JP2017512752A5

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Publication number: JP2017512752A5
Application number: JP2016552268A
Authority: JP
Filing date: 2015-02-17
Publication date: 2018-01-25
Anticipated expiration: 2035-02-17

Description

図９に言及すると、様々な４負荷および８負荷されたＡＤＣの活性を、単回用量マウス異種移植片研究において試験した。このモデルにおいて、ｈ１Ｆ６−１７、ｈ１Ｆ６−２０、ｈ１Ｆ６−２４およびｈ１Ｆ６−２９の８負荷されたＡＤＣは、４負荷されたカウンターパートより大きな活性を示した。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式

を有する親水性薬物−リガンドコンジュゲート化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｌは、標的に特異的に結合するリガンドであり、
Ｌ ^Ａは、リガンド結合構成要素であり、
Ｌ ^Ｈは、任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、Ｌ ^Ｈの各枝は、式
−ＡＡ _１ −Ｒ ^Ｌ１ −Ｒ ^Ｌ２ −Ｒ ^Ｌ３ −
を有し、
式中、
ＡＡ _１は、それが結合しているＤ _Ｅと切断可能な結合を形成する親水性アミノ酸であり、
Ｒ ^Ｌ１は任意選択であり、そして、Ｒ ^Ｌ１が存在しかつＲ ^Ｌ２およびＲ ^Ｌ３が存在しないとき、Ｌ ^Ａと原子を共有し得る親水性アミノ酸または任意選択で置換されているアルキレンであり、
Ｒ ^Ｌ２は任意選択であり、そして、Ｒ ^Ｌ２が存在しかつＲ ^Ｌ３が存在しないとき、Ｌ ^Ａと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
Ｒ ^Ｌ３は任意選択であり、そして、Ｒ ^Ｌ３が存在するとき、Ｌ ^Ａと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
添え字ｐは、約４〜約２０の整数であり、
添え字ｐ’は、１〜４の整数であり、
各Ｄ _Ｅは、式

を有するアウリスタチン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ ^１およびＲ ^２のそれぞれは、水素（Ｈ）および任意選択で置換されている−Ｃ _１〜Ｃ _８アルキルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｒ ^３およびＲ ^３’ の両方がＨでない場合を除いて、Ｒ ^１およびＲ ^２の両方がＨであることはなく、
Ｒ ^３は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ _１〜Ｃ _８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ^３’ は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ _１〜Ｃ _８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ^３およびＲ ^３’ の少なくとも一つは、Ｈではなく、
Ｒ ^４は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ _１〜Ｃ _８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ^５は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ _１〜Ｃ _８アルキルからなる群から選択されるか、
またはＲ ^４およびＲ ^５は、炭素環式環を一緒に形成し、式−（ＣＲ ^ａＲ ^ｂ） _ｎ −（式中、Ｒ ^ａおよびＲ ^ｂは、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ _１〜Ｃ _８アルキルからなる群から独立に選択され、ｎは、２、３、４、５および６からなる群から選択される）を有し、
Ｒ ^６は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ _１〜Ｃ _８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ^７は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ _１〜Ｃ _８アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ ^８は、Ｈ、−ＯＨ、任意選択で置換されている−Ｃ _１〜Ｃ _８アルキル、および任意選択で置換されている−Ｏ−（Ｃ _１〜Ｃ _８アルキル）からなる群から独立に選択され、
Ｒ ^１２は、トレオニン、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、ホモセリン、ヒドロキシバリン、フリルアラニン、トレオニン（ＰＯ _３Ｈ _２）、ピラゾリルアラニン、トリアゾリルアラニンおよびチアゾリルアラニン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群の側鎖から選択され、
Ｌ ^Ｈの左および右のラインは、それぞれ、Ｄ _Ｅ単位およびＬ ^Ａへの共有結合を示し、
前記薬物−リガンドコンジュゲートは、２未満の親水性インデックスを有する、親水性薬物−リガンドコンジュゲート化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目２）
式

を有する薬物−リンカー化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｌ ^Ａは、リガンド結合構成要素であり、
Ｌ ^Ｈは、式
−ＡＡ _１ −Ｒ ^Ｌ１ −Ｒ ^Ｌ２ −Ｒ ^Ｌ３ −
を有する任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、
式中、
ＡＡ _１は、それが結合しているＤ _Ｅ単位と切断可能な結合を形成する親水性アミノ酸であり、
Ｒ ^Ｌ１は任意選択であり、そして、Ｒ ^Ｌ３およびＲ ^Ｌ３が存在しないとき、Ｌ ^Ａと原子を共有し得る親水性アミノ酸または任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
Ｒ ^Ｌ２は任意選択であり、そして、Ｒ ^Ｌ２が存在しかつＲ ^Ｌ３が存在しないとき、Ｌ ^Ａと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
Ｒ ^Ｌ３は任意選択であり、そして、Ｒ ^Ｌ３が存在するとき、Ｌ ^Ａと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
Ｌ ^Ａは、リガンド結合構成要素であり、
添え字ｐ’は、１〜４の整数であり、
各Ｄ _Ｅは、式

