-アミノ-1H-インドール 11b (85 mg, 0.35 mmol)を10 mLのジクロロメタンに溶解した後、2-クロロ-5-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ベンゾイルクロリド 34d (120 mg, 0.35 mmol)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン (90 mg, 0.70 mmol)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-クロロ-N-(2-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-5-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ベンズアミド 34 (20 mg, 10.5%)を得た。
MS m/z (ESI):544.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.53-7.35 (m, 7H), 6.58 (s, 1H), 4.34-4.32 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.34-1.24 (m, 4H).
N-(2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
工程１
6-クロロ-2-ヨード-ピリジン-3-アミン
6-クロロピリジン-3-アミン 35a (1 g, 7.78 mmol)を20 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、N-ヨードスクシンイミド(2.27 g, 10.11 mmol)を加えた。反応溶液を室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。溶出系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、褐色固体の標記化合物 6-クロロ-2-ヨード-ピリジン-3-アミン 35b (1.37 g, 69.2%)を得た。
工程２
6-クロロ-2-(2-(3-クロロフェニル)エチニル)ピリジン-3-アミン
6-クロロ-2-ヨード-ピリジン-3-アミン 35b (1.37 g, 5.38 mmol)、3-クロロフェニルアセチレン(882 mg, 6.46 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）クロリド(378 mg, 0.54 mmol)、ヨウ化第一銅(205 mg, 1.08 mmol)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(1.39 g, 10.76 mmol)を10 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、100oCで16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。溶出系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、褐色固体の標記化合物 6-クロロ-2-((3-クロロフェニル)エチニル)ピリジン-3-アミン 35c (871 mg, 61.6%)を得た。
工程３
5-クロロ-2-(3-クロロフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
6-クロロ-2-((3-クロロフェニル)エチニル)ピリジン-3-アミン 35c (871 mg, 3.32 mmol)およびカリウムtert-ブタノラート(746 mg, 6.64 mmol)を20 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに溶解した。得られた混合物を70oCで16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に10 mLの酢酸エチルを加え、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物 5-クロロ-2-(3-クロロフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン 35dの粗製品(1.17 g)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程４
5-クロロ-2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
5-クロロ-2-(3-クロロフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン 35d (1.17 g, 4.46 mmol)を15 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、60%水素化ナトリウム(268 mg, 6.69 mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。ヨードメタン(761 mg, 5.36 mmol)を加え、室温で2時間連続に攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 5-クロロ-2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン 35e (650 mg, 52.8%)を得た。
工程５
2-(3-クロロフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-アミン
5-クロロ-2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン 35e (276 mg, 1.0 mmol)、4-メトキシベンジルアミン(172 mg, 1.25 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(92 mg, 0.1 mmol)、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(125 mg, 0.2 mmol)およびリン酸カリウム(425 mg, 2 mmol)を15 mLの1,4-ジオキサンに溶解した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、100oCで16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物2-(3-クロロフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-アミン 35f (221 mg, 58.5%)を得た。
工程６
N-(2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,2,2-トリフロロロ-アセトアミド
2-(3-クロロフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-アミン 35f (221 mg,0.58 mmol)を5 mLのトリフルオロ酢酸に溶解した。得られた混合物を60oCで16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、褐色の油状物、即ち標記化合物N-(2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,2,2-トリフロロロアセトアミド 35h の粗製品(207 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程７
2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-アミン
N-(2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,2,2-トリフロロロアセトアミド 35h (207 mg, 0.58 mmol)および炭酸カリウム(162 mg, 1.17 mmol)を10 mLのエタノールに溶解した。反応混合物を80oCで1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-アミン 35j (30 mg, 20%)を得た。
工程８
N-(2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (34 mg, 0.12 mmol)および2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-アミン 35j (30 mg, 0.12 mmol)を15 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、トリエチルアミン(47 mg, 0.46 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(16 mg, 0.12 mmol)および1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(34 mg, 0.17 mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、わずかに灰色がかった白色の固体、即ち標記化合物 N-(2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド 35 (3 mg, 4.8%)を得た。
MS m/z (ESI):530.1 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54-7.43 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.59 (s, 3H).
N-(2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
工程１
4-ヨード-6-ニトロ-ピリジン-3-アミン
5-アミノ-2-ニトロピリジン 36a (1 g, 7.2 mmol)、ヨウ素酸カリウム(770 mg, 3.6 mmol)およびヨウ化カリウム(1.2 g, 7.2 mmol)を30 mLの硫酸(2N)に順次に加えた。反応溶液を80oCで16時間攪拌した後、室温に冷却した。2N水酸化ナトリウムの水溶液で反応混合物のpHを10に調整した。大量の固体が析出し、これを濾過した。濾過ケーキを水で洗浄して乾燥し、黄色固体の標記化合物 4-ヨード-6-ニトロ-ピリジン-3-アミン 36b (1.5 g, 79%)を得た。
工程２
4-((3-クロロフェニル)エチニル)-6-ニトロ-ピリジン-3-アミン
4-ヨード-6-ニトロ-ピリジン-3-アミン 36b (1.5 g, 5.7 mmol), 3-クロロフェニルアセチレン(850 mg, 6.2 mmol)、ヨウ化第一銅(1.1 g, 5.7 mmol)、（1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン）ジクロロパラジウム（II) (834 mg, 1.14 mmol)およびトリエチルアミン(1.6 mL, 11.4 mmol)を20 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに順次に加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で16時間攪拌し、減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 4-((3-クロロフェニル)エチニル)-6-ニトロ-ピリジン-3-アミン 36c (1.5 g, 97%)を得た。
工程３
2-(3-クロロフェニル)-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
50 mLのフラスコに4-((3-クロロフェニル)エチニル)-6-ニトロ-ピリジン-3-アミン 36c (200 mg, 0.73 mmol)、カリウムtert-ブタノラート(123 mg, 1.1 mmol)および10 mLのN、N-ジメチルホルムアミドを入れた。得られた混合物を60oCで16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、褐色の油状物、即ち標記化合物 2-(3-クロロフェニル)-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン 36d の粗製品(300 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程４
2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
100 mLのフラスコに2-(3-クロロフェニル)-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン 36d (300 mg, 1.1 mmol)、ヨードメタン(233 mg, 1.64 mmol)、炭酸セシウム(717 mg, 2.2 mmol)および10 mLのN、N-ジメチルホルムアミドを入れた。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン 36e (50 mg, 15.8%)を得た。
工程５
2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-アミン
50 mLのフラスコに2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン 36e (50 mg, 0.17 mmol)、ラネーニッケル(5 mg)および10 mLのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-アミン 36f (40 mg, 88.9%)を得た。
工程６
N-(2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (45 mg, 0.16 mmol)、2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-アミン 36f (40 mg, 0.16 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.2 mg, 0.016 mmol)、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(46 mg, 0.24 mmol)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(31 mg, 0.24 mmol)をN、N-ジメチルホルムアミドに溶解した。反応混合物を70oCで2時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 N-(2-(3-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド 36 (20 mg, 23.5%)を得た。
MS m/z (ESI):530.1 [(M+1])
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1H), 8.82-8.80 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.46-4.44 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
N-(2-(3-クロロフェニル)-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
工程１
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチノイルクロリド
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (1.5 g, 5.17 mmol)を10 mLのジクロロメタンに溶解した後、塩化チオニル(1.2 mL, 15.5 mmol)および２滴のN、N-ジメチルホルムアミドを加えた。反応溶液を室温で1時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、白色固体の標記化合物2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチノイルクロリド 37a の粗製品(1.6 g)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程２
5-クロロ-2-（3-クロロフェニル）-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
5-クロロ-2-(3-クロロフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン 35d (0.87 g, 3.32 mmol)を20 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、60%水素化ナトリウム(0.2 g, 4.98 mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、ヨードメタン(0.62 g, 3.98 mmol)を加え、室温でさらに2時間連続に攪拌した。反応混合物に10 mLの水を加え、減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色の油状物、即ち標記化合物 5-クロロ-2-(3-クロロフェニル)-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン 37b (0.35 g, 36.3%)を得た。
工程３
（2-(3-クロロフェニル)-N-(ジフェニルメチレン)-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-アミン
