UA120928C2 - Агоністи мускаринових рецепторів - Google Patents

Агоністи мускаринових рецепторів Download PDF

Info

Publication number
UA120928C2
UA120928C2 UAA201610523A UAA201610523A UA120928C2 UA 120928 C2 UA120928 C2 UA 120928C2 UA A201610523 A UAA201610523 A UA A201610523A UA A201610523 A UAA201610523 A UA A201610523A UA 120928 C2 UA120928 C2 UA 120928C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
oxo
carboxylate
ethyl
diazaspiro
dec
Prior art date
Application number
UAA201610523A
Other languages
English (en)
Inventor
Майлс Стюарт Конгрів
Майлс Стюарт Конгрив
Джайлс Альберт Браун
Бенджамін Джеральд Техан
Бенджамин Джеральд Техан
Марк Пікворт
Марк Пикворт
Джулі Елайн Кенсфілд
Джули Элайн Кенсфилд
Original Assignee
Хептерс Терап'Ютікс Лімітед
Хептерс Терапьютикс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хептерс Терап'Ютікс Лімітед, Хептерс Терапьютикс Лимитед filed Critical Хептерс Терап'Ютікс Лімітед
Publication of UA120928C2 publication Critical patent/UA120928C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до сполук, які є агоністами мускаринового рецептора М1 і які застосовуються в лікуванні захворювань, опосередкованих мускариновим рецептором М1. Також пропонуються фармацевтичні композиції, які містять ці сполуки, і застосування цих сполук в терапевтичних цілях. Сполуки, що пропонуються, мають формулу , де m, р, q, W, Z, Y, X1, X2, R1, R2 R3 і R4 є такими, як визначено в цьому документі.

Description

Даний винахід належить до класу нових місткових біциклічних сполук, їх солей, фармацевтичних композицій, що містять їх, а також до їх застосування в терапії людського організму. Зокрема, цей винахід націлений на клас сполук, які є агоністами мускаринового рецептора М; і/або рецептора Ме», і, отже, застосовуються в лікуванні хвороби Альцгеймера, шизофренії, когнітивних розладів і інших захворювань, опосередкованих мускариновими рецепторами М./М», а також в лікуванні або полегшенні болю.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Мускаринові ацетилхолінові рецептори (тАСИР) є представниками суперсімейства рецепторів, сполучених з (з білком, які опосередковують роботу нейромедіатора ацетилхоліну, як в центральній, так і в периферичній нервовій системі. Було клоновано п'ять підтипів тАСпгА, від Мі до М5. тАСИА Мі переважно постсинаптично експресується в корі головного мозку, гіпокампі, смугастому тілі і таламусі; тАСиА Ме розташовані переважно в стволі головного мозку і таламусі, хоча й в корі головного мозку, гіпокампі і смугастому тілі, де вони розташовані на холінергічних синаптичних закінченнях (І апатеаоє еї а!., 2008 Вг У Ріпаптасої). Проте, тАСиА
Ме також експресуються по периферії на тканинах серця (де вони опосередковують вагусну іннервацію серця), а також в гладких м'язах і залозах зовнішньої секреції. тАСНА Мз експресуються на відносно низькому рівні в ЦНС, але широко експресуються в гладких м'язах і залозистих тканинах, таких як потові і слинові залози (І апдтеаод еї а!., 2008 Вг ) Рпаптасої).
Мускаринові рецептори в центральній нервовій системі, особливо тАСНИА Мі, грають вирішальну роль в опосередкуванні більш високої когнітивної обробки. Захворювання, пов'язані з когнітивними порушеннями, такі як хвороба Альцгеймера, супроводжуються загибеллю холінергічних нейронів у базальних відділах переднього мозку (УУпйепоизвзе вї аї., 1982 5сіепсє). При шизофренії, яка також характеризується когнітивними порушеннями, щільність тАСНВ знижується в префронтальній корі, гіпокампі і дорсальному смугастому тілі суб'єктів з шизофренією (ЮОвєап еї аї., 2002 Мої! Рзусніагу). Крім того, в моделях на тваринах було показано, що блокада або ураження центральних холінергічних шляхів призводять до значних когнітивних розладів, а неселективні антагоністи тАСНИА викликають психотоміметичні ефекти у пацієнтів з психічними розладами.
Холінергічна замісна терапія значною мірою грунтувалася на застосуванні інгібіторів ацетилхолінестерази з метою запобігання розпаду ендогенного ацетилхоліну. Ці сполуки проявляли ефективність щодо симптоматичного клінічно вираженого зниження когнітивних здібностей, але призводили до дозолімітуючих побічних ефектів в результаті стимуляції периферичних тАСНЕ М»5 і
М», зокрема до порушеної рухової активності шлунково-кишкового тракту, брадикардії, нудоти і блювоти (перли. агидв.сот/рго/доперегії. літі; пЕр:/Лумлу.агидв.сот/рго/імавіїдтіпе. піті).
Подальші спроби дослідження були спрямовані на ідентифікацію прямих агоністів тАСНиА
Мі для цільового посилення когнітивної функції. Такі спроби призвели до ідентифікації ряду агоністів, прикладами яких є такі сполуки, як ксаномелін, АЕБ267В, сабкомелін, міламелін і цевимелін. Багато які з цих сполук продемонстрували високу ефективність в доклінічних моделях пізнання, як у гризунів, так і/або у приматів, що не відносяться до людини. Міламелін продемонстрував ефективність щодо скополамін-індукованого дефіциту в короткочасній і просторовій пам'яті у гризунів; сабкомелін проявив ефективність в завданні на розрізнення візуального об'єкту у мармозеток, а ксаномелін інвертував індукований антагоністом тАСиА дефіцит когнітивного функціонування в парадигмі пасивного уникання.
Хвороба Альцгеймера (ХА) є найбільш поширеним нейродегенеративним захворюванням (26,6 мільйонів людей по всьому світі в 2006 році), яке вражає літніх людей, призводячи до повної втрати пам'яті і когнітивної дисфункції. Етіологія цього захворювання складна, але характеризується двома характерними ускладненнями на головний мозок: агрегатами амілоїдних бляшок, що в основному складаються з ДВ-амілоїдного пептиду (АВ), і нейрофібрилярними клубками, утвореними гіперфосфорильованими тау-білками. Накопичення
АВ вважається основною ознакою розвитку ХА і, у зв'язку з цим, багато можливих терапій для лікування ХА нині націлені на інгібування утворення АВ. АВ отримують в результаті протеолітичного розщеплення мембранозв'язаного білка-попередника амілоїду (АРР).
Процесинг АРР відбувається двома шляхами, неамілоїдогенним і амілоїдогенним. Розщеплення
АРР у-секретазою є загальним для обох шляхів, але в першому АРР розщеплюється а- секретазою з утворенням розчинного АРРиа. Сайт розщеплення знаходиться в межах послідовності АД, тим самим перешкоджаючи його утворенню. Проте, при амілоїдогенному шляху АРР розщеплюється р-секретазою з утворенням розчинного АРРДВ, а також АВ.
Дослідження іп міто показали, що агоністи тАСНИА можуть сприяти процесингу АРР за розчинним, неамілоїдогенним шляхом. Дослідження іп мімо показали, що агоніст тАСНВ,
АР267В, модифікував ХД-подібну патологію у трансгенної миші ЗхХТаАО, моделі різних 60 компонентів хвороби Альцгеймера (Сассато еї аї!., 2006 Меийгоп). І, нарешті, агоніст тАСНВ,
цевимелін, продемонстрував невелике, але істотне зниження рівнів АВ в спинномозковій рідині у пацієнтів, що страждають хворобою Альцгеймера, тим самим демонструючи потенційну хворобо-модифікуючу ефективність (Міївси єї а!., 2000 Меийгої).
Крім того, доклінічні дослідження свідчили про те, що агоністи тАСНВ проявляють атиповий антипсихотично-подібний профіль в ряді доклінічних парадигм. Агоніст тАСПВ, ксаномелін, інвертує ряд керованих дофаміном особливостей поведінки, зокрема індуковану амфетаміном локомоцію у щурів, індуковане апоморфіном лазіння у мишей, кероване агоністом дофаміну обертання у щурів з однобічним ураженням 6-ОН-ОА і індуковане амфетаміном рухове занепокоєння у мавп (без схильності до ЕР). Крім того, було показано, що він інгібує збудження дофамінових клітин А10, але не А9, і умовний рефлекс уникання, а також індукує експресію с-їо5 в префронтальній корі і прилеглому ядрі, але не в смугастому тілі у щурів. Всі ці дані наводять на думку про атиповий антипсихотично-подібний профіль (Міга єї аІ., 1999 СМ5
Огид Вем). Мускаринові рецептори також залучені в нейробіологію наркотичної залежності.
Підкріплюючий ефект кокаїну і інших речовин, що викликають звикання, опосередковується мезолімбічною дофаміновою системою, де поведінкові і нейрохімічні дослідження показали, що холінергічні мускаринові підтипи рецепторів грають важливу роль в регуляції дофамінергічної нейропередачі. Наприклад, миші М(4) (-/-) демонстрували значно підвищену залежно від винагороди активність поведінки в результаті впливу кокаїну (5сПтіаї єї а! РзуспорнаптасоЇоду (2011) Аца;216(3):367-78). Крім того, ксаномелін демонстрував блокування ефектів від кокаїну в цих моделях.
Мускаринові рецептори також приймають участь в контролі рухів і потенційно представляють нові методи лікування рухових розладів, таких як хвороба Паркінсона, СДУГ, хвороба Хантінггона, синдром Туретта і інші синдроми, пов'язані з дофамінергічною дисфункцією в якості основного патогенетичного фактора захворювання.
Кожен з ксаномеліну, сабкомеліну, міламеліну і цевимеліну розвинулися в різні стадії клінічних досліджень для лікування хвороби Альцгеймера і/або шизофренії. Фаза І! клінічних досліджень з ксаномеліном продемонструвала його ефективність щодо різних доменів когнітивних симптомів, зокрема поведінкових розладів і галюцинацій, пов'язаних з хворобою
Альцгеймера (Водіск еї аІ., 1997 Агсп Меийгої). Цю сполуку також оцінювали в невеликому
Зо дослідженні І фази шизофреніків і забезпечували значне зниження позитивних і негативних симптомів в порівнянні з контролем за допомогою плацебо (Зпекгаг еї а!., 2008 Ат У Рвусп).
Проте, в усіх клінічних дослідженнях ксаномелін і інші споріднені агоністи тАСНИА проявляли неприпустиму межу безпеки щодо холінергічних побічних ефектів, що включають нудоту, біль в області шлунково-кишкового тракту, діарею, діафорез (надмірне потовиділення), гіперсалівацію (підвищене слиновиділення), непритомність і брадикардію.
Мускаринові рецептори приймають участь в центральній і периферичній болях. Біль можна підрозділити на три різні види: гострий, запальний і нейропатичний. Гострий біль грає важливу захисну функцію в захисті організму від стимулів, які можуть призводити до ушкоджень тканин, проте, купірування післяопераційного болю є необхідним. Запальний біль може виникати з багатьох причин, зокрема через пошкодження тканин, аутоїммунну реакцію і патогенну інвазію, і ініціюється під впливом медіаторів запалення, таких як нейропептиди і простагландини, які призводять до нейронального запалення і болю. Нейропатичний біль пов'язаний з аномальними больовими реакціями на небольові стимули. Нейропатичний біль пов'язаний з рядом різних захворювань/травм, таких як ушкодження спинного мозку, розсіяний склероз, цукровий діабет (діабетична нейропатія), вірусна інфекція (така як ВІЛ або герпес). Крім того, він є характерним при раку, як в наслідок захворювання, так і у вигляді побічного ефекту хіміотерапії. Активація мускаринових рецепторів проявила себе в якості болезаспокійливого засобу в ряді больових станів через активацію рецепторів в спинному мозку і вищих центрах больової чутливості в головному мозку. Підвищення ендогенних рівнів ацетилхоліну за допомогою інгібіторів ацетилхолінестерази, прямої активації мускаринових рецепторів агоністами або аллостеричними модуляторами продемонструвало наявність анальгетичної активності. В протилежність цьому, блокада мускаринових рецепторів антагоністами або з використанням нокаутних мишей підвищує больову чутливість. Свідчення ролі рецептора Мі у болі розглядається 0. КЕ. Ріогіпо і М. Сагсіа-и2тап, 2012.
Останнім часом була ідентифікована невелика кількість сполук, які проявляють поліпшену селективність щодо тАСНЕ підтипу Мі: в порівнянні з підтипами тАСНЕ, що експресуються на периферії (Вгідодєз еї а!., 2008 Віоогуд Мед Спет І еїї; доппзоп евї аї., 2010 Вісогд Мей Спет І ей;
Виа?ік еї а!І., 2010 АС5 Мей Спет Гей). Незважаючи на підвищений рівень селективності щодо тАСНВЕ підтипу М», деякі з цих сполук зберігають значну агоністичну активність як при цьому бо підтипі, так і при тАСНЕ підтипу М». В цьому документі описується ряд сполук, які несподівано проявляють високі рівні селективності щодо тАСНИА М: і/або Ма в порівнянні з рецепторами підтипів М» і М.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід належить до сполук, що мають активність агоністів мускаринових рецепторів
М: або М: і Ма. Конкретніше, цей винахід належить до сполук, які мають селективність щодо рецептора М; в порівнянні з рецепторами підтипів М» і Мз.
Відповідно, в першому варіанті реалізації винаходу (Варіант реалізації 1.1) цей винахід належить до сполуки формули (1) або формули (Та): 2
А (Є) 1 о) Р Х. (В -7 | Аво
ІЗ ) В: с
Му гм
Хх ща
А с) або її солі, де: р дорівнює 0, 1 або 2; а дорівнює 0, 1 або 2;
М/ являє собою С або М; 7 являє собою СнНе, М, О або 5;
У являє собою М, 0, 5 або СНе;
Х ї Х? являють собою насичені вуглеводневі групи, які разом містять в цілому від п'яти до дев'яти атомів вуглецю, і які з'єднані таким чином, що фрагмент: х ( х
М-- / х! утворює місткову біциклічну кільцеву систему;
АВ' може являти собою Н, галоген, СМ, ОН, С:-з алкокси, МНе, необов'язково заміщений С:-6 алкіл, необов'язково заміщений Сов алкеніл, необов'язково заміщений С2-є алкініл, необов'язково заміщений Сз-є циклоалкіл, необов'язково заміщений Сз-є циклоалкеніл, СНо-Ууа, де МУг являє собою необов'язково заміщене 5- або б-членне циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне або гетероарильне кільце, МА»Нб СО», СОМА»Не,
МА"СОМА»Не, МА"СООНВ», ОСОМА»Не, БА», ОН», БО»; БО;
Вг може незалежно являти собою Н, галоген, СМ, ОН, Сі-з алкокси, МН», необов'язково заміщений С'-є алкіл, необов'язково заміщений Сг-є алкеніл, необов'язково заміщений Сг-є алкініл, необов'язково заміщений Сз-є циклоалкіл, необов'язково заміщений Сзє циклоалкеніл, СНо-УМа, де
Ууг являє собою необов'язково заміщене 5- або б-ч-ленне циклоалкільне, гетероциклоалкільне,
Ко) арильне або гетероарильне кільце, МА?НЯ, СО, СОМА?РАя, МА"СОМАРНЯ, МА'СООНУ,
ОСОМА?НЯ, 58», БОНН», 502Н»; або В ії В? разом утворюють необов'язково заміщене циклоалкільне або гетероциклоалкільне кільце;
В" може являти собою Н, необов'язково заміщений С. алкіл, необов'язково заміщений С:-5 алкеніл, необов'язково заміщений С:і-5 алкініл, необов'язково заміщений С»2-є циклоалкіл, необов'язково заміщений Сг2-є циклоалкеніл;
В», Ве ї В" можуть незалежно являти собою Н, Сі-в алкіл. або формули (Та) 2 в Е оси Лв 15 де ра в-- М-0 м- зу ) 2 у в т ХХ ЩА
А (а) або її сіль, де: т дорівнює 1 або 2; р дорівнює 0, 1 або 2; а дорівнює 0, 1 або 2;
М/ являє собою С або М; 7 являє собою СнНе, М, О або 5;
М являє собою М, 0, 5 або СН»;
Х' ї Х2г являють собою насичені вуглеводневі групи, які разом містять в цілому від п'яти до дев'яти атомів вуглецю, і які з'єднані таким чином, що фрагмент: 2
АХ
- /л-- ух утворює місткову біциклічну кільцеву систему;
В' може являти собою Н, галоген, СМ, ОН, С:-з алкокси, МН», необов'язково заміщену Сі1-6 неароматичну вуглеводневу групу, де один або більше атомів вуглецю необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним з О, М або 5, МУ або СНо-МуУг, де МуУг являє собою необов'язково заміщене 5- або 6б-ч-ленне циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне або гетероарильне кільце, МА», СОН», СОМА»А5, МА"СОМА»Ая, МА"СООНВ», ОСОМА»А5, А», БО, 50285;
Оз;
Вг може незалежно являти собою Н, галоген, СМ, ОН, Сч-з алкокси, МН»е, необов'язково заміщену Сі- неароматичну вуглеводневу групу, де один або більше атомів вуглецю необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним з О, М або 5, МУг або СНео-Му/г, де Муг являє собою необов'язково заміщене 5- або б-ч-ленне циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне або гетероарильне кільце, МА»А5, ООН», СОМА»Ае, МА"СОМА»Ае, МА"СОО В», ОСОМА»Не, 55,
ЗОВ, 5028; або В! і В? або Вз і В? разом утворюють необов'язково заміщене циклоалкільне або гетероциклоалкільне кільце;
ВАЗ може незалежно являти собою Н, ОН, необов'язково заміщену С:-є неароматичну вуглеводневу групу, де один або більше атомів вуглецю необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним з 0, М або 5, МУг або СНео-М/г, де Муг являє собою необов'язково заміщене 5- або 6- членне циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне або гетероарильне кільце; або ВЗ і 82 разом утворюють необов'язково заміщене циклоалкільне або гетероциклоалкільне кільце;
В" може являти собою Н, необов'язково заміщений С. алкіл, необов'язково заміщений С:-5 алкеніл, необов'язково заміщений С:і-5 алкініл, необов'язково заміщений С»2-є циклоалкіл, необов'язково заміщений Сг2-є циклоалкеніл;
В», Ве ї В" можуть незалежно являти собою Н, Сі-в алкіл.
Конкретні і переважні сполуки формули (1) або формули (Та) є такими, як визначено в наведених нижче Варіантах реалізації 1.2-1.66: 1.2 Сполука за Варіантом реалізації 1.1, де В' являє собою Н або Сі-є неароматичну вуглеводневу групу, що містить 0, 1 або 2 кратні зв'язки вуглець-вуглець, при цьому вуглеводнева група необов'язково заміщена одним-шістьма атомами фтору і при цьому один або два, але не всі атоми вуглецю вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним з 0, М і 5, і їх окислених форм. 1.3 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1 і 1.2, де ВЕ" вибран з Н; С.-є алкілу; Сг-6 алкенілу; Сов алкінілу; і Сіє неароматичних вуглеводневих груп, що складаються 3 Сз-6 циклоалкільної або С5є циклоалкенільної групи, або що містять її; кожен з вказаних алкілу, алкенілу, алкінілу і неароматичних вуглеводневих груп, необов'язково заміщених одним- шістьма атомами фтору, і при цьому один або два, але не всі атоми вуглецю кожного з алкілу, алкенілу, алкінілу і неароматичних вуглеводневих груп можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним з 0, М і 5, і їх окислених форм. 1.4 Сполука за Варіантом реалізації 1.1, де В' являє собою групу М/г або СНо-МуУг, де Муг являє собою необов'язково заміщене 5- або б-членне циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне або гетероарильне кільце, або В" і В? з'єднані один з одним з утворенням кільця, яке може бути злитим або спіроциклічним. 1.5 Сполука за Варіантом реалізації 1.1, де В' являє собою МА?НЯ, СООВ», СОМАНе,
МА"СОМА»Аб, МА"СООВ», ОСОМА»А5, ЗА», ОВ», 50285, де В», НЯ ії В" можуть незалежно являти собою Н, Сз.-валкіл. 1.6 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.5, де А" вибран з: ее Н; не Галогену; .е Ціано; 6 ОН; -е Сіз алкокси;
6 МН»; -е Сів алкілу, необов'язково заміщеного 1-6 атомами фтору; ее Сз-в алкілу, необов'язково заміщеного 1 гетероатомом, вибраним з 0, М або 5; ее Сг-в алкенілу; 5 .е Сг-в алкінілу; ее Сз-в циклоалкілу; ее / СНо-Сз.в циклоалкілу; ее Свв циклоалкенілу; ее СНго-арилу; 10 е СНо-гетероарилу; е арилу; не гетероарилу; є МАЕ, де В і ВУ незалежно являють собою Н, Сз-валкіл; нє СООН», де НА? являє собою Н, Сі-валкіл; 15 є СОМ, де НВ: і ВУ незалежно являють собою Н, С:.валкіл; є МА"СОМАНУ, де НУ», Не і ДВ" незалежно являють собою Н, Сів алкіл; є МА"СООРНУ, де РЕ? і В" незалежно являють собою Н, Сі-валкіл; « ОСОМНАНе, де ІВ і НЯ незалежно являють собою Н, С:-валкіл; ее ЗВ», де Но являє собою Н, С:-валкіл; 20 є ОН», де Но являє собою Н, С:-валкіл; ее ЗОН», де ДВ" являє собою Н, Сі-валкіл; ее 5ОЗзІВ, де ДВ: являє собою Н, С:-валкіл; е спіроцикла формули (СНг)п, де п дорівнює 2, 3, 4, 5 або 6. 1.7 Сполука за Варіантом реалізації 1.6, де В' являє собою Н або Сів алкіл, необов'язково 25 заміщений 1-6 атомами фтору. 1.8 Сполука за Варіантом реалізації 1.5, де В' являє собою Н або Сі. алкіл. 1.9 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.8, де В? являє собою Н або С: неароматичну вуглеводневу групу, що містить 0, 1 або 2 кратні зв'язки вуглець-вуглець, де вуглеводнева група необов'язково заміщена одним-шістьма атомами фтору і де один або два,
Зо але не всі атоми вуглецю вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним з 0, М і 5, і їх окислених форм. 110 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.9, де В? вибирають з Н; Сч-6 алкілу; Сг алкенілу; Сг-є алкінілу; і Сі неароматичних вуглеводневих груп, що складаються з
Сз.в циклоалкільної або Св циклоалкенільної групи, або що містять її; кожен з вказаних алкілу, 35 алкенілу, алкінілу і неароматичних вуглеводневих груп, необов'язково заміщених одним- шістьма атомами фтору, і де один або два, але не всі атоми вуглецю кожного з алкілу, алкенілу, алкінілу і неароматичних вуглеводневих груп можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним з 0, М і 5, і їх окислених форм. 1.11 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.86, де Ве? являє собою групу 40 СНо-МУг, де Муг являє собою необов'язково заміщене 5- або б-членне циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне або гетероарильне кільце, або В!" і В:г з'єднані один з одним з утворенням кільця, яке може бути злитим або спіроциклічним. 1.12 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.8, де В? являє собою МА»,
СОВА», СОМА»А5, МА"СОМА»АЯ, МА"СООВ, ОСОМА»А5, 5А», БО, 502, де НВ, Не їі В" 45 можуть незалежно являти собою Н, С:-валкіл. 113 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.12, де В? вибирають з: ее Н; не Галогену; .е Ціано;
БО 6 ОН; -е Сіз алкокси; 6 МН»; -е Сів алкілу, необов'язково заміщеного 1-6 атомами фтору; ее Сг-в алкенілу; 55 -е Сг-в алкінілу; ее Сз-в циклоалкілу; ее Свв циклоалкенілу; ее СНго-арилу;
е СНо-гетероарилу;
є МАЕ, де В і ВУ незалежно являють собою Н, Сз-валкіл;
нє СООН», де НА? являє собою Н, Сі-валкіл;
є СОМ, де ІВ і Я незалежно являють собою Н, С:-валкіл;
є МА"СОМАНе, де Р», Не ії В" незалежно являють собою Н, С:-валкіл;
є МА"СООРНУ, де РЕ? і В" незалежно являють собою Н, Сі-валкіл;
« ОСОМНАНе, де Р і НЯ незалежно являють собою Н, С:-валкіл;
ее ЗВ», де Но являє собою Н, С:-валкіл;
є ОН», де Но являє собою Н, С:-валкіл;
ее ЗОН», де ДВ" являє собою Н, Сі-валкіл;
ее 5ОЗзІВ, де ДВ: являє собою Н, С:-валкіл.
