JP2017509629A - ミエリン関連糖タンパク質に対するIgM抗体に結合する炭水化物リガンド - Google Patents
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Abstract
Description
及び式(II)のこれらの二糖
(式中、Zは、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、又はヘテロアリールメチルである)に関する。式(I)のスルフェート部分は、グルクロン酸の3位に位置する。
(a)アルキレンの1個又は複数の炭素原子が、水素原子を保持する窒素で置き換えられており、隣接する炭素原子のうちの1個がオキソで置換されており、アミド官能基−NH−CO−を表す;及び/又は
(b)アルキレンの1個若しくは複数の炭素原子が酸素で置き換えられている;
(c)アルキレンの1個若しくは複数の炭素原子が硫黄で置き換えられている;及び/又は
(d1)ポリマーに連結している末端炭素原子がオキソで置換されている;又は
(d2)ポリマーに連結している末端炭素原子が−NH−で置き換えられている。
(A)ポリ−α−アミノ酸であり、このアミノ酸は、例えば、ポリ−リジン、特にポリ−L−リジン又はポリ−D−リジンなどの場合のように側鎖アミノアルキル官能基を担持し、このアミノ基は、二官能性リンカーZの末端カルボニル基に連結している;
(B)ポリ−α−アミノ酸であり、このアミノ酸は、例えば、ポリ−アスパラギン酸又はポリ−グルタミン酸などの場合のように、側鎖カルボニルアルキル官能基を担持し、カルボニル基(アスパラギン酸及びグルタミン酸中の元のカルボキシ基にそれぞれ対応する)は、二官能性リンカーZの末端−CH2−基に連結している;
(C)ポリ−アクリル酸、ポリ−メタクリル酸又はアクリル酸とメタクリル酸のコポリマーであり、このカルボキシ基は、二官能性リンカーZの末端アミノ基でアミド化されている;及び
(D)N−ビニル−2−ピロリドン及びビニルアルコールのコポリマーであり、このコポリマーのビニルアルコール部分のヒドロキシ基は、二官能性リンカーZの末端カルボニル基に連結している。
(式中、
R1は、リンカーZに連結しているアミノアルキル置換基であり、Zのアルキレン基は、R1のアミノ基に連結している末端位置においてオキソ基を担持しており、
R2は、2,3−ジヒドロキシプロピルチオアセチル−アミノアルキルである)を含み、
ここで、このポリマーの中のR1及びR2をそれぞれ有する2個の括弧でくくられた単位の関係は、二糖充填量の、キャッピングされたアミノ官能基に対する関係を示している。
であり、
R2は式(IIIb)
であり、ここで、oは1−6の間、好ましくは3又は4であり、pは1−6の間、好ましくは2−4の間、特に3であり、qは1−6の間、好ましくは1−4の間、特に2である。
式(III)のポリマー(A)を調製するために使用されるポリ−リジンは好ましくは、15’000−300’000、特に30’000−70’000の間の分子量を有し、式(I)及び/又は(II)の化合物にリンカーZを介して、及びキャッピングの2,3−ジヒドロキシプロピルチオアセチル残基とさらに連結しているようなポリマーが好ましい。
(式中、
R1は、リンカーZに連結しているカルボニルアルキル置換基であり、Zのアルキレン基は、R1のカルボニル基に連結している、末端位置において−CH2−基を担持しており、
R2は2,3−ジヒドロキシプロピルチオアセチル−カルボニルアルキルである)を含み、
ここで、このポリマーの中のR1及びR2をそれぞれ有する2個の括弧でくくられた単位の関係は、二糖充填量の、キャッピングされたカルボニル又はカルボキシ官能基に対する関係を示している。
であり、
R2は式(IIId)
であり、ここで、oは、1−6の間、好ましくは1又は2であり、pは1−6の間、好ましくは2−4の間、特に3であり、qは1−6の間、好ましくは1−4の間、特に2である。
(式中、
R1はリンカーZであり、Zのアルキレン基は、(IV)においてカルボニル基に連結している末端位置で−NH2−基を担持し、
R2は、2,3−ジヒドロキシプロピルチオアセチルアミノアルキルアミノ又は関連するアミノ置換基であり、
R3は水素又はメチルである)を含み、
ここで、このポリマーの中のR1及びR2をそれぞれ有する2個の括弧でくくられた単位の関係は、二糖充填量の、キャッピングされたカルボキシ官能基に対する関係を示している。
であり、
R2は式(IVe)
であり、ここで、pは1−10の間、好ましくは1−4の間、qは1−6の間、好ましくは4−6の間であり、rは1−6の間、好ましくは1−4の間、特に2である。
(式中、
R1はリンカーZであり、Zのアルキレン基は、(V)においてヒドロキシル基に連結している末端位置においてアミノカルボニル基を担持し、
R2は、2,3−ジヒドロキシプロピルチオアセチルアミノアルキルアミノカルボニル又は関連するアミノカルボニル置換基である)を含み、
ここで、このポリマーの中のR1及びR2をそれぞれ有する2個の括弧でくくられた単位の関係は、二糖充填量の、キャッピングされたヒドロキシ官能基に対する関係を示している。
であり、R2は、式(Vd)
であり、ここで、pは1−10の間、好ましくは1−4の間であり、qは1−6の間、好ましくは4−6の間であり、rは1−6の間、好ましくは1−4の間、特に2である。
NMRスペクトルは、Bruker Avance DMX−500(500MHz)分光器において得た。2D方法を使用して、1H及び13C NMRスペクトルの帰属が達成された(COSY及びHSQC)。化学シフトは、残存するCHCl3、CHD2OD又はHDOを基準として使用して、ppmで表現する。旋光度は、Perkin−Elmer旋光計341で測定した。Perkin−Elmer Spectrum One FT−IR分光器を使用してIRスペクトルを記録した。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル(ESI−MS)は、Waters Micromass ZQで得た。フォトダイオードアレイ検出器を備えたAgilent 1100LC及び4GHzデジタル−タイムコンバーターを備えたMicromass QTOF Iを使用してHRMS分析を行った。シリカゲル60 F254(Merck)をコーティングしたガラスプレートを使用し、紫外光を使用することによって、及び/又はmostain(アンモニウム硫酸セリウム二水和物及びモリブデン酸アンモニウム四水化物のaq10%H2SO4中0.02M溶液)での炭化により視覚化されたTLCで反応をモニターした。カラムクロマトグラフィーをシリカゲル(Fluka C60 40/60)又はRP−18(Merck LiChroprep(登録商標)RP−18 40/60)上で実施した。ナトリウムメトキシドとの還流及び蒸留によりメタノール(MeOH)を乾燥させた。ピリジンを活性化したモレキュラーシーブ(4Å)上で乾燥させた。ジメチルホルムアミド(DMF)をAcros(99.8%、エクストラドライ、モレキュラーシーブ上)から購入した。Al2O3上でのろ過により(Fluka、タイプ5016Aベーシック)、ジクロロメタン(DCM)、トルエン及びヘキサンを乾燥させた。使用直前に、モレキュラーシーブ(4Å)を真空下、500℃で1時間活性化した。Eppendorf Centrifuge 5804 Rを用いて遠心分離を行った。rt=室温。
試薬及び条件:a)TMSOTf、モレキュラーシーブ4Å、DCM、0℃−rt、(81%)b)LiOH、THF/H2O(97%);c)Pd(OH)2/C、H2、MeOH/H2O(96%);d)Ac2O、80℃、pyr、DMAP;MeOH、anhyd AcONa(57%);e)SO3・Py、DMF(65%);f)Pd(OH)2/C、H2、MeOH/H2O、LiOH、MeOH/H2O(88%)。
