JP2017507997A - ムスカリン受容体アゴニスト - Google Patents

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Abstract

本発明は、ムスカリンＭ１受容体のアゴニストであり、ムスカリンＭ１受容体媒介性疾患の治療に有用である化合物に関する。上記化合物を含有する医薬組成物及び上記化合物の治療上の使用も提供される。提供される化合物は、ｍ、ｐ、ｑ、Ｗ、Ｚ、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が本明細書において定義される式の化合物である。

Description

本発明は、新規な架橋二環式化合物群、それらの塩、それらを含有する医薬組成物及びそれらの人体の治療における使用に関する。詳細には、本発明は、ムスカリンＭ１受容体及び／またはＭ４受容体のアゴニストであり、それ故に、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害及びムスカリンＭ１／Ｍ４受容体によって媒介される他の疾患の治療、並びに疼痛の治療または緩和に有用である化合物群を対象とする。
ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、中枢及び末梢神経系の両方において神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介する、Ｇタンパク質結合受容体スーパーファミリーの構成員である。５種のｍＡＣｈＲ亜型、Ｍ１〜Ｍ５はクローン化されている。Ｍ１ ｍＡＣｈＲは主として大脳皮質、海馬、線条体及び視床においてシナプス後に発現し、Ｍ２ ｍＡＣｈＲは主として脳幹及び視床中に位置するが、大脳皮質、海馬及び線条体にも位置し、これらのコリン作動性シナプス終末上に存在する（Ｌａｎｇｍｅａｄら、２００８ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。但し、Ｍ２ ｍＡＣｈＲは、心臓組織上（該組織においてＭ２ ｍＡＣｈＲは心臓の迷走神経支配を媒介する）並びに平滑筋及び外分泌腺中においても末梢的に発現する。Ｍ３ ｍＡＣｈＲは、ＣＮＳ中では比較的低レベルで発現するが、平滑筋並びに汗腺及び唾液腺などの腺組織において広範に発現する（Ｌａｎｇｍｅａｄら、２００８ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。
中枢神経系におけるムスカリン受容体、特にＭ１ ｍＡＣｈＲは、高度の認知処理の媒介にあたって重要な役割を果たしている。アルツハイマー病などの認知障害に関連する疾患は、前脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの喪失を伴う（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅら、１９８２ Ｓｃｉｅｎｃｅ）。認知障害もその特徴である統合失調症では、統合失調症の患者の前前頭皮質、海馬及び尾状核被殻において、ｍＡＣｈＲ密度が低下する（Ｄｅａｎら、２００２ Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）。更に、動物モデルにおいて、中枢コリン経路の遮断また損傷は深刻な認知障害をもたらし、非選択的ｍＡＣｈＲ拮抗剤は、精神疾患患者において精神異常発現効果を誘発することが示されている。コリン作動薬補充療法は、主として、内因性アセチルコリンの分解を防止するためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用に基づいている。これらの化合物は、臨床において症候性認知機能低下に対する有効性を示してきたが、末梢Ｍ２及びＭ３ ｍＡＣｈＲの刺激に起因する、消化管運動の阻害、徐脈、吐き気及び嘔吐を始めとする、用量を制限する副作用を生じさせる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ．ｈｔｍｌ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ．ｈｔｍｌ）。
更なる創薬努力は、認知機能の向上を標的とする直接的なＭ１ ｍＡＣｈＲアゴニストの特定を目標としてきた。かかる努力は、キサノメリン、ＡＦ２６７Ｂ、サブコメリン、ミラメリン及びセビメリンなどの化合物によって例示される様々なアゴニストの特定をもたらした。これらの化合物の多くは、齧歯類及び／または非ヒト霊長類の両方における認知の前臨床モデルにおいて非常に有効であることが示されてきた。ミラメリンは、げっ歯類での作業及び空間記憶におけるスコポラミン誘発性障害に対する有効性を示し、サブコメリンは、マーモセットにおける視認対象物識別タスクでの有効性を示し、キサノメリンは、ｍＡＣｈＲアンタゴニスト誘発性の受動的回避パラダイムにおける認知能力の欠損を回復に向かわせた。
アルツハイマー病（ＡＤ）は高齢者を冒し、深刻な記憶喪失及び認知機能障害をもたらす、最も一般的な神経変性疾患である（２００６年に全世界で２６６０万人）。該疾患の病因は複雑であるが、二つの該疾患を象徴する脳の後遺症を特徴とする。すなわち、大部分がアミロイドβペプチド（Ａβ）からなるアミロイド斑の凝集体、及び過リン酸化タウ蛋白質によって形成される神経原線維変化である。Ａβの蓄積はＡＤの増悪における中心的な特徴であると考えられ、よって、多くのＡＤの治療のために想定される療法は、現在、Ａβ産生の阻害を標的としている。Ａβは、膜結合型アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解的開裂に由来する。ＡＰＰは、非アミロイド形成的及びアミロイド形成的の２の経路によって処理される。γ−セクレターゼによるＡＰＰの開裂は双方の経路に共通であるが、前者においては、ＡＰＰはα−セクレターゼによって開裂され、可溶性のＡＰＰαが生成される。開裂部位はＡβ配列内であり、それによってＡβ配列の形成を妨げる。しかし、アミロイド形成的経路においては、ＡＰＰはβ−セクレターゼによって開裂され、可溶性のＡΡΡβ及びＡβも生成される。イン・ビトロでの検討によって、ｍＡＣｈＲアゴニストが、可溶性である、非アミロイド形成的経路に向かうＡＰＰの処理を促進し得ることが示されている。イン・ビボでの検討により、ｍＡＣｈＲアゴニストであるＡＦ２６７Ｂが、アルツハイマー病の異なる構成要素のモデルである、３ｘＴｇＡＤ遺伝子組換えマウスにおける疾患様病変を変化させたことが示された（Ｃａｃｃａｍｏら、２００６ Ｎｅｕｒｏｎ）。最後に、ｍＡＣｈＲアゴニストであるセビメリンが、アルツハイマー病患者において、小規模ではあるが有意なＡβの脳脊髄液中濃度の減少を与えることが示されており、従って疾患改善効果の可能性を実証している（Ｎｉｔｓｃｈら、２０００ Ｎｅｕｒｏｌ）。
更に、前臨床実験によって、広範な前臨床パラダイムにおいて、ｍＡＣｈＲアゴニストが非定型抗精神病薬様のプロファイルを示すことが示唆されている。ｍＡＣｈＲアゴニストであるキサノメリンは、ラットにおけるアンフェタミン誘発性歩行運動、マウスにおけるアポモルヒネ誘発性よじ上り、一側性６−ＯＨ−ＤＡ損傷ラットにおけるドーパミンアゴニストに誘導される旋回及びサルにおける（ＥＰＳ易罹病性を伴わない）アンフェタミン誘発性運動過多を始めとする、多数のドーパミンに誘導される挙動を回復に向かわせる。キサノメリンはまた、Ａ１０を阻害するが、Ａ９、ドーパミン細胞発火及び条件回避を阻害しないことが示されており、ラットにおいて前頭前皮質及び側坐核でｃ−ｆｏｓの発現を誘発するが、線条体においては該発現を誘発しない。これらのデータは全て、非定型抗精神病薬様のプロファイルを示唆している（Ｍｉｒｚａら、１９９９ ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ）。ムスカリン受容体はまた、依存症の神経生物学にも関与するとされている。コカイン及び他の中毒性物質の強化効果は中脳辺縁系ドーパミン系によって媒介され、該ドーパミン系においては、コリン作動性ムスカリン受容体亜型がドーパミン作動性神経伝達の調節に重要な役割を果たすことが、行動学的及び神経化学的検討によって示されている。例えば、Ｍ（４）（−／−）マウスにより、コカインへの曝露の結果として、報酬に誘導される挙動の有意な亢進が実証された（Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２０１１）８月；２１６（３）：３６７〜７８）。更にキサノメリンは、これらのモデルにおけるコカインの効果を遮断することが実証されている。
ムスカリン受容体はまた運動の制御にも関与し、パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、トゥレット症候群及び疾患を誘導する根本的な病原因子としてドーパミン作動性機能不全に関連する他の症候群などの運動障害の新規な治療法を、可能性として示している。
キサノメリン、サブコメリン、ミラメリン及びセビメリンは全て、アルツハイマー病及び／または統合失調症の治療の臨床的開発の様々な段階に進んでいる。キサノメリンを用いたフェーズＩＩ臨床試験においては、アルツハイマー病に関連する行動障害及び幻覚を始めとする様々な認知症状の領域に対するその効能が実証された（Ｂｏｄｉｃｋら、１９９７ Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ）。この化合物はまた、統合失調症の小規模なフェーズＩＩ試験においても評価が行われ、プラセボ対照と比較した場合に、正及び負の症状の有意な低下を与えた（Ｓｈｅｋｈａｒら、２００８ Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈ）。しかしながら、キサノメリン及び他の関連するｍＡＣｈＲアゴニストは、全ての臨床試験において、吐き気、胃腸の痛み、下痢、多汗（過度の発汗）、過流涎（過剰な流涎）、失神及び徐脈を始めとするコリン作動性の副作用に関して、容認できない安全域しか示していない。
ムスカリン受容体は中枢及び末梢性疼痛に関与する。疼痛は３の異なる型に分類される。すなわち、急性、炎症性及び神経因性である。急性疼痛は、組織損傷を生じる可能性のある刺激から生物の安全を維持する重要な保護機能を果たすが、術後疼痛の管理が求められる。炎症性疼痛は、組織損傷、自己免疫反応、及び病原体の侵入を始めとする多くの理由で起こり得るが、神経炎症及び疼痛に繋がる神経ペプチド及びプロスタグランジンなどの炎症性メディエーターの作用によってトリガーされる。神経因性疼痛は、非疼痛性の刺激に対する異常な痛覚を伴う。神経因性疼痛は、脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病（糖尿病性神経障害）、（ＨＩＶまたはヘルペスなどの）ウイルス感染症などの多くの異なる疾患／外傷に関連する。神経因性疼痛はまた、がんにおいて、疾患の結果としてまたは化学療法の副作用としての両方で一般的に見られる。ムスカリン受容体の活性化は、脊髄及び脳内のより高次の痛覚中枢における受容体の活性化を介して、多くの疼痛状態全体にわたる鎮痛作用があることが示されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤によるアセチルコリンの内因性濃度の増加、またはアゴニスト若しくはアロステリックモジュレーターによるムスカリン受容体の直接的な活性化は、鎮痛活性を有することが示されている。対照的に、アンタゴニストによるムスカリン受容体の遮断またはノックアウトマウスの使用によって、痛覚感受性が増加する。疼痛におけるＭ１受容体の役割に関する証左が、Ｄ． Ｆ． Ｆｉｏｒｉｎｏ及びＭ． Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ、２０１２によって総説となっている。
更に最近では、末梢的に発現するｍＡＣｈＲ亜型に比較して、Ｍ１ ｍＡＣｈＲ亜型に対して選択性の向上を示す少数の化合物が特定されている（Ｂｒｉｄｇｅｓら、２００８ Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ；Ｊｏｈｎｓｏｎら、２０１０ Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ；Ｂｕｄｚｉｋら、２０１０ ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ）。Ｍ３ ｍＡＣｈＲ亜型に対する選択性のレベルが向上したにも拘わらず、これらの化合物のいくつかは、この亜型及びＭ２ ｍＡＣｈＲ亜型の両方において顕著なアゴニスト活性を保持している。本明細書において本出願人らは、Ｍ２及びＭ３受容体亜型に比較して、Ｍ１及び／またはＭ４ ｍＡＣｈＲに対して高いレベルの選択性を予想外に示す、一連の化合物を説明する。
本発明は、ムスカリンＭ１またはＭ１及びＭ４受容体アゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。より詳細には、本発明は、Ｍ２及びＭ３受容体亜型と比較してＭ１受容体に対する選択性を示す化合物を提供する。
従って、第１の実施形態（実施形態１．１）において、本発明は、
式（１）または式（１ａ）の化合物またはその塩であって、
式中、
ｐは０、１または２であり、
ｑは０、１または２であり、
ＷはＣまたはＮあり、
ＺはＣＨ２、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＹはＮ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
Ｘ１とＸ２とは、併せて合計５〜９の炭素原子を含有し、部分
が架橋した二環式環系を形成するように共に結合した飽和炭化水素基であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＣＨ２−Ｗａ、但し、Ｗａは任意選択で置換された５若しくは６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環である、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５であってよく、
Ｒ２は独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＣＨ２−Ｗａ、但し、Ｗａは任意選択で置換された５若しくは６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環である、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５であってよく、あるいはＲ１とＲ２とが共同で、任意選択で置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜５アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜５アルケニル、任意選択で置換されたＣ１〜５アルキニル、任意選択で置換されたＣ２〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６シクロアルケニルであってよく、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであってよく、
あるいは
式（１ａ）
式中、
ｍは１または２であり、
ｐは０、１または２であり、
ｑは０、１または２であり、
ＷはＣまたはＮあり、
ＺはＣＨ２、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＹはＮ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
Ｘ１とＸ２とは、併せて合計５〜９の炭素原子を含有し、部分
が架橋した二環式環系を形成するように共に結合した飽和炭化水素基であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、１若しくは複数の炭素原子が任意選択でＯ、Ｎ若しくはＳから選択されるヘテロ原子で置換された、任意選択で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基、ＷａまたはＣＨ２−Ｗａ、但し、Ｗａは任意選択で置換された５若しくは６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環である、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５であってよく、
Ｒ２は独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、１若しくは複数の炭素原子が任意選択でＯ、Ｎ若しくはＳから選択されるヘテロ原子で置換された、任意選択で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基、ＷａまたはＣＨ２−Ｗａ、但し、Ｗａは任意選択で置換された５若しくは６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環である、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５であってよく、あるいはＲ１とＲ２またはＲ３とＲ２とが共同で、任意選択で置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は独立に、Ｈ、ＯＨ、１若しくは複数の炭素原子が任意選択でＯ、Ｎ若しくはＳから選択されるヘテロ原子で置換された、任意選択で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基、ＷａまたはＣＨ２−Ｗａ、但し、Ｗａは任意選択で置換された５若しくは６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環である、であってよく、あるいはＲ３とＲ２とが共同で、任意選択で置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜５アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜５アルケニル、任意選択で置換されたＣ１〜５アルキニル、任意選択で置換されたＣ２〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６シクロアルケニルであってよく、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであってよい、
上記化合物あるいはその塩を提供する。
特定の且つ好ましい式（１）または式（１ａ）の化合物は、以下の実施形態１．２〜１．６６に規定される通りである。
１．２ Ｒ１が、Ｈまたは０、１若しくは２の炭素−炭素多重結合を含有するＣ１〜６非芳香族炭化水素基であって、当該炭化水素基は任意選択で１〜６のフッ素原子によって置換され、当該炭化水素基の１または２、但し、全てではない炭素原子が任意選択で、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化された形態から選択されるヘテロ原子によって置換されてもよい上記炭化水素基である、実施形態１．１に係る化合物。
１．３ Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ５〜６シクロアルケニル基からなるまたはそれを含有するＣ１〜６非芳香族炭化水素基から選択され、上記アルキル、アルケニル、アルキニル及び非芳香族炭化水素基のそれぞれは、任意選択で１〜６のフッ素原子によって置換され、該アルキル、アルケニル、アルキニル及び非芳香族炭化水素基のそれぞれの１または２、但し全てではない炭素原子は、任意選択で、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化された形態から選択されるヘテロ原子によって置換されてもよい、実施形態１．１及び１．２のいずれかに係る化合物。
１．４ Ｒ１が、Ｗａは任意選択で置換された５若しくは６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環である、基ＷａまたはＣＨ２−Ｗａであるか、あるいはＲ１とＲ２とが共に結合して、縮合しているかまたはスピロ環状であってよい環を形成する、実施形態１．１に係る化合物。
１．５ Ｒ１が、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５である、但し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであってよい、実施形態１．１に係る化合物。
１．６ Ｒ１が、
・Ｈ、
・ハロゲン、
・シアノ、
・ＯＨ、
・Ｃ１〜３アルコキシ、
・ＮＨ２、
・任意選択で１〜６のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキル、
・任意選択でＯ、ＮまたはＳから選択される１のヘテロ原子で置換されたＣ３〜６アルキル、
・Ｃ２〜６アルケニル、
・Ｃ２〜６アルキニル、
・Ｃ３〜６シクロアルキル、
・ＣＨ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、
・Ｃ５〜６シクロアルケニル、
・ＣＨ２−アリール、
・ＣＨ２−ヘテロアリール、
・アリール、
・ヘテロアリール、
・ＮＲ５Ｒ６、但し、Ｒ５及びＲ６は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキルである、
・ＣＯＯＲ５、但し、Ｒ５はＨ、Ｃ１〜６アルキルである、
・ＣＯＮＲ５Ｒ６、但し、Ｒ５及びＲ６は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキルである、
・ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、但し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキルである、
・ＮＲ７ＣＯＯＲ５、但し、Ｒ５及びＲ７は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキルである、
・ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、但し、Ｒ５及びＲ６は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキルである、
・ＳＲ５、但し、Ｒ５はＨ、Ｃ１〜６アルキルである、
・ＳＯＲ５、但し、Ｒ５はＨ、Ｃ１〜６アルキルである、
・ＳＯ２Ｒ５、但し、Ｒ５はＨ、Ｃ１〜６アルキルである、
・ＳＯ３Ｒ５、但し、Ｒ５はＨ、Ｃ１〜６アルキルである、
・式（ＣＨ２）ｎのスピロ環、但し、ｎは２、３、４、５または６である
から選択される、実施形態１．１〜１．５のいずれか１に係る化合物。
１．７ Ｒ１が、Ｈまたは任意選択で１〜６のフッ素原子によって置換されたＣ１〜６アルキルである、実施形態１．６に係る化合物。
１．８ Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜５アルキルである、実施形態１．５に係る化合物。
１．９ Ｒ２が、Ｈまたは０、１若しくは２の炭素−炭素多重結合を含有するＣ１〜６非芳香族炭化水素基であって、当該炭化水素基は任意選択で１〜６のフッ素原子によって置換され、当該炭化水素基の１または２、但し、全てではない炭素原子が任意選択で、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化された形態から選択されるヘテロ原子によって置換されてもよい上記炭化水素基である、実施形態１．１〜１．８のいずれか１に係る化合物。
１．１０ Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ５〜６シクロアルケニル基からなるまたはそれを含有するＣ１〜６非芳香族炭化水素基から選択され、上記アルキル、アルケニル、アルキニル及び非芳香族炭化水素基のそれぞれは、任意選択で１〜６のフッ素原子によって置換され、該アルキル、アルケニル、アルキニル及び非芳香族炭化水素基のそれぞれの１または２、但し全てではない炭素原子は、任意選択で、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化された形態から選択されるヘテロ原子によって置換されてもよい、実施形態１．１〜１．９のいずれか１に係る化合物。
１．１１ Ｒ２が、Ｗａは任意選択で置換された５若しくは６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環である、基ＷａまたはＣＨ２−Ｗａであるか、あるいはＲ１とＲ２とが共に結合して、縮合しているかまたはスピロ環状であってよい環を形成する、実施形態１．１〜１．８のいずれか１に係る化合物。
１．１２ Ｒ２が、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５である、但し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであってよい、実施形態１．１〜１．８のいずれか１に係る化合物。
１．１３ Ｒ２が、
・Ｈ、
・ハロゲン、
・シアノ、
・ＯＨ、
・Ｃ１〜３アルコキシ、
・ＮＨ２、
・任意選択で１〜６のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキル、
・Ｃ２〜６アルケニル、
・Ｃ２〜６アルキニル、
・Ｃ３〜６シクロアルキル、
・Ｃ５〜６シクロアルケニル、
・ＣＨ２−アリール、
・ＣＨ２−ヘテロアリール、
・ＮＲ５Ｒ６、但し、Ｒ５及びＲ６は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキルである、
・ＣＯＯＲ５、但し、Ｒ５はＨ、Ｃ１〜６アルキルである、
・ＣＯＮＲ５Ｒ６、但し、Ｒ５及びＲ６は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキルである、
・ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、但し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキルである、
・ＮＲ７ＣＯＯＲ５、但し、Ｒ５及びＲ７は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキルである、
・ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、但し、Ｒ５及びＲ６は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキルである、
・ＳＲ５、但し、Ｒ５はＨ、Ｃ１〜６アルキルである、
・ＳＯＲ５、但し、Ｒ５はＨ、Ｃ１〜６アルキルである、
・ＳＯ２Ｒ５、但し、Ｒ５はＨ、Ｃ１〜６アルキルである、
・ＳＯ３Ｒ５、但し、Ｒ５はＨ、Ｃ１〜６アルキルである
より選択される、実施形態１．１〜１．１２のいずれか１に係る化合物。
１．１３ Ｒ２が、Ｈまたは任意選択で１〜６のフッ素原子によって置換されたＣ１〜６アルキルである、実施形態１．１２に係る化合物。
１．１４ Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜６アルキルである、実施形態１．１３に係る化合物。
１．１５ Ｒ１及びＲ２が、水素及びＣ１〜６アルキルから選択される、実施形態１．１〜１．１４のいずれか１に係る化合物。
１．１６ Ｒ１及びＲ２が独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはベンジルから選択される、実施形態１．１５に係る化合物。