を有するアウリスタチン（Ａｕｒ）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ ^１およびＲ ^２のそれぞれは、水素（Ｈ）および任意選択で置換されている−Ｃ _１〜Ｃ _８アルキルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｒ ^３およびＲ ^３’ の両方がＨでない場合を除いて、Ｒ ^１およびＲ ^２の両方がＨであることはなく、
Ｒ ^３は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ _１〜Ｃ _８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ^３’ は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ _１〜Ｃ _８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ^３およびＲ ^３’ の少なくとも一つは、Ｈではなく、
Ｒ ^４は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ _１〜Ｃ _８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ^５は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ _１〜Ｃ _８アルキルからなる群から選択されるか、
またはＲ ^４およびＲ ^５は、炭素環式環を一緒に形成し、式−（ＣＲ ^ａＲ ^ｂ） _ｎ −（式中、Ｒ ^ａおよびＲ ^ｂは、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ _１〜Ｃ _８アルキルからなる群から独立に選択され、ｎは、２、３、４、５および６からなる群から選択される）を有し、
Ｒ ^６は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ _１〜Ｃ _８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ^７は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ _１〜Ｃ _８アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ ^８は、Ｈ、−ＯＨ、任意選択で置換されている−Ｃ _１〜Ｃ _８アルキル、および任意選択で置換されている−Ｏ−（Ｃ _１〜Ｃ _８アルキル）からなる群から独立に選択され、
Ｒ ^１２は、トレオニン、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、ホモセリン、ヒドロキシバリン、フリルアラニン、トレオニン（ＰＯ _３Ｈ _２）、ピラゾリルアラニン、トリアゾリルアラニンおよびチアゾリルアラニン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群の側鎖から選択され、
Ｌ ^Ｈの左および右のラインは、それぞれ、Ｄ _Ｅ単位およびＬ ^Ａへの共有結合を示す、薬物−リンカー化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目３）
Ｌ ^Ｈが、修飾されたペプチドを含み、少なくとも一つのＲ ^Ｌ１、Ｒ ^Ｌ２およびＲ ^Ｌ３が、その側鎖上の反応性基によって隣接する基に共有結合的に連結されているアミノ酸である、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目４）
Ｒ ^１２が、Ｌ−トレオニンの側鎖である、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目５）
前記薬物−リガンドコンジュゲートのｐが、少なくとも８である、項目１および３から４のいずれかに記載の薬物−リガンドコンジュゲート化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目６）
前記薬物−リガンドコンジュゲートのｐが、少なくとも１０である、項目５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目７）
前記薬物−リガンドコンジュゲートのｐが、少なくとも１６である、項目５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目８）
Ｌ ^Ａが、スクシンイミドまたは加水分解されたスクシンイミドである、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目９）
式
（ａ）（Ｌ ^Ｈ） _ｐ’ −Ｌ ^Ａ
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｌ ^Ｈは、任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、Ｌ ^Ｈの各枝は、式
−ＡＡ _１ −Ｒ ^Ｌ１ −Ｒ ^Ｌ２ −Ｒ ^Ｌ３ −
を有し、
Ｌ ^Ａは、リガンド結合構成要素であり、
ｐ’は、１〜４の整数であり、
Ｌ ^Ｈの左および右のラインは、それぞれ、Ｄ _Ｅ単位およびＬ ^Ａに対する結合部位を示す）、あるいは、式
（ｂ）（［Ｌ ^Ｈ］ _ｐ’ −Ｌ ^Ａ） _ｐ −Ｌ
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｌは、標的に特異的に結合するリガンドであり、
Ｌ ^Ｈは、任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、Ｌ ^Ｈの各枝は、式
−ＡＡ _１ −Ｒ ^Ｌ１ −Ｒ ^Ｌ２ −Ｒ ^Ｌ３ −
を有し、
Ｌ ^Ａは、リガンド結合構成要素であり、
添え字ｐは、約４〜２０の整数であり、
添え字ｐ’は、１〜４の整数であり、
Ｌ ^Ｈの左および右のラインは、それぞれ、Ｄ _Ｅ単位およびＬ ^Ａへの結合部位を示す）であって、
ここで、（ａ）または（ｂ）において、
ＡＡ _１は、それが結合しているとき、Ｄ _Ｅ単位と共に切断可能な結合を形成することができる親水性アミノ酸であり、
Ｒ ^Ｌ２およびＲ ^Ｌ３が存在しないとき、Ｒ ^Ｌ１は、Ｌ ^Ａと原子を共有し得る親水性アミノ酸または任意選択で置換されているアルキレンであり、
Ｒ ^Ｌ２は任意選択であり、そして、Ｒ ^Ｌ２が存在しかつＲ ^Ｌ３が存在しないとき、Ｌ ^Ａと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
Ｒ ^Ｌ３は任意選択であり、そして、Ｒ ^Ｌ３が存在するとき、Ｌ ^Ａと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目１０）
（ａ）ＡＡ _１が、グリシン、ならびにアスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、セリンおよびアラニンのＬ型からなる群から選択される親水性アミノ酸であり、
（ｂ）Ｒ ^Ｌ１が存在するとき、それは、
グリシン；アスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、セリンおよびアラニンのＬ型またはＤ型；−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ ^ａ）−ＣＯ−；ならびに−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒ ^ｂ −（式中、Ｒ ^ａは、−ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＯＨ、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈ、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈおよび−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈから選択され、Ｒ ^ｂは、−ＣＨ _２ＮＨ−、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ−、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ−、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ−、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ−、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ−、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ−および−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ−から選択される）；ならびに