113 Сполука за Варіантом реалізації 1.12, де В2 являє собою Н або Св алкіл, необов'язково заміщений 1-6 атомами фтору.
1.14 Сполука за Варіантом реалізації 1.13, де В? являє собою Н або С: в алкіл.
115 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.14, де В' їі В? вибирають з водню і Сі-вє алкілу.
116 Сполука за Варіантом реалізації 1.15, де В" і В? незалежно являють собою Н, метил, етил, пропіл, ізопропіл або бензил.
1.17 Сполука за Варіантом реалізації 1.1, де В" їі В? разом або ВЗ і В? разом утворюють необов'язково заміщене циклоалкільне або гетероциклоалкільне кільце.
Це кільце може заміщати атом групи ВЗ азотом.
Це кільце може бути злитим або спіроциклічним.
1.18 Сполука за Варіантом реалізації 1.17, де В! і В? разом утворюють циклоалкільне кільце, що необов'язково містить не більше 2 гетероатомів, вибраних з О, 5 або М, і необов'язково заміщене не більше 6 атомами Р.
119 Сполука за Варіантом реалізації 1.1, де НУ являє собою Н, ОН або С: неароматичну вуглеводневу групу, що містить 0, 1 або 2 кратні зв'язки вуглець-вуглець, де вуглеводнева група необов'язково заміщена одним-шістьма атомами фтору і де один або два, але не всі атоми вуглецю вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним з 0, М і 5, і їх окислених форм.
1.20 Сполука за Варіантом реалізації 1.19, де ВЗ вибирають з Н; ОН, С:-в алкілу; С2-5 алкенілу; Сов алкінілу; і Сіє неароматичних вуглеводневих груп, що складаються 3 Сз-6 циклоалкільної або С5є циклоалкенільної групи, або що містять її; кожен з вказаних алкілу, алкенілу, алкінілу і неароматичних вуглеводневих груп, необов'язково заміщених одним- шістьма атомами фтору, і де один або два, але не всі атоми вуглецю кожного з алкілу, алкенілу,
алкінілу і неароматичних вуглеводневих груп можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним з 0, М і 5, і їх окислених форм.
1.21 Сполука за Варіантом реалізації 1.19, де ВЗ являє собою групу М/г або СНео-УМа, де МУ являє собою необов'язково заміщене 5- або б-членне циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне або гетероарильне кільце, або В' і В2 з'єднані один з одним з утворенням кільця, яке може бути злитим або спіроциклічним.
1.22 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.19-1.21, де ВЗ вибирають з:
ее Н;
н"« ОН;
-е Сів алкілу, необов'язково заміщеного 1-6 атомами фтору;
-е Сз-валкілу, необов'язково заміщеного 1 гетероатомом, вибраним з 0, М або 5;
ее Сг-в алкенілу;
ее Сг-в алкінілу;
ее Сз-в циклоалкілу;
ее / СНо-Сз.в циклоалкілу;
-е Сб циклоалкенілу;
ее СНго-арилу;
е СНо-гетероарилу;
е арилу;
не гетероарилу;
1.23 Сполука за Варіантом реалізації 1.22, де ВЗ являє собою Н або Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-6 атомами фтору.
1.24 Сполука за Варіантом реалізації 1.5, де ВЗ являє собою Н або С. алкіл.
1.25 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.24, де 7 являє собою СНе, М, ОО або 5.
1.26 Сполука за Варіантом реалізації 1.25, де 7 являє собою СнНе, М або 0. 1.27 Сполука за Варіантом реалізації 1.25, де 7 являє собою СН». 1.28 Сполука за Варіантом реалізації 1.25, де 7 являє собою М. 1.29 Сполука за Варіантом реалізації 1.25, де 7 являє собою 0. Якщо 7 являє собою
О, ВЗ може бути задано як Н. В альтернативному варіанті, якщо 7 являє собою О, т може бути задано як 2. В альтернативному варіанті, якщо 7 являє собою 0, чи то ВЗ являє собою Н, чи то т дорівнює 2. 1.30 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.29, де В" являє собою Н або ациклічну С:.-4 вуглеводневу групу, необов'язково заміщену одним або більше атомами фтору. 1.31 Сполука за Варіантом реалізації 1.30, де К" являє собою Н або ациклічну С1-з вуглеводневу групу, необов'язково заміщену одним або більше атомами фтору. 1.32 Сполука за Варіантом реалізації 1.31, де В? являє собою Н або С. алкільну групу, або С.г алкінільну групу. 1.33 Сполука за Варіантом реалізації 1.32, де В" вибирають з Н, метилу, фторметилу, етилу, етинілу і 1-пропінілу. 1.34 Сполука за Варіантом реалізації 1.33, де В" являє собою метил. 1.35 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.34, де р дорівнює 0 або 1. 1.36 Сполука за Варіантом реалізації 1.35, де р дорівнює 0. 1.37 Сполука за Варіантом реалізації 1.35, де д дорівнює 0 або 1. 1.38 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.37, де т дорівнює 0. 1.39 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.37, де т дорівнює 1. 1.40 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.39, де М являє собою М, О або
СН». 1.41 Сполука за Варіантом реалізації 1.40, де У являє собою М. 1.42 Сполука за Варіантом реалізації 1.40, де У являє собою 0. 1.43 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.40, де М/ являє собою б. 1.44 Сполука за Варіантами реалізації 1.1-1.43, де місткова біциклічна кільцева система являє собою азабіцикло-гептанову, азабіцикло-октанову або азабіцикло-нонанову кільцеву систему.
Зо 1.45 Сполука за Варіантом реалізації 1.44, де місткову біциклічну кільцеву систему вибирають з приведених нижче кільцевих систем ВА-ВН, які можуть бути заміщені 0-2 необов'язковими атомами фтору: (9) (га (Р)д
МА - т М-- -
М
ВА вв вс
Е(а) (Ра (Р)д
МА- т М-А-- т
М. во ВЕ ВЕ (ра (Р)д
М-А- т М-А- ва вн 1.46 Сполука за Варіантом реалізації 1.45, де д дорівнює 0 або 1. 1.47 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.46, де В" являє собою Н або С.- валкіл. 1.48 Сполука за Варіантом реалізації 1.47, де В» являє собою Н. 1.49 Сполука за Варіантом реалізації 1.47, де В? являє собою С: з алкіл. 1.50 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.49, де НЄ являє собою Н або С.- валкіл. 1.51 Сполука за Варіантом реалізації 1.50, де В являє собою Н.
1.52 Сполука за Варіантом реалізації 1.50, де Ве являє собою С: з алкіл. 1.53 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.52, де В" являє собою Н або С.- в5алкіл. 1.54 Сполука за Варіантом реалізації 1.53, де В" являє собою Н. 1.55 Сполука за Варіантом реалізації 1.53, де В" являє собою С: з алкіл. 1.56 Сполука за Варіантом реалізації 1.1, яка має формулу (2) або формулу (2а): 2 в (Р) (Р) оду Кв я-- Х - М-
М ІЮ -е в в (2) де п дорівнює 1 або 2;
А і В з'єднані один з одним з утворенням вуглецевого містка з 1-3 атомів, де п дорівнює 1, або 1-2 атомів вуглецю, де п дорівнює 2, а р, д, МУ, 7, У, В", В: ї В" є такими, як визначено в будь-якому з Варіантів реалізації 1.1-1.43; або 2
ОА (Ов 0 (Оад 17 | ло ин Де м-4 зимі я УЮ М в т п Ху в в (га) де п дорівнює 1 або 2;
А і В з'єднані один з одним з утворенням вуглецевого містка з 1-3 атомів, де п дорівнює 1, або 1-2 атомів вуглецю, де п дорівнює 2, а т, р, а, МУ, 7, М, В", Ве, ВЗ і ВД" є такими, як визначено в будь-якому з Варіантів реалізації 1.1-1.43. 1.57 Сполука за Варіантом реалізації 1.1, яка має формулу (3) або формулу (За): ох т 7 (в); їх Ї ве Х шо
М ( у )й - 4
А (з де г дорівнює 1, 2 або 3, і кожне з 5, Ї, и і м дорівнює 0 або 1, за умови, що сума", 5,ї, цім дорівнює 3, 4 або 5, а р, ад, МУ, 7, М, В", В: і В" є такими, як визначено в будь-якому з Варіантів реалізації 1.1-1.43; або о он 7 (в); 15 Ї ве МА (0), М- 32 ) | У в т ( Й ), ХМ а
А (за) де г дорівнює 1, 2 або 3, і кожне з 5, Ї, и і м дорівнює 0 або 1, за умови, що сума", 5,ї, цім дорівнює 3, 4 або 5, а т, р, д, МУ, 7, М, В", Ве, ВЗ ї В" є такими, як визначено в будь-якому з
Варіантів реалізації 1.1-1.43. 1.58 Сполука за Варіантом реалізації 1.1, яка має формулу (4) або формулу (4а): (в) 7 (в) 1 ві М М
А ОС
-ь
А (4) де В", МУ, 2, У ї В" є такими, як визначено в будь-якому з Варіантів реалізації 1.1-1.43; або ої 7 (в);
Кх
З М м-4( т ща: 4
А (аа)
Ко) де т, В", В2, МУ, 72, У і В" є такими, як визначено в будь-якому з Варіантів реалізації 1.1-1.43. 1.59 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.56-1.58, де 7 являє собою СН», М або 0. 1.60 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.56-1.59, де В" вибирають з Н, метилу, етилу, етинілу і 1-пропінілу. 1.61 Сполука за Варіантом реалізації 1.60, де В" вибирають з Н або метилу. 1.62 Сполука за Варіантом реалізації 1.1, яка є такою, як визначено в будь-якому з
Прикладів від 1-1 до 9-2. 1.63 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.61, яка має молекулярну масу, що становить менше 550, наприклад, менше 500 або менше 450. 1.64 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.63, яка знаходиться у вигляді солі. 1.65 Сполука за Варіантом реалізації 1.64, де сіль являє собою кислотно-аддитивну сіль. 1.66 Сполука за Варіантом реалізації 1.64 або Варіантом реалізації 1.65, де сіль являє собою фармацевтично прийнятну сіль.
Визначення
В цій заявці використовуються наступні визначення, якщо не вказано інше.
Термін "лікування", щодо застосування сполук формули (1) або формули (а), використовується для опису будь-якої форми втручання, коли сполуку вводять суб'єктові, що страждає від захворювання або розладу, про який йде мова, або схильному до ризику страждати, або потенційно схильному до ризику страждати від нього. Таким чином, термін "лікування" охоплює як превентивне (профілактичне) лікування, так і лікування, в якому показані симптоми захворювання або розладу, що піддаються виміру або виявленню.
Термін "терапевтично ефективна кількість", при використанні за текстом цього документу (наприклад, щодо способів лікування захворювання або стану), стосується кількості сполуки, яка є ефективною для одержання бажаного терапевтичного ефекту. Наприклад, якщо стан являє собою біль, то ефективна терапевтична кількість являє собою кількість, достатню для забезпечення бажаного рівня полегшення болю. Бажаний рівень полегшення болю може являти собою, наприклад, повне усунення болю або зменшення інтенсивності болю.
Термін "неароматична вуглеводнева група" (як, наприклад, "Сі неароматична
Зо вуглеводнева група" або "ациклічна Сі неароматична вуглеводнева група" стосується групи, що складається з атомів вуглецю і водню, і яка не містить ароматичних кілець. Вуглеводнева група може бути повністю насиченою або може містити одну або більше подвійних зв'язків вуглець-вуглець або потрійних зв'язків вуглець-вуглець, або суміші подвійних і потрійних зв'язків. Вуглеводнева група може являти собою групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, або може складатися з циклічної групи або містити її. Таким чином, термін неароматичний вуглеводень включає алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл СНо-циклоалкіл і так далі.
Терміни "алкіл", "алкеніл", "алкініл", "цдиклоалкіл" ії "диклоалкеніл" використовуються в їх звичайному сенсі (наприклад, як визначено в Золотій книзі ІЮПАК), якщо не вказано інше.
Термін "циклоалкіл", при використанні за текстом цього документу, якщо дозволяє вказана кількість атомів вуглецю, включає як моноциклічні циклоалкільні групи, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил, так і біциклічні і трициклічні групи.
Біциклічні циклоалкільні групи включають місткові кільцеві системи, такі як біциклогептан, біциклооктан і адамантан.
В приведених вище визначеннях В", Не, ВЗ і В? вказано, що один або два, але не всі атоми вуглецю неароматичної вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним з ОО, М і 5, і їх окислених форм. Слід брати до уваги, що якщо атом вуглецю заміщений гетероатомом, нижчі валентності гетероатомів в порівнянні з вуглецем означають, що менша кількість атомів зв'яжеться з гетероатомами, ніж зв'язалася б з атомом вуглецю, який був заміщений. Так, наприклад, заміщення атома вуглецю (валентність чотири) в групі СНе киснем (валентність два) означатиме, що отримана в результаті молекула міститиме на два атоми водню менше, а заміщення атома вуглецю (валентність чотири) в групі СНг азотом (валентність три) означатиме, що отримана в результаті молекула міститиме на один атом водню менше.
Приклади заміщень гетероатомів атомами вуглецю включають заміщення атома вуглецю в ланцюзі -СНа2-СНо-СНо- киснем або сіркою з отриманням простого ефіру -СН2-О-СНе2- або тіоефіру -СН2-5-СНо-, заміщення атома вуглецю в групі СН2е-СЕС-Н азотом з отриманням нітрильної (ціано) групи СНо-СЕМ, заміщення атома вуглецю в групі -СН»-СНо-СНе- на С-О з отриманням кетону -СН2-С(0)-СНе-, заміщення атома вуглецю в групі -СН»-СНе-СНе- на 5-0 або 60 502 з отриманням сульфоксиду -СН2е-5(0)-СНо- або сульфону -СН2-5(0)2-СНе-, заміщення атома вуглецю в ланцюзі -СН»-СНа-СНе- на С(О)МН з отриманням аміду -СН»-СНег-С(0)-МН-, заміщення атома вуглецю в ланцюзі -СН»-СНе-СН»е- азотом з отриманням аміну -СН»-МН-СН»- і заміщення атома вуглецю в ланцюзі -СН»-СНо-СНо- на С(ФО)О з отриманням складного ефіру (або карбонової кислоти) -СН»-СНег-С(0)-0-. В кожному такому заміщенні повинен залишатися щонайменше один атом вуглецю вуглеводневої групи.
Солі
Багато сполук формули (1) або формули (1а) можуть існувати у вигляді солей, наприклад, кислотно-аддитивні солі або, в деяких випадках, солі органічних і неорганічних основ, такі як карбоксилатні, сульфонатні і фосфатні солі. Всі такі солі входять в обсяг цього винаходу, а посилання на сполуки формули (1) або формули (Та) включають сольові форми сполук, як визначено в Варіантах реалізації 1.64-1.66.
Ці солі зазвичай являють собою кислотно-аддитивні солі.
Солі за цим винаходом можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, звичайними хімічними способами, такими як способи, описані в
Рпагтасеціїса! Зав: Ргорепієв, ЗеІесіїоп, апа Ове, Р. Неїпгісн гай! (Едіог), Сатійе Сі. ММептшй (Едіюг), ІЗВМ: 3-90639-026-8, Нагасомег, 388 радевз, Айдиві 2002. Зазвичай такі солі можуть бути отримані взаємодією форм вільних кислот або основ цих сполук з відповідною основою або кислотою у воді або в органічному розчиннику, або в суміші обох; зазвичай застосовують неводні середовища, такі як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил.
Кислотно-аддитивні солі (як визначено в Варіанті реалізації 1.65) можуть утворюватися з широким спектром кислот, як неорганічних, так і органічних. Приклади кислотно-аддитивних солей, що підпадають під Варіант реалізації 1.65, включають моно- або ди-солі, утворені з кислотою, вибраною з групи, що складається з оцтової, 2,2-дихлороцтової, адипінової, альгінової, аскорбінової (наприклад, І -аскорбінової), І -аспарагінової, бензолсульфонової, бензойної, 4-ацетамідобензойної, бутанової, (8 камфорної, камфорсульфонової, (ж)-(15)- камфор-10-сульфонової, капринової, капронової, каприлової, коричної, лимонної, цикламової, додецилсірчаної, етан-1,2-дисульфонової, етансульфонової, 2-гідроксиетансульфонової, мурашиної, фумарової, галактарової, гентизинової, глюкогептонової, О-глюконової, глюкуронової (наприклад, ЮО-глюкуронової), глутамінової (наприклад, І -глутамінової), а- оксоглутарової, гліколевої, гіпурової, галогенводневих кислот (наприклад, бромистоводневої, хлористоводневої, йодистоводневої), ізетіонової, молочної (наприклад, (хж)-І -молочної, (5)-ОЇ1 - молочної), лактобіонової, малеїнової, яблучної, (-)-І --блучної, малонової, (5)-ОіЇ -мигдальної, метансульфонової, нафталін-2-сульфонової, нафталін-1,5-дисульфонової, 1-гідрокси-2- нафтойної, нікотинової, азотної, олеїнової, оротової, щавлевої, пальмітинової, памової, фосфорної, пропіонової, піровиноградної, І -піроглутамінової, саліцилової, 4-аміно-саліцилової, себацинової, стеаринової, бурштинової, сірчаної, дубильної, (ж)-І-винної, тіоціанової, п- толуолсульфонової, ундециленової і валеріанової кислот, а також ацильованих амінокислот і катіонообмінних смол.
Якщо сполуки формули (1) або формули (Та) містять амінну функцію, вони можуть утворювати солі четвертинної амонієвої основи, наприклад, шляхом реакції з алкілюючим засобом відповідно до способів, добре відомих фахівцям в цій галузі техніки. Такі четвертинні амонієві сполуки знаходяться в межах обсягу формули (1) або формули (14).
Сполуки за цим винаходом можуть існувати у вигляді моно- або ди-солей, залежно від рКа кислоти, з якої утворюється сіль.
Сольові форми сполук за цим винаходом зазвичай являють собою фармацевтично прийнятні солі, і приклади фармацевтично прийнятних солей описані в публікації Вегде еї аї., 1977, "РпаптасешісаПу Ассеріаріеє Зав," ). Ріпапт. 5сі., Мої. 66, рр. 1-19. Проте, солі, які не є фармацевтично прийнятними, можуть також бути отримані у вигляді проміжних форм, які потім можуть бути перетворені на фармацевтично прийнятні солі. Такі форми солей, що не є фармацевтично прийнятними, які можуть застосовуватися, наприклад, при очищенні або розділенні сполук за цим винаходом, також складають частину цього винаходу.
Стереоізомери
Стереоїзомери являють собою ізомерні молекули, які мають однакову молекулярну формулу і послідовність зв'язаних атомів, але які відрізняються лише в тривимірних орієнтаціях їх атомів в просторі. Ці стереоїзомери можуть являти собою, наприклад, геометричні ізомери і оптичні ізомери.
Геометричні ізомери
У геометричних ізомерах ізомерія обумовлена різними орієнтаціями атома або групи щодо подвійного зв'язку, як в цис-, так і транс- (27- ії Е-) ізомерії щодо подвійного зв'язку вуглець- бо вуглець або цис- і транс-їзомерах щодо амідного зв'язку, або син- і анти-ізомерії щодо подвійного зв'язку вуглець-азот (наприклад, в оксимах), або поворотній ізомерії щодо зв'язку, де обертання обмежене, або цис- і транс-ізомерії щодо кільця, такого як циклоалканове кільце.
Відповідно, в іншому варіанті реалізації (Варіант реалізації 1.67) цей винахід належить до геометричного ізомеру сполуки за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.66.
Оптичні ізомери
Якщо сполуки формули містять один або більше хіральних центрів і можуть існувати у вигляді двох або більше оптичних ізомерів, посилання на ці сполуки включають всі їх оптичні ізомерні форми (наприклад, енантіомери, епімери і діастереоїзомери) чи то у вигляді індивідуальних оптичних ізомерів, чи то сумішей (наприклад, рацемічних сумішей), чи то двох або більше оптичних ізомерів, якщо контекст не передбачає інше.
Відповідно, в іншому варіанті реалізації (Варіант реалізації 1.68) цей винахід належить до сполуки за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.67, яка містить хіральний центр.
Оптичні ізомери можна охарактеризувати і ідентифікувати за їх оптичною активністю (тобто як ізомери т і - або ізомери а і І) або їх можна охарактеризувати з точки зору їх абсолютної стереохімії за допомогою номенклатури "В і 5", розробленої Сапп, Іпдоїй і Ргеі09д, дивися
Адуапсейд Огдапіс Спетівігу Бу Уегіту Магси, 4" Едйіоп, дхопп У/Пеу д бопв5, Мем/ Хоїк, 1992, раде5 109-114, а також дивися Сапп, Іпдоїй є Ргеіод, Апдемж. Спет. Іпі. Ед. Еподі., 1966, 5, 385-415.
Оптичні ізомери можуть бути розділені за допомогою ряду методик, зокрема хіральної хроматографії (хроматографії на хіральній підкладці), і такі методики добре відомі фахівцям в цій галузі техніки. В якості альтернативи хіральній хроматографії, оптичні ізомери можуть бути розділені шляхом утворення діастереоізомерних солей з хіральними кислотами, такими як (ж)- винна кислота, (-)-піроглутамінова кислота, (-)-ди-толуоїл-Ї-винна кислота, (ж)-мигдалева кислота, (-)-яблучна кислота і (-)-камфорсульфонова кислота, розділення діастереоізомерів із застосуванням виборчої кристалізації, а потім дисоціації солей з отриманням індивідуального енантіомеру вільної основи.
Якщо сполуки за цим винаходом існують у вигляді двох або більше оптичних ізомерних форм, один енантіомер в парі енантіомерів може демонструвати переваги в порівнянні з іншим енантіомером, наприклад, з точки зору біологічної активності. Таким чином, в певних обставинах, в якості терапевтичного засобу бажано застосовувати лише один з пари
Зо енантіомерів або лише один з безлічі діастереоізомерів.
Відповідно, в іншому варіанті реалізації (Варіант реалізації 1.69) цей винахід належить до композицій, що містять сполуку за Варіантом реалізації 1.68, яка має один або більше хіральних центрів, при цьому щонайменше 5595 (наприклад, щонайменше 6095, 6595, 70905, 7595, 8095, 8590, 9095 або 9595) сполуки за Варіантом реалізації 1.65 присутні у вигляді єдиного оптичного ізомеру (наприклад, енантіомеру або діастереоізомеру).
В одному загальному варіанті реалізації (Варіант реалізації 1.70) 9995 або більше (наприклад, по суті, усе) від загальної кількості сполуки (або сполуки для застосування) за
Варіантом реалізації 1.68 присутні у вигляді єдиного оптичного ізомеру.
