JP2017510636A - 新規なエキセナチド類似体及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)本発明は、エキセナチド類似体、糖尿病改善または肥満の予防、または治療用薬剤学的組成物、及び食欲抑制用薬剤学的組成物を提供する。
(b)本発明は、従来のエキセナチド及び抗糖尿病剤であるリラグルチドと比較して、ほぼ同じレベルの抗糖尿病効果を示す。
(c)本発明は、従来のエキセナチドの製造コストを節減することができる短い長さのエキセナチドを提供する。
本明細書で、用語‘エキセナチド’は、米国南西部に生息するアメリカドクトカゲの唾液腺から分離されたGLP−1の機能的アナログ(analog)である。学術名Exendin−4であるエキセナチドは、39個のアミノ酸で構成された生理活性ペプチドであって、ヒト生体内に存在するGLP−1と53%アミノ酸類似性を有する。下記の実施例で、Ex4に表現されたものは、エキセナチドを意味する。
Thr:トレオニン(Threonine)
Glu:グルタミン酸(Glutamic acid)
Ser:セリン(Serine)
Arg:アルギニン(Arginine)
Pro:プロリン(Proline)
Leu:ロイシン(Leucine)
His:ヒスチジン(Histidine)
Ala:アラニン(Alanine)
Gly:グリシン(Glycine)
Phe:フェニルアラニン(Phenylalanine)
Asp:アスパラギン酸(Aspartic acid)
Lys:リシン(Lysine)
Gln:グルタミン(Glutamine)
Met:メチオニン(Methionine)
Ala:アラニン
Val:バリン(Valine)
Ile:イソロイシン(Isoleucine)
Trp:トリプトファン(Triptophan)
Asn:アスパラギン(Asparagine)
Boc:t−ブチルオキシカルボニル(t−butyloxycarbonyl)
tBu:t−ブチル(t−butyl)
Fmoc:9−フルオレニルメトキシオキシカルボニル(9−Fluorenylmethyloxycarbonyl)
Trt:トリフェニルメチル(triphenylmetyl)
dde:1−(4,4−dimethyl−2,6−dioxocyclohexylidene)ethyl
本発明のEx4(1−32)K−Capは、下記化学式1のエキセナチドのN末端から32番に位置するセリンの配列にリシン−脂肪酸(Lysine−fatty acid)を追加した33個のアミノ酸を有するペプチドで構成される。
〔化学式1〕
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Lys−Gln−Met−Glu−Glu−Glu−Ala−Val−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−trp−Leu−Lys−Asn−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser
〔化学式2〕
Boc−His(Trt)−Gly−Glu(tBu)−Gly−Thr(tBu)−Phe−Thr(tBu)−Ser(tBu)−Asp(tBu)−Leu−Ser(tBu)−Lys(Boc)−Gln(Trt)−Met−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Ala−Val−Arg(pbf)−Leu−Phe−Ile−Glu(tBu)−Trp(Boc)−Leu−Lys(Boc)−Asn(Trt)−Gly−Gly−Pro−Ser−Lys(dde)−トリチルレジン
〔化学式3〕
Boc−His(Trt)−Gly−Glu(tBu)−Gly−Thr(tBu)−Phe−Thr(tBu)−Ser(tBu)−Asp(tBu)−Leu−Ser(tBu)−Lys(Boc)−Gln(Trt)−Met−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Ala−Val−Arg(pbf)−Leu−Phe−Ile−Glu(tBu)−Trp(Boc)−Leu−Lys(Boc)−Asn(Trt)−Gly−Gly−Pro−Ser−Lys−トリチルレジン
〔化学式4〕