アルゴン下で、3(1.12g、1.68mmol)、4a(800mg、1.40mmol)及び活性化した4Åモレキュラーシーブ(1.2g)をDCM(30mL)中に懸濁させた。混合物をrtで1時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。TMSOTf(38.1μL、0.21mmol)を滴下添加した。反応混合物をrtに一晩温め、次いでTEA(100μL)で中和し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル/EtOAc、9:1−7:3)、白色の固体として5を生成した(1.21g、1.13mmol、81%)。
[α]D 20+28.4 (c 1.01, CHCl3); 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.59 (dd, J=7.2, 10.1Hz, 1H, H-6a), 3.65 (s, 3H, OMe), 3.69 (dd, J=4.8, 10.1Hz, 1H, H-6b), 3.74 (s, 3H, OMe), 3.93 (dd, J=7.8, 9.5Hz, 1H, H-2), 3.96 (dd, J=5.1, 6.9Hz, 1H, H-5), 4.12 (d, J=9.8Hz, 1H, H-5’), 4.20 (dd, J=3.5, 9.6Hz, 1H, H-3), 4.46 (ABのA、B, J=11.5Hz, 2H, CH2Ph), 4.51, 4.90 (ABのA、B, J=10.5Hz, 2H, CH2Ph), 4.94 (d, J=7.8Hz, 1H, H-1), 5.36 (d, J=7.5Hz, 1H, H-1’), 5.44 (dd, J=7.5, 9.2Hz, 1H, H-2’), 5.66 (t, J=9.6Hz, 1H, H-4), 5.72-5.79 (m, 2H, H-3’, H-4’), 6.76, 7.00 (AA’BB’のAA’、BB’, J=9.1Hz, 4H, C6H4), 7.19-7.44, 7.47-7.51, 7.54-7.61, 7.75-7.78, 7.87-7.91, 8.03-8.08 (m, 30H, 6 C6H5); 13C NMR (126MHz, CDCl3): δ 52.88, 55.64 (2 OMe), 69.07 (C-6), 70.01 (C-4), 70.05 (C-4’), 71.76 (C-2’), 72.17 (C-3’), 72.90 (C-5’), 73.54 (C-5), 73.72, 75.23 (2 CH2Ph), 76.16 (C-3), 79.86 (C-2), 100.29 (C-1’), 102.73 (C-1), 114.57, 118.19 (4C, C6H4), 127.69, 127.78, 128.00, 128.09, 128.30, 128.37, 128.43, 128.59, 128.71, 128.89, 129.05, 129.58, 129.77, 129.82, 129.92, 130.11, 132.91, 133.08, 133.27, 133.39, 137.88, 137.90 (36C, 6 C6H5), 151.33, 155.33 (2C, C6H4), 164.45, 165.00, 165.52, 165.63, 167.15 (5 CO); ESI-MS: m/z: C62H56NaO17の計算値 [M+Na]+: 1095.35, 実測値1095.48.
化合物5(810mg、0.76mmol)をTHF(7mL)中に懸濁させ、懸濁液を−10℃に冷却した。次いで、2M aq LiOH(5mL)を滴下添加した。反応混合物を一晩撹拌し、rtに温めた。溶媒を蒸発させ、残留物をTHF/H2O(2:3、8mL)中に入れ、TFA(4mL)で30分間処理した。混合物を蒸発乾固し、残留物を逆相のクロマトグラフィー(RP−18、MeOH/水、0:1−2:1)で精製して、白色の固体として6を得た(0.47g、0.73mmol、97%)。
[α]D 20-43.2 (c 1.00, MeOH); 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 3.30-3.41 (m, 2H, H-2’, H-3’), 3.49 (t, J=8.9Hz, 1H, H-4’), 3.66 (s, 3H, OMe), 3.68 (d, J=5.9Hz, 2H, H-6a, H-6b), 3.72 (d, J=9.7Hz, 1H, H-5’), 3.76 (d, J=5.9Hz, 1H, H-5), 3.79 (dd, J=3.3, 9.9Hz, 1H, H-3), 3.87 (m, 1H, H-2), 4.00 (d, J=2.7Hz, 1H, H-4), 4.48 (s, 2H, CH2Ph), 4.70 (d, J=7.4Hz, 1H, H-1’), 4.84 (d, J=7.7Hz, 1H, H-1), 4.87 (s, 2H, CH2Ph), 6.73, 6.97 (AA’BB’のAA’、BB’, J=9.0Hz, 4H, C6H4), 7.17-7.28 (m, 8H, 2 C6H5), 7.38 (d, J=7.1Hz, 2H, 2 C6H5); 13C NMR (126MHz, CD3OD): δ 56.10 (OMe), 70.37 (C-4), 70.72 (C-6), 73.35 (C-4’), 74.37 (CH2Ph), 74.85 (C-2’), 75.00 (C-5), 76.22 (C-5’), 76.46 (CH2Ph), 77.35 (C-3’), 80.11 (C-2), 82.20 (C-3), 103.87 (C-1), 105.59 (C-1’), 115.58, 119.23 (4C, C6H4), 128.66, 128.76, 128.79, 129.31, 129.41, 129.77, 139.76, 139.96 (12C, 2 C6H5), 153.05, 156.67 (2C, C6H4), 173.01 (CO); ESI-MS: m/z: C33H38NaO13の計算値 [M+Na]+: 665.23, 実測値665.23.
化合物6(205mg、0.31mmol)及びPd(OH)2/C(42mg、20%)をアルゴン下でMeOH/H2O(10:1、5mL)中に懸濁させた。水素雰囲気下(1atm)、混合物を一晩撹拌し、次いで触媒を、セライトのパッドを介して濾別した。セライトをMeOH/H2O勾配(6×10mL、10:0、8:2、6:4、4:6、2:8、0:10)で洗浄した。濾液を濃縮し、Dowex(登録商標)50X8(Na+)イオン交換カラムに通した。濃縮後、残留物を逆相のクロマトグラフィー(RP−18、水)、これに続くP2サイズ排除クロマトグラフィーにより精製することによって、白色の固体として、2を得た(148mg、0.31mmol、96%)。
[α]D 20-40.7 (c 1.00, H2O); 1H NMR (500MHz, D2O): δ 3.43 (t, J=8.3Hz, 1H, H-2’), 3.48-3.56 (m, 2H, H-3’, H-5’), 3.67-3.81 (m, 7H, H-5, H-6, H-4’, OMe), 3.83 (dd, J=2.9, 9.8Hz, 1H, H-3), 3.90 (dd, J=8.0Hz, 1H, H-2), 4.22 (d, J=2.5Hz, 1H, H-4), 4.68 (d, J=7.7Hz, 1H, H-1’), 4.95 (d, J=7.9Hz, 1H, H-1), 6.94, 7.09 (AA’BB’のAA’、BB’, J=9.0Hz, 4H, C6H4); 13C NMR (126MHz, D2O): δ 55.71 (OMe), 60.70 (C-6), 67.94 (C-4), 69.63 (C-2), 71.73 (C-3’), 73.09 (C-2’), 75.05 (C-5’), 75.25 (C-5), 76.18 (C-4’), 82.37 (C-3), 101.29 (C-1), 103.61 (C-1’), 114.96, 118.10, 150.84, 154.61 (6C, C6H4), 175.92 (CO); HRMS: m/z: C19H26NaO13の計算値 [M + H]+: 485.1271, 実測値485.1276.