Наприклад, в одному варіанті реалізації (Варіант реалізації 1.71) сполука присутня у вигляді єдиного енантіомеру.
В іншому варіанті реалізації (Варіант реалізації 1.72) сполука присутня у вигляді єдиного діастереоізомеру.
Цей винахід також належить до суміші оптичних ізомерів, яка може бути рацемічною або нерацемічною. Таким чином, в цьому винаході пропонується: 1.73 Сполука за Варіантом реалізації 1.68, яка знаходиться у вигляді рацемічної суміші оптичних ізомерів. 1.74 Сполука за Варіантом реалізації 1.68, яка знаходиться у вигляді нерацемічної суміші оптичних ізомерів.
Ізотопи
Сполуки за цим винаходом, як визначено в будь-якому з Варіантів реалізації 1.1-1.74, можуть містити одно або більше ізотопних заміщень, а посилання на конкретний елемент включає в свій обсяг всі ізотопи елементу. Наприклад, посилання на водень включає в свій обсяг "Н, 2Н (0) ії ЗН (Т). Аналогічним чином, посилання на вуглець і кисень включають в свій обсяг, відповідно, 72С, 196 і 1405, а також 790 і 780,
Аналогічним чином, посилання на конкретну функціональну групу також включає в свій обсяг ізотопні варіанти, якщо з контексту не випливає інше. Наприклад, посилання на алкільну групу, таку як етильна група, також охоплює варіанти, в яких один або більше атомів водню в групі знаходяться у вигляді ізотопу дейтерію або тритію, наприклад, як в етильній групі, в якій всі п'ять атомів водню знаходяться у вигляді ізотопу дейтерію (пердейтероетильна група). бо Ізотопи можуть бути радіоактивними або нерадіоактивними. В одному варіанті реалізації цього винаходу (Варіант реалізації 1.75) сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.74 не містить радіоактивні ізотопи. Такі сполуки є переважними для застосування в терапевтичних цілях. Проте, в іншому варіанті реалізації (Варіант реалізації 1.76) сполука за будь-яким з
Варіантів реалізації 1.1-1.74 може містити один або більше радіоізотопів. Сполуки, що містять такі радіоізотопи, можна застосовувати в діагностичному контексті.
Сольвати
Сполуки формули (1) або формули (Та), як визначено в будь-якому з Варіантів реалізації 1.1-1.76, можуть утворювати сольвати. Переважними сольватами є сольвати, утворені шляхом включення в твердотілу структуру (наприклад, кристалічну структуру) сполук за цим винаходом молекул нетоксичного фармацевтично прийнятного розчинника (далі за текстом іменованого як сольватуючий розчинник). Приклади таких розчинників включають воду, спирти (такі як етанол, ізопропанол і бутанолу і диметилсульфоксид. Сольвати можуть бути отримані шляхом рекристалізації сполук за цим винаходом розчинником або сумішшю розчинників, що містить сольватуючий розчинник. В кожному конкретному випадку визначити, чи був сольват утворений або ні, можна піддавши кристали сполуки аналізу із застосуванням добре відомих і стандартних методик, таких як термогравіметричний аналіз (ТГА), диференціальна скануюча калориметрія (ДСК) і рентгеноструктурна кристалографія. Сольвати можуть являти собою стехіометричні і нестехіометричні сольвати. Зокрема, переважними сольватами є гідрати, а приклади гідратів включають напівгідрати, моногідрати і дигідрати.
Відповідно, в додаткових варіантах реалізації 1.7 7 і 1.78 в цьому винаході пропонується: 1.77 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.76, яка знаходиться у вигляді сольвату. 1.78 Сполука за Варіантом реалізації 1.77, де сольват являє собою гідрат.
Для детальнішого розгляду сольватів і способів, вживаних для їх отримання і характеристики, дивися публікацію Вгуп єї аї., Зоїїа-єіаїє Спетівігу ої ЮОгид5, Зесопа Еайоп, рибіїзнєей ру 55051, Іпс ої Меві І атауене, ІМ, О5А, 1999, ІЗВМ 0-967-0671 0-3.
В альтернативному варіанті, замість того, щоб знаходитися у вигляді гідрату, сполука за цим винаходом може бути безводною. Таким чином, в іншому варіанті реалізації (Варіант реалізації 1.79) цей винахід належить до сполуки, як визначено в будь-якому з Варіантів реалізації 1.1-
Зо 1.76, у безводній формі (наприклад, безводній кристалічній формі).
Кристалічні і аморфні форми
Сполуки за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.79 можуть існувати в кристалічному або некристалічному (наприклад, аморфному) стані. Чи існує сполука в кристалічному стані або ні, можна легко визначити за допомогою стандартних методик, таких як порошкова рентгенівська дифракція (ХАРО). Кристали і їх кристалічні структури можна охарактеризувати за допомогою ряду методів, зокрема монокристалічної рентгеноструктурної кристалографії, порошкової рентгенівської дифракції (ХАРО), диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) і інфрачервоної спектроскопії, наприклад, інфрачервоної спектроскопії з Фур'є-перетворенням (ЕТІВ). Поведінку кристалів в умовах різної вологості можна аналізувати за допомогою гравіметричних досліджень сорбції пари, а також за допомогою ХАРО. Визначення кристалічної структури сполуки може бути виконане за допомогою рентгеноструктурної кристалографії, яка може бути здійснена відповідно до стандартних методів, таких як методи, описані в цьому документі, і як описано в публікації Еипдатенпіа!5 ої СтузіаПоагарну, С. Сіасома?77о, Н. І. Мопасо,
О. Мпето, Е. 5согааїй, с. Сі, Сх. 7апойі апа М. Сайці, (Іпіеєгтпайопа! Опіоп ої СтузіаПоагарпу/Охтога
Мпіметзйу Ргез5, 1992 ІЗВМ 0-19-855578-4 (р/р), 0-19-85579-2 (П/Б)). Цей метод включає аналіз і інтерпретацію рентгенівської дифракції монокристалу. Тривимірна структура, яка зазвичай існує в кристалічній формі, не існує у вигляді аморфної твердої речовини, а положення молекул одна відносно одної в аморфній формі, по суті, є випадковим, дивися, наприклад, публікацію Напсоск еї аї. 9). Рпатт. сі. (1997), 86, 1).
Відповідно, в додаткових варіантах реалізації в цьому винаході пропонується: 1.80 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.79, яка знаходиться в кристалічній формі. 1.781 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.79, яка є: (а) на 5095-10095 кристалічною і, зокрема, є щонайменше на 5095 кристалічною або щонайменше на 6095 кристалічною, або щонайменше на 7095 кристалічною, або щонайменше на 8095 кристалічною, або щонайменше на 9095 кристалічною, або щонайменше на 9595 кристалічною, або щонайменше на 9895 кристалічною, або щонайменше на 9995 кристалічною, або щонайменше на 99,595 кристалічною, або щонайменше на 99,995 кристалічною, наприклад, на 10095 кристалічною. бо 1.82 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.79, яка знаходиться в аморфній формі.
Проліки
Сполуки формули (1) або формули (Та), як визначено в будь-якому з Варіантів реалізації 1.1-1.76, можуть бути надані у вигляді проліків. Під терміном "проліки" мається на увазі, наприклад, будь-яка сполука, яка перетворюється іп мімо на біологічно активну сполуку формули (1) або формули (Та), як визначено в будь-якому з Варіантів реалізації 1.1-1.76.
Наприклад, деякі проліки являють собою складні ефіри активної сполуки (наприклад, фізіологічно прийнятний метаболічно лабільний складний ефір). В процесі метаболізму складноефірна група (-С(-О)ОВ) розщеплюється з утворенням активного лікарського засобу.
Такі складні ефіри можуть бути отримані шляхом етерифікації, наприклад, будь-яких гідроксильних груп, присутніх в початковій сполуці, при необхідності, з попереднім захистом будь-яких інших реакційноздатних груп, присутніх в початковій сполуці, з подальшим зняттям захисту, якщо необхідно.
Крім того, деякі проліки активуються під впливом ферментів з утворенням активної сполуки або такої сполуки, яка при подальшій хімічній реакції дає активну сполуку (наприклад, як в
АРЕРТ, СОЕРТ, ПІОЕРТ і т.д.). Наприклад, проліки можуть являти собою похідне цукру або інший кон'югат глікозиду, або можуть являти собою похідне складного ефіру амінокислоти.
Відповідно, в іншому варіанті реалізації (Варіант реалізації 1.83) в цьому винаході пропонуються проліки сполуки, як визначено в будь-якому з Варіантів реалізації 1.1-1.76, при цьому сполука містить функціональну групу, яка здатна перетворюватися у фізіологічних умовах з утворенням гідроксильної групи або аміногрупи.
Комплекси і клатрати
Також формулою (1) або формулою (1а) в Варіантах реалізації 1.1-1.83 охоплюються комплекси (наприклад, комплекси включення або клатрати із сполуками, такі як циклодекстрини або комплекси з металами) сполук за Варіантами реалізації 1.1-1.83.
Відповідно, в іншому варіанті реалізації (Варіант реалізації 1.84) цей винахід належить до сполуки за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.83 у вигляді комплексу або клатрату.
Біологічна активність і застосування в терапевтичних цілях
Сполуки за цим винаходом мають активність агоністів мускаринових рецепторів Мі.
Зо Мускаринова активність сполук може бути визначена за допомогою аналізу фосфо-ЕВКТ/2, описаного нижче в Прикладі А.
Істотною перевагою сполук за цим винаходом є те, що вони мають високу селективність щодо рецептора М: в порівнянні з рецепторами підтипів М»; і Мз. Сполуки за цим винаходом не є ані агоністами, ані антагоністами підтипів рецепторів М»; і Мз. Наприклад, тоді як сполуки за цим винаходом зазвичай мають значення рЕСзо, що становлять щонайменше б (переважно щонайменше 6,5), і значення Етах, що становлять більше 80 (переважно більше 95) щодо рецептора Мі у функціональному аналізі, описаному в Прикладі А, вони можуть мати значення рЕСво, що становлять менше 5, і значення Етах, що становлять менше 2095, при випробуванні щодо підтипів Ме і Мз у функціональному аналізі Прикладу А.
Деякі сполуки за цим винаходом мають активність як відносно рецепторів Мі, так і Ма.
Відповідно, в Варіантах реалізації 2.1-2.9 в цьому винаході пропонується: 2.1 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.84 для застосування в медицині. 2.2 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.84 для застосування в якості агоністів мускаринових рецепторів Ме або М: і Ма. 2.3 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-4.84, яка являє собою агоніст мускаринового рецептора Мі, який має рЕСвхо, що становить більше 6,9, ії Етах, що становить щонайменше 80 щодо рецептора М; в аналізі Прикладу А в цьому документі або аналізі, по суті, подібному до нього. 2.4 Сполука за Варіантом реалізації 2.3, яка являє собою агоніст мускаринового рецептора
БО Мі, який має рЕсСзвхо, що становить більше 7,0. 2.5 Сполука за Варіантом реалізації 2.3 або за Варіантом реалізації 2.4, яка має Етах, ЩО становить щонайменше 90 щодо рецептора Мі. 2.6 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-4.84, яка являє собою агоніст мускаринових рецепторів М: і Ма, який має рЕсСозо в діапазоні від 6,0 до 8,7 і Етах, що становить щонайменше 60 щодо рецептора Ме в аналізі Прикладу А в цьому документі або аналізі, по суті, подібному до нього. 2.7 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-14.84, яка являє собою агоніст мускаринових рецепторів М: і Ма, який має рЕсСозо в діапазоні від 6,0 до 8,1 і Етах, що становить щонайменше 90 щодо рецептора Ме в аналізі Прикладу А в цьому документі або аналізі, по суті, 60 подібному до нього.
2.8 Сполука за Варіантом реалізації 2.6, яка являє собою агоніст мускаринового рецептора
Ма, що має рЕсСозо в діапазоні від 7,5 до 8,7. 2.9 Сполука за Варіантом реалізації 2.7, яка являє собою агоніст мускаринового рецептора
Ма, що має рЕсСозо в діапазоні від 6,5 до 7,5. 2.0 Сполука за Варіантом реалізації 2.6 або за Варіантом реалізації 2.86, яка має
Етах, що становить щонайменше 75 щодо рецептора Ма. 2.41 Сполука за Варіантом реалізації 2.7 або за Варіантом реалізації 2.9, яка має
Етах, що становить щонайменше 95 щодо рецептора Ма. 2.42 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 2.3-2.11, яка є селективною щодо рецепторів М": і Ма в порівнянні з мускариновими рецепторами М»5 і Мз. 2.43 Сполука за Варіантом реалізації 2.12, яка є селективною щодо рецептора М: в порівнянні з мускариновими рецепторами М:5 і Мз. 2.14 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 2.3-2.5, яка є селективною щодо рецептора М; в порівнянні з мускариновими рецепторами Ме», М: і Ма. 2.45 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 2.3-2.14, яка має рЕС»во, що становить менше 5, і Етптах, що становить менше 50 щодо мускаринових рецепторів підтипів М5 і
М. 2.16 Сполука за Варіантом реалізації 2.15, яка має рЕСво, що становить менше 4,5, і/або ЕЄтах, що становить менше 30 щодо мускаринових рецепторів підтипів М» ї Мз. 247 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.84 і Варіантів реалізації 2.3- 2.16 для застосування в лікуванні захворювання або стану, опосередкованого мускариновим рецептором М...
В силу своєї активності агоніста мускаринових рецепторів Мі або М; і Ми, сполуку за цим винаходом можна застосовувати в лікуванні хвороби Альцгеймера, шизофренії і інших психотичних розладів, когнітивних розладів і інших захворювань, опосередкованих мускариновими рецепторами Мі або М; і Ме, а також можна застосовувати в лікуванні різних видів болю.
Відповідно, в Варіантах реалізації 2.16-2.39 в цьому винаході пропонується: 2.18 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.84 для застосування в лікуванні
Зо когнітивного розладу або психотичного розладу. 2.19 Сполука для застосування згідно з Варіантом реалізації 2.18, в якому когнітивний розлад або психотичний розлад включає, виникає в результаті або пов'язаний із станом, вибраним з когнітивних порушень, помірних когнітивних порушень, лобно-скроневої деменції, судинної деменції, деменції з тільцями Леві, пресенільної деменції, сенільної деменції, атаксії
Фрідрейха, синдрому Дауна, хореї Хантінгтона, гіперкінезії, манії, синдрому Туретта, хвороби
Альцгеймера, прогресуючого над'ядерного параліча, порушень когнітивних функцій, зокрема порушення уваги, орієнтації, здатності до навчання, функції пам'яті (тобто розлади пам'яті, амнезія, амнестичні розлади, синдром транзиторної глобальної амнезії і вікове порушення пам'яті) і мовної функції; когнітивних порушень в результаті інсульту, хвороби Хантінгтона, хвороби Піку, СНІД-асоційованої деменції або інших станів деменції, таких як мультиінфарктна деменція, алкогольна деменція, гіпотиреоз-асоційована деменція і деменція, пов'язана з іншими дегенеративними захворюваннями, такими як атрофія мозочка і бічний аміотрофічний склероз; інших гострих або підгострих станів, які можуть викликати зниження когнітивних здібностей, таких як делірій або депресивна травма (стан псевдодеменції), черепно-мозкова травма, вікове зниження когнітивних здібностей, інсульт, нейродегенерація, обумовлені дією наркотичних і нейротоксических засобів стани, вікові когнітивні порушення, пов'язані з аутизмом когнітивні порушення, синдром Дауна, пов'язаний з психозом когнітивний розлад і пов'язані з пост- електрошоковою терапією когнітивні розлади; когнітивних розладів, викликаних зловживанням наркотиками або відміною прийому наркотичних засобів, зокрема нікотину, коноплі, амфетаміну, кокаїну, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) і дискінетичних розладів, таких як хвороба Паркінсона, викликаний нейролептиками паркінсонізм, а також пізньої дискінезії, шизофренії, шизофреноподібного захворювання, психотичної депресії, манії, гострої манії, параноїдальних, галюциногенних і маячних розладів, розладів особистості, обсесивно- компульсивних розладів, шизотипових розладів, маячних розладів, психозу на тлі злоякісної пухлини, порушення обміну речовин, ендокринного захворювання або нарколепсії, психозу на тлі зловживання наркотиками або відміни прийому наркотичних засобів, біполярних розладів і шизоафективного розладу. 2.20 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.84 для застосування в лікуванні хвороби Альцгеймера. бо 2.21 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.84 для застосування в лікуванні шизофренії. 2.22 Спосіб лікування когнітивного розладу у суб'єкта (наприклад, пацієнта-ссавця, такого як людина, наприклад, у людини, що потребує такого лікування), який включає введення терапевтично ефективної дози сполуки за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.84. 2.23 Спосіб за Варіантом реалізації 2.22, в якому когнітивний розлад включає, виникає в результаті або пов'язаний із станом, який визначений в Варіанті реалізації 2.17. 2.24 Спосіб за Варіантом реалізації 2.23, в якому когнітивний розлад виникає в результаті або пов'язаний з хворобою Альцгеймера. 2.25 Спосіб за Варіантом реалізації 2.23, в якому когнітивний розлад являє собою шизофренію. 2.26 Застосування сполуки за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.84 для виготовлення лікарського засобу для лікування когнітивного розладу. 2.27 Застосування за Варіантом реалізації 2.26, в якому когнітивний розлад включає, виникає в результаті або пов'язаний із станом, який визначений в Варіанті реалізації 2.19. 2.28 Застосування за Варіантом реалізації 2.27, в якому когнітивний розлад виникає в результаті або пов'язаний з хворобою Альцгеймера. 2.23 Застосування за Варіантом реалізації 2.28, в якому когнітивний розлад являє собою шизофренію. 2.30 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.84 для лікування або зменшення інтенсивності гострого, хронічного, нейропатичного або запального болю, артриту, мігрені, кластерного головного болю, невралгії трійчастого нерва, герпетичної невралгіїї, загальних невралгій, вісцелярного болю, остеоартритичного болю, постгерпетичної невралгії, діабетичної нейропатії, радикуліту, ішіасу, хребетного болю, головного болю або болю в шиї, важкого або хронічного болю, ноцицептивного болю, прориву болю, післяопераційного болю або болю, пов'язаного з онкологічним захворюванням. 2.31 Спосіб лікування або зменшення інтенсивності гострого, хронічного, нейропатичного або запального болю, артриту, мігрені, кластерного головного болю, невралгії трійчастого нерва, герпетичної невралгії, загальних невралгій, вісцелярного болю, остеоартритичного болю, постгерпетичної невралгії, діабетичної нейропатії, радикуліту, ішіасу,
Ко) хребетного болю, головного болю або болю в шиї, важкого або хронічного болю, ноцицептивного болю, прориву болю, післяопераційного болю або болю, пов'язаного з онкологічним захворюванням, який включає введення терапевтично ефективної дози сполуки за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.84. 2.32 Сполука за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-4.84 для лікування периферичних порушень, таких як зниження внутрішньоочного тиску при глаукомі, і лікування сухості слизової оболонки очей і сухості слизової оболонки рота, зокрема синдрому Шегрена. 2.33 Спосіб лікування периферичних порушень, таких як зниження внутрішньоочного тиску при глаукомі, і лікування сухості слизової оболонки очей і сухості слизової оболонки рота, зокрема синдрому Шегрена, який включає введення терапевтично ефективної дози сполуки за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.84. 2.34 Застосування сполуки за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.84 для виготовлення лікарського засобу для лікування або зменшення інтенсивності гострого, хронічного, нейропатичного або запального болю, артриту, мігрені, кластерного головного болю, невралгії трійчастого нерва, герпетичної невралгії, загальних невралгій, вісцелярного болю, остеоартритичного болю, постгерпетичної невралгії, діабетичної нейропатії, радикуліту, ішіасу, хребетного болю, головного болю або болю в шиї, важкого або хронічного болю, ноцицептивного болю, прориву болю, післяопераційного болю або болю, пов'язаного з онкологічним захворюванням, або для лікування периферичних порушень, таких як зниження внутрішньоочного тиску при глаукомі, і лікування сухості слизової оболонки очей і сухості слизової оболонки рота, зокрема синдрому Шегрена. 2.35 Застосування сполуки за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-4.84 для застосування в лікуванні ушкоджень шкіри, наприклад, внаслідок вульгарної пухирчатки, герпетиформного дерматиту, пемфігоїду і інших пузирчастих станів шкіри. 2.36 Застосування сполуки за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.84 для застосування в лікуванні, профілактиці, полегшенні або реверсії станів, пов'язаних зі зміненою функцією і руховою активністю шлунково-кишкового тракту, таких як функціональна диспепсія, синдром роздратованого кишечника, гастроезофагеальний кислотний рефлюкс (ГЕР) і стравохідна диспепсія, симптоми парезу шлунку і хронічної діареї. 2.37 Застосування сполуки за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.84 для бо застосування в лікуванні нюхової дисфункції, такої як Босма-Хенкін-Христіансен синдром,
хімічне отруєння (наприклад, селеном і сріблом), гіпопітуїтаризм, синдром Кальмана, переломи кісток черепа, терапія пухлин і гипоактивність щитовидної залози. 2.38 Застосування сполуки за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.84 для лікування наркотичної залежності. 2.39 Застосування сполуки за будь-яким з Варіантів реалізації 1.1-1.84 для лікування рухових розладів, таких як хвороба Паркінсона, СДУГ, хвороба Хантінгтона, синдром Туретта і інших синдромів, пов'язаних з дофамінергічною дисфункцією в якості основного патогенетичного фактора захворювання.
Способи отримання сполук формули (1) або формули (Та)
Сполуки формули (1) або формули (та) можуть бути отримані відповідно до способів синтезу, добре відомих фахівцям в цій галузі техніки і описаних в цьому документі.
Відповідно, в іншому варіанті реалізації (Варіант реалізації 3.1) цей винахід належить до способу отримання сполук, як визначено в будь-якому з Варіантів реалізації 1.1-1.84, який включає: (А) реакцію сполуки формули (10) 2 в (Ер
О,17 ! пк в-е МН діє "М т (10) зі сполукою формули (11):
Т(Е
Хо о- м м- 2 х ї-Аа,
А (9 в умовах відновного амінування; де В", В, ВЗ, ВУ, Х', Х?, М, М, 7, т, рі д є такими, як визначено в будь-якому з Варіантів реалізації 1.1-1.84; або (В) реакцію сполуки формули (12) 2 (в ' о ху ж | хз я-- М-7 МН - 2 д'ї М т Х (12) зі сполукою формули СІ-С(-0)-СНо-ВУ, у присутності основи; або (С) реакцію сполуки формули (10) 2 в (Ер
О,17 ! ре п МН ді М т (10) зі сполукою формули (13): в
Ух 70 1 о чо 0-7 2
Х -ее,
А (з) в умовах нуклеофільного заміщення; де В", В, ВЗ, ВУ, Х!, Х?, М, М, 27, т, р і д є такими, як визначено в будь-якому з Варіантів реалізації 1.1-1.84; і необов'язково:
Зо (р) перетворення однієї сполуки формули (1) або формули (1а) на іншу сполуку формули (1) або формули (14).
В варіанті (А) способу піперидиновий гетероцикл (10) піддають реакції із заміщеним кетоном (11) в умовах відновного амінування. Реакцію відновного амінування зазвичай проводять при температурі довкілля із застосуванням борогідридного відновника, такого як триацетоксиборогідрид натрію, в розчиннику, такому як дихлорметан або дихлоретан, що містить оцтову кислоту.
В варіанті (С) способу піперидиновий гетероцикл (10) піддають реакції з сульфоновим ефіром (13, А - метил або 4-метилбензил) в реакції нуклеофільного заміщення, яку зазвичай проводять при помірному нагріванні (наприклад, до температури, що становить від близько 40 "б до близько 70 "С) або в чистому вигляді, без розчинника, або в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, ацетонітрил або диметилацетамід.