１．１７ Ｒ１とＲ２とが共同してまたはＲ３とＲ２とが共同して、任意選択で置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態１．１に係る化合物。上記環は窒素上のＲ３基の原子と置き換わることができる。上記環は縮合していてもまたはスピロ環状であってもよい
１．１８ Ｒ１とＲ２とが共同して、任意選択で最大２のＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を組み込み、且つ任意選択で最大６のＦの原子によって置換されたシクロアルキル環を形成する、実施形態１．１７に係る化合物。
１．１９ Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、または０、１若しくは２の炭素−炭素多重結合を含有するＣ１〜６非芳香族炭化水素基であって、当該炭化水素基は任意選択で１〜６のフッ素原子によって置換され、当該炭化水素基の１または２、但し、全てではない炭素原子が任意選択で、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化された形態から選択されるヘテロ原子によって置換されてもよい上記炭化水素基である、実施形態１．１に係る化合物。
１．２０ Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ５〜６シクロアルケニル基からなるまたはそれを含有するＣ１〜６非芳香族炭化水素基から選択され、上記アルキル、アルケニル、アルキニル及び非芳香族炭化水素基のそれぞれは、任意選択で１〜６のフッ素原子によって置換され、該アルキル、アルケニル、アルキニル及び非芳香族炭化水素基のそれぞれの１または２、但し全てではない炭素原子は、任意選択で、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化された形態から選択されるヘテロ原子によって置換されてもよい、実施形態１、１９のいずれかに係る化合物。
１．２１ Ｒ３が、Ｗａは任意選択で置換された５若しくは６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環である、基ＷａまたはＣＨ２−Ｗａであるか、あるいはＲ１とＲ２とが共に結合して、縮合しているかまたはスピロ環状であってよい環を形成する、実施形態１．１９に係る化合物。
１．２２ Ｒ３が、
・Ｈ、
・ＯＨ、
・任意選択で１〜６のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキル、
・任意選択でＯ、ＮまたはＳから選択される１のヘテロ原子で置換されたＣ３〜６アルキル、
・Ｃ２〜６アルケニル、
・Ｃ２〜６アルキニル、
・Ｃ３〜６シクロアルキル、
・ＣＨ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、
・Ｃ５〜６シクロアルケニル、
・ＣＨ２−アリール、
・ＣＨ２−ヘテロアリール、
・アリール、
・ヘテロアリール
より選択される、実施形態１．１９〜１．２１のいずれか１に係る化合物。
１．２３ Ｒ３が、Ｈまたは任意選択で１〜６のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキルである、実施形態１．２２に係る化合物。
１．２４ Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜５アルキルである、実施形態１．５に係る化合物。
１．２５ ＺがＣＨ２、Ｎ、ＯまたはＳである、実施形態１．１〜１．２４のいずれか１に係る化合物。
１．２６ ＺがＣＨ２、ＮまたはＯである、実施形態１．２５に係る化合物。
１．２７ ＺがＣＨ２である、実施形態１．２５に係る化合物。
１．２８ ＺがＮである、実施形態１．２５に係る化合物。
１．２９ ＺがＯである、実施形態１．２５に係る化合物。ＺがＯである場合、Ｒ３はＨであると指定され得る。あるいは、ＺがＯである場合、ｍは２であると指定され得る。あるいは、ＺがＯである場合、Ｒ３がＨであるかまたはｍが２であるかのいずれかである。
１．３０ Ｒ４が、Ｈまたは任意選択で１若しくは複数のフッ素原子によって置換された非環状Ｃ１〜４炭化水素基である、実施形態１．１〜１．２９のいずれか１に係る化合物。
１．３１ Ｒ４が、Ｈまたは任意選択で１若しくは複数のフッ素原子によって置換された非環状Ｃ１〜３炭化水素基である、実施形態１．３０に係る化合物。
１．３２ Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜３アルキル基若しくはＣ１〜２アルキニル基である、実施形態１．３１に係る化合物。
１．３３ Ｒ４が、Ｈ、メチル、フルオロメチル、エチル、エチニル及び１−プロピニルから選択される、実施形態１．３２に係る化合物。
１．３４ Ｒ４がメチルである、実施形態１．３３に係る化合物。
１．３５ ｐが０または１である、実施形態１．１〜１．３４のいずれか１に係る化合物。
１．３６ ｐが０である、実施形態１．３５に係る化合物。
１．３７ ｑが０または１である、実施形態１．３５に係る化合物。
１．３８ ｍが０である、実施形態１．１〜１．３７のいずれか１に係る化合物。
１．３９ ｍが１である、実施形態１．１〜１．３７のいずれか１に係る化合物。
１．４０ ＹがＮ、Ｏ、またはＣＨ２である、実施形態１．１〜１．３９のいずれか１に係る化合物。
１．４１ ＹがＮである、実施形態１．４０に係る化合物。
１．４２ ＹがＯである、実施形態１．４０に係る化合物。
１．４３ ＷがＣである、実施形態１．１〜１．４０のいずれか１に係る化合物。
１．４４ 上記架橋した二環式環系が、アザビシクロ−ヘプタン、アザビシクロ−オクタンまたはアザビシクロ−ノナン環系である、実施形態１．１〜１．４３に係る化合物。
１．４５ 上記架橋した二環式環系が、０〜２の任意選択のフッ素原子によって置換されてもよい、以下の環系ＢＡ〜ＢＨ
から選択される、実施形態１．４４に係る化合物。
１．４６ ｑが０または１である、実施形態１．４５に係る化合物。
１．４７ Ｒ５がＨまたはＣ１〜６アルキルである、実施形態１．１〜１．４６のいずれか１に係る化合物。
１．４８ Ｒ５がＨである、実施形態１．４７に係る化合物。
１．４９ Ｒ５がＣ１〜３アルキルである、実施形態１．４７に係る化合物。
１．５０ Ｒ６がＨまたはＣ１〜５アルキルである、実施形態１．１〜１．４９のいずれか１に係る化合物。
１．５１ Ｒ６がＨである、実施形態１．５０に係る化合物。
１．５２ Ｒ６がＣ１〜３アルキルである、実施形態１．５０に係る化合物。
１．５３ Ｒ７がＨまたはＣ１〜５アルキルである、実施形態１．１〜１．５２のいずれか１に係る化合物。
１．５４ Ｒ７がＨである、実施形態１．５３に係る化合物。
１．５５ Ｒ７がＣ１〜３アルキルである、実施形態１．５３に係る化合物。
１．５６ 式（２）または式（２ａ）を有する、実施形態１．１に係る化合物であって、
式中、ｎは１若しくは２であり、
ＡとＢとは共に結合して、ｎが１の場合は１〜３原子の、若しくはｎが２の場合は１〜２の炭素原子の炭素架橋を形成し、ｐ、ｑ、Ｗ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は実施形態１．１〜１．４３のいずれか１において定義された通りであり、または
式中、ｎは１若しくは２であり、
ＡとＢとは共に結合して、ｎが１の場合は１〜３原子の、若しくはｎが２の場合は１〜２の炭素原子の炭素架橋を形成し、ｍ、ｐ、ｑ、Ｗ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は実施形態１．１〜１．４３のいずれか１において定義された通りである
上記化合物。
１．５７ 式（３）または式（３ａ）を有する、実施形態１．１に係る化合物であって、
式中、ｒは１、２若しくは３であり、ｓ、ｔ、ｕ及びｖのそれぞれは０若しくは１であり、但し、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ及びｖの合計は３、４若しくは５との条件であり、ｐ、ｑ、Ｗ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は実施形態１．１〜１．４３のいずれか１において定義された通りであり、または
式中、ｒは１、２若しくは３であり、ｓ、ｔ、ｕ及びｖのそれぞれは０若しくは１であり、但し、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ及びｖの合計は３、４若しくは５との条件であり、ｍ、ｐ、ｑ、Ｗ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は実施形態１．１〜１．４３のいずれか１において定義された通りである
上記化合物。
１．５８ 式（４）または式（４ａ）を有する、実施形態１．１に係る化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｗ、Ｚ、Ｙ及びＲ４は実施形態１．１〜１．４３のいずれか１において定義された通りであり、または
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｚ、Ｙ及びＲ４は実施形態１．１〜１．４３のいずれか１において定義された通りである
上記化合物。
１．５９ ＺがＣＨ２、ＮまたはＯである、実施形態１．５６〜１．５８のいずれか１に係る化合物。
１．６０ Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、エチニル及び１−プロピニルから選択される、実施形態１．５６〜１．５９のいずれか１に係る化合物。
１．６１ Ｒ４が、Ｈまたはメチルから選択される、実施形態１．６０に係る化合物。
１．６２ 実施例１−１〜９−２のいずれか１において規定される、実施形態１．１に係る化合物。
１．６３ ５５０未満、例えば５００未満、または４５０未満の分子量を有する、実施形態１．１〜１．６１のいずれか１に係る化合物。
１．６４ 塩の形態である、実施形態１．１〜１．６３のいずれか１に係る化合物。
１．６５ 上記塩が酸付加塩である、実施形態１．６４に係る化合物。
１．６６ 上記塩が薬学的に許容される塩である、実施形態１．６４または実施形態１．６５に係る化合物。
定義
本願において、別段の表示がない限りにおいて、以下の定義が適用される。
用語「治療」は、式（１）または式（１ａ）の化合物の使用に関連して、当該の疾患若しくは障害に罹患した、または罹患する虞のある、または潜在的に罹患する虞のある対象に対して化合物が投与される、任意の形態の介入を記載するために用いられる。従って、用語「治療」は、病気を防ぐための（予防的な）治療及び当該疾患または障害の測定若しくは検知が可能な症状が現れている状態での治療の両方を包含する。
（例えば、疾患または疾病の治療方法に関連して）本明細書中で用いられる用語「有効な治療上の量」とは、所望の治療効果を生じさせるために有効な上記化合物の量をいう。例えば、当該の疾病が疼痛である場合、上記有効な治療上の量は所望のレベルの鎮痛を提供するために十分な量である。上記所望のレベルの鎮痛は、例えば、当該の疼痛の完全な除去であっても、または当該の疼痛の重篤度の低減であってもよい。
（「Ｃ１〜５非芳香族炭化水素基」または「非環状Ｃ１〜５非芳香族炭化水素基」におけるような）用語「非芳香族炭化水素基」は、炭素及び水素原子からなり、芳香環を含まない基をいう。上記炭化水素基は、完全に飽和であってもよく、あるいは１若しくは複数の炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合、または二重結合及び三重結合の混合体を含有していてもよい。上記炭化水素基は、直鎖状の基または分岐鎖状の基であってもよく、あるいは環状基からなるまたはそれを含有してもよい。従って、上記用語「非芳香族炭化水素基」としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ＣＨ２−シクロアルキル等が挙げられる。
用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」は、別段の表示がない限りにおいて、（例えばｌＵＰＡＣゴールドブックに定義される）それらの従来の意味で用いられる。
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、指定された炭素原子数が許容する場合は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの単環式シクロアルキル基、並びに二環式及び三環式基のいずれをも包含する。二環式シクロアルキル基は、ビシクロヘプタン、ビシクロオクタン及びアダマンタンなどの架橋環系を包含する。
上記の、それが記載されているＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義において、上記非芳香族炭化水素基の１または２、但し全てではない炭素原子は、任意選択で、Ｏ、Ｎ及びＳ並びにそれらの酸化された形態から選択されるヘテロ原子によって置換されてもよい。炭素原子がヘテロ原子で置換されている場合、炭素に比較して低いヘテロ原子の原子価は、置換された炭素原子に結合していたであろう原子よりもより少ない原子が当該のヘテロ原子に結合することを意味することが理解されよう。従って、例えば、ＣＨ２基中の炭素原子（４価）の酸素（２価）による置換は、結果として生じる分子が２少ない水素原子を含有することを意味することとなり、ＣＨ２基中の炭素原子（４価）の窒素（３価）による置換は、結果として生じる分子が１少ない水素原子を含有することを意味することとなる。
ヘテロ原子による炭素原子の置換の例としては、エーテル −ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−またはチオエーテル −ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−を与える、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子の酸素または硫黄による置換、ニトリル（シアノ）基 ＣＨ２−Ｃ≡Ｎを与える、基ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ中の炭素原子の窒素による置換、ケトン −ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−を与える、基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−中の炭素原子のＣ＝Ｏによる置換、スルホキシド −ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−またはスルホン −ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−を与える、基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−中の炭素原子のＳ＝ＯまたはＳＯ２による置換、アミド −ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を与える、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子のＣ（Ｏ）ＮＨによる置換、アミン −ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を与える、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子の窒素による置換、エステル（またはカルボン酸） −ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を与える、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子のＣ（Ｏ）Ｏによる置換が挙げられる。それぞれのかかる置換において、上記炭化水素基の少なくとも１の炭素原子が残る必要がある。
塩
多くの式（１）または式（１ａ）の化合物は、例えば酸付加塩、または特定のケースにおいては、カルボン酸塩、スルホン酸塩及びリン酸塩などの有機または無機塩基の塩などの塩の形態で存在し得る。全てのかかる塩は本発明の範囲内であり、式（１）または式（１ａ）の化合物への言及は、実施形態１．６４〜１．６６に規定される上記化合物の塩の形態を包含する。
上記塩は一般的には酸付加塩である。
本発明の塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｐ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（編）、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、ハードカバー、３８８ページ、２００２年８月に記載の方法などの従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概括的には、かかる塩は、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を、適宜の塩基または酸と、水中または有機溶媒中であるいは両者の混合物中で、一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水媒体中で、反応させることによって調製することができる。
（実施形態１．６５に規定される）酸付加塩は、無機及び有機の両方の多種多様な酸を用いて生成させることができる。実施形態１．６５の範囲内にある酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えばＬ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えばＤ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えばＬ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸、並びにアシル化アミノ酸及びカチオン交換樹脂からなる群より選択される酸を用いて形成される、一塩または二塩が挙げられる。
式（１）または式（１ａ）の化合物がアミン官能基を含有する場合、これらの化合物は、例えば、当業者に周知の方法に従ったアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成することができる。かかる第四級アンモニウム化合物は、式（１）または式（１ａ）の範囲内である。
本発明の化合物は、当該の塩を形成する酸のｐＫａに応じて、一塩または二塩として存在し得る。
本発明の化合物の塩の形態は、一般的には薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、１９７７、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、６６巻、１〜１９ページに論じられている。但し、薬学的に許容されない塩も、その後に薬学的に許容される塩に転化することができる中間体の形態として調製されてもよい。かかる薬学的に許容されない塩の形態であって、例えば、本発明の化合物の精製または分離において有用であり得る上記塩の形態もまた、本発明の一部を形成する。
立体異性体
立体異性体は、同一の分子式及び結合した原子の配列を有するが、空間におけるそれらの原子の三次元的な幾何学的配置のみが異なる異性体分子である。この立体異性体は、例えば、幾何異性体または光学異性体であり得る。
幾何異性体
幾何異性体に関しては、異性は、炭素−炭素二重結合の周りのｃｉｓ及びｔｒａｎｓ（Ｚ及びＥ）異性、またはアミド結合の周りのｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体、または（例えばオキシムにおける）炭素−窒素二重結合の周りのｓｙｎ及びａｎｔｉ異性、または回転の拘束が存在する結合の周りの回転異性、またはシクロアルカン環などの環の周りのｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性におけるような、二重結合の周りの原子または基の異なる幾何学的配置に起因する。
従って、別の実施形態（実施形態１．６７）において、本発明は、実施形態１．１〜１．６６のいずれか１に係る化合物の幾何異性体を提供する。
光学異性体
上記式の化合物が１または複数のキラル中心を含有し、２以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、当該化合物への言及は、文脈上別段の解釈を要する場合を除き、それらの全ての光学異性体の形態（例えば、鏡像異性体、エピマー及びジアステレオ異性体）を、個々の光学異性体、または混合物（例えばラセミ混合物）若しくは２種以上の光学異性体としてのいずれかで包含する。
従って、別の実施形態（実施形態１．６８）において、本発明は、キラル中心を含有する実施形態１．１〜１．６７のいずれか１に係る化合物を提供する。
上記光学異性体は、それらの光学活性によって（すなわち、＋及び−異性体、若しくはｄ及びｌ異性体として）キャラクタライズ及び同定することができ、または該光学異性体は、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇによって開発された「Ｒ及びＳ」命名法を用いて、それらの絶対立体化学の見地からキャラクタライズすることができる。Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９２、１０９〜１１４ページを参照されたく、またＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇ、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．，１９６６， ５， ３８５〜４１５を参照されたい。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル担体上でのクロマトグラフィー）を始めとする多くの技法によって分離することができ、かかる技法は当業者に周知である。キラルクロマトグラフィーの代替手段として、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、及び（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸とのジアステレオ異性体塩を形成させ、該ジアステレオ異性体塩を優先的結晶化により分離し、次いで該塩を解離させ、個々の遊離塩基の鏡像異性体を得ることによって、光学異性体を分離することができる。
本発明の化合物が２種以上の光学異性体として存在する場合に、一対の鏡像異性体の一方の鏡像異性体が、他方の鏡像異性体に対して、例えば、生物学的活性の点において利点を示す場合がある。従って、特定の状況においては、一対の鏡像異性体の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体の１種のみを治療薬として用いることが望ましい場合がある。
従って、別の実施形態（実施例１．６９）において、本発明は、１または複数のキラル中心を有する実施形態１．６８に係る化合物を含有する組成物であって、実施形態１．６５の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在する上記組成物を提供する。
概括的な一実施形態（実施形態１．７０）において、実施形態１．６８の化合物（または使用のための化合物）の総量の９９％以上（例えば実質的に全て）は、単一の光学異性体として存在する。
例えば、一実施形態（実施例１．７１）において、上記化合物は単一の鏡像異性体として存在する。
別の実施形態（実施例１．７２）において、上記化合物は単一のジアステレオ異性体として存在する。
本発明はまた、光学異性体の混合物も提供し、該混合物はラセミであっても非ラセミであってもよい。従って、本発明は以下を提供する。
１．７３ 光学異性体のラセミ混合物の形態である、実施形態１．６８に係る化合物。
１．７４ 光学異性体の非ラセミ混合物の形態である、実施形態１．６８に係る化合物。
同位体
実施形態１．１〜１．７４のいずれか１に規定される本発明の化合物は、１または複数の同位体置換を含んでもよく、特定の元素への言及は、その範囲内に当該元素の全ての同位体を包含する。例えば、水素への言及は、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を包含する。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ並びに１６Ｏ及び１８Ｏを包含する。
同様にして、特定の官能基への言及もまた、文脈による別段の表示がない限りにおいて、その範囲内に同位体の変化形を包含する。例えば、エチル基などのアルキル基への言及も、例えば５個全ての水素原子が重水素同位体の形態であるエチル基（過重水素化エチル基）におけるように、当該基中の１または複数の水素原子が重水素またはトリチウム同位体の形態である変化形を包含する。
上記同位体は放射性であってもまたは非放射性であってもよい。本発明の一実施形態（実施形態１．７５）において、実施形態１．１〜１．７４のいずれか１の化合物は、放射性同位体を含まない。かかる化合物は治療上の使用に好ましい。但し、別の実施形態（実施形態１．７６）において、実施形態１．１〜１．７４のいずれか１の化合物は、１または複数の放射性同位体を含有してもよい。かかる放射性同位体を含有する化合物は、診断の場面において有用であり得る。
溶媒和物
実施形態１．１〜１．７６のいずれか１において規定された式（１）または式（１ａ）の化合物は、溶媒和物を形成していてもよい。好適な溶媒和物は、非毒性の薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒と呼ぶ）の分子を、本発明の化合物の固体構造（例えば結晶構造）中に組み込むことによって形成される溶媒和物である。かかる溶媒の例としては、水、（エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどの）アルコール、及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含有する溶媒または溶媒混合物を用いて、本発明の化合物を再結晶化することによって調製することができる。任意の所与の例において、溶媒和物が形成されているか否かは、当該化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）及びＸ線結晶構造解析法などの周知且つ標準的な技法を用いた分析に供することによって判定することができる。上記溶媒和物は化学量論的溶媒和物であっても、または非化学量論的溶媒和物であってもよい。特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例としては、半水和物、一水和物及び二水和物が挙げられる。
従って、更なる実施形態１．７７及び１．７８において、本発明は以下を提供する。
１．７７ 溶媒和物の形態の、実施形態１．１〜１．７６のいずれか１に係る化合物。
１．７８ 上記溶媒和物が水和物である、実施形態１．７７に係る化合物。
溶媒和物及び溶媒和物を製造する及びキャラクタライズするために用いられる方法の詳細な議論に関しては、Ｂｒｙｎら、Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ、第２版、米国インディアナ州ラファイエットのＳＳＣＩ社より出版、１９９９、ＩＳＢＮ ０−９６７−０６７１０−３を参照されたい。
