JP2020073607A - 親水性抗体−薬物コンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
がん細胞への細胞毒性剤の標的化した送達のためのモノクローナル抗体(mAb)の使用について多大な関心が寄せられてきた。典型的にはリンカーを介して抗体に細胞毒性剤を結合させることによる抗体薬物コンジュゲートの設計は、種々の要因を考慮することを伴う。これらの要因には、細胞毒性剤のコンジュゲーションのための化学基(複数可)の独自性および場所、細胞毒性剤の放出の機序、剤の放出を提供する構造的要素(複数可)(存在する場合)、ならびに放出された遊離剤の構造的修飾(存在する場合)が含まれる。さらに、細胞毒性剤が抗体の内部移行の後に放出される場合、剤放出のための構造的要素、および剤放出の機序は、コンジュゲートの細胞内輸送と一致しなければならない。
したがって、より低く負荷されたコンジュゲートの他の望ましい特徴、例えば、好ましいPK特性を維持する一方で、より高い薬物負荷量を可能とする抗体薬物コンジュゲートのフォーマット(およびより一般には、他のコンジュゲートのためのフォーマット)が依然として必要とされている。驚いたことに、本発明は、これらの必要性に取り組む。
本発明は、とりわけ、親水性リガンド−リンカー−薬物コンジュゲートを提供する。コンジュゲートしていない標的化剤(例えば、リガンド、例えば、抗体)と同様の親水性を有するコンジュゲートを設計することによって、コンジュゲートは、in vivoでのコンジュゲートしていない標的化剤の薬物動態(PK)特性と同様の薬物動態(PK)特性を提供する能力を保持する。コンジュゲートはまた、このような望ましいPK特性を保持し、in vivoで同じまたはより良好な活性を有する一方で、より低く負荷されたコンジュゲートと比較して、より高い薬物負荷量(すなわち、標的化剤当たり、より多数の親水性薬物−リンカー)を有することができる。(例えば、4負荷または8負荷されたコンジュゲートは、それぞれ、それらの2負荷または4負荷されたカウンターパートと同じまたはより良好なPK特性を有することができる。このような4負荷または8負荷されたコンジュゲートは、それぞれ、それらの2負荷または4負荷されたカウンターパートと同じまたはより良好な活性を有することができる)。このように、特定の望ましい特性に基づいて選択された標的化剤は、標的化剤単独のPK特性のような望ましい特性を実質的に損なうことなしに、薬物リンカーとコンジュゲートすることができる。このようなコンジュゲートを作製および使用する方法もまた提供される。
特に断りのない限り、下記の用語および語句は、本明細書において使用する場合、下記の意味を有することを意図する。商品名が本明細書において使用されるとき、商品名は、文脈によって他に示さない限り、製品配合物、ジェネリック薬物、および商品名のある製品の活性医薬成分(複数可)を含む。
概要
本発明は、連結基および細胞毒性剤の特定の組合せを使用して、コンジュゲートしていないリガンド(すなわち、標的化剤、例えば、抗体または抗原結合フラグメント)の親水性と同様の親水性を有する、リガンド−リンカー−薬物コンジュゲート、例えば、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)を調製することができるという発見に部分的に基づいている。コンジュゲートしていないリガンドの親水性と同様のコンジュゲートの親水性を維持することによって、このように得られたコンジュゲートは、リガンド単独の特定の望ましい特徴、例えば、in vivoでのクリアランスの低減、in vivoでの増加した薬物動態プロファイル、標的細胞(複数可)へのコンジュゲートの曝露の増加などを維持する一方で、より高い薬物負荷量(例えば、リガンド当たり少なくとも4または8個の薬物リンカー)を有することができる。有利なことには、このような親水性コンジュゲートは、さらなる可溶化基、例えば、ポリエチレングリコールまたは他の水溶性ポリマーを含む必要性を伴わずに、リガンドの親水性と同様の親水性を有するように設計することができる。(リガンド−リンカー−薬物コンジュゲートはまた、本明細書において、薬物−リガンドコンジュゲート、リガンド−薬物コンジュゲートまたはリガンド薬物コンジュゲートとも称される。)
リガンド−リンカー薬物コンジュゲート
式中、
Lは、標的に特異的に結合するリガンドであり、
LAは、リガンド結合構成要素であり、
LHは、任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、LHの各枝は、式
−AA1−RL1−RL2−RL3−
を有し、
式中、
AA1は、それが結合している薬物単位のC末端と共に切断可能なペプチド結合を形成する親水性アミノ酸であり、
RL1は任意選択であり、そして、RL1が存在しかつRL2およびRL3が存在しないとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
RL2は任意選択であり、そして、RL2が存在しかつRL3が存在しないとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
RL3は任意選択であり、そして、RL3が存在するとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
添え字pは、4〜約20の整数であり、
添え字p’は、1〜4の整数であり、
Dは、式
式中、
R1およびR2のそれぞれは、水素(H)および任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から独立に選択され、ただし、R3およびR3’の両方がHでない場合を除いて、R1およびR2の両方がHであることはなく、
R3は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R3’は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R3およびR3’の少なくとも一つは、Hではなく、
R4は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R5は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択されるか、