−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｃ _１〜Ｃ _３アルキル）、−ＮＨ _２または−ＮＨ（Ｃ _１〜Ｃ _３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されているＣ _１〜Ｃ _６アルキレン
からなる群から選択され、
（ｃ）Ｒ ^Ｌ２が存在するとき、それは、
グリシン；アスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、セリンおよびアラニンのＬ型またはＤ型；−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ ^ａ）−ＣＯ−；ならびに−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒ ^ｂ −（式中、Ｒ ^ａは、−ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＯＨ、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈ、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈおよび−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈから選択され、Ｒ ^ｂは、−ＣＨ _２ＮＨ−、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ−、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ−、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ−、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ−、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ−、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ−および−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ−から選択される）；ならびに
−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｃ _１〜Ｃ _３アルキル）、−ＮＨ _２または−ＮＨ（Ｃ _１〜Ｃ _３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されているＣ _１〜Ｃ _６アルキレン
からなる群から選択され、
（ｄ）Ｒ ^Ｌ３が存在するとき、それは、
グリシン；アスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、セリンおよびアラニンのＬ型またはＤ型；−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ ^ａ）−ＣＯ−；ならびに−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒ ^ｂ −（式中、Ｒ ^ａは、−ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＯＨ、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈ、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈおよび−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈから選択され、Ｒ ^ｂは、−ＣＨ _２ＮＨ−、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ−、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ−、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ−、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ−、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ−、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ−および−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ−から選択される）；ならびに
−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｃ _１〜Ｃ _３アルキル）、−ＮＨ _２または−ＮＨ（Ｃ _１〜Ｃ _３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されているＣ _１〜Ｃ _６アルキレン
からなる群から選択される、
先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目１１）
（ａ）ＡＡ _１が存在し、Ｒ ^Ｌ１、Ｒ ^Ｌ２およびＲ ^Ｌ３が存在しないか、
（ｂ）ＡＡ _１が存在し、Ｒ ^Ｌ１が存在し、Ｒ ^Ｌ２およびＲ ^Ｌ３が存在しないか、
（ｃ）ＡＡ _１が存在し、Ｒ ^Ｌ１が存在し、Ｒ ^Ｌ２が存在し、Ｒ ^Ｌ３が存在しないか、
（ｄ）ＡＡ _１が存在し、Ｒ ^Ｌ１が存在し、Ｒ ^Ｌ２が存在し、Ｒ ^Ｌ３が存在するか、
（ｅ）ＡＡ _１が存在し、Ｒ ^Ｌ１、Ｒ ^Ｌ２およびＲ ^Ｌ３の少なくとも一つが存在し、かつ任意選択で置換されているアルキレンであるか、
（ｆ）ＡＡ _１が、グルタメートであり、Ｒ ^Ｌ１、Ｒ ^Ｌ２およびＲ ^Ｌ３の少なくとも一つが存在し、かつ任意選択で置換されているアルキレンであるか、
（ｇ）ＡＡ _１が、グルタメートであり、Ｒ ^Ｌ１が、親水性アミノ酸であり、Ｒ ^Ｌ２およびＲ ^Ｌ３の少なくとも一つが存在し、かつ任意選択で置換されているアルキレンであるか、（ｈ）ＡＡ _１およびＲ ^Ｌ１が、親水性アミノ酸であり、Ｒ ^Ｌ２およびＲ ^Ｌ３の少なくとも一つが存在し、かつ任意選択で置換されているアルキレンであるか、
（ｉ）ＡＡ _１が、親水性アミノ酸であり、Ｒ ^Ｌ１および任意選択でＲ ^Ｌ２が、任意選択で置換されているアルキレンであるか、
（ｊ）ＡＡ _１が存在し、Ｒ ^Ｌ１、Ｒ ^Ｌ２およびＲ ^Ｌ３の少なくとも一つが存在し、かつエチレンジアミン、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ _２ −ＮＨ−および−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ _２ＮＨ _２）−からなる群から選択される任意選択で置換されているアルキレンであるか、（ｋ）ＡＡ _１が、グルタメートであり、Ｒ ^Ｌ１が、親水性アミノ酸であり、Ｒ ^Ｌ２およびＲ ^Ｌ３の少なくとも一つが存在し、かつエチレンジアミン、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ _２ −ＮＨ−および−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ _２ＮＨ _２）−からなる群から選択される任意選択で置換されているアルキレンであるか、
（ｌ）ＡＡ _１およびＲ ^Ｌ１が、親水性アミノ酸であり、Ｒ ^Ｌ２およびＲ ^Ｌ３の少なくとも一つが存在し、かつエチレンジアミン、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ _２ −ＮＨ−および−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ _２ＮＨ _２）−からなる群から選択される任意選択で置換されているアルキレンであるか、または
（ｍ）ＡＡ _１が、親水性アミノ酸であり、Ｒ ^Ｌ１および任意選択でＲ ^Ｌ２が、エチレンジアミン、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ _２ −ＮＨ−および−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ _２ＮＨ _２）−からなる群から選択される任意選択で置換されているアルキレンである、
先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目１２）
−Ｌ ^Ｈ −が、式