あるいは、本発明の化合物は、水和物として存在するのではなく、無水物であってもよい。従って、別の実施形態（実施形態１．７９）において、本発明は、無水の形態（例えば無水結晶形態）の、実施形態１．１〜１．７６のいずれか１に規定される化合物を提供する。
結晶性及び非晶性形態
実施形態１．１〜１．７９のいずれか１の化合物は、結晶性または非結晶性（例えば非晶）の状態で存在し得る。化合物が結晶状態で存在しているか否かは、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）などの標準的な技法によって容易に判定することができる。結晶及びそれらの結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶構造解析法、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）及び赤外線分光分析、例えば、フーリエ変換赤外分光分析（ＦＴＩＲ）を始めとする多数の技法を用いてキャラクタライズすることができる。変化する湿度の条件下での結晶の挙動は、重量水蒸気吸着試験によって、及びＸＲＰＤによっても分析することができる。化合物の結晶構造の測定は、本明細書に記載の方法及びＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ、Ｃ． Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ， Ｈ． Ｌ． Ｍｏｎａｃｏ， Ｄ． Ｖｉｔｅｒｂｏ， Ｆ． Ｓｃｏｒｄａｒｉ， Ｇ． Ｇｉｌｌｉ， Ｇ． Ｚａｎｏｔｔｉ及びＭ． Ｃａｔｔｉ、（国際結晶学連合／Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、１９９２ ＩＳＢＮ ０−１９−８５５５７８−４ （ｐ／ｂ）， ０−１９−８５５７９−２ （ｈ／ｂ））に記載の方法などの従来の方法に従って行うことができる、Ｘ線結晶構造解析法によって実施することができる。この技法は、単結晶のＸ線回折の分析及び解釈を含む。非晶性固体においては、結晶形態中に通常存在する三次元構造が存在せず、非晶形態における分子の互いの相対的な位置は本質的にランダムである。例えばＨａｎｃｏｃｋら、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．（１９９７）、８６、１）を参照されたい。
従って、更なる実施形態において、本発明は以下を提供する。
１．８０ 結晶形態である、実施形態１．１〜１．７９のいずれか１に係る化合物。
１．７８１ （ａ）５０％〜１００％結晶性である、より詳細には、少なくとも５０％結晶性、または少なくとも６０％結晶性、または少なくとも７０％結晶性、または少なくとも８０％結晶性、または少なくとも９０％結晶性、または少なくとも９５％結晶性、または少なくとも９８％結晶性、または少なくとも９９％結晶性、または少なくとも９９．５％結晶性、または少なくとも９９．９％結晶性、例えば１００％結晶性である、実施形態１．１〜１．７９のいずれか１に係る化合物。
１．８２ 非晶形態である、実施形態１．１〜１．７９のいずれか１に係る化合物。
プロドラッグ
実施形態１．１〜１．７６のいずれか１に規定される式（１）または式（１ａ）の化合物は、プロドラッグの形態で提供することができる。「プロドラッグ」とは、例えば、イン・ビボで、実施形態１．１〜１．７６のいずれか１に規定される式（１）または式（１ａ）の生物学的に活性な化合物に転化される任意の化合物を意味する。
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝中に、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が開裂して活性薬物が生成する。かかるエステルは、例えば、それが適当である場合には、親化合物中に存在するいずれかの他の活性基を前もって保護した、当該親化合物中に存在するいずれかのヒドロキシル基をエステル化し、続いて、必要であれば、脱保護化することによって形成することができる。
また、いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化されて、当該の活性化合物を生成する、または（ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴ等におけるように）ある化合物を生成し、該化合物が更なる化学的反応の後に当該の活性化合物を生成する。例えば、上記プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシド複合体であってもよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
従って、別の実施形態（実施形態１．８３）において、本発明は、実施形態１．１〜１．７６のいずれか１に規定される化合物のプロドラッグであって、該化合物が、ヒドロキシル基またはアミノ基を形成するように、生理的条件下で転化可能である官能基を含有する、上記プロドラッグを提供する。
錯体及び包接化合物
実施形態１．１〜１．８３の化合物の錯体（例えばシクロデキストリンなどの化合物との包接錯体すなわち包接化合物、または金属との錯体）は、実施形態１．１〜１．８３中の式（１）または式（１ａ）に包含される。
従って、別の実施形態（実施形態１．８４）において、本発明は、錯体または包接化合物の形態の、実施形態１．１〜１．８３のいずれか１に係る化合物を提供する。
生物学的活性及び治療上の使用
本発明の化合物は、ムスカリンＭ１受容体アゴニストとしての活性を有する。上記化合物のムスカリン活性は、後述の実施例Ａに記載のホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイを用いて測定することができる。
本発明の化合物の重要な利点は、Ｍ２及びＭ３受容体亜型と比較してＭ１受容体に対して非常に選択的であることにある。本発明の化合物は、Ｍ２及びＭ３受容体亜型のアゴニストでもアンタゴニストでもない。例えば、本発明の化合物は、一般的には、実施例Ａに記載の機能アッセイにおいて、Ｍ１受容体に対する、少なくとも６（好ましくは少なくとも６．５）のｐＥＣ５０値及び８０を超える（好ましくは９５を超える）Ｅｍａｘ値を有するのに対して、実施例Ａに記載の機能アッセイにおいて、Ｍ２及びＭ３亜型に対して試験した場合には、５未満のｐＥＣ５０値及び２０％未満のＥｍａｘ値を有する場合がある。
本発明の化合物のいくつかは、Ｍ１及びＭ４受容体の両方において活性を有する。
従って、実施形態２．１〜２．９において、本発明は以下を提供する。
２．１ 医薬に使用するための、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に係る化合物。
２．２ ムスカリンＭ１またはＭ１及びＭ４受容体アゴニストとして使用するための、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に係る化合物。
２．３ 本明細書中の実施例Ａのアッセイまたは該アッセイに実質的に同様なアッセイにおいて、Ｍ１受容体に対する、６．９を超えるｐＥＣ５０及び少なくとも８０のＥｍａｘを有するムスカリンＭ１受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に係る化合物。
２．４ ７．０を超えるｐＥＣ５０を有するムスカリンＭ１受容体アゴニストである、実施形態２．３に係る化合物。
２．５ Ｍ１受容体に対する少なくとも９０のＥｍａｘを有する、実施形態２．３または実施形態２．４に係る化合物。
２．６ 本明細書中の実施例Ａのアッセイまたは該アッセイに実質的に同様なアッセイにおいて、Ｍ４受容体に対する、６．０〜８．７の範囲のｐＥＣ５０及び少なくとも６０のＥｍａｘを有する、ムスカリンＭ１及びＭ４受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に係る化合物。
２．７ 本明細書中の実施例Ａのアッセイまたは該アッセイに実質的に同様なアッセイにおいて、Ｍ４受容体に対する、６．０〜８．１の範囲のｐＥＣ５０及び少なくとも９０のＥｍａｘを有する、ムスカリンＭ１及びＭ４受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に係る化合物。
２．８ ７．５〜８．７の範囲のｐＥＣ５０を有する、ムスカリンＭ４受容体アゴニストである、実施形態２．６に係る化合物。
２．９ ６．５〜７．５の範囲のｐＥＣ５０を有する、ムスカリンＭ４受容体アゴニストである、実施形態２．７に係る化合物。
２．１０ Ｍ４受容体に対する少なくとも７５のＥｍａｘを有する、実施形態２．６または実施形態２．８に係る化合物。
２．１１ Ｍ４受容体に対する少なくとも９５のＥｍａｘを有する、実施形態２．７または実施形態２．９に係る化合物。
２．１２ ムスカリンＭ２及びＭ３受容体と比較して、Ｍ１及びＭ４受容体に対して選択的である、実施形態２．３〜２．１１のいずれか１に係る化合物。
２．１３ ムスカリンＭ２及びＭ３受容体と比較して、Ｍ１受容体に選択的である、実施形態２．１２に係る化合物。
２．１４ ムスカリンＭ２、Ｍ３及びＭ４受容体と比較して、Ｍ１受容体に対して選択的である実施形態２．３〜２．５のいずれか１に係る化合物。
２．１５ ムスカリンＭ２及びＭ３受容体亜型に対する、５未満のｐＥＣ５０及び５０未満のＥｍａｘを有する、実施形態２．３〜２．１４のいずれか１に係る化合物。
２．１６ ムスカリンＭ２及びＭ３受容体亜型に対する、４．５未満のｐＥＣ５０及び／または３０未満のＥｍａｘを有する、実施形態２．１５に係る化合物。
２．１７ ムスカリンＭ１受容体によって媒介される疾患または疾病の治療に使用するための、実施形態１．１〜１．８４及び実施形態２．３〜２．１６のいずれか１に係る化合物。
ムスカリンＭ１またはＭ１及びＭ４受容体アゴニスト活性に基づいて、本発明の化合物は、アルツハイマー病、統合失調症及び他の精神病性障害、認知障害並びにムスカリンＭ１またはＭ１及びＭ４受容体よって媒介される他の疾患の治療に用いることができ、様々な種類の疼痛の治療に用いることもできる。
従って、実施形態２．１６〜２．３９において、本発明は以下を提供する。
２．１８ 認知障害または精神病性障害の治療に使用するための、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に係る化合物。
２．１９ 上記認知障害または精神病性障害が、認知障害；軽度認知障害；前頭側頭型認知症；血管性認知症；レビー小体型認知症；初老期認知症；老人性認知症；フリードライヒ失調症；ダウン症候群；ハンチントン舞踏病；運動亢進症；躁病；トゥレット症候群；アルツハイマー病；進行性核上性麻痺；注意、方向、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、記憶喪失、健忘障害、一過性全健忘症候群及び加齢性記憶障害）及び言語機能を始めとする認知機能の障害；脳卒中、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症若しくは多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下症関連認知症、並びに小脳萎縮症及び筋萎縮性側索硬化症などの他の変性疾患に関連する認知症などの他の認知症状態の結果としての認知障害；せん妄若しくはうつ病（仮性認知症状態）外傷、頭部外傷、加齢性認知機能低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発性状態、神経毒性薬、加齢性認知障害、自閉症関連認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する認知障害、及び電気けいれん療法後に関連する認知障害などの、認知機能低下を引き起こす可能性がある他の急性若しくは亜急性の疾病；ニコチン、大麻、アンフェタミン、コカインを始めとする薬物乱用若しくは断薬、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）並びにパーキンソン病、神経遮断薬誘発パーキンソニズム、及び遅発性ジスキネジアなどの運動異常障害に起因する認知障害；統合失調症；統合失調症様疾患；精神病性うつ病；躁病；急性躁病；偏執症；妄想幻覚及び妄想性障害；人格障害；強迫性障害；統合失調型障害；妄想性障害；悪性腫瘍起因の精神病；代謝性疾患；内分泌疾患若しくはナルコレプシー；薬物乱用若しくは断薬に起因する精神病；双極性障害並びに統合失調感情障害から選択される疾病を含む、それから生じるまたはそれと関連する、実施形態２．１８に係る化合物。
２．２０ アルツハイマー病の治療に使用するための、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に係る化合物。
２．２１ 統合失調症の治療の治療に使用するための、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に係る化合物。
２．２２ 治療上有効な用量の、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に係る化合物の投与を含む、対象（例えば、ヒトなどの哺乳類の患者、例えば当該の治療を要するヒトなど）における認知障害の治療方法。
２．２３ 上記認知障害が、実施形態２．１７に規定される疾病を含む、それから生じるまたはそれと関連する、実施形態２．２２に係る方法。
２．２４ 上記認知障害が、アルツハイマー病から生じるまたはそれと関連する、実施形態２．２３に係る方法。
２．２５ 上記認知障害が統合失調症である、実施形態２．２３に係る方法。
２．２６ 認知障害の治療用薬剤の製造のための、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に係る化合物の使用。
２．２７ 上記認知障害が、実施形態２．１９に規定される疾病を含む、それから生じるまたはそれと関連する、実施形態２．２６に係る使用。
２．２８ 上記認知障害が、アルツハイマー病から生じるまたはそれと関連する、実施形態２．２７に係る使用。
２．２９ 上記認知障害が統合失調症である、実施形態２．２８に係る使用。
２．３０ 急性、慢性、神経因性、若しくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般神経痛、内臓痛、変形性関節炎性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭部若しくは頚部疼痛、重度若しくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、またはがん性疼痛の治療あるいはその重篤度を軽減するための、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に係る化合物。
２．３１ 治療上有効な用量の、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に係る化合物の投与を含む、急性、慢性、神経因性、若しくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般神経痛、内臓痛、変形性関節炎性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭部若しくは頚部疼痛、重度若しくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、またはがん性疼痛の治療あるいはその重篤度の軽減方法。
２．３２ 緑内障における眼内圧の低減並びにシェーグレン症候群を含むドライアイ及び口腔乾燥の治療などの末梢障害の治療のための、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に係る化合物。
２．３３ 治療上有効な用量の、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に係る化合物の投与を含む、緑内障における眼内圧の低減並びにシェーグレン症候群を含むドライアイ及び口腔乾燥の治療などの末梢障害の治療方法。
２．３４ 急性、慢性、神経因性、若しくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般神経痛、内臓痛、変形性関節炎性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭部若しくは頚部疼痛、重度若しくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、またはがん性疼痛の治療あるいはその重篤度の軽減用の、あるいは緑内障における眼内圧の低減並びにシェーグレン症候群を含むドライアイ及び口腔乾燥の治療などの末梢障害の治療用の薬剤の製造のための、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に係る化合物の使用。
２．３５ 例えば尋常性天疱瘡、ヘルペス状皮膚炎、天疱瘡及び他の水疱形成皮膚疾病に起因する皮膚病変の治療における使用のための、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に係る化合物の使用。
２．３６ 機能性消化不良、過敏性腸症候群、胃食道酸逆流（ＧＥＲ）及び食道運動障害、胃不全麻痺の症状並びに慢性の下痢などの、胃腸機能及び運動性の変化に関連する疾病の治療、予防、改善または回復に向かわせることにおける使用のための、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に係る化合物の使用。
２．３７ ボスマ・ヘンキン・クリスティアンセン症候群、化学物質中毒（例えば、セレン及び銀）、下垂体機能低下症、カルマン症候群、頭蓋骨骨折、腫瘍の治療並びに甲状腺機能の低下などの嗅覚機能不全の治療における使用のための、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に係る化合物の使用。
２．３８ 依存症の治療のための、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に係る化合物の使用。
２．３９ パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、トゥレット症候群及び、疾患を誘導する根本的な病原因子としてドーパミン作動性機能不全に関連する他の症候群などの運動障害の治療のための、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に係る化合物の使用。
式（１）または式（１ａ）の化合物の調製方法
式（１）または式（１ａ）の化合物は、当業者に周知の及び本明細書に記載の合成方法に従って調製することができる。
従って、別の実施形態（実施形態３．１）において、本発明は、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に規定される化合物の調製方法であって、
（Ａ）式（１０）
の化合物の、式（１１）
の化合物との還元的アミノ化条件下での反応、但し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｐ及びｑは、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に定義される通りである、または、
（Ｂ）式（１２）
の化合物の、式Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ４の化合物との塩基の存在下での反応、または
（Ｃ）式（１０）
の化合物の、式（１３）
の化合物との求核置換条件下での反応、但し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｐ及びｑは、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に定義される通りである、及び任意選択で、
（Ｄ）式（１）若しく式（１ａ）の化合物を式（１）若しく式（１ａ）の別な化合物へと転化させること
を含む、上記方法を提供する。
方法の可変要素（Ａ）においては、ピペリジンヘテロ環化合物（１０）を還元的アミノ化条件下で置換ケトン（１１）と反応させる。上記還元的アミノ化反応は、一般的には、酢酸を含有するジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒中、トリアセトキシ−水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素還元剤を用いて、周囲温度で実施される。
方法の可変要素（Ｃ）においては、ピペリジンヘテロ環化合物（１０）を、一般的には、ニート、すなわち無溶媒、またはテトラヒドロフラン、アセトニトリル若しくはジメチルアセトアミドなどの適宜の溶媒中のいずれかで、（例えば約４０℃〜約７０℃の温度に）温和に加熱して実施される求核置換反応において、スルホン酸エステル（１３、Ｒ＝メチルまたは４−メチルベンジル）と反応させる。
式（１２）の中間体化合物は、以下のスキーム１に示す一連の反応により調製することができる。
反応スキーム１において、ピペリジンヘテロ環化合物（１０）を、還元的アミノ化条件下でＢｏｃ保護ケトン（１４）と反応させる。上記還元的アミノ化反応は、一般的には、酢酸を含有するジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒中、塩化亜鉛と組み合わせたシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはチタンイソプロポキシドと組み合わせたトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのいずれかの存在下で、（例えば約４０℃〜約７０℃の温度に）温和に加熱して行われ、中間体であるピペリジン化合物（１５）を与え、次いで化合物（１５）は、酸（例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）処理によるＢｏｃ基の除去によって脱保護され、化合物（１２）を与える。
式（１２）の化合物はまた、以下のスキーム２に示す一連の反応によっても調製することができる。
スキーム２において、Ｂｏｃ保護ケトン（１４）がメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを用いてアルコール（１６）に還元される。次いでアルコール（１６）は、ジクロロメタン中、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で、対応するスルホニルクロリドを用いてスルホン酸エステル（１７、Ｒ＝メチルまたは４−メチルベンジル）として活性化される。スルホン酸エステル（１７）を、一般的には、ニート、すなわち無溶媒、またはテトラヒドロフラン、アセトニトリル若しくはジメチルアセトアミドなどの適宜の溶媒中のいずれかで、（例えば約４０℃〜約７０℃の温度に）温和に加熱して行われる求核置換反応において、ピペリジンヘテロ環化合物（１０）と反応させて化合物（１５）を得、次いで化合物（１５）は、酸（例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）を用いた処理によるＢｏｃ基の除去によって脱保護され、化合物（１２）を与える。
１種の式（１）若しくは式（１ａ）の化合物、またはその保護された誘導体が一旦生成すると、これを、当業者に周知の方法によって、別な式（１）または式（１ａ）の化合物へと転化させることができる。一つの官能基を別の官能基へと転化させるための合成手法の例は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（上記の出典を参照のこと）またはＦｉｅｓｅｒｓ’ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１７巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）などの標準的な書籍に示されている。
上述の反応の多くにおいて、当該分子上の望ましくない位置で反応が起こることを防ぐために、１または複数の基を保護することが必要な場合がある。保護基、並びに官能基を保護及び脱保護する方法の例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ． Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ． Ｗｕｔｓ；第３版；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９）に記されている。
上述の方法によって製造された化合物は、当業者に周知の多様な方法のいずれかによって単離及び精製することができ、かかる方法の例としては、再結晶並びにカラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）及びＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー技法が挙げられる。
医薬製剤
上記活性化合物は単独で投与することが可能ではあるが、医薬組成物（例えば製剤）として提供することが好ましい。
従って、本発明の別の実施形態（実施形態４．１）において、少なくとも１種の、実施形態１．１〜１．８４のいずれか１に規定される式（１）または式（１ａ）の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される医薬添加剤と共に含む医薬組成物が提供される。
一実施形態（実施形態４．２）において、上記組成物は錠剤組成物である。
別の実施形態（実施形態４．３）において、上記組成物はカプセル組成物である。
上記薬学的に許容される医薬添加剤（複数可）は、例えば、担体（例えば固体、液体または半固体担体）、アジュバント、希釈剤（例えば充填剤または増量剤などの固体の希釈剤、及び溶媒及び共溶媒などの液体の希釈剤）、造粒剤、結合剤、流動助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば放出減速若しくは遅延ポリマーまたはワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、潤滑剤、防腐剤、抗真菌及び抗菌剤、抗酸化剤、緩衝剤、張度調整剤、増粘剤、香味料、甘味料、顔料、可塑剤、味覚マスキング剤、安定剤または医薬組成物において従来使用される任意の他の医薬添加剤から選択することができる。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題若しくは合併症を伴わずに対象（例えばヒトの対象）の組織と接触する使用に適し、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、物質、組成物、及び／または剤形を意味する。各医薬添加剤は、製剤の他の成分と適合するという意味でも「許容される」必要がある。
式（１）または式（１ａ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の技法に従って製剤することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、米国ペンシルベニア州イーストンを参照されたい。
上記医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、気管支内投与、舌下投与、点眼、耳への投与、直腸投与、膣内投与、または経皮投与に適した任意の形態とすることができる。