Boc−His(Trt)−Gly−Glu(tBu)−Gly−Thr(tBu)−Phe−Thr(tBu)−Ser(tBu)−Asp(tBu)−Leu−Ser(tBu)−Lys(Boc)−Gln(Trt)−Met−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Ala−Val−Arg(pbf)−Leu−Phe−Ile−Glu(tBu)−Trp(Boc)−Leu−Lys(Boc)−Asn(Trt)−Gly−Gly−Pro−Ser−Lys(カプリン酸)−トリチルレジン
〔化学式5〕
H−His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Lys−Gln−Met−Glu−Glu−Glu−Ala−Val−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−Gly−Gly−Pro−Ser−Lys(カプリン酸)−OH(TFA形態)
〔化学式6〕
H−His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Lys−Gln−Met−Glu−Glu−Glu−Ala−Val−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−Gly−Gly−Pro−Ser−Lys(カプリン酸)−OH(AcOH形態)
Short exendin−4類似体の製造及びNEP24.11に対する安定性試験
Exendin−4のC末端は、GLP−1にはない9−AA C末端配列(nine−AA C−terminal sequence)があって、NEP24.11のような中性エンドペプチダーゼ(neutral endopeptidase)に分解がよくできない(参照;Doyle ME et al.,Regulatory Peptides Volume 114,Issues 2−3,15 July 2003,Pages 153−158)。
(a)Ex4(1−29)の製造方法
Ex4(1−29)を製造するために、トリチルレジンにFmoc−Gly−OH、DIEA(N,N−Diisopropylethylamine)及びDMFをローディングして、Fmoc−Gly−トリチルレジンを製造した。前記Fmoc−Gly−トリチルレジンに20%ピペリジンが含まれたN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)及びFmoc−Asn(Trt)−OH及びHOBtが含まれたDMFを添加して、Fmoc−Asn(Trt)−Gly−トリチルレジンを製造した。次に、前記Fmoc−Asn(Trt)−Gly−トリチルレジンに20%ピペリジンが含まれたDMFを添加し、引き続きFmoc−Lys(Boc)−OHからBoc−His(Trt)−OHまで総29回循環して、アミノ酸のカップリングを実施/並行して実施して、Ex4(1−29)を製造した。
Boc−His(Trt)−Gly−Glu(tBu)−Gly−Thr(tBu)−Phe−Thr(tBu)−Ser(tBu)−Asp(tBu)−Leu−Ser(tBu)−Lys(Boc)−Gln(Trt)−Met−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Ala−Val−Arg(pbf)−Leu−Phe−Ile−Glu(tBu)−Trp(Boc)−Leu−Lys(Boc)−Asn(Trt)−Gly−トリチルレジン
Ex4(1−30)を製造するために、トリチルレジンにFmoc−Gly−OH、DIEA(N,N−Diisopropylethylamine)及びDMFをローディングして、Fmoc−Gly−トリチルレジンを製造した。前記Fmoc−Gly−トリチルレジンに20%ピペリジンが含まれたN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)及びFmoc−Gly−OH及びHOBtが含まれたDMFを添加して、Fmoc−Gly−Gly−トリチルレジンを製造した。次に、前記Fmoc−Gly−Gly−トリチルレジンに20%ピペリジンが含まれたDMFを添加し、引き続きFmoc−Asn(Trt)−OHからBoc−His(Trt)−OHまで総30回循環して、アミノ酸のカップリングを実施/並行して実施して、Ex4(1−30)を製造した。
Boc−His(Trt)−Gly−Glu(tBu)−Gly−Thr(tBu)−Phe−Thr(tBu)−Ser(tBu)−Asp(tBu)−Leu−Ser(tBu)−Lys(Boc)−Gln(Trt)−Met−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Ala−Val−Arg(pbf)−Leu−Phe−Ile−Glu(tBu)−Trp(Boc)−Leu−Lys(Boc)−Asn(Trt)−Gly−Gly−トリチルレジン