を有し、式中、
Ｒ ^２１は、−ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＯＨ、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＯＨ、−ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈ、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈ、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈ、および−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈからなる群から選択され、
Ｒ ^２２は、−ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＯＨからなる群から選択され、
左および右の波線は、それぞれ、Ｄ _Ｅ、Ｈまたは保護基、およびＬ ^Ａへの結合を示す、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目１３）
−Ｌ ^Ｈ −が、式

を有し、式中、Ｒ ^２２は、−ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＯＨ、および−ＣＨ _２ＣＨ _２ＯＨから選択され、左および右の波線は、それぞれ、Ｄ _Ｅ、Ｈまたは保護基、およびＬ ^Ａへの結合を示す、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目１４）
−Ｌ ^Ｈ −が、

からなる群から選択される式を有し、
式中、左および右の波線は、それぞれ、Ｄ _Ｅ、Ｈまたは保護基、およびＬ ^Ａへの結合を示す、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目１５）
（ａ）前記薬物−リンカー化合物のＬ ^Ａ −Ｌ ^Ｈが、式

を有し、
式中、各Ｒ ^３１は、−ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＯＨ、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＯＨ、−ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈ、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈ、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈ、および−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈからなる群から独立に選択され、前記バーのそれぞれは、Ｄ _Ｅ単位に対する結合部位を示すか、または
（ｂ）（ａ）のＬ ^Ａ −Ｌ ^Ｈであって、前記マレイミド基が、リガンド単位のチオール基に共有結合している、
先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目１６）
前記薬物−リンカー化合物のＬ ^Ａ −Ｌ ^Ｈが、式

を有し、
前記バーのそれぞれが、Ｄ _Ｅ単位に対する結合部位を示し、前記マレイミド基が、リガンド単位のチオール基に任意選択で共有結合している、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目１７）
前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物の−Ｌ ^Ａ −Ｌ ^Ｈが、式

を有し、式中、
Ｒ ^２１は、−ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＯＨ、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＯＨ、−ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈ、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈ、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈ、および−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈからなる群から選択され、
Ｒ ^２２は、−ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＯＨからなる群から選択され、
左および右の波線は、それぞれ、Ｄ _Ｅおよび前記リガンド単位（Ｌ）への結合を示し、前記硫黄原子は、前記リガンド単位由来のものである、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目１８）
前記薬物−リガンドコンジュゲートまたは前記リガンド−リンカー化合物の前記リガンド単位（Ｌ）が、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドである、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１９）
前記薬物−リガンドコンジュゲートまたは前記リガンド−リンカー化合物の前記リガンド単位（Ｌ）が、抗体である、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目２０）
Ｌ ^Ａが、マレイミドまたはマレイミドジアミノプロピオン酸からなる群から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目２１）