またはR4およびR5は、炭素環式環を一緒に形成し、式−(CRaRb)n−(式中、RaおよびRbは、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から独立に選択され、nは、2、3、4、5および6からなる群から選択される)を有し、
R6は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R7は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
各R8は、H、−OH、任意選択で置換されている−C1〜C8アルキル、および任意選択で置換されている−O−(C1〜C8アルキル)からなる群から独立に選択され、
R12は、H、任意選択で置換されている−C1〜C8アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されている−X1アリール、任意選択で置換されている−C3〜C8炭素環、任意選択で置換されている−X1−(C3〜C8炭素環)、任意選択で置換されている−C1〜C8アルキレン−NH2、任意選択で置換されている−C3〜C8複素環および任意選択で置換されている−X1−(C3〜C8複素環)から選択され、
各X1は、独立に、−C1〜C10アルキレンであり、
リガンド−リンカー−薬物コンジュゲートは、2と等しいかまたは2未満である親水性インデックスを有し、
LHの左および右のラインは、それぞれ、薬物単位およびLAへの共有結合を示し、各Dの波線は、LHへの共有結合を示す。
式中、
Lは、標的に特異的に結合するリガンドであり、
LAは、リガンド結合構成要素であり、
LHは、任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、LHの各枝は、式
−AA1−RL1−RL2−RL3−
を有し、
式中、
AA1は、それが結合している薬物単位のC末端と共に切断可能なペプチド結合を形成する親水性アミノ酸であり、
RL3およびRL3が存在しないとき、RL1は、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
RL2は任意選択であり、そして、RL2が存在しかつRL3が存在しないとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
RL3は任意選択であり、そして、RL3が存在するとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
添え字pは、4〜約20の整数であり、
添え字p’は、1〜4の整数であり、
Dは、式
式中、
R1およびR2のそれぞれは、水素(H)および任意選択で置換されている−C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択され、ただし、R3およびR3’の両方がHでない場合を除いて、R1およびR2の両方がHであることはなく、
R3は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C4アルキルからなる群から選択され、
R3’は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C4アルキルからなる群から選択され、
R3およびR3’の少なくとも一つは、Hではなく、
R4は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C4アルキルからなる群から選択され、
R5は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C4アルキルからなる群から選択されるか、
またはR4およびR5は、炭素環式環を一緒に形成し、式−(CRaRb)n−(式中、RaおよびRbは、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C4アルキルからなる群から独立に選択され、nは、2、3、4、5および6からなる群から選択される)を有し、
R6は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C4アルキルからなる群から選択され、
R7は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C4アルキルからなる群から選択され、
各R8は、H、−OH、任意選択で置換されている−C1〜C4アルキル、および任意選択で置換されている−O−(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択され、
R12は、H、任意選択で置換されている−C1〜C8アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されている−X1アリール、任意選択で置換されている−C3〜C8炭素環、任意選択で置換されている−X1−(C3〜C8炭素環)、任意選択で置換されている−C1〜C8アルキレン−NH2、任意選択で置換されている−C3〜C8複素環および任意選択で置換されている−X1−(C3〜C8複素環)から選択され、
各X1は、独立に、−C1〜C10アルキレンであり、
リガンド−リンカー−薬物コンジュゲートは、2と等しいかまたは2未満である親水性インデックスを有し、
LHの左および右のラインは、それぞれ、薬物単位およびLAへの共有結合を示し、各Dの波線は、LHへの共有結合を示す。
薬物単位
リンカー単位
式中、各R31は、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CO2H、−CH2CH2CO2H、−CH2CH2CH2CO2H、および−CH2CH2CH2CH2CO2Hからなる群から独立に選択され、R31に隣接するバーのそれぞれは、DE単位への結合を示し、垂直の破線は、リガンド単位への結合を示す。
式中、バーのそれぞれは、薬物単位への結合を示し、垂直の破線は、リガンド単位への結合を示す。
式中、Sは、リガンドの硫黄原子を指す。
式中、
Lは、標的に特異的に結合するリガンドであり、
LAは、リガンド結合構成要素であり、
LHは、任意選択の親水性リンカーであり、LHの各枝は、式