5-クロロ-2-(3-クロロフェニル)-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン 37b (30 mg, 0.1 mmol)、ベンゾフェノンイミン(22 mg, 0.12 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(9.5 mg, 0.01 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9.9-ジメチルキサンテン(12 mg, 0.021 mmol)およびリン酸カリウム(44 mg, 0.21 mmol)を2 mLの1,4-ジオキサンに溶解した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、100oCで16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に少量のテトラヒドロフランを加え、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、灰色固体の標記化合物 (2-(3-クロロフェニル)-N-(ジフェニルメチレン)-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-アミン 37c の粗製品(50 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程４
2-(3-クロロフェニル)-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-アミン
(2-(3-クロロフェニル)-N-(ジフェニルメチレン)-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-アミン 37c (50 mg, 0.12 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、4 mLの2M塩酸溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、次に重炭酸ナトリウム飽和溶液でpHを>7に調整した。この混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-(3-クロロフェニル)-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-アミン 37d の粗製品(62 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程５
N-(2-(3-クロロフェニル)-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチノイルクロリド 37a (13.5 mg, 0.044 mmol)を10 mLのジクロロメタンに溶解した後、トリエチルアミン(94 mg, 0.088 mmol)および2-(3-クロロフェニル)-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-アミン 37d (11.9 mg, 0.044 mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、溶出系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、白色固体の標記化合物 N-(2-(3-クロロフェニル)-1-エチル-1H-ピロロ [3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド 37 (5 mg, 20.8%)を得た。
MS m/z (ESI):544.1 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 13.16 (s, 1H), 8.84-8.82 (d, 2H), 8.72-8.70 (d, 1H), 8.26-8.24 (d, 1H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.43-7.42 (d, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.71-4.69 (d, 2H), 4.39-4.33 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.44-1.42 (m, 3H).
2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ニコチンアミド
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン 22c (120 mg, 0.44 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチン酸 1f (100 mg, 0.37 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(140 mg, 0.74 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5 mg, 0.037 mmol)およびトリエチルアミン(200 μL, 1.47 μmol)を加えた。得られた混合物を70oCに加熱し、3時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、白色固体の標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ニコチンアミド 38 (60 mg, 30.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 533.2[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.21-8.27 (m, 3H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (d, 3H), 7.22 (t, 1H), 4.44 (d, 2H), 2.49 (d, 1H), 1.06 (d, 6H).
2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン-5-イル)ニコチンアミド
5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン 29d (70 mg, 0.25 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチン酸 1f (69 mg, 0.25 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(97 mg, 0.51 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3 mg, 0.025 mmol)およびトリエチルアミン(140 μL, 0.80 μmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに順次に加えた。得られた混合物を70oCに加熱し、2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、わずかに灰色がかった白色の固体、即ち標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン-5-イル)ニコチンアミド 39 (70 mg, 52.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 532.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.44 (d, 2H), 2.47 (d, 1H), 1.06 (d, 6H).
2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-イル)ニコチンアミド
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-アミン 25d (10 mg, 0.036 mmol)および2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチン酸 1f (10 mg, 0.036 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(11 mg, 0.054 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5 mg, 0.036 mmol)を加えた。得られた混合物を1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、白色固体の標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-イル)ニコチンアミド 40 (10 mg, 52.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 533.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 4.60 (s, 4H), 4.41 (d, 2H), 3.18-3.17 (m, 1H), 1.05 (s, 6H)
2-クロロ-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ベンズアミド
工程１
2-クロロ-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)安息香酸
5-(アミノメチル)-2-クロロ-安息香酸 34a (1.5 g, 6.8 mmol, 特許出願”WO2011048004”に開示された方法に従って調製されたもの)およびトリエチルアミン(3.2 mL, 23.2 mmol)を15 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、氷浴の中で、0oCに冷却した。5 mLの1-メチルシクロプロパン塩化カルボニル 41a (890 mg, 7.47 mmol, Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(22), 9323-9342に開示された方法に従って調製されたもの)のテトラヒドロフラン溶液を前記の混合物に滴下した。反応混合物を室温に加熱した後、1時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、白色固体の標記化合物 2-クロロ-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)安息香酸 41b の粗製品(4.78 g,)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 266.1 [M-1]
工程２
2-クロロ-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ベンゾイルクロリド
2-クロロ-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)安息香酸 41b (200 mg, 0.75 mmol)を10 mLのジクロロメタンに溶解した後、塩化チオニル(0.2 mL, 2.75 mmol)を加えた。反応溶液を室温で15分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油状物、即ち標記化合物 2-クロロ-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ベンゾイルクロリドの粗製品(220 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程３
2-クロロ-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ベンズアミド
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン 22c (90 mg, 0.33 mmol)およびトリエチルアミン(90 μL，0.65 μmol)を5 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、5 mLの2-クロロ-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ベンゾイルクロリド 41c (220 mg, 0.72 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。反応混合物を30分間攪拌した。次に反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-クロロ-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ベンズアミド 41 (30 mg,２工程で17.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 528.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.97 (d, 2H), 0.54 (d, 2H).
N-(2-(4-クロロフェニル)-1-エチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
工程１
エチル 2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ニコチネート
エチル5-(アミノメチル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸塩酸塩 1d (1.8 g, 5.94 mmol)を25 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、1-メチルシクロプロパン-1-カルボン酸 42a (594 mg, 5.94 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.28 g, 11.9 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(80 mg, 0.59 mmol)およびトリエチルアミン(3.3 mL, 23.8 mmol)を順次に加えた。得られた混合物を16時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣に50 mLの水を加え、酢酸エチル(25 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Ｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、淡い黄色の油状物、即ち標記化合物 エチル 2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)-アミノ)メチル)ニコチネート 42b (1.2 g, 64.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 313.2(M+1)
工程２
2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ニコチン酸
エチル 2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)-アミノ)メチル)ニコチネート42b (1.2 g, 3.85mmol)を30 mLの1,4-ジオキサンおよび水の混合物(V:V=2:1)に溶解した後、水酸化リチウム水和物(400 mg, 9.62 mmol)を加えた。反応混合物を16時間攪拌した。減圧下で1,4-ジオキサンを除去し、6M塩酸で残渣のpHを4〜5に調整した。大量の固体が析出し、それに30 mLの酢酸エチルを加え、濾過した。濾過ケーキを集め、濾液が分層した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣は前記の濾過ケーキと合わせ、白色固体の標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ニコチン酸 42c (1.0 g, 91.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 285.1 [M+1].
工程３
N-(2-(4-クロロフェニル)-1-エチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ニコチン酸 42c (52 mg, 0.19 mmol)、1-エチル-2-(4-クロロフェニル)-5-アミノ-1H-インドール 10c (50 mg, 0.19 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(71 mg, 0.37 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.5 mg, 18.5μmol)およびトリエチルアミン(100 μL, 0.74 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに溶解した。反応混合物を70oCに加熱し、2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 N-(2-(4-クロロフェニル)-1-エチル-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ニコチンアミド 42 (40 mg, 40.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 538.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.55-7.69 (m, 3H), 7.44 (d, 2H), 7.19 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.22 (d, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.56 (s, 2H).