から選択される式を有する項目１に記載の親水性薬物−リガンドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、Ｓは、前記リガンドの硫黄原子である、親水性薬物−リガンドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目２２）
それを必要とする患者を処置する方法であって、前記方法は、先行する項目のいずれかに記載の薬物−リガンドコンジュゲート化合物を前記患者に投与することを含み、前記患者が、がん、自己免疫疾患または感染症を有し、前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物の前記リガンドが、前記がん、自己免疫疾患または感染症と関連する標的細胞に特異的に結合する、方法。
（項目２３）
前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物が、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
（ａ）ｐが、少なくとも８であり、前記患者に投与される前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物の用量が、同じ薬物リンカーを有する２負荷されたコンジュゲートの用量と同じであるか、またはそれ未満であり、
（ｂ）ｐが、少なくとも８であり、前記患者に投与される前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物の用量が、同じ薬物リンカーを有する４負荷されたコンジュゲートの用量と同じであるか、またはそれ未満であり、
前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物および前記２負荷または４負荷されたコンジュゲートが、匹敵するスケジュールで投与される、項目２２から２３のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記患者が、ヒトである、項目２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
有効量の項目１および２から２１のいずれかに記載の薬物−リガンドコンジュゲート化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、担体または添加剤を含む医薬組成物。
（項目２７）
任意選択で、
（ａ）前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物が、単位投与量の注射剤形態で製剤され、
（ｂ）患者に投与される薬物−リガンドコンジュゲート化合物の量が、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ前記患者の体重の範囲であるか；または
（ｃ）前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物が、静脈内に投与される、
がん、自己免疫疾患または感染症の処置方法において使用するための、項目２６に記載の医薬組成物。

Claims

式

を有する親水性薬物−リガンドコンジュゲート化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｌは、標的に特異的に結合するリガンドであり、
Ｌ^Ａは、リガンド結合構成要素であり、
Ｌ^Ｈは、任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、Ｌ^Ｈの各枝は、式
−ＡＡ_１−Ｒ^Ｌ１−Ｒ^Ｌ２−Ｒ^Ｌ３−
を有し、
式中、
ＡＡ_１は、それが結合しているＤ_Ｅと切断可能な結合を形成する親水性アミノ酸であり、
Ｒ^Ｌ１は任意選択であり、そして、Ｒ^Ｌ１が存在しかつＲ^Ｌ２およびＲ^Ｌ３が存在しないとき、Ｌ^Ａと原子を共有し得る親水性アミノ酸または任意選択で置換されているアルキレンであり、
Ｒ^Ｌ２は任意選択であり、そして、Ｒ^Ｌ２が存在しかつＲ^Ｌ３が存在しないとき、Ｌ^Ａと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
Ｒ^Ｌ３は任意選択であり、そして、Ｒ^Ｌ３が存在するとき、Ｌ^Ａと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
添え字ｐは、約４〜約２０の整数であり、
添え字ｐ’は、１〜４の整数であり、
各Ｄ_Ｅは、式

を有するアウリスタチン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、水素（Ｈ）および任意選択で置換されている−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｒ^３およびＲ^３’の両方がＨでない場合を除いて、Ｒ^１およびＲ^２の両方がＨであることはなく、
Ｒ^３は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３’は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３およびＲ^３’の少なくとも一つは、Ｈではなく、
Ｒ^４は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルからなる群から選択されるか、
またはＲ^４およびＲ^５は、炭素環式環を一緒に形成し、式−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−（式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルからなる群から独立に選択され、ｎは、２、３、４、５および６からなる群から選択される）を有し、
Ｒ^６は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^７は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ^８は、Ｈ、−ＯＨ、任意選択で置換されている−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、および任意選択で置換されている−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）からなる群から独立に選択され、
Ｒ^１２は、トレオニン、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、ホモセリン、ヒドロキシバリン、フリルアラニン、トレオニン（ＰＯ_３Ｈ_２）、ピラゾリルアラニン、トリアゾリルアラニンおよびチアゾリルアラニン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群の側鎖から選択され、
Ｌ^Ｈの左および右のラインは、それぞれ、Ｄ_Ｅ単位およびＬ^Ａへの共有結合を示し、
前記薬物−リガンドコンジュゲートは、２未満の親水性インデックスを有する、親水性薬物−リガンドコンジュゲート化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
式