6(470mg、0.73mmol)のAc2O(10mL)中溶液を80℃で90分間撹拌し、次いでrtに冷却した。ピリジン(6mL)及びDMAP(15mg)を加え、反応混合物を3日間撹拌した。溶媒をトルエン(5×5mL)と共に同時蒸発させた。残留物をDCM(50mL)中に溶解し、ブライン(50mL)及び水(50mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、コットンウールを介してろ過した。溶媒の蒸発後、残留物をドライMeOH(14mL)に溶解し、無水NaOAc(90mg)を加えた。混合物を一晩撹拌し、Amberlyste(登録商標)15(H+)イオン交換樹脂で中和し、ろ過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、2:1−1:1)で精製することによって、黄色がかった固体として7を生成した(334mg、0.43mmol、57%)。
[α]D 20+34.3 (c 1.00, CHCl3); 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.92, 2.01, 2.04 (3s, 9H, 3 OAc), 3.48 (dd, J=7.1, 10.1Hz, 1H, H-6a), 3.55 (dd, J=4.8, 10.1Hz, 1H, H-6b), 3.60 (m, 1H, H-3’), 3.66, 3.69 (2s, 6H, 2 OMe), 3.77 (dd, J=5.4, 7.0Hz, 1H, H-5), 3.80 (d, J=9.8Hz, 1H, H-5’), 3.83 (dd, J=7.6, 9.7Hz, 1H, H-2), 3.89 (dd, J=3.5, 9.7Hz, 1H, H-3), 4.43 (ABのA、B, J=11.6Hz, 2H, CH2Ph), 4.64 (ABのA, J=11.5Hz, 1H, CH2Ph), 4.81 (d, J=7.6Hz, 1H, H-1), 4.83-4.87 (m, H-1’, H-2’), 4.97 (ABのB, J=11.5Hz, 1H, CH2Ph), 5.06 (t, J=9.5Hz, 1H, H-4’), 5.36 (d, J=3.2Hz, 1H, H-4), 6.72, 6.96 (AA’BB’のAA’、BB’, J=9.1Hz, 4H, C6H4), 7.18-7.31 (m, 10H, 2 C6H5); 13C NMR (126MHz, CDCl3): δ 20.72, 20.76, 20.80 (3 COCH3), 52.81, 55.63 (2 OMe), 68.95 (C-6), 69.33 (C-4), 71.87 (C-4’), 72.54 (C-5), 73.04 (C-5’), 73.26 (C-3’), 73.70 (CH2Ph), 73.79 (C-2’), 75.31 (CH2Ph), 77.24 (C-3), 79.26 (C-2), 100.15 (C-1’), 102.65 (C-1), 114.56, 118.24 (4C, C6H4), 127.76, 127.83, 127.98, 128.04, 128.41, 128.53, 137.87, 138.00 (12C, 2 C6H5), 151.35, 155.35 (2C, C6H4), 167.46, 170.15, 170.36, 170.38 (4 CO); ESI-MS: m/z: C40H46NaO16の計算値 [M+Na]+: 805.28, 実測値805.34.
化合物7(334mg、0.43mmol)をDMF(5mL)に溶解し、SO3・Py(370mg、2.34mmol)を加えた。混合物をrtで2時間撹拌し、次いで、NaHCO3(320mg、3.77mmol)と共に2時間撹拌することによって、反応をクエンチした。固体を濾別し、フィルターをMeOHで洗浄した。濾液をDowex(登録商標)50X8(Na+)イオン交換カラムに通し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH、1:0−9:1)で精製することによって、黄色がかった固体として8を得た(237mg、0.28mmol、65%)。フラッシュクロマトグラフィー後の濃縮の間、数滴の0.1M aq NaOHを加えた。
[α]D 20-10.4 (c 1.01, MeOH); 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 1.89, 2.03, 2.06 (3s, 9H, 3 OAc), 3.48 (dd, J=7.4, 10.4Hz, 1H, H-6a), 3.59 (dd, J=4.4, 10.5Hz, 1H, H-6b), 3.69, 3.72 (2s, 6H, 2 OMe), 3.77 (dd, J=7.8, 9.6Hz, 1H, H-2), 3.98 (dd, J=4.5, 7.4Hz, 1H, H-5), 4.03 (m, 1H, H-3), 4.05 (d, J=10.2Hz, 1H, H-5’), 4.46, 4.49 (ABのA、B, J=11.6Hz, 2H, CH2Ph), 4.60 (t, J=9.3Hz, 1H, H-3’), 4.73, 4.92 (ABのA、B, J=11.8Hz, 2H, CH2Ph), 4.94 (d, J=7.5Hz, 1H, H-2’), 4.96 (d, J=7.9Hz, 1H, H-1’), 4.99 (d, J=8.0Hz, 1H, H-1), 5.06 (m, 1H, H-4’), 5.40 (d, J=3.6Hz, 1H, H-4), 6.77, 7.00 (AA’BB’のAA’、BB’, J=9.1Hz, 4H, C6H4), 7.23-7.35 (m, 8H, 2 C6H5), 7.39 (d, J=7.2Hz, 2H, 2 C6H5); 13C NMR (126MHz, CD3OD): δ 19.32, 19.23, 19.64 (3 COCH3), 51.68, 54.52 (2 OMe), 68.73 (C-6), 69.50 (C-4), 69.80 (C-4’), 71.36 (C-2’), 71.91 (C-5’), 72.52 (C-5), 72.83, 74.69 (2 CH2Ph), 77.50 (C-3’), 78.57 (C-3), 78.59 (C-2), 100.04 (C-1), 102.01 (C-1’), 114.03, 117.64 (4C, C6H4), 127.14, 127.23, 127.36, 127.57, 127.81, 127.89, 138.02, 138.23 (12C, 2 C6H5), 151.29, 155.26 (2C, C6H4), 167.77, 170.07, 170.17, 170.64 (4 CO); ESI-MS: m/z: C40H46O19Sの計算値 [M]+: 862.24, 実測値862.42.
化合物8(237mg、0.28mmol)及びPd(OH)2/C(48mg、20%)をアルゴン下で、MeOH/H2O(10:1、5mL)中に懸濁させた。反応混合物を水素雰囲気下(1atm)9時間撹拌した。触媒を、セライトのパッドを介して濾別し、パッドを、MeOH/H2O勾配(6×10mL、10:0、8:2、6:4、4:6、2:8、0:10)で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をMeOH/H2O(1:1、8mL)に溶解した。次いで、1M aq LiOH(6.5mL)を−10℃で加え、反応混合物を3時間にわたりrtに温め、Amberlyste(登録商標)15(H+)イオン交換樹脂で中和し、ろ過し、濃縮させた。残留物を逆相クロマトグラフィー(RP−18、水)で精製し、Dowex(登録商標)50×8(Na+)イオン交換カラムに通した。P2サイズ排除クロマトグラフィーでの最終的な精製により、固体として1を生成した(142mg、0.24mmol、88%)。
[α]D 20-19.2 (c 1.00, H2O); 1H NMR (500MHz, D2O): δ 3.63 (dd, J=8.0, 9.2Hz, 1H, H-2’), 3.73 (m, 1H, H-4’), 3.75-3.81 (m, 6H, H-5, H-6, OMe), 3.85 (d, J=10.0Hz, 1H, H-5’), 3.89 (dd, J=3.2, 9.9Hz, 1H, H-3), 3.94 (dd, J=7.7, 9.8Hz, 1H, H-2), 4.24 (d, J=3.1Hz, 1H, H-4), 4.40 (t, J=9.2Hz, 1H, H-3’), 4.81 (d, J=7.9Hz, 1H, H-1’), 4.97 (d, J=7.7Hz, 1H, H-1), 6.96, 7.11 (AA’BB’のAA’、BB’, J=9.2Hz, 4H, C6H4); 13C NMR (126MHz, D2O): δ 55.82 (OMe), 60.62 (C-6), 67.95 (C-4), 69.55 (C-2), 70.42 (C-4’), 71.86 (C-2’), 74.92 (C-5), 75.82 (C-5’), 82.49 (C-3), 83.30 (C-3’), 101.43 (C-1), 103.17 (C-1’), 115.02, 118.14, 150.89, 154.59 (6C, C6H4), 175.48 (CO); HRMS: m/z: C19H25Na2O16Sの計算値 [M + H]+: 587.0659, 実測値587.0665.