Проміжні сполуки формули (12) можуть бути отримані шляхом серії реакцій, показаної нижче на Схемі 1. 2 2
А (Е) В (Е) ох Хо шк І хо ср Ї р; 15 до х
Ас МН оо 2-Х --- М - - - 2 дз 7 )т х 0-Х ді )т х 0-Х (10) (14) (15) 2
А (Є) ра о ! Се ве М-( Мн - ри в'7 М )т Х аг)
Схема 1
На Схемі 1 реакції піперидиновий гетероцикл (10) приводять у контакт з Вос-захищеним кетоном (14) в умовах відновного амінування. Реакцію відновного амінування зазвичай проводять при помірному нагріванні (наприклад, до температури, що становить від близько 40 "б до близько 70 "С) в присутності або ціаноборогідриду натрію в комбінації з хлоридом цинку, або триацетоксиборогідриду натрію в комбінації з ізопропоксидом титану в розчиннику, такому як дихлорметан або дихлоретан, що містить оцтову кислоту, з отриманням проміжної піридинової сполуки (15), з якої потім знімають захист шляхом видалення Вос-групи шляхом обробки кислотою (наприклад, трифтороцтовою кислотою в дихлорметані) з отриманням сполуки (12).
Сполуки формули (12) можуть бути також отримані шляхом послідовності реакцій, показаної нижче на Схемі 2. 2 ' ї в В Ю
Ха о хво -О Ху ох х х -8 лао бр І -2 ох -2 0-Х 2 Х дам )т (14) (16) (17) (10) 2 В (в (Юр і (в) р ХО очи Ха се дул и хи чо
Ах І рхе в-- М М- ви М- Мн о-- иа
АК вихо (12) (15)
Схема 2
На Схемі 2 Вос-захищений кетон (14) відновлюють до спирту (16) за допомогою борогідриду натрію в метанолі. Потім спирт (16) активують як сульфоновий ефір (17, К - метил або 4- метилбензил) із застосуванням відповідного сульфонілхлориду в дихлорметані в присутності третинного аміну, такого як триетиламін або М,М-диіїзопропілетиламін. Сульфоновий ефір (17)
Зо піддають реакції з піперидиновим гетероциклом (10) в реакції нуклеофільного заміщення, яку зазвичай проводять при помірному нагріванні (наприклад, до температури, що становить від близько 40 "С до близько 70 "С) або в чистому вигляді, без розчинника, або в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, ацетонітрил або диметилацетамід, з отриманням сполуки (15), з якої потім знімають захист шляхом видалення Вос-групи шляхом обробки кислотою (наприклад, трифтороцтовою кислотою в дихлорметані) з отриманням сполуки (12).
Після отримання одна сполука формули (1) або формули (Та), або її захищене похідне, може бути перетворено на іншу сполуку формули (1) або формули (Та) за допомогою способів, добре відомих фахівцям в цій галузі техніки. Приклади способів синтезу для перетворення однієї функціональної групи на іншу функціональну групу викладені в стандартних текстах, таких як Адмапсед Огдапіс Спетівігу і Огдапіс Зупіпезез (дивися посилання вище) або Ріезегв'
Авєадепів їог Огдапіс Зупіпевзів, Моїштев 1-17, Уопп УМІеу, едіїед ру Магу Ріезег (ІЗВМ: 0-471- 58283-2).
В багатьох з описаних вище реакцій може бути необхідним захистити одну або більше груп, щоб запобігти реакції в небажаному положенні на молекулі. Приклади захисних груп, а також способи захисту і зняття захисту з функціональних груп можна знайти в публікації Ргоїесіїме
Стоирвзв іп Огдапіс Зупіпевів (Т. Стеепе апа Р. М/ців; За Едйоп; донп У/їеу апа 5опв, 1999).
Отримані приведеними вище способами сполуки можуть бути виділені і очищені за допомогою будь-якого з безлічі методів, добре відомих фахівцям в цій галузі техніки, а приклади таких способів включають методи рекристалізації і хроматографії, такі як колонкова хроматографія (наприклад, флеш-хроматографія) і ВЕРХ.
Фармацевтичні композиції
Хоча активну сполуку можна вводити окремо, переважно вводити її у вигляді фармацевтичної композиції (наприклад, препарату).
Відповідно, в іншому варіанті реалізації (Варіант реалізації 4.1) цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну сполуку формули (1) або формули (1а), як визначено в будь-якому з Варіантів реалізації 1.1-1.84, разом щонайменше з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною.
В одному з варіантів реалізації (Варіант реалізації 4.2) композиція являє собою таблетовану композицію.
В іншому варіанті реалізації (Варіант реалізації 4.3) композиція являє собою капсульовану
Зо композицію.
Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина (речовини) може бути вибрана, наприклад, з носіїв (наприклад, твердого, рідкого або напівтвердого носія), ад'ювантів, розчинників (наприклад, твердих розчинників, таких як наповнювачі або об'ємоутворюючі препарати; і рідких розчинників, таких як розчинники і співрозчинники), гранулюючих засобів, зв'язувальних речовин, засобів для підвищення плинності, покриваючих засобів, регуляторів швидкості вивільнення (наприклад, уповільнюючих або затримуючих вивільнення полімерів або восків), зв'язуючих речовин, розпушувачів, буферних речовин, змащуючих речовин, консервантів, антигрибкових і антибактеріальних засобів, антиоксидантів, буферних речовин, регулюючих тонічність засобів, загусників, ароматизаторів, підсолоджувачів, пігментів, пластифікаторів, виправлячих смак лікарського засобу речовин, стабілізаторів або будь-яких інших допоміжних речовин зазвичай вживаних у фармацевтичних композиціях.
Термін "фармацевтично прийнятний", при використанні за текстом цього документу, означає сполуки, матеріали, композиції і/або лікарські форми, які в рамках медичної оцінки підходять для застосування в контакті з тканинами суб'єкта (наприклад, суб'єкта-людини) без надмірної токсичності, роздратування, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення, що відповідають прийнятному співвідношенню користь/ризик. Кожна допоміжна речовина також має бути "прийнятною" в плані сумісності з іншими інгредієнтами композиції.
Фармацевтичні композиції, що містять сполуки формули (1) або формули (Та), можуть бути виготовлені відповідно до відомих методик, дивися, наприклад, Кетіпдіоп'є Рпаптасешісаї Зсівепсез5, Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еавзіоп, РА, О5А.
Фармацевтичні композиції можуть бути в будь-якій формі, придатній для перорального, парентерального, місцевого, інтраназального, ендобронхіального, сублінгвального, офтальмологічного, вушного, ректального, інтравагінального або трансдермального введення.
Фармацевтичні лікарські форми, придатні для перорального введення, включають таблетки (з покриттям або без покриття), капсули (з твердою або м'якою оболонкою), каплети, пігулки, льодяники, сиропи, розчини, порошки, гранули, еліксири і суспензії, під'язикові таблетки, пластини або пластирі, такі як щічні пластирі.
Таблетовані композиції можуть містити стандартну дозу активної сполуки разом з інертним розчинником або носієм, таким як цукор або цукровий спирт, наприклад, лактоза, сахароза, 60 сорбітол або манітол; і/або нецукровий розчинник, такий як карбонат натрію, фосфат кальцію,
карбонат кальцію або целюлоза, або її похідне, таке як мікрокристалічна целюлоза (МКЦ), метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, а також крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль. Таблетки також можуть містити такі стандартні інгредієнти, як зв'язувальні і гранулюючі засоби, такі як полівінілпіролідон, розпушувачі (наприклад, набрякаючі зшиті полімери, такі як зшита карбоксиметилцелюлоза), змащуючі речовини (наприклад, стеарати), консерванти (наприклад, парабени), антиоксиданти (наприклад, ВНТ), буферні речовини (наприклад, фосфатні або цитратні буфери) і шипучі речовини, такі як суміші цитрат/бікарбонат. Такі допоміжні речовини добре відомі, і немає необхідності обговорювати їх в цьому документі детальніше.
Таблетки можуть бути виконані з можливістю вивільнення лікарського засобу або при контакті з рідинами шлунку (таблетки з негайним вивільненням), або вивільнення контрольованим чином (таблетки з контрольованим вивільненням) впродовж тривалого періоду часу, або при контакті з певною областю шлунково-кишкового тракту.
Фармацевтичні композиції зазвичай містять від близько 195 (мас./мас.) до близько 9595, переважно 95 (мас./мас.) діючої речовини і від 9995 (мас./мас.) до 595 (мас./мас.) фармацевтично прийнятної допоміжної речовини (наприклад, як визначено вище), або комбінації таких допоміжних речовин. Переважно композиції містять від близько 2095 (мас./мас.) до близько 9095 (мас./мас.) діючої речовини і від 8095 (мас./мас.) до 1095 фармацевтично прийнятної допоміжної речовини або комбінації допоміжних речовин. Фармацевтичні композиції містять від близько 195 до близько 9595, переважно від близько 2095 до близько 9095 діючої речовини. Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть бути, наприклад, у вигляді стандартної дози, наприклад, у вигляді ампул, флаконів, супозиторіїв, заздалегідь заповнених шприців, драже, порошків, таблеток або капсул.
Таблетки і капсули можуть містити, наприклад, 0-2095 розпушувача, 0-595 змащуючих речовин, 0-595 засобів для підвищення плинності і/або 0-9995 (мас./мас.) наповнювачів, і/або об'ємоутворюючих препаратів (залежно від дози лікарського засобу). Вони також можуть містити 0-1095 (мас./мас.) полімерних зв'язувальних речовин, 0-595 (мас./мас.) антиоксидантів, 0-595 (мас./мас.) пігментів. Таблетки з уповільненим вивільненням зазвичай додатково містять 0-9995 (мас./мас.) контролюючих вивільнення (наприклад, затримуючих) полімерів (залежно від дози). Плівкова оболонка таблетки або капсули зазвичай містить 0-1095 (мас./мас.) полімерів, 0- 395 (мас./мас.) пігментів і/або 0-295 (мас./мас.) пластифікаторів.
Композиції для парентерального введення зазвичай містять 0-2095 (мас./мсс.) буферів, 0- 5095 (мас./мас.) співрозчинників і/або 0-9995 (мас./мас.) води для ін'єкцій (ВДІ) (залежно від дози і в разі застосування ліофілізату). Композиції для внутрішньом'язових депо також можуть містити 0-9995 (мас./мас.) олії.
Фармацевтичні композиції можуть бути надані пацієнтові в "упаковках для пацієнта", що містять повний курс лікування в одній упаковці, зазвичай блістерній упаковці.
Сполуки формули (1) або формули (14) будуть зазвичай надані у вигляді стандартної лікарської форми і в зв'язку з цим будуть зазвичай містити достатню кількість сполуки для забезпечення бажаного рівня біологічної активності. Наприклад, композиція може містити від 1 нг до 2 г діючої речовини, наприклад, від 1 нг до 2 мг діючої речовини. В межах цих діапазонів конкретні піддіапазони сполуки становлять від 0,1 мг до 2 г діючої речовини (зазвичай від 10 мг до 1 г, наприклад, від 50 мг до 500 мг) або від 1 мкг до 20 мг (наприклад, від 1 мкг до 10 мг, наприклад, від 0,1 мг до 2 мг діючої речовини).
В композиціях для перорального введення стандартна лікарська форма може містити від 1 мг до 2 г, зазвичай від 10 мг до 1 г, наприклад, від 50 мг до 1 г, наприклад, від 100 мг до 1 г активної сполуки.
Активну сполуку вводять пацієнтові, що потребує цього (наприклад, пацієнтові людині або тварині) в кількості, достатній для досягнення бажаного терапевтичного ефекту (ефективна кількість). Точні кількості сполуки, що вводиться, можуть бути визначені спостерігаючим лікарем відповідно до стандартних методик.
ПРИКЛАДИ
Тепер цей винахід буде проілюстрований, але не обмежений, посиланням на конкретні варіанти реалізації, описані в наведених нижче прикладах.
ПРИКЛАДИ ВІД 1-1 до 9-2
Отримували сполуки Прикладів від 1-1 до 9-2, приведених нижче в Таблиці 1. Характеристики їх ЯМР і РХМС, а також способи, вживані для їх отримання, приведені в Таблиці 3. Вихідні матеріали для кожного з Прикладів приведені в Таблиці 2.
Таблиця 1 о. (Фі ГФ) Ге) (в) Ге) їх
ОО ОО КО хх о- т
Приклад 1-1 Приклад 2-1 Приклад 2-2 о в) (в) Го) о (9) (Гі "о. Ж Он
НМ о о «
Ме у З
Приклад 2-3 Приклад 2-4 Приклад 2-5 о (в; о (в) о о
М М М
ОО БО ооо
Приклад 2-6 Приклад 2-7 Приклад 2-8 о. (в) (в (в)
ОО ОО |» ; ща В А А ща
Е
Приклад 2-9 Приклад 2-10 Приклад 2-11
Е о о о о о зо (в) оно КО ОО ша до до
Приклад 2-12 Приклад 2-13 Приклад 2-14 охо (в) оо (в) оо о
ОО ОО 1
У до
Приклад 2-15 Приклад 2-15 Приклад 2-16 оо (в) (в) ке) (в)
Ом НООЄ ОО о нм чо що о- до є
Приклад 2-17 Приклад 2-18 Приклад 2-19 о (в н
Ще ; ЩЕ ; ОО ж М М- д
НМ М ша НМ о-х
Приклад 2-20 - рі д Приклад 2-21 Приклад 2-29 оно (в м о (в)
М М- (в) (в) «А О
Ов кКнОм КО
М но У й т ій Приклад 2-24 Приклад 2-25
Приклад 2-23 ів; (в) (в) о (0) о
Он ХО ХО
У -0 вк ро Ай в
Приклад 2-26 Приклад 2-27 Приклад 2-28 о о (9)
Ї ; ; и ОО
ОО НО | р -о7 о ох Уо
Приклад 2-29 Приклад 2-30 Приклад 2-31 й о (в) о (в) (в
М М-во (в)
Ж нО що о оту ЩІ М М- о 0-4 НМ в р - Приклад 2-34
Приклад 2-32 Приклад 2-33 о о о о оно о
ОНОЄ 0 1рОонНяО рон
М Приклад ще п 32 хх 2-35 Приклад 3-1 риклад 3-
оно о зро -5) що о о
М М
О-О ї ООН де Е й д
Е п 3-3 Е - риклад Приклад 3-4 Приклад 3-5 о о (в) о о о 0-0 Он ВО
З д ух
Приклад 4-1 Приклад 5-1 Приклад 5-2 й (в) Ге! о (о
ОН же о
Нм що М. их х ХІІ 0-х п
Приклад 5-3 Приклад 5-4 Приклад 6-1 о оо о т М т
Приклад 6-2 Приклад 6-3 Приклад 7-1 (в) о (8) (в)
З М М- (в) М М оо: ше Вдова вав
У н н
Приклад 8-1 Приклад 9-1 Приклад 9-2 о (в) м-н (в;
А ши н Приклад 9-2
Загальні методики
Якщо препаративні шляхи не включені, відповідна проміжна сполука є комерційно доступною. Комерційні реагенти використовували без додаткового очищення. Кімнатна температура (кт) означає температуру близько 20-27 "С. "Н ЯМР-спектри реєстрували при 300 або 400 МГц на приладі ВгикКег або Магпап. Значення хімічних зсувів, тобто (б)-значення, виражені в мільйонних долях (м.д.). Наступні скорочення використовуються для мультиплетності ЯМР-сигналів: с-синглет, роз-розширений, д-дублет, т-триплет, к-квартет, кв-квінтет, тд-триплет дублетів, тт-триплет триплетів, кд-квартет дублетів, ддд-дублет дублету дублетів, ддт-дублет дублету триплетів, м-мультиплет. Константи взаємодії приведені у вигляді значень .), виміряних в Гц. Результати ЯМР і мас-спектроскопії були скореговані для врахування фонових піків. Хроматографія означає колонкову хроматографію, здійснювану із застосуванням силікагелю 60-120 меш і в умовах тиску азоту (флеш-хроматографія). ТШХ для контролю реакцій означає ТШХ, що проводиться із застосуванням вказаної рухомої фази і 5іїїса де Б254 (МегсК) в якості нерухомої фази. НВЧ-опосередковані реакції проводили в мікрохвильових реакторах Віоїаде Іпійаюг або СЕМ бівсомег.
Експерименти РХМОС зазвичай проводили в умовах електророзпилювальної іонізації, як визначено для кожної сполуки, за наступних умов:
Способи А і В РХМС:
Прилади: У/аїег5 АІШапсе 2795, РОСА детектор У/аїег5 2996, Містотав5 20; Колонка: М/аїегв Х-
Віїдде С-18, 2,5 мікрони, 2,1 х 20 мм або Рнепотепех Сетіпі-МХ С-18, З мікрони, 2,0 х 30 мм;
Градієнт (час (хвурозчинник О в С (953): Спосіб А: 0,00/2, 0,10/2, 2,50/95, 3,50/95, 3,55/2, 4,00/2 або
Спосіб В: 0,00/2, 0,10/2, 8,40/95, 9,40/95, 9,50/2, 10,00/2; Розчинники: розчинник С - 2,5 л Н2О 42,5 мл розчину аміаку; розчинник О - 2,5 л МесСМ «ж 135 мл НО «2,5 мл розчину аміаку); Об'єм, що вводиться, З мкл; УФ-детектування 230-400 нМ; температура колонки 45 "С; Швидкість потоку 1,5 мл/хв.
Спосіб С РХМС:
Прилади: РХ Адіїепі 1260 Іпіпйу з діодно-матричним детектором (САО), одноквадрупольний
МС Адіїепі 61206 біпаіє з джерелом АРІ-Е5; Колонка: Рпепотепех Сетіпі-МХ С-18, З мікрони, 2,0 х 30 мм; Градієнт Ічас (хву/розчинник В в А (95))|; Спосіб: 0,00/5, 2,00/95, 2,50/95, 2,60/5, 3,00/5; Розчинники: розчинник А - 2,5 л НгО я 2,5 мл (2895 МНЗ в НегО); розчинник В :- 2,5 л
МесмМ « 129 мл НО 42,7 мл (2895 МНЗ в НгО); Об'єм, що вводиться, 0,5 мкл; УФ-детектування 190-400 нМ; температура колонки 40 "С; Швидкість потоку 1,5 мл/хв.
Способи 0 і Е РХМС:
Прилади: НР 1100 з ОАО Сс11315А, Містотав5 70; Колонка: М/аїегв Х-Вііддє С-18, 2,5 мікрони, 21 х 20 мм або РіПєпотеєпех Стіпі-МХ (0-18, З мікрони, 2,0 х 30 мм; Градієнт Ічас (хвурозчинник О в С (95))|: Спосіб 0: 0,00/2, 0,10/2, 2,50/95, 3,50/95, 3,55/2, 4.00/2 або Спосіб Е: 0,00/2, 0,10/2, 8,40/95, 9,40/95, 9,50/2, 10,00/2; Розчинники: розчинник С - 2,5 л НО «ж 2,5 мл 2895 розчину аміаку в НгО; розчинник О - 2,5 л МесСМ ях 135 мл НгО «2,5 мл 2895 розчину аміаку в НгО); Об'єм, що вводиться, 1 мкл; УФ-детектування 230-400 нМ; Мас-детектування 130-800 а.о.м. (позитивне і негативне електророзпилення); температура колонки 45 "С; Швидкість потоку 1,5 мл/хв.
Спосіб Е РХМС:
Прилади: У/аїег5 Асдийу Н Сіаз5, фотодіодна матриця, одноквадрупольний (50) детектор;
Колонка: ВЕН С18, 1,7 мікрони, 2,1 х 50 мм; Градієнт (час (хв)у/розчинник В в А (95)|: 0,00/5, 0,40/5, 0,8/35, 1,20/55, 2,50/100, 3,30/100 4,00/5; Розчинники: розчинник А - 5 мМ ацетату амонія і 0,195 мурашиної кислоти в Н2гО; розчинник В - 0,195 мурашиної кислоти в МесСМ; Об'єм, що вводиться, 2 мкл; УФ-детектування 200-400 нм; Мас-детектування 1100-1200 а.о.м. (позитивне електророзпилення); колонка при температурі довкілля; Швидкість потоку 0,5 мл/хв.
Спосіб С РХМС:
Прилади: М/аїег5 2695, фотодіодна матриця, детектор 20-2000; Колонка: Х-Відде С18, 5 мікрони, 150 х 4,6 мм; Градієнт (час (хву/урозчинник В в А (9с)|: 0,00/10, 5,00/90, 7,00/100, 11,00/100, 11,01/10 12,00/10; Розчинники: розчинник А - 0,195 аміаку в НгО; розчинник В - 0,195 аміаку в МесМ; Об'єм, що вводиться, 10 мкл; УФ-детектування 200-400 нм; Мас-детектування 60-1000 а.о.м. (позитивне електророзпилення); колонка при температурі довкілля; Швидкість потоку 1,0 мл/хв.
Спосіб Н РХМС:
Прилади: М/аїег5 2695, фотодіодна матриця, детектор 20-2000; Колонка: Х-Відде С18, 5 мікрони, 150 х 4,6 мм; Градієнт Ічас (хву/розчинник В в А (9)|: 0,00/100, 7,00/50, 9,00/0, 11,00/0, 11,01/100, 12,00/100; Розчинники: розчинник А - 0,195 аміаку в НО; розчинник В - 0,195 аміаку в
МесмМ; Об'єм, що вводиться, 10 мкл; УФ-детектування 200-400 нМ; Мас-детектування 60-1000 а.о.м. (позитивне електророзпилення); колонка при температурі довкілля; Швидкість потоку 1,0 мл/хв.
Зо Спосіб І РХМС:
Прилади: УМаїєтз Асдийу ОРІ С, РОСА детектор У/аїєтз 3100, 500; Колонка: Асдийу Н5З5-ТЗ, 1,8 мікрони, 2,1 х 100 мм; Градієнт (час (хву/розчинник В в А (95)): 0,00/10, 1,00/10, 2,00/15, 4,50/55, 6,00/90, 8,00/90, 9,00/10, 10,00/10; Розчинники: розчинник А - 0,195 трифтороцтової кислоти у воді; розчинник В - ацетонітрил; Об'єм, що вводиться, 1 мкл; Довжина хвилі детектування 214 нм; Температура колонки 30 "С; Швидкість потоку 0,3 мл в хв.
Спосіб У РХМС:
Прилади: У/аіегз 2695, фотодіодна матриця, детектор 20-2000; Колонка: Х-Вгідде С18, 3,5 мікрони, 50 х 4,6 мм; Градієнт Ічас (хвуурозчинник В в А (95)|: 0,01/0, 0,20/0, 5,00/90, 5,80/95, 7,20/95, 7,21/100, 10,00/100; Розчинники: розчинник А - 0,195 аміаку в НгО; розчинник В - 0,195 аміаку в МесМ; Об'єм, що вводиться, 10 мкл; УФ-детектування 200-400 нм; Мас-детектування 60-1000 а.о.м. (позитивне електророзпилення); колонка при температурі довкілля; Швидкість потоку 1,0 мл/хв.
Дані РХМС в експериментальному розділі приведені в наступному форматі: відношення маси іона до заряду, час утримування, УФ-активність.