−AA1−RL1−RL2−RL3−
を有し、
式中、
AA1は、DEと切断可能な結合を形成する親水性アミノ酸であり、
RL1は任意選択であり、そして、RL1が存在しかつRL2およびRL3が存在しないとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸または任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
RL2は任意選択であり、そして、RL2が存在しかつRL3が存在しないとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
RL3は任意選択であり、そして、RL3が存在するとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
LAは、リガンド結合構成要素であり、
添え字pは、4〜約20の整数であり、
添え字p’は、1〜4の整数であり、
リガンド−リンカー−薬物コンジュゲートは、2と等しいかまたは2未満である親水性インデックスを有し、LHの左および右のラインは、それぞれ、DE単位およびLAへの共有結合を示し、
DEは、本明細書にさらに記載されているようなエフェクター部分である。
式中、各R31は、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CO2H、−CH2CH2CO2H、−CH2CH2CH2CO2H、および−CH2CH2CH2CH2CO2Hからなる群から独立に選択され、R31に隣接するバーのそれぞれは、DE単位への結合を示し、垂直の破線は、リガンド単位への結合を示す。
式中、バーのそれぞれは、DE単位への結合を示し、垂直の破線は、リガンド単位への結合を示す。
式中、Sは、リガンドの硫黄原子を指す。
LA−リガンド結合構成要素
L−リガンド
薬物負荷量−「p」
活性アッセイ
薬物−リンカー化合物
式中、
LAは、リガンド結合構成要素であり、
LHは、任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、各枝は、式
−AA1−RL1−RL2−RL3−
を有し、式中、
AA1は、これが結合しているDE単位のC末端と切断可能な結合を形成する親水性アミノ酸であり、
RL1は任意選択であり、そして、RL1が存在しかつRL2およびRL3が存在しないとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸または任意選択で置換されているアルキレンであり、
RL2は任意選択であり、そして、RL2が存在しかつRL3が存在しないとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
RL3は任意選択であり、そして、RL3が存在するとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
添え字p’は、1〜4の整数であり、
DEは、エフェクター部分(本明細書に記載のような)であり、
薬物−リンカーと共に形成されるリガンド−リンカー−薬物コンジュゲートは、2と等しいかまたは2未満である親水性インデックスを有し、
LHの左および右のラインは、それぞれ、DE単位およびLAへの共有結合を示す。
式中、
LAは、リガンド結合構成要素であり、
LHは、式
−AA1−RL1−RL2−RL3−
を有する任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、
式中、
AA1は、これが結合しているDE単位のC末端と切断可能な結合を形成する親水性アミノ酸であり、
RL3およびRL3が存在しないとき、RL1は、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸または任意選択で置換されているアルキレンであり、
RL2は任意選択であり、そして、RL2が存在しかつRL3が存在しないとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
RL3は任意選択であり、そして、RL3が存在するとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
LAは、リガンド結合構成要素であり、
添え字p’は、1〜4の整数であり、
DEは、エフェクター部分(本明細書に記載のような)であり、
薬物−リンカーから形成されるリガンド−リンカー−薬物コンジュゲートは、2と等しいかまたは2未満である親水性インデックスを有し、
LHの左および右のラインは、それぞれ、DE単位およびLAへの共有結合を示す。
薬物単位、DE
式中、
R1およびR2のそれぞれは、水素(H)および任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から独立に選択され、ただし、R3およびR3’の両方がHでない場合を除いて、R1およびR2の両方がHであることはなく、
R3は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R3’は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R3およびR3’の少なくとも一つは、Hではなく、
R4は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R5は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択されるか、
またはR4およびR5は、炭素環式環を一緒に形成し、式−(CRaRb)n−(式中、RaおよびRbは、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から独立に選択され、nは、2、3、4、5および6からなる群から選択される)を有し、
R6は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R7は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
各R8は、H、−OH、任意選択で置換されている−C1〜C8アルキル、および任意選択で置換されている−O−(C1〜C8アルキル)からなる群から独立に選択され、