2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ニコチンアミド
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン 22c (50 mg, 0.18 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミド に溶解した後、2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)ニコチン酸 42c (51 mg, 0.18 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(75 mg, 0.39 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.4 mg, 0.018 mmol)およびトリエチルアミン(0.1 mL, 720 μmol)を加えた。反応混合物を70oCに加熱し、2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-(((1-メチルシクロプロパンカルボニル)アミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ニコチンアミド 43 (20 mg, 20.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 545.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.43 (d, 2H), 8.30 (t, 2H), 8.03 (d, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 4.43 (d, 2H), 1.31 (s, 3H), 0.99 (d, 2H), 0.56 (d, 2H).
N-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ (2,3-b)ピリジン-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
工程１
3-((4-クロロフェニル)エチニル)-5-ニトロ-ピリジン-2-アミン
2-アミノ-3-ヨード-5-ニトロ-ピリジン 44b (300 mg, 1.13 mmol)、4-クロロフェニルアセチレン 44a (325 mg, 2.38 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）クロリド(40 mg, 56.5μmol)、ヨウ化第一銅(11 mg, 56.5 μmol)およびトリエチルアミン(1.6 mL, 11.3 mmol)を20 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに順次に加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で16時間攪拌した。反応混合物に100 mLの酢酸エチルを加え、水(50 mL×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 3-((4-クロロフェニル)エチニル)-5-ニトロ-ピリジン-2-アミン 44c (250 mg, 80.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 272.0 [M-1]
工程２
2-(4-クロロフェニル)-5-ニトロ-1H-ピロロ(2,3-b)ピリジン
3-((4-クロロフェニル)エチニル)-5-ニトロ-ピリジン-2-アミン 44c (160 mg, 0.58 mmol)およびカリウムtert-ブタノラート(746 mg, 6.64 mmol)を10 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに溶解した。反応混合物を70oCに加熱し、3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を50 mLの酢酸エチルと混合し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物 2-(4-クロロフェニル)-5-ニトロ-1H-ピロロ(2,3-b)ピリジン 44d の粗製品(160 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 273.0 [M-1]
工程３
2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
2-(4-クロロフェニル)-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 44d (160 mg, 0.58 mmol)を5 mL のN、N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、炭酸セシウム(380 mg, 1.17 mmol)およびヨードメタン(73 μL, 1.17 mmol)を加えた。反応混合物を3時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 44e (30 mg,２工程で17.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 290.0 [M+1]
工程４
2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル-5-アミン
2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 44e (50 mg, 0.17 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(30 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で1時間攪拌した。次に反応混合物をセラトムで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル-5-アミン 44f の粗製品(45 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 259.1 [M+1]
工程５
N-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[(2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン 44f (50 mg, 0.17 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (50 mg, 0.17 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-3カルボジイミド塩酸塩(67 mg, 0.35 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.3 mg, 17.4 μmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに順次に加えた。反応混合物を2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 N-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド 44 (3 mg, 3.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 531.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.20-8.27 (m, 2H), 8.05 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.19 (t, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
N-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチンアミド
工程１
2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン
2,4-ジアミノフェノール(800 mg, 6.45 mmol)および4-クロロ安息香酸(1.1 g, 7.1 mmol)を10 mlのポリリン酸に溶解した。反応混合物を95oCに加熱し、16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、50 mLの氷-水の中へ注ぎ入れ、水酸化ナトリウム溶液を滴下し、pHを7に調整した。この混合物を酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、灰色固体の標記化合物 2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン45a (90 mg, 5.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 259.1 [M+1]
工程２
N-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチンアミド
2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン 45a (80 mg, 0.33 mmol)および 2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチン酸 1f (81 mg, 0.30 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(67 mg, 0.35 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（4 mg, 0.030 mmol)およびトリエチルアミン(0.16 mL, 1.19 μmol)を加えた。反応混合物を70oCに加熱し、3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製、褐色固体の標記化合物 N-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチンアミド 45 (6 mg, 4.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 499.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.96 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.20-8.27 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (d, 3H), 7.20 (t, 1H), 4.44 (d, 2H), 2.49 (d, 1H), 1.06 (d, 6H).
(S)-N-(2-(4-クロロフェニル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
工程１
(S)-2-(4-クロロフェニル)-5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール
(S)-5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール 31b (2.0 g, 8.6 mmol)を15 mLのN, N-ジメチルアセトアミドに溶解した後、4-クロロヨードベンゼン 46a (2.3 g, 9.5 mmol)、トリフェニルホスフィン(450 mg, 1.7 mmol)、酢酸パラジウム(97 mg, 0.4 mmol)および酢酸セシウム(4.1 g, 21.6 mmol)を順次に加えた。反応混合物を140℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で18時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、200 mLの水を加えた後、酢酸エチル(200 mL×1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物 (S)-2-(4-クロロフェニル)-5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール 46b (100 mg, 3.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 343.1 [M+1]
工程２
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール-5-アミン
(S)-2-(4-クロロフェニル)-5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール46b (70 mg, 0.20 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(20 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で3時間攪拌した。次に反応混合物をセラトムで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物 (S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール-5-アミン 46cの粗製品(64 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 313.1 [M+1]
工程３
(S)-N-(2-(4-クロロフェニル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール-5-アミン46c (64 mg, 0.21 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (100 mg, 0.35 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(63 mg, 0.69 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.7 mg, 0.03 mmol)およびトリエチルアミン(0.2 mL, 1.38 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに順次に加えた。反応混合物を16時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 (S)-N-(2-(4-クロロフェニル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド 46 (30 mg, 14.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 586.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (s, 1H), 8.86 (br, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.11 (br, 1H), 4.47 (d, 2H), 4.32 (t, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.91 (t, 1H), 3.66 (d, 1H), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.26-2.32 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
(R)-N-(2-(4-クロロフェニル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
工程１
(R)-2-(4-クロロフェニル)-5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール
(R)-5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール 32b (2.0 g, 8.6 mmol)を30 mLのN, N-ジメチルアセトアミドに溶解した後、4-クロロヨード-ベンゼン 46a (2.1 g, 8.6 mmol)、トリフェニルホスフィン(508 mg, 1.8 mmol)、酢酸パラジウム(200 mg, 0.86 mmol)および酢酸セシウム(3.5 g, 18 mmol)を順次に加えた。反応混合物を140℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で18時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ｂを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 (R)-2-(4-クロロフェニル)-5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール 47a (280 mg, 9.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 343.9 [M+1]
工程２
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール-5-アミン