Абревіатури д - день (днів)
ДХЕ - дихлоретан дхмМ - дихлорметан
ПОІРЕА - диіїзопропілетиламін
ДМФА - диметилформамід пиде:в) - диметилсульфоксид
ДФФА - дифенілфосфорилазид
Е5 - електророзпилювальна іонізація
ЕВМ - триетиламін
ЕОАс - етилацетат год. - година (годин)
ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія
РХ - рідинна хроматографія
ІСА - диізопропіламід літію 60 ІНМО5 (- біс(триметилсиліл)амід літію месм - ацетонітрил меон - метанол хв - хвилина (хвилин)
Мо - мас-спектрометрія
Ме - азот масмМВНз - ціаноборогідрид натрію
ЯМР - ядерно-магнітний резонанс кт - кімнатна температура насич. - насичений р-н - розчин нФХх - надкритична флюїдна хроматографія
ЗТАВ - триацетоксиборогідрид натрію
ТВАБГ - фторид тетрабутиламонію тгФ - тетрагідрофуран
ТШХ - тонкошарова хроматографія
Префікси н-, втор-, ізо- і трет- мають свої звичайні значення: нормальний, вторинний, ізо- і третинний.
Синтез проміжних сполук:
Шлях 1
Типовий спосіб отримання піперидинів на прикладі отримання Проміжної сполуки 3, 1-етил- 2,68-діазаспіро|4,5|декан-3-ону гідро хлориду (в) о Що
Вл т 0п- Її в) о о и7тМо в) М-я имени ЧИ |в) НЕ, (в) ху ОМ ман Ом ТВАГ вк
Проміжна сполука 38 МО» ре н,. о о. (в)
СО 4,0 М НС в діоксані Б НХ на
Проміжна сполука З
Гідрид натрію в мінеральній олії (60905, 11,9 г, 297 ммоль) розчиняли в ДМФА (200 мл) і по краплях додавали метил-2-(диметоксифосфорил)ацетат (52,0 г, 286 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 20 хв, а потім по краплях додавали трет-бутил-4- оксопіперидин-1-карбоксилат (45,5 г, 228 ммоль) в ДМФА (100 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 2 год., а потім розбавляли крижаною водою (20 мл), фільтрували і видаляли розчинники в вакуумі з отриманням трет-бутил-4-(2-метокси-2-
Зо оксоетиліден)піперидин-1-карбоксилату (42,5 г, 72,995) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХМС (Спосіб Р): т/2 256 (МАН): (Е5"), при 2,47 хв, УФ-активна трет-Бутил-4-(2-метокси-2-оксоетиліден)піперидин-іІ-карбоксилат (5,0 г, 19,0 ммоль) розчиняли в ТГФ (50,0 мл), потім 1,0 М ТВАБЕ в ТГФ (25,5 мл, 25,5 ммоль) по краплях додавали в реакційну суміш з подальшим додаванням 1-нітропропану (2,62 г, 29,4 ммоль), реакційну суміш нагрівали до 70 "С впродовж 24 год. Реакційну суміш виливали в крижану воду (150 мл), екстрагували ЕІЮАс (500 мл), водний шар додатково екстрагували ЕЮОАс (2 х 250 мл), органічні шари об'єднували, сушили (Ма2505). Розчинники видаляли в вакуумі і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазовий силікагель, 0-695 ЕЮАс в гексані) з отриманням трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоетил)-4-(1-нітропропіл)піперидин-1-карбоксилату (1,1 г, 40,995) у вигляді жовтої олії.
РХМС (Спосіб Р): т/2 345 (М.-Н)" (Е5"У), при 2,43 хв, УФ-неактивна трет-Бутил-4-(2-метокси-2-оксоетил)-4-(1-нітропропіл)/піперидин-1-карбоксилат (0,7 г, 2,03 ммоль) розчиняли в Меон (15 мл) і додавали Напеу?-МіскКеї! (140,0 мг, 2095 мас./мас). Реакційну суміш продували Не», а потім перемішували при кт впродовж 16 год. Реакційну суміш фільтрували через целіт і видаляли розчинники в вакуумі з отриманням трет-бутил-1-етил-3- оксо-2,8-діазаспіро|(4,5|декан-8-карбоксилату (0,28 г, 48,095) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС (Спосіб Р): т/2 283 (М.-Н): (Е5"), при 1,95 хв, УФ-неактивна трет-Бутил-1-етил-3-оксо-2,8-діазаспіро|(4,5|декан-8-карбоксилат (0,27 г, 0,96 ммоль) розчиняли 4,0 М НСЇ в 1,4-діоксані (5,0 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 16 год. і потім видаляли розчинники в вакуумі. Залишок розтирали в порошок з діетиловим ефіром з отриманням 1-етил-2,8-діазаспіро|(4,5|декан-3-ону гідрохлориду, Проміжної сполуки З (0,15 г, 84,795) у вигляді білої твердої речовини.
Дані для вказаної в заголовку сполуки приведені в Таблиці 2.
Шлях 2
Типовий спосіб отримання кетонів на прикладі отримання Проміжної сполуки 6, б-фтор-2,8- діазаспіро|(4,5|декан-3-ону гідрохлориду в) (9) по
Й поши і сн.Мо б о ро о 372 о о-/ 4 -Я- як - в --ж ті
К, Б ман о / 6- ТВА (хи ох 0- МО.
Проміжна сполука 39 че н,
М о о тн 4,0 М НОЇ в діоксані м
НИ /нсі Нм 0-Х
Проміжна сполука 6
Гідрид натрію в мінеральній олії (6090, 0,18 г, 4,6 ммоль) суспендували в ТГФ (12 мл) і по краплях додавали метил-2-(диметоксифосфорил)ацетат (0,84 г, 4,6 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 1 год., а потім по краплях додавали трет-бутил-З3-фтор-4- оксо-піперидин-1-карбоксилат (1,0 г, 4,6 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 16 год., а потім гасили водою (10 мл). Реакційну суміш екстрагували ЕЮдДс (З х 20 мл), органічні шари об'єднували і промивали насич. р-ном МаНсСоО:з (20 мл) і насиченим розчином хлориду натрію (20 мл), а потім сушили (Маг50О54). Розчинники видаляли в вакуумі і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, І(картрідж
ЗМАР КР-5іїЇ 25 г від Віоїадє, 40-63 мкм, 60 А, 25 мл за хв, градієнт від 095 до 3595 ЕЮАсС в ізогексаніЇ) З отриманням трет-бутил-3-фтор-4-(2-метокси-2-оксоетиліден)піперидин- 1- карбоксилату (0,94 г, 7596).
ІН ЯМР: (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,39 (д, у - 2,5 Гц, 9 Н), 2,20 - 2,35 (м, 1 Н), 2,74 - 2,96 (м, 2
Н), 3,64 (д, У -2,0 Гц, 3Н), 4,02 -4,20(м, 1 Н), 4,22 - 4,43 (м, 1 Н), 5,05 (ддд, у - 47,5, 4,5, 3,5 Гц, 1 Н), 5,98 (с, 1 Н), 6,19 (с, 0,5 Н), 6,31 (с, 0,5 Н) трет-Бутил-3-фтор-4-(2-метокси-2-оксоетиліден)піперидин-1-карбоксилат (0,94 г, 3,5 ммоль) і нітрометан (0,32 г, 5,2 ммоль) розчиняли в 1,0 М ТВАЕ в ТГФ (10 мл), реакційну суміш нагрівали при 50 "С в атмосфері М» впродовж 2 д. Розчинники видаляли в вакуумі і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, (картрідж МАР КР-5ії 25 г від Віоїаде, 40-63 мкм, 60 А, 25 мл за хв, градієнт від 095 до 4095 ЕОАс в ізогексанії!). з отриманням трет-бутил-З3-фтор-4-(2-метокси-2-оксоетил)-4-(нітрометил)піперидин-1- карбоксилату (0,47 г, 41965).
ІН ЯМР: (400 МГц, ДМСО-ав) 0: 1,37 (с, 9 Н), 1,59 - 1,74 (м, 2 Н), 2,62 - 2,71 (м, 1 Н), 2,71 - 2,83 (м, 1 Н), 2,94 - 3,08 (м, 1 Н), 3,16 - 3,28 (м, 1 Н), 3,60 (с, З Н), 3,66 - 3,84 (м, 1 Н), 3,94 - 4,07 (м, 1 Н), 4,64 - 4,71 (м, 1 Н), 4,71 -4,86 (м, 2 Н) трет-Бутил-3-фтор-4-(2-метокси-2-оксоетил)-4-(нітрометил)піперидин-1-карбоксилат (0,47 г, 1,41 ммоль) розчиняли в ЕЮН (50 мл) і тричі пропускали через Н-Сире-, оснащений системою картріджа з каталізатором ТнаіезМапо СаїСагі, 70 мм ВНапеу?-Міске! (ТН5ЗО1132), при тиску 40 бар і температурі 50 "С. Розчинники видаляли в вакуумі з отриманням трет-бутил-б-фтор-3-оксо- 2,8-діазаспіро(4,5|декан-8-карбоксилату (0,35 г, 8595) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення.
ІН ЯМР: (400 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,37 (с, 9 Н), 1,42 - 1,56 (м, 1 Н), 1,56 - 1,74 (м, 1 Н), 2,12 (с,2
Н), 2,84 - 2,92 (м, 1 Н), 2,94 - 3,06 (м, 1 Н), 3,06 - 3,21 (м, 1 Н), 3,28 (д, У - 9,5 Гц, 1 Н), 3,71 - 3,83 (м, 1 Н), 3,83 - 4,02 (м, 1 Н), 4,41 - 4,60 (м, 1 Н), 7,58 - 7,70 (м, 1 Н) трет-Бутил-6-фтор-3-оксо-2,8-діазаспіро(4,5|декан-8-карбоксилат (0,35 г, 1,27 ммоль)
суспендували в 4 М НСЇ в 1,4-діоксані (10 мл) і перемішували при кт впродовж 16 год.
Розчинники видаляли в вакуумі 3 отриманням б6-фтор-2,8-діазаспіро|(4,5|декан-3-ону гідрохлориду, Проміжної сполуки 6 (0,27 г, 10095 умовно) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення.
Дані для вказаної в заголовку сполуки приведені в Таблиці 2.
Шлях З
Для отримання Проміжної сполуки 7, 2-етил-2,8-діазаспіро|4,5|декан-3-ону гідрохлориду о
І пУртеь о-- о 0-06 --Яж -з --- М-ї 0-Х ман о ТВАЕ 9 0-Х
Проміжна сполука 38 МО» че н, 9) 1. ман, Ен о о
ОХ дн 2. 4,0 М НС! в діоксані пох ше а - '
Проміжна сполука 7
Гідрид натрію в мінеральній олії (60905, 11,9 г, 297 ммоль) розчиняли в ДМФА (200 мл) і по краплях додавали метил-2-(диметоксифосфорил)ацетат (52,0 г, 286 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 20 хв, а потім по краплях додавали трет-бутил-4- оксопіперидин-1-карбоксилат (45,5 г, 228 ммоль) в ДМФА (100 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 2 год., а потім розбавляли крижаною водою (20 мл), фільтрували і видаляли розчинники в вакуумі з отриманням трет-бутил-4-(2-метокси-2- оксоетиліден)піперидин-1-карбоксилату (42,5 г, 72,995) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХМС (Спосіб Р): т/2 256 (МАН): (Е5"), при 2,47 хв, УФ-активна трет-Бутил-4-(2-метокси-2-оксоетиліден)піперидин-1-карбоксилат (42,5 г, 166 ммоль) і нітрометан (11,2 г, 183 ммоль) розчиняли в ТГФ (200 мл), по краплях додавали 1,0 М розчину
ТВАБ в ТГФ (250 мл, 250 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником при 70 "С впродовж 16 год. Реакційну суміш розподіляли між Н2гО (150 мл) і
ЕЮАс (90 мл), водний шар додатково екстрагували ЕОАс (2 х 90 мл); органічні шари об'єднували і сушили (Ма»5О54). Розчинник видаляли в вакуумі і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазовий силікагель, від 0 до 3095 ЕОАс в гексанах) з отриманням трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоетил)-4-(нітрометил)піперидин-1-карбоксилату (40,3 г, 76,5965) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС (Спосіб Р): т/2 261 (М--Н-56)" (Е5"), при 2,30 хв, УФ-неактивна трет-Бутил-4-(2-метокси-2-оксоетил)-4-(нітрометил)піперидин-і1-карбоксилат (40,0 г, 126 ммоль) і Вапеу-Міске! (40,0 г) розчиняли в ЕН (800 мл) і реакційну суміш продували Нео впродовж 16 год. Реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали МеонН і видаляли
Зо розчинник в вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормально- фазовий силікагель, 0-4959 МеОН в ДХМ) з отриманням трет-бутил-3-оксо-2,8- діазаспіро(4,5|декан-8-карбоксилату (22,9 г, 71,295) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС (Спосіб Р): т/2 255 (М.-Н)" (Е5"У), при 1,81 хв, УФ-неактивна боб Ман (0,63 г, 15,7 ммоль) розчиняли в ДМФА (15,0 мл) і по краплях додавали трет- бутил-3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|)декан-8-карбоксилат (1,00 г, 3,92 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 30 хв, потім по краплях додавали йодистий етил (0,48 мл, 5,88 ммоль) і залишали реакційну суміш нагріватися до кт, і перемішували впродовж 1 год. Реакційну суміш розподіляли між НгО (30 мл) і ЕОАс (25 мл), водний шар додатково екстрагували ЕЮАс (2 х 25 мл), органічні шари об'єднували і сушили (Маг2504). Розчинник видаляли в вакуумі і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазовий силікагель, 0-395 МеОН в ДХМ) з отриманням трет-бутил-2- етил-3-оксо-2,8-діазаспіро(4,5|декан-8-карбоксилату (1,0 г, 90,395) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС (Спосіб Р): т/2 283 (М.-Н)" (Е5"У), при 2,00 хв, УФ-неактивна трет-Бутил-2-етил-3-оксо-2,8-діазаспіро|(4,5|декан-д-карбоксилат (1,00 г, 3,54 ммоль)
розчиняли в 4,0 М НОСІЇ в 1,4-діоксані (15,0 мл) і реакційну суміш перемішували при кт впродовж год. Розчинник видаляли в вакуумі і залишок розтирали в порошок з ацетоном (З х 10 мл) з отриманням 2-етил-2,8-діазаспіро(4,5|декан-3-ону гідрохлориду, Проміжної Сполуки 7 (0,55 г, 71,295) у вигляді білої твердої речовини. 5 Дані для вказаної в заголовку сполуки приведені в Таблиці 2.
Шлях 4
Типовий спосіб отримання піперидинів на прикладі отримання Проміжної сполуки 12, 4,4- диметил-1-окса-3,8-діазаспіро(4,5|декан-2-ону рен якої ех ну ЕМ КТК у
Проміння ота ЗЕ ви і ГУ хи
Етиловий ефір 2-бром-2-метилпропіонової кислоти (15,4 г, 79,2 ммоль) розчиняли в Его (100 мл) і охолоджували до -78 "С в атмосфері М». По краплях додавали н-бутиллітій (99 мл, 158 ммоль) і реакційну суміш перемішували при -78 "С впродовж 1 год. По краплях додавали М- бензил-4-піперидон (10 г, 52,8 ммоль) в ЕСО (100 мл) і реакційну суміш перемішували при -60 "б впродовж 2 год. Реакційну суміш гасили насич. р-ном МНАСІ (200 мл) і потім розбавляли водою (500 мл). Реакційну суміш екстрагували ЕІЮАс (З х 200 мл), органічні шари об'єднували і сушили (Маг25О04). Розчинник видаляли в вакуумі і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, нейтральний силікагель, 60-120 меш, 0-1595 ЕОАсС в гексані) з отриманням етил-2-(1-бензил-4-гідроксипіперидин-4-іл)у-2-метилпропаноату (12,0 г, 74,395) у вигляді жовтої смоли.
РХМС (Спосіб Р): т/2 306 (МАН): (Е5"), при 1,79 хв, УФ-активна
Етил-2-(1-бензил-4-гідроксипіперидин-4-іл)у-2-метилпропаноат (12,0 г, 39,3 ммоль) і 8595 гідразингідрат (80 мл) розчиняли в ЕН (30 мл). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником при 100 "С впродовж 120 год. Розчинник видаляли в вакуумі з отриманням 2-(1- бензил-4-гідроксипіперидин-4-іл)-2-метилпропангідразиду (15,0 г, 13195) у вигляді жовтої смоли, яку використовували неочищеною на наступній стадії.
РХМС (Спосіб Р): т/2 292 (МАН): (Е5"), при 1,37 хв, УФ-активна 2-(1-Бензил-4-гідроксипіперидин-4-іл)-2-метилпропангідразид (15 г, 39,3 ммоль умовно) розчиняли у воді (60 мл) і потім підкислювали концентрованою НОЇ (5 мл), реакційну суміш охолоджували до 5 "С. Додавали Мамо» (4,2 г, 61,8 ммоль) у воді (8 мл) при 0 "С і реакційну
Зо суміш нагрівали до 60 "С впродовж 1 год. Реакційну суміш підлужували 2095 розчином Маон і розбавляли водою (500 мл), екстрагували ЕЮАс (Зх 200 мл), органічні шари об'єднували і сушили (Маг25О04). Розчинник видаляли в вакуумі і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, нейтральний силікагель, 60-120 меш, 0-295 МеоН в ДХМ) з отриманням 8-бензил-4,4-диметил-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|декан-2-ону (5,0 г, 46,495 |за дві стадії)) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХМС (Спосіб Р): т/2 275 (МАН): (Е5"), при 1,50 хв, УФ-активна 8-Бензил-4,4-диметил-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|декан-2-он (5,0 г, 18,2 ммоль) розчиняли в
Меон (30 мл). Додавали 1095 Ра/с (0,5 г) і реакційну суміш перемішували в атмосфері Не (1 атм) при 50 "С впродовж 2 год. Реакційну суміш фільтрували через целіт і видаляли розчинник в вакуумі. Залишок розтирали в порошок з ЕО з отриманням 4,4-диметил-1-окса-3,8- діазаспіро(4,5|декан-2-ону, Проміжної сполуки 12 (1,5 г, 45,495) у вигляді жовтої твердої речовини.
Дані для вказаної в заголовку сполуки приведені в Таблиці 2.
Шлях 5
Типовий спосіб отримання кетонів на прикладі отримання Проміжної сполуки 16, метил-3- оксо-8-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-8-карбоксилату
ЕМ, ДАМ о о-( Мн -----к0-0 неї ШТ О0- . - .
Проміжна сполька 18 ОО СІ Проміжна сполука 16
Гідрохлорид нортропінону (1,00 г, 6,1 ммоль) суспендували в ДХМ (20 мл) і охолоджували до 0 "С в атмосфері М2, додавали триетиламін (1,25 г, 12,4 ммоль) і метилхлорформіат (0,64 г, 6,8 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кт впродовж 16 год. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (20 мл) і промивали насич. р-ном МаНсСоОз (20 мл) і насиченим розчином хлориду натрію (20 мл), потім сушили (М95О:4), розчинники видаляли в вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, (картрідж МАР КР-5ії 25 г від Віоїаде, 40-63 мкм, 60 А, 25 мл за хвилину, градієнт від 095 до 695 МеОН в ДХМІ) з отриманням метил-3-оксо-8-азабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксилату, Проміжної сполуки 16 (0,88 г, 77,65) у вигляді блідо-жовтої смоли.
Дані для вказаної в заголовку сполуки приведені в Таблиці 2.
Шлях 6
Типовий спосіб отримання кетонів на прикладі отримання Проміжної сполуки 34, етил-3- оксо-6-азабіциклоїЇ3,2.1|октан-6-карбоксилату о 1.-,0 М НОЇ в діоксані У о Мо оби
Шк - -к- в ї 2.ІДХМ, МЕ, Ці (о)
Проміжна сполука 32 ди Проміжна сполука 34
Проміжна сполука 42 трет-Бутил-3-оксо-6-азабіцикло|3,2,1|октан-б6-карбоксилат (0,60 г, 2,7 ммоль) додавали частинами до 4,0 М НОЇ в 1,4-діоксані (10 мл, 40 ммоль), реакційну суміш перемішували при кт впродовж 24 год. і потім видаляли розчинники в вакуумі. Залишок розчиняли в ДХМ (10 мл) і
ЕВМ (0,75 мл, 5,4 ммоль) і охолоджували до 0 "С. По краплях додавали етилхлорформіат (0,28 мл, 3,0 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кт впродовж 18 год. Реакційну суміш розподіляли між ДХМ (10 мл) і насич. р-ном МанНсСоО»з (10 мл), водний шар екстрагували ДХМ (2 х 10 мл). Органічні шари об'єднували і промивали насиченим розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над Мао5О: і видаляли розчинники в вакуумі з отриманням етил-3-оксо-6- азабіцикло/3,2.1|октан-б6-карбоксилату, Проміжної сполуки 34 (0,43 г, 81965) у вигляді жовтої смоли.
Дані для вказаної в заголовку сполуки приведені в Таблиці 2.
Шлях 7
Типовий спосіб отримання активованих карбаматів на прикладі отримання Проміжної сполуки 58, 4-нітрофенил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро(4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2,1|октан-8-
Зо карбоксилату (в Ко о о о ТОРІ), МасМВН,, зи а-1|К-4 и- з нний МА М-оя-
Проміжна сполука 56 Проміжна сполука 57 Проміжна сполука 55 2,8-Діазаспіро|4,5|декан-3-он (1,12 Г, 1,24 ммоль) і 4-нітрофеніл-3-оксо-8- азабіцикло|3,2.1|октан-8-карбоксилат (2,10 г, 7,24 ммоль) розчиняли в ДХМ (10 мл), обробляли ізопропоксидом (2,57 г, 9,05 ммоль) титану (ІМ), а потім перемішували при кт в атмосфері азоту впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли Меон (30 мл) і додавали МасмВнНз (0,91 г, 14,48 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кт в атмосфері азоту впродовж ночі. Додавали воду (10 мл) і ДХМ (10 мл) і розчин пропускали через подушку целіту для видалення твердих речовин. Фільтрат розділяли і водну фазу екстрагували ДХМ (3 х 25 мл). Органічні фази об'єднували і промивали насич. р-ном МаНсоОз (25 мл), і сушили пропусканням через картрідж для розділення фаз від Віоїаде. Розчинники видаляли в вакуумі а залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, (картрідж 5МАР КР-вії 10 г від Віоїаде, 40-83 мкм, 60 А, 10 мл за хвилину, градієнт від 0956 до 1095 МеоОН в ДХМІ) з отриманням 4- нітрофеніл-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіциклоїЇ3,2.1|октан-8-карбоксилату,
Проміжної сполуки 58 у вигляді суміші діастереоізомерів (204 мг, 6,695) у вигляді жовтої скловидної твердої речовини.
Дані для вказаної в заголовку сполуки приведені в Таблиці 2.
Шлях 8
Типовий спосіб отримання піперидинів на прикладі отримання Проміжної сполуки 67, 1- бензил-1,2,8-триазаспіро|4,5|декан-3-ону гідрохлориду орто. о 6 ГО) о. в! я о Ммн.МН,. шуй / 0-Х ман Ом пом 0-Х
Проміжна сполука 38 й І
Бензапьдегід тпсІ, ЕМ масмвн.