R12は、H、任意選択で置換されている−C1〜C8アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されている−X1アリール、任意選択で置換されている−C3〜C8炭素環、任意選択で置換されている−X1−(C3〜C8炭素環)、任意選択で置換されている−C1〜C8アルキレン−NH2、任意選択で置換されている−C3〜C8複素環および任意選択で置換されている−X1−(C3〜C8複素環)から選択され、
各X1は、独立に、−C1〜C10アルキレンである。
リンカー単位
式中、各R31は、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CO2H、−CH2CH2CO2H、−CH2CH2CH2CO2H、および−CH2CH2CH2CH2CO2Hからなる群から独立に選択され、バーのそれぞれは、DE単位に対する結合部位を示す。
リンカー
(LH)p’−LA (VII)
を有する親水性リンカー、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供され、式中、
LHは、式
−AA1−RL1−RL2−RL3−
を有する任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、
LAは、リガンド結合構成要素であり、
p’は、1〜4の整数であり、
LHの左および右のラインは、それぞれ、DE単位およびLAに対する結合部位を示す。
リンカー−リガンドコンジュゲート
([LH]p’−LA)p−L (X)
から選択される式を有するリンカー−リガンドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供され、
式中、
Lは、標的に特異的に結合するリガンドであり、
LHは、任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、LHの各枝は、式
−AA1−RL1−RL2−RL3−
を有し、
LAは、リガンド結合構成要素であり、
添え字pは、約4〜20の整数であり、
添え字p’は、1〜4の整数であり、
LHの左および右のラインは、それぞれ、DE単位およびLAへの結合部位を示す。
式中、各R31は、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CO2H、−CH2CH2CO2H、−CH2CH2CH2CO2H、および−CH2CH2CH2CH2CO2Hからなる群から独立に選択され、バーのそれぞれは、DE単位に対する結合部位を示し、垂直の破線は、リガンド単位に対する結合部位を示す。
式中、バーのそれぞれは、DE単位への結合を示し、垂直の破線は、リガンド単位に対する結合部位を示す。
疾患の処置
がんの処置
自己免疫疾患の処置
感染症の処置
リガンド−薬物コンジュゲートを調製する方法
リガンド−薬物コンジュゲートのアセンブリー
本発明のリガンド−薬物コンジュゲートは、図1において概説している一般スキームに従ってアセンブルすることができる。
他に断らない限り、材料は、入手可能な最も高い純度グレードで商業的供給業者から得て、それ以上精製することなく使用した。無水DMFおよびCH2Cl2は、Aldrichから購入した。Fmoc−ドラプロイン(Dolaproine)−OHは、Albany Molecular Research,Inc.(Albany、NY)がカスタム合成した。ドラバリン(Dolavaline)−Val−Dil−OHは、他の場所で記載したように調製した。Fmoc−Dpr(ivDde)−OHおよび2−クロロトリチルクロリド樹脂(200〜300メッシュ、1%DVB、置換1mmol/グラム)は、Novabiochemから購入した。固相合成は、fritware PE中グレード多孔質シート(Scienceware)から切り抜いたフィルターを装着させたプラスチックシリンジ(National Scientific Company)において行った。Burrell wrist action(登録商標)シェイカー(Burrell Scientific、Pittsburg、PA)は、撹拌のために使用した。特に明記しない限り、報告された全ての固相収率は、樹脂の最初の置換レベルに基づき、単離した純粋な材料の質量平衡を構成する。
(実施例1)
合成への一般手順
Nβ−Boc−L−2,3−ジアミノプロピオン酸(1mmol)および無水マレイン酸(98mg、1mmol)を、50mlの丸底フラスコ中で酢酸(1mL)に溶解させ、溶液を室温にて3時間撹拌した。次いで、溶液を油へと減圧下で濃縮した。マレイン酸中間体は約10mLのCH2Cl2/ヘキサン(1/1、v/v)を加えることによって沈殿させ、沈殿物を真空濾過によって集めた。次いで、この材料をトルエン(9mL)に懸濁させ、それに続いてDMA(0.3mL)、およびトリエチルアミン(0.42mL、3mmol)を加えた。全ての材料が溶解するまで、混合物をN2下で40〜60℃にて撹拌した。次いで、フラスコに凝縮器を備え、溶液を120℃に加熱し、分子篩上で4時間還流させた。反応混合物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、減圧下でほぼ濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、分液漏斗に移し、水中の10%クエン酸(2×10mL)およびブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空下にて一晩乾燥させ、生成物を白色の粉末として72%収率で得た。1H NMR (DMSO): δ 1.29 (s, 9H), 3.41 (m, 1H), 3.52 (m, 1H) 4.57 (dd, 1H). 6.97 (t, 1H), 7.07 (s, 2H).LCMS(ESI)(M+Na)+についての計算値307.09;実測値、m/z307.17。
負荷量(mmol/g)=(フラスコ容量×A301)/(7800×mg)×1000平均負荷量は、約0.6mmol/gであった。
(実施例2)
薬物リンカー
薬物リンカーを、上記のように合成した。一般式は、下記の通りであった。