Ex4(1−31)を製造するために、トリチルレジンにFmoc−Pro−OH、DIEA(N,N−Diisopropylethylamine)及びDMFをローディングして、Fmoc−Pro−トリチルレジンを製造した。前記Fmoc−Pro−トリチルレジンに20%ピペリジンが含まれたN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)及びFmoc−Gly−OH及びHOBtが含まれたDMFを添加して、Fmoc−Gly−Pro−トリチルレジンを製造した。次に、前記Fmoc−Gly−Pro−トリチルレジンに20%ピペリジンが含まれたDMFを添加し、引き続きFmoc−Gly−OHからBoc−His(Trt)−OHまで総31回循環して、アミノ酸のカップリングを実施/並行して実施して、Ex4(1−31)を製造した。
Boc−His(Trt)−Gly−Glu(tBu)−Gly−Thr(tBu)−Phe−Thr(tBu)−Ser(tBu)−Asp(tBu)−Leu−Ser(tBu)−Lys(Boc)−Gln(Trt)−Met−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Ala−Val−Arg(pbf)−Leu−Phe−Ile−Glu(tBu)−Trp(Boc)−Leu−Lys(Boc)−Asn(Trt)−Gly−Gly−Pro−トリチルレジン
Ex4(1−32)を製造するために、トリチルレジンにFmoc−Ser(tBu)−OH、DIEA(N,N−Diisopropylethylamine)及びDMFをローディングして、Fmoc−Ser(tBu)−トリチルレジンを製造した。前記Fmoc−Ser(tBu)−トリチルレジンに20%ピペリジンが含まれたN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)及びFmoc−Pro−OH及びHOBtが含まれたDMFを添加して、Fmoc−Pro−Ser(tBu)−トリチルレジンを製造した。次に、前記Fmoc−Pro−Ser(tBu)−トリチルレジンに20%ピペリジンが含まれたDMFを添加し、引き続きFmoc−Gly−OHからBoc−His(Trt)−OHまで総32回循環して、アミノ酸のカップリングを実施/並行して実施して、Ex4(1−32)を製造した。
Boc−His(Trt)−Gly−Glu(tBu)−Gly−Thr(tBu)−Phe−Thr(tBu)−Ser(tBu)−Asp(tBu)−Leu−Ser(tBu)−Lys(Boc)−Gln(Trt)−Met−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Ala−Val−Arg(pbf)−Leu−Phe−Ile−Glu(tBu)−Trp(Boc)−Leu−Lys(Boc)−Asn(Trt)−Gly−Gly−Pro−Ser(tBu)−トリチルレジン
Ex4(1−33)を製造するために、トリチルレジンにFmoc−Ser(tBu)−OH、DIEA(N,N−Diisopropylethylamine)及びDMFをローディングして、Fmoc−Ser(tBu)−トリチルレジンを製造した。前記Fmoc−Ser(tBu)−トリチルレジンに20%ピペリジンが含まれたN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)及びFmoc−Ser(tBu)−OH及びHOBtが含まれたDMFを添加して、Fmoc−Ser(tBu)−Ser(tBu)−トリチルレジンを製造した。次に、前記Fmoc−Ser(tBu)−Ser(tBu)−トリチルレジンに20%ピペリジンが含まれたDMFを添加し、引き続きFmoc−Pro−OHからBoc−His(Trt)−OHまで総33回循環して、アミノ酸のカップリングを実施/並行して実施して、Ex4(1−33)を製造した。
Short exendin−4類似体のGLP−1受容体に対する活性とEx−4構造との関連性を比較分析するために、ルシフェラーゼ(luciferase)分析及びCDスペクトルの実験を実施した。
Short exendin−4−脂肪酸コンジュゲートの製造及び活性及び安定性の比較試験