を有する薬物−リンカー化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｌ^Ａは、リガンド結合構成要素であり、
Ｌ^Ｈは、式
−ＡＡ_１−Ｒ^Ｌ１−Ｒ^Ｌ２−Ｒ^Ｌ３−
を有する任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、
式中、
ＡＡ_１は、それが結合しているＤ_Ｅ単位と切断可能な結合を形成する親水性アミノ酸であり、
Ｒ^Ｌ１は任意選択であり、そして、Ｒ^Ｌ３およびＲ^Ｌ３が存在しないとき、Ｌ^Ａと原子を共有し得る親水性アミノ酸または任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
Ｒ^Ｌ２は任意選択であり、そして、Ｒ^Ｌ２が存在しかつＲ^Ｌ３が存在しないとき、Ｌ^Ａと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
Ｒ^Ｌ３は任意選択であり、そして、Ｒ^Ｌ３が存在するとき、Ｌ^Ａと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
Ｌ^Ａは、リガンド結合構成要素であり、
添え字ｐ’は、１〜４の整数であり、
各Ｄ_Ｅは、式

を有するアウリスタチン（Ａｕｒ）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、水素（Ｈ）および任意選択で置換されている−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｒ^３およびＲ^３’の両方がＨでない場合を除いて、Ｒ^１およびＲ^２の両方がＨであることはなく、
Ｒ^３は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３’は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３およびＲ^３’の少なくとも一つは、Ｈではなく、
Ｒ^４は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルからなる群から選択されるか、
またはＲ^４およびＲ^５は、炭素環式環を一緒に形成し、式−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−（式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルからなる群から独立に選択され、ｎは、２、３、４、５および６からなる群から選択される）を有し、
Ｒ^６は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^７は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ^８は、Ｈ、−ＯＨ、任意選択で置換されている−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、および任意選択で置換されている−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）からなる群から独立に選択され、
Ｒ^１２は、トレオニン、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、ホモセリン、ヒドロキシバリン、フリルアラニン、トレオニン（ＰＯ_３Ｈ_２）、ピラゾリルアラニン、トリアゾリルアラニンおよびチアゾリルアラニン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群の側鎖から選択され、
Ｌ^Ｈの左および右のラインは、それぞれ、Ｄ_Ｅ単位およびＬ^Ａへの共有結合を示す、薬物−リンカー化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｌ^Ｈが、修飾されたペプチドを含み、少なくとも一つのＲ^Ｌ１、Ｒ^Ｌ２およびＲ^Ｌ３が、その側鎖上の反応性基によって隣接する基に共有結合的に連結されているアミノ酸である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^１２が、Ｌ−トレオニンの側鎖である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記薬物−リガンドコンジュゲートのｐが、少なくとも８である、請求項１および３から４のいずれかに記載の薬物−リガンドコンジュゲート化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記薬物−リガンドコンジュゲートのｐが、少なくとも１０である、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記薬物−リガンドコンジュゲートのｐが、少なくとも１６である、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｌ^Ａが、スクシンイミドまたは加水分解されたスクシンイミドである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
式
（ａ）（Ｌ^Ｈ）_ｐ’−Ｌ^Ａ
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｌ^Ｈは、任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、Ｌ^Ｈの各枝は、式
−ＡＡ_１−Ｒ^Ｌ１−Ｒ^Ｌ２−Ｒ^Ｌ３−
を有し、
Ｌ^Ａは、リガンド結合構成要素であり、
ｐ’は、１〜４の整数であり、
Ｌ^Ｈの左および右のラインは、それぞれ、Ｄ_Ｅ単位およびＬ^Ａに対する結合部位を示す）、あるいは、式
（ｂ）（［Ｌ^Ｈ］_ｐ’−Ｌ^Ａ）_ｐ−Ｌ
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｌは、標的に特異的に結合するリガンドであり、
Ｌ^Ｈは、任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、Ｌ^Ｈの各枝は、式
−ＡＡ_１−Ｒ^Ｌ１−Ｒ^Ｌ２−Ｒ^Ｌ３−
を有し、
Ｌ^Ａは、リガンド結合構成要素であり、
添え字ｐは、約４〜２０の整数であり、
添え字ｐ’は、１〜４の整数であり、
Ｌ^Ｈの左および右のラインは、それぞれ、Ｄ_Ｅ単位およびＬ^Ａへの結合部位を示す）であって、
ここで、（ａ）または（ｂ）において、
ＡＡ_１は、それが結合しているとき、Ｄ_Ｅ単位と共に切断可能な結合を形成することができる親水性アミノ酸であり、
Ｒ^Ｌ２およびＲ^Ｌ３が存在しないとき、Ｒ^Ｌ１は、Ｌ^Ａと原子を共有し得る親水性アミノ酸または任意選択で置換されているアルキレンであり、
Ｒ^Ｌ２は任意選択であり、そして、Ｒ^Ｌ２が存在しかつＲ^Ｌ３が存在しないとき、Ｌ^Ａと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
Ｒ^Ｌ３は任意選択であり、そして、Ｒ^Ｌ３が存在するとき、Ｌ^Ａと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（ａ）ＡＡ_１が、グリシン、ならびにアスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、セリンおよびアラニンのＬ型からなる群から選択される親水性アミノ酸であり、