Alaは、L−アラニンを指し、Asnは、アスパラギンを指し、Aspは、L−アスパルテートを指し、Glnは、L−グルタミンを指し、Gluは、L−グルタメートを指し、Ileは、L−イソロイシンを指し、Leuは、L−ロイシンを指し、Lysは、L−リシンを指し、Pheは、L−フェニルアラニンを指し、ホスホThrは、L−ホスホトレオニンを指し、Thrは、L−トレオニンを指し、hSerは、L−ヒドロキシセリン:
(実施例3)
抗体薬物コンジュゲート
in vitroでの活性アッセイ
薬物動態研究
(実施例6)
in vivoでの治療実験
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式
を有する親水性薬物−リガンドコンジュゲート化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Lは、標的に特異的に結合するリガンドであり、
LAは、リガンド結合構成要素であり、
LHは、任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、LHの各枝は、式
−AA1−RL1−RL2−RL3−
を有し、
式中、
AA1は、それが結合しているDEと切断可能な結合を形成する親水性アミノ酸であり、RL1は任意選択であり、そして、RL1が存在しかつRL2およびRL3が存在しないとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸または任意選択で置換されているアルキレンであり、
RL2は任意選択であり、そして、RL2が存在しかつRL3が存在しないとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
RL3は任意選択であり、そして、RL3が存在するとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
添え字pは、約4〜約20の整数であり、
添え字p’は、1〜4の整数であり、
各DEは、式
を有するアウリスタチン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
R1およびR2のそれぞれは、水素(H)および任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から独立に選択され、ただし、R3およびR3’の両方がHでない場合を除いて、R1およびR2の両方がHであることはなく、
R3は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R3’は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R3およびR3’の少なくとも一つは、Hではなく、
R4は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R5は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択されるか、
またはR4およびR5は、炭素環式環を一緒に形成し、式−(CRaRb)n−(式中、RaおよびRbは、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から独立に選択され、nは、2、3、4、5および6からなる群から選択される)を有し、
R6は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R7は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
各R8は、H、−OH、任意選択で置換されている−C1〜C8アルキル、および任意選択で置換されている−O−(C1〜C8アルキル)からなる群から独立に選択され、
R12は、トレオニン、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、ホモセリン、ヒドロキシバリン、フリルアラニン、トレオニン(PO3H2)、ピラゾリルアラニン、トリアゾリルアラニンおよびチアゾリルアラニン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群の側鎖から選択され、
LHの左および右のラインは、それぞれ、DE単位およびLAへの共有結合を示し、
前記薬物−リガンドコンジュゲートは、2未満の親水性インデックスを有する、親水性薬物−リガンドコンジュゲート化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目2)
式
を有する薬物−リンカー化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
LAは、リガンド結合構成要素であり、
LHは、式
−AA1−RL1−RL2−RL3−
を有する任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、
式中、
AA1は、それが結合しているDE単位と切断可能な結合を形成する親水性アミノ酸であり、
RL1は任意選択であり、そして、RL3およびRL3が存在しないとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸または任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
RL2は任意選択であり、そして、RL2が存在しかつRL3が存在しないとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
RL3は任意選択であり、そして、RL3が存在するとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
LAは、リガンド結合構成要素であり、
添え字p’は、1〜4の整数であり、
各DEは、式
を有するアウリスタチン(Aur)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
R1およびR2のそれぞれは、水素(H)および任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から独立に選択され、ただし、R3およびR3’の両方がHでない場合を除いて、R1およびR2の両方がHであることはなく、