Short exendin−4の安定性を改善するために、Exendin−4のC末端にさまざまな脂肪酸を接合させて、short Exendin−4−脂肪酸コンジュゲートを製造した後、NEP24.11に対する安定性試験とGLP−1受容体に対する活性を比較した。実験方法は、前記実施例1と同一である。その結果、Ex4(1−30)K−Cap及びEx4(1−30)K−Pal類似体が、GLP−1受容体に対する活性に優れた(表3及び表4、図3aないし図3c、及び図4)。
ラット(rat)から抽出された膵臓β細胞であるINS−1に対する製作したアナログのインスリン分泌程度を調べた。11.1mMグルコースが含まれたKRH緩衝液にExendin−4とそれぞれのアナログのそれぞれ10nM及び100nMで処理して、12時間後の分泌されたインスリン濃度をELISAを用いて定量した。その結果、あらゆるshort exendin−4−脂肪酸コンジュゲートが、Exendin−4に比べて増加したインスリン分泌程度を確認することができ、特に、Ex4(1−32)K(Cap)が、最も高いインスリン分泌程度を示すことが分かった(図5)。
脂肪先駆細胞(preadipocyte)である3T3−L1を脂肪細胞(adipocyte)に分化誘導後、short exendin−4−脂肪酸コンジュゲートの脂肪分解程度を測定した。24ウェル細胞培養プレートに3T3−L1(3×104cells/ml)を24時間培養後、10%FBS(fetal bovine serum)、IBMX(3−Isobutyl−1−methylxanthine)、デキサメタゾン(dexamethasone)が含まれた培地に置き換えて、48時間培養する。次いで、10%FBSとインスリンとが含まれた培地に置き換えた後、2〜3日ごとに同じ組成の培地に置き換えて、14日まで培養して脂肪細胞への分化を誘導した。分化された脂肪細胞に、それぞれのshort exendin−4−脂肪酸コンジュゲートを処理した後、細胞外に排出されるグリセロール(glycerol)から誘導される過酸化水素(hydrogen peroxide、H2O2)の量を定量した。
雄db/dbマウス(6〜12週齢)を18時間絶食させた後、4種のshort exendin−4−脂肪酸コンジュゲートのEx4(1−30)K−Pal、Ex4(1−30)K−Cap、Ex4(1−32)K−Pal、及びEx4(1−32)K−Capをそれぞれ20nmol/kgの濃度で皮下投与し、30分経過後、腹腔に葡萄糖(1.5g/kg)を投入する。0分、15分、30分、60分、及び120分経過後、マウスのしっぽの先端から血液を採取して血糖測定器(Accu−check,Roche,Germany)で血糖を測定して、糖負荷能を確認した。その結果、4種いずれも陽性対照群であるエキセナチドと沸騰するようにグルコースに対して有意な耐性を有することを確認した(図7a及び図7b)。
雄db/dbマウス(6〜12週齢)に、4種のエキセナチド誘導体Ex4(1−30)K−Pal、Ex4(1−30)K−Cap、Ex4(1−32)K−Pal、及びEx4(1−32)K−Capをそれぞれ20nmol/kgの濃度で皮下投与後、0、1、2、4、6、8、12、19、及び24時間目のマウスのしっぽの先端から血液を採取して血糖測定器で血糖を測定した。その結果、4種いずれも、陽性対照群であるエキセナチドと沸騰するように有意な血糖降下効能を示し、特に、Ex4(1−30)K−Cap及びEx4(1−32)K−Capは、既Ex4(1−30)K−Pal及びEx4(1−32)K−Palよりもさらに優れた血糖降下効能を示すことを確認した(図8a及び図8b)。
2種の濃度で製造された4種のshort exendin−4−脂肪酸コンジュゲートを製造した。雄db/dbマウス(6〜12週齢)に、Ex4(1−30)K−Pal、Ex4(1−30)K−Cap、Ex4(1−32)K−Pal、及びEx4(1−32)K−Capを1nmol/kg及び5nmol/kgの濃度で、それぞれ糖尿病モデルマウスに皮下投与した後、0、1、2、4、6、8、12、19、24時間後、マウスのしっぽの先端から血液を採取して血糖測定器で血糖を測定した。その結果、4種いずれも、陽性対照群であるエキセナチドと沸騰するように濃度依存的な血糖降下効能を示した(図9a及び図9b)。