(R)-2-(4-クロロフェニル)-5-ニトロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール 47a (280 mg, 0.82 mmol)を20 mLのTHFに溶解した後、ラネーニッケル(28 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で3時間攪拌した。次に反応混合物をセラトムで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物 (R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1Hインドール-5-アミン 47bの粗製品 (230 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 313.1 [M+1]
工程３
(R)-N-(2-(4-クロロフェニル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール-5-アミン47b (230 mg, 0.74 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (213 mg, 0.74 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(211 mg, 1.1 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(10 mg, 0.074 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(200 mg, 1.47 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに順次に加えた。反応混合物を16時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、白色固体の標記化合物 (R)-N-(2-(4-クロロフェニル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチンアミド 47 (100 mg, 23.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 586.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (s, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.10 (br, 1H), 4.47 (d, 2H), 4.31 (t, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.92 (t, 1H), 3.65 (dd, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.32 (d, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン-5-イル)ニコチンアミド
工程１
5-ニトロ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン
3-(トリフルオロメチル)(ピナコルボリル)ベンゼン 48a (143 mg, 0.53 mmol)および2-ブロモ-5-ニトロ-ベンゾフラン 48b (85 mg, 0.35 mmol, Organic & Biomolecular Chemistry, 2013, 11(24), 4095-4101に開示された方法に従って調製されたもの)を6 mLの1,4-ジオキサンおよび水の混合物(V:V=5:1)に溶解した後、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)-ジクロロパラジウム（II ）(26 mg, 0.036 mmol）および炭酸ナトリウム(75 mg, 0.71 mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。次に反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。溶出系Ｃを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 5-ニトロ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン 48c (64 mg, 64.0%)を得た。
工程２
2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン-5-アミン
5-ニトロ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン 48c (64 mg, 0.21 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(20 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。次に反応混合物をセラトムで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色の油状物、即ち標記化合物 2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン-5-アミン 48d (45 mg, 77.6%)を得た。
工程３
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン-5-イル)ニコチンアミド
2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン-5-アミン 48d (23 mg, 0.083 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (24 mg, 0.083 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(32 mg, 0.17 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(11.2 mg, 0.083 mmol)を3 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに順次に加えた。反応混合物を40oCに加熱し、3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン-5-イル)ニコチンアミド 48 (10 mg, 21.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 550.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (s, 1H), 8.15-8.11 (d, 2H), 8.04-8.00 (d, 3H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.39-7.38 (d, 1H), 7.15-6.85 (m, 3H), 4.58-4.57 (d, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-イル)ニコチンアミド
工程１
6-ニトロ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-1-オン
3-(トリフルオロメチル)アニリン 49a (773 mg, 4.8 mmol)を15 mLの酢酸に溶解した後、メチル2-(ブロモメチル)-5-ニトロ-安息香酸 25a (1.1 g, 4.0 mmol)を加えた。反応混合物を110oCに加熱し、16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。大量の固体が析出し、これを濾過した。濾過ケーキを乾燥し、白色固体の標記化合物 6-ニトロ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-1-オン 49b (300 mg, 23.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 323.0 [M+1]
工程２
6-アミノ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-1-オン
6-ニトロ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-1-オン 49b (300 mg , 0.93 mmol)を40 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(30 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で16時間攪拌した。反応混合物をセラトムで濾過し、濾過ケーキを30 mLの酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、黒色固体の標記化合物 6-アミノ-2-(3-(トリフルオロメチル)-フェニル)イソインドリン-1-オン 49c の粗製品(272 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 293.2 [M+1]
工程３
2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-アミン
水素化アルミニウムリチウム (70 mg, 1.86 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランに加えた後、氷浴の中で冷却した。この溶液に10 mLの6-アミノ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-1-オン 49c (271 mg, 0,93 mmol)のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下した。氷浴を撤去し、反応混合物を65oCに加熱した後、1時間攪拌した。反応混合物に2 mLの1 M水酸化ナトリウム溶液を加え、濾過した。濾過ケーキを20 mLの酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、黒色固体の標記化合物 2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-アミン 49d の粗製品(258 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 279.1 [M+1]
工程４
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-イル)ニコチンアミド
2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-アミン 49d (258 mg, 0.93 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (270 mg, 0.93 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(357 mg, 01.86 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(13 mg, 0.093 mmol)およびトリエチルアミン(375 mg, 3.72 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに順次に加えた。反応混合物を2時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-イル)ニコチンアミド 49 (25 mg,３工程で4.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 551.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 8.87 (br, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (t, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.68 (d, 3H), 4.47 (d, 2H), 4.39-4.44 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル-2H-インダゾール-5-イル)ニコチンアミド
工程１
5-ニトロ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-インダゾール
2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)インダゾール 50a (28 mg, 0.11 mmol)および硝酸ナトリウム(14.5 mg, 0.17 mmol)を1 mLの濃硫酸に加えた。反応混合物を70oCに加熱し、0.5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、20 mLの炭酸ナトリウム飽和溶液へ注ぎ入れ、次に、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物 5-ニトロ-2-(3-(トリフルオロメチル)-フェニル)-2H-インダゾール 50b (30 mg, 91.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 308.1 [M+1]
工程２
2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-インダゾリル-5-アミン
5-ニトロ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-インダゾール 50b (30 mg, 0.098 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(10 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で1時間攪拌し、セラトムで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物 2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-インダゾリル-5-アミン 50c の粗製品(25 mg, 92.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 278.1 [M+1]
工程３
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル-2H-インダゾール-5-イル)ニコチンアミド
2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-インダゾリル-5-アミン 50c (25 mg, 0.090 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (26 mg, 0.090 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(35 mg, 0.18 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.2 mg, 9.02 μmol)およびトリエチルアミン(50 μL，0.36 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに順次に加えた。反応混合物を2時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2H-インダゾール-5-イル)ニコチンアミド 50 (14 mg, 28.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 550.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.89 (br, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
N-(2-(4-クロロフェニル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチンアミド
工程１
2-(4-クロロフェニル)-1-エチル-5-ニトロ-ベンゾ[d]イミダゾール
2-(4-クロロフェニル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール 51e (600 mg, 2.29 mmol, Monatshefte fuer Chemie, 2009, 140(5), 547-552に開示された方法に従って調製されたもの)を40 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、水素化ナトリウム(87 mg, 2.29 mmol)を加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した後、ヨードエタン(512 mg, 3.28 mmol)を加え、さらに3時間連続に攪拌した。反応が完了した後に、反応混合物に30 mLの水を入れ、反応を停止させ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、塩化ナトリウムの飽和溶液(30 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色ドープの標記化合物 2-(4-クロロフェニル)-1-エチル-5-ニトロ-ベンゾ[d]イミダゾール 51f (540 mg, 82.0%)を得た。
MS m/z (ESI):302.1 [M+1]
工程２
2-(4-クロロフェニル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン
2-(4-クロロフェニル)-1-エチル-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール 51f (150 mg, 0.49 mmol)を10 mLのメタノールに溶解した後、ラネーニッケル(15 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で14時間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色ドープの標記化合物2-(4-クロロフェニル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン 51g の粗製品(100 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI):272.2 [M+1]
工程３
N-(2-(4-クロロフェニル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチンアミド
2-(4-クロロフェニル)-1-エチル-１H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン 51g (50 mg, 0.87 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチン酸 1f (80 mg, 0.87 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(25 mg, 0.87 μmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(70 mg, 0.367 mmol)を3 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに順次に加えた。反応混合物を40oCで3.5時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 N-(2-(4-クロロフェニル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)-ニコチンアミド 51 (40 mg, 40%)を得た。
MS m/z (ESI): 526.7 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.50 (br, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.56 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.30 (m, 3H), 1.15 (m,6H).
2-クロロ-N-(2-(4-クロロフェニル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンズアミド
2-(4-クロロフェニル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン 51g (50 mg, 0.87 mmol)、2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)安息香酸 2a (100 mg, 0.87 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(25 mg, 0.87 μmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(70 mg, 0.367 mmol)を3 mLのN、N-ジメチルホルムアミドに順次に加えた。反応混合物を40oCで3.5時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、土壌様黄色の固体、即ち標記化合物 2-クロロ-N-(2-(4-クロロフェニル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンズアミド 52 (10 mg, 10.7%)を得た。
MS m/z (ESI): 523.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (br, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 1.30 (m, 4H), 1.21 (s, 9H).
2-クロロ-N-(2-(5-クロロピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンズアミド
工程１
2-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
4-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン 53a (400 mg, 2.6 mmol)、5-クロロピリジン-2-カルバルデヒド 53b (92 mg, 0.65 mmol)および10 mLの6N 塩酸をよく混合した。得られた混合物を65oCで12時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを水(20 mL)で洗浄して乾燥し、黄色固体の標記化合物 2-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール 53c の粗製品(350 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI):275.1 [M+1]
工程２
2-(5-クロロピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン
2-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール 53c (120 mg, 0.44 mmol)を20 mLのテトラヒドロフランおよび20 mLのメタノールに溶解した後、ラネーニッケル(100 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で12時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黒ぽい黄色の油状物、即ち標記化合物2-(5-クロロピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン 53d の粗製品(110 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI):245.1 [M+1]
工程３
2-クロロ-N-(2-(5-クロロピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンズアミド
2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンゾイルクロリド 2b (58 mg, 0.20 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(53 mg, 0.41 mmol)および2-(5-クロロピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン 53d (50 mg, 0.20 mmol)を加えた。得られた混合物を12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-クロロ-N-(2-(5-クロロピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンズアミド 53 (20 mg, 20%)を得た。
MS m/z (ESI): 496.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.82 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.57-7.52 (m, 5H), 5.5 (s, 1H), 4.30 (d, 2H), 1.13 (s, 9H).
2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)ニコチンアミド
工程１
6-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール
硝酸ナトリウム(27 mg, 0.32 mmol)および1 mLの濃硫酸を混合した後、温度を75oC以下に保ちながら、2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール 54a (50 mg, 0.18 mmol, Journal of Molecular Structure, 2012, 1011, 81-93に開示された方法に従って調製されたもの)をゆっくり加えた。添加が終了した後、反応混合物を70oCで1時間攪拌した。水酸化ナトリウム溶液(50%)で反応混合物のpHを9に調整した後、50 mLの酢酸エチルおよび20 mLの水を加えた。有機層を減圧下で濃縮し、黄色固体の標記化合物 6-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール 54b の粗製品(58 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI):325.1 [M+1]
工程２
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン
6-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール 54b (58 mg, 0.179 mmol)を5 mLのテトラヒドロフランおよび5 mLのメタノールに溶解した後、ラネーニッケル(5 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で20分間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン 54c の粗製品(53 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI):295.1 [M+1]
工程３
2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル) ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)ニコチンアミド
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン 54c (53 mg, 0.18 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)ニコチン酸 1f (49 mg, 0.18 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(25 mg, 0.18 mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(52 mg, 0.27 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに加えた。反応混合物を40oCで1時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、黄色固体の標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-((2-メチルプロパノイルアミノ)メチル)-N-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)ニコチンアミド 54 (20 mg, 20%)を得た。
MS m/z (ESI): 529.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 4.42 (d, 2H), 3.17-3.16 (m, 1H), 1.05 (s, 6H).
2-クロロ-N-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンズアミド
工程１
2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
2-(4-クロロフェニル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール 51e (600 mg, 2.2 mmol)、ヨードメタン(0.47 mg, 3.3 mmol)および炭酸セシウム(2.15 g, 6.6 mmol)を混合した。反応混合物を12時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を50 mLの水へ注ぎ入れ、濾過した。濾過ケーキを水(20 mL)で洗浄して乾燥し、黄色固体の標記化合物 2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール 55a の粗製品(0.35 g)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI):288.2 [M+1]
工程２
2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン
2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール 55a (320 mg, 1.11 mmol)を1 mLのテトラヒドロフランおよび1 mLのメタノールに溶解した後、ラネーニッケル(50 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で12時間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色の油状物、即ち標記化合物 2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン 55bの粗製品(112 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI):258.1 [M+1]
工程３
2-クロロ-N-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンズアミド
2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン 55b (50 mg, 0.19 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンゾイルクロリド 2b (56 mg, 0.19 mmol)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(52 mg, 0.39 mmol)を加えた。得られた混合物を65oCで2時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー (TLC)およびHPLCにより残渣を順次に精製し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-クロロ-N-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンズアミド 55 (10 mg, 10.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 509.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (br, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 3H), 4.28 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ニコチンアミド
工程１
5-ニトロ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール
フラスコに10 mLのポリリン酸を入れ、120oCに加熱した。3-(トリフルオロメチル)安息香酸 56a (1.48 g, 7.79 mmol)および2-アミノ-4-ニトロ-フェノール 56b (1.0 g, 6.49 mmol)を数回に分けて加えた。得られた混合物を120oCで12時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、50 mLの1N 水酸化ナトリウム溶液へ注ぎ入れた。氷浴の中で、この溶液のpHを1N水酸化ナトリウム溶液で8〜9に調整した後、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Ｂを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、白色固体の標記化合物5-ニトロ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール 56c (0.26 g, 10%)を得た。
MS m/z (ESI):308.9 [M+1]
工程２
2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン
5-ニトロ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール 56c (100 mg, 0.3 mmol)を5 mLのテトラヒドロフランおよび5 mLのメタノールに溶解した後、ラネーニッケル(30 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で1時間攪拌した。次に反応混合物をセラトムで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色の油状物、即ち標記化合物2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン 56d の粗製品(100 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI):279.1 [M+1]
工程３
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ニコチンアミド