Он 4,0 М НС в діоксані руль ура 333333 Не 0-Х
М о
Проміжна сполука б7
Гідрид натрію в мінеральній олії (6095, 11,9 г, 297 ммоль) розчиняли в ДМФА (200 мл) і по краплях додавали метил-2-(диметоксифосфорил)ацетат (52,0 г, 286 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 20 хв, а потім по краплях додавали трет-бутил-4- оксопіперидин-1-карбоксилат (45,5 г, 228 ммоль) в ДМФА (100 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 2 год., а потім розбавляли крижаною водою (20 мл), фільтрували і видаляли розчинники в вакуумі з отриманням трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоетиліден)піперидин- 1-карбоксилату (42,5 г, 72,995) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХМС (Спосіб Р): т/2 256 (МАН): (Е5"), при 2,47 хв, УФ-активна
До трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоетиліден)піперидин-1-карбоксилату (3,0 г, 11,8 ммоль) в
ЕЮН (20 мл) додавали гідразингідрат (1,1 мл, 23,5 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 80 "С впродовж 8 год. Суміш розподіляли між водою (150 мл) і ЕЮАс (120 мл), водний шар додатково екстрагували ЕЮАс (2 х 120 мл), а об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію (100 мл) і сушили (Маг25054). Розчинники видаляли в вакуумі і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазовий силікагель, розмір отворів сита: 60-120 меш, від 4,095 до 10,095 МеонН в ДХМ) з отриманням трет-бутил-3-оксо- 1,2,8-триазаспіро|4,5|декан-8-карбоксилату (1,78 г, 59,395) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС (Спосіб Р): т/2 256 (М.--Н)" (Е5"У), при 1,70 хв, УФ-неактивна трет-Бутил-3-оксо-1,2,8-триазаспіро|4,5|декан-8-карбоксилат (0,3 Г, 118 ММОЛЬ), бензальдегід (0,12 мл, 1,29 ммоль), 2пСі» (8,0 мг, 0,06 ммоль) і ЕМ (0,80 мл, 5,89 ммоль) розчиняли в Меон (10 мл) і реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 2 год. Потім суміш охолоджували до 0 "С перед тим, як частинами додати МасмВнН:Зз (222 мг, 3,52 ммоль) і додатково перемішувати при 40 "С впродовж 30 год. Суміш розподіляли між НгО (60 мл) і ЕЮАс (40 мл), і водний шар додатково екстрагували ЕІОАс (2 х 40 мл). Об'єднані органічні шари сушили (Ма25054), розчинник видаляли в вакуумі і неочищений залишок очищали розтиранням в порошок з огексаном (3 хх 3 мл) з отриманням трет-бутил-1-бензил-3-оксо-1,2,8- триазаспіро|4,5|декан-8-карбоксилату (320 мг, 79,095) у вигляді жовтої смоли.
РХМС (Спосіб С): т/2 346 (М--Н)" (Е5"), при 5,91 хв, УФ-активна трет-Бутил-1-бензил-3-оксо-1,2,8-триазаспіро(4,5|декан-8-карбоксилат (0,3 г, 0,87 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (2 мл) і по краплях додавали 4,0 М НОЇ в 1,4-діоксані (10 мл), реакційну суміш перемішували при 30 "С впродовж 16 год. Розчинники видаляли в вакуумі і залишок очищали розтиранням в порошок з ЕбО (3 х 3 мл) з отриманням 1-бензил-1,2,8-
триазаспіро|4,5|декан-3-ону, Проміжної сполуки 67 (0,21 г, 98,6 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
Дані для вказаної в заголовку сполуки приведені в Таблиці 2.
Шлях 9
Типовий спосіб отримання кетонів на прикладі отримання Проміжної сполуки 77, 5-етил-3- оксо-8-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-8-карботіоату о | | Ів; 6-06 1. НС в діоксані 6-04 о --- по" « « '('«' «Ж «2 23ЗхХЖ -ї 5 - 2. 1,1-карбонілдиімідазол, К етантіоп, ВБОІРЕА
Проміжна сполука 69 Проміжна сполука 77
До трет-бутил-3-оксо-8-азабіцикло!|3,2,1|октан-8-карбоксилату (1,00 г, 4,4 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл) додавали 4,0 М НОСІ в 1,4-діоксані (10 мл, 40 ммоль), реакційну суміш перемішували при 30 "С впродовж 7 год., а потім видаляли розчинники в вакуумі. До частини залишку (0,20 г, 1,3 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали ОІРЕА (0,40 мл, 2,5 ммоль), етантіол (0,10 мл, 1,8 ммоль) і 1,1- карбонілдиімідазол (0,29 г, 1,8 ммоль), і отриману суміш перемішували при кт впродовж 18 год.
Реакційну суміш розподіляли між Н2О (100 мл) і ЕЮДАс (70 мл), і водний шар додатково екстрагували ЕОАс (2 х 70 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг250О54 і видаляли розчинник в вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормально- фазовий силікагель, розмір отворів сита: 60-120 меш, 2095-3095 Ес в гексані) з отриманням 5- етил-3-оксо-8-азабіцикло|3,2,1|октан-8-карботіоату, Проміжної сполуки 77 (120 мг, 45,195) у вигляді жовтої олії.
Дані для вказаної в заголовку сполуки приведені в Таблиці 2.
Шлях 10
Типовий спосіб отримання Проміжної сполуки 80, 1-окса-3,8-діазаспіро|4,б)ундекан-2-ону
І о? я Бензилбромід, КСО, г І ОА, ЕЮАс З 9 тге, но 9 Ще но я
Проміжна сполука 81 мноМн.
Но в) рас, н о мамо М-2
М месон М неї . ї а ї Ри (ВОДН.) но У,
Проміжна сполука 80
Азепан-4-ону гідрохлорид (32 г, 214 ммоль), бензилбромід (40 г, 235 ммоль), К2СОз (36 г, 257 ммоль) і воду (40 мл) розчиняли в ТГФ (160 мл) і перемішували при 50 "С впродовж З год.
Реакційну суміш розбавляли НгО (500 мл), екстрагували ЕЮАс (3 х 200 мл), а об'єднані органічні шари сушили (Ма?»25О4) і видаляли розчинники в вакуумі. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, нейтральний силікагель, 60-120 меш, 0-1595 ЕЮАс в гексані) з отриманням 1-бензилазепан-4-ону (18,0 г, 41,595) у вигляді жовтої рідини.
Зо РХМС (Спосіб Р): т/2 204 (МАН): (Е5-), при 0,91 хв
Диіїзопропіламін (24,1 мл, 177,3 ммоль) розчиняли в ТГФ (100 мл), охолоджували до -78 "С в атмосфері Мі і по краплях додавали 1,6 М розчин н-бутиллітію (89,0 мл, 142,0 ммоль) при -78 "С.
Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 40 хв перед тим, як додати ЕІЮАс (9,4 г, 160,4 ммоль) при -78 "С і додатково перемішувати впродовж 10 хв. Потім додавали 1-бензилазепан-4- он (18 г, 88,6 ммоль) в ТГФ (160 мл) при -78 "С і отриману суміш перемішували при кт впродовж 1 год. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МНаСі, розбавляли водою (500 мл), екстрагували ЕОАс (3 х 200 мл), а об'єднані органічні шари сушили (Маг5О4) і видаляли розчинники в вакуумі. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, нейтральний силікагель, 60-120 меш, 0-2595 ЕОДАс в гексані) з отриманням етил-2-(1-бензил-4-гідроксиазепан-4-іл)ацетату (17,5 г, 67,895) у вигляді жовтої смоли.
РХМС (Спосіб Р): т/2 293 (МАН): (Е5"), при 1,60 хв
Етил-2-(1-бензил-4-гідроксиазепан-4-іл)ацетат (17,5 г, 59,9 ммоль) і гідразингідрат (100 мл) перемішували при 100 "С впродовж 4 год. Реакційну суміш випаровували в вакуумі з отриманням 2-(1-бензил-4-гідроксиазепан-4-іл)ацетогідразиду (22 г в неочищеному вигляді) у вигляді жовтої смоли, яку брали безпосередньо для наступної стадії.
РХМС (Спосіб К): т/2 278 (МАН) (Е5"), при 3,40 хв 2-(1-Бензил-4-гідроксипіперидин-4-іллацетогідразид (22,0 г, 79,0 ммоль) розчиняли в НгО (120 мл) і підкислювали концентрованою НС при 0 "С. До реакційної суміші додавали МаМО» (14,0 г, 197,6 ммоль) в Н2О (30 мл) при 0 "С і продовжували перемішування при 60 "С впродовж 1 год. Реакційну суміш підлужували 2095 розчином МаОН, розбавляли Н2О (500 мл), екстрагували ЕОАс (3 х 200 мл), а об'єднані органічні шари сушили (Ма»5О4) і видаляли розчинники в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, нейтральний силікагель, 60-120 меш, 0-895 МеОН в ДХМ) з отриманням 8- бензил-1-окса-3,8-діазаспіро|(4,б|ундекан-2-ону (8,5 г, 41,495) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХМС (Спосіб Р): т/2 261 (МАН): (Е5"), при 1,44 хв
До розчину 8-бензил-1-окса-3,8-діазаспіро|4,б)ундекан-2-ону (8,5 г, 32,5 ммоль) в МмеОн (50 мл) додавали 1095 Ра/С (2,5 г) і суспензію перемішували при 60 "С впродовж 2 год. при тиску Не, рівному 1 атм. Реакційну суміш фільтрували через целіт і видаляли розчинники в вакуумі з отриманням 1-окса-3,8-діазаспіро|4,бІундекан-2-ону, Проміжної сполуки 80 (5,3 г, 94,890) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Дані для вказаної в заголовку сполуки приведені в Таблиці 2.
Шлях 11
Типовий спосіб отримання піперидинів на прикладі отримання Проміжної сполуки 82, 4- (піридин-2-ілметил)-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|декан-2-ону р п-йви АД
Мо 00 чо 1 о лм. Пщ Шнмов, сте вд ман пря меон гу, тгфо-твес м
Проміжна сполука 83 о т
Он, мМесн но, тгФ --- Н о т с н; М ЦІ зм ї шк РОН), Н, кл ДФФА, БМ Си месн. сн.соон м Толуол м
М
Н ви ви
Проміжна сполука 82
До розчину Ман (8,96 г, 5095 в мінеральній олії, 186,9 ммоль) в ТГФ (160 мл) додавали
Зо триетилфосфонацетат (20,5 мл, 102,7 ммоль) при 0 "С. Після перемішування впродовж 1 год. при 0 "С повільно додавали піколінальдегід (10,00 г, 93,4 ммоль) при 0 "С їі реакційну суміш перемішували при кт впродовж 2 год. Реакційну суміш гасили Н2О (10 мл) і водний шар екстрагували ЕОАс (3 х 100 мл). Органічні шари об'єднували, сушили (Ма»5Ох4) і видаляли розчинники в вакуумі. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (нормальна фаза, силікагель (100-200 меш), градієнт від 1095 до 3095 ЕІЮАс в гексані| з отриманням етил-(Е)-3-(піридин-2-іл)акрилату (7,90 г, 4990) у вигляді рідини. т/2 (Е5): 178 (МАН):
До розчину етил-(Е)-3-(піридин-2-іл)лакрилату (7,9 г, 23,0 ммоль) в МеонН (100 мл) додавали 196 Ра/С (0,80 г, 5095 вологості) і реакційну суміш перемішували в атмосфері Не (1 атм) при кт впродовж 16 год. Реакційну суміш фільтрували через подушку целіту, ретельно промивали
Меон і видаляли розчинники в вакуумі з отриманням етил-3-(піридин-2-іл)упропаноату (7,8 г, 98905) у вигляді рідини. т/2 (Ех): 179 (МАН):
До розчину етил-З3-(піридин-2-іл)упропаноату (2,90 г, 16,2 ммоль) в ТГФ (60 мл) повільно додавали ГІНМО5 (1 М, 48,6 мл, 48,6 ммоль) при -78 "С і перемішували впродовж 30 хв з
Зо подальшим додаванням 1-бензилпіперидин-4-ону (3,10 г, 16,2 ммоль) при -78 "С, і реакційну суміш перемішували при -78 "С впродовж 4 год. Після завершення реакції реакційну суміш гасили насич. розчином МНАСІ (30 мл) і водний шар екстрагували ЕОАс (3 х 30 мл). Органічні шари об'єднували, сушили (Маг25О4) і видаляли розчинники в вакуумі. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії |нормальна фаза, силікагель (100-200 меш), градієнт від 1095 до 3095 ЕїОАс в гексані| з отриманням етил-2-(1-бензил-4- гідроксипіперидин-4-іл)-3-(піридин-2-іл)/пропаноату (2,80 г, 5090) у вигляді рідини. т/2 (Еб"): 369 (МАН):
До розчину етил-2-(1-бензил-4-гідроксипіперидин-4-іл)-3-«(піридин-2-ілупропаноату (2,80 г, 7,61 ммоль) в МеОНлЛТ Ф (1:11, 30 мл) додавали ГІОН.НгО (1,28 г, 30,4 ммоль) у воді (10 мл) при кт і реакційну суміш перемішували впродовж 16 год. Реакційну суміш підкислювали крижаною оцтовою кислотою і екстрагували ЕЮАс (3 х 20 мл). Органічні шари об'єднували і промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (Маг25О4) і видаляли розчинники в вакуумі з отриманням 2-(1-бензил-4-гідроксипіперидин-4-іл)-3-(піридин-2-іл)упропанової кислоти (2,16 г, 8495) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. т/2 (Еб"): 339 (МАН):
До розчину 2-(1-бензил-4-гідроксипіперидин-4-іл)-3-(піридин-2-іл)упропанової кислоти (1,70 г, 5,11 ммоль) в толуолі (30 мл) додавали ДФФА (1,32 мл, 6,13 ммоль) і ЕвВМ (0,84 мл, 6,13 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 80 "С впродовж 16 год. Реакційну суміш охолоджували до кт і видаляли розчинники в вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії |нормальна фаза, силікагель (100-200 меш), градієнт від 195 до 3095 ЕЮАсС в гексані| з отриманням 8-бензил-4-(піридин-2-ілметил)-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|декан-2-ону (1,25 г, 5695) у вигляді білої твердої речовини. т/2 (Ее"): 338 (МАН):
До розчину 8-бензил-4-(піридин-2-ілметил)-1-окса-3,8-діазаспіро|(4,5|декан-2-ону (0,80 г, 2,37 ммоль) в Меон (40 мл), після дегазації в атмосфері М2, додавали 1095 РаЯ(ОН)» на вуглеці (0,15 г, 50905 вологості). Реакційну суміш перемішували в атмосфері Нг5 (1 атм) при кт впродовж 16 год.
Після завершення реакції реакційну суміш фільтрували через подушку целіту, ретельно промивали МеОнН і видаляли розчинники в вакуумі з отриманням 4-(піридин-2-ілметил)-1-окса-
Зо З,6-діазаспіро|4,5|декан-2-ону, Проміжної сполуки 83 (0,58 г, 9895) у вигляді рідини.
Дані для вказаної в заголовку сполуки приведені в Таблиці 2.
Шлях 12
Типовий спосіб отримання піперидинів на прикладі отримання Проміжної сполуки 88, 4- (2,2,2-трифторетил)-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|декан-2-ону оо т оно " 0-0 К- А Що МН Нам. Що
Ра Е Ер ЕЮН, А Е-Єр
Проміжна сполука 37 ав ший Е Е о Е
Проміжна сполука 87 ін о, о -о оно ще в, ще 1096 Ра/С
Ер ше де
Е Е
Проміжна сполука 88
Диізопропіламін (12,8 г, 126,98 ммоль) розчиняли в ТГФ (100 мл) і охолоджували до -78 "С в атмосфері азоту. По краплях додавали н-бутиллітій (79,3 мл, 126,98 ммоль, 1,6 М в ТІФ) і реакційну суміш перемішували при -78 "С впродовж 1 год. Етил-4,4,4-трифторбутаноат (16,2 г, 95,23 ммоль) додавали впродовж 30 хв, потім реакційну суміш перемішували при -78 "С впродовж 1 год. По краплях додавали М-бензилпіперидон (15 г, 79,36 ммоль) і реакційну суміш перемішували при -78 "С впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш гасили насиченим розчином
МНАСІ (200 мл), розбавляли водою (500 мл) і екстрагували ЕЮАс (3 х 200 мл), а об'єднані органічні шари сушили (Ма»25О4) і видаляли розчинники в вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, нейтральний силікагель, 60-120 меш, 0-
2595 БЮАс ов о гексані) з отриманням етил-2-(1-бензил-4-гідроксипіперидин-4-іл)-4,4,4- трифторбутаноату (24,0 г, 84,295) у вигляді жовтої смоли.
РХМС (Спосіб Р): т/2 360 (М.Н): (Е5"), при 1,75 хв, УФ-активна
Етил-2-(1-бензил-4-гідроксипіперидин-4-іл)-4,4,4-трифторбутаноат (24,0 г, 66,85 ммоль) і 8595 гідразингідрат (200 мл) розчиняли в етанолі (100 мл). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником і залишали перемішуватися при 100 "С впродовж 72 год. Реакційну суміш випаровували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту 2-(1-бензил-4- гідроксипіперидин-4-іл)-4,4,4-трифторбутангідразиду (28,0 г) у вигляді жовтої смоли.
Неочищений продукт використовували на наступній стадії без будь-якого очищення.
РХМС (Спосіб Р): т/2 346 (М.Н): (Е5"), при 1,41 хв, УФ-активна
Неочищений 2-(1-бензил-4-гідроксипіперидин-4-іл)-4,4,4-трифторбутангідразид (28 г, 81,1 ммоль) розчиняли у воді (200 мл), підкислювали концентрованою НС і охолоджували до 0 "с.
Додавали Мамо» (16,7 г, 243,2 ммоль) у воді (50 мл) при 0 "С і реакційну суміш залишали перемішуватися при 60 "С впродовж 1 год. Реакційну суміш підлужували 2095 розчином Ммаон, розбавляли водою (500 мл) і екстрагували ЕЮАс (3 х 200 мл), а об'єднані органічні шари сушили (Ма»5О») і видаляли розчинники в вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, нейтральний силікагель, 60-120 меш, 0-3,095 Меон в дихлорметані) з отриманням 8-бензил-4-(2,2,2-трифторетил)-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|декан-2- ону (1,2 г, 4,595) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХМС (Спосіб Р): т/2 329 (М.Н): (Е5"), при 1,48 хв, УФ-активна 8-Бензил-4-(2,2,2-трифторетил)-1-окса-3,8-діазаспіро(4,5|декан-2-он (1,2 г, 3,5 ммоль) розчиняли в метанолі (30 мл). Додавали Ра/С (300 мг, 1095 Ра/С 5095 вологості) і реакційну суміш перемішували в атмосфері водню (1 атм) при 50 "С впродовж 2 год. Реакційну суміш фільтрували через целіт і видаляли розчинники в вакуумі. Неочищений продукт розтирали в порошок з діетиловим ефіром з отриманням /- 4-(2,2,2-трифторетил)-1-окса-3,8- діазаспіро(4,5|декан-2-ону, Проміжного продукту 88 (0,75 г, 88,2965) у вигляді жовтої твердої речовини.
Дані для вказаної в заголовку сполуки приведені в Таблиці 2.
Шлях 13
Зо Типовий спосіб отримання піперидинів на прикладі отримання Проміжної сполуки 88, 1- пропіл-1,2,8-триазаспіро|4,5|декан-3З-ону гідрохлориду
М в о о о я мнамн. 9 о 0-0 Ну у вда ше Он / о ман ху ох Шк / 0-х
Проміжна сполука 38 пропіональдегід, масмвн, (6) ! ши) а 4,0 М НС в діоксані й І
Проміжна сполука 88
Гідрид натрію в мінеральній олії (6095, 11,9 г, 297 ммоль) розчиняли в ДМФА (200 мл) і по краплях додавали метил-2-(диметоксифосфорил)ацетат (52,0 г, 286 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 20 хв, а потім по краплях додавали трет-бутил-4- оксопіперидин-1-карбоксилат (45,5 г, 228 ммоль) в ДМФА (100 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 2 год., а потім розбавляли крижаною водою (20 мл), фільтрували і видаляли розчинники в вакуумі з отриманням трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоетиліден)піперидин- 1-карбоксилату (42,5 г, 72,995) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХМС (Спосіб Р): т/2 256 (МАН): (Е5"), при 2,47 хв, УФ-активна трет-Бутил-4-(2-метокси-2-оксоетиліден)піперидин-І-карбоксилат (3,0 г, 11,8 ммоль) розчиняли в ЕН (20 мл) і додавали гідразингідрат (1,1 мл, 23,5 ммоль), і перемішували реакційну суміш при 80 "С впродовж 8 год. Реакційну суміш розподіляли між водою (150 мл) і
ЕАс (120 мл), водний шар додатково екстрагували ЕІЮАс (2 х 120 мл), органічні шари об'єднували, промивали насиченим розчином хлориду натрію (100 мл) і сушили (Маг?5Оз).
Розчинники видаляли в вакуумі і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазовий силікагель, розмір отворів сита: 60-120 меш, від 4,095 до 10,095 МеОН в
ДХМ) з отриманням трет-бутил-3-оксо-1,2,8-триазаспіро(4,5|декан-8-карбоксилату (1,78 г, 59,390) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС (Спосіб Р): т/2 256 (М.--Н)" (Е5"У), при 1,70 хв, УФ-неактивна трет-Бутил-3-оксо-1,2,8-триазаспіро|4,5|декан-8-карбоксилат (500 г, 1,96 ммоль) розчиняли в
Меон (10 мл). Додавали пропіональдегід (0,2 мл, 2,16 ммоль) і триетиламін (0,8 мл, 5,88 ммоль), реакційну суміш перемішували при 45 "С впродовж З год. Частинами додавали
МасмМВНз (370 г, 5,88 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кт впродовж 17 год.
Розчинники видаляли в вакуумі і залишок розподіляли між НгО (100 мл) і Ес (80 мл), водний шар екстрагували ЕОАс (2 х 80 мл), органічні шари об'єднували, промивали насиченим розчином хлориду натрію (100 мл) і сушили (Маг25054). Розчинники видаляли в вакуумі і залишок очищали розтиранням в порошок з гексаном (3 х З мл) з отриманням трет-бутил-1-пропіл-3- оксо-1,2,8-триазаспіро|4,5|декан-8-карбоксилату (560 мг, 96,295) у вигляді жовтої смоли.
РХМС (Спосіб Е): т/2 298 (МАН): (Е5"), при 3,72 хв, УФ-неактивна трет-Бутил-1-пропіл-3-оксо-1,2,8-триазаспіро(4,5|декан-8-карбоксилат (610 г, 2,05 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (3 мл) і по краплях додавали 4,0 М НОЇ в діоксані (5 мл), реакційну суміш перемішували при 25 "С впродовж 16 год. Розчинники видаляли в вакуумі і залишок очищали розтиранням в порошок з ЕбРО (3 х З мл) з отриманням 1-пропіл-1,2,8- діазаспіро(4,5|декан-3-ону гідрохлориду, Проміжної сполуки 88 (470 мг, 98,395) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
Дані для вказаної в заголовку сполуки приведені в Таблиці 2.
Загальні способи синтезу:
Шляха
Типовий спосіб отримання піперидинів через відновне амінування МасМВНз на прикладі отримання Прикладу 2-2, етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіциклоїЇ3,2 1|октан-8- карбоксилату о пс, мМмасмвн., У о
ОО от ОН а НМ це меон нт
Проміжна сполука 17 Проміжна сполука 1 Приклад 2-2 2,8-Діазаспіро|4,5|декан-3-ону гідрохлорид (0,40 г, 1,78 ммоль) розчиняли в Мен (3 мл) і
Зо обробляли К»СОз (0,49 г, 3,55 ммоль) у мінімальній кількості води для знесолювання. Отриману суміш випаровували в вакуумі. Залишок і етил-3-оксо-8-азабіциклої|3,2,|октан-8-карбоксилат (0,35 г, 1,78 ммоль) розчиняли в Мен (8 мл) і додавали хлорид цинку (0,73 г, 5,33 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 50 "С, в атмосфері азоту, впродовж 2 год., потім охолоджували до кт і додавали МасмМмВнНз (0,23 г, 3,55 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С в атмосфері азоту впродовж 16 год. Реакційну суміш охолоджували до кт і обробляли насич. р-ном Мансо», органічний розчинник видаляли в вакуумі і водний шар екстрагували ДХМ (2 х 10 мл), органічні шари об'єднували і промивали насиченим розчином хлориду натрію (10 мл) і сушили пропусканням через картрідж для розділення фаз від Віоїаде. Розчинники видаляли в вакуумі, а залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, І(картрідж Ригібїазпй Соїштп 15 5йїса НР-БбІїса 15 мкм 40с від Іпієтспіт, ЗО мл за хв, градієнт від 095 до 1095 МеОН в ДХМІ), з отриманням етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8- ил)-8-азабіцикло|3,2, Цоктан-8-карбоксилату, Ізомеру 1 (16 мг, 2,595) Прикладу 2-2 у вигляді не зовсім білої твердої речовини, і етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8- азабіцикло|3,2 .1|октан-8-карбоксилату, Ізомеру 2 (10 мг, 1,795) Прикладу 2-2 у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
Дані для Ізомерів 1 і 2 приведені в Таблиці 3.