雄db/dbマウス(6〜12週齢)に、リラグルチド200μg/kg、Ex4(1−30)K−Cap 100μg/kg、及びEx4(1−32)K−Cap 100μg/kgを皮下投与し、1、8、15日経過後、血糖降下効果を観察するために、投与後、0、1、2、4、6、8、12、19、24時間目のマウスのしっぽの先端から血液を採取して血糖測定器で血糖を測定した。その結果いずれも、Ex4(1−30)K−Cap及びEx4(1−32)K−Cap(C)が、リラグルチドと類似しているか、より良い効果(AUC比較)を示し、24時間での血糖値も、リラグルチドに比べてさらに低いか、同じであることを確認した。この実験を通じて、Ex4(1−30)K−Cap及びEx4(1−32)K−Capが、リラグルチドと類似した効能持続時間を有しうる可能性を確認した(図10aないし図12b)。
糖尿病モデルマウスを用いたEx4(1−32)K(Cap)(皮下)糖負荷試験
雄db/dbマウス(6〜12週齢)を18時間絶食させた後、Short exenatide−脂肪酸コンジュゲートのEx4(1−32)K(Cap)をそれぞれ0.005nmol/kg、0.01nmol/kg、0.1nmol/kg、1nmol/kg、及び5nmol/kgの濃度で、それぞれ絶食した糖尿病モデルマウスに投与(皮下)した後、30分経過後、腹腔に葡萄糖(1.5g/kg)を投入する。0、20、40、60、90、120、180分経過後、マウスのしっぽの先端から血液を採取して血糖測定器で血糖を測定した。その結果、Ex4(1−32)K(Cap)の濃度依存的な血糖降下効能を確認した(図13a及び図13b)。
db/dbマウス(6〜12週齢)に、Short exenatide−脂肪酸コンジュゲートのEx4(1−32)K(Cap)を0.1nmol/kg、1nmol/kg、5nmol/kg、及び20nmol/kgの濃度で、そして、陽性対照群であるエキセナチドと比較するために、エキセナチドをそれぞれ1nmol/kg及び5nmol/kgの濃度で投与(皮下)した後、0、1、2、4、7、9、12、16、24、38、43、48時間目のマウスのしっぽの先端から血液を採取して血糖降下効能を確認した。その結果、Ex4(1−32)K(Cap)の濃度依存的な血糖降下効能を確認し、1nmol/kg及び5nmol/kgの同一容量投与時に、陽性対照群であるエキセナチドは、24時間に初期血糖に回復されるが、Ex4(1−32)K(Cap)は、48時間血糖降下持続効果を示して、さらに優れた血糖降下効能を示すことを確認した(図15a及び図15b)。
エキセナチド類似体及びリラグルチドと血糖降下効能を比較するために、18時間絶食させたdb/dbマウスに陽性対照群であるShort exenatide−脂肪酸コンジュゲートEx4(1−32)K(Cap)とエキセナチド、リラグルチドをそれぞれ20nmol/kgの濃度で皮下投与した後、グルコースを腹腔注射して、0、20、40、60、90、120、180分経過後の薬物の糖負荷能を確認した。その結果、Ex4(1−32)K(Cap)が、陽性対照群であるエキセナチド及びリラグルチドと沸騰するようにグルコースに対して有意な耐性を有することを確認した(図16a及び図16b)。
18時間絶食させたob/obマウス(6〜12週齢)に、Short exenatide−脂肪酸コンジュゲートのEx4(1−32)K(Cap)をそれぞれ1.9mg/kg(500nmol/kg)の濃度で投与(経口)した後、グルコースを腹腔注射して、0、20、40、60、90、120、180分経過した後、薬物の糖負荷能を確認した。その結果、経口投与時に、Ex4(1−32)K(Cap)が、陽性対照群であるリラグルチドよりもさらに優れているようにグルコースに対して有意な耐性を有することを確認した(図18a及び図18b)。
18時間絶食させたob/obマウス(6〜12週齢)に、Short exenatide−脂肪酸コンジュゲートのEx4(1−32)K(Cap)をそれぞれ0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、及び5mg/kgの濃度で投与(経口)した後、グルコースを腹腔注射して、0、20、40、60、90、120、180分経過後、薬物の糖負荷能を確認した。その結果、Ex4(1−32)K(Cap)の濃度依存的な血糖降下効能を確認した(図19a及び図19b)。