R3は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R3’は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R3およびR3’の少なくとも一つは、Hではなく、
R4は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R5は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択されるか、
またはR4およびR5は、炭素環式環を一緒に形成し、式−(CRaRb)n−(式中、RaおよびRbは、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から独立に選択され、nは、2、3、4、5および6からなる群から選択される)を有し、
R6は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R7は、Hおよび任意選択で置換されている−C1〜C8アルキルからなる群から選択され、
各R8は、H、−OH、任意選択で置換されている−C1〜C8アルキル、および任意選択で置換されている−O−(C1〜C8アルキル)からなる群から独立に選択され、
R12は、トレオニン、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、ホモセリン、ヒドロキシバリン、フリルアラニン、トレオニン(PO3H2)、ピラゾリルアラニン、トリアゾリルアラニンおよびチアゾリルアラニン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群の側鎖から選択され、
LHの左および右のラインは、それぞれ、DE単位およびLAへの共有結合を示す、薬物−リンカー化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目3)
LHが、修飾されたペプチドを含み、少なくとも一つのRL1、RL2およびRL3が、その側鎖上の反応性基によって隣接する基に共有結合的に連結されているアミノ酸である、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目4)
R12が、L−トレオニンの側鎖である、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目5)
前記薬物−リガンドコンジュゲートのpが、少なくとも8である、項目1および3から4のいずれかに記載の薬物−リガンドコンジュゲート化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目6)
前記薬物−リガンドコンジュゲートのpが、少なくとも10である、項目5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目7)
前記薬物−リガンドコンジュゲートのpが、少なくとも16である、項目5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目8)
LAが、スクシンイミドまたは加水分解されたスクシンイミドである、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目9)
式
(a) (LH)p’−LA
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
(式中、
LHは、任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、LHの各枝は、式
−AA1−RL1−RL2−RL3−
を有し、
LAは、リガンド結合構成要素であり、
p’は、1〜4の整数であり、
LHの左および右のラインは、それぞれ、DE単位およびLAに対する結合部位を示す)、あるいは、式
(b) ([LH]p’−LA)p−L
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
(式中、
Lは、標的に特異的に結合するリガンドであり、
LHは、任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、LHの各枝は、式
−AA1−RL1−RL2−RL3−
を有し、
LAは、リガンド結合構成要素であり、
添え字pは、約4〜20の整数であり、
添え字p’は、1〜4の整数であり、
LHの左および右のラインは、それぞれ、DE単位およびLAへの結合部位を示す)であって、
ここで、(a)または(b)において、
AA1は、それが結合しているとき、DE単位と共に切断可能な結合を形成することができる親水性アミノ酸であり、
RL2およびRL3が存在しないとき、RL1は、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸または任意選択で置換されているアルキレンであり、
RL2は任意選択であり、そして、RL2が存在しかつRL3が存在しないとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
RL3は任意選択であり、そして、RL3が存在するとき、LAと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目10)
(a)AA1が、グリシン、ならびにアスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、セリンおよびアラニンのL型からなる群から選択される親水性アミノ酸であり、
(b)RL1が存在するとき、それは、
グリシン;アスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、セリンおよびアラニンのL型またはD型;−NH−CH(Ra)−CO−;ならびに−NH−CH(COOH)−Rb−(式中、Raは、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2CO2H、−CH2CH2CH2CO2Hおよび−CH2CH2CH2CH2CO2Hから選択され、Rbは、−CH2NH−、−CH2CH2NH−、−CH2CH2CH2NH−、−CH2CH2CH2CH2NH−、−CH2CH2CO−、−CH2CH2CH2CO−、−CH2CH2CH2CO−および−CH2CH2CH2CH2CO−から選択される);ならびに