試薬及び条件:a)TMSOTf、モレキュラーシーブ4Å、DCM、0℃−rt(53%);b)MeOH、NaOMe、rt、一晩(12を得る、95%);c)2,2−ジメトキシプロパン、p−TsOH(Ts:トルイルスルホニル)、DMF、rt、一晩(75%);d)クラウンエーテル15−クラウン−5、BnBr、50% aq NaOH、DCM、一晩、60℃(83%);e)AcOH、H2O、60℃、一晩(quant.);f)トリメチル−オルトベンゾエート、p−TsOH、トルエン、45℃、一晩;AcOH、H2O、60℃、2時間(93%);g)TMSOTf、モレキュラーシーブ4Å、DCM、0℃−rt、86%;h)THF/H2O中LiOH(89%);i)Ac2O、DMAP、pyr;MeOH、NaOAc MeOH(18を得る、73%);j)SO3・Py、DMF(91%);k)LiOH、THF/H2O;Pd(OH)2/C、H2、MeOH/H2O(78%);l)ジチオトレイトール、チオブチロラクトン、TEA、DMF、85℃(59%);m)クロロ酢酸無水物、2,6−ルチジン、DMF(96%);n)DMF、H2O、DBU;チオグリセロール、TEA;超遠心分離(70%)。
チラミン(3.43g、25.0mmol)、NaHCO3(7.80g、92.8mmol)及びCuSO4・5H2O(0.22g、0.9mmol)を水(30mL)に溶解した。Titz A.ら, Tstrahedron Letters 47:p2383-2385(2006)に従い調製したトリフリン酸アジドストック溶液(40mL)、及びMeOH(190mL)を加えて、均質な混合物を得た。混合物をrtで一晩撹拌し、次いで水(150mL)で希釈し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、1:0−4:1)で精製することによって、無色の油状物質として9を生成した(quant.)。
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 2.81 (t, J=7.3Hz, 2H, CH2CH2N3), 3.44 (t, J=7.2Hz, 2H, CH2CH2N3), 6.77, 7.07 (AA’BB’のAA’、BB’, J=8.5Hz, 4H, C6H4); 13C NMR (126MHz, CDCl3): δ 34.50 (CH2CH2N3), 52.72 (CH2CH2N3), 115.53, 129.96, 130.22, 154.39 (6C, C6H4); IR (フィルム): 2105 cm-1 (N3).
10の氷冷却した懸濁液(8.30g、17.5mmol)(Bukowski R ら, European Journal of Organic Chemistry 2001:p2697-2705)及びDCM(40mL)中4Åモレキュラーシーブ(3g)に、アルゴン下で、DCM(40mL)中9(4.00g、24.5mmol)を加えた。TfOH(0.45mL、2.5mmol)を滴下添加し、反応混合物を一晩rtに温めた。TEA(0.8mL)でのクエンチ後、懸濁液をろ過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、9:1−3:2)で精製することによって、油状物質として11を生成した(4.58g、9.28mmol、53%)。
[α]D 20+6.1 (c 1.10, CHCl3); 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.98, 2.02, 2.06, 2.15 (4s, 12H, 4 OAc), 2.82 (t, J=7.2Hz, 2H, CH2CH2N3), 3.45 (t, J=7.1Hz, 2H, CH2CH2N3), 4.02 (t, J=6.6Hz, 1H, H-5), 4.13 (dd, J=6.3, 11.3Hz, 1H, H-6a), 4.20 (dd, J=6.9, 11.2Hz, 1H, H-6b), 4.99 (d, J=8.0Hz, 1H, H-1), 5.08 (dd, J=3.4, 10.5Hz, 1H, H-3), 5.40-5.48 (m, 2H, H-2, H-4), 6.93, 7.12 (AA’BB’のAA’、BB’, J=8.6Hz, 4H, C6H4); 13C NMR (126MHz, CDCl3): δ 20.58, 20.65, 20.65, 20.73 (4 COCH3), 34.52 (CH2CH2N3), 52.51 (CH2CH2N3), 61.36 (C-6), 66.89 (C-4), 68.67 (C-2), 70.85 (C-3), 71.01 (C-5), 99.78 (C-1), 117.19, 129.87, 133.01, 155.85 (6C, C6H4), 169.40, 170.13, 170.26, 170.36 (4 CO); ESI-MS: m/z: C22H27N3NaO10の計算値 [M+Na]+: 516.17, 実測値516.19; IR (フィルム): 2101 cm-1 (N3).
11(4.58g、9.28mmol)のMeOH(45mL)中溶液をアルゴン下で一晩、1M NaOMe/MeOH(4.5mL)で処理した。Amberlite(登録商標)IR−120(H+)イオン交換樹脂で中和後、溶媒を蒸発させた、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH、1:0−4:1)で精製することによって、油状物質として、12を得た(2.86g、8.79mmol、95%)。
[α]D 20-38.1 (c 1.00, MeOH); 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 2.85 (t, J=7.1Hz, 2H, CH2CH2N3), 3.49 (t, J=7.1Hz, 2H, CH2CH2N3), 3.60 (dd, J=3.4, 9.7Hz, 1H, H-3), 3.70 (m, 1H, H-5), 3.75-3.85 (m, 3H, H-2, H-6), 3.93 (d, J=3.2Hz, 1H, H-4), 4.86 (d, J=7.8Hz, 1H, H-1), 7.09, 7.20 (AA’BB’のAA’、BB’, J=8.6Hz, 4H, C6H4); 13C NMR (126MHz, CD3OD): δ 35.49 (CH2CH2N3), 53.75 (CH2CH2N3), 62.44 (C-6), 70.25 (C-4), 72.34 (C-2), 74.89 (C-3), 76.96 (C-5), 103.11 (C-1), 118.00, 130.82, 133.65, 158.08 (6C, C6H4); ESI-MS: m/z: C14H19N3NaO6の計算値 [M+Na]+: 348.13, 実測値348.04; IR (フィルム): 2112 cm-1 (N3).
12(2.86g、8.79mmol)のDMF(30mL)中溶液に、アルゴン下で2,2−ジメトキシ−プロパン(2.50mL、19.3mmol)及びp−TsOH(37mg)を加えた。80℃で一晩撹拌後、反応混合物をTEA(0.5mL)で中和し、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル+0.5%TEA/EtOAc、1:2−0:1)で精製することによって、油状物質として13を生成した(2.39g、6.55mmol、75%)。
[α]D 20-22.4 (c 1.10, CHCl3); 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.34, 1.53 (2s, 6H, Me2C), 2.42 (s, 2H, 2 OH), 2.81 (t, J=7.1Hz, 2H, CH2CH2N3), 3.44 (t, J=7.2Hz, 2H, CH2CH2N3), 3.78-3.85 (m, 2H, H-2, H-6a), 3.93-4.00 (m, 2H, H-6b, H-5), 4.14-4.21 (m, 2H, H-3, H-4), 4.78 (d, J=8.2Hz, 1H, H-1), 6.95, 7.12 (AA’BB’のAA’、BB’, J=8.5Hz, 4H, C6H4); 13C NMR (126MHz, CDCl3): δ 26.33, 28.10 (C(CH3)2), 34.54 (CH2CH2N3), 52.53 (CH2CH2N3), 62.29 (C-6), 73.31 (C-2), 73.69 (C-5), 73.87 (C-4), 78.89 (C-3), 100.33 (C-1), 110.69 (C(CH3)2), 116.89, 129.95, 132.63, 155.78 (6C, C6H4); ESI-MS: m/z: C17H23N3NaO6の計算値 [M+Na]+: 388.16, 実測値388.06; IR (フィルム): 2099 cm-1 (N3).