陽性対照群であるメトホルミン及びシタグリプチンと比較するために、18時間絶食させたdb/dbマウスに、Short exenatide−脂肪酸コンジュゲートEx4(1−32)K(Cap)を4mg/kgの濃度で、そして、メトホルミン300mg/kg及びシタグリプチン3mg/kgの濃度で、それぞれ絶食した糖尿病モデルマウスに経口投与した後、グルコースを腹腔注射して、0、20、40、60、90、120、180分経過後、薬物の糖負荷能を確認した。その結果、Ex4(1−32)K(Cap)が、メトホルミン及びシタグリプチンと沸騰するようにグルコースに対して有意な耐性を有することを確認した(図20a及び図20b)。
糖尿病モデルマウスを用いたEx4(1−32)K(Cap)のLMWCコンジュゲート(経口)糖負荷試験
Short exenatide−脂肪酸コンジュゲートEx4(1−32)K(Cap)にLMWCをコンジュゲーションさせたLMWC−Ex4(1−32)K(Cap)Cを製造した。LMWCは、エキセナチド類似体のC末端の活性に影響を与えない薬物伝達体である。LMWC−Ex4(1−32)K(Cap)Cをそれぞれ0.078mg/kg(20nmol/kg)、0.388mg/kg(100nmol/kg)、及び1.947mg/kg(500nmol/kg)の容量で投与し、糖負荷後、0、20、40、60、90、120、180分経った後、マウスのしっぽの先端から血液を採取して糖負荷能を確認した。その結果、LMWC−Ex4(1−32)K(Cap)Cが、1.947mg/kg(500nmol/kg)の容量で経口投与時に、陽性対照群であるメトホルミンと沸騰するようにグルコースに対して有意な耐性を有することを確認した(図21a及び図21b)。
陽性対照群であるメトホルミン及びシタグリプチンと比較するために、18時間絶食させたShort exenatide−脂肪酸コンジュゲートEx4(1−32)K(Cap)にLMWCをコンジュゲーションさせたLMWC−Ex4(1−32)K(Cap)Cを4mg/kgの濃度で、そして、メトホルミン300mg/kg及びシタグリプチン3mg/kgの濃度で、それぞれ絶食した糖尿病モデルマウスに投与(経口)し、60分経過後、グルコースを腹腔注射した後、0、20、40、60、90、120、180分経った後、マウスのしっぽの先端から血液を採取して糖負荷能を確認した。その結果、LMWC−Ex4(1−32)K(Cap)Cが、陽性対照群であるメトホルミンと沸騰するように、シタグリプチンよりもさらに優れているようにグルコースに対して有意な耐性を有することを確認した(図22a及び図22b)。
Short exenatide−脂肪酸コンジュゲートEx4(1−32)K(Cap)にLMWCを混合した溶液を18時間絶食させたdb/dbマウスに、Ex4(1−32)K(Cap)とLMWCのそれぞれ同一な40μg/kg、100μg/kg、及び400μg/kgの容量で混ぜて経口投与し、60分経過後、グルコースを腹腔注射して、0、20、40、60、90、120、180分経った後、薬物の糖負荷試験を実施した。その結果、Ex4(1−32)K(Cap)にLMWCを混合投与時に、濃度依存的な血糖降下効能を確認した(図23a及び図23b)。
Short exenatide−脂肪酸コンジュゲートEx4(1−32)K(Cap)の投与(経口)にLMWCを混合した容量による効果を確認するために、18時間絶食させたdb/dbマウスに、Ex4(1−32)K(Cap)100μg/kgの容量にLMWCをそれぞれ100μg/kg、200μg/kg、300μg/kg、及び500μg/kgの容量で混ぜて経口投与し、60分経過後、グルコースを腹腔注射して、0、20、40、60、100、120、180分経過後、薬物の糖負荷試験を実施した。その結果、Ex4(1−32)K(Cap)にLMWCを混合投与時に、100〜500μg/kgの容量では、100μg/kgの低い容量で血糖降下効能を確認した(図24a及び図24b)。
エキセナチドとLMWCのそれぞれ同一な40μg/kg、100μg/kg、及び400μg/kgの容量で混ぜた溶液を経口投与し、60分経過した後、グルコースを腹腔注射して、0、20、40、60、90、120、180分後の薬物の糖負荷試験を実施した。その結果、エキセナチドにLMWCを混合投与時に、濃度依存的な血糖降下効能を確認した(図27a及び図27b)。
エキセナチド100μg/kgの容量にLMWCをそれぞれ100μg/kg及び50μg/kgの容量で混ぜた溶液を18時間絶食した糖尿病モデルマウスに経口投与し、60分経過した後、グルコースを腹腔注射して、0、20、40、90、120、180分後の薬物の糖負荷試験を実施した。その結果、エキセナチドにLMWCを混合投与時に、LMWC100μg/kgよりもLMWC50μg/kgの容量で付加的な血糖降下効能を確認した(図28a及び図28b)。