−NH−、−C(O)−、−COOH、−N(C1〜C3アルキル)、−NH2または−NH(C1〜C3アルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されているC1〜C6アルキレン
からなる群から選択され、
(c)RL2が存在するとき、それは、
グリシン;アスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、セリンおよびアラニンのL型またはD型;−NH−CH(Ra)−CO−;ならびに−NH−CH(COOH)−Rb−(式中、Raは、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2CO2H、−CH2CH2CH2CO2Hおよび−CH2CH2CH2CH2CO2Hから選択され、Rbは、−CH2NH−、−CH2CH2NH−、−CH2CH2CH2NH−、−CH2CH2CH2CH2NH−、−CH2CH2CO−、−CH2CH2CH2CO−、−CH2CH2CH2CO−および−CH2CH2CH2CH2CO−から選択される);ならびに
−NH−、−C(O)−、−COOH、−N(C1〜C3アルキル)、−NH2または−NH(C1〜C3アルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されているC1〜C6アルキレン
からなる群から選択され、
(d)RL3が存在するとき、それは、
グリシン;アスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、セリンおよびアラニンのL型またはD型;−NH−CH(Ra)−CO−;ならびに−NH−CH(COOH)−Rb−(式中、Raは、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2CO2H、−CH2CH2CH2CO2Hおよび−CH2CH2CH2CH2CO2Hから選択され、Rbは、−CH2NH−、−CH2CH2NH−、−CH2CH2CH2NH−、−CH2CH2CH2CH2NH−、−CH2CH2CO−、−CH2CH2CH2CO−、−CH2CH2CH2CO−および−CH2CH2CH2CH2CO−から選択される);ならびに
−NH−、−C(O)−、−COOH、−N(C1〜C3アルキル)、−NH2または−NH(C1〜C3アルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されているC1〜C6アルキレン
からなる群から選択される、
先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目11)
(a)AA1が存在し、RL1、RL2およびRL3が存在しないか、
(b)AA1が存在し、RL1が存在し、RL2およびRL3が存在しないか、
(c)AA1が存在し、RL1が存在し、RL2が存在し、RL3が存在しないか、
(d)AA1が存在し、RL1が存在し、RL2が存在し、RL3が存在するか、
(e)AA1が存在し、RL1、RL2およびRL3の少なくとも一つが存在し、かつ任意選択で置換されているアルキレンであるか、
(f)AA1が、グルタメートであり、RL1、RL2およびRL3の少なくとも一つが存在し、かつ任意選択で置換されているアルキレンであるか、
(g)AA1が、グルタメートであり、RL1が、親水性アミノ酸であり、RL2およびRL3の少なくとも一つが存在し、かつ任意選択で置換されているアルキレンであるか、(h)AA1およびRL1が、親水性アミノ酸であり、RL2およびRL3の少なくとも一つが存在し、かつ任意選択で置換されているアルキレンであるか、
(i)AA1が、親水性アミノ酸であり、RL1および任意選択でRL2が、任意選択で置換されているアルキレンであるか、
(j)AA1が存在し、RL1、RL2およびRL3の少なくとも一つが存在し、かつエチレンジアミン、−NH−CH(COOH)−CH2−NH−および−CO−CH(CH2NH2)−からなる群から選択される任意選択で置換されているアルキレンであるか、(k)AA1が、グルタメートであり、RL1が、親水性アミノ酸であり、RL2およびRL3の少なくとも一つが存在し、かつエチレンジアミン、−NH−CH(COOH)−CH2−NH−および−CO−CH(CH2NH2)−からなる群から選択される任意選択で置換されているアルキレンであるか、
(l)AA1およびRL1が、親水性アミノ酸であり、RL2およびRL3の少なくとも一つが存在し、かつエチレンジアミン、−NH−CH(COOH)−CH2−NH−および−CO−CH(CH2NH2)−からなる群から選択される任意選択で置換されているアルキレンであるか、または
(m)AA1が、親水性アミノ酸であり、RL1および任意選択でRL2が、エチレンジアミン、−NH−CH(COOH)−CH2−NH−および−CO−CH(CH2NH2)−からなる群から選択される任意選択で置換されているアルキレンである、
先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目12)
−LH−が、式
を有し、式中、
R21は、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CO2H、−CH2CH2CO2H、−CH2CH2CH2CO2H、および−CH2CH2CH2CH2CO2Hからなる群から選択され、
R22は、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2OHからなる群から選択され、
左および右の波線は、それぞれ、DE、Hまたは保護基、およびLAへの結合を示す、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目13)
−LH−が、式
を有し、式中、R22は、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2OH、および−CH2CH2OHから選択され、左および右の波線は、それぞれ、DE、Hまたは保護基、およびLAへの結合を示す、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目14)