化合物13(1.02g、2.78mmol)をDCM(15mL)に溶解した。15−クラウン−5(55μL、0.28mmol)、50% aq NaOH(37.5mL)及び臭化ベンジル(3.30mL、27.8mmol)を加え、二相性の混合物を還流下、60℃で一晩撹拌した。反応混合物を4M aq HClで中和した。有機層を分離し、水相をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル+0.5%TEA/EtOAc、1:0−3:1)で精製することによって、白色の固体として14を得た(1.26g、2.31mmol、83%)。
[α]D 20+8.4 (c 1.00, CHCl3); 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.28, 1.34 (2s, 6H, Me2C), 2.76 (t, J=7.3Hz, 2H, CH2CH2N3), 3.37 (t, J=7.3Hz, 2H, CH2CH2N3), 3.60 (dd, J=6.8, 7.9Hz, 1H, H-2), 3.69-3.80 (m, 2H, H-6), 3.97 (ddd, J=1.8, 4.7, 6.8Hz, 1H, H-5), 4.13 (dd, J=2.0, 5.7Hz, 1H, H-4), 4.18 (m, 1H, H-3), 4.46, 4.54 (ABのA、B, J=11.8Hz, 2H, CH2Ph), 4.78-4.85 (m, 3H, CH2Ph, H-1), 6.69, 7.03 (AA’BB’のAA’、BB’, J=8.6Hz, 4H, C6H4), 7.15-7.28 (m, 8H, 2 C6H5), 7.34 (d, J=7.4Hz, 2H, 2 C6H5); 13C NMR (126MHz, CDCl3): δ 26.41, 27.81 (C(CH3)2), 34.62 (CH2CH2N3), 52.62 (CH2CH2N3), 69.60 (C-6), 72.72 (C-5), 73.67 (C-4), 73.69 (2C, 2 CH2Ph), 79.08 (C-3), 79.26 (C-2), 101.09 (C-1), 110.27 (C(CH3)2), 117.23 (2C, C6H4), 127.63, 127.69, 127.72, 128.26, 128.32, 128.40 (8C, 2 C6H5), 129.80 (2C, C6H4), 132.19, 138.14 (2 C6H5), 138.29, 156.26 (C6H4); ESI-MS: m/z: C31H35N3NaO6の計算値 [M+Na]+: 568.25, 実測値568.21; IR (KBr): 2096 cm-1 (N3).δ
14(1.26g、2.31mmol)の90% aq AcOH(50mL)中溶液を60℃で撹拌し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH、1:0−9:1)で精製することによって、油状物質として、15を得た(1.17g、2.31mmol、quant)。
[α]D 20-9.9 (c 1.10, CHCl3); 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 2.76 (t, J=7.3Hz, 2H, CH2CH2N3), 3.38 (t, J=7.3Hz, 2H, CH2CH2N3), 3.59 (dd, J=3.3, 9.5Hz, 1H, H-3), 3.62-3.76 (m, 4H, H-2, H-5, H6), 3.92 (d, J=3.2Hz, 1H, H-4), 4.48 (s, 2H, CH2Ph), 4.69 (ABのA, J=11.5Hz, 1H, CH2Ph), 4.87 (d, J=7.7Hz, 1H, H-1), 4.96 (ABのB, J=11.5Hz, 1H, CH2Ph), 6.97, 7.05 (AA’BB’のAA’、BB’, J=8.5Hz, 4H, C6H4), 7.15-7.31 (m, 10H, 2 C6H5); 13C NMR (126MHz, CDCl3): δ 34.58 (CH2CH2N3), 52.59 (CH2CH2N3), 68.92 (C-4), 69.41 (C-6), 73.20 (C-3), 73.74 (C-5), 73.81, 74.91 (2 CH2Ph), 78.87 (C-2), 101.86 (C-1), 117.19 (2C, C6H4), 127.75, 127.83, 128.03, 128.27, 128.47, 128.60 (8C, 2 C6H5), 129.83 (2C, C6H4), 132.33, 137.87 (2 C6H5), 138.14, 156.13 (C6H4); ESI-MS: m/z: C28H31N3NaO6の計算値 [M+Na]+: 528.22, 実測値528.22; IR (フィルム): 2098 cm-1 (N3).
15(1.17g、2.31mmol)のトルエン(15mL)中溶液に、トリメチルオルト−ベンゾエート(0.64mL、3.72mmol)及びp−TsOH(118mg、0.62mmol)を加えた。混合物を45℃で一晩撹拌し、次いで濃縮し、残留物を90% aq AcOH(15mL)に溶解した。溶液を60℃で2時間撹拌し、濃縮させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、9:1−7:3)で精製することによって、無色の油状物質として、16を生成した(1.30g、2.14mmol、93%)。
[α]D 20-8.4 (c 1.00, CHCl3); 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 2.83 (t, J=7.3Hz, 2H, CH2CH2N3), 3.44 (t, J=7.3Hz, 2H, CH2CH2N3) 3.60-3.66 (m, 2H, H-6), 3.87 (dd, J=7.4, 9.6Hz, 1H, H-2), 3.92 (dd, J=3.5, 9.6Hz, 1H, H-3), 3.96 (t, J=6.2Hz, 1H, H-5), 4.41, 4.48 (ABのA、B, J=11.7Hz, 2H, CH2Ph), 4.78 (ABのA, J=11.2Hz, 1H, CH2Ph), 4.99-5.07 (m, 2H, H-1, CH2Ph), 5.63 (d, J=2.8Hz, 1H, H-4), 7.06, 7.12 (AA’BB’のAA’、BB’, J=8.5Hz, 4H, C6H4), 7.18-7.35 (m, 10H, 2 C6H5), 7.43 (t, J=7.8Hz, 2H, C6H5), 7.56 (t, J=7.4Hz, 1H, C6H5), 8.04-8.09 (m, 2H, C6H5); 13C NMR (126MHz, CDCl3): δ 34.62 (CH2CH2N3), 52.63 (CH2CH2N3), 68.61 (C-6), 70.25 (C-4), 72.21 (C-3), 73.28 (C-5), 73.71, 75.13 (2 CH2Ph), 79.15 (C-2), 101.89 (C-1), 117.07 (2C, C6H4), 127.76, 127.78, 128.04, 128.29, 128.39, 128.49, 128.58, 129.57 (12C, 3 C6H5), 129.93 (2C, C6H4), 130.10, 132.46, 133.38, 137.79 (6C, 3 C6H5), 138.06, 156.17 (C6H4), 166.38 (CO); ESI-MS: m/z: C35H35N3NaO7の計算値 [M+Na]+: 532.24, 実測値532.28; IR (フィルム): 2102 cm-1 (N3).
アルゴン下でトリコロロアセトイミデート3(1.75g、2.63mmol)、16(1.30g、2.14mmol)及び活性化した4Åモレキュラーシーブ(2g)をDCM(25mL)中に懸濁した。混合物をRTで1時間撹拌し、次いで0°Cに冷却した。TMSOTf(58.4μL、0.32mmol)を滴下添加した。反応混合物を一晩rtに温め、次いで、TEA(150μL)で中和し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、9:1−7:3)で精製することによって、白色の固体として、17を生成した(2.04g、1.84mmol、86%)。
[α]D 20+25.2 (c 1.10, CHCl3); 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 2.84 (t, J=7.3Hz, 2H, CH2CH2N3), 3.46 (t, J=7.2Hz, 2H, CH2CH2N3), 3.61 (dd, J=7.3, 10.1Hz, 1H, H-6a), 3.67 (s, 3H, OMe), 3.72 (dd, J=4.7, 10.2Hz, 1H, H-6b), 3.98 (dd, J=7.9, 9.5Hz, 1H, H-2), 4.02 (dd, J=5.3, 6.5Hz, 1H, H-5), 4.15 (d, J=9.8Hz, 1H, H-5’), 4.24 (dd, J=3.4, 9.5Hz, 1H, H-3), 4.48 (ABのA、B, J=11.5Hz, 2H, CH2Ph), 4.55, 4.91 (ABのA、B, J=10.7Hz, 2H, CH2Ph), 5.02 (d, J=7.7Hz, 1H, H-1), 5.39 (d, J=7.4Hz, 1H, H-1’), 5.47 (dd, J=7.4, 9.1Hz, 1H, H-2’), 5.69 (t, J=9.5Hz, 1H, H-4’), 5.77 (t, J=9.3Hz, 1H, H-3’), 5.81 (d, J=3.3Hz, 1H, H-4), 7.02, 7.10 (AA’BB’のAA’、BB’, J=8.7Hz, 4H, C6H4), 7.22-7.46, 7.48-7.53, 7.56-7.66, 7.76-7.81, 7.88-7.93, 8.05-8.10 (m, 30H, 6 C6H5); 13C NMR (126MHz, CDCl3): δ 34.60 (CH2CH2N3), 52.59 (CH2CH2N3), 52.86 (OMe), 69.06 (C-6), 70.01 (C-4), 70.06 (C-4’), 71.83 (C-2’), 72.24 (C-3’), 72.94 (C-5’), 73.67 (C-5), 73.73, 75.25 (2 CH2Ph), 76.26 (C-3), 79.77 (C-2), 100.3 (C-1’), 101.81 (C-1), 117.02 (2C, C6H4), 127.69, 127.76, 127.98, 128.10, 128.30, 128.37, 128.43, 128.56, 128.75, 128.94, 129.09, 129.60, 129.77, 129.82, 129.87, 129.94, 130.10, 132.39, 132.92, 133.08, 133.26, 133.38, 137.85, 137.92, 156.09 (40C, 6 C6H5, C6H4), 164.47, 165.00, 165.51, 165.64, 167.16 (5 CO); ESI-MS: m/z: C63H57N3NaO16の計算値 [M+Na]+: 1134.36, 実測値1134.47; IR (KBr): 2099 cm-1 (N3).