Claims (25)
- エキセナチドのアミノ酸配列のC末端の1〜15個のアミノ酸が欠失され、脂肪酸が接合されたエキセナチド類似体。
- 前記脂肪酸は、前記アミノ酸が欠失したエキセナチドのLys残基、N末端またはC末端に接合されたことを特徴とする請求項1に記載のエキセナチド類似体。
- 前記脂肪酸は、前記アミノ酸が欠失したエキセナチドのC末端に接合されたことを特徴とする請求項2に記載のエキセナチド類似体。
- 前記アミノ酸が欠失したエキセナチドは、そのC末端にリンカーが追加的に結合され、前記脂肪酸は、前記C末端に結合されたリンカーに接合されたことを特徴とする請求項3に記載のエキセナチド類似体。
- 前記エキセナチドのアミノ酸配列は、配列表の配列番号1に記載のアミノ酸配列であることを特徴とする請求項1に記載のエキセナチド類似体。
- 前記脂肪酸は、C3〜C36の炭素数を有することを特徴とする請求項1に記載のエキセナチド類似体。
- 前記脂肪酸は、C6〜C16の炭素数を有することを特徴とする請求項7に記載のエキセナチド類似体。
- 前記脂肪酸は、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘンイコシル酸、ベヘン酸、トリコシル酸、リグノセリン酸、ペンタコシル酸、セロチン酸、ヘプタコシル酸、モンタン酸、ノナコシル酸、メリシン酸、ヘナトリアコンチル酸、ラクセロン酸、フィリン酸、ゲダ酸、セロプラスチン酸、及びヘキサトリアコンチル酸で構成された群から選択される脂肪酸であることを特徴とする請求項6に記載のエキセナチド類似体。
- 前記脂肪酸は、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、またはパルミチン酸であることを特徴とする請求項8に記載のエキセナチド類似体。
- 前記エキセナチド類似体は、前記C末端の1〜10個のアミノ酸が欠失したことを特徴とする請求項1に記載のエキセナチド類似体。
- 前記エキセナチド類似体は、前記C末端の4〜10個のアミノ酸が欠失したことを特徴とする請求項10に記載のエキセナチド類似体。
- 前記エキセナチド類似体は、前記C末端の7〜9個のアミノ酸が欠失したことを特徴とする請求項11に記載のエキセナチド類似体。
- 前記エキセナチド類似体は、接合されたキトサンをさらに含むことを特徴とする請求項1に記載のエキセナチド類似体。
- 請求項1から13のいずれかに記載のエキセナチド類似体を有効成分として含む糖尿病改善、予防または治療用薬剤学的組成物。
- 請求項1から13のいずれかに記載のエキセナチド類似体を有効成分として含む肥満改善、予防または治療用薬剤学的組成物。
- 請求項1から13のいずれかに記載のエキセナチド類似体を有効成分として含む食欲抑制用薬剤学的組成物。
- 請求項14から16のいずれかにおいて、前記薬剤学的組成物は、経口投与用組成物であることを特徴とする薬剤学的組成物。
- 請求項14から16のいずれかにおいて、前記薬剤学的組成物は、キトサンをさらに含み、前記キトサンは、前記薬剤学的組成物に混合されており、前記エキセナチド類似体に共有結合されていないことを特徴とする薬剤学的組成物。
- (a)エキセナチドまたはその類似体、及び(b)キトサンを含む経口投与用糖尿病または肥満改善、予防または治療用薬剤学的組成物。
- 前記キトサンは、前記エキセナチドまたはその類似体に接合されているか、または薬剤学的組成物に混合されていることを特徴とする請求項19に記載の薬剤学的組成物。
- 請求項1から13のいずれかに記載のエキセナチド類似体を有効成分として含む薬剤学的組成物を対象に投与する段階を含む糖尿病改善、予防または治療方法。
- 請求項1から13のいずれかに記載のエキセナチド類似体を有効成分として含む薬剤学的組成物を対象に投与する段階を含む肥満改善、予防または治療方法。
- 請求項1から13のいずれかに記載のエキセナチド類似体を有効成分として含む薬剤学的組成物を対象に投与する段階を含む食欲抑制方法。
- 請求項21から23のいずれかにおいて、前記投与は、経口投与であることを特徴とする方法。
- 請求項21から23のいずれかにおいて、前記薬剤学的組成物は、キトサンをさらに含み、前記キトサンは、前記薬剤学的組成物に混合されており、前記エキセナチド類似体に共有結合されていないことを特徴とする方法。
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