2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン 56d (100 mg, 0.325 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (94 mg, 0.325 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.0 mg, 0.03 μmol)、1-エチル-（3-ジメチルアミノプロピル）-カルボジイミド塩酸塩(125 mg, 0.65 mmol)およびトリエチルアミン(0.18 mL，1.3 mmol)を10 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに加えた。反応混合物を2時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ニコチンアミド 56 (190 mg, 56%)を得た。
MS m/z (ESI): 551.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.94 (s, 1H), 8.88 (br, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.89-7.97 (m, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.20 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).
2-クロロ-N-(2-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-イソインドリン-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンズアミド
工程１
2-(4-クロロフェニル)-6-ニトロ-イソインドリン-1-オン
メチル2-(ブロモメチル)-5-ニトロ-安息香酸 25a (200 mg, 0.73 mmol)、4-クロロアニリン(112 mg, 0.88 mmol)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(113 mg, 0.88 mmol)を5 mLのエタノールに加えた。反応混合物を110oCに加熱し、16時間攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをエタノール(0.5 mL×2)で洗浄して乾燥し、黄色固体の標記化合物 2-(4-クロロフェニル)-6-ニトロ-イソインドリン-1-オン 57a (160 mg, 76.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 289.0 [M+1]
工程２
6-アミノ-2-(4-クロロフェニル)イソインドリン-1-オン
2-(4-クロロフェニル)-6-ニトロ-イソインドリン-1-オン 57a (160 mg, 0.55 mmol)を20 mLのテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(V:V=1:1)に溶解した後、ラネーニッケル(50 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で4時間攪拌した。次に反応混合物をセラトムで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、白色固体の標記化合物 6-アミノ-2-(4-クロロフェニル)イソインドリン-1-オン 57b の粗製品(160 mg)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS m/z (ESI): 259.1 [M+1]
工程３
2-クロロ-N-(2-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-イソインドリン-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンズアミド
6-アミノ-2-(4-クロロフェニル)イソインドリン-1-オン 57b (80 mg, 0.31 mmol)およびトリエチルアミン(0.2 mL, 1.49 mmol)を10 mLのアセトニトリルに溶解した後、氷浴の中で、2 mLの2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンゾイルクロリド 2b (74 mg, 0,26 mmol)のジクロロメタン溶液を加えた。反応混合物を1時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-クロロ-N-(2-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-イソインドリン-5-イル)-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンズアミド 57 (15 mg,２工程で15.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 511.2[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.82 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50-7.53 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 1.13 (s, 9H).
2-クロロ-N-(3-オキソ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-イル)-5-((2,2-ジメチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-ベンズアミド
6-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-1-オン 25c (82 mg, 0.28 mmol)およびトリエチルアミン(0.2 mL, 1.49 mmol)を10 mLのジクロロメタンに溶解した後、氷浴の中で、10 mLの2-クロロ-5-((2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)メチル)ベンゾイルクロリド 2b (80 mg, 0,28 mmol)のジクロロメタン溶液を加えた。反応混合物を1時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-クロロ-N-(3-オキソ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-イル)-5-((2,2-ジメチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-ベンズアミド 58 (4 mg, 2.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 544.1[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.17 (d, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 1.13 (s, 9H)
2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(3-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-イル)ニコチンアミド
6-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-1-オン 25c (100 mg, 0.34 mmol)、2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)ニコチン酸 14b (100 mg, 0.34 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(130 mg, 0.69 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.0 mg, 37 μmol)およびトリエチルアミン(140 μL，1.03 mmol)を5 mLのN、N-ジメチルアセトアミドに加えた。反応混合物を16時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出系Ａを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)により残渣を精製し、淡い黄色の固体、即ち標記化合物 2-(ジフルオロメチル)-5-(((2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)アミノ)メチル)-N-(3-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン-5-イル)ニコチンアミド 59 (80 mg, 41.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 565.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (s, 1H), 8.89 (br, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.48 (d, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
試験例
生物学的効力試験
試験例１
本発明化合物のヒトmPGES1に対する阻害活性
ここに記載した方法は、ヒトmPGES1に対する本発明化合物の阻害活性を測定するために用いる。
I．物質と装置
１．PGE2アッセイキット（Cisbio, #62P2APEB）
２．プロスタグランジンH2（sigma, #P7867-1MG）
３．FlexStation3 Microplate Reader
II. 試験方法
１．mPGES1酵素の膜タンパクの入手
HEK-293 Fの細胞密度を6 ×105/mLにし、翌日に遺伝子導入試薬PEIによりヒトmPGES1遺伝子を含有するプラスミドを用いて遺伝子の導入を行った。細胞は振とうしながら37℃で72時間連続して培養した。1100 gで５分間遠心分離した後、細胞を回収した。氷浴下での超音波処理と5000 gで10分間の遠心分離の後、上澄み液を得た。上澄み液を100000 gで１時間遠心分離して沈殿物を得た。沈殿物は10%グリセリンを含む貯蔵用緩衝液で再懸濁し、サブパッケージして液体窒素下で急速凍結して、-80℃で貯蔵した。
２．mPGES1酵素アッセイ
mPGES1を試験用緩衝液で希釈し、49 μL/ウェルとしてプレートに添加して化合物の1μL（10000 nM, 1000 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 0.1 nMおよび0.01 nMの７つのグラジエント濃度での各化合物の最終濃度）を追加した。各ウェルに、30秒間振とうした後に氷で前もって冷却した20 μg/mL PGHの3.8 μLを添加し、氷上で7分間インキュベートした。次いで、各ウェルに6 mg/mL SnCl2の53.8 μLを添加して反応をクエンチした。サンプルは希釈用緩衝液で1:400で希釈した。10 μLの希釈サンプル、5 μL PGE2-d2および5 μL anti-PGE2 クリプテートを黒色の384穴プレートに添加して、4℃で終夜インキュベートした。HTRFをflexstationを用いて測定し、化合物のIC50をデータ処理ソフトウェアにより得た。
mPGES1についての本発明化合物の阻害活性は上述の試験法により試験を行った。IC50値は下記の表１に示す。
結論：本発明化合物はヒトmPGES1タンパクに対して顕著な阻害活性を有する。
試験例２
本発明化合物のモルモットmPGES1に対する阻害活性
ここに記載した方法は、モルモットmPGES1に対する本発明化合物の阻害活性を測定するために用いる。
I．物質と装置
１．PGE2アッセイキット（Cisbio, #62P2APEB）
２．プロスタグランジンH2（sigma, #P7867-1MG）
３．FlexStation3 Microplate Reader
II. 試験方法
１．mPGES1酵素の膜タンパクの入手
HEK-293 Fの細胞密度を6 ×105/mLにし、翌日に遺伝子導入試薬PEIによりヒトmPGES1遺伝子を含有するプラスミドを用いて遺伝子の導入を行った。細胞は振とうしながら37℃で72時間連続して培養した。1100ｇで５分間遠心分離した後、細胞を回収した。氷浴下での超音波処理と5000ｇで10分間の遠心分離の後、上澄み液を得た。上澄み液を100000 gで１時間遠心分離して沈殿物を得た。沈殿物は10%グリセリンを含む貯蔵用緩衝液で再懸濁し、サブパッケージして液体窒素下で急速凍結して、-80℃で貯蔵した。
２．mPGES1酵素アッセイ
mPGES1を試験用緩衝液で希釈し、49 μL/ウェルとしてプレートに添加して化合物の1μL（10000 nM, 1000 nM, 100 nM, 10 nM, 1 n M, 0.1 nMおよび0.01 nMの７つのグラジエント濃度での各化合物の最終濃度）を追加した。各ウェルに、30秒間振とうした後に氷で前もって冷却した20 μg/mL PGHの3.8 μLを添加し、氷上で7分間インキュベートした。次いで、各ウェルに6 mg/mL SnCl2の53.8 μLを添加して反応をクエンチした。サンプルは希釈用緩衝液で1:400で希釈した。
10 μlの希釈サンプル、5 μL PGE2-d2および5 μL anti-PGE2 クリプテートを黒色の384穴プレートに添加して、4℃で終夜インキュベートした。HTRFをflexstationを用いて測定し、化合物のIC50をデータ処理ソフトウェアにより得た。mPGES1についての本発明化合物の阻害活性は上述の試験法により試験を行った。IC50値は下記の表２に示す。
結論：本発明化合物はモルモットmPGES1タンパクに対して顕著な活性を有する。
試験例３
IL-1βの刺激下でのA549細胞によるPGE2の分泌に対する本発明化合物の阻害活性
ここに記載した方法は、IL-1βの刺激下でのA549細胞によるPGE2の分泌に対する本発明化合物の阻害活性を測定するために用いる。
I．物質と装置
１．PGE2アッセイキット（Cisbio, #62P2APEB）
２．IL-1β (Peprotech, # AF-200-01B)
３．細胞株：A549 (ATCC: CCL-185)
４．FlexStation3 Microplate Reader
II. 試験方法
最初の日に、A549細胞を40000/ウェルで96穴プレートに播種した。2日目に、96穴プレー中の培養液を取り除いて、培養液で希釈した化合物（11111 nM, 11111 nM, 111 nM, 11.11 nM, 1.11 nM, 0.11 nMおよび0.011 nMの７つのグラジエント濃度での各化合物の濃度）の90 μLを添加した。細胞は恒温槽中37℃で30分間インキュベートし、IL-1βを加えて0.2 ng/mLの最終濃度にした。次いで、細胞は37℃でさらに24時間インキュベートした。3日目に、10 μlの上澄み液、5 μL PGE2-d2および5 μL anti-PGE2 クリプテートを黒色の384穴プレートに添加して、４℃で終夜インキュベートした。HTRFをflexstationを用いて測定し、化合物のIC50をデータ処理ソフトウェアにより得た。
IL-1βの刺激下でのA549細胞によるPGE2の分泌に対する本発明化合物の阻害活性は上述の試験法により試験を行った。IC50値は下記の表３に示す。
結論：本発明化合物はIL-1βの刺激下でのA549細胞によるPGE2の分泌に対して顕著な阻害活性を有する。
薬物動態試験
試験例４
本発明化合物の薬物動態試験
１．要約
ラットを試験動物として用いた。異なる時点での血漿中の薬物濃度を実施例８、実施例１１、実施例１４、実施例１７、実施例２０、実施例２７、実施例３３、実施例３５、実施例３６、実施例３７および実施例４８の化合物をラットに投与後にLC/MS/MSにより測定した。本発明化合物の薬物動態挙動をラットにおいて研究し、評価した。
２．プロトコール
２．１ サンプル
実施例８、実施例１１、実施例１４、実施例１７、実施例２０、実施例２７、実施例３３、実施例３５、実施例３６、実施例３７および実施例４８の化合物
２．２ 試験動物
44匹の健康な成体Sprague-Dawley（SD）ラット、雌と雄半々、これらはSINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO.から購入し（証明書付、No.: SCXK (上海) 2008-0016）、各グループ４匹ずつで、11群に分けた。
２．３ 試験化合物の調製
試験化合物の適当な量を秤量し、25 μL Tween 80とLabrasolと混合して、超音波処理により0.6 mg/mL懸濁液を調製した。
２．４ 投与
一晩絶食後、44匹のSDラット、雌と雄半々、を11群に分け、5.0 mg/kgの投与量および10 mL/kgの投与容量で、胃内に投与した。
３．方法
血液（0.1 mL）を投与前および投与後0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0および24.0時間に眼窩静脈叢からサンプリングした。サンプルはEDTA抗凝血管に貯蔵し、3,500 rpmで5分間、遠心分離を行って血漿を分離した。血漿サンプルは-20℃で保存した。ラットは投与後２時間で餌を与えた。
胃内投与後のラットにおける試験化合物の血漿濃度はLC-MS/MSにより測定した。本方法の直線性は5.00-2000 ng/mLおよび1.00-2000 ng/mlであり、定量化の最低限は5.00 ng/mLおよび1.00 ng/mLである。血漿サンプルはタンパク沈降により前処理した後に分析した。
４．薬物動態パラメータの結果
本発明化合物の薬物動態パラメータを以下に示す。
結論：本発明化合物は良い薬物動態データと優れた薬物動態吸収効果を有している。