（ｂ）Ｒ^Ｌ１が存在するとき、それは、
グリシン；アスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、セリンおよびアラニンのＬ型またはＤ型；−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^ａ）−ＣＯ−；ならびに−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒ^ｂ−（式中、Ｒ^ａは、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈおよび−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈから選択され、Ｒ^ｂは、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−から選択される）；ならびに
−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−ＮＨ_２または−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキレン
からなる群から選択され、
（ｃ）Ｒ^Ｌ２が存在するとき、それは、
グリシン；アスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、セリンおよびアラニンのＬ型またはＤ型；−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^ａ）−ＣＯ−；ならびに−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒ^ｂ−（式中、Ｒ^ａは、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈおよび−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈから選択され、Ｒ^ｂは、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−から選択される）；ならびに
−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−ＮＨ_２または−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキレン
からなる群から選択され、
（ｄ）Ｒ^Ｌ３が存在するとき、それは、
グリシン；アスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、セリンおよびアラニンのＬ型またはＤ型；−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^ａ）−ＣＯ−；ならびに−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒ^ｂ−（式中、Ｒ^ａは、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈおよび−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈから選択され、Ｒ^ｂは、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−から選択される）；ならびに
−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−ＮＨ_２または−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキレン
からなる群から選択される、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（ａ）ＡＡ_１が存在し、Ｒ^Ｌ１、Ｒ^Ｌ２およびＲ^Ｌ３が存在しないか、
（ｂ）ＡＡ_１が存在し、Ｒ^Ｌ１が存在し、Ｒ^Ｌ２およびＲ^Ｌ３が存在しないか、
（ｃ）ＡＡ_１が存在し、Ｒ^Ｌ１が存在し、Ｒ^Ｌ２が存在し、Ｒ^Ｌ３が存在しないか、
（ｄ）ＡＡ_１が存在し、Ｒ^Ｌ１が存在し、Ｒ^Ｌ２が存在し、Ｒ^Ｌ３が存在するか、
（ｅ）ＡＡ_１が存在し、Ｒ^Ｌ１、Ｒ^Ｌ２およびＲ^Ｌ３の少なくとも一つが存在し、かつ任意選択で置換されているアルキレンであるか、
（ｆ）ＡＡ_１が、グルタメートであり、Ｒ^Ｌ１、Ｒ^Ｌ２およびＲ^Ｌ３の少なくとも一つが存在し、かつ任意選択で置換されているアルキレンであるか、
（ｇ）ＡＡ_１が、グルタメートであり、Ｒ^Ｌ１が、親水性アミノ酸であり、Ｒ^Ｌ２およびＲ^Ｌ３の少なくとも一つが存在し、かつ任意選択で置換されているアルキレンであるか、（ｈ）ＡＡ_１およびＲ^Ｌ１が、親水性アミノ酸であり、Ｒ^Ｌ２およびＲ^Ｌ３の少なくとも一つが存在し、かつ任意選択で置換されているアルキレンであるか、
（ｉ）ＡＡ_１が、親水性アミノ酸であり、Ｒ^Ｌ１および任意選択でＲ^Ｌ２が、任意選択で置換されているアルキレンであるか、
（ｊ）ＡＡ_１が存在し、Ｒ^Ｌ１、Ｒ^Ｌ２およびＲ^Ｌ３の少なくとも一つが存在し、かつエチレンジアミン、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨ−および−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ_２）−からなる群から選択される任意選択で置換されているアルキレンであるか、（ｋ）ＡＡ_１が、グルタメートであり、Ｒ^Ｌ１が、親水性アミノ酸であり、Ｒ^Ｌ２およびＲ^Ｌ３の少なくとも一つが存在し、かつエチレンジアミン、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨ−および−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ_２）−からなる群から選択される任意選択で置換されているアルキレンであるか、
（ｌ）ＡＡ_１およびＲ^Ｌ１が、親水性アミノ酸であり、Ｒ^Ｌ２およびＲ^Ｌ３の少なくとも一つが存在し、かつエチレンジアミン、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨ−および−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ_２）−からなる群から選択される任意選択で置換されているアルキレンであるか、または
（ｍ）ＡＡ_１が、親水性アミノ酸であり、Ｒ^Ｌ１および任意選択でＲ^Ｌ２が、エチレンジアミン、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨ−および−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ_２）−からなる群から選択される任意選択で置換されているアルキレンである、
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
−Ｌ^Ｈ−が、式