経口投与に適した医薬剤形としては、錠剤（コーティングされているまたはコーティングされていない）、カプセル剤（硬質または軟質殻）、カプレット剤、丸薬、ロゼンジ剤、シロップ剤、溶液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤及び懸濁液剤、舌下錠、ウェハまたはバッカルパッチなどのパッチが挙げられる。
錠剤組成物は、単位用量の活性化合物を、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール若しくはマンニトールのような糖または糖アルコール、及び／または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、若しくは微結晶セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースまたはその誘導体、及びコーンスターチのようなデンプンなどの非糖由来の希釈剤などの不活性希釈剤あるいは担体と共に含有してもよい。錠剤はまた、ポリビニルピロリドンのような結合剤及び造粒剤、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースのような膨潤性架橋ポリマー）、潤滑剤（例えばステアリン酸塩）、防腐剤（例えばパラベン）、抗酸化剤（例えばＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸またはクエン酸緩衝剤）、並びに、クエン酸塩／重炭酸塩混合物のような発泡剤などの標準的な成分を含んでいてもよい。かかる医薬添加剤は周知であり、ここで詳細に議論する必要はない。
錠剤は、胃液と接触した際に（即時放出錠剤）、または長時間にわたって若しくは消化管の特定の領域内において制御された形態で（制御放出錠剤）のいずれかで、薬物を放出するように設計されていてもよい。
上記医薬組成物は、一般的には、概略１％（ｗ／ｗ）〜概略９５％（ｗ／ｗ）の活性成分及び９９％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の（例えば上記に規定される）薬学的に許容される医薬添加剤またはかかる医薬添加剤の組み合わせを含む。上記医薬組成物は、好ましくは、概略２０％（ｗ／ｗ）〜概略９０％（ｗ／ｗ）の活性成分及び８０％（ｗ／ｗ）〜１０％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される医薬添加剤または医薬添加剤の組み合わせを含む。上記医薬組成物は、概略１％〜概略９５％、好ましくは概略２０％〜概略９０％の活性成分を含む。本発明に係る医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、座剤、予め充填されたシリンジ、糖衣錠、散剤、錠剤またはカプセル剤の形態などの、単位剤形であってよい。
錠剤及びカプセル剤は、例えば、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の潤滑剤、０〜５％の流動助剤及び／または（薬物の用量に応じて）０〜９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／または増量剤を含有してもよい。錠剤及びカプセル剤はまた、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結合剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の顔料も含有してよい。徐放性錠剤は、一般的には、更に（用量に応じて）０〜９９％（ｗ／ｗ）の放出制御（例えば遅延）ポリマーを含有することとなる。上記錠剤またはカプセル剤のフィルムコートは、一般的には、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０〜３％（ｗ／ｗ）の顔料、及び／または０〜２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。
非経口製剤は、一般的には、０〜２０％（ｗ／ｗ）の緩衝剤、０〜５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒、及び／または（容量に応じて及び凍結乾燥剤の場合）０〜９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）を含有する。筋内デポ用製剤は、０〜９９％（ｗ／ｗ）の油分も含有してよい。
上記医薬製剤は、単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に、１クール全体の治療を含む「患者パック」として患者に提供されてもよい。
式（１）または式（１ａ）の化合物は、概括的には単位剤形で提供されることとなり、従って、一般的には、所望のレベルの生物学的活性を与えるために十分な化合物を含有することとなる。例えば、製剤は１ナノグラム〜２グラムの活性成分、例えば１ナノグラム〜２ミリグラムの活性成分を含有してもよい。これらの範囲内で、化合物の特定の下位範囲は０．１ミリグラム〜２グラムの活性成分（より一般的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの活性成分）である。
経口用組成物に関しては、単位剤形は、１ミリグラム〜２グラム、より一般的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含有してもよい。
上記活性化合物は、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物の患者）に対して、所望の治療効果を達成するために十分な量（有効量）で投与されることとなる。投与される化合物の厳密な量は、標準的な手順に従って、監督医師によって決定することができる。
ここで、本発明は、以下の実施例中に記載の具体的な実施形態を参照することによって例証されるが、限定はされない。
実施例１−１〜９−２
下記の表１に示す実施例１−１〜９−２の化合物を調製した。それらのＮＭＲ及びＬＣＭＳ特性並びにそれらを調製するために用いた方法を表３に示す。実施例のそれぞれに対する出発物質を表２に掲載する。
一般的な手順
調製経路が含まれていない場合は、関連する中間体は市販されている。市販の試薬は更に精製することなく使用した。室温（ｒｔ）とは、概略２０〜２７℃をいう。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはブルカー社またはバリアン社の装置のいずれかで、３００または４００ＭＨｚで記録した。化学シフト値は百万分率（ｐｐｍ）、すなわち（δ）値で表わす。ＮＭＲシグナルの多重度については以下の略語を用いる。すなわち、ｓ＝シングレット、ｂｒ＝ブロード、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｔｄ＝ダブレットのトリプレット、ｔｔ＝トリプレットのトリプレット、ｑｄ＝ダブレットのカルテット、ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレット、ｄｄｔ＝トリプレットのダブレットのダブレット、ｍ＝マルチプレットである。カップリング定数はＨｚで測定し、Ｊ値として掲載する。ＮＭＲ及び質量分析の結果は、バックグラウンドピークを考慮するために補正した。クロマトグラフィーとは、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用して実施し、窒素圧条件下で実行されるカラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）を指す。反応を監視するためのＴＬＣとは、指定した移動相及び固定相としてシリカゲルＦ２５４（メルク社）を用いて行ったＴＬＣをいう。マイクロ波媒介反応は、バイオタージ社イニシエータまたはＣＥＭ社ディスカバー・マイクロ波反応器中で行った。
ＬＣＭＳの実験は、一般的には、各化合物に対して指定したエレクトロスプレー条件を用いて、以下の条件下で実施した。
ＬＣＭＳ方法Ａ及びＢ
装置：ウォーターズ社Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５、ウォーターズ社２９９６ ＰＤＡ検出器、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；カラム：ウォーターズ社Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、２．５ミクロン、２．１×２０ｍｍまたはフェノメネックス社Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸＣ−１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ｃ中のＤ（％）］：方法Ａ：０．００／２、０．１０／２、２．５０／９５、３．５０／９５、３．５５／２、４．００／２または方法Ｂ：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、９．４０／９５、９．５０／２、１０．００／２；溶媒：溶媒Ｃ＝２．５ＬのＨ２Ｏ＋２．５ｍＬのアンモニア溶液；溶媒Ｄ＝２．５ＬのＭｅＣＮ＋１３５ｍＬのＨ２Ｏ＋２．５ｍＬのアンモニア溶液）；注入容量３μＬ；ＵＶ検出２３０〜４００ｎＭ；カラム温度４５℃；流速１．５ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法Ｃ
装置：ダイオードアレイ検出器を備えるアジレント社１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣ、ＡＰＩ−ＥＳソースを備えるアジレント社６１２０Ｂシングル四重極ＭＳ；カラム：フェノメネックス社Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ−１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：方法：０．００／５、２．００／９５、２．５０／９５、２．６０／５、３．００／５；溶媒：溶媒Ａ＝２．５ＬのＨ２Ｏ＋２．５ｍＬの（Ｈ２Ｏ中２８％のＮＨ３）；溶媒Ｂ＝２．５ＬのＭｅＣＮ＋１２９ｍＬのＨ２Ｏ＋２．７ｍＬの（Ｈ２Ｏ中２８％のＮＨ３）；注入容量０．５μＬ；ＵＶ検出１９０〜４００ｎＭ；カラム温度４０℃；流速１．５ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法Ｄ及びＥ
装置：Ｇ１３１５Ａ ＤＡＤを備えるＨＰ １１００、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；カラム：ウォーターズ社Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、２．５ミクロン、２．１×２０ｍｍまたはフェノメネックス社Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ−１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ｃ中のＤ（％）］：方法Ｄ：０．００／２、０．１０／２、２．５０／９５、３．５０／９５、３．５５／２、４．００／２または方法Ｅ：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、９．４０／９５、９．５０／２、１０．００／２；溶媒：溶媒Ｃ＝２．５ＬのＨ２Ｏ＋２．５ｍＬの２８％のアンモニアＨ２Ｏ溶液；溶媒Ｄ＝２．５ＬのＭｅＣＮ＋１３５ｍＬのＨ２Ｏ＋２．５ｍＬの２８％のアンモニアＨ２Ｏ溶液）；注入容量１μＬ；ＵＶ検出２３０〜４００ｎＭ；質量検出１３０〜８００ＡＭＵ（＋ｖｅ及び−ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度４５℃；流速１．５ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法Ｆ
装置：ウォーターズ社Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈクラス、光ダイオードアレイ、ＳＱ検出器；カラム：ＢＥＨ Ｃ１８、１．７ミクロン、２．１×５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／５、０．４０／５、０．８／３５、１．２０／５５、２．５０／１００、３．３０／１００ ４．００／５；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中５ｍＭの酢酸アンモニウム及び０．１％のギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％のギ酸；注入容量２μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出１００〜１２００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；カラムは周囲温度；流速０．５ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法Ｇ
装置：ウォーターズ社２６９５、光ダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５ミクロン、１５０×４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／１０、５．００／９０、７．００／１００、１１．００／１００、１１．０１／１０、１２．００／１０；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％のアンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％のアンモニア；注入容量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；カラムは周囲温度；流速１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法Ｈ
装置：ウォーターズ社２６９５、光ダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５ミクロン、１５０×４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／１００、７．００／５０、９．００／０、１１．００／０、１１．０１／１００、１２．００／１００；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％のアンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％のアンモニア；注入容量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；カラムは周囲温度；流速１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法Ｉ
装置：ウォーターズ社Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、ウォーターズ社３１００ ＰＤＡ検出器、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ−Ｔ３、１．８ミクロン、２．１×１００ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／１０、１．００／１０、２．００／１５、４．５０／５５、６．００／９０、８．００／９０、９．００／１０、１０．００／１０；溶媒：溶媒Ａ＝水中０．１％のトリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル；注入容量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３０℃；流速０．３ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法Ｊ
装置：ウォーターズ社２６９５、光ダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５ミクロン、５０×４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．０１／０、０．２０／０、５．００／９０、５．８０／９５、７．２０／９５、７．２１／１００、１０．００／１００；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％のアンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％のアンモニア；注入容量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；カラムは周囲温度；流速１．０ｍＬ／分。
実験項におけるＬＣＭＳデータは、質量イオン、保持時間、ＵＶ活性の形式で記載する。
略語
ｄ＝日（複数可）
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＥＳ＝エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ＝時間（複数可）
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分（複数可）
ＭＳ＝質量分光分析
Ｎ２＝窒素
ＮａＣＮＢＨ３＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｒｔ＝室温
ｓａｔ．＝飽和
ｓｏｌ．＝溶液
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＴＡＢ＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
接頭詞ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−はそれらの通常の意味を有する。すなわち、ノルマル、セカンダリー、イソ、及びターシャリーである。
中間体の合成
経路１
中間体３、１−エチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン・ＨＣｌの調製によって例示される、ピペリジンの調製の一般的な手順
鉱油中の水素化ナトリウム（６０％、１１．９ｇ、２９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（５２．０ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５．５ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、減圧にて溶媒を除去して、４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２．５ｇ、７２．９％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．４７分、ＵＶ活性。
４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０．０ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＴＨＦ中１．０ＭのＴＢＡＦ（２５．５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を滴加によって反応混合物に添加し、続いて１−ニトロプロパン（２．６２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を氷冷水（１５０ｍＬ）上に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、水層を更にＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を一つにまとめ、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧にて除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相のシリカ、ヘキサン中０〜６％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−（１−ニトロプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、４０．９％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．４３分、ＵＶ不活性。
４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−（１−ニトロプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、ラネー（登録商標）−ニッケル（１４０．０ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を添加した。この反応混合物をＨ２ガスでパージし、次いで室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧下で除去して、１−エチル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８ｇ、４８．０％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．９５分、ＵＶ不活性
１−エチル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中４．０ＭのＨＣｌに溶解させた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで溶媒を減圧にて除去した。残渣をジエチルエーテルによって粉体化して、１−エチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン・ＨＣｌ、中間体３（０．１５ｇ、８４．７％）を白色固体として得た。
標記化合物についてのデータを表２に記載する。
経路２
中間体６、６−フルオロ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン・ＨＣｌの調製によって例示される、ケトンの調製の一般的な手順
鉱油中の水素化ナトリウム（６０％、０．１８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中に懸濁させ、２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（０．８４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下によって添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エステル（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下によって添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を一つにまとめ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧にて除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［バイオタージ社ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、毎分２５ｍＬ、勾配 イソヘキサン中０％〜３５％のＥｔＯＡｃ］）によって精製して、３−フルオロ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９４ｇ、７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０２−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝４７．５，４．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，０．５Ｈ），６．３１（ｓ，０．５Ｈ）。
３−フルオロ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（０．３２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中１．０ＭのＴＢＡＦに溶解させ、この反応混合物をＮ２下、５０℃で２日間加熱した。溶媒を減圧にて除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［バイオタージ社ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、毎分２５ｍＬ、勾配 イソヘキサン中０％〜４０％のＥｔＯＡｃ］）によって精製して、３−フルオロ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７ｇ、４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５９−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．８６（ｍ，２Ｈ）。
３−フルオロ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ ＣａｔＣａｒｔ（登録商標）触媒カートリッジシステム、７０ｍｍのラネー（登録商標）−ニッケル（ＴＨＳ０１１３２）を装着したＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）に、４０バール及び５０℃で３回通過させた。溶媒を減圧にて除去して、６−フルオロ−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ、８５％）を白色固体として得、これを更に精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８３−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．７０（ｍ，１Ｈ）。
６−フルオロ−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌに懸濁させ、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧にて除去して、６−フルオロ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン・ＨＣｌ、中間体６（０．２７ｇ、１００％と仮定）を白色固体として得、これを更に精製することなく使用した。
標記化合物についてのデータを表２に記載する。
経路３
中間体７、２−エチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン・ＨＣｌ調製のための
鉱油中の水素化ナトリウム（６０％、１１．９ｇ、２９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（５２．０ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下によって添加した。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５．５ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下によって添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、溶媒を減圧にて除去して、４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２．５ｇ、７２．９％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．４７分、ＵＶ活性。
４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２．５ｇ、１６６ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（１１．２ｇ、１８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、１．０Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下によって添加した。この反応混合物を７０℃で１６時間還流した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）との間で分配させ、水層を更にＥｔＯＡｃ（２×９０ｍＬ）で抽出し、有機層を一つにまとめて脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧にて除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相のシリカ、ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０．３ｇ、７６．５％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋Ｈ−５６）＋（ＥＳ＋）、２．３０分、ＵＶ不活性。
４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（４０．０ｇ）をエタノール（８００ｍＬ）に溶解させ、この反応混合物をＨ２ガスで１６時間パージした。この反応混合物をセライトに通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を減圧にて除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相のシリカ、ＤＣＭ中０〜４％のＭｅＯＨ）によって精製して、３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．９ｇ、７１．２％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．８１分、ＵＶ不活性。
６０％ ＮａＨ（０．６３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５．０ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下によって添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでヨウ化エチル（０．４８ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を滴下によって添加し、この反応混合物を室温まで自然に加温し、１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配させ、水層を更にＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を一つにまとめて脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧にて除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相のシリカ、ＤＣＭ中０〜３％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−エチル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、９０．３％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．００分、ＵＶ不活性。
２−エチル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）中４．０ＭのＨＣｌに溶解させ、この反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧にて除去し、残渣をアセトン（３×１０ｍＬ）によって粉体化して、２−エチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン・ＨＣｌ、中間体７（０．５５ｇ、７１．２％）を白色固体として得た。
標記化合物についてのデータを表２に記載する。
経路４
中間体１２、４，４−ジメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの調製によって例示される、ピペリジンの調製の一般的な手順
２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（１５．４ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２下、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（９９ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を滴下によって添加し、この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＮ−ベンジル−４−ピペリドン（１０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を滴下によって添加し、この反応混合物を−６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで水（５００ｍＬ）で希釈した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を一つにまとめて脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧にて除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中０〜１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパン酸エチル（１２．０ｇ、７４．３％）を黄色ゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．７９分、ＵＶ活性。
２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパン酸エチル（１２．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）及び８５％ヒドラジン水和物（８０ｍＬ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を１００℃で１２０時間還流した。溶媒を減圧にて除去して、２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンヒドラジド（１５．０ｇ、１３１％）を黄色ゴム状物として得、これを次のステップで粗製物のまま使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．３７分、ＵＶ活性。
２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンヒドラジド（１５．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌと仮定）を水（６０ｍＬ）に溶解させ、次いで濃ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、この反応混合物を５℃に冷却した。ＮａＮＯ２（４．２ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液を０℃で添加し、この反応混合物を６０℃で１時間加温した。この反応混合物を２０％のＮａＯＨ溶液で塩基性化し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を一つにまとめて脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧にて除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＤＣＭ中０〜２％のＭｅＯＨ）によって精製して、８−ベンジル−４，４−ジメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５．０ｇ、４６．４％［２ステップにわたって］）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．５０分、ＵＶ活性。
８−ベンジル−４，４−ジメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加し、この反応混合物をＨ２雰囲気（１気圧）下、５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧にて除去した。残渣をＥｔ２Ｏによって粉体化して、４，４−ジメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、中間体１２（１．５ｇ、４５．４％）を黄色固体として得た。標記化合物についてのデータを表２に記載する。
経路５
中間体１６、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸メチルの調製によって例示される、ケトンの調製の一般的な手順
ノルトロピノン・ＨＣｌ（１．００ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ２下、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．２５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．６４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧にて除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［バイオタージ社ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、毎分２５ｍＬ、勾配 ＤＣＭ中０％〜６％のＭｅＯＨ］）によって精製して、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸メチル、中間体１６（０．８８ｇ、７７．６％）を淡黄色ゴム状物として得た。
標記化合物についてのデータを表２に記載する。
経路６
中間体３４、３−オキソ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸エチルの調製によって例示される、ケトンの調製の一般的な手順
３−オキソ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に分割して添加し、この反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで溶媒を減圧にて除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．７５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。クロロギ酸エチル（０．２８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下によって添加し、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）との間で分配させ、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめて飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）上で脱水し、溶媒を減圧にて除去して、３−オキソ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸エチル、中間体３４（０．４３ｇ、８１％）を黄色ゴム状物として得た。
標記化合物についてのデータを表２に記載する。
経路７
中間体５８、３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸４−ニトロフェニルの調製によって例示される、活性カルバミン酸エステルの調製の一般的な手順
２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１．１２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸４−ニトロフェニル（２．１０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．５７ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで窒素下、室温で終夜撹拌した。この反応混合物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＣＮＢＨ３（０．９１ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を窒素下、室温で終夜撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬの）を加え、この溶液を、セライトパッドを通過させて固形物を除去した。ろ液を分離し、水相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を一つにまとめ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、バイオタージ社相分離カートリッジを通過させることによって脱水した。溶媒を減圧にて除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［バイオタージ社ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、毎分１０ｍＬ、勾配 ＤＣＭ中０％〜１０％のＭｅＯＨ］）によって精製して、３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸４−ニトロフェニル、ジアステレオ異性体の混合物としての中間体５８（２０４ｍｇ、６．６％）を黄色ガラス状固体として得た。
標記化合物についてのデータを表２に記載する。
経路８
中間体６７、１−ベンジル−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−オンＨＣｌの調製によって例示される、ピペリジンの調製の一般的な手順
鉱油中の水素化ナトリウム（６０％、１１．９ｇ、２９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（５２．０ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下によって添加した。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５．５ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下によって添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、溶媒を減圧にて除去して、４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２．５ｇ、７２．９％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．４７分、ＵＶ活性。
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）に対して、ヒドラジン水和物（１．１ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。この混合物を水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）との間で分配させ、水層を更にＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機分を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧にて除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（通常のシリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ＤＣＭ中４．０％〜１０．０％のＭｅＯＨ）によって精製して、３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７８ｇ、５９．３％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．７０分、ＵＶ不活性。
３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．１２ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（８．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．８０ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、この反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いでこの混合物を０℃に冷却した後、ＮａＣＮＢＨ３（２２２ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を分割して添加し、更に４０℃で３０時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間で分配させ、水層を更にＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧にて除去し、粗製残渣をヘキサン（３×３ｍＬ）により粉体化することによって精製して、１−ベンジル−３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、７９．０％）を黄色ゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、５．９１分、ＵＶ活性。
１−ベンジル−３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中４．０ＭのＨＣｌを滴下によって添加し、この反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧にて除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（３×３ｍＬ）により粉体化することによって精製して、１−ベンジル−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、中間体６７（０．２１ｇ、９８．６％）を灰白色固体として得た。
標記化合物についてのデータを表２に記載する。
経路９
中間体７７、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボチオ酸Ｓ−エチルの調製によって例示される、ケトンの調製の一般的な手順
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、４．４ｍｍｏｌ）に対して、１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３０℃で７時間撹拌し、次いで溶媒を減圧にて除去した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の残渣の一部（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に対して、ＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、エタンチオール（０．１０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．２９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）との間で分配させ、水層を更にＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を減圧にて除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（通常のシリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ヘキサン中２０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボチオ酸Ｓ−エチル、中間体７７（１２０ｍｇ、４５．１％）を黄色油状物として得た。
標記化合物についてのデータを表２に記載する。
経路１０
中間体８０、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オンの調製の一般的な手順
アゼパン−４−オンＨＣｌ（３２ｇ、２１４ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（４０ｇ、２３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６ｇ、２５７ｍｍｏｌ）及び水（４０ｍＬ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に溶解させ、５０℃で３時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧にて除去した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中０〜１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−ベンジルアゼパン−４−オン（１８．０ｇ、４１．５％）を黄色液体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、０．９１分。
ジイソプロピルアミン（２４．１ｍＬ、１７７．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２下で−７８℃に冷却し、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（８９．０ｍＬ、１４２．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下によって添加した。この反応混合物を０℃で４０分間撹拌した後、−７８℃でＥｔＯＡｃ（９．４ｇ、１６０．４ｍｍｏｌ）を添加し、更に１０分間撹拌した。次いでＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の１−ベンジルアゼパン−４−オン（１８ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧にて除去した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中０〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシアゼパン−４−イル）酢酸エチル（１７．５ｇ、６７．８％）を黄色ゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．６０分。
２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシアゼパン−４−イル）酢酸エチル（１７．５ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（１００ｍＬ）を１００℃で４時間撹拌した。この反応混合物を減圧にて濃縮して、２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシアゼパン−４−イル）アセトヒドラジド（２２ｇ、粗製物）を黄色ゴム状物として得、これを次のステップに直接用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、３．４０分。
２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）アセトヒドラジド（２２．０ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）に溶解させ、０℃で濃ＨＣｌによって酸性化した。この反応混合物に対して、ＮａＮＯ２（１４．０ｇ、１９７．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を０℃で添加し、６０℃で撹拌を１時間続けた。この反応混合物を２０％のＮａＯＨ溶液で塩基性化し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧にて除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＤＣＭ中０〜８％のＭｅＯＨ）によって精製して、８−ベンジル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン（８．５ｇ、４１．４％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．４４分。
８−ベンジル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン（８．５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に対して１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）を添加し、この懸濁液を１気圧のＨ２圧、６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧にて除去して、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン、中間体８０（５．３ｇ、９４．８％）を淡黄色固体として得た。
標記化合物についてのデータを表２に記載する。
経路１１
中間体８２、４−（ピリジン−２−イルメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの調製によって例示される、ピペリジンの調製の一般的な手順
ＮａＨ（８．９６ｇ、鉱油中５０％、１８６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液に対して、ホスホノ酢酸トリエチル（２０．５ｍＬ、１０２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、ピコリンアルデヒド（１０．００ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧にて除去した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配 ヘキサン中１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ］によって精製して、（Ｅ）−３−（ピリジン−２−イル）アクリル酸エチル（７．９０ｇ、４９％）を液体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｅ）−３−（ピリジン−２−イル）アクリル酸エチル（７．９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に対して、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８０ｇ、５０％湿潤）を添加し、この反応混合物をＨ２（１気圧）下、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドに通してろ過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄し、溶媒を減圧にて除去して、３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（７．８ｇ、９８％）を液体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（２．９０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に対して、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、４８．６ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加し、３０分間撹拌し、続いて１−ベンジルピペリジン−４−オン（３．１０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、この反応混合物を−７８℃で４時間撹拌した。完了後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧にて除去した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配 ヘキサン中１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ］によって精製して、２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（２．８０ｇ、５０％）を液体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（２．８０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、３０ｍＬ）溶液に対して、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を室温で添加し、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を氷酢酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめて飽和食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧にて除去して、２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（２．１６ｇ、８４％）を淡黄色固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（１．７０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に対して、ＤＰＰＡ（１．３２ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．８４ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧にて除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配 ヘキサン中１％〜３０％のＥｔＯＡｃ］によって精製して、８−ベンジル−４−（ピリジン−２−イルメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１．２５ｇ、５６％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
８−ベンジル−４−（ピリジン−２−イルメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．８０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に対して、Ｎ２下で脱気した後、１０％チャコール担持Ｐｄ（ＯＨ）２（０．１５ｇ、５０％湿潤）を添加した。この反応混合物をＨ２（１気圧）下、室温で１６時間撹拌した。完了後、この反応混合物をセライトのパッドに通してろ過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄し、溶媒を減圧にて除去して、４−（ピリジン−２−イルメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、中間体８３（０．５８ｇ、９８％）を液体として得た。
標記化合物についてのデータを表２に記載する。
経路１２
中間体８８、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの調製によって例示される、ピペリジンの調製の一般的な手順
ジイソプロピルアミン（１２．８ｇ、１２６．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（７９．３ｍＬ、１２６．９８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を滴下によって添加し、この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。４，４，４−トリフルオロブタン酸エチル（１６．２ｇ、９５．２３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加し、次いでこの反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。Ｎ−ベンジルピペリドン（１５ｇ、７９．３６ｍｍｏｌ）を滴下によって添加し、この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧にて除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中０〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン酸エチル（２４．０ｇ、８４．２％）を黄色ゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．７５分、ＵＶ活性。
２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン酸エチル（２４．０ｇ、６６．８５ｍｍｏｌ）及び８５％ヒドラジン水和物（２００ｍＬ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を１００℃で７２時間、還流して撹拌した。この反応混合物を減圧にて濃縮して、２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−４，４，４−トリフルオロブタンヒドラジドの粗生成物（２８．０ｇ）を黄色ゴム状物として得た。この粗生成物を如何なる精製も行うことなく、次のステップに用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．４１分、ＵＶ活性。
粗製２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−４，４，４−トリフルオロブタンヒドラジド（２８ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＣｌで酸性化し、０℃に冷却した。ＮａＮＯ２（１６．７ｇ、２４３．２ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を０℃で添加し、この反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。この反応物を２０％のＮａＯＨ溶液で塩基性化し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧にて除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ジクロロメタン中０〜３．０％のＭｅＯＨ）によって精製して、８−ベンジル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１．２ｇ、４．５％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．４８分、ＵＶ活性。
８−ベンジル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１．２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％湿潤）を添加し、この反応混合物を水素雰囲気（１気圧）下、５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧にて除去した。粗生成物をジエチルエーテルによって粉体化して、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、中間体８８（０．７５ｇ、８８．２％）を黄色固体として得た。
標記化合物についてのデータを表２に記載する。
経路１３
中間体８８、１−プロピル−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−オン・ＨＣｌの調製によって例示される、ピペリジンの調製の一般的な手順
鉱油中の水素化ナトリウム（６０％、１１．９ｇ、２９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（５２．０ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下によって添加した。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５．５ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下によって添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、溶媒を減圧にて除去して、４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２．５ｇ、７２．９％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．４７分、ＵＶ活性。
４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（１．１ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。この反応混合物を水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）との間で分配させ、水層を更にＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）で抽出し、有機層を一つにまとめて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧にて除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（通常のシリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ＤＣＭ中４．０％〜１０．０％のメタノール）によって精製して、３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７８ｇ、５９．３％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．７０分、ＵＶ不活性。
３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。プロピオンアルデヒド（０．２ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を４５℃で３時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（３７０ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を分割して添加し、この反応混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧にて除去し、残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）との間で分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出し、有機層を一つにまとめて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧にて除去し、残渣をヘキサン（３×３ｍＬ）により粉体化することによって精製して、１−プロピル−３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６０ｍｇ、９６．２％）を黄色ゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ｍ／ｚ ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、３．７２分、ＵＶ不活性。
１−プロピル−３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン（５ｍＬ）中４．０ＭのＨＣｌを滴下によって添加し、この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧にて除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（３×３ｍＬ）により粉体化することによって精製して、１−プロピル−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−オン・ＨＣｌ、中間体８８（４７０ｍｇ、９８．３％）を灰白色固体として得た。
標記化合物についてのデータを表２に記載する。
概括的な合成手順
経路ａ
実施例２−２、３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルの調製によって例示される、ＮａＣＮＢＨ３還元的アミノ化によるピペリジンの調製の一般的な手順
２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン・ＨＣｌ（０．４０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、最小限の水中のＫ２ＣＯ３（０．４９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）で処理して脱塩した。この混合物を減圧にて濃縮した。残渣及び３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（０．３５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解させ、塩化亜鉛（０．７３ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（０．２３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下、５０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、有機溶媒を減圧にて除去し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を一つにまとめて、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、バイオタージ社相分離カートリッジを通過させることによって脱水した。溶媒を減圧にて除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍカートリッジ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈカラム １５ シリカ ＨＰ−シリカ １５μ ４０Ｇ、毎分３０ｍＬ、勾配 ＤＣＭ中０％〜１０％のＭｅＯＨ］）によって精製して、３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル 実施例２−２異性体１（１６ｍｇ、２．５％）を灰白色固体として、及び３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル 実施例２−２異性体２（１０ｍｇ、１．７％）を灰白色固体として得た。
異性体１及び２についてのデータを表３に記載する。
経路ｂ
実施例２−８、３−（１−エチル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルの調製によって例示される、ＮａＣＮＢＨ３還元的アミノ化によるピペリジンの調製の一般的な手順
１−エチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン・ＨＣｌ（０．１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３８ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（０．０４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＮ２下でＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（０．１７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を分割して添加し、この反応混合物をＮ２下、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧にて除去し、残渣を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配させ、水層を更にＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を一つにまとめて飽和食塩水で洗浄し、次いで脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧にて除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ、２５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ、毎分１３ｍＬ、勾配 ５０％アセトニトリル／水（０．１％アンモニア）中３０％〜１００％（２８分間にわたり）、次いで１００％（３分間）のアセトニトリル）によって精製して、３−（１−エチル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル 実施例２−８異性体１（０．０３ｇ、１５．１％）を無色固体として、及び３−（１−エチル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル 実施例２−８異性体２（０．００６ｇ、３．１％）を無色固体として得た。
両異性体についてのデータを表３に記載する。
経路ｃ
実施例３−２、５−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチルの調製によって例示される、ＤＭＦ中でのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム還元的アミノ化によるピペリジンの調製の一般的な手順
１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチル（０．１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で混合した。ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０４４ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＳＴＡＢ（０．３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下、４５℃で３日間且つ６０℃で１日間撹拌し、溶媒を減圧にて除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［バイオタージ社ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、毎分３０ｍＬ、勾配 カラム容量の１０倍にわたってＤＣＭ中０％〜１０％の溶媒Ａ、次いでカラム容量の５倍の間一定組成のＤＣＭ中１０％の溶媒Ａ、但し、溶媒ＡはＭｅＯＨ中１０％の（７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）］によって精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。この混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス社Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μｍ Ｃ１８ １１０Ａ Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、１４．４分間にわたって３０ｍＬ／分で、１５〜５５％ ＭｅＣＮ／溶媒Ｂ［但し、溶媒ＢはＨ２Ｏ中０．２％の（２８％ ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）］で溶離させ、且つ２０５ｎｍにおいて監視することによって画分を採取）によって精製して、５−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチル
実施例３−２異性体１（０．０７４ｇ、４３％）を無色固体として、及び５−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチル 実施例３−２異性体２（０．０２３ｇ、１３％）を無色固体として得た。
異性体１及び２についてのデータを表３に記載する。
経路ｄ
実施例５−２、３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸プロパ−２−イン−１−イルの調製によって例示される、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム還元的アミノ化によるピペリジンの調製の一般的な手順
２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．１２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸プロパ−２−イン−１−イル（０．１７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＥ（７．５ｍＬ）に溶解させ、チタンイソプロポキシド（０．６６ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で１６時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。ＳＴＡＢ（０．８０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を再度１６時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、セライトのパッドに通してろ過した。層を分離し、水層をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめて飽和食塩水で洗浄し、次いで脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧にて除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［バイオタージ社ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、毎分２７ｍＬ、勾配 ＤＣＭ中１％〜１０％のＭｅＯＨ）］）によって精製して、分離不能なジアステレオマーの混合物を得た。この混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス社Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μｍ Ｃ１８ １１０Ａ Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、１４．４分間にわたって３０ｍＬ／分で、１５〜３５％ ＭｅＣＮ／溶媒Ｂ［但し、溶媒ＢはＨ２Ｏ中０．２％の（２８％ ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）］で溶離させ、且つ２０５ｎｍにおいて監視することによって画分を採取）によって精製して、３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸プロパ−２−イン−１−イル 実施例５−２異性体１（０．０２ｇ、７％）を無色固体として、及び３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸プロパ−２−イン−１−イル 実施例５−２異性体２（０．０３ｇ、１１％）を無色固体として得た。
両異性体についてのデータを表３に記載する。
経路ｅ
実施例５−１、３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸エチルの調製によって例示される、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム還元的アミノ化、Ｂｏｃ脱保護及びカルバミン酸エチル生成によるピペリジンの調製の一般的な手順
２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、０．１．０５ｍｍｏｌ）を、室温においてＤＣＥ（１０．０ｍＬ）に溶解させ、チタンイソプロポキシド（０．８９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下、還流しながら終夜撹拌し、次いで室温まで冷却した。ＳＴＡＢ（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を再度加熱還流し、終夜これを維持し、次いで室温まで冷却した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いでセライトのパッドに通してろ過した。層を分離し、水層をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめて飽和食塩水で洗浄し、次いで脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧にて除去して、粗製３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これを如何なる精製も行うことなく用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．５４分、ＵＶ活性。
３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌと仮定）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１．２５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発分を減圧にて除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（０．７０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（１４３μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を滴下によって添加し、この溶液を室温で１８時間撹拌した。次いでこの混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に注ぎ込み、ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を一つにまとめて飽和食塩水で洗浄し、その後脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧にて除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［バイオタージ社ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、毎分２７ｍＬ、勾配 ＤＣＭ中１％〜１０％のＭｅＯＨ］）によって精製して、分離不能なジアステレオマーの混合物を得た。この混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス社Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μｍ Ｃ１８ １１０Ａ Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、１４．４分間にわたって３０ｍＬ／分で、２０〜３０％ ＭｅＣＮ／溶媒Ｂ［但し、溶媒ＢはＨ２Ｏ中０．２％の（２８％ ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）］で溶離させ、且つ２０５ｎｍにおいて監視することによって画分を採取）によって精製して、３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸エチル 実施例５−１異性体１（０．０２ｇ、６％）を無色固体として、及び３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸エチル 実施例５−１異性体２（０．０１ｇ、３％）を無色固体として得た。
両異性体についてのデータを表３に記載する。
経路ｆ
実施例７−１、６−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルの調製によって例示される、ＮａＣＮＢＨ３還元的アミノ化、Ｂｏｃ脱保護及びカルバミン酸エチル生成によるピペリジンの調製の一般的な手順
１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン・ＨＣｌ（０．１５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、最小限の水中のＫ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理して脱塩した。溶媒を減圧にて除去し、残渣をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解させ、エチル−６−オキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エステル（０．１５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（０．３１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下、５０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（０．１０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下、５０℃で１６時間撹拌し、ついで室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧にて除去し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を一つにまとめて飽和食塩水で洗浄し、次いでバイオタージ社相分離カートリッジを通過させることによって脱水した。溶媒を減圧にて除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［バイオタージ社ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、毎分１２ｍＬ、勾配 ＤＣＭ中０％〜１０％のＭｅＯＨ］）によって精製して、６−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｍｇ、２．２％）を無色ゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．７６分、ＵＶ不活性。
６−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中４．０ＭのＨＣｌ中で希釈し、Ｎ２下、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧にて除去し、残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２下で０℃まで冷却し、Ｅｔ３Ｎ（５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をＮ２下、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を一つにまとめて飽和食塩水で洗浄し、ついでバイオタージ社相分離カートリッジを通過させることによって脱水した。溶媒を減圧にて除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス社Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μｍ Ｃ１８ １１０Ａ Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、１４．４分間にわたって３０ｍＬ／分で、２０〜５０％ ＭｅＣＮ／溶媒Ｂ［但し、溶媒ＢはＨ２Ｏ中０．２％の（２８％ ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）］で溶離させ、且つ２０５ｎｍにおいて監視することによって画分を採取）によって精製して、６−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル 実施例７−１異性体１（０．８４ｍｇ、１５％）を無色ゴム状物として得た。
この化合物についてのデータを表３に記載する。
経路ｇ
実施例２−２３、３−（２−オキソ−４−（ピリジン−２−イルメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルの調製によって例示される、ＮａＣＮＢＨ３還元的アミノ化によるピペリジンの調製の一般的な手順
４−（ピリジン−２−イルメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（０．８０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に対して、ＺｎＣｌ２（０．１７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で６時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（０．０８ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下、６０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧にて除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）との間で分配させ、水層を更にＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を一つにまとめて飽和食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧にて除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配 ＤＣＭ中２％〜５％のＭｅＯＨ］）によって精製して、ジアステレオマーの混合物としてのエチル−３−（２−オキソ−４−（ピリジン−２−イルメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エステル、実施例２−２３（３２ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。
実施例２−２３についてのデータを表３に記載する。
経路ｈ
実施例２−２４、（３−ｅｎｄｏ）−３−（２−ヒドロキシ−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルの調製の手順
（３−ｅｎｄｏ）−３−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（２．００ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、４×２０ｍＬのマイクロ波バイアル間で等分した。この溶液を窒素で脱気し、次いで１０％炭素担持パラジウム（０．１３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１．５４ｇ、２４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、室温で４時間撹拌した。４の反応混合物を一つにまとめ、窒素下でセライトパッドに通してろ過し、溶媒を減圧にて除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ［Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８、５μ、１００×３０ｍｍ、毎分３０ｍＬ／分、５〜３５％ ＭｅＣＮ／水＋０．２％アンモニア（２８％アンモニア溶液）］によって精製して、実施例２−２４、８−［８−（エトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オラート（０．９０ｇ、５２．５％）を白色固体として得た。
標記化合物についてのデータを表３に記載する。
経路ｉ
実施例２−２５、３−（３−オキソ−２−プロピル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルの調製によって例示される、Ｎ−アルキル化によるピペリジンの調製の一般的な手順
３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＨ（６０％）（０．０７１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。１−ブロモプロパン（０．１１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、水層を更にＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を一つにまとめて飽和食塩水で洗浄し、次いで脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧にて除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ［Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、１５０×１９ｍｍ、５μｍ、毎分１２ｍＬ、一定組成の２９％（２０分間）、次いで１００％（４分間）の５０％ ＭｅＣＮ／水（０．１％ アンモニア）中のＭｅＣＮ］によって精製して、３−（３−オキソ−２−プロピル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、実施例２−２５（１４．５ｍｇ、６．５％）を無色固体として得た。
標記化合物についてのデータを表３に記載する。
経路ｊ
実施例２−３０、３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（１，１−２Ｈ２）エチルの調製によって例示される、カルバミン酸エステルの生成によるピペリジンの調製の一般的な手順
３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸４−ニトロフェニル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、鉱油中６０％水素化ナトリウム懸濁液（４７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌した。エタノール−１，１−ｄ２（５７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を窒素下、室温で終夜撹拌した。この反応混合物に水（１ｍＬ）を加え、溶媒を減圧にて除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配させ、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機分を、バイオタージ社相分離カートリッジを通過させることによって脱水し、溶媒を減圧にて除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［バイオタージ社ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、毎分１２ｍＬ、勾配 ＤＣＭ中０％〜１０％のＭｅＯＨ］）によって精製して、３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（１，１−２Ｈ２）エチル、実施例２−３０異性体１（１１ｍｇ、１４％）を淡黄色ゴム状物として、及び３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（１，１−２Ｈ２）エチル、実施例２−３０異性体２（１８ｍｇ、２３％）を淡黄色ゴム状物として得た。
両異性体についてのデータを表３に記載する。
経路ｋ
実施例３−１、５−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチルの調製によって例示される、ＤＭＦ中でのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム還元的アミノ化によるピペリジンの調製の一般的な手順
５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチル（６．７０ｇ、３４ｍｍｏｌ）及び２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（５．２４ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に対して、窒素下でＨＯＡｃ（２．９ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２１．６０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を４５℃で３日間撹拌した。次いでこの反応混合物を６０℃に加温し、更に２４時間撹拌した。溶媒を減圧にて除去し、残渣を水（２０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。水層を濃縮乾固し、得られた白色固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。この懸濁液を室温で３０分間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を一つにまとめ、溶媒を減圧にて除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（装置：ギルソン社、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ２１．２×２５０ｍｍ Ｃ１８、１０ｕｍ；移動相：Ａ：水（１０ｍＭｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３） Ｂ：ＣＡＮ）；流速（ｍｌ／分）：２５．００）によって精製して、５−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチルの２種のラセミの異性体を得た。これらを更に、キラルＳＦＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ（０．１％ ＮＨ４ＯＨ）；カラム温度：４０；ＣＯ２流速：２．５５）によって精製して、５−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチル、実施例３−１異性体１（０．７８ｇ、６．９％）を無色固体として、５−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチル、実施例３−１異性体２（１．２０ｇ、１０．５％）を無色固体として、５−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチル、実施例３−１異性体３（０．４５ｇ、３．９％）を無色固体として、及び５−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチル、実施例３−１異性体４（１．３０ｇ、１１．４％）を無色固体として得た。全ての４種の異性体についてのデータを表３に記載する。
経路ｌ
実施例３−３、５−（４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチルの調製によって例示される、ＮａＣＮＢＨ３還元的アミノ化によるピペリジンの調製の一般的な手順
５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチル（０．０７７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び４−エチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．０７０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．９ｍＬ）に溶解させた。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．３５ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を窒素下、室温で３時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（０．０４９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素下、室温で終夜撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）との間で分配させ、この溶液を、セライトパッドを通過させて固形物を除去した。ろ液の層を分離し、水相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を一つにまとめ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、バイオタージ社相分離カートリッジを通過させることによって脱水した。溶媒を減圧にて除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［バイオタージ社ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、毎分１０ｍＬ、勾配 ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ］）によって精製して、５−（４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチルのジアステレオマーの混合物を得た。このジアステレオマーの混合物を更に分取逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス社Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μｍ Ｃ１８ １１０Ａ Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、１２．５分間にわたって３０ｍＬ／分で、２０〜５０％ ＭｅＣＮ／溶媒Ｂ［但し、溶媒ＢはＨ２Ｏ中０．２％の（２８％ ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）］で溶離させ、且つ２０５ｎｍにおいて監視することによって画分を採取）によって精製することにより、５−（４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチル、実施例３−３異性体１（０．０２１ｇ、１４．８％）を無色固体として、５−（４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチル、実施例３−３異性体２（０．０２２ｇ、１５．５％）を無色固体として得た。
異性体２についてのデータを表２に記載する。
経路ｍ
実施例８−１、６−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボン酸エチルの調製によって例示される、ＮａＢＨ４還元的アミノ化によるピペリジンの調製の一般的な手順
２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．１１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び６−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボン酸エチル（０．１２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．５ｍＬ）に溶解させた。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．３５ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を窒素下、室温で終夜撹拌した。この反応混合物を−７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ＮａＢＨ４（０．１８ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で１時間、次いで窒素下、室温で終夜撹拌した。この反応混合物をＮａＯＨ（１Ｍ、１０ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。沈殿物をろ過により回収し、ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧にて除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［バイオタージ社ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、毎分２５ｍＬ、勾配 ０〜１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ］）によって精製して、６−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボン酸エチルのジアステレオマーの混合物を得た。このジアステレオマーの混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス社Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μｍ Ｃ１８ １１０Ａ Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、１２．５分間にわたって３０ｍＬ／分で、１５〜５０％ ＭｅＣＮ／溶媒Ｂ［但し、溶媒ＢはＨ２Ｏ中０．２％の（２８％ ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）］で溶離させ、且つ２０５ｎｍにおいて監視することによって画分を採取）によって精製することにより、６−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボン酸エチル、実施例８−１異性体１（０．００６ｇ、２．９％）を無色固体として、及び６−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボン酸エチル、実施例８−１異性体２（０．０４０ｇ、１９．２％）を無色固体として得た。
標記の化合物についてのデータを表２に記載する。
経路ｎ
実施例９−１、３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルの調製によって例示される、ＮａＣＮＢＨ３還元的アミノ化によるアゼパンの調製の一般的な手順
３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３９８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中４．０ＭのＨＣｌに添加し、Ｎ２下、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧にて除去して２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−３−オン塩酸塩（０．３０３ｇ、１００％）を得、これを更に精製することなく使用した。２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−３−オン塩酸塩の一部（０．１７９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、最小限の水に溶解させた炭酸カリウム（０．１０２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加して上記アミンを脱塩した。溶媒を減圧にて除去し、残渣をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解させ、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（０．１４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（０．３０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下、５０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（０．０９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下、５０℃で１６時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。メタノールを減圧にて除去し、得られた溶液をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を一つにまとめて飽和食塩水で洗浄し、次いでバイオタージ相分離カートリッジを通過させることによって脱水した。溶媒を減圧にて除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［バイオタージ社ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、毎分１２ｍＬ、勾配 ＤＣＭ中２〜１０％のＭｅＯＨ］）によって精製して、３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、実施例９−１異性体１（０．０３４ｇ、１３．０％）を黄色ゴム状物として、及び３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル 実施例９−１異性体２（０．０２ｇ、０．９％）を黄色ゴム状物として得た。
これらの化合物についてのデータを表３に記載する。
経路ｏ
実施例９−２、３−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルの調製によって例示される、ＮａＣＮＢＨ３還元的アミノ化によるアゼパンの調製の一般的な手順
１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン塩酸塩（５．３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（６．１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３．０ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（２．０ｇ）及びＺｎＣｌ２（ジエチルエーテル中１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２下、還流させて８時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（５．８ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）を分割して添加し、この反応混合物をＮ２下、還流させて４８時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧にて除去した。残渣をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）との間で分配させ、水層を更にＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を減圧にて除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ中０〜８％のＭｅＯＨ）によって精製して、３−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、主たる異性体（３．００ｇ、２７．６％）を無色ゴム状物として、及び少量の異性体（０．４０ｇ、３．７％）を無色ゴム状物として、２種の異性体を得た。上記主たる異性体（１００ｍｇ）を更にキラル分取ＨＰＬＣ［（Ｃｈｉｒａｌ ＰＡＫ ＩＢ（２５０×２０）ｍｍ ５μ、１３．０ｍｌ／分で５０分間の、ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（１９：１：１）中０．１％のＤＥＡによる一定組成法を用いる］によって精製して、３−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、実施例９−２異性体１（４５．０ｍｇ、４５．０％）を無色ゴム状物として、３−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、実施例９−２異性体２（４０．０ｍｇ、４０．０％）を無色ゴム状物として得た。上記少量の異性体（１５０ｍｇ）を更にキラル分取ＨＰＬＣ［（Ｃｈｉｒａｌ ＰＡＫ ＩＣ（２５０×２１）ｍｍ ５μ、１５．０ｍｌ／分で３３分間の、ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１４：１：１：４）中０．１％のＤＥＡによる一定組成法を用いる］によって精製して、３−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、実施例９−２異性体３（５０．０ｍｇ、３３．３％）を無色ゴム状物として、及び３−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、実施例９−２異性体４（５２．４ｍｇで、３４．９％）を無色ゴム状物として得た。
標記化合物についてのデータを表３に記載する。
生物学的活性
実施例Ａ
ホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイ
機能アッセイを、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ＳｕｒｅＦｉｒｅホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイ（Ｃｒｏｕｃｈ ＆ Ｏｓｍｏｎｄ， Ｃｏｍｂ． Ｃｈｅｍ． Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎ， ２００８）を用いて実施した。ホスホ−ＥＲＫ１／２リン酸化は、Ｇｑ／１１及びＧｉ／ｏタンパク質の両方が結合した受容体の活性化の下流の結果であり、それにより、上記リン酸化が、別の受容体亜型に対する異なるアッセイ形式を用いるよりも、Ｍ１、Ｍ３（Ｇｑ／１１が結合した）及びＭ２、Ｍ４受容体（Ｇｉ／ｏが結合した）の評価に関して非常に適したものとなる。ヒトムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ３またはＭ４受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を、９６穴組織培養プレート上のＭＥＭ−アルファ＋１０％の透析したＦＢＳ中に播種した（２５Ｋ／ウェル）。細胞が接着した後、細胞を終夜、血清枯渇状態に置いた。上記細胞に対して５分間（３７℃）、５μＬのアゴニストを添加することによってアゴニスト刺激を行った。培地を除去し、５０μＬの溶解バッファーを添加した。１５分後に、４μＬの試料を３８４穴プレートに移し、７μＬの検出用混合物を添加した。プレートを暗所で穏やかに撹拌しながら２時間インキュベートし、次いでＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダー上で読み取った。
ｐＥＣ５０及びＥｍａｘの数値をそれぞれの受容体亜型に対して得られたデータから算出した。
別段の明記がない限りにおいて、殆どの実施例に関して、２種の分離されたジアステレオマーが存在する。活性な異性体に関する分析データを表３に報告する。実施例３−１及び９−２において、４種の鏡像異性体が分離されており、データは全ての異性体について提示されている。
結果を以下の表４に示す。
実施例Ｂ
受動的回避
以前にＦｏｌｅｙら、（２００４） Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙによって報告されたようにして検討を行った。受動的回避タスクにおいて、訓練後６時間時でのスコポラミン投与（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）によって、動物が当該パラダイムの記憶欠損の状態になる。強制経口投与によって訓練期間の９０分前に投与して、３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ（経口）遊離塩基の用量範囲を試験した。
実施例２−２異性体１は、約１０ｍｇ／ｋｇ（経口）の概算のＥＤ５０であり、用量依存的な形態で、当該パラダイムのスコポラミン誘発性の記憶欠損を回復に向かわせることが見出された。３０ｍｇ／ｋｇの効果は、陽性対照の役割であるコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）によって生じた効果と同様であった（図１）。
均等
前述の実施例は本発明を例証することを目的として提示され、本発明の範囲に如何なる限定をも課すと解釈されるべきではない。上記に説明され実施例において例証される本発明の特定の実施形態に対して、本発明の根本的な原理から逸脱することなく、多数の修正及び変更をなし得ることは容易に明らかとなろう。かかる全ての修正及び変更は本出願に包含されることが意図される。
図１は、実施例２−２異性体１の試験結果を示す図である。

Claims (21)

  1. 式（１ａ）
    の化合物あるいはその塩であって、
    式中、
    ｍは１または２であり、
    ｐは０、１または２であり、
    ｑは０、１または２であり、
    ＷはＣまたはＮあり、
    ＺはＣＨ２、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    ＹはＮ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
    Ｘ１とＸ２とは、併せて合計５〜９の炭素原子を含有し、部分
    が架橋した二環式環系を形成するように共に結合した飽和炭化水素基であり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、１若しくは複数の炭素原子が任意選択でＯ、Ｎ若しくはＳから選択されるヘテロ原子で置換された、任意選択で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基、Ｗａは任意選択で置換された５若しくは６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環である、ＷａまたはＣＨ２−Ｗａ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５であってよく、
    Ｒ２は独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、１若しくは複数の炭素原子が任意選択でＯ、Ｎ若しくはＳから選択されるヘテロ原子で置換された、任意選択で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基、Ｗａは任意選択で置換された５若しくは６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環である、ＷａまたはＣＨ２−Ｗａ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５であってよく、あるいはＲ１とＲ２またはＲ３とＲ２とが共同で、任意選択で置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ３は独立に、Ｈ、ＯＨ、１若しくは複数の炭素原子が任意選択でＯ、Ｎ若しくはＳから選択されるヘテロ原子で置換された、任意選択で置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基、Ｗａは任意選択で置換された５若しくは６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環である、ＷａまたはＣＨ２−Ｗａ、であってよく、あるいはＲ３とＲ２とが共同で、任意選択で置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ４は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜５アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜５アルケニル、任意選択で置換されたＣ１〜５アルキニル、任意選択で置換されたＣ２〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６シクロアルケニルであってよく、
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであってよく、
    ＺがＯの場合には、Ｒ３はＨである、
    前記化合物あるいはその塩。
  2. 式（１）
    の請求項１に記載の化合物あるいはその塩であって、
    式中、
    ｐは０、１または２であり、
    ｑは０、１または２であり、
    ＷはＣまたはＮあり、
    ＺはＣＨ２、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    ＹはＮ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
    Ｘ１とＸ２とは、併せて合計５〜９の炭素原子を含有し、部分
    が架橋した二環式環系を形成するように共に結合した飽和炭化水素基であり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、Ｗａは任意選択で置換された５若しくは６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環である、ＣＨ２−Ｗａ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５であってよく、
    Ｒ２は独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、Ｗａは任意選択で置換された５若しくは６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環である、ＣＨ２−Ｗａ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５であってよく、あるいはＲ１とＲ２とが共同で、任意選択で置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ４は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜５アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜５アルケニル、任意選択で置換されたＣ１〜５アルキニル、任意選択で置換されたＣ２〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６シクロアルケニルであってよく、
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであってよい、
    前記化合物あるいはその塩。
  3. Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、任意選択で置換されたＣ１〜５アルキルまたはベンジルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはベンジルから選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、任意選択で１〜６のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択でＯ、Ｎ若しくはＳから選択される１のヘテロ原子で置換されたＣ３〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＨ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ４が、Ｈ、メチル、フルオロメチル、エチル、エチニル及び１−プロピニルから選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  7. ｐが０であり且つｑが０である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. ＺがＣＨ２、ＮまたはＯである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. ＺがＣＨ２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 部分
    が、アザビシクロ−ヘプタン、アザビシクロ−オクタンまたはアザビシクロ−ノナン環系である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 部分
    が、０〜２の任意選択のフッ素原子によって置換されてもよい（ｑが０〜２）、以下の環系ＢＡ〜ＢＨ
    から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 実施例２−２、２−４、２−１４、２−２４、３−１、７−１及び９−２から選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. ５−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチル、
    ３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸メチル、
    ３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸２−フルオロエチル、
    ３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸プロパ−２−イン−１−イル、
    ３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ブタ−２−イン−１−イル、
    ８−（８−ブタノイル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
    ３−（１−メチル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ３−（１−エチル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ３−（３−オキソ−１−プロピル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ３−（１−ベンジル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ２−フルオロ−３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル
    ３−（６−フルオロ−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ３−（２−エチル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ３−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ３−（４−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ３−（４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ３−［２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ２−フルオロ−３−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ３−（２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸メチル、
    ３−（２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ３−（２−オキソ−４−（ピリジン−２−イルメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ３−（２−ヒドロキシ−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ３−（３−オキソ−２−プロピル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ３−［３−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ３−［２−（２−メチルプロピル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ３−［２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ３−［２−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（１，１−２Ｈ２）エチル、
    ３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（２，２，２−２Ｈ３）エチル、
    ３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（２Ｈ５）エチル、
    ３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸プロパン−２−イル、
    ３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボチオ酸Ｓ−メチル、
    ３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボチオ酸Ｓ−エチル、
    ５−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチル、
    ５−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチル、
    ５−（４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチル、
    ５−［２−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチル、
    ５−（３−オキソ−１−プロピル−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチル、
    ８−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル、
    ３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸エチル、
    ３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸プロパ−２−イン−１−イル、
    ３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ブタ−２−イン−１−イル、
    ３−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸エチル、
    ３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸メチル、
    ３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸エチル、
    ３−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸エチル、
    ６−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル、
    ６−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボン酸エチル、
    ３−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
    ３−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  14. ムスカリンＭ１受容体アゴニスト活性を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 医薬に使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 請求項１〜１３のいずれか１項に規定される化合物及び薬学的に許容される医薬添加剤を含む医薬組成物。
  17. ムスカリンＭ１受容体アゴニスト活性またはムスカリンＭ１及びＭ４受容体アゴニスト活性の両方を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 明細書の実施形態１．１〜１．８４、２．１〜２．３９、３．１及び４．１〜４．３のいずれか１において規定された発明。
  19. 認知障害若しくは精神病性障害の治療における使用のための、あるいは急性、慢性、神経因性、若しくは炎症性の疼痛の治療またはその重篤度を軽減するための、請求項１〜１３に記載の化合物。
  20. Ｍ２及びＭ３受容体亜型に比較して、Ｍ１受容体並びに／またはＭ１及びＭ４受容体に対する選択性を示す、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及びその他の認知障害の治療における使用のための、あるいは急性、慢性、神経因性、若しくは炎症性の疼痛の治療またはその重篤度を軽減するための、あるいは依存症の治療のための、あるいは運動障害の治療のための、請求項１〜１３に記載の化合物。
  21. Ｍ１、Ｍ２及びＭ３受容体亜型に比較して、Ｍ４受容体に対する選択性を示す、統合失調症またはその他の精神病性障害の治療における使用のための、あるいは急性、慢性、神経因性、若しくは炎症性の疼痛の治療またはその重篤度を軽減するための、あるいは依存症の治療のための、あるいは運動障害の治療のための、請求項１〜１３に記載の化合物。
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