Claims (18)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩：
    式中：
    環Pは５員ヘテロアリールおよび５員ヘテロシクリルから選択され；
    環Qはアリールおよびヘテロアリールから選択され；
    A、BまたはYは-CH-およびNから選択され；
    R1はアルキルおよびシクロアルキルから選択され、該アルキルまたはシクロアルキルはアルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく；
    R2はハロゲンおよびハロアルキルから選択され；
    R３は同一または異なって、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7および-C(O)NR6R7から選択され、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7および-C(O)NR6R7から成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく；
    R4はアリールおよびヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7および-C(O)NR6R7から成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく、該ハロアルキルは好ましくはトリフルオロメチルであり；
    R5はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸およびカルボキシレート基から成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく；
    R6およびR7は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸およびカルボキシレート基から成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく；
    または
    R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成してもよく、該ヘテロシクリルはN、OおよびS(O)mから成る群から選択される1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして該ヘテロシクリルはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸およびカルボキシレート基から成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく；
    ｍは０、１または２であり；
    ｓは０〜３の間の整数であり；
    ｔは０または１である。
  2. 式（II）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩；
    （式中：
    Xは-CH-およびNから選択され；
    環P、A、B、Y、ｓ、ｔおよびR1〜R4は、請求項１で定義した通りである。）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  3. 式（III）、式（IV）、または式（V）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩：
    （式中：
    Xは-CH-およびNから選択され；
    E、GおよびWは、それぞれ独立してCRa、NRb、N、OおよびSから選択され；
    RaおよびRbは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7および-C(O)NR6R7から選択され、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7および-C(O)NR6R7から成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく；そして
    A、B、Y、ｔ、R1〜R2およびR4〜R7は、請求項１で定義した通りである。）である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  4. 式（VI）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩：
    （式中：
    Xは-CNおよびNから選択され；
    Rbは水素、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7および-C(O)NR6R7から選択され、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7および-C(O)NR6R7から成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく；そして
    A、B、Y、ｔ、R1〜R2およびR4〜R7は、請求項１で定義した通りである。）である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  5. 式（VII）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩：
    （式中：
    Xは-CNおよびNから選択され；
    Rbは水素、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7および-C(O)NR6R7から選択され、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7および-C(O)NR6R7から成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく；
    R8は、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NHS(O)mR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7および-C(O)NR6R7から選択され、該ハロアルキルは好ましくはトリフルオロメチルであり；そして
    A、B、Y、R1〜R2およびR5〜R7は、請求項１で定義した通りである。）である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  6. A、BおよびYが-CH-である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  7. A、BおよびYの１つがNで、他の２つが-CH-である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  8. 該基
    が、
    （R3およびR4は、請求項１で定義した通りである。）
    から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  9. 該R1が、アルキルおよびハロアルキル、好ましくはtert-ブチル、イソプロピル、
    、、から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  10. 該化合物が、
    から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  11. 式（IA）の化合物またはその塩を式（IB）の化合物と反応させて、式（I）の化合物を得る：
    （式中：Rcはヒドロキシおよびハロゲンから選択され；
    環P、環Q、A、B、Y、ｓ、ｔおよびR1〜R4は請求項１で定義したとおりである。）
    ステップを含む、請求項１に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法。
  12. 以下のグループ：
    （式中：
    R3は、水素、アルキル、およびヘテロシクリルから選択され、該アルキルはアルコキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく；
    R4は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アリールまたはヘテロアリールはハロゲンおよびハロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく、該ハロアルキルは好ましくはトリフルオロメチルであり；R4は好ましくはフェニルであり、該フェニルは1つのハロゲンまたはハロアルキルでさらに置換されており；
    ｔは１である；
    ただし：
    一般式（IA）が以下のグループ：
    であるときは、
    R3は、水素およびアルキルから選択され、該アルキルはアルコキシおよびヘテロシクリルから選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく、
    R4は、フェニルから選択され、該フェニルは1つのハロアルキルでさらに置換されていて、該ハロアルキルは好ましくはトリフルオロメチルであり；または
    R3は、ヘテロシクリルであり；
    R4はフェニルであり、該フェニルは1つのハロゲンまたはハロアルキルでさらに置換されている。）
    から成る、式（IA）の化合物、
    またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  13. 該化合物が、
    から選択される、請求項１２に記載の式（IA）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  14. 化合物が、
    から選択される、式（IB）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩：
    （式中、
    Rcはヒドロキシおよびハロゲンから選択され；そして
    環Q、R1およびR2は請求項１で定義したとおりである）。
  15. 請求項１に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療上の有効量、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物。
  16. ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素―１が介在する疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
  17. ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素−１を阻害するための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
  18. 病気または疾患が炎症、疼痛、癌、糖尿病および糖尿病合併症または神経変性疾患、好ましくは炎症または疼痛、より好ましくは変形性関節症、関節リウマチ、滑液包炎、強直性脊椎炎、またはこれらの病気または疾患のいずれか一つと関連する疼痛から成る群から選択される、該病気または疾患の治療および/または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
JP2016561312A 2014-04-14 2015-03-31 アミド誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩、それらの製造方法およびそれらの医薬応用 Expired - Fee Related JP6688445B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410148152 2014-04-14
CN201410148152.6 2014-04-14
PCT/CN2015/075531 WO2015158204A1 (zh) 2014-04-14 2015-03-31 酰胺类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017513828A true JP2017513828A (ja) 2017-06-01
JP6688445B2 JP6688445B2 (ja) 2020-04-28