を有し、式中、
Ｒ^２１は、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｒ^２２は、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨからなる群から選択され、
左および右の波線は、それぞれ、Ｄ_Ｅ、Ｈまたは保護基、およびＬ^Ａへの結合を示す、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
−Ｌ^Ｈ−が、式

を有し、式中、Ｒ^２２は、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨから選択され、左および右の波線は、それぞれ、Ｄ_Ｅ、Ｈまたは保護基、およびＬ^Ａへの結合を示す、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
−Ｌ^Ｈ−が、

からなる群から選択される式を有し、
式中、左および右の波線は、それぞれ、Ｄ_Ｅ、Ｈまたは保護基、およびＬ^Ａへの結合を示す、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（ａ）前記薬物−リンカー化合物のＬ^Ａ−Ｌ^Ｈが、式

を有し、
式中、各Ｒ^３１は、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈからなる群から独立に選択され、前記バーのそれぞれは、Ｄ_Ｅ単位に対する結合部位を示すか、または
（ｂ）（ａ）のＬ^Ａ−Ｌ^Ｈであって、前記マレイミド基が、リガンド単位のチオール基に共有結合している、
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記薬物−リンカー化合物のＬ^Ａ−Ｌ^Ｈが、式

を有し、
前記バーのそれぞれが、Ｄ_Ｅ単位に対する結合部位を示し、前記マレイミド基が、リガンド単位のチオール基に任意選択で共有結合している、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物の−Ｌ^Ａ−Ｌ^Ｈが、式

を有し、式中、
Ｒ^２１は、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｒ^２２は、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨからなる群から選択され、
左および右の波線は、それぞれ、Ｄ_Ｅおよび前記リガンド単位（Ｌ）への結合を示し、前記硫黄原子は、前記リガンド単位由来のものである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記薬物−リガンドコンジュゲートまたは前記リガンド−リンカー化合物の前記リガンド単位（Ｌ）が、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
前記薬物−リガンドコンジュゲートまたは前記リガンド−リンカー化合物の前記リガンド単位（Ｌ）が、抗体である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｌ^Ａが、マレイミドまたはマレイミドジアミノプロピオン酸からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
から選択される式を有する請求項１に記載の親水性薬物−リガンドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、Ｓは、前記リガンドの硫黄原子である、親水性薬物−リガンドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
処置を必要とする患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜２１のいずれかに記載の薬物−リガンドコンジュゲート化合物を含み、前記患者が、がん、自己免疫疾患または感染症を有し、前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物の前記リガンドが、前記がん、自己免疫疾患または感染症と関連する標的細胞に特異的に結合する、組成物。
前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物が、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２２に記載の組成物。
（ａ）ｐが、少なくとも８であり、前記患者に投与される前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物の用量が、同じ薬物リンカーを有する２負荷されたコンジュゲートの用量と同じであるか、またはそれ未満であり、
（ｂ）ｐが、少なくとも８であり、前記患者に投与される前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物の用量が、同じ薬物リンカーを有する４負荷されたコンジュゲートの用量と同じであるか、またはそれ未満であり、
前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物および前記２負荷または４負荷されたコンジュゲートが、匹敵するスケジュールで投与される、請求項２２から２３のいずれかに記載の組成物。
前記患者が、ヒトである、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の組成物。
有効量の請求項１および２から２１のいずれかに記載の薬物−リガンドコンジュゲート化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、担体または添加剤を含む医薬組成物。
任意選択で、
（ａ）前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物が、単位投与量の注射剤形態で製剤され、
（ｂ）患者に投与される薬物−リガンドコンジュゲート化合物の量が、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ前記患者の体重の範囲であるか；または
（ｃ）前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物が、静脈内に投与される、
がん、自己免疫疾患または感染症の処置方法において使用するための、請求項２６に記載の医薬組成物。