化合物17(2.04g、1.84mmol)をTHF(14mL)中に懸濁させ、懸濁液を−10℃に冷却した。次いで2M aq LiOH(10mL)を滴下添加した。反応混合物を一晩撹拌し、rtに温めた。Amberlite(登録商標)IR−120(H+)イオン交換樹脂での中和及び濾過後、溶媒を蒸発させ、残留物をTHF/H2O(2:3、16mL)中に溶解し、TFA(8mL)で30分間処理した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を逆相のクロマトグラフィー(RP−18、MeOH/水、0:1−3:1)で精製することによって、固体として18を得た(1.12g、1.64mmol、89%)。
[α]D 20-48.1 (c 1.00, MeOH); 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 2.79 (t, J=7.0Hz, 2H, CH2CH2N3), 3.35-3.47 (m, 4H, H-2’, H-3’, CH2CH2N3), 3.53 (t, J=9.1Hz, 1H, H-4’), 3.73 (m, 2H, H-6), 3.77 (d, J=9.8Hz, 1H, H-5’), 3.81-3.89 (m, 2H, H-3, H-5), 3.94 (m, 1H, H-2), 4.06 (d, J=2.5Hz, 1H, H-4), 4.53 (s, 2H, CH2Ph), 4.74 (d, J=7.3Hz, 1H, H-1’), 4.88-4.95 (m, 2H, CH2Ph), 4.99 (d, J=7.7Hz, 1H, H-1), 7.02, 7.12 (AA’BB’のAA’、BB’, J=8.5Hz, 4H, C6H4), 7.20-7.34 (m, 8H, 2 C6H5), 7.41 (d, J=7.1Hz, 2H, 2 C6H5); 13C NMR (126MHz, CD3OD): δ 33.97 (CH2CH2N3), 52.19 (CH2CH2N3), 68.85 (C-4), 69.18 (C-6), 71.78 (C-4’), 72.86 (CH2Ph), 73.32 (C-2’), 73.58 (C-5), 74.69 (CH2Ph), 74.93 (C-5’), 75.83 (C-3’), 78.50 (C-2), 80.64 (C-3), 101.39 (C-1), 104.07 (C-1’), 116.43 (2C, C6H4), 127.12, 127.21, 127.25, 127.75, 127.87, 128.23 (10C, 2 C6H5), 129.44, 132.31 (3C, C6H4), 138.22, 138.38 (2 C6H5), 156.25 (C6H4), 171.27 (CO); ESI-MS: m/z: C34H39N3NaO12の計算値 [M+Na]+: 704.24, 実測値704.30; IR (KBr): 2099 cm-1 (N3).
18(900mg、1.32mmol)のAc2O(15mL)中溶液を80℃で1時間撹拌し、次いでrtに冷却した。ピリジン(9mL)及びDMAP(25mg)を加え、反応混合物を3日間撹拌した。溶媒をトルエン(5×5mL)と共に同時蒸発した。残留物をDCM(50mL)に溶解し、ブライン(50mL)及び水(50mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、コットンウールを介してろ過した。溶媒の蒸発後、残留物をドライMeOH(20mL)に溶解し、無水NaOAc(100mg)を加えた。混合物を一晩撹拌し、Amberlyste(登録商標)15(H+)イオン交換樹脂で中和し、ろ過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、2:1−2:3)で精製することによって、黄色がかった固体として19を生成した(794mg、0.97mmol、73%)。
[α]D 20-32.6 (c 1.00, CHCl3); 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.92, 2.01, 2.04 (3s, 9H, 3 OAc), 2.77 (t, J=7.2Hz, 2H, CH2CH2N3), 3.40 (t, J=7.2Hz, 2H, CH2CH2N3), 3.48 (dd, J-= 7.1, 10.1Hz, 1H, H-6a), 3.55 (dd, J=4.8, 10.2Hz, 1H, H-6b), 3.61 (m, 1H, H-3’), 3.67 (s, 3H, OMe), 3.78-3.83 (m, 2H, H-5, H-5’), 3.86 (dd, J=7.6, 9.7Hz, 1H, H-2), 3.91 (dd, J=3.3, 9.6Hz, 1H, H-3), 4.43 (ABのA、B, J=11.7Hz, 2H, CH2Ph), 4.64 (ABのA, J=11.6Hz, 1H, CH2Ph), 4.81-4.88 (m, 2H, H-1, H-2), 4.91 (d, J=7.6Hz, 1H, H-1’), 4.95 (ABのB, J=10.6Hz, 1H, CH2Ph), 5.07 (t, J=9.5Hz, 1H, H-4’), 5.38 (d, J=3.0Hz, 1H, H-4), 6.96, 7.04 (AA’BB’のAA’、BB’, J=8.5Hz, 4H, C6H4), 7.18-7.31 (m, 10H, 2 C6H5); 13C NMR (126MHz, CDCl3): δ 20.69, 20.72, 20.76 (3 COCH3), 34.59 (CH2CH2N3), 52.58 (CH2CH2N3), 52.79 (OCH3), 68.93 (C-6), 69.30 (C-4), 71.91 (C-4’), 72.53 (C-5), 73.10 (C-5’), 73.38 (C-3’), 73.70 (CH2Ph), 73.87 (C-2’), 75.31 (CH2Ph), 77.24 (C-3), 79.19 (C-2), 100.10 (C-1’), 101.71 (C-1), 117.04 (2C, C6H4), 127.76, 127.80, 127.96, 128.01, 128.40, 128.49 (10C, 2 C6H5), 129.85, 132.41 (3C, C6H4), 137.87, 137.96 (2 C6H5), 156.08 (C6H4), 167.42, 170.11, 170.29, 170.32 (4 CO); ESI-MS: m/z: C41H47N3NaO15の計算値 [M+Na]+: 844.29, 実測値844.39; IR (KBr): 2101 cm-1 (N3).
化合物19(794mg、0.97mmol)をドライDMF(10mL)に溶解し、SO3・Py(846mg、5.31mmol)を加えた。混合物をrtで2時間撹拌し、NaHCO3(719mg、8.56mmol)と共に2時間撹拌することによって、クエンチした。固体を濾別し、フィルターをMeOHで洗浄した。濾液をDowex 50X8(Na+)イオン交換カラムに通した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH、1:0−9:1)で精製することによって、黄色がかった固体として20を得た(808mg、0.88mmol、91%)。フラッシュクロマトグラフィー後の濃縮の間、数滴の0.1M aq NaOHを加えた。
[α]D 20-18.3 (c 1.00, MeOH); 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 1.97, 2.09, 2.11 (3s, 9H, 3 OAc), 2.86 (t, J=7.0Hz, 2H, CH2CH2N3), 3.50 (t, J=7.0Hz, 2H, CH2CH2N3), 3.54 (dd, J=7.4, 10.4Hz, 1H, H-6a), 3.65 (dd, J=4.4, 10.4Hz, 1H, H-6b), 3.75 (s, 3H, OMe), 3.86 (dd, J=7.9, 9.5Hz, 1H, H-2), 4.07 (dd, J=4.6, 7.1Hz, 1H, H-5), 4.09-4.14 (m, 2H, H-3, H-5’), 4.49-4.57 (m, 2H, CH2Ph), 4.66 (t, J=9.2Hz, 1H, H-3’), 4.80 (ABのA, J=10.7Hz, 1H, CH2Ph), 4.96-5.03 (m, 2H, CH2Ph, H-2’), 5.06 (d, J=7.9Hz, 1H, H-1’), 5.11-5.17 (m, 2H, J=8.2Hz, H-1, H-4’) 5.48 (d, J=3.6Hz, 1H, H-4), 7.07, 7.18 (AA’BB’のAA’、BB’, J=8.5Hz, 4H, C6H4), 7.29-7.44 (m, 10H, 2 C6H5); 13C NMR (126MHz, CD3OD): δ 20.87, 21.20 (3C, 3 COCH3), 35.50 (CH2CH2N3), 53.24 (CH2CH2N3), 53.71 (OMe), 70.27 (C-6), 71.08 (C-4), 71.37 (C-4’), 72.95 (C-2’), 73.50 (C-5’), 74.14 (C-5), 74.41, 76.26 (2 CH2Ph), 78.98 (C-3’), 80.02 (C-3), 80.11 (C-2), 101.62 (C-1’), 102.61 (C-1), 117.93 (2C, C6H4), 128.69, 128.79, 128.90, 129.17, 129.37, 129.43 (10C, 2 C6H5), 131.02, 134.06 (3C, C6H4), 139.56, 139.72 (2 C6H5), 157.58 (C6H4), 164.89, 169.39, 171.64, 171.75 (4 CO); ESI-MS: m/z: C41H46N3O18Sの計算値 [M-H]-: 900.25, 実測値900.42; IR (KBr): 2101 cm-1 (N3).
20(470mg、0.51mmol)のTHF/H2O(10:1、10mL)中溶液に、2M aq LiOH(2mL)を−10℃で加えた。反応混合物をrtに温め、一晩撹拌した。混合物をAmberlyste 15(H+)イオン交換樹脂で中和し、ろ過した。MeOHを有するDowex(登録商標)50X8(Na+)イオン交換カラムに濾液を通し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/H2O、10:3:0.3)で精製した。生成物の濃縮の間、数滴の0.1M aq NaOHを加え、次いでこれをMeOH(4.5mL)及びH2O(3.75mL)に溶解した。AcOH(0.2mL)及びPd(OH)2/C(94mg、20%)をアルゴン下で加え、反応混合物を一晩水素雰囲気下(1atm)で撹拌した。触媒を、セライトのパッドを介して濾別し、パッドをMeOH及び数滴のH2Oで洗浄した。濾液を濃縮し、P2サイズ排除クロマトグラフィーで残留物を精製することによって、凍結乾燥の後、無色の固体として21を生成した(238mg、0.40mmol、78%)。
[α]D 20-25.6 (c 1.00, H2O); 1H NMR (500MHz, D2O): δ 2.99 (t, J=7.0Hz, 2H, CH2CH2NH2), 3.28 (t, J=7.1Hz, 2H, CH2CH2NH2), 3.66 (t, J=8.4Hz, 1H, H-2’), 3.71-3.88 (m, 5H, H5, H-6, H-4’, H-5’), 3.92 (dd, J=3.2, 9.9Hz, 1H, H-3), 3.99 (t, J=8.6Hz, 1H, H-2), 4.26 (d, J=3.1Hz, 1H, H-4), 4.39 (t, J=9.0Hz, 1H, H-3’), 4.82 (d, J=7.9Hz, 1H, H-1’), 5.12 (d, J=7.7Hz, 1H, H-1), 7.17, 7.32 (AA’BB’のAA’、BB’, J=8.0Hz, 4H, C6H4); 13C NMR (126MHz, D2O): δ 31.97 (CH2CH2NH2), 40.65 (CH2CH2NH2), 60.78 (C-6), 68.05 (C-4), 69.02 (C-2), 70.50 (C-4’), 72.03 (C-2’), 75.10 (2C, C-5, C-5’), 82.43 (C-3), 83.60 (C-3’), 100.46 (C-1), 103.24 (C-1’), 117.01, 130.30, 131.29, 155.75 (6C, C6H4), 175.45 (CO); ESI-MS: m/z: C20H27NNa2O15Sの計算値 [M-2Na+H]-: 554.12, 実測値554.07.
21(238mg、0.40mmol)のDMF(8mL)中懸濁液に、ジチオトレイトール(112mg、0.72mmol)、チオブチロラクトン(343μL、4mmol)、及びTEA(552μL、4mmol)を加えた。混合物を85℃で18時間撹拌した。溶媒をトルエン(3×5mL)と共に同時蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/H2O、10:5:1)で精製した。生成物の濃縮の間、数滴の0.1M aq NaOHを加えた。凍結乾燥により、無色の固体として22を得た(164mg、0.234mmol、59%)。
[α]D 20-20.2 (c 1.00, H2O); 1H NMR (500MHz, D2O): δ 1.72-1.85 (m, 2H, CH2CH2CH2SH), 2.28 (t, J=7.2Hz, 2H, CH2CH2CH2SH), 2.37 (t, J=7.2Hz, 2H, CH2CH2CH2SH), 2.83 (t, J=6.5Hz, 2H, CH2CH2NH), 3.49 (t, J=6.5Hz, 2H, CH2CH2NH), 3.67 (dd, J=8.1, 9.1Hz, 1H, H-2’), 3.73-3.91 (m, 5H, H-5, H6, H-4’, H-5’), 3.94-4.02 (m, 2H, H-2, H-3), 4.29 (d, J=2.7Hz, 1H, H-4), 4.39 (t, J=9.1Hz, 1H, H-3’), 4.84 (d, J=7.9Hz, 1H, H-1’), 5.13 (d, J=7.4Hz, 1H, H-1), 7.14, 7.27 (AA’BB’のAA’、BB’, J=8.5Hz, 4H, C6H4); 13C NMR (126MHz, D2O): δ 22.87 (CH2CH2CH2SH), 29.44 (CH2CH2CH2SH), 33.63 (CH2CH2NH), 34.34 (CH2CH2CH2SH), 40.25 (CH2CH2NH), 60.77 (C-6), 68.04 (C-4), 69.03 (C-2), 70.47 (C-4’), 72.02 (C-2’), 75.10 (C-5), 76.10 (C-5’), 82.48 (C-3), 83.62 (C-3’), 100.67 (C-1), 103.26 (C-1’), 116.72, 130.19, 133.93, 155.24 (6C, C6H4), 175.43, 175.79 (2 CO); HRMS: m/z: C24H33NNa2O16S2の計算値 [M+H]+: 702.1109, 実測値702.1104.