Family

ID=54323472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016561312A Expired - Fee Related JP6688445B2 (ja) 2014-04-14 2015-03-31 アミド誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩、それらの製造方法およびそれらの医薬応用

Country Status (16)

Country Link
US (1) US10081629B2 (ja)
EP (1) EP3133068B1 (ja)
JP (1) JP6688445B2 (ja)
KR (1) KR20160134865A (ja)
CN (1) CN105636951B (ja)
AU (1) AU2015246577B2 (ja)
BR (1) BR112016023679A2 (ja)
CA (1) CA2944357A1 (ja)
DK (1) DK3133068T3 (ja)
ES (1) ES2838625T3 (ja)
HU (1) HUE052925T2 (ja)
MX (1) MX368504B (ja)
PT (1) PT3133068T (ja)
RU (1) RU2681537C2 (ja)
TW (1) TWI714527B (ja)
WO (1) WO2015158204A1 (ja)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201603311D0 (en) * 2016-02-25 2016-04-13 Jakobsson Per Johan New uses and methods
ES2963906T3 (es) 2017-11-22 2024-04-03 Khondrion Ip B V Compuestos como inhibidores de MPGES-1
CR20210687A (es) 2019-06-25 2022-03-03 Gilead Sciences Inc PROTEÍNAS DE FUSIÓN FLT3L-Fc Y MÉTODOS DE USO
US20230000821A1 (en) * 2019-08-26 2023-01-05 Kukje Pharma Co., Ltd. Indole carboxamide derivative and pharmaceutical composition containing same
TW202124450A (zh) 2019-10-18 2021-07-01 美商四十七股份有限公司 用於治療骨髓發育不良症候群及急性骨髓白血病之組合療法
JP2022552748A (ja) 2019-10-31 2022-12-19 フォーティ セブン， インコーポレイテッド 抗ｃｄ４７及び抗ｃｄ２０による血液癌の治療
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
WO2021130638A1 (en) 2019-12-24 2021-07-01 Carna Biosciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
WO2021163064A2 (en) 2020-02-14 2021-08-19 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies and fusion proteins that bind to ccr8 and uses thereof
KR20230006891A (ko) 2020-05-01 2023-01-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Cd73를 억제하는 2,4-다이옥소피리미딘 화합물
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
US20220389394A1 (en) 2021-05-18 2022-12-08 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF USING FLT3L-Fc FUSION PROTEINS
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
EP4359389A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3234909A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
WO2023077030A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
US20240124412A1 (en) 2021-12-22 2024-04-18 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230242508A1 (en) 2021-12-22 2023-08-03 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202333681A (zh) * 2021-12-28 2023-09-01 日商日本新藥股份有限公司 吲唑化合物及醫藥
CN114249680B (zh) * 2022-01-10 2022-12-27 深圳市乐土生物医药有限公司 一种吲哚类衍生物及其合成方法与用途
WO2023146846A1 (en) * 2022-01-25 2023-08-03 University Of Houston System Use of non-steroidal anti-inflammatory compounds for treatment of inflammation
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
US20230373950A1 (en) 2022-03-17 2023-11-23 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023183817A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
US20230374036A1 (en) 2022-04-21 2023-11-23 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024064668A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
WO2024137852A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000143635A (ja) * 1998-06-10 2000-05-26 Takeda Chem Ind Ltd 血管新生阻害剤
JP2003502313A (ja) * 1999-06-10 2003-01-21 ワーナー−ランバート・カンパニー イソインドリン誘導体を用いたアミロイドタンパク質凝集抑制およびアミロイド付着部画像化の方法
JP2009511583A (ja) * 2005-10-11 2009-03-19 ユニバーシティー オブ ピッツバーグ アミロイド生成性タンパク質の造影剤としての同位体標識ベンゾフラン化合物
JP2009543766A (ja) * 2006-07-14 2009-12-10 アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ Ｎｐｇｅｓ−１阻害剤としての２−アリールインドール誘導体
JP2010535708A (ja) * 2007-08-03 2010-11-25 ビオマリン アイジーエー リミテッド デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のための薬物併用
JP2011507929A (ja) * 2007-12-28 2011-03-10 アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ ５位置換アザインドール誘導体，それを含む医薬組成物，中間化合物及びその製造方法
JP2011168515A (ja) * 2010-02-17 2011-09-01 Kowa Co エリスロポエチン産生促進作用を有する２−アリールベンゾオキサゾール化合物
JP2013508325A (ja) * 2009-10-23 2013-03-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ミクロソームプロスタグランジンｅ２シンターゼ−１のインヒビター
WO2013038308A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
WO2013072825A1 (en) * 2011-11-16 2013-05-23 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Phtalazinone derivatives as mpegs -1 inhibitors
WO2013118071A1 (en) * 2012-02-09 2013-08-15 Glenmark Pharmaceuticals S.A. BICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
JP2014500321A (ja) * 2010-12-21 2014-01-09 イーライ リリー アンド カンパニー 骨関節炎の治療に有用な新規イミダゾール−２−ベンズアミド化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT281012B (de) * 1967-09-01 1970-05-25 Rhein Pharma Arzneimittel Gmbh Verfahren zur herstellung von neuen 3-pyridyl-(4)-indolen und ihren salzen
ITTO20040125A1 (it) * 2004-03-01 2004-06-01 Rotta Research Lab Nuove amidine eterocicliche inibitrici la produzione di ossido d'azoto (no) ad attivita' antinfiammatoria ed analgesica
SI1986633T1 (sl) * 2006-02-10 2015-03-31 Summit Corporation Plc Zdravljenje Duchennove mišične distrofije
AR086254A1 (es) 2011-05-26 2013-11-27 Lilly Co Eli Derivados de imidazol utiles para el tratamiento de artritis
JP5482745B2 (ja) * 2011-08-10 2014-05-07 株式会社デンソー 炭化珪素半導体装置およびその製造方法
AU2013339167B2 (en) * 2012-10-31 2018-03-15 Fujifilm Corporation Novel amine derivative or salt thereof
FR3000493A1 (fr) * 2012-12-28 2014-07-04 Oribase Pharma Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases
FR3000494B1 (fr) * 2012-12-28 2015-08-21 Oribase Pharma Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases
WO2014167444A1 (en) * 2013-04-08 2014-10-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED BICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
US20160159774A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000143635A (ja) * 1998-06-10 2000-05-26 Takeda Chem Ind Ltd 血管新生阻害剤
JP2003502313A (ja) * 1999-06-10 2003-01-21 ワーナー−ランバート・カンパニー イソインドリン誘導体を用いたアミロイドタンパク質凝集抑制およびアミロイド付着部画像化の方法
JP2009511583A (ja) * 2005-10-11 2009-03-19 ユニバーシティー オブ ピッツバーグ アミロイド生成性タンパク質の造影剤としての同位体標識ベンゾフラン化合物
JP2009543766A (ja) * 2006-07-14 2009-12-10 アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ Ｎｐｇｅｓ−１阻害剤としての２−アリールインドール誘導体
JP2010535708A (ja) * 2007-08-03 2010-11-25 ビオマリン アイジーエー リミテッド デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のための薬物併用
JP2011507929A (ja) * 2007-12-28 2011-03-10 アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ ５位置換アザインドール誘導体，それを含む医薬組成物，中間化合物及びその製造方法
JP2013508325A (ja) * 2009-10-23 2013-03-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ミクロソームプロスタグランジンｅ２シンターゼ−１のインヒビター
JP2011168515A (ja) * 2010-02-17 2011-09-01 Kowa Co エリスロポエチン産生促進作用を有する２−アリールベンゾオキサゾール化合物
JP2014500321A (ja) * 2010-12-21 2014-01-09 イーライ リリー アンド カンパニー 骨関節炎の治療に有用な新規イミダゾール−２−ベンズアミド化合物
WO2013038308A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
WO2013072825A1 (en) * 2011-11-16 2013-05-23 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Phtalazinone derivatives as mpegs -1 inhibitors
WO2013118071A1 (en) * 2012-02-09 2013-08-15 Glenmark Pharmaceuticals S.A. BICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WEI, C.-X. ET AL., ARCHIVES OF PHARMACAL RESEARCH, vol. 32, no. 1, JPN6018042270, 2009, pages 23 - 31, ISSN: 0004165194 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2944357A1 (en) 2015-10-22
MX2016013529A (es) 2017-05-09
RU2016143333A (ru) 2018-05-17
EP3133068A1 (en) 2017-02-22
TW201612158A (en) 2016-04-01
JP6688445B2 (ja) 2020-04-28
DK3133068T3 (da) 2021-01-11
PT3133068T (pt) 2021-01-06
EP3133068A4 (en) 2018-02-21
HUE052925T2 (hu) 2021-05-28
EP3133068B1 (en) 2020-11-25
MX368504B (es) 2019-10-04
TWI714527B (zh) 2021-01-01
WO2015158204A1 (zh) 2015-10-22
US10081629B2 (en) 2018-09-25
RU2681537C2 (ru) 2019-03-07
AU2015246577A1 (en) 2016-11-10
CN105636951A (zh) 2016-06-01
KR20160134865A (ko) 2016-11-23
RU2016143333A3 (ja) 2018-10-26
AU2015246577B2 (en) 2019-10-03
CN105636951B (zh) 2018-05-15
BR112016023679A2 (pt) 2017-08-15
ES2838625T3 (es) 2021-07-02
US20170037044A1 (en) 2017-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6688445B2 (ja) アミド誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩、それらの製造方法およびそれらの医薬応用
ES2914793T3 (es) Compuestos heterocíclicos sustituidos con amida, útiles como moduladores de la respuesta de IL-12, IL-23 y/o IFN-alfa
JP5451602B2 (ja) キナーゼ阻害薬としての５−ヘテロアリール置換インダゾール類
JP6001771B2 (ja) ｍＰＧＥＳ−１阻害剤としてのトリアゾロン化合物
AU2012295805B2 (en) Heterocyclic derivative and pharmaceutical drug
JP4954086B2 (ja) １ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ES2864800T3 (es) Compuesto de benzamida sustituida con alquinilo 5-aromático y procedimiento de preparación, composición farmacéutica, y uso del mismo
WO2009107391A1 (ja) ６員芳香環含有化合物
JP2022529695A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾール誘導体
JP5552121B2 (ja) ロイコトリエン産生のインドリジン阻害剤
KR20140002709A (ko) Ｆａａｈ 저해제
JP2012502986A (ja) Ｐ２ｘ３受容体活性のモジュレーター
WO2007007778A1 (ja) プロスタグランジンｄ合成酵素を阻害するベンゾイミダゾール化合物
WO2014114779A1 (en) N-substituted-5-substituted phthalamic acids as sortilin inhibitors
EA016352B1 (ru) Производные 5,6-бис-арил-2-пиридинкарбоксамида, их получение и их применение в терапии в качестве антагонистов рецепторов уротензина ii
JP2009519988A (ja) アデノシンａ３受容体モジュレーターとしてのピロロ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体およびその使用
JP7376358B2 (ja) オピオイド受容体調節因子としての多環式アミン
CA2871681A1 (en) Alpha 7 nicotinic acetylcholine allosteric modulators, their derivatives and uses thereof
CN105523996B (zh) 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW201315731A (zh) 菸鹼乙醯膽鹼受體之新穎正向異位調節劑
TW202332427A (zh) 新穎雜環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20180301

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20181029

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20181025

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190126

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190508

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190714

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20191202

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200204

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200306

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200309

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6688445

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees