KR102368901B1 - 무스카린성 수용제 효현제 - Google Patents

무스카린성 수용제 효현제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 무스카린성 M1 수용체의 효현제이고 무스카린성 M1 수용체 매개 질환의 치료에서 유용한 화합물에 관한 것이다. 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이 화합물의 치료학적 용도가 또한 제공된다. 제공된 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure 112016100651903-pct00157

식 중, m, p, q, W, Z, Y, X1, X2, R1, R2 , R3 및 R4는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

무스카린성 수용제 효현제{MUSCARINIC RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 일 종류의 신규한 브릿징 이환식 화합물, 이의 염, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 인간 신체의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 무스카린성 M1 수용체 및/또는 M4 수용체의 효현제인 일 종류의 화합물에 관한 것이고, 그러므로 알츠하이머 질환, 조현병, 인지 장애 및 무스카린성 M1/M4 수용체에 의해 매개되는 다른 질환의 치료, 및 통증의 치료 또는 경감에 유용하다.
무스카린성 아세틸콜린 수용체(무스카린성 아세틸콜린 수용체: mAChR)는 중추 및 말초 신경계 둘 다에서 신경전달물질 아세틸콜린의 작용을 매개하는 G 단백질 커플링된 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. 5개의 mAChR 하위 유형 M1 내지 M5가 클로닝된다. M1 mAChR은 피질, 해마, 선조체 및 시상에서 시냅스 후 주로 발현되고; M2 mAChR은 주로 뇌간 및 시상에서, 또한 가까스로 피질, 해마 및 선조체(여기서, 이것은 콜린성 시냅스 말단에 있음)에서 위치한다(Langmead et al ., 2008 Br J Pharmacol). 그러나, M2 mAChR은 심장 조직(여기서, 이것은 심장의 미주신경 분포를 매개함)에서 말초로 및 평활근 및 외분비선에서 또한 발현된다. M3 mAChR은 CNS에서 비교적 낮은 수준으로 발현되지만, 평활근 및 선상 조직, 예컨대 땀샘 및 침샘에서 광범위하게 발현된다(Langmead et al ., 2008 Br J Pharmacol).
중추 신경계에서의 무스카린성 수용체, 특히 M1 mAChR은 더 높은 인지 과정을 매개하는 데 중요한 역할을 한다. 인지 손상, 예컨대 알츠하이머병과 연관된 질환은 기부 전뇌에서의 콜린성 뉴런의 손실이 수반된다(Whitehouse et al., 1982 Science). 인지 손상을 또한 특징으로 하는 조현병에서, mAChR 밀도는 조현병 대상체의 전액골 피질, 해마 및 미상 피곡에서 감소한다(Dean et al., 2002 Mol Psychiatry). 더구나, 동물 모델에서, 중추 콜린성 경로의 봉쇄 또는 병변은 상당한 인지 결함을 발생시키고, 비선택적 mAChR 길항제는 정신의학 환자에서 정신이상발동 효과를 유도하는 것으로 나타났다. 콜린성 대체 치료는 내인성 아세틸콜린의 분해를 방지하는 아세틸콜린에스터라제 저해제의 용도에 주로 기초한다. 이 화합물은 병원에서의 증상성 인지 감소에 대한 효과를 나타내지만, 위장관 운동 장애, 서맥, 구역 및 구토를 포함하는 말초 M2 및 M3 mAChR의 자극으로부터 생기는 용량 제한 부작용을 발생시킨다(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html; http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html).
추가의 발견 노력은 인지 기능의 증가를 표적화하는 직접적인 M1 mAChR 효현제의 확인을 표적화하였다. 이러한 노력은 자노멜린, AF267B, 사브코멜린, 밀라멜린 및 세비멜린과 같은 화합물에 의해 예시되는 일련의 효현제를 확인시켰다. 많은 이들 화합물은 설치류 및/또는 비인간 영장류 둘 다에서 인지의 전임상 모델에서 매우 효과적인 것으로 나타났다. 밀라멜린은 설치류에서 작업 및 공간 기억에서 스코폴라민 유도 결함에 대한 효과를 나타내고; 사브코멜린은 마모셋에서 시각 물체 구별을 나타내고, 자노멜린은 수동 회피 패러다임에서 인지 성능의 mAChR 길항제 유도 결함을 역전시켰다.
알츠하이머병(AD)은 노인에게 영향을 미쳐 상당한 기억 상실 및 인지 기능이상을 발생시키는 가장 흔한 신경퇴행성 장애(2006년에 전세계에서 26600만명의 사람)이다. 질환의 병인학은 복잡하지만, 2개의 특징 뇌 후유증: 아밀로이드-β 펩타이드(Aβ)로 주로 이루어진 아밀로이드 플라크의 응집체, 및 고포스포릴화 타우(tau) 단백질에 의해 형성된 신경섬유 매듭을 특징으로 한다. Aβ의 축적은 AD의 진행에서 중요한 특징인 것으로 생각되고, 그러므로 AD의 치료를 위한 많은 추정상 치료는 Aβ 생성의 저해를 현재 표적화한다. Aβ는 막 결합 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 단밸질 분해 절단으로부터 유래한다. APP는 비아밀로이드성 및 아밀로이드성의 2개의 경로에 의해 처리된다. γ-분비효소에 의한 APP의 절단은 경로 둘 다에 공통적이지만, 이전의 APP에서 가용성 APPα를 생성하기 위해 α-분비효소에 의해 절단된다. 절단 부위는 Aβ 서열 내에 있어서, 이것이 형성되지 않게 한다. 그러나, 아밀로이드성 경로에서, APP는 가용성 APPβ 및 또한 Aβ를 생성하기 위해 β-분비효소에 의해 절단된다. 실험실내 연구는 mAChR 효현제가 가용성 비아밀로이드성 경로를 향한 APP의 처리를 촉진할 수 있다는 것을 보여준다. 생체내 연구는 mAChR 효현제, AF267B가 알츠하이머병의 상이한 성분의 모델인 3xTgAD 형질전환 마우스에서 질환 유사 병리학을 변경시킨다는 것을 보여준다(Caccamo et al., 2006 Neuron). 마지막으로, mAChR 효현제 세비멜린은 알츠하이머 환자에서 Aβ의 뇌척수액 수준을 적지만 상당히 감소시켜서 잠재적 질환 변경 효과를 나타낸다는 것을 보여준다(Nitsch et al., 2000 Neurol).
더구나, 전임상 연구는 mAChR 효현제가 일련의 전임상 패러다임에서 통상적인 항정신병 유사 프로필을 나타낸다는 것을 제시한다. mAChR 효현제인 자노멜린은 랫트에서의 암페타민 유도 운동능력, 마우스에서의 아포모르핀 유도 기어오르기, 일측 6-OH-DA 병변 랫트에서의 도파민 효현제 추친 회전 및 원숭이에서의 암페타민 운동 심박(EPS 책임 없이)을 포함하는 다수의 도파민 추진 거동을 역전시킨다. 이것은 또한 A9가 아니라 A10을 저해하고, 도파민 세포 발화 및 조건화 회피를 저해하고, 랫트에서 선조체가 아니라 전뇌 피질 및 중격측좌핵에서 c-fos 발현을 유도하는 것으로 나타났다. 이 데이터는 비통상적인 항정신병 유사 프로필을 모두 제안한다(Mirza et al., 1999 CNS Drug Rev). 무스카린성 수용체는 중독의 신경생물학에 또한 관여된다. 코카인 및 다른 중독성 물질의 강화 효과는 중간뇌변연 도파민 시스템에 의해 매개되고, 여기서 거동 및 신경화학 연구는 콜린성 무스카린성 수용체 하위유형이 도파민성 신경전달의 조절에서 중요한 역할을 한다는 것을 보여준다. 예를 들어, M(4) (-/-) 마우스는 코카인에 대한 노출의 결과로서 상당히 증대된 보상 추진 거동을 나타냈다(Schmidt et al Psychopharmacology (2011) Aug;216(3):367 -78). 더구나, 자노멜린은 이 모델에서 코카인의 효과를 차단하는 것으로 나타났다.
무스카린성 수용체는 또한 이동 조절에 관여하고, 기초하는 병리학적 인자 추진 질환으로서 운동 장애, 예컨대 파킨슨병, ADHD, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군 및 도파민성 기능이상과 연관된 다른 증상에 대해 잠재적으로 신규한 치료를 나타낸다.
자노멜린, 사브코멜린, 밀라멜린 및 세비멜린은 알츠하이머병 및/또는 조현병의 치료를 위한 임상 개발의 다양한 단계로 모두 진행되었다. 자노멜린에 의한 II상 임상 연구는 알츠하이머병과 연관된 행동 장애 및 환각을 포함하는 다양한 인지 증상 도메인에 대한 이의 효과를 입증하였다(Bodick et al., 1997 Arch Neurol). 이 화합물은 또한 조현병의 작은 II상 연구에서 평가되었고, 위약 대조군과 비교하여 양성 및 음성 증상의 상당한 감소를 제공하였다(Shekhar et al., 2008 Am J Psych). 그러나, 모든 임상 연구에서 자노멜린 및 다른 관련 mAChR 효현제는 구역, 위장관 통증, 설사, 발한요법(과도한 발한), 타액분비항진(과도한 타액분비), 실신 및 서맥을 포함하는 콜린성 부작용과 관련하여 허용되지 않는 안정성 마진을 나타냈다.
무스카린성 수용체는 중추 및 말초 통증에 관여된다. 통증은 급성, 염증성 및 신경병증성의 3개의 상이한 유형으로 분할될 수 있다. 급성 통증은 조직 손상을 발생시킬 수 있는 자극으로부터 유기체를 안정하게 유지시키는 데 있어서 보호 기능을 제공하지만, 수술 후 통증의 조절이 필요하다. 염증성 통증은 조직 손상, 자가면역 반응, 및 병원균 침입을 포함하는 많은 이유로 발생할 수 있고, 염증성 매개자, 예컨대 뉴로펩타이드 및 뉴런성 염증 및 통증을 발생시키는 프로스타글란딘의 작용에 의해 촉발된다. 신경병증성 통증은 통증스럽지 않은 자극에 비정상적인 통증스러운 감각과 연관된다. 신경병증성 통증은 다수의 상이한 질환/외상, 예컨대 척수 손상, 다발성 경화증, 당뇨병(당뇨병성 신경병증), 바이러스 감염(예컨대 HIV 또는 헤르페스)과 연관된다. 이것은 또한 질환의 결과 또는 화학치료제의 부작용 둘 다로서 암에서 흔하다. 무스카린성 수용체의 활성화는 척수에서의 수용체의 활성화 및 뇌에서의 더 높은 통증 중심을 통해 다수의 통증 상태에 걸쳐 진통제인 것으로 나타났다. 아세틸콜린에스터라제 저해제를 통한 아세틸콜린의 내인성 수준의 증가, 효현제에 의한 또는 알로스테릭 조절제를 사용한 무스카린성 수용체의 직접적인 활성화는 진통 활성을 가지는 것으로 나타났다. 반대로, 길항제에 의한 또는 넉아웃 마우스를 사용한 무스카린성 수용체의 봉쇄는 통증 민감성을 증가시킨다. 통증에서 M1 수용체의 역할에 대한 증거는 문헌[D. F. Fiorino and M. Garcia-Guzman, 2012]에 검토되어 있다.
더욱 최근에, 말초로 발현된 mAChR 하위유형에 비해 M1 mAChR 하위유형에 대해 개선된 선택도를 나타내는 적은 수의 화합물이 확인되었다(Bridges et al., 2008 Bioorg Med Chem Lett ; Johnson et al., 2010 Bioorg Med Chem Lett; Budzik et al., 2010 ACS Med Chem Lett). M3 mAChR 하위유형에 대해 증가한 수준의 선택도에도 불구하고, 이들 화합물의 일부는 이 하위유형 및 M2 mAChR 하위유형 둘 다에서 상당한 효현제 활성을 보유한다. 본 명세서에서, 본 발명자들은 M2 및 M3 수용체 하위유형에 비해 M1 및/또는 M4 mAChR에 대해 높은 수준의 선택도를 예상치 못하게 나타내는 일련의 화합물을 기술한다.
본 발명은 무스카린성 M1 또는 M1 및 M4 수용체 효현제로서 활성을 가지는 화합물을 제공한다. 더 특히, 본 발명은 M2 및 M3 수용체 하위 유형에 비해 M1 수용체에 대한 선택도를 나타내는 화합물을 제공한다.
따라서, 제1 실시형태(실시형태 1.1)에서, 본 발명은 하기 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure 112016100651903-pct00001
식 중,
p는 0, 1 or 2이고;
q는 0,1 또는 2이며;
W는 C 또는 N이고;
Z는 CH2, N, O 또는 S이며;
Y는 N, O, S 또는 CH2이고;
X1 및 X2는 함께 전체 5개 내지 9개의 탄소 원자를 함유하고 함께 연결되어서 하기 모이어티가 브릿징 이환식 고리 시스템을 형성하는 포화 탄화수소 기이며;
Figure 112016100651903-pct00002
R1은 H, 할로, CN, OH, C1 -3 알콕시, NH2, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C2 -6 알케닐, 임의로 치환된 C2 -6 알키닐, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알케닐, CH2-Wa(여기서, Wa는 임의로 치환된 5원 또는 6원 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리임), NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO2R5; SO3R5일 수 있고;
R2는 독립적으로 H, 할로, CN, OH, C1 -3 알콕시, NH2, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2 -6 알키닐, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알케닐, CH2-Wa(여기서, Wa는 임의로 치환된 5원 또는 6원 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리임) NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO2R5일 수 있거나; R1과R2는 함께 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
R4는 H, 임의로 치환된 C1 -5 알킬, 임의로 치환된 C1 -5 알케닐, 임의로 치환된 C1 -5 알키닐, 임의로 치환된 C2 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C2 -6 사이클로알케닐일 수 있고;
R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, C1 -6 알킬일 수 있으며:
Figure 112016100651903-pct00003
식 중,
m은 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이며;
q는 0,1 또는 2이고;
W는 C 또는 N이며;
Z는 CH2, N, O 또는 S이고;
Y는 N, O, S 또는 CH2이며;
X1 및 X2는 함께 전체 5개 내지 9개의 탄소 원자를 함유하고 함께 연결되어서 하기 모이어티가 브릿징 이환식 고리 시스템을 형성하는 포화 탄화수소 기이고;
Figure 112016100651903-pct00004
R1은 H, 할로, CN, OH, C1 -3 알콕시, NH2, 임의로 치환된 C1 -6 비방향족 탄화수소 기(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 O, N 또는 S로부터 선택된 이종원자에 의해 임의로 대체됨), Wa 또는 CH2-Wa(여기서, Wa는 임의로 치환된 5원 또는 6원 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리임), NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO2R5; SO3R5이며;
R2는 독립적으로 H, 할로, CN, OH, C1 -3 알콕시, NH2, 임의로 치환된 C1 -6 비방향족 탄화수소 기(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 O, N 또는 S로부터 선택된 이종원자에 의해 임의로 대체됨), Wa 또는 CH2-Wa(여기서, Wa는 임의로 치환된 5원 또는 6원 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리임), NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO2R5일 수 있거나; R1과 R2 또는 R3과 R2는 함께 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 독립적으로 H, OH, 임의로 치환된 C1 -6 비방향족 탄화수소 기기(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 O, N 또는 S로부터 선택된 이종원자에 의해 임의로 대체됨), Wa 또는 CH2-Wa(여기서, Wa는 임의로 치환된 5원 또는 6원 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리임)일 수 있거나; R3과 R2는 함께 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
R4는 H, 임의로 치환된 C1 -5 알킬, 임의로 치환된 C1 -5 알케닐, 임의로 치환된 C1 -5 알키닐, 임의로 치환된 C2 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C2 -6 사이클로알케닐일 수 있고;
R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, C1 -6 알킬일 수 있다.
화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 특정한 및 바람직한 화합물은 하기 실시형태 1.2 내지 1.66에 정의된 바와 같다:
1.2 실시형태 1.1에 따른 화합물로서, R1은 H 또는 0개, 1개 또는 2개의 탄소-탄소 다중 결합을 함유하는 C1 -6 비방향족 탄화수소 기이고, 탄화수소 기는 1개 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되고, 1개 또는 2개, 그러나 전부는 아닌 탄화수소 기의 탄소 원자는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 이종원자에 의해 임의로 대체될 수 있는 화합물.
1.3 실시형태 1.1 및 1.2에 따른 화합물로서, R1은 H; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; C2 -6 알키닐; 및 C3 -6 사이클로알킬 또는 C5 -6 사이클로알케닐기로 이루어지거나 이를 함유하는 C1 -6 비방향족 탄화수소 기로부터 선택되고; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 비방향족 탄화수소 기의 각각은 1개 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되고, 1개 또는 2개, 그러나 전부는 아닌 알킬, 알케닐, 알키닐 및 비방향족 탄화수소 기의 각각의 탄소 원자는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 이종원자에 의해 임의로 대체될 수 있는 화합물.
1.4 실시형태 1.1에 따른 화합물로서, R1은 기 Wa 또는 CH2-Wa(여기서, Wa는 임의로 치환된 5원 또는 6원 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리임)이거나, R1과 R2는 함께 연결되어 융합 또는 스피로사이클릭일 수 있는 고리를 형성하는 화합물.
1.5 실시형태 1.1에 따른 화합물로서, R1은 NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO2R5이고, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬일 수 있는 화합물.
1.6 실시형태 1.1 내지 1.5 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R1은 하기로부터 선택된 화합물:
Figure 112016100651903-pct00005
H;
Figure 112016100651903-pct00006
할로겐;
Figure 112016100651903-pct00007
사이아노;
Figure 112016100651903-pct00008
OH;
Figure 112016100651903-pct00009
C1 -3 알콕시;
Figure 112016100651903-pct00010
NH2;
Figure 112016100651903-pct00011
1개 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬;
Figure 112016100651903-pct00012
O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 이종원자에 의해 임의로 치환된 C3 -6 알킬;
Figure 112016100651903-pct00013
C2 -6 알케닐;
Figure 112016100651903-pct00014
C2 -6 알키닐;
Figure 112016100651903-pct00015
C3 -6 사이클로알킬;
Figure 112016100651903-pct00016
CH2-C3 -6 사이클로알킬;
Figure 112016100651903-pct00017
C5 -6 사이클로알케닐;
Figure 112016100651903-pct00018
CH2-아릴
Figure 112016100651903-pct00019
CH2-헤테로아릴
Figure 112016100651903-pct00020
아릴
Figure 112016100651903-pct00021
헤테로아릴
Figure 112016100651903-pct00022
NR5R6(여기서, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1 -6 알킬임);
Figure 112016100651903-pct00023
COOR5(여기서, R5는 H, C1 -6 알킬임);
Figure 112016100651903-pct00024
CONR5R6(여기서, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1 -6 알킬임);
Figure 112016100651903-pct00025
NR7CONR5R6(여기서, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, C1 -6 알킬임);
Figure 112016100651903-pct00026
NR7COOR5(여기서, R5 및 R7은 독립적으로 H, C1 -6 알킬임);
Figure 112016100651903-pct00027
OCONR5R6(여기서, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1 -6 알킬임);
Figure 112016100651903-pct00028
SR5(여기서, R5는 H, C1 -6 알킬임);
Figure 112016100651903-pct00029
SOR5(여기서, R5는 H, C1 -6 알킬임);
Figure 112016100651903-pct00030
SO2R5(여기서, R5는 H, C1 -6 알킬임);
Figure 112016100651903-pct00031
SO3R5(여기서, R5는 H, C1 -6 알킬임);
Figure 112016100651903-pct00032
화학식 (CH2)n의 스피로사이클(여기서, n은 2, 3, 4, 5 또는 6임).
1.7 실시형태 1.6에 따른 화합물로서, R1은 H 또는 1개 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬인 화합물.
1.8 실시형태 1.5에 따른 화합물로서, R1은 H 또는 C1 -5 알킬인 화합물.
1.9 실시형태 1.1 내지 1.8 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R2는 H 또는 0개, 1개 또는 2개의 탄소-탄소 다중 결합을 함유하는 C1 -6 비방향족 탄화수소 기이고, 탄화수소 기는 1개 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되고, 1개 또는 2개, 그러나 전부는 아닌 탄화수소 기의 탄소 원자는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 이종원자에 의해 임의로 대체될 수 있는 화합물.
1.10 실시형태 1.1 내지 1.9 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R2는 H; C1 -6 알킬; C2 -6 알케닐; C2 -6 알키닐; 및 C3 -6 사이클로알킬 또는 C5 -6 사이클로알케닐로 이루어지거나 이를 함유하는 C1 -6 비방향족 탄화수소 기로부터 선택되고; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 비방향족 탄화수소 기의 각각은 1개 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되고, 1개 또는 2개, 그러나 전부는 아닌 알킬, 알케닐, 알키닐 및 비방향족 탄화수소 기의 각각의 탄소 원자는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 이종원자에 의해 임의로 대체될 수 있는 화합물.
1.11 실시형태 1.1 내지 1.8 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R2는 기 CH2-Wa(여기서, Wa는 임의로 치환된 5원 또는 6원 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리임)이거나, R1과 R2는 함께 연결되어 융합 또는 스피로사이클릭일 수 있는 고리를 형성하는 화합물.
1.12 실시형태 1.1 내지 1.8 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R2는 NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO2R5이고, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, C1 -6 알킬일 수 있는 화합물.
1.13 실시형태 1.1 내지 1.12 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R2는 하기로부터 선택된 화합물:
Figure 112016100651903-pct00033
H;
Figure 112016100651903-pct00034
할로겐;
Figure 112016100651903-pct00035
사이아노;
Figure 112016100651903-pct00036
OH;
Figure 112016100651903-pct00037
C1 -3 알콕시;
Figure 112016100651903-pct00038
NH2;
Figure 112016100651903-pct00039
1개 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬;
Figure 112016100651903-pct00040
C2 -6 알케닐;
Figure 112016100651903-pct00041
C2 -6 알키닐;
Figure 112016100651903-pct00042
C3 - 6 사이클로알킬;
Figure 112016100651903-pct00043
C5 -6 사이클로알케닐;
Figure 112016100651903-pct00044
CH2-아릴
Figure 112016100651903-pct00045
CH2-헤테로아릴
Figure 112016100651903-pct00046
NR5R6(여기서, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1 -6 알킬임);
Figure 112016100651903-pct00047
COOR5(여기서, R5는 H, C1 -6 알킬임);
Figure 112016100651903-pct00048
CONR5R6(여기서, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1 -6 알킬임);
Figure 112016100651903-pct00049
NR7CONR5R6(여기서, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, C1 -6 알킬임);
Figure 112016100651903-pct00050
NR7COOR5(여기서, R5 및 R7은 독립적으로 H, C1 -6 알킬임);
Figure 112016100651903-pct00051
OCONR5R6(여기서, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1 -6 알킬임);
Figure 112016100651903-pct00052
SR5(여기서, R5는 H, C1 -6 알킬임);
Figure 112016100651903-pct00053
SOR5(여기서, R5는 H, C1 -6 알킬임);
Figure 112016100651903-pct00054
SO2R5(여기서, R5는 H, C1 -6 알킬임);
Figure 112016100651903-pct00055
SO3R5(여기서, R5는 H, C1 -6 알킬임).
1.13 실시형태 1.12에 따른 화합물로서, R2는 H 또는 1개 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬인 화합물.
1.14 실시형태 1.13에 따른 화합물로서, R2는 H 또는 C1 -6 알킬인 화합물.
1.15 실시형태 1.1 내지 1.14 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R1 및 R2는 수소 및 C1 -6 알킬로부터 선택된 화합물.
1.16 실시형태 1.15에 따른 화합물로서, R1 및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 또는 벤질인 화합물.
1.17 실시형태 1.1에 따른 화합물로서, R1과 R2는 함께 또는 R3과 R2는 함께 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화합물.고리는 질소에서 R3 기를 대체할 수 있다. 고리는 융합 또는 스피로사이클릭일 수 있다.
1.18 실시형태 1.17에 따른 화합물로서, R1 및 R2는 O, S 또는 N으로부터 선택된 최대 2개의 이종원자를 임의로 함유하고, F의 최대 6개의 원자에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬 고리를 함께 형성하는 화합물.
1.19 실시형태 1.1에 따른 화합물로서, R3은 H, OH 또는 0개, 1개 또는 2개의 탄소-탄소 다중 결합을 함유하는 C1 -6 비방향족 탄화수소 기이고, 탄화수소 기는 1개 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되고, 1개 또는 2개, 그러나 전부는 아닌 탄화수소 기의 탄소 원자는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 이종원자에 의해 임의로 대체될 수 있는 화합물.
1.20 실시형태 1,19에 따른 화합물로서, R3은 H; OH, C1 -6 알킬; C2 -5 알케닐; C2 -6 알키닐; 및 C3 -6 사이클로알킬 또는 C5 -6 사이클로알케닐기로 이루어지거나 이를 함유하는 C1 -6 비방향족 탄화수소 기로부터 선택되고; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 비방향족 탄화수소 기의 각각은 1개 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되고, 1개 또는 2개, 그러나 전부는 아닌 알킬, 알케닐, 알키닐 및 비방향족 탄화수소 기의 각각의 탄소 원자는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 이종원자에 의해 임의로 대체될 수 있는 화합물.
1.21 실시형태 1.19에 따른 화합물로서, R3은 기 Wa 또는 CH2-Wa(여기서, Wa는 임의로 치환된 5원 또는 6원 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리임)이거나, R1과 R2는 함께 연결되어 융합될 수 있는 고리 또는 스피로사이클릭을 형성하는 화합물.
1.22 실시형태 1.19 내지 1.21 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R3은 하기로부터 선택된 화합물:
Figure 112016100651903-pct00056
H;
Figure 112016100651903-pct00057
OH
Figure 112016100651903-pct00058
1개 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬;
Figure 112016100651903-pct00059
O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 이종원자에 의해 임의로 치환된 C3 -6 알킬;
Figure 112016100651903-pct00060
C2 -6 알케닐;
Figure 112016100651903-pct00061
C2 -6 알키닐;
Figure 112016100651903-pct00062
C3 -6 사이클로알킬;
Figure 112016100651903-pct00063
CH2-C3 -6 사이클로알킬;
Figure 112016100651903-pct00064
C5 -6 사이클로알케닐;
Figure 112016100651903-pct00065
CH2-아릴
Figure 112016100651903-pct00066
CH2-헤테로아릴
Figure 112016100651903-pct00067
아릴
Figure 112016100651903-pct00068
헤테로아릴
1.23 실시형태 1.22에 따른 화합물로서, R3은 H 또는 1개 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬인 화합물.
1.24 실시형태 1.5에 따른 화합물로서, R3은 H 또는 C1 -5 알킬인 화합물.
1.25 실시형태 1.1 내지 1.24 중 어느 하나에 따른 화합물로서, Z는 CH2, N, O 또는 S인 화합물.
1.26 실시형태 1.25에 따른 화합물로서, Z는 CH2 N 또는 O인 화합물.
1.27 실시형태 1.25에 따른 화합물로서, Z는 CH2인 화합물.
1.28 실시형태 1.25에 따른 화합물로서, Z는 N인 화합물.
1.29 실시형태 1.25에 따른 화합물로서, Z는 O인 화합물.Z가 O일 때, R3은 H인 것으로 특정될 수 있다. 대안적으로, Z가 O일 때, m은 2인 것으로 특정될 수 있다. 대안적으로, Z가 O일 때, R3은 H이거나, m은 2이다.
1.30 실시형태 1.1 내지 1.29 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R4는 H 또는 하나 이상의 불소 원자에 의해 임의로 치환된 비환식 C1 -4 탄화수소 기인 화합물.
1.31 실시형태 1.30에 따른 화합물로서, R4는 H 또는 하나 이상의 불소 원자에 의해 임의로 치환된 사이클릭 C1 -3 탄화수소 기인 화합물.
1.32 실시형태 1.31에 따른 화합물로서, R4는 H 또는 C1 -3 알킬기 또는 C1 -2 알키닐기인 화합물.
1.33 실시형태 1.32에 따른 화합물로서, R4는 H, 메틸, 플루오로메틸, 에틸, 에티닐 및 1-프로피닐로부터 선택된 화합물.
1.34 실시형태 1.33에 따른 화합물로서, R4는 메틸인 화합물.
1.35 실시형태 1.1 내지 1.34 중 어느 하나에 따른 화합물로서, p는 0 또는 1인 화합물.
1.36 실시형태 1.35에 따른 화합물로서, p는 0인 화합물.
1.37 실시형태 1.35에 따른 화합물로서, q는 0 또는 1인 화합물.
1.38 실시형태 1.1 내지 1.37 중 어느 하나에 따른 화합물로서, m은 0인 화합물.
1.39 실시형태 1.1 내지 1.37 중 어느 하나에 따른 화합물로서, m은 1인 화합물.
1.40 실시형태 1.1 내지 1.39 중 어느 하나에 따른 화합물로서, Y는 N, O, 또는 CH2인 화합물.
1.41 실시형태 1.40에 따른 화합물로서, Y는 N인 화합물.
1.42 실시형태 1.40에 따른 화합물로서, Y는 O인 화합물.
1.43 실시형태 1.1 내지 1.40 중 어느 하나에 따른 화합물로서, W는 C인 화합물.
1.44 실시형태 1.1 내지 1.43 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 브릿징된 이환식 고리 시스템은 아자바이사이클로-헵탄, 아자바이사이클로-옥탄 또는 아자바이사이클로-노난 고리 시스템인 화합물.
1.45 실시형태 1.44에 따른 화합물로서, 브릿징된 이환식 고리 시스템은 0개 내지 2개의 임의의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 하기 고리 시스템 BA 내지 BH로부터 선택된 화합물:
Figure 112016100651903-pct00069
Figure 112016100651903-pct00070
Figure 112016100651903-pct00071
1.46 실시형태 1.45에 따른 화합물로서, q는 0 또는 1인 화합물.
1.47 실시형태 1.1 내지 1.46 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R5는 H 또는 C1 -6 알킬인 화합물.
1.48 실시형태 1.47에 따른 화합물로서, R5는 H인 화합물.
1.49 실시형태 1.47에 따른 화합물로서, R5는 C1 -3 알킬인 화합물.
1.50 실시형태 1.1 내지 1.49 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R6은 H 또는 C1 -5 알킬인 화합물.
1.51 실시형태 1.50에 따른 화합물로서, R6은 H인 화합물.
1.52 실시형태 1.50에 따른 화합물로서, R6은 C1 -3 알킬인 화합물.
1.53 실시형태 1.1 내지 1.52 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R7은 H 또는 C1 -5 알킬인 화합물.
1.54 실시형태 1.53에 따른 화합물로서, R7은 H인 화합물.
1.55 실시형태 1.53에 따른 화합물로서, R7은 C1 -3 알킬인 화합물.
1.56 실시형태 1.1에 따른 화합물로서, 하기 화학식 (2) 또는 화학식 (2a)를 가지는 화합물:
Figure 112016100651903-pct00072
식 중, n은 1 또는 2이고;
A 및 B는 함께 연결되어 1개 내지 3개의 원자(여기서, n은 1임), 또는 1개 내지 2개의 탄소 원자(여기서, n은 2이고, p, q, W, Z, Y, R1, R2 및 R4는 실시형태 1.1 내지 1.43 중 어느 하나에 정의된 바와 같음)의 탄소 브릿지를 형성하고;
Figure 112016100651903-pct00073
식 중, n은 1 또는 2이고;
A 및 B는 함께 연결되어 1개 내지 3개의 원자(여기서, n은 1임), 또는 1개 내지 2개의 탄소 원자(여기서, n은 2이고, m, p, q, W, Z, Y, R1, R2 , R3 및 R4는 실시형태 1.1 내지 1.43 중 어느 하나에 정의된 바와 같음)의 탄소 브릿지를 형성한다.
1.57 실시형태 1.1에 따른 화합물로서, 하기 화학식 (3) 또는 화학식 (3a)를 가지는 화합물:
Figure 112016100651903-pct00074
식 중, r은 1, 2 또는 3이고, s, t u 및 v의 각각은 0 또는 1이되, r, s, t, u 및 v의 전체는 3, 4 또는 5이고, p, q, W, Z,Y, R1, R2 및 R4는 실시형태 1.1 내지 1.43 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
Figure 112016100651903-pct00075
식 중, r은 1, 2 또는 3이고, s, t u 및 v의 각각은 0 또는 1이되, r, s, t, u 및 v의 전체는 3, 4 또는 5이고, m, p, q, W, Z,Y, R1, R2 , R3 및 R4는 실시형태 1.1 내지 1.43 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
1.58 실시형태 1.1에 따른 화합물로서, 하기 화학식 (4) 또는 화학식 (4a)를 가지는 화합물:
Figure 112016100651903-pct00076
식 중, R1, W, Z, Y 및 R4는 실시형태 1.1 내지 1.43 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
Figure 112016100651903-pct00077
식 중, m, R1, R2, W, Z, Y 및 R4는 실시형태 1.1 내지 1.43 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
1.59 실시형태 1.56 내지 1.58 중 어느 하나에 따른 화합물로서, Z는 CH2 N 또는 O인 화합물.
1.60 실시형태 1.56 내지 1.59 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R4는 H, 메틸, 에틸, 에티닐 및 1-프로피닐로부터 선택된 화합물.
1.61 실시형태 1.60에 따른 화합물로서, R4는 H 또는 메틸로부터 선택된 화합물.
1.62 실시예 1-1 내지 9-2 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 실시형태 1.1에 따른 화합물.
1.63 550 미만, 예를 들어 500 미만, 또는 450 미만의 분자량을 가지는 실시형태 1.1 내지 1.61 중 어느 하나에 따른 화합물.
1.64 염의 형태인 실시형태 1.1 내지 1.63 중 어느 하나에 따른 화합물.
1.65 실시형태 1.64에 따른 화합물로서, 염은 산 부가염인 화합물.
1.66 실시형태 1.64 또는 실시형태 1.65에 따른 화합물로서, 염은 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
정의
본원에서, 하기 정의가 달리 표시되지 않은 한 적용된다.
용어 "치료"는, 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물의 사용과 관련하여, 화합물이 해당 질환 또는 장애를 겪거나 이를 겪을 위험에 있거나 잠재적으로 이를 겪을 위험에 있는 대상체에게 투여되는 중재의 임의의 형태를 기술하도록 사용된다. 따라서, 용어 "치료"는 질환 또는 장애의 측정 가능하거나 검출 가능한 증상이 나타나는 예방학적(예방적) 치료 및 치료 둘 다를 포괄한다.
용어 "유효 치료 양"은 본 명세서에 사용되는 바대로 (예를 들어, 질환 또는 병태의 치료 방법과 관련하여) 원하는 치료학적 효과를 생성하기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 예를 들어, 병태가 통증인 경우, 유효 치료 양은 원하는 수준의 통증 경감을 제공하기에 충분한 양이다. 원하는 수준의 통증 경감은 예를 들어 통증의 완전한 제거 또는 통증의 중등도의 감소일 수 있다.
용어 "비방향족 탄화수소 기"는 ("C1 -5 비방향족 탄화수소 기" 또는 "비환식 C1 -5 비방향족 탄화수소 기"에서처럼) 탄소 및 수소 원자로 이루어지고 방향족 고리를 함유하지 않는 기를 의미한다. 탄화수소 기는 완전 포화일 수 있거나, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합, 또는 이중 및 삼중 결합의 혼합물을 함유할 수 있다. 탄화수소 기는 직쇄 또는 분지쇄 기일 수 있거나, 사이클릭 기로 이루어지거나 이것을 함유할 수 있다. 따라서, 용어 비방향족 탄화수소는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐 알킬 CH2-사이클로알킬 및 기타 등등을 포함한다.
용어 "알킬", "알케닐", "알키닐", "사이클로알킬" 및 "사이클로알케닐"는 달리 표시되지 않은 한 (예를 들어, IUPAC Gold Book에 정의된 바대로) 이의 종래 의미로 사용된다.
용어 "사이클로알킬"는 본 명세서에 사용되는 바대로, 탄소 원자의 특정한 수가 허용되는 경우, 일환식 사이클로알킬기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸, 및 이환식 및 삼환식 기 둘 다를 포함한다. 이환식 사이클로알킬기는 브릿징된 고리 시스템, 예컨대 바이사이클로헵탄, 바이사이클로옥탄 및 아다만탄을 포함한다.
상기 R1, R2, R3 및 R4의 정의에서, 언급될 때, 1개 또는 2개, 그러나 모두는 아닌 비방향족 탄화수소 기의 탄소 원자는 O, N 및 S 및 이의 산화된 형태로부터 선택된 이종원자에 의해 임의로 대체될 수 있다. 탄소 원자가 이종원자에 의해 대체될 때, 탄소와 비교하여 이종원자의 더 낮은 원자가는 대체되는 탄소 원자에 결합되는 것보다 더 적은 원자가 이종원자에 결합할 것으로 이해될 것이다. 따라서, 예를 들어, 산소(2의 원자가)에 의한 CH2 기에서의 탄소 원자(4의 원자가)의 대체는 생성된 분자가 2개 미만의 수소 원자를 함유할 것이라는 것을 의미하고, 질소(3의 원자가)에 의한 CH2 기에서의 탄소 원자(4의 원자가)의 대체는 생성된 분자가 1개 미만의 수소 원자를 함유할 것이라는 것을 의미한다.
탄소 원자에 대한 이종원자 대체의 예는 에터 -CH2-O-CH2- 또는 티오에터 -CH2-S-CH2-를 생성시키는 산소 또는 황에 의한 -CH2-CH2-CH2- 사슬에서의 탄소 원자의 대체, 나이트릴(사이아노) 기 CH2-C=N을 생성시키는 질소에 의한 기 CH2-C=C-H에서의 탄소 원자의 대체, 케톤 -CH2-C(O)-CH2-를 생성시키는 C=O에 의한 기 -CH2-CH2-CH2-에서의 탄소 원자의 대체, 설폭사이드 -CH2-S(O)-CH2- 또는 설폰 -CH2-S(O)2-CH2-를 생성시키는 S=O 또는 SO2에 의한 기 -CH2-CH2-CH2-에서의 탄소 원자의 대체, 아마이드 -CH2-CH2-C(O)-NH-를 생성시키는 C(O)NH에 의한 -CH2-CH2-CH2- 사슬에서의 탄소 원자의 대체, 아민 -CH2-NH-CH2-를 생성시키는 질소에 의한 -CH2-CH2-CH2- 사슬에서의 탄소 원자의 대체, 및 에스터(또는 카복실산) -CH2-CH2-C(O)-O-를 생성시키는 C(O)O에 의한 -CH2-CH2-CH2- 사슬에서의 탄소 원자의 대체를 포함한다. 이러한 대체에서, 탄화수소 기의 적어도 하나의 탄소 원자는 남아야 한다.
염
화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 많은 화합물은, 예를 들어 산 부가염 또는 소정의 경우에 유기 및 무기 염기의 염 예컨대 카복실레이트, 설포네이트 및 포스페이트 염의 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 염은 본 발명의 범위 내에 있고, 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물에 대한 언급은 실시형태 1.64 내지 1.66에 정의된 바와 같은 화합물의 염 행태를 포함한다.
염은 통상적으로 산 부가염이다.
본 발명의 염은 종래의 화학 방법, 예컨대 문헌[Pharmaceutical Salts : Properties , Selection , and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002]에 기재된 방법에 의해 염기 또는 산 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에 또는 유기 용매 중에, 또는 2개의 혼합물 중에 이 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아이소프로판올 또는 아세토나이트릴을 사용한다.
(실시형태 1.65에 정의된 바와 같은) 산 부가염은 무기 및 유기 둘 다의 매우 다양한 산에 의해 형성될 수 있다. 실시형태 1.65 내에 해당하는 산 부가염의 예는 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산(예를 들어, L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 뷰탄산, (+) 캄포산, 캄퍼-설폰산, (+)-(1S)-캄퍼-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 폼산, 퓨마르산, 갈락타르산, 겐티진산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, 글루쿠론산(예를 들어, D-글루쿠론산), 글루탐산(예를 들어, L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글라이콜산, 히푸르산, 하이드로할로겐산(예를 들어, 하이드로브롬산, 하이드로염산, 하이드로요오드산), 이세티온산, 락트산(예를 들어, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산), 락토비온산, 말레산, 말산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 인산, 프로피온산, 피루브산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바신산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오사이안산, p-톨루엔설폰산, 운데실렌산 및 발레르산, 및 아실화된 아미노 산 및 양이온 교환 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 산에 의해 형성된 모노- 또는 다이-염을 포함한다.
화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물이 아민 작용기를 함유하는 경우, 이것은 예를 들어 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 알킬화제와의 반응에 의해 4급 암모늄염을 형성할 수 있다. 이러한 4급 암모늄 화합물은 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 염이 형성되는 산의 pKa에 따라 모노- 또는 다이-염으로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 염 형태는 통상적으로 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 문헌[Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm . Sci ., Vol. 66, pp. 1-19]에 기재되어 있다. 그러나, 약학적으로 허용되지 않는 염은 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이후 전환될 수 있는 중간체 형태로서 또한 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 정제 또는 분리에서 유용할 수 있는 이러한 약학적으로 허용되지 않는 염 형태는 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
입체이성질체
입체이성질체는 결합된 원자의 동일한 분자 화학식 및 순서를 가지지만 공간상 이의 원자의 3차원 배열이 오직 다른 이성질체 분자이다. 입체이성질체는 예를 들어 기하 이성질체 또는 광학 이성질체일 수 있다.
기하 이성질체
기하 이성질체에 의해, 이성질체성은 탄소-탄소 이중 결합에 대한 시스 및 트랜스(Z 및 E) 이성질체성 또는 아마이드 결합에 대한 시스 및 트랜스 이성질체 또는 (예를 들어, 옥심에서처럼) 탄소 질소 이중 결합에 대한 syn 및 anti 이성질체성, 또는 제한된 회전이 존재하는 결합에 대한 회전 이성질체성, 또는 고리, 예컨대 사이클로알칸 고리에 대한 시스 및 트랜스 이성질체성에서처럼 이중 결합에 대한 원자 또는 기의 상이한 배향으로 인한다.
따라서, 또 다른 실시형태(실시형태 1.67)에서, 본 발명은 실시형태 1.1 내지 1.66 중 어느 하나에 따른 화합물의 기하 이성질체를 제공한다.
광학 이성질체
화학식의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고, 2개 이상의 광학 이성질체의 형태로 존재할 때, 화합물에 대한 언급은 문맥이 달리 필요로 하지 않는 한 개별 광학 이성질체, 또는 혼합물(예를 들어, 라세미 혼합물) 또는 2개 이상의 광학 이성질체로서 이의 모든 광학 이성질체 형태(예를 들어, 거울상이성질체, 에피머 및 부분입체이성질체)를 포함한다.
따라서, 또 다른 실시형태(실시형태 1.68)에서, 본 발명은 키랄 중심을 함유하는 실시형태 1.1 내지 1.67 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
광학 이성질체는 (즉, + 및 - 이성질체, 또는 d 및 l 이성질체로서) 이의 광학 활성을 특징으로 하거나 이에 의해 확인될 수 있거나, 이것은 문헌[Cahn, Ingold and Prelog, see Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114]에 의해 개발된 "R" 및 "S" 명명법을 이용하여 이의 절대 입체화학의 면에서 규명될 수 있고, 또한 문헌[Cahn, Ingold & Prelog, Angew . Chem . Int . Ed . Engl., 1966, 5, 385-415]을 참조한다. 광학 이성질체는 키랄 크로마토그래피(키랄 지지체 상의 크로마토그래피)를 포함하는 다수의 기법에 의해 분리될 수 있고, 이러한 기법은 당해 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 키랄 크로마토그래피에 대한 대안으로서, 광학 이성질체는 키랄 산, 예컨대 (+)-타르타르산, (-)-피로글루탐산, (-)-다이-톨루오일-L-타르타르산, (+)-만델산, (-)-말산, 및 (-)-캄퍼설폰산과 부분입체이성질체 염을 형성하고, 우선적 결정화에 의해 부분입체이성질체를 분리하고, 이후 염을 해리하여 유리 염기의 개별 거울상이성질체를 생성함으로써 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물이 2개 이상의 광학 이성질체 형태로 존재할 때, 거울상이성질체의 쌍에서 하나의 거울상이성질체는 예를 들어 생물학적 활성의 면에서 다른 거울상이성질체에 비해 이점을 나타낼 수 있다. 따라서, 소정의 상황에서, 치료제로서 거울상이성질체의 쌍 중 오직 하나, 또는 복수의 부분입체이성질체 중 오직 하나를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, 또 다른 실시형태(실시형태 1.69)에서, 본 발명은 하나 이상의 키랄 중심을 가지는 실시형태 1.68에 따른 화합물을 함유하는 조성물을 제공하고, 실시형태 1.65의 화합물의 적어도 55%(예를 들어, 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)는 단일 광학 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로서 존재한다.
일반적인 일 실시형태(실시형태 1.70)에서, 실시형태 1.68의 화합물(또는 사용하기 위한 화합물)의 전체 양의 99% 이상(예를 들어, 실질적으로 전부)은 단일 광학 이성질체로서 존재한다.
예를 들어, 일 실시형태(실시형태 1.71)에서, 화합물은 단일 거울상이성질체로서 존재한다.
또 다른 실시형태(실시형태 1.72)에서, 화합물은 단일 부분입체이성질체로서 존재한다.
본 발명은 또한 라세미 또는 비라세미일 수 있는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 하기를 제공한다:
1.73 광학 이성질체의 라세미 혼합물의 형태인 실시형태 1.68에 따른 화합물.
1.74 광학 이성질체의 비라세미 혼합물의 형태인 실시형태 1.68에 따른 화합물.
동위원소
실시형태 1.1 내지 1.74 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물은 하나 이상의 동위원소 치환을 함유할 수 있고, 특정한 요소에 대한 언급은 이의 범위 내에 원소의 모든 동위원소를 포함한다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 이의 범위 내에 1H, 2H(D) 및 3H(T)를 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 이의 범위 내에 각각 12C, 13C 및 14C 및 16O 및 18O를 포함한다.
유사한 방식에서, 특정한 작용기에 대한 언급은 문맥이 달리 표시하지 않은 한 또한 이의 범위 내에 동위원소 변형을 포함한다. 예를 들어, 알킬기, 예컨대 에틸기에 대한 언급은 또한 기 내의 하나 이상의 수소 원자가 예를 들어 모든 5개의 수소 원자가 중수소 동위원소 형태인 에틸기(퍼듀테로에틸기)에서처럼 중수소 또는 삼중수소 동위원소의 형태인 변형을 또한 포괄한다.
동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 본 발명의 일 실시형태(실시형태 1.75)에서, 실시형태 1.1 내지 1.74 중 어느 하나의 화합물은 방사성 동위원소를 함유하지 않는다. 이러한 화합물은 치료학적 용도에 바람직하다. 그러나, 또 다른 실시형태(실시형태 1.76)에서, 실시형태 1.1 내지 1.74 중 어느 하나의 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소를 함유할 수 있다. 이러한 방사성 동위원소를 함유하는 화합물은 진단 상황에서 유용할 수 있다.
용매화물
실시형태 1.1 내지 1.76 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물이 용매화물을 형성할 수 있다. 바람직한 용매화물은 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 용매(용매화 용매로 하기 언급됨)의 분자의 본 발명의 화합물의 고체 상태 구조(예를 들어, 결정 구조)로 혼입함으로써 형성된 용매화물이다. 이러한 용매의 예는 물, 알콜(예컨대 에탄올, 아이소프로판올 및 뷰탄올) 및 다이메틸설폭사이드를 포함한다. 용매화물은 용매화 용매를 함유하는 용매 또는 용매의 혼합물에 의해 본 발명의 화합물을 재결정화함으로써 제조될 수 있다. 임의의 소정의 경우에 용매화물이 형성되는지 아닌지는 화합물의 결정을 널리 공지된 표준 기법을 이용한 분석, 예컨대 열무게 분석(TGE), 시차 주사 열량법(DSC) 및 X선 결정법으로 처리함으로써 결정될 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 용매화물일 수 있다. 특히 바람직한 용매화물은 수화물이고, 수화물의 예는 반수화물, 일수화물 및 이수화물을 포함한다.
따라서, 추가의 실시형태 1.77 및 1.78에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
1.77 용매화물의 형태의 실시형태 1.1 내지 1.76 중 어느 하나에 따른 화합물.
1.78 용매화물이 수화물인 실시형태 1.77에 따른 화합물.
용매화물 및 이를 만들고 규명하기 위해 사용된 방법의 더 자세한 설명을 위해, 문헌[Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, West Lafayette의 SSCI에 의해 발행, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3]을 참조한다.
대안적으로, 수화물로서 존재하기보다는, 본 발명의 화합물은 무수일 수 있다. 따라서, 또 다른 실시형태(실시형태 1.79)에서, 본 발명은 수무수 형태(예를 들어, 무수 결정질 형태)의 실시형태 1.1 내지 1.76 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.
결정질 및 무정형 형태
실시형태 1.1 내지 1.79 중 어느 하나의 화합물은 결정질 또는 비결정질(예를 들어, 무정형) 형태로 존재할 수 있다. 화합물이 결정질 상태로 존재하는지 아닌지는 표준 기법, 예컨대 X선 분말 회절(XRPD)에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 결정 및 이의 결정 구조는 단일 결정 X선 결정학, X선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량법(DSC) 및 적외선 분광법, 예를 들어 푸리에 변환 적외선 분광법(Fourier Transform infra-red spectroscopy: FTIR)을 포함하는 다수의 기법을 이용하여 규명될 수 있다. 다양한 습도의 조건 하의 결정의 거동은 중량측정 증기 흡착 연구 및 또한 XRPD에 의해 분석될 수 있다. 화합물의 결정 구조의 결정은 종래의 방법, 예컨대 본 명세서에 기재되고 문헌[Fundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, H. L. Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti and M. Catti, (International Union of Crystallography/Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19-855578-4 (p/b), 0-19-85579-2 (h/b))]에 기재된 바와 같은 것에 따라 수행될 수 있는 X선 결정학에 의해 수행될 수 있다. 이 기법은 단일 결정의 X선 회절의 분석 및 해석을 포함한다. 무정형 결정에서, 결정질 형태로 보통 존재하는 3차원 구조는 존재하지 않고, 무정형 형태의 서로에 대한 분자의 위치는 본질적으로 무작위이고, 예를 들어 문헌[Hancock et al . J. Pharm. Sci . (1997), 86, 1)]을 참조한다.
따라서, 추가의 실시형태에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
1.80 결정질 형태의 실시형태 1.1 내지 1.79 중 어느 하나에 따른 화합물.
1.781 50% 내지 100% 결정질, 더 특히 적어도 50% 결정질, 또는 적어도 60% 결정질, 또는 적어도 70% 결정질, 또는 적어도 80% 결정질, 또는 적어도 90% 결정질, 또는 적어도 95% 결정질, 또는 적어도 98% 결정질, 또는 적어도 99% 결정질, 또는 적어도 99.5% 결정질, 또는 적어도 99.9% 결정질, 예를 들어 100% 결정질인 실시형태 1.1 내지 1.79 중 어느 하나에 따른 화합물.
1.82 무정형 형태의 실시형태 1.1 내지 1.79 중 어느 하나에 따른 화합물.
프로드럭
실시형태 1.1 내지 1.76 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물은 프로드럭 형태로 존재할 수 있다. "프로드럭"은 실시형태 1.1 내지 1.76 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 생물학적 활성 화합물로 생체내 전환된 예를 들어 임의의 화합물을 의미한다.
예를 들어, 몇몇 프로드럭은 활성 화합물의 에스터(예를 들어, 생리학적으로 허용되는 대사적으로 불안정한 에스터)이다. 대사 동안, 에스터기(-C(=O)OR)는 절단되어 활성 약물을 생성한다. 이러한 에스터는 적절한 경우 모 화합물에 존재하는 임의의 다른 반응성 기의 사전 보호와 함께 예를 들어 모 화합물에 존재하는 임의의 하이드록실기의 에서터화, 이어서 필요한 경우 탈보호에 의해 형성될 수 있다.
또한, 몇몇 프로드럭은, 추가의 화학 반응 시, 활성 화합물, 또는 활성 화합물(예를 들어, ADEPT, GDEPT, LIDEPT 등에서처럼)을 생성하는 화합물을 생성하도록 효소적으로 활성화된다. 예를 들어, 프로드럭은 당 유도체 또는 다른 글라이코사이드 접합체일 수 있거나, 아미노산 에스터 유도체일 수 있다.
따라서, 또 다른 실시형태(실시형태 1.83)에서, 본 발명은 실시형태 1.1 내지 1.76 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 프로드럭을 제공하고, 여기서 화합물은 하이드록실기 또는 아미노기를 형성하는 생리학적 조건 하에 전환 가능한 작용기를 함유한다.
복합체 및 클라스레이트
실시형태 1.1 내지 1.83의 화합물의 복합체(예를 들어, 화합물과의 봉입 복합체 또는 클라스레이트, 예컨대 사이클로덱스트린, 또는 금속과의 복합체)가 실시형태 1.1 내지 1.83에서 화학식 (1) 또는 화학식 (1a) 내에 또한 포함된다.
따라서, 또 다른 실시형태(실시형태 1.84)에서, 본 발명은 복합체 또는 클라스레이트의 형태의 임의의 하나의 실시형태 1.1 내지 1.83에 따른 화합물을 제공한다.
생물학적 활성 및 치료학적 용도
본 발명의 화합물은 무스카린성 M1 수용체 효현제로서 활성을 가진다. 화합물의 무스카린성 활성은 하기 실시예 A에 기재된 포스포-ERK1/2 검정을 이용하여 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 상당한 이점은 이것이 M2 및 M3 수용체 하위유형에 비해 M1 수용체에 대해 매우 선택적이라는 것이다. 본 발명의 화합물은 M2 및 M3 수용체 하위유형의 효현제도 길항제도 아니다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 통상적으로 실시예 A에 기재된 기능적 검정에서 M1 수용체에 대해 적어도 6(바람직하게는 적어도 6.5)의 pEC50 값 및 80 초과(바람직하게는 95 초과)의 Emax 값을 가지지만, 이들은 실시예 A의 기능적 검정에서 M2 및 M3 하위유형에 대해 시험될 때 5 미만의 pEC50 값 및 20% 미만의 Emax 값을 가질 수 있다.
본 발명의 몇몇 화합물은 M1 및 M4 수용체 둘 다에서 활성이다.
따라서, 실시형태 2.1 내지 2.9에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
2.1 약제에서 사용하기 위한 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.2 무스카린성 M1 또는 M1 및 M4 수용체 효현제로서 사용하기 위한 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.3 본 명세서에 기재된 실시예 A의 검정 또는 이와 실질적으로 유사한 검정에서 M1 수용체에 대한 6.9 초과의 pEC50 및 적어도 80의 Emax를 가지는 무스카린성 M1 수용체 효현제인, 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.4 7.0 초과의 pEC50을 가지는 무스카린성 M1 수용체 효현제인, 실시형태 2.3에 따른 화합물.
2.5 M1 수용체에 대한 적어도 90의 Emax를 가지는, 실시형태 2.3 또는 실시형태 2.4에 따른 화합물.
2.6 본 명세서에 기재된 실시예 A의 검정 또는 이와 실질적으로 유사한 검정에서 M4 수용체에 대한 6.0 내지 8.7의 범위의 pEC50 및 적어도 60의 Emax를 가지는 무스카린성 M1 및 M4 수용체 효현제인, 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.7 본 명세서에 기재된 실시예 A의 검정 또는 이와 실질적으로 유사한 검정에서 M4 수용체에 대한 6.0 내지 8.1의 범위의 pEC50 및 적어도 90의 Emax를 가지는 무스카린성 M1 및 M4 수용체 효현제인, 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.8 7.5 내지 8.7의 범위의 pEC50을 가지는 무스카린성 M4 수용체 효현제인 실시형태 2.6에 따른 화합물.
2.9 6.5 내지 7.5의 범위인 pEC50을 가지는 무스카린성 M4 수용체 효현제인 실시형태 2.7에 따른 화합물.
2.10 M4 수용체에 대해 적어도 75의 Emax를 가지는 실시형태 2.6 또는 실시형태 2.8에 따른 화합물.
2.11 M4 수용체에 대해 적어도 95의 Emax를 가지는 실시형태 2.7 또는 실시형태 2.9에 따른 화합물.
2.12 무스카린성 M2 및 M3 수용체와 비교하여 M1 및 M4 수용체에 대해 선택적인 실시형태 2.3 내지 2.11 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.13 무스카린성 M2 및 M3 수용체와 비교하여 M1 수용체에 대해 선택적인 실시형태 2.12에 따른 화합물.
2.14 무스카린성 M2, M3 및 M4 수용체와 비교하여 M1 수용체에 대해 선택적인 실시형태 2.3 내지 2.5 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.15 무스카린성 M2 및 M3 수용체 하위유형에 대해 5 미만의 pEC50 및 50 미만의 Emax를 가지는 실시형태 2.3 내지 2.14 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.16 무스카린성 M2 및 M3 수용체 하위유형에 대해 4.5 미만의 pEC50 및/또는 30 미만의 Emax를 가지는 실시형태 2.15에 따른 화합물.
2.17 무스카린성 M1 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한, 실시형태 1.1 내지 1.84 및 실시형태 2.3 내지 2.16 중 어느 하나에 따른 화합물.
이의 무스카린성 M1 또는 M1 및 M4 수용체 효현제 활성에 의해, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병, 조현병 및 다른 정신병 장애, 인지 장애 및 무스카린성 M1 또는 M1 및 M4 수용체에 의해 매개되는 다른 질환의 치료에서 사용될 수 있고, 다양한 유형의 통증의 치료에서 또한 사용될 수 있다.
따라서, 실시형태 2.16 내지 2.39에서, 본 발명은 하기를 제공한다.
2.18 인지 장애 또는 정신병 장애의 치료에서 사용하기 위한 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.19 실시형태 2.18에 따라 사용하기 위한 화합물로서, 인지 장애 또는 정신병 장애는 인지 손상, 경증 인지 손상, 전두측두엽 치매, 혈관성 치매, 루이소체를 가지는 치매, 초로성 치매, 노인성 치매, 프리드릭 운동실조증, 다운 증후군, 헌팅턴 무도증, 운동과잉증, 조증, 뚜렛 증후군, 알츠하이머병, 진행성 핵상 마비, 주의력, 성향, 학습 장애, 기억을 포함하는 인지 기능(즉, 기억 장애, 기억상실증, 건망증 장애, 일과성 전체 건망증 증후군 및 나이 연관 기억 장애) 및 언어 기능의 손상; 뇌졸중, 헌팅턴병, 픽병, 에이즈 관련 치매 또는 다른 치매 상태, 예컨대 다발경색 치매, 알콜성 치매, 갑상선 기능저하증 관련 치매, 및 다른 퇴행성 장애, 예컨대 뇌 위축증 및 근위축성 측삭 경화증과 연관된 치매의 결과로서의 인지 손상; 인지 감소를 야기할 수 있는 다른 급성 또는 아급성 병태, 예컨대 섬망 또는 우울증(유사치매 상태) 외상, 두부 외상, 연령 관련 인지 감소, 뇌졸중, 신경퇴행, 약물 유도 상태, 신경독성물질, 연령 관련 인지 손상, 자폐 관련 인지 손상, 다운 증후군, 정신병과 연관된 인지 결함, 및 전기경련 후 치료 관련 인지 장애; 니코틴, 카나비스, 암페타민, 코카인을 포함하는 약물 남용 또는 약물 금단증상으로 인한 인지 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 이상운동 장애, 예컨대 파킨슨병, 신경이완 유도 파킨슨증, 및 지연성 운동장애, 조현병, 정신분열 질환, 정신병 우울증, 조증, 급성 조증, 피해망상, 환각유발 및 망상 장애, 인격 장애, 강박 장애, 분열 장애, 망상 장애, 악성종양, 대사 장애, 내분비 질환 또는 기면증으로 인한 정신병, 약물 남용 또는 약물 금단증상으로 인한 정신병, 양극성 장애 및 및 분열 정동 장애로부터 선택된 병태를 포함하거나 이로부터 생기거나 이와 연관된 화합물.
2.20 알츠하이머병의 치료에서 사용하기 위한 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.21 조현병의 치료에서 사용하기 위한 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.22 대상체(예를 들어, 포유동물 환자 예컨대 인간, 예를 들어 이러한 치료를 필요로 하는 인간)에서의 인지 장애의 치료 방법으로서, 상기 방법은 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 따른 치료학적 유효 용량의 화합물의 투여를 포함하는 화합물.
2.23 실시형태 2.22에 따른 방법으로서, 인지 장애는 실시형태 2.17에 정의된 바와 같은 병태를 포함하거나 이로부터 생기거나 이와 연관된 화합물.
2.24 실시형태 2.23에 따른 방법으로서, 인지 장애는 알츠하이머병으로부터 생기거나 이와 연관된 화합물.
2.25 실시형태 2.23에 따른 방법으로서, 인지 장애는 조현병인 화합물.
2.26 인지 장애의 치료의 약제의 제조를 위한 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
2.27 실시형태 2.26에 따른 용도로서, 인지 장애는 실시형태 2.19에 정의된 바와 같은 병태를 포함하거나 이로부터 생기거나 이와 연관된 용도.
2.28 실시형태 2.27에 따른 용도로서, 인지 장애는 알츠하이머병으로부터 생기거나 이와 연관된 용도.
2.29 실시형태 2.28에 따른 용도로서, 인지 장애는 조현병인 용도.
2.30 급성, 만성, 신경병증성, 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경병증, 대상포진 신경통, 일반 신경병증, 내장 통증, 골관절염 통증, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 방사통, 좌골신경통, 요통, 두경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 통각 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증, 또는 암 통증을 치료하거나 이의 중증도를 약화시키기 위한, 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.31 급성, 만성, 신경병증성, 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경병증, 대상포진 신경통, 일반 신경병증, 내장 통증, 골관절염 통증, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 방사통, 좌골신경통, 요통, 두경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 통각 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증, 또는 암 통증을 치료하거나 이의 중증도를 약화시키는 방법으로서, 상기 방법은 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 따른 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
2.32 말초 장애를 치료하는, 예컨대 녹내장에서의 안압을 감소시키고, 쇼그렌 증후군을 포함하는 안구건조증 및 구강건조증을 치료하기 위한, 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 따른 화합물.
2.33 말초 장애를 치료하는, 예컨대 녹내장에서의 안압을 감소시키고, 쇼그렌 증후군을 포함하는 안구건조증 및 구강건조증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 따른 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
2.34 급성, 만성, 신경병증성, 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경병증, 대상포진 신경통, 일반 신경병증, 내장 통증, 골관절염 통증, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 방사통, 좌골신경통, 요통, 두경부 통증, 중증 또는 난치성 통증, 통각 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증, 또는 암 통증을 치료하거나 이의 중증도를 약화시키기 위한 또는 말초 장애를 치료하는, 예컨대 녹내장에서의 안압을 감소시키고, 쇼그렌 증후군을 포함하는 안구건조증 및 구강건조증을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
2.35 예를 들어 심상성 천포창, 포진형 피부염, 유천포창 및 다른 물집 피부 병태로 인한 피부 병변의 치료에서 사용하기 위한, 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
2.36 변경된 위장관 기능 및 운동성, 예컨대 기능성 소화불량, 자극성 장 증후군, 위식도 산 역류(GER) 및 식도 운동장애, 위부전마비의 증상 및 만성 설사와 연관된 병태를 치료하거나 예방하거나 경감시키거나 역전시키는 데 사용하기 위한, 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
2.37 후각 기능장애, 예컨대 보스만-헨킨-크리스티안센(Bosma-Henkin-Christiansen) 증후군, 화학물질 중독(예를 들어, 셀레늄 및 은), 뇌하수체저하증, 칼만(Kallmann) 증후군, 두개 골절, 종양 치료 및 저활성 갑상선의 치료에서 사용하기 위한, 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
2.38 중독의 치료를 위한 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
2.39 운동 장애, 예컨대 파킨슨병, ADHD, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군 및 기초하는 병원성 인자 추진 질환으로서 도파민성 기능이상과 연관된 다른 증후군의 치료를 위한, 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물의 제조 방법
화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물은 당업자에 의해 널리 공지된 합성 방법에 따라 그리고 본 명세서에 기재된 바대로 제조될 수 있다.
따라서, 또 다른 실시형태(실시형태 3.1)에서, 본 발명은 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 제조 방법을 제공하고, 이 방법은 하기를 포함한다:
(A) 환원성 아미노화 조건 하에 하기 화학식 (10)의 화합물과
Figure 112016100651903-pct00078
하기 화학식 (11)의 화합물의 반응:
Figure 112016100651903-pct00079
(식 중, R1, R2, R3, R4, X1, X2, W, Y, Z, m, p 및 q는 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 정의된 바와 같음); 또는
(B) 염기의 존재 하에 하기 화학식 (12)의 화합물과
Figure 112016100651903-pct00080
화학식 Cl-C(=O)-CH2-R4의 화합물의 반응; 또는
(C) 친핵성 치환 조건 하에 하기 화학식 (10)의 화합물과
Figure 112016100651903-pct00081
하기 화학식 (13)의 화합물의 반응:
Figure 112016100651903-pct00082
(식 중, R1, R2, R3, R4, X1, X2, W, Y, Z, m, p 및 q는 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 정의된 바와 같음); 및 임의로
(D) 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 하나의 화합물의 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 또 다른 화합물로의 전환.
공정 변형 (A)에서, 피페리딘 헤테로사이클(10)은 환원성 아미노화 조건 하에 치환된 케톤(11)과 반응한다. 환원성 아미노화 반응은 통상적으로 아세트산을 함유하는 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 다이클로로에탄 중에 보로하이드라이드 환원제, 예컨대 나트륨 트라이아세톡시-보로하이드라이드를 사용하여 주변 온도에서 수행된다.
공정 변형 (C)에서, 피페리딘 헤테로사이클(10)은 친핵성 치환 반응에서 설폰산 에스터(13, R = 메틸 또는 4-메틸벤질)와 반응되고, 친핵성 치환 반응은 통상적으로 그대로, 용매 없이, 또는 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 또는 다이메틸아세트아마이드 중에 (예를 들어, 약 40℃ 내지 약 70℃의 온도로) 온화한 가열에 의해 수행된다.
화학식 (12)의 중간체 화합물을 하기 반응식 1에 도시된 일련의 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112016100651903-pct00083
반응 반응식 1에서, 피페리딘 헤테로사이클(10)을 환원성 아미노화 조건 하에 Boc 보호된 케톤(14)과 반응시킨다. 환원성 아미노화 반응을 통상적으로 아세트산을 함유하는 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 다이클로로에탄 중에 염화아연과 조합된 나트륨 사이아노보로하이드라이드 또는 티탄 아이소프로폭사이드와 조합된 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에 (예를 들어, 약 40℃ 내지 약 70℃의 온도로의) 온화한 가열에 의해 수행하여 중간체 피페리딘 화합물(15)를 얻고, 이것을 이후 산(예를 들어, 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산)에 의한 처리에 의해 Boc 기의 제거에 의해 탈보호하여 화합물(12)을 얻는다.
화학식 (12)의 화합물을 하기 반응식 2에 도시된 반응의 순서에 의해 또한 제조할 수 있다.
Figure 112016100651903-pct00084
반응식 2에서, Boc 보호된 케톤(14)을 메탄올 중의 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 알콜(16)로 환원시킨다. 이후, 알콜(16)을 3차 아민, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에 다이클로로메탄 중의 상응하는 설포닐 클로라이드를 사용하여 설폰산 에스터(17, R = 메틸 또는 4-메틸벤질)로서 활성화한다. 설폰산 에스터(17)를 친핵성 치환 반응에서 피페리딘 헤테로사이클(10)과 반응시키고, 친핵성 치환 반응을 통상적으로 그대로, 용매 없이, 또는 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 또는 다이메틸아세트아마이드 중에 (예를 들어, 약 40℃ 내지 약 70℃의 온도로의) 온화한 가열에 의해 수행하여 화합물(15)을 얻고, 이것을 이후 산(예를 들어, 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산)에 의한 처리에 의해 Boc 기의 제거에 의해 탈보호하여 화합물(12)을 얻는다.
형성되면, 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 1개의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체는 당해 분야의 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 또 다른 화합물로 전환될 수 있다. 또 다른 작용기로 1개의 작용기를 전환하는 합성 절차의 예는 표준 문헌, 예컨대 문헌[Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses (상기 문헌 참조) 또는 Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, Mary Fieser 편집 (ISBN: 0-471-58283-2)]에 기재되어 있다.
상기 기재된 많은 반응에서, 분자에서 바람직하지 않은 위치에서 반응이 일어나는 것을 막는 하나 이상의 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기의 예 및 작용기를 보호하고 탈보호하는 방법은 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis (T. Greene and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)]에서 발견될 수 있다.
상기 방법에 의해 제조된 화합물은 당해 분야의 당업자에게 널리 공지된 임의의 다양한 방법에 의해 단리되고 정제될 수 있고, 이러한 방법의 예는 재결정화 및 크로마토그래피 기법, 예컨대 칼럼 크로마토그래피(예를 들어, 섬광 크로마토그래피) 및 HPLC를 포함한다.
약제학적 제제
활성 화합물이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 이것을 약제학적 조성물(예를 들어, 제제)로서 제시하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 실시형태(실시형태 4.1)에서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 실시형태 1.1 내지 1.84 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일 실시형태(실시형태 4.2)에서, 조성물은 정제 조성물이다.
또 다른 실시형태(실시형태 4.3)에서, 조성물은 캡슐 조성물이다.
약제학적으로 허용 가능한 부형제(들)는 예를 들어 담체(예를 들어, 고체, 액체 또는 반고체 담체), 부형제, 희석제(예를 들어, 고체 희석제, 예컨대 충전제 또는 벌크화제; 및 액체 희석제, 예컨대 용매 및 공용매), 과립화제, 결합제, 유동 조제, 코팅제, 방출 조절제(예를 들어, 방출 억제 또는 지연 중합체 또는 왁스), 결합제, 붕괴제, 완충제, 활택제, 보존제, 항진균제 및 항박테리아제, 항산화제, 완충제, 등장성 조절제, 점증제, 항료, 감미료, 안료, 가소화제, 맛 차폐제, 안정화제 또는 약제학적 조성물에 종래에 사용되는 임의의 다른 부형제로부터 선택될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 본 명세서에 사용되는 바대로 충분한 의학 판단의 범위 내에 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 대상체(예를 들어, 인간 대상체)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비율에 알맞는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 의미한다. 각각의 부형제는 제제의 다른 성분과 알맞다는 의미에서 또한 "허용"되어야 한다.
화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 공지된 기법에 따라 제제화될 수 있고, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA]을 참조한다.
약제학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강, 기관지내, 설하, 눈내, 귀내, 직장, 질내 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 약제학적 제형은 정제(코팅 또는 비코팅), 캡슐(경질 또는 연질 쉘), 캐플릿, 환제, 로젠지, 시럽, 용액, 분말, 과립, 엘릭시르 및 현탁앨, 설하 정제, 웨이퍼 또는 패치, 예컨대 협측 패치를 포함한다.
정제 조성물은 불활성 희석제 또는 담체, 예컨대 당 또는 당 알콜, 예를 들어 락토스, 수크로스, 소르비톨 또는 만니톨; 및/또는 비당 유래 희석제, 예컨대 탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘 또는 셀룰로스 또는 이들의 유도체, 예컨대 미결정질 셀룰로스(MCC), 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 전분, 예컨대 옥수수 전분과 함께 활성 화합물의 단위 제형을 함유할 수 있다. 정제는 또한 결합제 및 과립화제로서 이러한 표준 성분, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 붕괴제(예를 들어, 팽윤성 가교결합 중합체, 예컨대 가교결합된 카복시메틸셀룰로스), 활택제(예를 들어, 스테아레이트), 보존제(예를 들어, 파라벤), 항산화제(예를 들어, BHT), 완충제(예를 들어, 포스페이트 또는 시트레이트 완충제), 및 발포 물질, 예컨대 시트레이트/바이카보네이트 혼합물을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 널리 공지되어 있고, 본 명세서에서 자세히 기술될 필요가 없다.
정제는 연장된 시간 기간에 걸쳐 또는 GI 관의 특정한 구역에 의해 위액과 접촉 시 약물을 방출하거나(즉시 방출 정제), 제어 방식으로 방출하도록(제어 방출 정제) 설계될 수 있다.
약제학적 조성물은 통상적으로 대략 1%(w/w) 내지 대략 95%, 바람직하게는 %(w/w)의 활성 성분 및 99%(w/w) 내지 5%(w/w)의 (예를 들어, 상기 정의된 바와 같은) 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 이러한 부형제의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 대략 20%(w/w) 내지 대략 90%(w/w)의 활성 성분 및 80%(w/w) 내지 10%의 약학적 부형제 또는 부형제의 조합을 포함한다. 약제학적 조성물은 대략 1% 내지 대략 95%, 바람직하게는 대략 20% 내지 대략 90%의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 예를 들어 단위 제형, 예컨대 앰플, 바이알, 좌제, 프리필드 주사기, 드라제, 분말, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
정제 및 캡슐은 예를 들어 (약물 용량에 따라) 0-20%의 붕괴제, 0-5%의 활택제, 0-5%의 유동 조제 및/또는 0-99%(w/w)의 필러 및/또는 벌크화제를 함유할 수 있다. 이것은 또한 0-10%(w/w)의 중합체 결합제, 0-5%(w/w)의 항산화제, 0-5%(w/w)의 안료를 함유할 수 있다. 서방 방출 정제는 또한 통상적으로 (용량에 따라) 0-99%(w/w) 방출 조절(예를 들어, 지연) 중합체를 함유할 것이다. 정제 또는 캡슐의 필름 코트는 통상적으로 0-10%(w/w)의 중합체, 0-3%(w/w)의 안료 및/또는 0-2%(w/w)의 가소를 함유한다.
비경구 제제는 통상적으로 (용량에 따라 및 동결 건조된 경우) 0-20%(w/w)의 완충제, 0-50%(w/w)의 공용매, 및/또는 0-99%(w/w)의 주사용수(WFI)를 함유한다. 근육내 데폿을 위한 제제는 또한 0-99%(w/w)의 오일을 함유할 수 있다.
약제학적 제제는 단일 패키지, 보통 블리스터 팩 내에 치료의 전체 과정을 함유하는 "환자 팩" 내에 환자에게 제시될 수 있다.
화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물은 일반적으로 단위 제형으로 제시될 것이고, 그러므로 통상적으로 생물학적 활성의 원하는 수준을 제공하기에 충분한 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어, 제제는 1 나노그램 내지 2 그램의 활성 성분, 예를 들어 1 나노그램 내지 2 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이 범위에 의해, 화합물의 특정한 하위범위는 0.1 밀리그램 내지 2 그램의 활성 성분(더 보통 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램 내지 500 밀리그램), 또는 1 마이크로그램 내지 20 밀리그램(예를 들어, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램, 예를 들어 0.1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 활성 성분)이다.
경구 조성물의 경우, 단위 제형은 활성 화합물 1그램당 1 밀리그램 내지 2 그램, 더 통상적으로 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 100 밀리그램을 함유할 수 있다.
활성 화합물은 원하는 치료학적 효과를 달성하기에 충분한 양(유효량)으로 이를 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 또는 동물 환자)에게 투여될 것이다. 투여되는 화합물의 정확한 양은 표준 절차에 따라 감독 주치의에 의해 결정될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 기재된 특정하 실시형태를 참조하여 이제 예시되지만, 제한되지는 않는다.
실시예 1-1 내지 9-2
하기 표 1에 기재된 실시예 1-1 내지 9-2의 화합물을 제조하였다. 이의 NMR 및 LCMS 특성 및 이를 제조하기 위해 사용된 방법은 표 3에 기재되어 있다. 각각의 실시예에 대한 출발 물질은 표 2에 기재되어 있다.
Figure 112016100651903-pct00085
Figure 112016100651903-pct00086
일반적인 절차
제조 경로가 포함되지 않은 경우, 관련 중간체는 상업적으로 구입 가능하다. 상업용 시약을 추가의 정제 없이 사용하였다. 실온(rt)은 대략 20-27℃를 의미한다. 1H NMR 스펙트럼을 Bruker 또는 Varian 기기에서 300 또는 400MHz에서 기록하였다. 화학 이동 값은 백만분율(ppm), 즉 (δ)-값으로 표시된다. 하기 약어는 NMR 신호의 다중도에 사용된다: s = 일중항, br = 대역, d= 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, quint = 오중항, td = 이중항의 삼중항, tt = 삼중항의 삼중항, qd = 이중항의 사중항, ddd = 이중항의 이중항의 이중항, ddt = 삼중항의 이중항의 이중항, m = 다중항. 커플링 상수는 Hz로 측정되는 J 값으로 기재된다. NMR 및 질량 분광법 결과는 배경 피크를 차지하도록 보정되었다. 크로마토그래피는 60-120 메쉬 실리카 겔을 이용하여 수행되고 질소 압력(섬광 크로마토그래피) 조건 하에 실행된 칼럼 크로마토그래피를 의미한다. 반응을 모니터링하기 위한 TLC는 특정한 이동상 및 정지상으로서 실리카 겔 F254(Merck)을 이용하여 수행된 TLC를 의미한다. 마이크로파 매개 반응을 바이오타지 개시제(Biotage Initiator) 또는 CEM 디스커버리 마이크로파 반응에서 수행하였다.
LCMS 실험을 통상적으로 하기 조건 하에 각각의 화합물에 대해 기재된 바와 같은 전기분무 조건을 이용하여 수행하였다:
LCMS 방법 A 및 B
기기: 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) 2795, 워터스 2996 PDA 검출기, 마이크로매스(Micromass) ZQ; 칼럼: 워터스 X-브릿지 C-18, 2.5마이크론, 2.1 x 20㎜ 또는 휘닉스 제미니-NX C-18(Phenomenex Gemini-NX), 3마이크론, 2.0 x 30㎜; 구배[시간(분)/C 중의 용매 D(%)]: 방법 A: 0.00/2, 0.10/2, 2.50/95, 3.50/95, 3.55/2, 4.00/2 또는 방법 B: 0.00/2, 0.10/2, 8.40/95, 9.40/95, 9.50/2, 10.00/2; 용매: 용매 C = 2.5ℓ H2O + 2.5㎖ 암모니아 용액; 용매 D = 2.5ℓ의 MeCN + 135㎖ H2O + 2.5㎖ 암모니아 용액); 주입 용적 3㎕; UV 검출 230 내지 400nM; 칼럼 온도 45℃; 유속 1.5㎖/분.
LCMS 방법 C
기기: 다이오드 어레이 검출기(Diode Array Detector)를 이용하는 애질런트 1260 인피니티 LC(Agilent 1260 Infinity LC), 애질런트 6120B 단일 4중극 MS(Agilent 6120B Single Quadrupole MS)(API-ES 소스(API-ES Source) 구비); 칼럼: 휘닉스 제미니-NX C-18, 3마이크론, 2.0 x 30㎜; 구배[시간(분)/A 중의 용매 B(%)]: 방법: 0.00/5, 2.00/95, 2.50/95, 2.60/5, 3.00/5; 용매: 용매 A = 2.5ℓ H2O + 2.5㎖의 (H2O 중의 28% NH3); 용매 B = 2.5ℓ의 MeCN + 129㎖ H2O + 2.7㎖의 (H2O 중의 28% NH3); 주입 용적 0.5㎕; UV 검출 190 내지 400nM; 칼럼 온도 40℃; 유속 1.5㎖/분.
LCMS 방법 D 및 E
기기: G1315A DAD, 마이크로매스 ZQ; 칼럼: 워터스 X-브릿지 C-18(2.5마이크론, 2.1 x 20㎜) 또는 휘닉스 제미니-NX C-18(3마이크론, 2.0 x 30㎜)이 구비된 HP 1100; 구배[시간(분)/C 중의 용매 D(%)]: 방법 D: 0.00/2, 0.10/2, 2.50/95, 3.50/95, 3.55/2, 4.00/2 또는 방법 E: 0.00/2, 0.10/2, 8.40/95, 9.40/95, 9.50/2, 10.00/2; 용매: 용매 C = H2O 용액 중의 2.5ℓ 의 H2O + 2.5㎖의 28% 암모니아; 용매 D = H2O 용액 중의 2.5ℓ 의 MeCN + 135㎖의 H2O + 2.5㎖의 28% 암모니아); 주입 용적 1㎕; UV 검출 230 내지 400nM; 질량 검출 130 내지 800 AMU(+ve 및 -ve 전기분무); 칼럼 온도 45℃; 유속 1.5㎖/분.
LCMS 방법 F:
기기: 워터스 액퀴티 H Class, 포토 다이오드 어레이(Photo Diode Array), SQ 검출기; 칼럼: BEH C18, 1.7마이크론, 2.1 x 50㎜; 구배[시간(분)/A 중의 용매 B(%)]: 0.00/5, 0.40/5, 0.8/35, 1.20/55, 2.50/100, 3.30/100 4.00/5; 용매: 용매 A = H2O 중의 5mM 암모늄 아세테이트 및 0.1% 포름산; 용매 B = MeCN 중의 0.1% 포름산; 주입 용적 2㎕; UV 검출 200 내지 400nM; 질량 검출 100 내지 1200 AMU(+ve 전기분무); 주변 온도에서의 칼럼; 유속 0.5㎖/분.
LCMS 방법 G:
기기: 워터스 2695, 포토 다이오드 어레이, ZQ-2000 검출기; 칼럼: X-브릿지 C18, 5마이크론, 150 x 4.6mm; 구배[시간(분)/A 중의 용매 B(%)]: 0.00/10, 5.00/90, 7.00/100, 11.00/100, 11.01/10 12.00/10; 용매: 용매 A = H2O 중의 0.1% 암모니아; 용매 B = MeCN 중의 0.1% 암모니아; 주입 용적 10㎕; UV 검출 200 내지 400nM; 질량 검출 60 내지 1000 AMU(+ve 전기분무); 주변 온도에서의 칼럼; 유속 1.0㎖/분.
LCMS 방법 H:
기기: 워터스 2695, 포토 다이오드 어레이, ZQ-2000 검출기; 칼럼: X-브릿지 C18, 5마이크론, 150 x 4.6mm; 구배[시간(분)/A 중의 용매 B(%)]: 0.00/100, 7.00/50, 9.00/0, 11.00/0, 11.01/100, 12.00/100; 용매: 용매 A = H2O 중의 0.1% 암모니아; 용매 B = MeCN 중의 0.1% 암모니아; 주입 용적 10㎕; UV 검출 200 내지 400 nM; 질량 검출 60 내지 1000 AMU(+ve 전기분무); 주변 온도에서의 칼럼; 유속 1.0㎖/분.
LCMS 방법 I:
기기: 워터스 액퀴티 UPLC, 워터스 3100 PDA 검출기, SQD; 칼럼: 액퀴티 HSS-T3, 1.8마이크론, 2.1 x 100㎜; 구배[시간(분)/A 중의 용매 B(%)]: 0.00/10, 1.00/10, 2.00/15, 4.50/55, 6.00/90, 8.00/90, 9.00/10, 10.00/10; 용매: 용매 A = 물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산; 용매 B = 아세토나이트릴; 주입 용적 1㎕; 검출 파장 214nm; 칼럼 온도 30℃; 유속 분당 0.3㎖.
LCMS 방법 J:
기기: 워터스 2695, 포토 다이오드 어레이, ZQ-2000 검출기; 칼럼: X-브릿지 C18, 3.5마이크론, 50 x 4.6mm; 구배[시간(분)/A 중의 용매 B(%)]: 0.01/0, 0.20/0, 5.00/90, 5.80/95, 7.20/95, 7.21/100, 10.00/100; 용매: 용매 A = H2O 중의 0.1% 암모니아; 용매 B = MeCN 중의 0.1% 암모니아; 주입 용적 10㎕; UV 검출 200 내지 400nM; 질량 검출 60 내지 1000 AMU(+ve 전기분무); 주변 온도에서의 칼럼; 유속 1.0㎖/분.
실험 부문에서의 LCMS 데이터는 질량 이온, 보유 시간, UV 활성의 포맷으로 제공된다.
약어
d = 일(들)
DCE = 다이클로로에탄
DCM = 다이클로로메탄
DIPEA = 다이아이소프로필에틸아민
DMF = 다이메틸폼아마이드
DMSO = 다이메틸설폭사이드
DPPA = 다이페닐포스포릴 아자이드
ES = 전기 분무 이온화
Et3N = 트라이에틸아민
EtOAc = 에틸 아세테이트
h = 시간(들)
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LC = 액체 크로마토그래피
LDA = 리튬 다이아이소프로필아마이드
LiHMDS = 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드
MeCN = 아세토나이트릴
MeOH = 메탄올
min = 분(들)
MS = 질량 분광법
N2 = 질소
NaCNBH3 = 나트륨 사이아노보로하이드라이드
NMR = 핵 자기 공명
rt = 실온
sat. = 포화
sol. = 용액
SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
STAB = 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드
TBAF = 테트라 뷰틸 암모늄 플루오라이드
THF = 테트라하이드로퓨란
TLC = 박층 크로마토그래피
접두사 n-, s-, i-, t- 및 tert-는 이의 일반 의미를 가진다: 노르말, 2차, 아이소 및 3차.
중간체의 합성:
경로 1
중간체 3, 1-에틸-2,8- 다이아자스피로[4.5]데칸 -3-온. HCl 의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 피페리딘의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00087
광유 중의 수소화나트륨(60%, 11.9g, 297m㏖)을 DMF(200㎖) 중에 용해시키고 메틸 2-(다이메톡시포스포릴)아세테이트(52.0g, 286m㏖)를 0℃에서 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, DMF(100㎖) 중의 tert-뷰틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(45.5g, 228m㏖)를 0℃에서 적하하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 빙수(20㎖)에 의해 희석하고 여과시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 미황색 고체로서 tert-뷰틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트(42.5g, 72.9%)를 얻었다.
LCMS (방법 F): 2.47분, UV 활성에서 m/z 256 (M+H)+ (ES+)
tert-뷰틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트(5.0g, 19.60m㏖)를 THF(50.0㎖) 중에 용해시킨 후, THF 중의 1.0M TBAF(25.5㎖, 25.5m㏖), 이어서 1-나이트로 프로판(2.62g, 29.4m㏖)을 반응 혼합물에 적하하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각수(150㎖)에 붓고, EtOAc(500㎖)에 의해 추출하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 250㎖)에 의해 추가로 추출하고, 유기 층을 합하고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 실리카, 헥산 중의 0 내지 6% EtOAc)에 의해 정제하여 황색의 오일로서 tert-뷰틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-(1-나이트로프로필) 피페리딘-1-카복실레이트(1.1g, 40.9%)를 얻었다.
LCMS (방법 F): 2.43분, UV 불활성에서 m/z 345 (M+H)+ (ES+)
tert-뷰틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-(1-나이트로프로필)피페리딘-1-카복실레이트(0.7g, 2.03m㏖)를 MeOH(15㎖) 중에 용해시키고 라이니(Raney)(등록상표)-니켈(140.0㎎, 20%w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 가스에 의해 퍼징한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 용매를 진공 하에 제거하여 백색의 고체로서 tert-뷰틸 1-에틸-3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.28g, 48.0%)를 얻었다.
LCMS (방법 F): 1.95분, UV 불활성에서 m/z 283 (M+H)+ (ES+)
tert-뷰틸 1-에틸-3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.27g, 0.96m㏖)를 실온에서 1,4-다이옥산(5.0㎖) 중의 4.0M HCl 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 다이에틸 에터에 의해 미분쇄하여 백색의 고체로서 1-에틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-3-온.HCl, 중간체 3(0.15g, 84.7%)을 얻었다.
표제 화합물에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 2
중간체 6, 6- 플루오로 -2,8- 다이아자스피로[4.5]데칸 -3-온. HCl 의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 케톤의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00088
광유 중의 수소화나트륨(60%, 0.18g, 4.6m㏖)을 THF(12㎖) 중에 현탁시키고 메틸 2-(다이메톡시포스포릴)아세테이트(0.84g, 4.6m㏖)를 0℃에서 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF(5㎖) 중의 tert-뷰틸-3-플루오로-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트(1.0g, 4.6m㏖)를 0℃에서 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물(10㎖)에 의해 급랭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 20㎖)에 의해 추출하고, 유기 층을 합하고 포화 NaHCO3 용액(20㎖) 및 염수(20㎖)에 의해 세척하고, 이후 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, [바이오타지(Biotage) SNAP 카트리지 KP-sil 25g, 40-63㎛, 60Å, 분당 25㎖, 아이소헥산 중의 구배 0% 내지 35% EtOAc])에 의해 정제하여 tert-뷰틸 3-플루오로-4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.94g, 75%)를 얻었다.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.39 (d, J = 2.5 Hz, 9 H), 2.20 - 2.35 (m, 1 H), 2.74 - 2.96 (m, 2 H), 3.64 (d, J = 2.0 Hz, 3 H), 4.02 - 4.20 (m, 1 H), 4.22 - 4.43 (m, 1H), 5.05 (ddd, J = 47.5, 4.5, 3.5 Hz, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 6.19 (s, 0.5H), 6.31 (s, 0.5H)
tert-뷰틸 3-플루오로-4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.94g, 3.5m㏖) 및 나이트로메탄(0.32g, 5.2m㏖)을 THF(10㎖) 중의 1.0M TBAF 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 2일 동안 N2 하에 50℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, [바이오타지 SNAP 카트리지 KP-sil 25g, 40-63㎛, 60Å, 분당 25㎖, 아이소헥산 중의 구배 0% 내지 40% EtOAc])에 의해 정제하여 tert-뷰틸 3-플루오로-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-(나이트로메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.47g, 41%)를 얻었다.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.37 (s, 9 H), 1.59 - 1.74 (m, 2 H), 2.62 - 2.71 (m, 1 H), 2.71 - 2.83 (m, 1 H), 2.94 - 3.08 (m, 1 H), 3.16 - 3.28 (m, 1 H), 3.60 (s, 3H), 3.66 - 3.84 (m, 1 H), 3.94 - 4.07 (m, 1 H), 4.64 - 4.71 (m, 1 H), 4.71 - 4.86 (m, 2 H)
tert-뷰틸 3-플루오로-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-(나이트로메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.47g, 1.41m㏖)를 EtOH(50㎖) 중에 용해시키고 40Bar 및 50℃에서 타일레스나노 캣카트(ThalesNano CatCart)(등록상표) 촉매 카트리지 시스템, 70㎜ 라이니(등록상표)-니켈(THS01132)이 구비된 H-Cube(등록상표)를 통해 3회 통과시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 백색의 고체로서 tert-뷰틸 6-플루오로-3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.35g, 85%)를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1 H NMR : (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.37 (s, 9 H), 1.42 - 1.56 (m, 1 H), 1.56 - 1.74 (m, 1 H), 2.12 (s, 2 H), 2.84 - 2.92 (m, 1 H), 2.94 - 3.06 (m, 1 H), 3.06 - 3.21 (m, 1 H), 3.28 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.71 - 3.83 (m, 1 H), 3.83 - 4.02 (m, 1 H), 4.41 - 4.60 (m, 1H), 7.58 - 7.70 (m, 1 H)
tert-뷰틸 6-플루오로-3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.35g, 1.27m㏖)를 1,4-다이옥산(10㎖) 중의 4M HCl 중에 중에 현탁시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 백색의 고체로서 6-플루오로-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-3-온.HCl, 중간체 6(0.27g, 100% 추정)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
표제 화합물에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 3
중간체 7, 2-에틸-2,8- 다이아자스피로[4.5]데칸 -3-온. HCl 의 제조의 경우
Figure 112016100651903-pct00089
광유 중의 수소화나트륨(60%, 11.9g, 297m㏖)을 DMF(200㎖) 중에 용해시키고, 메틸 2-(다이메톡시포스포릴)아세테이트(52.0g, 286m㏖)를 0℃에서 적하하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반한 후, DMF(100㎖) 중의 tert-뷰틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(45.5g, 228m㏖)를 0℃에서 적하하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 빙수(20㎖)에 의해 희석하고 여과시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 미황색 고체로서 tert-뷰틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트(42.5g, 72.9%)를 얻었다.
LCMS (방법 F): 2.47분, UV 활성에서 m/z 256 (M+H)+ (ES+)
tert-뷰틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트(42.5g, 166m㏖) 및 나이트로 메탄(11.2g, 183m㏖)을 THF(200㎖) 중에 용해시키고, THF 중의 TBAF의 1.0M 용액(250㎖, 250m㏖)을 0℃에서 적하하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 H2O(150㎖)와 EtOAc(90㎖)에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 90㎖)에 의해 추가로 추출하고; 유기 층을 합하고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 실리카, 헥산 중의 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 tert-뷰틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-(나이트로메틸)피페리딘-1-카복실레이트(40.3g, 76.5%)를 얻었다.
LCMS (방법 F): 2.30분, UV 불활성에서 m/z 261 (M+H-56)+ (ES+)
tert-뷰틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-(나이트로메틸) 피페리딘-1-카복실레이트(40.0g, 126m㏖) 및 라이니-니켈(40.0g)을 EtOH(800㎖) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 H2 가스에 의해 16시간 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, MeOH에 의해 세척하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 실리카, DCM 중의 0 내지 4% MeOH)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 tert-뷰틸 3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(22.9g, 71.2%)를 얻었다.
LCMS (방법 F): 1.81분, UV 불활성에서 m/z 255 (M+H)+ (ES+)
60% NaH(0.63g, 15.7m㏖)를 DMF(15.0㎖) 중에 용해시키고, DMF(5㎖) 중의 tert-뷰틸 3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1.00g, 3.92m㏖)를 0℃에서 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 에틸 요오다이드(0.48㎖, 5.88m㏖)를 적하하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30㎖)와 EtOAc(25㎖)에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 25㎖)에 의해 추가로 추출하고, 유기 층을 합하고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 실리카, DCM 중의 0 내지 3% MeOH)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 tert-뷰틸 2-에틸-3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1.0g, 90.3%)를 얻었다.
LCMS (방법 F): m/z 283 (M+H)+(ES+), 2.00분, UV 불활성에서
tert-뷰틸 2-에틸-3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1.00g, 3.54m㏖)를 1,4-다이옥산 중의 4.0 M HCl(15.0㎖) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 아세톤(3 x 10㎖)에 의해 미분쇄하여 백색의 고체로서 2-에틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-3-온.HCl, 중간체 7(0.55g, 71.2%)을 얻었다.
표제 화합물에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 4
중간체 12, 4,4- 다이메틸 -1-옥사-3,8- 다이아자스피로[4.5]데칸 -2-온의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 피페리딘의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00090
2-브로모-2-메틸프로피온산 에틸 에스터(15.4g, 79.2m㏖)를 Et2O(100㎖) 중에 용해시키고 N2 하에 -78℃로 냉각시켰다. n-뷰틸 리튬(99㎖, 158m㏖)을 적하하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. Et2O(100㎖) 중의 N-벤질-4-피페리돈(10g, 52.8m㏖)을 적하하고, 반응 혼합물을 -60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(200㎖)에 의해 급랭시킨 후, 물(500㎖)에 의해 희석하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 200㎖)에 의해 추출하고, 유기 층을 합하고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, 정상 실리카 겔, 60-120 메쉬, 헥산 중의 0 내지 15% EtOAc)에 의해 정제하여 황색의 검으로서 에틸 2-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)-2-메틸프로파노에이트(12.0g, 74.3%)를 얻었다.
LCMS (방법 F): 1.79분, UV 활성에서 m/z 306 (M+H)+ (ES+)
에틸 2-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)-2-메틸프로파노에이트(12.0g, 39.3m㏖) 및 85% 하이드라진 수화물(80㎖)을 EtOH(30㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 120시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 황색의 검으로서 2-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)-2-메틸프로판하이드라자이드(15.0g, 131%)를 얻고, 이것을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
LCMS (방법 F): 1.37분, UV 활성에서 m/z 292 (M+H)+ (ES+)
2-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)-2-메틸프로판하이드라자이드(15g, 추정 39.3m㏖)를 물(60㎖) 중에 용해시킨 후, 농축 HCl(5㎖)에 의해 산성화시키고, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 물(8㎖) 중의 NaNO2(4.2g, 61.8m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 20% NaOH 용액에 의혀 염기성화시키고 물(500㎖)에 의해 희석하고 EtOAc(3 x 200㎖)에 의해 추출하고, 유기 층을 합하고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, 정상 실리카 겔, 60-120 메쉬, DCM 중의 0 내지 2% MeOH)에 의해 정제하여 미황색 고체로서 8-벤질-4, 4-다이메틸-1-옥사-3,8-다이아자스피로 [4.5]데칸-2-온(5.0g, 46.4%[2단계에 걸쳐])을 얻었다.
LCMS (방법 F): 1.50분, UV 활성에서 m/z 275 (M+H)+ (ES+)
8-벤질-4,4-다이메틸-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온(5.0g, 18.2m㏖)을 MeOH(30㎖) 중에 용해시켰다. 10% Pd/C(0.5g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 분위기(1atm) 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 Et2O에 의해 미분쇄하여 미황색 고체로서 4,4-다이메틸-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온, 중간체 12(1.5g, 45.4%)를 얻었다.
표제 화합물에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 5
중간체 16, 메틸 3-옥소-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카복실레이트HCl 의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 케톤의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00091
노르트로피논. HCl(1.00g, 6.1m㏖)을 DCM(20㎖) 중에 현탁시키고 N2 하에 0℃로 냉각시키고, 트라이에틸아민(1.25g, 12.4m㏖) 및 메틸 클로로폼에이트(0.64g, 6.8m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20㎖)에 의해 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(20㎖) 및 염수(20㎖)에 의해 세척하고, 이후 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, [바이오타지 SNAP 카트리지 KP-sil 25g, 40-63㎛, 60Å, 분당 25㎖, DCM 중의 구배 0% 내지 6% MeOH])에 의해 정제하여 미황색의 검으로서 메틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, 중간체 16(0.88g, 77.6%)를 얻었다.
표제 화합물에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 6
중간체 34, 에틸 3-옥소-6- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -6- 카복실레이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 케톤의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00092
tert-뷰틸 3-옥소-6-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실레이트(0.60g, 2.7m㏖)를 1,4-다이옥산 중의 4.0M HCl(10㎖, 40m㏖)에 적하하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이후 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM(10㎖) 및 Et3N(0.75㎖, 5.4m㏖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 에틸 클로로폼에이트(0.28㎖, 3.0m㏖)를 적하하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10㎖)과 포화 NaHCO3 용액(10㎖)에 분배하고, 수성 층을 DCM(2 x 10㎖)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합하고 염수(10㎖)에 의해 세척하고 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공 하에 제거하여 황색 검으로서 에틸 3-옥소-6-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실레이트, 중간체 34(0.43g, 81%)를 얻었다.
표제 화합물에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 7
중간체 58, 4- 나이트로페닐 3-(3-옥소-2,8- 다이아자스피로[4.5]데크 -8-일)-8-아자바이사이클로[ 3.2.1]옥탄 -8- 카복실레이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 활성화 카바메이트의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00093
2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-3-온(1.12g, 7.24m㏖) 및 4-나이트로페닐 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(2.10g, 7.24m㏖)를 DCM(10㎖) 중에 용해시키고, 티탄(IV) 아이소프로폭사이드(2.57g, 9.05m㏖)에 의해 처리하고, 이후 밤새 질소 하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(30㎖)에 의해 희석하고, NaCNBH3(0.91g, 14.48m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 질소 하에 실온에서 교반하였다. 물(10㎖) 및 DCM(10㎖)을 첨가하고, 용액을 셀라이트 패드를 통해 통과시켜 고체를 제거하였다. 여액을 분리하고, 수상을 DCM(3 x 25㎖)에 의해 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 NaHCO3 용액(25㎖)에 의해 세척하고, 바이오타지 상 분리기 카트리지(바이오타지 상 분리기 카트리지)를 통과시켜 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, [바이오타지 SNAP 카트리지 KP-sil 10g, 40-63㎛, 60Å, 분당 10㎖, DCM 중의 구배 0% 내지 10% MeOH])에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물(204㎎, 6.6%)로서 황색의 유리질 고체로서 4-나이트로페닐 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, 중간체 58을 얻었다.
표제 화합물에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 8
중간체 67, 1-벤질-1,2,8- 트라이아자스피로[4.5]데칸 -3-온 HCl 의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 피페리딘의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00094
광유 중의 수소화나트륨(60%, 11.9g, 297m㏖)을 DMF(200㎖) 중에 용해시키고, 메틸 2-(다이메톡시포스포릴)아세테이트(52.0g, 286m㏖)를 0℃에서 적하하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 빙수(20㎖)에 의해 희석하고 여과시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 미황색 고체로서 tert-뷰틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트(42.5g, 72.9%)를 얻었다.
LCMS (방법 F): 2.47분, UV 활성에서 m/z 256 (M+H)+ (ES+)
EtOH(20㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트(3.0g, 11.8m㏖)에 하이드라진 수화물(1.1㎖, 23.5m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(150㎖)과 EtOAc(120㎖)에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 120㎖)에 의해 추가로 추출하고 합하고, 유기물을 염수(100㎖)에 의해 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 실리카, 메쉬 크기: 60-120, DCM 중의 4.0% 내지 10.0% MeOH)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 tert-뷰틸 3-옥소-1, 2, 8-트라이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1.78g, 59.3%)를 얻었다.
LCMS (방법 F): 1.70분, UV 불활성에서m/z 256 (M+H)+ (ES+)
tert-뷰틸 3-옥소-1,2,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.3g, 1.18m㏖), 벤즈알데하이드(0.12㎖, 1.29m㏖), ZnCl 2 (8.0㎎, 0.06m㏖) 및 Et3N(0.80㎖, 5.89m㏖)을 MeOH(10㎖) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, NaCNBH3(222㎎, 3.52m㏖)을 적하하고, 40℃에서 30시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 H2O(60㎖)와 EtOAc(40㎖)에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 40㎖)에 의해 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하고, 미정제 잔류물을 헥산(3 x 3㎖)에 의한 미분쇄에 의해 정제하여 황색 검으로서 tert-뷰틸 1-벤질-3-옥소-1,2,8-트라이아자스피로 [4.5] 데칸-8-카복실레이트(320㎎, 79.0%)를 얻었다.
LCMS (방법 G): 5.91분, UV 활성에서 m/z 346 (M+H)+ (ES+)
tert-뷰틸 1-벤질-3-옥소-1,2,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.3g, 0.87m㏖)를 1,4-다이옥산(2㎖) 중에 용해시키고, 1,4-다이옥산 중의 4.0M HCl(10㎖)을 적하하고, 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 Et2O(3 x 3㎖)에 의한 미분쇄에 의해 정제하여 미백색의 고체로서 1-벤질-1,2,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-3-온, 중간체 67(0.21g, 98.6%)을 얻었다.
표제 화합물에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 9
중간체 77, S-에틸 3-옥소-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카보티오에이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 케톤의 제조를 위한 통상적인 절차.
Figure 112016100651903-pct00095
1,4-다이옥산(3㎖) 중의 tert -뷰틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(1.00g, 4.4m㏖)에 1,4-다이옥산 중의 4.0M HCl(10㎖, 40m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 7시간 동안 교반하고, 이후 용매를 진공 하에 제거하였다. DCM(10㎖) 중의 잔류물(0.20g, 1.3m㏖)의 분액에 DIPEA(0.40㎖, 2.5m㏖), 에탄티올(0.10㎖, 1.8m㏖) 및 1,1-카보닐다이이미다졸(0.29g, 1.8m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100㎖)와 EtOAc(70㎖)에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 70㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, 메쉬 크기: 60-120, 헥산 중의 20% 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 황색의 오일로서 S-에틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보티오에이트, 중간체 77(120㎎, 45.1%)을 얻었다.
표제 화합물에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 10
중간체 80, 1-옥사-3,8- 다이아자스피로[4.6]운데칸 -2-온의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00096
아제판-4-온 HCl(32g, 214m㏖), 벤질 브로마이드(40g, 235m㏖), K2CO3(36g, 257m㏖) 및 물(40㎖)을 THF(160㎖) 중에 용해시키고 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(500㎖)에 의해 희석하고, EtOAc(3 x 200㎖)에 의해 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, 정상 실리카 겔, 60-120 메쉬, 헥산 중의 0 내지 15% EtOAc)에 의해 정제하여 황색의 액체로서 1-벤질아제판-4-온(18.0g, 41.5%)을 얻었다.
LCMS (방법 F): 0.91분에서 m/z 204 (M+H)+ (ES+)
다이아이소프로필 아민(24.1㎖, 177.3m㏖)을 THF(100㎖) 중에 용해시키고, N2 하에 -78℃로 냉각시키고, 1.6M N-뷰틸 리튬(89.0㎖, 142.0m㏖)을 -78℃에서 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반한 후, -78℃에서 EtOAc(9.4g, 160.4m㏖)를 첨가하고 10분 동안 추가로 교반하였다. 이후, THF(160㎖) 중의 1-벤질아제판-4-온(18g, 88.6m㏖)을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액에 의해 급랭시키고 물(500㎖)에 의해 희석하고 EtOAc(3 x 200㎖)에 의해 추출하고 합하고, 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, 정상 실리카 겔, 60-120 메쉬, 헥산 중의 0 내지 25% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 검으로서 에틸 2-(1-벤질-4-하이드록시아제판-4-일)아세테이트(17.5g, 67.8%)를 얻었다.
LCMS (방법 F): 1.60분에서 m/z 293 (M+H)+ (ES+)
에틸 2-(1-벤질-4-하이드록시아제판-4-일)아세테이트(17.5g, 59.9m㏖) 및 하이드라진 수화물(100㎖)을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 황색 검으로서 2-(1-벤질-4-하이드록시아제판-4-일)아세토하이드라자이드(22g의 미정제)를 얻고, 이것을 다음 단계로 직접적으로 옮겼다.
LCMS (방법 K): 3.40분에서 m/z 278 (M+H)+ (ES+)
2-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)아세토하이드라자이드(22.0g, 79.0m㏖)를 H2O(120㎖) 중에 용해시키고 농축 HCl에 의해 0℃에서 산성화시켰다. 반응 혼합물에 H2O(30㎖) 중의 NaNO2(14.0g, 197.6m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 20% NaOH 용액에 의해 염기성화시키고 H2O(500㎖)에 의해 희석하고 EtOAc(3 x 200㎖)에 의해 추출하고 합하고, 유기물을 검조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, 정상 실리카 겔, 60-120 메쉬, DCM 중의 0 내지 8% MeOH)에 의해 정제하여 미황색 고체로서 8-벤질-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.6]운데칸-2-온(8.5g, 41.4%)을 얻었다.
LCMS (방법 F): 1.44분에서 m/z 261 (M+H)+ (ES+)
MeOH(50㎖) 중의 8-벤질-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.6]운데칸-2-온(8.5g, 32.5m㏖)의 용액에 10% Pd/C(2.5g)를 첨가하고, 현탁액을 1atm H2 압력에서 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 옅은 황색의 고체로서 1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.6]운데칸-2-온, 중간체 80(5.3g, 94.8%)을 얻었다.
표제 화합물에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 11
중간체 82, 4-(피리딘-2- 일메틸 )-1-옥사-3,8- 다이아자스피로[4.5]데칸 -2-온의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 피페리딘의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00097
THF(160㎖) 중의 NaH(8.96g, 광유 중의 50%, 186.9m㏖)의 용액에, 트라이에틸포스포노아세테이트(20.5㎖, 102.7m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 피콜린알데하이드(10.00g, 93.4m㏖)를 0℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10㎖)에 의해 급랭시키고, 수성 층을 EtOAc(3 x 100㎖)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합하고 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 섬광 칼럼 크로마토그래피[정상 상, 실리카 겔(100-200 메쉬), 헥산 중의 구배 10% 내지 30% EtOAc]에 의해 정제하여 액체로서 에틸(E)-3-(피리딘-2-일)아크릴레이트(7.90g, 49%)를 얻었다.
m/z ( ES + ): 178 (M+H)+
MeOH(100㎖) 중의 에틸(E)-3-(피리딘-2-일)아크릴레이트(7.9g, 23.0m㏖)의 용액에, 10% Pd/C(0.80g, 50% 습식)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2(1 atm) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 MeOH에 의해 완전히 세척하고, 용매를 진공 하에 제거하여 액체로서 에틸 3-(피리딘-2-일)프로파노에이트(7.8g, 98%)를 얻었다.
m/z ( ES + ): 179 (M+H)+
THF(60㎖) 중의 에틸 3-(피리딘-2-일)프로파노에이트(2.90g, 16.2m㏖)의 용액에, LiHMDS(1M, 48.6㎖, 48.6m㏖)를 -78℃에서 천천히 첨가하고 30분 동안 교반한 후, 1-벤질피페리딘-4-온(3.10g, 16.2m㏖)을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(30㎖)에 의해 급랭시키고, 수성 층을 EtOAc(3 x 30㎖)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합하고 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 섬광 칼럼 크로마토그래피[정상 상, 실리카 겔(100-200 메쉬), 헥산 중의 구배 10% 내지 30% EtOAc]에 의해 정제하여 액체로서 에틸 2-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트(2.80g, 50%)를 얻었다.
m/z ( ES + ): 369 (M+H)+
MeOH:THF(1:1, 30㎖) 중의 에틸 2-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트(2.80g, 7.61m㏖)의 용액에, 물(10㎖) 중의 LiOH.H2O(1.28g, 30.4m㏖)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙초산에 의해 산성화시키고 EtOAc(3 x 20㎖)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합하고 염수에 의해 세척하고 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하여 미황색의 고체로서 2-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)-3-(피리딘-2-일)프로판산(2.16g, 84%)을 얻었다.
m/z ( ES + ): 339 (M+H)+
톨루엔(30㎖) 중의 2-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)-3-(피리딘-2-일)프로판산(1.70g, 5.11m㏖)의 용액에 DPPA(1.32㎖, 6.13m㏖) 및 Et3N(0.84㎖, 6.13m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 섬광 칼럼 크로마토그래피[정상 상, 실리카 겔(100-200 메쉬), 헥산 중의 구배 1% 내지 30% EtOAc]에 의해 정제하여 백색의 고체로서 8-벤질-4-(피리딘-2-일메틸)-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온(1.25g, 56%)을 얻었다.
m/z ( ES + ): 338 (M+H)+
MeOH(40㎖) 중의 8-벤질-4-(피리딘-2-일메틸)-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온(0.80g, 2.37m㏖)의 용액에, N2 하에 탈기시킨 후, 챠콜 상 10% Pd(OH)2(0.15g, 50% 습식)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2(1atm) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 MeOH에 의해 완전히 세척하고, 용매를 진공 하에 제거하여 액체로서 4-(피리딘-2-일메틸)-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온, 중간체 83(0.58g, 98%)을 얻었다.
표제 화합물에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 12
중간체 88, 4-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )-1-옥사-3,8- 다이아자스피로[4.5]데칸 -2-온의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 피페리딘의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00098
다이아이소프로필 아민(12.8g, 126.98m㏖)을 THF(100㎖) 중에 용해시키고 질소 하에 -78℃로 냉각시켰다. n-뷰틸 리튬(79.3㎖, 126.98m㏖, THF 중의 1.6M)을 적하하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 4,4,4-트라이플루오로뷰타노에이트(16.2g, 95.23m㏖)를 30분에 걸쳐 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. N-벤질 피페리돈(15g, 79.36m㏖)을 적하하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl의 포화 용액(200㎖)에 의해 급랭시키고 물(500㎖)에 의해 희석하고 EtOAc(3 x 200㎖)에 의해 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, 정상 실리카 겔, 60-120 메쉬, 헥산 중의 0 내지 25% EtOAc)에 의해 정제하여 황색의 검으로서 에틸 2-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)-4,4,4-트라이플루오로뷰타노에이트(24.0g, 84.2%)를 얻었다.
LCMS (방법 F): 1.75분, UV 활성에서 m/z 360 (M+H)+ (ES+)
에틸 2-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)-4,4,4-트라이플루오로뷰타노에이트(24.0g, 66.85m㏖) 및 85% 하이드라진 수화물(200㎖)을 에탄올(100㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류시키고 100℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 황색 검으로서 2-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)-4,4,4-트라이플루오로뷰탄하이드라자이드(28.0g)의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 어떠한 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LCMS (방법 F): 1.41분, UV 활성에서 m/z 346 (M+H)+ (ES+)
미정제 2-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)-4,4,4-트라이플루오로뷰탄하이드라자이드(28g, 81.1m㏖)를 물(200㎖) 중에 용해시키고 농축 HCl에 의해 산성화시키고 0℃로 냉각시켰다. 물(50㎖) 중의 NaNO2(16.7g, 243.2m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 20% NaOH 용액에 의해 염기화시키고 물(500㎖)에 의해 희석하고 EtOAc(3 x 200㎖)에 의해 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, 정상 실리카 겔, 60-120 메쉬, 다이클로로메탄 중의 0 내지 3.0% MeOH)에 의해 정제하여 미황색 고체로서 8-벤질-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온(1.2g, 4.5%)을 얻었다.
LCMS (방법 F): 1.48분, UV 활성에서 m/z 329 (M+H)+ (ES+)
8-벤질-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온(1.2g, 3.65m㏖)을 메탄올(30㎖) 중에 용해시켰다. Pd/C(300㎎, 10% Pd/C 50% 습도)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기(1atm) 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 다이에틸 에터에 의해 미분쇄하여 미황색 고체로서 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온, 중간체 88(0.75g, 88.2%)을 얻었다.
표제 화합물에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 13
중간체 88, 1-프로필-1,2,8- 트라이아자스피로[4.5]데칸 -3-온. HCl 의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 피페리딘의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00099
광유 중의 수소화나트륨(60%, 11.9g, 297m㏖)을 DMF(200㎖) 중에 용해시키고, 메틸 2-(다이메톡시포스포릴)아세테이트(52.0g, 286m㏖)를 0℃에서 적하하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반한 후, DMF(100㎖) 중의 tert-뷰틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(45.5g, 228m㏖)를 0℃에서 적하하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 빙수(20㎖)에 의해 희석하고 여과시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 미황색 고체로서 tert-뷰틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트(42.5g, 72.9%)를 얻었다.
LCMS (방법 F): 2.47분, UV 활성에서 m/z 256 (M+H)+ (ES+)
tert-뷰틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트(3.0g, 11.8m㏖)를 EtOH(20㎖) 중에 용해시키고, 하이드라진 수화물(1.1㎖, 23.5m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150㎖)과 EtOAc(120㎖)에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 120㎖)에 의해 추가로 추출하고, 유기 층을 합하고 염수(100㎖)에 의해 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, 메쉬 크기: 60-120, DCM 중의 4.0% 내지 10.0% MeOH)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 tert-뷰틸 3-옥소-1, 2, 8-트라이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1.78g, 59.3%)를 얻었다.
LCMS (방법 F): 1.70분, UV 불활성에서 m/z 256 (M+H)+ (ES+)
tert-뷰틸 3-옥소-1,2,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(500㎎, 1.96m㏖)를 MeOH(10㎖) 중에 용해시켰다. 프로피온알데하이드(0.2㎖, 2.16m㏖) 및 트라이에틸아민(0.8㎖, 5.88m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. NaCNBH3(370㎎, 5.88m㏖)를 적하하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 H2O(100㎖)와 EtOAc(80㎖)에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 80㎖)에 의해 추출하고, 유기 층을 합하고 염수(100㎖)에 의해 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 헥산(3 x 3㎖)에 의한 미분쇄에 의해 정제하여 황색 검으로서 tert-뷰틸 1-프로필-3-옥소-1,2,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(560㎎, 96.2%)를 얻었다.
LCMS (방법E): 3.72분, UV 불활성에서 m/z 298 (M+H)+ (ES+)
tert-뷰틸 1-프로필-3-옥소-1,2,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(610㎎, 2.05m㏖)를 1,4-다이옥산(3㎖) 중에 용해시키고, 다이옥산 중의 4.0M HCl(5㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 Et2O(3 x 3㎖)에 의한 미분쇄에 의해 정제하여 미백색의 고체로서 1-프로필-1,2,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-3-온. HCl, 중간체 88(470㎎, 98.3%)을 얻었다.
표제 화합물에 대한 데이터가 표 2에 있다.
일반적인 합성 절차:
경로 a
실시예 2-2, 에틸 3-(3-옥소-2,8- 다이아자스피로[4.5]데크 -8-일)-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카복실레이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은 NaCNBH 3 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00100
2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-3-온.HCl(0.40g, 1.78m㏖)을 MeOH(3㎖) 중에 용해시키고 최소의 물 중의 K2CO3(0.49g, 3.55m㏖)에 의해 처리하여 탈염시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물 및 에틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(0.35g, 1.78m㏖)를 MeOH(8㎖) 중에 용해시키고, 염화아연(0.73g, 5.33m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시키고, NaCNBH3(0.23g, 3.55m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 용액에 의해 처리하고, 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 수성 층을 DCM(2 x 10㎖)에 의해 추출하고, 유기 층을 합하고 염수(10㎖)에 의해 세척하고, 바이오타지 상 분리기 카트리지를 통해 통과시킴으로써 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, [인터킴 카트리지 푸리플래시(Interchim cartridge Puriflash column) 칼럼 15 실리카 HP-실리카 15μ 40G, 분당 30㎖, DCM 중의 구배 0% 내지 10% MeOH])에 의해 정제하여 미백색의 고체로서 에틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 실시예 2-2 이성질체 1(16㎎, 2.5%) 및 미백색의 고체로서 에틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 실시예 2-2 이성질체 2(10㎎, 1.7%)를 얻었다.
이성질체 1 및 2에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 b
실시예 2-8, 에틸 3-(1-에틸-3-옥소-2,8- 다이아자스피로[4.5]데칸 -8-일)-8- 아자바이사이클로 [3.2.1]옥탄-8- 카복실레이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은 NaCNBH 3 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00101
1-에틸-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-3-온.HCl(0.1g, 0.55m㏖), 에틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(0.2g, 0.60m㏖), Et3N(0.38㎖, 2.74m㏖) 및 ZnCl2(0.04g, 0.03m㏖)를 N2 하에 MeOH(5㎖) 중에 용해시키고 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaCNBH3(0.17g, 2.74m㏖)을 적하하고, 반응 혼합물을 N2 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물(50㎖)과 EtOAc(30㎖)에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 30㎖)에 의해 추가로 추출하고, 유기 층을 합하고 염수에 의해 세척하고, 이후 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC(Durashell, 250 x 21.2㎜, 5um, 분당 13㎖, 구배 30% 내지 100%(28분에 걸쳐), 이어서 50% 아세토나이트릴/물(0.1% 암모니아) 중의 100%(3분) 아세토나이트릴)에 의해 정제하여 무색 고체로서 에틸 3-(1-에틸-3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 실시예 2-8 이성질체 1(0.03g, 15.1%) 및 무색 고체로서 에틸 3-(1-에틸-3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-8-아자바이사이클로 [3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 실시예 2-8 이성질체 2(0.006g, 3.1%)를 얻었다.
이성질체 둘 다에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 c
실시예 3-2, 에틸 5-(2-옥소-1-옥사-3,8- 다이아자스피로[4.5]데크 -8-일)-2-아 자바이사이클로[2.2.2]옥 탄-2- 카복실레이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은 DMF 중의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00102
1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온 하이드로클로라이드(0.10g, 0.52m㏖) 및 에틸 5-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트(0.10g, 0.51m㏖)를 실온에서 DMF(5㎖) 중에 혼합하였다. DIPEA(0.18㎖, 1.0m㏖) 및 AcOH(0.044㎖, 0.77m㏖), 이어서 STAB(0.32g, 1.5m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 45℃에서 3일 동안 및 60℃에서 1일 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, [바이오타지 SNAP 카트리지 KP-sil 25g, 40-63㎛, 60Å, 분당 30㎖, 10 칼럼 용적에 걸쳐 DCM 중의 구배 0% 내지 10% 용매 A, 이어서 5 칼럼 용적에 걸쳐 DCM 중의 등용매 10% 용매 A, 여기서 용매 A는 MeOH 중의 10%의 (7M NH3/MeOH)임])에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 분취용 역상 HPLC(휘닉스 제미니-NX 5㎛ C18 110A Axia 칼럼, 100 x 30㎜, 30㎖/분에서 14.4분에 걸쳐 15 내지 55% MeCN/용매 B로 용리[여기서, 용매 B는 H2O 중의 0.2%의 (28% NH3/H2O)임]되고, 205㎚에서 모니터링함으로써 분획을 수집)에 의해 정제하고 무색의 고체로서 에틸 5-(2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트 실시예 3-2 이성질체 1(0.074g, 43%) 및 무색의 고체로서 에틸 5-(2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트 실시예 3-2 이성질체 2(0.023g, 13%)를 얻었다.
이성질체 1 및 2에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 d
실시예 5-2, 프로프 -2-인-1-일 3-(3-옥소-2,8- 다이아자스피로[4.5]데크 -8-일)-9-아자바이사이클로[ 3.3.1]노난 -9- 카복실레이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00103
2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-3-온(0.12g, 0.75m㏖) 및 프로프-2-인-1-일 3-옥소-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트(0.17g, 0.75m㏖)를 실온에서 DCE(7.5㎖) 중에 용해시키고 티탄 아이소프로폭사이드(0.66㎖, 2.25m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 환류로 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. STAB(0.80g, 3.75m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류로 다시 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(10㎖)의 첨가에 의해 급랭시키고 DCM(10㎖)에 의해 희석하고, 이후 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(4 x 20㎖)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합하고 염수에 의해 세척하고, 이후 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, [바이오타지 SNAP 카트리지 KP-sil 25g, 40-63㎛, 60Å, 분당 27㎖, DCM 중의 구배 1% 내지 10% MeOH])에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 분리 불가능한 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 분취용 역상 HPLC(휘닉스 제미니-NX 5㎛ C18 110A Axia 칼럼, 100 x 30㎜, 30㎖/분에서 14.4분에 걸쳐 15 내지 35% MeCN/용매 B로 용리[여기서, 용매 B는 H2O 중의 0.2%의 (28% NH3/H2O)임]되고, 205㎚에서 모니터링함으로써 분획을 수집)에 의해 정제하여 무색의 고체로서 프로프-2-인-1-일 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트 실시예 5-2 이성질체 1(0.02g, 7%) 및 무색의 고체로서 프로프-2-인-1-일 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트 실 시예 5-2 이성질체 2(0.03g, 11%)를 얻었다.
이성질체 둘 다에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 e
실시예 5-1, 에틸 3-(3-옥소-2,8- 다이아자스피로[4.5]데크 -8-일)-9- 아자바이사이클로[3.3.1]노난 -9-카복실레이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 환원성 아미노화, Boc - 탈보호 및 에틸카바메이트 형성을 통한 피페리딘의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00104
2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-3-온(0.15g, 1.0m㏖) 및 tert-뷰틸 3-옥소-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트(0.25g, 0.1.05m㏖)를 실온에서 DCE(10.0㎖) 중에 용해시키고 티탄 아이소프로폭사이드(0.89㎖, 3.0m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 환류에서 밤새 교반하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. STAB(1.06g, 5.0m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류로 다시 가열하고 밤새 유지시키고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(10㎖)의 첨가에 의해 급랭시키고 DCM(10㎖)에 의해 희석하고, 이후 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(4 x 20㎖)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합하고 염수에 의해 세척하고, 이후 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 tert-뷰틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트를 얻고, 이것을 어떠한 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 C): 1.54분, UV 활성에서 m/z 378 (M+H)+ (ES+).
tert-뷰틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트(0.38g, 1.0m㏖로 가정)를 DCM(10㎖) 중에 용해시키고, 1,4-다이옥산 중의 4.0M HCl(1.25㎖, 5.0m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM(10㎖) 중에 용해시키고, Et3N(0.70㎖, 5.0m㏖) 및 에틸 클로로폼에이트(143㎕, 1.50m㏖)를 적하하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(20㎖)에 붓고 DCM(4 x 20㎖)에 의해 추출하고, 유기 층을 합하고 염수에 의해 세척하고, 이후 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, [바이오타지 SNAP 카트리지 KP-sil 25g, 40-63㎛, 60Å, 분당 27㎖, DCM 중의 구배 1% 내지 10% MeOH])에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 분리 불가능한 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 분취용 역상 HPLC(휘닉스 제미니-NX 5㎛ C18 110A Axia 칼럼, 100 x 30㎜, 30㎖/분에서 14.4분에 걸쳐 20 내지 30% MeCN/용매 B로 용리[여기서, 용매 B는 H2O 중의 0.2%의 (28% NH3/H2O)임]되고, 205㎚에서 모니터링함으로써 분획을 수집)에 의해 정제하여 무색의 고체로서 에틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트 실시예 5-1 이성질체 1(0.02g, 6%) 및 무색의 고체로서 에틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트 실시예 5-1 이성질체 2(0.01g, 3%)를 얻었다.
이성질체 둘 다에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 f
실시예 7-1, 에틸 6-(2-옥소-1-옥사-3,8- 다이아자스피로[4.5]데크 -8-일)-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3- 카복실레이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은 NaCNBH 3 환원성 아미노화 , Boc - 탈보호 및 에틸카바메이트 형성을 통한 피페리딘의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00105
1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온. HCl(0.15g, 0.76m㏖)을 MeOH(3㎖) 중에 용해시키고 최소의 물 중에 K2CO3(0.11g, 0.76m㏖)에 의해 처리하여 탈염시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH(8㎖) 중에 용해시키고, 에틸-6-옥소-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(0.15g, 0.76m㏖) 및 ZnCl2(0.31g, 2.28m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시키고 NaCNBH3(0.10g, 1.52m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 용액(10㎖)에 의해 급랭시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 수성 층을 DCM(2 x 10㎖)에 의해 세척하고, 유기 층을 합하고 염수에 의해 세척하고, 이후 바이오타지 상 분리기 카트리지를 통해 통과시킴으로써 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, [바이오타지 SNAP 카트리지 KP-sil 10g, 40-63㎛, 60Å, 분당 12㎖, DCM 중의 구배 0% 내지 10% MeOH])에 의해 정제하여 무색의 검으로서 tert-뷰틸 6-(2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(6.0㎎, 2.2%)를 얻었다.
LCMS (방법 D): 1.76분, UV 불활성에서 m/z 366 (M+H)+ (ES+).
tert-뷰틸 6-(2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(6.0㎎, 0.016m㏖)를 1,4-다이옥산(3㎖) 중의 4.0M HCl에 의해 희석하고 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM(4㎖) 중에 용해시키고 N2 하에 0℃로 냉B시키고, Et3N(5㎎, 0.048m㏖) 및 에틸 클로로폼에이트(4㎎, 0.032m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10㎖)에 의해 희석하고 포화 NaHCO3 용액(20㎖)에 의해 세척하고, 수성 층을 DCM(2 x 15㎖)에 의해 추출하고, 유기 층을 합하고 염수에 의해 세척하고, 이후 바이오타지 상 분리기 카트리지를 통해 통과시킴으로써 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC(휘닉스 제미니-NX 5㎛ C18 110 A Axia 칼럼, 100 x 30㎜, 30㎖/분에서 14.4분에 걸쳐 20 내지 50% MeCN/용매 B로 용리[여기서, 용매 B는 H2O 중의 0.2%의 (28% NH3/H2O)임]되고, 205㎚에서 모니터링함으로써 분획을 수집)에 의해 정제하여 무색의 검으로서 에틸 6-(2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트 실시예 7-1 이성질체 1(0.84㎎, 15%)을 얻었다.
이 화합물에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 g
실시예 2-23, 에틸 3-(2-옥소-4-(피리딘-2- 일메틸 )-1-옥사-3,8- 다이아자스피로[4.5]데칸 -8-일)-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카복실레이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은 NaCNBH 3 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00106
MeOH(5㎖) 중의 4-(피리딘-2-일메틸)-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온(0.10g, 0.41m㏖) 및 에틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(0.80g, 0.41m㏖)의 용액에 ZnCl2(0.17g, 1.21m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 6시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시키고, NaCNBH3(0.08g, 1.21m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3 용액(10㎖)과 DCM(10㎖)에 분배하고, 수성 층을 DCM(2 x 10㎖)에 의해 추가로 세척하였다. 유기 층을 합하고 염수에 의해 세척하고 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, 실리카 겔(100-200 메쉬), DCM 중의 구배 2% 내지 5% MeOH]에 의해 정제하여 백색의 고체로서 부분입체이성질체의 혼합물로서 에틸-3-(2-옥소-4-(피리딘-2-일메틸)-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, 실시예 2-23(32㎎, 20%)을 얻었다.
실시예 2-23에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 h
실시예 2-24, 에틸(3- 엔도 )-3-(2- 하이드록시 -3-옥소-2,8- 다이아자스피로[4.5]데크 -8-일)-8-아자바이사이클로[ 3.2.1]옥탄 -8- 카복실레이트의 제조를 위한 절차
Figure 112016100651903-pct00107
무수 MeOH(30㎖) 중의 에틸(3-엔도)-3-[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-(나이트로메틸)피페리딘-1-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(2.00g, 4.87m㏖)의 용액을 4 x 20㎖ 마이크로파 바이알 사이에 동등하게 분할하였다. 용액을 질소에 의해 탈기시키고, 이후 10% 탄소상 팔라듐(0.13㎎, 1.21m㏖) 및 암모늄 폼에이트(1.54g, 24.20m㏖)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 4개의 반응 혼합물을 합하고 질소 하에 셀라이트 패드를 통해 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC[Gemini- NX C18, 5μ, 100 x 30㎜, 분당 30㎖, 5 - 35% MeCN/물 + 0.2% 암모니아(28% 암모니아 용액)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 실시예 2-24, 8-[8-(에톡시카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-올레이트(0.90g, 52.5%)를 얻었다.
표제 화합물에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 i
실시예 2-25, 에틸 3-(3-옥소-2-프로필-2,8- 다이아자스피로[4.5]데크 -8-일)-8-아자바이사이클로[ 3.2.1]옥탄 -8- 카복실레이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은 N-알킬화를 통한 피페리딘의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00108
에틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(0.20g, 0.59m㏖)를 DMF(5.0㎖) 중에 용해시켰다. NaH(60%)(0.071g, 1.78m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 1-브로모프로판(0.11g, 0.89m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)을 첨가하여 급랭시키고 EtOAc(150㎖)에 의해 추출하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 15㎖)에 의해 추가로 추출하고; 유기 층을 합하고 염수에 의해 세척하고, 이후 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC[X-브릿지, 150 x 19㎜, 5㎛, 분당 12㎖, 50% MeCN/물(0.1% 암모니아) 중의 등용매 29%(20분 동안), 이어서 100%(4분) MeCN]에 의해 정제하여 무색의 고체로서 에틸 3-(3-옥소-2-프로필-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, 실시예 2-25(14.5㎎, 6.5%)를 얻었다.
표제 화합물에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 j
실시예 2-30, (1,1- 2 H 2 )에틸 3-(3-옥소-2,8- 다이아자스피로[4.5]데크 -8-일)-8-아 자바이사이클로[3.2.1]옥 탄-8- 카복실레이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은 카바메이트 형성을 통한 피페리딘의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00109
4-나이트로페닐 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(100㎎, 0.24m㏖)를 무수 DMF(3㎖) 중에 용해시키고, 광유 중의 60% 수소화나트륨 현탁액(47㎎, 1.18m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 에탄올-1,1-d2(57㎎, 1.18m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 물(1㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM(10㎖)과 포화 수성 NaHCO3(10㎖)에 분배하고, 수성 층을 DCM(2 x 10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 바이오타지 상 분리기 카트리지를 통해 통과시킴으로써 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, [바이오타지 SNAP 카트리지 KP-sil 10g, 40-63㎛, 60Å, 분당 12㎖, DCM 중의 구배 0% 내지 10% MeOH])에 의해 정제하여 미황색의 검으로서 (1,1-2H2)에틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, 실시예 2-30 이성질체 1(11㎎, 14%) 및 미황색의 검으로서 (1,1-2H2)에틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, 실시예 2-30 이성질체 2(18㎎, 23%)를 얻었다.
이성질체 둘 다에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 k
실시예 3-1, 에틸 5-(3-옥소-2,8- 다이아자스피로[4.5]데크 -8-일)-2- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -2- 카복실레이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은 DMF 중의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00110
DMF(30㎖) 중의 에틸 5-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트(6.70g, 34m㏖) 및 2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-3-온l(5.24g, 34m㏖)의 용액에 질소 하에 HOAc(2.9㎖, 51m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. Na(OAc)3BH(21.60g, 102m㏖)를 첨가하고, 반응물을 45℃에서 3일 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 60℃로 가온시키고 추가 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물(20㎖) 중에 용해시키고 포화 NaHCO3에 의해 염기성화시켰다. 수성 층을 농축 건조시키고, 생성된 백색의 고체를 DCM(100㎖)에 의해 희석하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 필터 케이크를 DCM(4 x 25㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(기기: Gilson, 칼럼: Xbridge 21.2*250㎜ C18, 10um; 이동상: A: 물(10mMol/L NH4HCO3) B: CAN); 유속(㎖/분): 25.00)에 의해 정제하여 에틸 5-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트의 2개의 라세미 이성질체를 얻었다. 이것을 키랄 SFC(칼럼: OJ-H, 4.6*250㎜; Co-용매: MeOH(0.1% NH4OH); 칼럼 온도: 40;CO2 유속: 2.55)에 의해 추가로 정제하여 무색의 고체로서 에틸 5-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트, 실시예 3-1 이성질체 1(0.78g, 6.9%), 무색의 고체로서 에틸 5-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트, 실시예 3-1 이성질체 2(1.20g, 10.5%), 무색의 고체로서 에틸 5-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트, 실시예 3-1 이성질체 3(0.45g, 3.9%) 및 무색의 고체로서 에틸 5-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트, 실시예 3-1 이성질체 4(1.30g, 11.4%)를 얻었다.
모든 4개의 이성질체에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 l
실시예 3-3, 에틸 5-(4-에틸-2-옥소-1-옥사-3,8- 다이아자스피로[4.5]데크 -8-일)-2- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -2- 카복실레이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은 NaCNBH 3 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00111
에틸 5-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트(0.077g, 0.39m㏖) 및 4-에틸-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온(0.070g, 0.39m㏖)을 DCM(3.9㎖) 중에 용해시켰다. 티탄(IV) 아이소프로폭사이드(0.35㎖, 1.17m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. NaCNBH3(0.049g, 0.78m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10㎖)과 DCM(10㎖)에 분배하고, 용액을 셀라이트 패드를 통해 통과시켜 고체를 제거하였다. 여액 층을 분리하고, 수상을 DCM(3 x 25㎖)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합하고 포화 NaHCO3 용액(25㎖)에 의해 세척하고 바이오타지 상 분리기 카트리지를 통해 통과시킴으로써 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, [바이오타지 SNAP 카트리지 KP-sil 10g, 40-63㎛, 60Å, 분당 10㎖, DCM 중의 구배 0% 내지 10% MeOH])에 의해 정제하여 에틸 5-(4-에틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트의 부분입체이성질체의 혼합물을 얻었다. 부분입체이성질체의 이 혼합물을 분취용 역상 HPLC(휘닉스 제미니-NX 5㎛ C18 110A Axia 칼럼, 100 x 30㎜, 30㎖/분에서 12.5분에 걸쳐 20 내지 50% MeCN/용매 B로 용리[여기서, 용매 B는 H2O 중의 0.2%의 (28% NH3/H2O)임]되고, 205㎚에서 모니터링함으로써 분획을 수집)에 의해 추가로 정제하여 무색의 고체로서 에틸 5-(4-에틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트, 실시예 3-3 이성질체 1(0.021g, 14.8%) 및 무색의 고체로서 에틸 5-(4-에틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트, 실시예 3-3 이성질체 2(0.022g, 15.5%)를 얻었다.
이성질체 2에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 m
실시예 8-1, 에틸 6-(3-옥소-2,8- 다이아자스피로[4.5]데크 -8-일)-3- 아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 -3-카복실레이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은 NaBH 4 환원성 아미노화를 통한 피페리딘의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00112
2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-3-온(0.11g, 0.72m㏖) 및 에틸 6-옥소-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-카복실레이트(0.12g, 0.65m㏖)를 DCM(6.5㎖) 중에 용해시켰다. 티탄(IV) 아이소프로폭사이드(0.35㎖, 1.17m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, MeOH(15㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. NaBH4(0.18g, 5.20m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NaOH(1 M, 10㎖)에 의해 처리하고 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 MeOH(3 x 20㎖)에 의해 세척하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, [바이오타지 SNAP 카트리지 KP-sil 25g, 40-63㎛, 60Å, 분당 25㎖, DCM 중의 구배 0% 내지 10% MeOH])에 의해 정제하여 에틸 6-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-카복실레이트의 부분입체이성질체의 혼합물을 얻었다. 부분입체이성질체의 혼합물을 분취용 역상 HPLC(휘닉스 제미니-NX 5㎛ C18 110A Axia 칼럼, 100 x 30㎜, 30㎖/분에서 12.5분에 걸쳐 15 내지 50% MeCN/용매 B로 용리[여기서, 용매 B는 H2O 중의 0.2%의 (28% NH3/H2O)임]되고, 205㎚에서 모니터링함으로써 분획을 수집)에 의해 정제하여 무색의 고체로서 에틸 6-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-카복실레이트, 실시예 8-1 이성질체 1(0.006g, 2.9%) 및 무색의 고체로서 에틸 6-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-카복실레이트, 실시예 8-1 이성질체 2(0.040g, 19.2%)를 얻었다.
표제 화합물에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 n
실시예 9-1, 에틸 3-(3-옥소-2,8- 다이아자스피로[4.6]운데크 -8-일)-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카복실레이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은 NaCNBH 3 환원성 아미노화를 통한 아제판의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00113
tert-뷰틸 3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.6]운데칸-8-카복실레이트(0.398g, 1.49m㏖)를 1,4-다이옥산 중의 4.0M HCl(8㎖)에 첨가하고 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 2,8-다이아자스피로[4.6]운데칸-3-온 하이드로클로라이드(0.303g, 100%)를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 2,8-다이아자스피로[4.6]운데칸-3-온 하이드로클로라이드의 부분(0.179g, 0.74m㏖)을 MeOH(5㎖) 중에 용해시키고, 최소의 물 중에 용해된 탄산칼륨(0.102g, 0.74m㏖)을 첨가하여 아민을 탈염시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH(8㎖) 중에 용해시키고, 에틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(0.14g, 0.74m㏖) 및 ZnCl2(0.30g, 2.29m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시키고, NaCNBH3(0.09g, 1.49m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 용액(10㎖)에 의해 급랭시켰다. 메탄올을 진공 하에 제거하고, 생성된 용액을 DCM(2 x 10㎖)에 의해 세척하고, 유기 층을 합하고 염수에 의해 세척하고, 이후 바이오타지 상 분리기 카트리지를 통해 통과시킴으로써 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, [바이오타지 SNAP 카트리지 KP-sil 10g, 40-63㎛, 60Å, 분당 12㎖, DCM 중의 구배 2% 내지 10% MeOH])에 의해 정제하여 황색의 검으로서 에틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.6]운데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, 실시예 9-1 이성질체 1(0.034g, 13.0%) 및 황색의 검으로서 에틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.6]운데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 실시예 9-1 이성질체 2(0.02g, 0.9%)를 얻었다.
이 화합물에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 o
실시예 9-2, 에틸 3-(2-옥소-1-옥사-3,8- 다이아자스피로[4.6]운데크 -8-일)-8-아자바이사이클로[ 3.2.1]옥탄 -8- 카복실레이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은 NaCNBH 3 환원성 아미노화를 통한 아제판의 제조를 위한 통상적인 절차
Figure 112016100651903-pct00114
1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.6]운데칸-2-온 하이드로클로라이드(5.3g, 31.0m㏖), 에틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(6.1g, 31.0m㏖), Et3N(13.0㎖, 93.0m㏖), 4Å 분자체(2.0 g) 및 ZnCl2(다이에틸 에터 중의 1.0M, 1.5㎖, 1.5m㏖)를 MeOH(160㎖) 중에 용해시키고 N2 하에 환류에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaCNBH3(5.8g, 93.0m㏖)을 적하하고, 반응 혼합물을 N2 하에 환류에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 H2O(500㎖)와 EtOAc(150㎖)에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 150㎖)에 의해 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(정상 상, 정상 실리카 겔, 100-200 메쉬, DCM 중의 0 내지 8% MeOH)에 의해 정제하여 무색의 검으로서 에틸 3-(2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.6]운데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, 주 이성질체(3.00g, 27.6%) 및 무색의 검으로서 부 이성질체(0.40g, 3.7%)의 2개의 이성질체를 얻었다. 주 이성질체(100mg)를 키랄 분취용 HPLC[(Chiral PAK IB(250 x 20 )mm 5μ, 50분 동안 n-헥산:IPA:MeOH(19:1:1) 중의 0.1% DEA 중의 등용매 방법을 이용하여 13.0 ㎖/분]에 의해 추가로 정제하여 무색의 검으로서 에틸 3-(2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.6]운데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, 실시예 9-2 이성질체 1(45.0㎎, 45.0%), 무색의 검으로서 에틸 3-(2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.6]운데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, 실시예 9-2 이성질체 2(40.0㎎, 40.0%)를 얻었다. 부 이성질체(150mg)를 키랄 분취용 HPLC[(Chiral PAK IC SFC(250 x 21) ㎜ 5μ, 33분 동안 n-헥산:IPA:THF:MeOH(14:1:1:4) 중의 0.1% DEA 중의 등용매 방법을 이용하여 15.0㎖/분]에 의해 추가로 정제하여 무색의 검으로서 에틸 3-(2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.6]운데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, 실시예 9-2 이성질체 3(50.0㎎, 33.3%) 및 무색의 검으로서 에틸 3-(2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.6]운데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, 실시예 9-2 이성질체 4(52.4㎎, 34.9%)를 얻었다.
표제 화합물에 대한 데이터가 표 3에 있다.
Figure 112016100651903-pct00115
Figure 112016100651903-pct00116
Figure 112016100651903-pct00117
Figure 112016100651903-pct00118
Figure 112016100651903-pct00119
Figure 112016100651903-pct00120
Figure 112016100651903-pct00121
Figure 112016100651903-pct00122
Figure 112016100651903-pct00123
Figure 112016100651903-pct00124
Figure 112016100651903-pct00125
Figure 112016100651903-pct00126
Figure 112016100651903-pct00127
Figure 112016100651903-pct00128
Figure 112016100651903-pct00129
Figure 112016100651903-pct00130
Figure 112016100651903-pct00131
Figure 112016100651903-pct00132
Figure 112016100651903-pct00133
Figure 112016100651903-pct00134
Figure 112016100651903-pct00135
Figure 112016100651903-pct00136
Figure 112016100651903-pct00137
Figure 112016100651903-pct00138
Figure 112016100651903-pct00139
Figure 112016100651903-pct00140
Figure 112016100651903-pct00141
Figure 112016100651903-pct00142
Figure 112016100651903-pct00143
Figure 112016100651903-pct00144
Figure 112016100651903-pct00145
생물학적 활성
실시예 A
포스포 - ERK1 /2 검정
기능적 검정을 알파스크린 슈레파이어(Alphascreen Surefire) 포스포-ERK1/2 검정(Crouch & Osmond, Comb . Chem . HighThroughputScreen,2008)을 이용하여 수행하였다. ERK1/2 포스포릴화는 Gq/11 및 Gi/o 단백질 커플링된 수용체 활성화 둘 다의 하향 결과이어서, 상이한 수용체 하위유형에 대한 상이한 검정 포맷을 이용하기보다는 이것이 M1,M3(Gq/11커플링) 및 M2,M4수용체(Gi/o 커플링)의 평가에 매우 적합하게 만든다. 인간 무스카린성 M1, M2, M3 또는 M4 수용체를 안정하게 발현하는 CHO 세포를 MEM-알파 + 10% 투석 FBS 중에 96웰 조직 배양 플레이트에 도말(25K/웰)하였다. 부착하면, 세포를 밤새 혈청 기아시켰다. 5분 동안 5㎕의 효현제를 세포에 첨가함으로써(37℃) 효현제 자극을 수행하였다. 배지를 제거하고, 50㎕의 용해 완충제를 첨가하였다. 15분 후, 4㎕의 샘플을 384웰 플레이트에 옮기고, 7㎕의 검출 혼합물을 첨가하였다. 플레이트를 암소에서 2시간 동안 온화한 교반으로 항온처리하고, 이후 PHERAstar 플레이트 판독기에서 판독하였다.
pEC50및 Emax도면을 각각의 수용체 하위유형에 대한 생성된 데이터로부터 계산하였다.
대부분의 실시예의 경우, 달리 언급되지 않은 한 2개의 부분입체이성질체가 존재하고, 활성 이성질체에 대한 분석 데이터는 표 3에 보고되어 있다. 실시예 3-1 및 9-2에서, 4개의 거울상이성질체가 분리되고, 데이터는 모든 4개의 이성질체에 대해 제공된다.
결과가 하기 표 4에 기재되어 있다.
Figure 112016100651903-pct00146
Figure 112016100651903-pct00147
실시예 B
수동 회피
문헌[Foley etal., (2004) Neuropsychopharmacology]에 의해 이전에 기재된 바대로 연구를 수행하였다. 수동 회피 과제에서, 훈련 후 6시간에 스코폴라민 투여(1㎎/㎏, i.p.)는 동물이 건망증 패러다임으로 만들었다. 위관영양법을 통한 훈련 기간 전에 90분 투여된 3, 10, 및 30 ㎎/㎏(po) 염기의 용량 범위를 조사하였다.
실시예 2-2 이성질체 1은 약 10㎎/㎏(po)의 대략 ED50으로 용량 의존 방식으로 스코폴라민 유도 건망증 패러다임을 역전시키는 것으로 밝혀졌다. 30㎎/㎏의 효과는 양성 대조군으로서 작용하는 콜린에스터라제 저해제 도네페질(0.1㎎/㎏, ip)에 의해 제조된 것과 유사하였다(도 1).
등가물
하기 실시예는 본 발명을 예시할 목적을 위해 제시되고, 본 발명의 범위에 어떠한 제한을 부여하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 발명이 기초하는 원칙으로부터 벗어나지 않으면서 상기 기재되고 실시예에 예시된 본 발명의 특정한 실시형태에 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있다는 것이 용이하게 명확할 것이다. 모든 이러한 변형 및 변경은 본원에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (31)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112021095330861-pct00159

    p가 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이며;
    W가 C이고;
    Z가 CH2, O 또는 S이며;
    Y가 O, S 또는 CH2이고;
    X1 및 X2가 함께 전체 5개 내지 9개의 탄소 원자를 함유하고 함께 연결되어서, 하기 모이어티가 브릿징된 이환식 고리 시스템을 형성하는 포화 탄화수소 기이며;
    Figure 112021095330861-pct00160

    R1이 H, 할로, OH, 1~6개 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 또는, CH2-Wa(여기서, Wa는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리임)이고;
    R2는 H이고;
    R4가 H, 1~3개 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, 또는 C1-5 알키닐일 수 있다.
  3. 제2항에 있어서, R1이 H, 할로, OH, NH2, 1~6개 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬 또는 벤질로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R1이 H, OH, 및 1~6개 플루오르 원자로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  5. 삭제
  6. 제2항에 있어서, R4가 H, 메틸, 플루오로메틸, 에틸, 에티닐 및 1-프로피닐로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제2항에 있어서, p가 0이고, q가 0인, 화합물.
  8. 제2항에 있어서, Z가 CH2 또는 O인, 화합물.
  9. 제2항에 있어서, Z가 CH2인, 화합물.
  10. 제2항에 있어서, 하기 모이어티
    Figure 112021095330861-pct00161

    는 아자바이사이클로-헵탄, 아자바이사이클로-옥탄 또는 아자바이사이클로-노난 고리 시스템인, 화합물.
  11. 제2항에 있어서, 하기 모이어티
    Figure 112021095330861-pct00162

    는 0개 내지 2개의 임의의 불소 원자(q는 0-2임)에 의해 치환될 수 있는 하기 고리 시스템 BA 내지 BH로부터 선택되는, 화합물:
    Figure 112021095330861-pct00163

    Figure 112021095330861-pct00164

    Figure 112021095330861-pct00165
  12. 제2항에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화합물:
    에틸 5-(2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트;
    메틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    에틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    2-플루오로에틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    프로프-2-인-1-일 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    뷰트-2-인-1-일 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    8-(8-뷰타논일-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-3-온;
    에틸 3-(1-메틸-3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    에틸 3-(1-에틸-3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    에틸 3-(3-옥소-1-프로필-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    에틸 3-(1-벤질-3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    에틸 2-플루오로-3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    에틸 3-(6-플루오로-3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    에틸 3-(2-에틸-3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
    에틸 3-(2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    에틸 3-(4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    에틸 3-(4-에틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    에틸 3-[2-옥소-4-(프로판-2-일)-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    에틸 2-플루오로-3-(2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    에틸 3-(2-옥소-4-(피리딘-2-일메틸)-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    에틸 3-(2-하이드록시-3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    에틸 3-(3-옥소-2-프로필-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    에틸 3-[3-옥소-2-(프로판-2-일)-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    에틸 3-[2-(2-메틸프로필)-3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
    에틸 3-[2-(사이클로프로필메틸)-3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
    (1,1-2H2)에틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    (2,2,2-2H3)에틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    (2H5)에틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    S-메틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보티오에이트;
    S-에틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보티오에이트;
    에틸 5-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트;
    에틸 5-(2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트
    에틸 5-(4-에틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트;
    에틸 5-[2-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일]-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트;
    에틸 8-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트;
    에틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트;
    프로프-2-인-1-일 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트;
    뷰트-2-인-1-일 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트;
    에틸 3-(2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트;
    메틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-6-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-6-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실레이트;
    에틸 3-(2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-6-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실레이트
    에틸 6-(2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트;
    에틸 6-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-카복실레이트;
    에틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.6]운데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
    에틸 3-(2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.6]운데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    또는 이의 염.
  13. 제12항에 있어서, 에틸 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 또는 이의 염인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, 프로프-2-인-1-일 3-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 또는 이의 염인 화합물.
  15. 제12항에 있어서, 에틸 3-(2-하이드록시-3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 또는 이의 염인 화합물.
  16. 제12항에 있어서, 에틸 5-(3-옥소-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트 또는 이의 염인 화합물.
  17. 제12항에 있어서, 에틸 6-(2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트 또는 이의 염인 화합물.
  18. 제2항-제4항 또는 제6항-제12항 중 어느 한 항의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제2항-제4항 또는 제6항-제12항 중 어느 한 항에 있어서, 무스카린성 M1 수용체 효현제 활성(muscarinic M1 receptor agonist activity)을 가지는 화합물.
  20. 제2항-제4항 또는 제6항-제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  21. 다음에서 선택된 화합물:
    에틸 3-(4,4-디메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    프로판-2-일 3-(3-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    메틸 3-(2-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    에틸 3-(2-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    에틸 5-(3-옥소-1-프로필-1,2,8-트리아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트;
    에틸 3-(1-벤질-3-옥소-1,2,8-트리아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    에틸 3-[2-(2-메톡시에틸)-3-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    또는 이의 염.
  22. 제2항-제4항 또는 제6항-제12항 중 어느 한 항에 있어서, 무스크린성 M1 수용체 효현제 활성 또는 무스크린성 M1 및 M4 수용체 효현제 활성 둘 다를 가지는 화합물.
  23. 제2항-제4항 또는 제6항-제12항 중 어느 한 항에 있어서, 인지 장애 또는 정신병 장애의 치료에서 또는 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증의 치료 또는 이의 중증도의 감소를 위해 사용하기 위한 화합물.
  24. 제2항-제4항 또는 제6항-제12항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병, 루이소체를 가지는 치매 및 다른 인지 장애의 치료에서 또는 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증의 치료 또는 이의 중증도의 감소를 위해, 또는 중독의 치료를 위해, 또는 운동 장애의 치료를 위해 사용하기 위한, 화합물.
  25. 제2항-제4항 또는 제6항-제12항 중 어느 한 항에 있어서, 조현병 또는 다른 정신병 장애의 치료에서 또는 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증의 치료 또는 이의 중증도의 감소를 위해, 또는 중독의 치료를 위해, 또는 운동 장애의 치료를 위해 사용하기 위한, 화합물.
  26. 제24항에 있어서, 상기 화합물은 M2 및 M3 수용체 하위유형에 비해 M1 수용체 또는 M1과 M4 수용체에 대한 선택도를 나타내는, 화합물.
  27. 제25항에 있어서, 상기 화합물은 M1, M2 및 M3 수용체 하위유형에 비해 M4 수용체에 대한 선택도를 나타내는, 화합물.
  28. 제2항-제4항 또는 제6항-제12항 중 어느 한 항에 있어서, 루이소체를 가지는 치매의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
  29. 제2항-제4항 또는 제6항-제12항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
  30. 제2항-제4항 또는 제6항-제12항 중 어느 한 항에 있어서, 조현병의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
  31. 제12항에 있어서, 화합물은 메틸 3-(3-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 또는 이의 염인, 화합물.
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