Шлях р
Типовий спосіб отримання піперидинів через відновне амінування МасмМмВНз на прикладі отримання Прикладу 2-6, етил-3-(1-етил-3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|декан-8-іл)-8- азабіцикло|3,2.1|октан-8-карбоксилату о ще 7псі,, масмвн ше: ри бю рю пи, ОСНО а, нс МЕЄ, МЕеон сх
Проміжна сполука 1 Проміжна сполука З Приклад 2-8 1-Етил-2,8-діазаспіроІ(4,5|декан-З-ону гідрохлорид (0,1 г, 0,55 ммоль), етил-3-оксо-8- азабіцикло|3,2.1|октан-8-карбоксилат (0,2 г, 0,60 ммоль), ЕМ (0,38 мл, 2,74 ммоль) і 7пСі» (0,04 г, 0,03 ммоль) розчиняли в МеОнН (5 мл) в атмосфері М2 і перемішували при 60 "С впродовж 16 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і частинами додавали МасмМмВНз (0,17 г, 2,74 ммоль), реакційну суміш перемішували в атмосфері М» при 60 "С впродовж 16 год. Розчинники видаляли в вакуумі і залишок розподіляли між водою (50 мл) і ЕАс (30 мл), водний шар додатково екстрагували з ЕОАс (2 х 30 мл); органічні шари об'єднували і промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили (Маг25О4). Розчинники видаляли в вакуумі і залишок очищали за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ (Юигазнеїї, 250 х 21,2 мм, 5 мкм, 13 мл за хв, градієнт від 3095 до 10095 (впродовж 28 хв), потім 10095 (З хв) ацетонітрил в 50905 ацетонітрил/вода (0,195 аміаку)) з отриманням етил-3-(1-етил-3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|декан-8- іл)-8-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-8-карбоксилату, Ізомеру 1 (0,03 г, 15,195) Прикладу 2-8 у вигляді безбарвної твердої речовини, і етил-3- (1-етил-3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|декан-8-іл)-8- азабіцикло/3,2,1|октан-8-карбоксилату, Ізомеру 2 (0,006 г, 3,195) Прикладу 2-8 у вигляді безбарвної твердої речовини.
Дані для обох ізомерів приведені в Таблиці 3.
Шлях с
Типовий спосіб отримання піперидинів через відновне амінування триацетоксиборогідриду натрю в ДМФА на прикладі отримання Прикладу 3-2, етил-5-(2-оксо-1-окса-3,8- діазаспіро|(4,5|дец-8-ил)-2-азабіцикло|2,2,2|октан-2-карбоксилату
ПІРЕА, а о (8) о
Бе воо-И Ав, ХО
Нм Не 7 0-6. ВТАВ, Нм о- : ДМФА
Проміжна сполука 8 Проміжна сполука 25 Приклад 3-2 1-Окса-3,8-діазаспіроІ(4,5|декан-2-ону гідрохлорид (0,10 г, 0,52 ммоль) і етил-5-оксо-2- азабіцикло(2,2,2|октан-2-карбоксилат (0,10 г, 0,51 ммоль) змішували в ДМФА (5 мл) при кт.
Додавали ПІРЕА (0,18 мл, 1,0 ммоль) і АСОН (0,044 мл, 0,77 ммоль) з подальшим додаванням
ЗТАВ (0,32 г, 1,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при 45 "С впродовж
З д і при 60 "С впродовж 1 д, розчинники видаляли в вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, І(картрідж 5МАР КР-звії 25 г від Віоїаде, 40-63 мкм, 6ОА, 30 мл за хв, градієнт від 095 до 10956 Розчинника А в ДХМ впродовж 10 об'ємів колонки, потім ізократичне елюювання 1095 Розчинником А в ДХМ впродовж 5 об'ємів колонки, де розчинник А являє собою 1095 (7 М МНз/Меон) в Меоні) з отриманням суміші діастереомерів.
Цю суміш очищали за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ (колонка Сетіпі-МХ 5 мкм С18 110А Ахіа від РіПєпотепех, 100 х 30 мм, елюювання 15-5595 градієнтом
Месм/Розчинник В впродовж 14,4 хв при 30 мл/хв |де Розчинник В являє собою 0,295 (2890
МНз/НгО) в НО і збір фракцій шляхом моніторингу при 205 нм) з отриманням етил-5-(2-оксо-1- окса-3,8-діазаспіро(4,5|дец-8-ил)-2-азабіцикло/2,2,2|октан-2-карбоксилату, Ізомеру 1 (0,074 г, 4395) Прикладу 3-2 у вигляді безбарвної твердої речовини, і етил-5-(2-оксо-1-окса-3,8- діазаспіро|(4,5|дец-8-ил)-2-азабіцикло|2,2,2|октан-2-карбоксилату, Ізомеру 2 (0,023 г, 1395)
Прикладу 3-2 у вигляді безбарвної твердої речовини.
Дані для Ізомерів 1 і 2 приведені в Таблиці 3.
Шлях ОА
Типовий спосіб отримання піперидинів через відновне амінування триацетоксиборогідриду натрію на прикладі отримання Прикладу 5-2, проп-2-ін-1-іл-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)- 9-азабіцикло!Ї3,3,1|нонан-9-карбоксилату
(в) ох, о о 0-05 ЗТАВ ОС мол ик 5
ТОРІ), а
Проміжна сполука 1 Проміжна сполука 30 Приклад 5-2 2,8-Діазаспіро|І4,5|декан-3-он (0,12 Г, 0,75 ммоль) і проп-2-ін-1-іл-3-оксо-9- азабіцикло|3,3,1|нонан-9-карбоксилат (0,17 г, 0,75 ммоль) розчиняли в ДХЕ (7,5 мл) при кі додавали ізопропоксид титану (0,66 мл, 2,25 ммоль). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником в атмосфері М2 впродовж 16 год., потім охолоджували до кт. Додавали 5ТАВ (0,80 г, 3,75 ммоль), реакційну суміш знову нагрівали до температури кипіння із зворотним холодильником впродовж 16 год., потім охолоджували до кт. Реакційну суміш гасили додаванням насич. р-на МаНсСоО» (10 мл), розбавляли ДХМ (10 мл), потім фільтрували через подушку целіту. Шари розділяли і водний шар екстрагували ДХМ (4 х 20 мл). Органічні шари об'єднували і промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили (М45ох).
Розчинники видаляли в вакуумі, а залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, І(картрідж БМАР КР-зії 25 г від Віоїаде, 40-63 мкм, 60 А, 27 мл за хв, градієнт від 1956 до 10956 МеоН в ДХМІ) з отриманням нероздільної суміші діастереомерів. Цю суміш очищали за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ (колонка Сетіпі-МХ 5 мкм С18 110А Ахіа від Рпеєпотепех, 100 х 30 мм, елюювання 15-3595 градієнтом МесСМ/Розчинник В впродовж 14,4 хв при 30 мл/хв де розчинник В являє собою 0,295 (2895 МНз/НгО) в НО) і збір фракцій шляхом моніторингу при 205 нм) з отриманням проп-2-ін-1-іл-3-(3-оксо-2,8- діазаспіро|(4,5|дец-8-ил)-9-азабіцикло|3,3,1|Інонан-9-карбоксилату, Ізомеру 1 (0,02 г, 795)
Прикладу 5-2 у вигляді безбарвної твердої речовини, і проп-2-ін-1-іл-3-(3-оксо-2,8- діазаспіро|(4,5|дец-8-ил)-9-азабіцикло|3,3,1|нонан-9-карбоксилату, Ізомеру 2 (0,03 г, 1195)
Прикладу 5-2 у вигляді безбарвної твердої речовини.
Дані для обох ізомерів приведені в Таблиці 3.
Шлях е
Типовий спосіб отримання піперидинів через відновне амінування триацетоксиборогідриду натрію, зняття захисної групи Вос і утворення етилкарбамату на прикладі отримання Прикладу 5-1, етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-9-азабіцикло|3,3,1|нонан-9-карбоксилату о о о о
КО М спон МОНО нм ох ТОРІ), 0-Х
Проміжна сполука 1 Проміжна сполука 28 І І 1. НС! в діоксані о 2. ДдхМ, МЕ ди б ря я, -
Приклад 5-1 2,8-Діазаспіро|4,5|декан-3-он (0,15 г, 1,0 ммоль) і трет-бутил-3-оксо-9-азабіциклої|3,3.1|нонан-9- карбоксилат (0,25 г, 0.1.05 ммоль) розчиняли в ДХЕ (10,0 мл) при кт і додавали ізопропоксид
Зо титану (0,89 мл, 3,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі із зворотним холодильником в атмосфері М», потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали 5ТАВ (1,06 г, 5,0 ммоль), реакційну суміш знову нагрівали до температури кипіння із зворотним холодильником, підтримували температуру впродовж ночі і потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш гасили додаванням насич. р-ну МансСоз (10 мл), розбавляли ДХМ (10 мл), потім фільтрували через подушку целіту. Шари розділяли і водний шар екстрагували ДХМ (4 х 20 мл). Органічні шари об'єднували і промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили (Ма9505). Розчинники видаляли в вакуумі з отриманням неочищеного трет-бутил-3-(3- оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-9-азабіцикло|3,3,1|нонан-9-карбоксилату, який використовували без будь-якого очищення.
РХМС (Спосіб С): т/2 378 (М--Н)" (Е5"), при 1,54 хв, УФ-активна трет-Бутил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|(4,5|дец-8-ил)-9-азабіцикло|3,3,1|нонан-9-карбоксилат
(0,38 г, 1,0 ммоль умовно) розчиняли в ДХМ (10 мл), додавали 4,0 М НС в 1,4-діоксані (1,25 мл, 5,0 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кт впродовж 18 год. Леткі речовини видаляли в вакуумі, залишок розчиняли в ДХМ (10 мл), по краплях додавали ЕМ (0,70 мл, 5,0 ммоль) і етилхлорформіат (143 мкл, 1,50 ммоль) і розчин перемішували при кт впродовж 18 год. Потім суміш виливали в насич. р-н МаНСоОз (20 мл), екстрагували ДХМ (4 х 20 мл), органічні шари об'єднували і промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили (МБО).
Розчинники видаляли в вакуумі, а залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, І(картрідж 5МАР КР-вії 25 г від Віоїаде, 40-63 мкм, 60 А, 27 мл за хвилину, градієнт від 195 до 1095 МеонН в ДХМІ) з отриманням нероздільної суміші діастереомерів. Цю суміш очищали за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ (колонка Сетіпі-МХ 5 мкм
С18 110А Ахіа від Рпепотепех, 100 х 30 мм, елюювання 20-3095 градієнтом МесСмМ/Розчинник В впродовж 14,4 хв при 30 мл/хв |де Розчинник В являє собою 0,295 (2895 МНз/НгО) в НО) і збір фракцій шляхом моніторингу при 205 нм) з отриманням етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8- ил)-9-азабіцикло|3,3,1|Інонан-9-карбоксилату, Ізомеру 1 (0,02 г, 695) Прикладу 5-1 у вигляді безбарвної твердої речовини, і етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-9- азабіцикло|3,3.1|нонан-9-карбоксилату, Ізомеру 2 (0,01 г, 395) Прикладу 5-1 у вигляді безбарвної твердої речовини.
Дані для обох ізомерів приведені в Таблиці 3.
Шлях ї
Типовий спосіб отримання піперидинів через відновне амінування МасмМВН», зняття захисної групи Вос і утворення етилкарбамату на прикладі отримання Прикладу 7-1, етил-6-(2-оксо-1- окса-3,8-діазаспіро(4,5|дец-8-ил)-3-азабіцикло|3,2,1|октан-З-карбоксилату а пс, меон бро тд я 5-07 бо нн МЛ 9) них и Що масмвн., 50 с що неї в. З о
Проміжна сполука 8 Проміжна сполука 35 1. НС! в діоксані
Ї
2. ДХМ, МЕ, 2 ди
ОО ж Он Гі
НИХ и Моб о в
Приклад 7-1 1-Окса-3,8-діазаспіро|4,5|декан-2-ону гідрохлорид (0,15 г, 0,76 ммоль) розчиняли в мМеонН (З мл) і обробляли К»СОз (0,11 г, 0,76 ммоль) у мінімальній кількості води для знесолювання.
Розчинники видаляли в вакуумі, а залишок розчиняли в Мен (8 мл) і додавали етил-б-оксо-3- азабіцикло|3,2 1 |октан-3-карбксилат (0,15 г, 0,76 ммоль) і 2пСі2 (0,31 г, 2,28 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С в атмосфері М2 впродовж 2 год., потім охолоджували до кт і додавали МасмМВнН: (0,10 г, 1,52 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С в атмосфері М2 впродовж 16 год., потім охолоджували до кт і гасили насич. р-ном МанНсСоОз (10 мл). Розчинники видаляли в вакуумі і водний шар промивали ДХМ (2 х 10 мл), органічні шари об'єднували і промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили пропусканням через картрідж для розділення фаз від Віоїаде. Розчинники видаляли в вакуумі, а залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, І(картрідж 5МАР КР-зії 10 г від Віоїаде, 40-63 мкм, 60
А, 12 мл за хвилину, градієнт від 095 до 1095 МеОН в ДХМІ) з отриманням трет-бутил-6-(2-оксо-1- окса-3,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-3-азабіцикло|3,2,1|октан-З-карбоксилату (6,0 мг, 2,295) у вигляді безбарвної смоли.
РХМС (Спосіб 0): т/2 366 (М--Н): (Е5"), при 1,76 хв, УФ-неактивна трет-Бутил-6-(2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-3-азабіциклоїЇ3,2.1|октан-3- карбоксилат (6,0 мг, 0,016 ммоль) розводили в 4,0 М НОЇ в 1,4-діоксані (З мл) і перемішували при кт в атмосфері М» впродовж 16 год. Розчинники видаляли в вакуумі, а залишок розчиняли в
ДХМ (4 мл) і охолоджували до 0 "С в атмосфері Мо, додавали ЕїзМ (5 мг, 0,048 ммоль) і етилхлороформіат (4 мг, 0,032 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кт в атмосфері Ме2 впродовж 16 год. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (10 мл) і промивали насич. р-ном МанСоОз (20 мл), водний шар екстрагували ДХМ (2 х 15 мл), органічні шари об'єднували і промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили пропусканням через картрідж для
Зб розділення фаз від Віоїаде. Розчинники видаляли в вакуумі, а залишок очищали за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ (колонка (Сетіпі-МХ 5 мкм С18 110А Ахіа від
Рпепотепех, 100 х 30 мм, елюювання 20-5095 градієнтом МесСмМ/Розчинник В впродовж 14,4 хв при 30 мл/хв (де розчинник В являє собою 0,295 (2895 МНз/НгО) в НОЇ і збір фракцій шляхом моніторингу при 205 нм) з отриманням етил-6-(2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|дец-в-ил)-3- азабіцикло/3,2,1|октан-З-карбоксилату, Ізомеру 1 (0,84 мг, 1595) Прикладу 7-1 у вигляді безбарвної смоли.
Дані для цієї сполуки приведені в Таблиці 3.
Шлях а
Типовий спосіб отримання піперидинів через відновне амінування МасМмВНз на прикладі отримання Прикладу 2-23, етил-3-(2-оксо-4-(піридин-2-ілметил)-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|декан- 8-іл)-8-азабіцикло|3,2,|октан-8-карбоксилату і - перо Я о М 900 ло, Масмвн,, КИ н-С-Х 6-0 Сн-4 нт А Нм 0-3 о меон о
М Щя
Проміжна сполука 17 Н
Проміжна сполука 82 Приклад 2-23
До розчину 4-(піридин-2-ілметил)-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|декан-2-ону (0,10 г, 0,41 ммоль) і етил-3-оксо-8-азабіцикло!/3,2,1|октан-8-карбоксилату (0,80 г, 0,41 ммоль) в МебОнН (5 мл) додавали 2 пі» (0,17 г, 1,21 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С, в атмосфері Мо, впродовж б год., потім охолоджували до кт і додавали МасмМмВНз (0,08 г, 1,21 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С в атмосфері азоту впродовж 16 год. Реакційну суміш охолоджували до кт, розчинник видаляли в вакуумі, а залишок розподіляли між насич. р-ном МансСо:з (10 мл) і ДХМ (10 мл), водний шар додатково промивали ДХМ (2 х 10 мл). Органічні шари об'єднували і промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (Маг50О54) і видаляли розчинники в вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, силікагель (100-200 меш), градієнт від 295 до 595 МеОН в ДХМІ з отриманням етил-3-(2-оксо-4-(піридин-2-ілметил)-1-окса-3,8- діазаспіро|4,5|декан-8-іл)-8-азабіцикло|3,2.1|октан-8-карбоксилату у вигляді суміші діастереомерів,
Прикладу 2-23 (32 мг, 2095) у вигляді білої твердої речовини.
Дані для Прикладу 2-23 приведені в Таблиці 3.
Шлях п
Спосіб отримання Прикладу 2-24, етил(З-ендо)-3-(2-гідрокси-3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8- ил)-8-азабіцикло|3,2, Цоктан-8-карбоксилату - Й о РаАЄС.МНІсСО, Ух о
СХ тв ИН
Проміжна сполука 64 Приклад 2-24
Зо
Розчин етил(З-ендо)-3-(4-(2-етокси-2-оксоетил)-4-(нітрометил)піперидин-1-іл|-8- азабіцикло/3,2,1|октан-8-карбоксилату (2,00 г, 4,87 ммоль) у безводному МеОН (30 мл) розділяли порівну між 4 х 20 мл мікрохвильовими віалами. Розчини дегазували азотом, а потім додавали 1095 паладій на вуглеці (0,13 мг, 1,21 ммоль) і форміат амонію (1,54 г, 24,20 ммоль).
Віали герметично закривали і перемішували при кт впродовж 4 год. Чотири реакційні суміші об'єднували і фільтрували через подушку целіту в атмосфері азоту, а розчинники видаляли в вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ |Сетіпі-МХ
С18, 5 мкм, 100 х 30 мм, 30 мл за хв, 5-3595 МесСМ/Вода ж 0,295 аміаку (2895 розчин аміаку) з отриманням Прикладу 2-24, 8-І8-«(етоксикарбоніл)-8-азабіцикло|3,2,окт-З-ил|-3-оксо-2,8- діазаспіро|(4,5|декан-2-олату (0,90 г, 52,595) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Дані для вказаної в заголовку сполуки приведені в Таблиці 3.
Шлях і
Типовий спосіб отримання піперидинів через М-алкілування на прикладі отримання
Прикладу 2-25, етил-3-(3-оксо-2-пропіл-2,8-діазаспіро|(4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2, Цоктан-8- карбоксилату
З о ДМФА, МаН о о їх ; ше
Он -н. ОН
КО7тви Ятя ще
Приклад 2-2 Проміжна сполука 73 Приклад 2-25
Етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро(4,5|дец-8-ил)-8-азабіциклоЇ3,2,1|октан-8-карбоксилат (0,20 г, 0,59 ммоль) розчиняли в ДМФА (5,0 мл). Ман (6095) (0,071 г, 1,78 ммоль) додавали при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 30 хв. Додавали 1-бромпропан (0,11 г, 0,89 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кт впродовж 1 год. Реакційну суміш гасили додаванням води (20 мл) і екстрагували ЕІЮАс (150 мл), водний шар додатково екстрагували
Ес (2 х 15 мл); органічні шари об'єднували і промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили (Ма»25О4). Розчинники видаляли в вакуумі, а залишок очищали за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ |Х-Вгідде, 150 х 19 мм, 5 мкм, 12 мл за хв, ізократичне елюювання 2995 (впродовж 20 хв), а потім 10095 (4 хв) МеСМ в 5095 МеСМ/вода (0,196 аміаку)) З отриманням етил-3-(3-оксо-2-пропіл-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8- азабіцикло/3,2.1|октан-8-карбоксилату, Прикладу 2-25 (14,5 мг, 6,595) у вигляді безбарвної твердої речовини.
Дані для вказаної в заголовку сполуки приведені в Таблиці 3.
Шлях
Типовий спосіб отримання піперидинів через утворення карбамату на прикладі отримання
Прикладу 2-30, (1,1--Нг)етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіциклої3,2,1|октан-8- карбоксилату ще о Ох о
ОС чо св. з Ох -ОСНЯ уд с у; 2 ДМФА о
Проміжна сполука 58 снерн Приклад 2-30
Проміжна сполука БО 4-Нітрофеніл-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|(4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2, Цоктан-8-карбоксилат (100 мг, 0,24 ммоль) розчиняли у безводному ДМФА (З мл) і додавали 6095 суспензію гідриду натрію в мінеральній олії (47 мг, 1,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт в атмосфері азоту впродовж 10 хв. Додавали етанол-1,1-д2 (57 мг, 1,18 ммоль) і реакційну суміш перемішували впродовж ночі при кт в атмосфері азоту. До реакційної суміші додавали воду (1 мл) і видаляли розчинники в вакуумі. Залишок розподіляли між ДХМ (10 мл) ї насич. водним
Мансо:з (10 мл), водний шар екстрагували ДХМ (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили пропусканням через картрідж для розділення фаз від Віоїаде і видаляли розчинники в вакуумі.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, І(картрідж 5МАР
КР-5іЇ 10 г від Віоїаде, 40-63 мкм, 60 А, 12 мл за хв, градієнт від 095 до 1095 МеОН в ДХМІ) з
Зо отриманням (1,1-"Нг)етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло!|3,2, Цоктан-8- карбоксилату, Ізомеру 1 (11 мг, 1495) Прикладу 2-30 у вигляді блідо-жовтої смоли, і (1,1- 2Нг)етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло!|3,2,1|октан 8-карбоксилату, Ізомеру 2 (18 мг, 2395) Прикладу 2-30 у вигляді блідо-жовтої смоли.
Дані для обох ізомерів приведені в Таблиці 3.