−LH−が、
からなる群から選択される式を有し、
式中、左および右の波線は、それぞれ、DE、Hまたは保護基、およびLAへの結合を示す、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目15)
(a)前記薬物−リンカー化合物のLA−LHが、式
を有し、
式中、各R31は、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CO2H、−CH2CH2CO2H、−CH2CH2CH2CO2H、および−CH2CH2CH2CH2CO2Hからなる群から独立に選択され、前記バーのそれぞれは、DE単位に対する結合部位を示すか、または
(b)(a)のLA−LHであって、前記マレイミド基が、リガンド単位のチオール基に共有結合している、
先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目16)
前記薬物−リンカー化合物のLA−LHが、式
を有し、
前記バーのそれぞれが、DE単位に対する結合部位を示し、前記マレイミド基が、リガンド単位のチオール基に任意選択で共有結合している、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目17)
前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物の−LA−LHが、式
を有し、式中、
R21は、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CO2H、−CH2CH2CO2H、−CH2CH2CH2CO2H、および−CH2CH2CH2CH2CO2Hからなる群から選択され、
R22は、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2OHからなる群から選択され、
左および右の波線は、それぞれ、DEおよび前記リガンド単位(L)への結合を示し、前記硫黄原子は、前記リガンド単位由来のものである、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目18)
前記薬物−リガンドコンジュゲートまたは前記リガンド−リンカー化合物の前記リガンド単位(L)が、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドである、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
(項目19)
前記薬物−リガンドコンジュゲートまたは前記リガンド−リンカー化合物の前記リガンド単位(L)が、抗体である、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目20)
LAが、マレイミドまたはマレイミドジアミノプロピオン酸からなる群から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目21)
から選択される式を有する項目1に記載の親水性薬物−リガンドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、Sは、前記リガンドの硫黄原子である、親水性薬物−リガンドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目22)
それを必要とする患者を処置する方法であって、前記方法は、先行する項目のいずれかに記載の薬物−リガンドコンジュゲート化合物を前記患者に投与することを含み、前記患者が、がん、自己免疫疾患または感染症を有し、前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物の前記リガンドが、前記がん、自己免疫疾患または感染症と関連する標的細胞に特異的に結合する、方法。
(項目23)
前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物が、0.1〜10mg/kgの用量で投与される、項目22に記載の方法。
(項目24)
(a)pが、少なくとも8であり、前記患者に投与される前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物の用量が、同じ薬物リンカーを有する2負荷されたコンジュゲートの用量と同じであるか、またはそれ未満であり、
(b)pが、少なくとも8であり、前記患者に投与される前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物の用量が、同じ薬物リンカーを有する4負荷されたコンジュゲートの用量と同じであるか、またはそれ未満であり、
前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物および前記2負荷または4負荷されたコンジュゲートが、匹敵するスケジュールで投与される、項目22から23のいずれかに記載の方法。
(項目25)
前記患者が、ヒトである、項目22から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
有効量の項目1および2から21のいずれかに記載の薬物−リガンドコンジュゲート化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、担体または添加剤を含む医薬組成物。
(項目27)
任意選択で、
(a)前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物が、単位投与量の注射剤形態で製剤され、
(b)患者に投与される薬物−リガンドコンジュゲート化合物の量が、約0.1〜約10mg/kg前記患者の体重の範囲であるか;または
(c)前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物が、静脈内に投与される、
がん、自己免疫疾患または感染症の処置方法において使用するための、項目26に記載の医薬組成物。
Claims (1)
- 本願明細書に記載の発明。
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