ポリリジン臭化水素酸塩(23)(Sigma P2636、MW30−70kD、0.50g、2.4mmol)をアルゴン下でDMF(5mL)と2,6−ルチジン(1.25mL)の混合物中に懸濁させた。懸濁液を0℃に冷却し、クロロ酢酸無水物(513mg、3.00mmol)のDMF(1mL)中溶液をゆっくりと加えた。得られた透明な溶液を0℃で16時間撹拌した。反応混合物をエタノール/エーテル撹拌溶液(1:1、40mL)に滴下添加することによって、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾別し、エタノール/エーテル(1:1、20mL)で洗浄し、濃縮することによって、24を得た(449mg、96%)。1H NMRデータは文献の値と合致した(G. Thomaら, J Am Chem Soc 1999, 121:p5919-5929)。
24(80.2mg、0.39mmol)のDMF(4mL)中溶液に、22(110mg、0.16mmol)、水(200μL)及びDMF(0.8mL)中DBU(88μL、0.59mmol)を続いて加えた。1時間撹拌後、チオグリセロール(102μL、1.18mmol)及びTEA(164μL、1.18mmol)を加え、反応混合物を18時間撹拌した。エタノール/エーテル撹拌溶液(1:1、30mL)に反応混合物を滴下添加することによって、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾別し、エタノール/エーテル(1:1、15mL)で洗浄し、乾燥させた。限外濾過法の手段によりさらなる精製を行った。乾燥した生成物を水(10mL)に溶解し、2つのSartorius Stedim Vivaspin 6チューブ(容量、6mL、直径、17mm、分子量カットオフ5000)を使用して、超遠心分離を実施した。毎回水を容量まで満たしながら、限外濾過法を10mLから3mLまで4回繰り返した。凍結乾燥によりHNK−1ポリマー25を得た(139mg、70%)。1H NMRによると、生成物は、ポリマーに連結している約44%モノマー炭水化物単位を含有した。
試薬及び条件:a)TEA、CHCl3、46%;b)AIBN、ベンゼン、84%;c)i.DMF、DMSO、DBU、TEA;ii.MeNH2/MeOH、39%。
N−ヒドロキシスクシンイミド(27)(6.41g、55.8mmol)及びNEt3(8.5mL、61.0mmol)のCHCl3(100mL)中冷却(氷槽)溶液に、アルゴン下で塩化アクリロイル(26)を滴下添加した。添加の間、混合物の温度を12℃未満に保持した。2.5時間撹拌後、反応混合物を氷−水(100mL)、水(100mL)、及びブライン(100mL)で続いて洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、真空下で15mLに濃縮し、セライトのパッドを介してろ過した。セライトをCHCl3(15mL)で洗浄し、濾液をEtOAc(2mL)及び石油エーテル(11mL)で希釈し、−20℃で一晩保存した。形成された沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させることによって、白色の針状物質として28を生成した(4.30g、25.4mmol、46%)。
28(2.10g、12.4mmol)及びAIBN(133mg、0.81mmol)のドライベンゼン(100mL)中溶液を60℃で1日加熱した。形成された沈殿物を濾別し、ドライTHFで洗浄し、真空下で乾燥させることによって、白色の固体として29を得た(1.70g、81%)。標準物質として使用されるVarianポリスチレン較正キットS−M2−10を用いて、29の分子量をゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)で判定した。Mn=13.9kD、Mw=55.3kD、Mz=127.4kD、Mp=39.0kD、Mw/Mn=3.99。
化合物22(51mg、0.085mmol)、DBU(10.5mg、0.183mmol)及びポリマー29(29mg)をDMF(0.5mL)及びDMSO(1mL)に溶解した。反応混合物を18時間撹拌した。次いで、MeNH2(0.5mL、MeOH中33%溶液)を加え、撹拌を19時間継続した。混合物を水(1L)中の10kDカットオフ膜、aq.ギ酸アンモニウム(40mM、1L)、aq.ギ酸アンモニウム(60mM、2×1L)、及び水(2×1L)で続いて透析した。最終的な凍結乾燥により、アンモニウム塩として最小HNK−1ポリマー30を得た(27mg、39%)。1H NMRによると、生成物は、ポリマーに連結しているモノマー炭水化物単位の約50%を含有した。
4名の患者(男性3名及び女性1名)の血清を調査した。患者はすべてモノクローナルIgM免疫グロブリン血症に対して試験で陽性と判定され、University Hospital of Basel(Basel、Switzerland)で抗MAGニューロパシーと診断された。血清抗MAG抗体力価をELISAアッセイで判定した(Buhlmann Laboratories、Schonenbuch、Switzerland)。モノクローナルIgM免疫グロブリン血症及び陰性の抗MAG活性を有する2名の患者からの血清はコントロールとしての役目を果たした。血清の使用は、University Hospital of Baselの倫理委員会により認可された。
抗MAGELISAキット(Buhlmann Laboratories、Schonenbuch、Switzerland)を化合物1、2及び25の生物学的評価に使用した。ヒト脳からの精製されたMAGをコーティングした96ウェルプレートを、洗浄緩衝液(300μl/ウェル)で4回洗浄し、その後、7つの異なる濃度の炭水化物リガンド(モノマー1及び2に対して0.05−50mM並びにポリマー25に対して0.05−5’000nM)、25μl/ウェルを加えた。抗MAG IgM抗体を含有する患者の血清を適当な希釈で、25μl/ウェル加えた。測定を二重に行った。プレートをプレートシーラーで覆い、5℃で2時間インキュベートした。ウェルを洗浄緩衝液(300μl/ウェル)で4回洗浄した後、酵素標識したIgM(保存剤を有するタンパク質ベースの緩衝液中の西洋わさびペルオキシダーゼにコンジュゲートした抗−ヒトIgM抗体)を加えた(100μl/ウェル)。プレートを5℃で2時間インキュベートした。ウェル(4×300μl/ウェル)を洗浄した後、テトラメチルベンジジン(過酸化水素を有するクエン酸塩緩衝剤中TMB)の基質溶液を加え(100μl/ウェル)、日光から保護したプレートを800rpm及び室温(rt)でさらに30分間インキュベートした。最終的に、停止液(0.25M硫酸)を加え(100μl/ウェル)、マイクロプレートリーダー(Spectramax 190、Molecular Devices、California、USA)を用いて、450nmで吸収測定することにより、比色反応の度合を判定した。
Claims (16)
- Zが、非置換であるか又は置換されたフェニルである、請求項1に記載の式(I)又は(II)化合物。
- Zがp−メトキシフェニルである、請求項2に記載の式(I)又は(II)の化合物。
- Zがp−メトキシフェニルである、請求項2に記載の式(I)の化合物。
- Zがp−メトキシフェニルである、請求項2に記載の式(II)の化合物。
- ポリマー骨格がα−アミノ酸ポリマー、アクリル酸又はメタクリル酸ポリマー若しくはコポリマー、又はN−ビニル−2−ピロリドン−ビニルアルコールコポリマーである、請求項6に記載のポリマー。
- ポリマー骨格がα−アミノ酸ポリマーであり、α−アミノ酸がリジン、グルタミン酸又はアスパラギン酸である、請求項6に記載のポリマー。
- ポリマー骨格がポリ−リジンである、請求項6に記載のポリマー。
- ポリマー骨格の分子量が1’000kD〜300’000kDである、請求項7に記載のポリマー。
- リンカーZがアリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキル、アリールカルボニル又はヘテロアリールメチルであり、アリール又はヘテロアリールがポリマーに連結している3から25個の炭素原子を有するアルキレンで置換されており、任意選択的に
(a)アルキレンの1個又は複数の炭素原子が、水素原子を保持する窒素で置き換えられており、隣接する炭素原子のうちの1個がオキソで置換されており、アミド官能基−NH−CO−を表す、かつ/又は
(b)アルキレンの1個又は複数の炭素原子が酸素で置き換えられている;
(c)アルキレンの1個又は複数の炭素原子が硫黄で置き換えられている;かつ/又は
(d1)ポリマーに連結している末端炭素原子がオキソで置換されている;又は
(d2)ポリマーに連結している末端炭素原子が−NH−で置き換えられている、
請求項6から10の何れか一項に記載のポリマー。 - 式(I)及び/又は(II)の二糖に対するポリマー骨格の相対分子量が10:1から1:1.5の間である、請求項6から11の何れか一項に記載のポリマー。
- 請求項1から5の何れか一項に記載の式(I)若しくは(II)の化合物又は請求項6から12の何れか一項に記載のポリマーを含む、薬学的組成物。
- 請求項1から5の何れか一項に記載の式(I)若しくは(II)の化合物又は請求項6から12の何れか一項に記載のポリマーを含む、診断用キット。
- 抗MAGニューロパシーの診断のための、請求項1から5の何れか一項に記載の式(I)若しくは(II)の化合物又は請求項6から12の何れか一項に記載のポリマーの使用。
- 抗MAGニューロパシーの治療の方法であって、このような治療を必要とする温血動物に、前記疾患に対して有効な量の請求項1から5の何れか一項に記載の式(I)若しくは(II)の化合物又は請求項6から12の何れか一項に記載のポリマーを投与することを含む、方法。
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