Шлях К
Типовий спосіб отримання піперидинів через відновне амінування триацетоксиборогідриду натрію в ДМФА на прикладі отримання Прикладу 3-1, етил-5-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)- 2-азабіцикло|2,2,2)октан-2-карбоксилату (8) о о ох 4 0-2 ОН, хі
КВ 0 ОВТАВ, С в; що до
Проміжна сполука 57 Проміжна сполука 25 дМФА Приклад 2-1
До розчину етил-5-оксо-2-азабіцикло(|2,2,2|октан-2-карбоксилату (6,70 г, 34 ммоль) і 2,8- діазаспіро|(4,5|декан-3-ону (5,24 г, 34 ммоль) в ДМФА (30 мл) додавали НОАс (2,9 мл, 51 ммоль) в атмосфері азоту, реакційну суміш перемішували при кт впродовж 20 хв. Додавали Ма(ОАс)звн (21,60 г, 102 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 45 "С впродовж З д. Потім реакційну суміш нагрівали до 60 "С і перемішували впродовж ще 24 год. Розчинник видаляли в вакуумі, а залишок розчиняли у воді (20 мл) і підлужували насич. МанСОз. Водний шар випаровували насухо і отриману білу тверду речовину розбавляли ДХМ (100 мл). Суспензію перемішували при кт впродовж 30 хв, фільтрували і промивали ДХМ (4 х 25 мл) осад на фільтрі. Органічні шари об'єднували і видаляли розчинник в вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ (Прилад: Сіївоп, Колонка: ХВіідде 21,2 х 250 мм С18, 10 мкм; Рухома фаза: А: вода (10 ммоль/л МНАНСО») В: САМ); Швидкість потоку (мл/хв): 25,00) з отриманням двох рацемічних ізомерів етил-5-(3-оксо-2,8-діазаспіро|(4,5|дец-8-ил)-2-азабіцикло|2,2,2|октан-2- карбоксилату. Які додатково очищали за допомогою хіральної НФХ (Колонка: 09-Н, 4,6 х 250 мм; Співрозчинник: МеОН (0,195 МНАОН); температура колонки: 40; швидкість потоку СО»2:2,55) з отриманням етил-5-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-2-азабіцикло|2,2,2|октан-2-карбоксилату,
Ізомеру 1 (0,78 г, 6,995) Прикладу 3-1 у вигляді безбарвної твердої речовини, етил-5-(3-оксо-2,8- діазаспіро|(4,5|дец-8-ил)-2-азабіцикло|2,2,2|октан-2-карбоксилату, Ізомеру 2 (1,20 г, 10,595)
Прикладу 3-1 у вигляді безбарвної твердої речовини, етил-5-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8- ил)-2-азабіцикло(2,2,2|октан-2-карбоксилату, Ізомеру З (0,45 г, 3,9 95) Прикладу 3-1 у вигляді безбарвної твердої речовини, і етил-5-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-в-ил)-2- азабіцикло(2,2,2|октан-2-карбоксилату, Ізомеру 4 (1,30 г, 11,495) Прикладу 3-1 у вигляді безбарвної твердої речовини.
Дані для всіх чотирьох ізомерів приведені в Таблиці 3.
Шлях
Типовий спосіб отримання піперидинів через відновне амінування МасмМмВНз на прикладі отримання Прикладу 3-3, етил-5-(4-етил-2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-2- азабіцикло/2,2,2|октан-2-карбоксилату (8) (8) (9 -- 9 чаї - о 0-07 й о мно ТР. масмвн,, КИ ХО -ОНЯ шк дм З Щ
Проміжна сполука 25 Проміжна сполука 10 Прикпад 3-3
Етил-5-оксо-2-азабіцикло|2,2,2|октан-2-карбоксилат (0,077 г, 0,39 ммоль) і 4-етил-1-окса-3,8- діазаспіро|4,5|декан-2-он (0,070 г, 0,39 ммоль) розчиняли в ДХМ (3,9 мл). Додавали ізопропоксид (0,35 мл, 1,17 ммоль) титану (ІМ) і реакційну суміш перемішували при кт в атмосфері азоту впродовж З год. Додавали МасмМмВНз (0,049 г, 0,78 ммоль) і суміш перемішували при кт в атмосфері азоту впродовж ночі. Реакційну суміш розподіляли між водою (10 мл) і ДХМ (10 мл) і пропускали розчин через подушку целіту для видалення твердих речовин. Шари фільтрату
Зо розділяли і водну фазу екстрагували ДХМ (3 х 25 мл). Органічні фази об'єднували і промивали насич. р-ном МаНсСоО:з (25 мл), і сушили пропусканням через картрідж для розділення фаз від
Віоїаде. Розчинники видаляли в вакуумі а залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, Ікартрідж ЗМАР КР-зії 10 г від Віотаде, 40-63 мкм, 60 А, 10 мл за хвилину, градієнт від 096 до 1090 МеоН в ДХМІ) з отриманням суміші діастереомерів етил-5-(4- етил-2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-2-азабіцикло/2,2,2|октан-2-карбоксилату. Цю суміш діастереомерів додатково очищали за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ (колонка Сетіпі-МХ 5 мкм С18 110А Ахіа від Рпепотепех, 100 х 30 мм, елюювання 20-5095 градієнтом МесСМ/Розчинник В впродовж 12,5 хв при 30 мл/хв де Розчинник В являє собою 0,295 (2896 МНз/НгО) в НО і збір фракцій шляхом моніторингу при 205 нм) з отриманням етил-5-(4- етил-2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-2-азабіцикло|2,2,2|октан-2-карбоксилату, Ізомеру 1 (0,021 г, 14,895) Прикладу 3-3 у вигляді безбарвної твердої речовини, і етил-5-(4-етил-2-оксо-1- окса-3,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-2-азабіцикло|2,2,2|октан-2-карбоксилату, Ізомеру 2 (0,022 г, 15,595) Прикладу 3-3 у вигляді безбарвної твердої речовини.
Дані для ізомеру 2 приведені в Таблиці 2.
Шлях т
Типовий спосіб отримання піперидинів через відновне амінування МаВНа на прикладі отримання Прикладу 8-1, етил-6-(3-оксо-2,8-діазаспіро(4,5|дец-8-ил)-3-азабіциклої|3,1,1|гептан-
З-карбоксилату о о то, Мавн, (9 о --
НКЮ ОХ дит ОО дк Нм дкхм, меон а
Проміжна сполука 63 Проміжна сполука 57 Приклад 8-1 2,8-ДіазаспіроІ4,5|декан-З-он (0,11 г, 0,72 ммоль) і етил-6-окса-3-азабіцикло|3,1,1|гептан-3- карбоксилат (0,12 г, 0,65 ммоль) розчиняли в ДХМ (6,5 мл). Додавали ізопропоксид (0,35 мл, 1,17 ммоль) титану (ІМ) і реакційну суміш перемішували при кт в атмосфері азоту впродовж ночі.
Реакційну суміш охолоджували до -78 "С і додавали МеОН (15 мл), реакційну суміш перемішували впродовж 15 хв при -78 "С. Додавали Мавна (0,18 г, 5,20 ммоль) і реакційну суміш перемішували при -78 "С впродовж 1 год., потім при кт в атмосфері азоту впродовж ночі.
Реакційну суміш обробляли Маон (1 М, 10 мл) і перемішували впродовж 30 хв. Осад збирали фільтруванням, промивали МеОн (3 х 20 мл) і видаляли розчинники в вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, (картрідж 5МАР КР-віЇ 25 г від Віоїаде, 40-63 мкм, 60 А, 25 мл за хв, градієнт від 095 до 1095 МеОН в ДХМІ) з отриманням суміші діастереомерів етил-6-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-3-азабіциклої3,1,1|гептан-3- карбоксилату. Суміш діастереомерів очищали за допомогою препаративної обернено-фазової
ВЕРХ (колонка Сетіпі-МХ 5 мкм С18 110А Ахіа від Рпепотепех, 100 х 30 мм, елюювання 15-5095 градієнтом МесСМ/Розчинник В впродовж 12,5 хв при 30 мл/хв де Розчинник В являє собою 0,295 (2896 МНз/НгО) в НО і збір фракцій шляхом моніторингу при 205 нм) з отриманням етил-6-(3- оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-3-азабіцикло|3,1,1|гептан-З-карбоксилату, Ізомеру 1 (0,006 г, 2,995) Прикладу 8-1 у вигляді безбарвної твердої речовини, і етил-6-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец- 8-ил)-3-азабіциклої3,1 1 )гептан-3-карбоксилату, Ізомеру 2 (0,040 г, 19,295) Прикладу 8-1 у вигляді безбарвної твердої речовини.
Дані для вказаної в заголовку сполуки приведені в Таблиці 2.
Шлях п
Типовий спосіб отримання азепанів через відновне амінування МасмМмВНз на прикладі отримання Прикладу 9-1, етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро(4 б)ундец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2,1|октан- 8-карбоксилату (8) (8) 5 1.4м неідіоксан 2; 0-6
СО - Го) - 5 5 й6 Д 4 / Ь- 5 /-5-ї--- Он а й -- 2. пс, Масмвн., меон М Щ (8)
Проміжна сполука 66 0-(- Приклад 9-1
ШЕ
Проміжна сполука 17 трет-Бутил-3-оксо-2,8-діазаспіро(4,6)ундекан-8-карбоксилат (0,398 г, 1,49 ммоль) додавали до 4,0 М НОЇ в 1,4-діоксані (8 мл) і перемішували при кт в атмосфері М» впродовж 16 год.
Розчинники видаляли в вакуумі з отриманням 2,8-діазаспіро(4,6ундекан-3-ону гідрохлориду (0,303 г, 10095), який використовували без додаткового очищення. Частину 2,8- діазаспіро(4,б)ундекан-3-ону гідрохлориду (0,179 г, 0,74 ммоль) розчиняли в МеОнН (5 мл) і додавали карбонат калію (0,102 г, 0,74 ммоль), розчинений у мінімальній кількості води, для знесолювання аміну. Розчинники видаляли в вакуумі, а залишок розчиняли в МеОнН (8 мл) і додавали етил-3-оксо-8-азабіциклої|3,2,1|октан-8-карбоксилат (0,14 г, 0,74 ммоль) і 2псСі2 (0,30 г, 2,29 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С в атмосфері Ме впродовж 2 год., потім охолоджували до кт і додавали МасМмВН:» (0,09 г, 1,49 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С в атмосфері М» впродовж 16 год., потім охолоджували до кт і гасили насич. р-ном
Мансо:з (10 мл). Метанол видаляли в вакуумі і отриманий розчин промивали ДХМ (2 х 10 мл), органічні шари об'єднували і промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили пропусканням через картрідж для розділення фаз від Віоїаде. Розчинники видаляли в вакуумі, а залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, (картрідж МАР
КР-5іЇ 10 г від Віоїаде, 40-63 мкм, 60 А, 12 мл за хвилину, градієнт від 295 до 1095 МеОН в ДХМІ)
З отриманням етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,б)ундец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2, Цоктан-8- карбоксилату, Ізомеру 1 (0,034 г, 13,095) Прикладу 9-1 у вигляді жовтої смоли, і етил-3-(3-оксо- 2,8-діазаспіро|4 б)ундец-8-ил)-8-азабіциклої|3,2, Цоктан-8-карбоксилату, Ізомеру 2 (0,02 г, 0,995)
Прикладу 9-1 у вигляді жовтої смоли.
Дані для цих сполук приведені в Таблиці 3.
Шлях о
Типовий спосіб отримання азепанів через відновне амінування МасмМмВНз на прикладі отримання Прикладу 9-2, етил-3-(2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро|4 бІундец-8-ил)-8- азабіцикло|3,2.1|октан-8-карбоксилату а МН о пс, масмвн, о -(ОНЄ
Ок нт о-(7-4 з О- З й а ЕМ, МеОоН ї хх
Проміжна сполука 82 Проміжна сполука 17 Приклад 9-2 1-Окса-3,68-діазаспіро(4,6)ундекан-2-ону гідрохлорид (5,3 г, 31,0 ммоль), етил-3-оксо-8- азабіциклоїЇ3,2,1|октан-8-карбоксилат (6,1 г, 31,0 ммоль), ЕвВМ (13,0 мл, 93,0 ммоль), молекулярні сита 4 А (2,0 г) і 7пСі» (1,0 М в діетиловому ефірі, 1,5 мл, 1,5 ммоль) розчиняли в
Меон (160 мл) і перемішували із зворотним холодильником в атмосфері М2 впродовж 8 год.
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і частинами додавали МасмМмВнНз (5,8 г, 93,0 ммоль), реакційну суміш перемішували із зворотним холодильником в атмосфері М2 впродовж 48 год.
Реакційну суміш фільтрували через целіт і видаляли розчинники в вакуумі. Залишок розподіляли між Н2гО (500 мл) і ЕІЮАс (150 мл), і водний шар додатково екстрагували ЕЮАс (2 х 150 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма?25О: і видаляли розчинники в вакуумі.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза, нейтральний силікагель, 100-200 меш, 0-895 МеОН в ДХМ) з отриманням двох ізомерів етил-3-(2-оксо-1-окса-
З3,8-діазаспіро|4 б)ундец-8-ил)-8-азабіциклої|3,2, Цоктан-8-карбоксилату, основного ізомеру (3,00 г, 27,6965) у вигляді безбарвної смоли і мінорного ізомеру (0,40 г, 3,795) у вигляді безбарвної смоли. Основний ізомер (100 мг) додатково очищали за допомогою хіральної препаративної
ВЕРХ (Спіга! РАК ІВ 5 мкм, 250 х 20 мм, 13,0 мл/хв із застосуванням методу ізократичного елюювання в 0,195 ДЕА в н-гексан"!РА:МеОнН (19:1:1) впродовж 50 хві з отриманням етил-3-(2- оксо-1-окса-3,8-діазаспіро|4,б)ундец-8-ил)-8-азабіциклої|3,2,1|октан-8-карбоксилату, Ізомеру 1 (45,0 мг, 45,095) Прикладу 9-2 у вигляді безбарвної смоли, етил-3-(2-оксо-1-окса-3,8- діазаспіро(4,б)ундец-8-ил)-8-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-8-карбоксилату, Ізомеру 2 (40,0 мг, 40,095)
Прикладу 9-2 у вигляді безбарвної смоли. Мінорний ізомер (150 мг) додатково очищали за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ ІНФХ Снпіга! РАК ІС 5 мкм, 250 х 21 мм, 15,0 мл/хв із застосуванням методу ізократичного елюювання в 0,195 ДЕА в н-гексан"'ІРА"ТГФ: Меон
Зо (14:1:1:4) впродовж 33 хві| з отриманням етил-3-(2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро(4, б)ундец-8-ил)-8- азабіцикло/3,2,1|октан-8-карбоксилату, Ізомеру З (50,0 мг, 33,395) Прикладу 9-2 у вигляді безбарвної смоли, і етил-3-(2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро|4,бІундец-8-ил)-8- азабіцикло/3,2.1|октан-8-карбоксилату, Ізомеру 4 (52,4 мг, 34,995) Прикладу 9-2 у вигляді безбарвної смоли.
Дані для вказаної в заголовку сполуки приведені в Таблиці 3.
Таблиця 2 - Вихіді матеріали і проміжні сполуки
Таблиця 2 пе шк 10001000 сполука
ШЕ ПИ ПЕ см НИЙ ону гідрохлорид САБ5: 945892-88-6
Шлях 1 і проміжні | 1-метил-2,8- РХМС (Спосіб Р): т/72 169 2 сполуки 38 і 47 діазаспіро|4,5)декан-З-ону (МаНУ: (Е5У), при 4,65 хв, УФ- гідрохлорид неактивна
Шлях 1 і проміжні | 1 -етил-2,8- РХМС (Спосіб Р): т/7 183
З сполуки 38 і 48 діазаспіро|4,5)декан-З-ону (МаНУ: (Е5У), при 5,55 хв, УФ- гідрохлорид неактивна
Шлях 1 і проміжні | 1-пропіл-2,8- РХМС (Спосіб Р): т/2 197 4 сполуки 38 і 49 діазаспіро|4,5)декан-З-ону (МаАН)У: (Е5У), при 5,31 хв, УФ- гідрохлорид неактивна
Таблиця 2
Ж шо шин ней тею- сполука сполуки 38 і 50 діазаспіро|4,5|декан-3-ону (МаН)У: (Е5У), при 1,47 хв, УФ- гідрохлорид активна . с. б-фтор-2,8- РХМС (Спосіб 0): т/2 173
Шлях 2 і проміжні . й іІре
Що сполуки 39 і 46 діазаспіро|4,5)декан-З-ону (МаАН): (Е5У), при 0,13 хв, УФ- гідрохлорид неактивна
Шлях З і проміжні 2-етил-2,8- РХМС (Спосіб Н): тп/2 183 7 сполуки 38 і 46 діазаспіро|4,5)декан-З-ону (МаАН)У: (Е5У), при 5,36 хв, УФ- гідрохлорид неактивна 1-окса-3,8- не . . й Комерційно доступна, діазаспіро|4,5|декан-2-ону й ак. ши НШ гідрохлорид САВ: 2052-9670 . с. РХМС (Спосіб С): п/з 171
Шлях З і проміжні / 4-метил-1-окса-3,8- (МаН)" (Е5У), при 4,31 хв, УФ- сполуки 37 і 51 діазаспіро|4,5|декан-2-он неактивна . с. РХМС (Спосіб С): пт/; 185
Шлях З і проміжні / 4-етил-1-окса-3,8- (МаН)" (Е5У), при 3,27 хв, УФ- сполуки 37 і 52 діазаспіро|4,5|декан-2-он неактивна
Шлях З проміжні | А-(пропан-2-іл)-1-окса-3.8- РХМО (Спосіб б): т/х 199 11 й - й (МаАН): (Е5У), при 3,68 хв, УФ- сполуки 37 і 53 діазаспіро|4,5|декан-2-он неактивна . с. РХМС (Спосіб С): пт/; 185 12 Шлях З і проміжні 4,4-диметил-1-окса-3,8- (Ман) (Е5У), при 1,90 хв, УФ- сполуки 37 і 54 діазаспіро|4,5|)декан-2-он активна пост МНН 1,3,8-триазаспіро Комерційно доступна, 4,5|декан-2-он САБ5: 561314-52-1 2-азабіцикло|2,2 11 14 гептан-2-карбонової кислоти, Комерційно доступна,
Б-оксо-, 1,1- САБ: 198835-06-2 диметилетиловий ефір "Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,08 - 1,23 (м, З Н), 1,90-2,03 (м, й с. 2-азабіцикло|2,2,1|гептан-2- 2 Н), 2,07 (дд, У - 17,5, 4,0 Гц, 1 лях б пром карбонової кислоти, 5-оксо-, | Н), 2,26 (д, У 17,5 Гц, 1 Н), 2,78
У етиловий ефір - 2,83 (м, 1 Н), 3,06 - 3,20 (м, 1
Н), 3,35 - 3,48 (м, 1 Н), 3,95 - 4,09 (м, 2 Н), 4,45 (с, 1 Н)
Шлях 5 і проміжні метил-3-оксо-8- РХМС (Спосіб С): т/: 184 16 рок азабіцикло!їЇ3,2, Поктан-8- (МаАН)У: (Е5У), при 0,72 хв, УФ- сполуки 18 і 41 карбоксилат неактивна етил-З'оксо-8- Комерційно доступна 17 азабіциклоїЇ3,2, Цоктан-8- ! руд карбоксилат САБ: 32499-64-2 . . Комерційно доступна, . с. 2-фторетил-3-оксо-8- РХМС (Спосіб С): т/2 216 19 Шлях зіпроміжні / азабіцикло/3,21)октан-8- (Ман) (ЕВ8У), при 0,82 хв, УФ- сполуки 18 і 43 карбоксилат неактивна
Шлях 5 і проміжні проп-2-ін-1-іл-3-оксо-8- РХМС (Спосіб С): т/2 208 рок азабіцикло!/3,2, Цоктан-8- (МаН)У: (Е5У), при 0,84 хв, УФ- сполуки 18 і 44 карбоксилат неактивна
Шпях 5 і проміжні бут-2-ин-1-іл-3-оксо-8- РХМС (Спосіб С): т/2 222 21 рок азабіцикло!/3,2, Цоктан-8- (МаАН): (Е5У), при 1,00 хв, УФ- сполуки 18 і 45 карбоксилат неактивна . с. етил-2-фтор-3-оксо-8- ІН ЯМР: (400 МГц, СОС») б: 22 пляк бло азабіцикло|3,2,октан-8- 1,27 - 1,34 (м, З Н), 1,42 - 1,55
У карбоксилат (м, 1 Н)У, 1,60 - 1,71 (м, 1 Н), 1,89
Таблиця 2
А НИВИ НН ННЯ НО ст сполука - 2,19 (м, 2 Н), 2,33 - 2,51 (м, 1
Н), 2,63 - 3,11 (м, 1 Н), 4,18 - 427(м,2Н),4,29-4,50(м, 1 Н), 4,50-4,70(м,1 Н), 4,70 -4,97 (м, 1 Н) . с. . РХМС (Спосіб С): т/: 196
Шлях 5 і проміжні 8-бутаноїл-8- вів активна трет-бутил-5-оксо-2- не 0-10 ШЕ ето карбоксилат
Шлях 6 і проміжні етил-5-оксо-2- РХМС (Спосіб С): т/2 198 сполуки 24 і 42 азабіцикло|2,2,2|октан-2- (МаН)У: (Е5У), при 0,84 хв, УФ- карбоксилат активна
ПЕН НИННН ШЕ НИШЬ тез
ІЗ,2, Цоктан-8-он САБ5: 637301-19-0 "Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО-ав) 6:
Шлях 6 і проміжні З-азабіциклоїЇ3,2,октан-3- 1,19(т,9 - 7,0 Гц, З Н), 1,46 - 27 сполуки 26 і 42 карбонової кислоти, 8-оксо-, | 1,68 (м,2 Н),1,78-1,93(м,2 Н), етиловий ефір 210-224 (м, 2 Н), 3,11 - 3,26 (м, 2 Н), 3,97 - 4,23 (м, 4 Н)
Щщ- 28 азабіцикло|3,3,1Інонан-9- ційно доступна,
Шлях 6 і проміжні етил-3-оксо-9- РХМС (Спосіб С): т/2 212 29 сполуки 38 і 42 азабіцикло!|3,3,1|нонан-9- (МаНУ: (Е5У), при 2,06 хв, УФ- карбоксилат активна
Шлях 6 і проміжні проп-2-ін-1-іл-3-оксо-9- РХМС (Спосіб С): т/2 222 сполуки 38 і 44 азабіцикло!|3,3,1|нонан-9- (МаН)У: (Е5У), при 1,95 хв, УФ- карбоксилат активна
Шлях 6 і проміжні бут-2-ин-1-іл-3-оксо-9- РХМС (Спосіб С): т/2 237 31 сполуки 38 і 45 азабіцикло!|3,3,1|нонан-9- (МаНУ: (Е5У), при 2,47 хв, УФ- карбоксилат активна
Щї 32 азабіцикло|3,2,ПЦоктан-6- ціино доступна,
ІН ЯМР: (400 МГц, ДМСО-авб) 5: 1,94 - 2,06 (м, 2 Н), 2,24-2,34
Шлях 6 і проміжні метил-3-оксо-6- (м, 1 Н), 2,34 - 2,44 (м, 1 Н), 2,57
З3 сполуки 38 і 41 азабіциклоїЇ3,2, Цоктан-б- (дд, У - 4,5, 2,0 Гц, 1 Н), 2,59- карбоксилат 2,710 (м, 2 Н), 3,09 - 3,22 (м, 1 Н), 3,22 - 3,31 (м, 1 Н), 3,52 - 3,58 (м, З Н), 4,12 - 4,20 (м, 1 Н) "Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,14 (тд, У - 7,0,4,0 Гц, З Н), 1,94-2,05(м,2 Н), 224-234 й 2, етил-3-оксо-6- (м, 1 Н), 2,46 (д,.) - 2,5 ГЦ, 1 Н), 34 пляк бло азабіцикло!|3,2,1октан-6- 2,57 (дд, 4 - 4,5, 2,0 ГЦ, 1 Н),
У карбоксилат 2,59-2,771(м,2 Н), 3,11- 3,19 (м, 1 Н), 3,24 - 3,31 (м, 1 Н), 3,92 - 4,04 (м, 2 Н), 4,12 - 4,19 (м, 1
Н б-оксо-3-аза- з5 біцикло!|3,2, Цоктан-3- Комерційно доступна, карбонової кислоти трет- САБ: 1369502-46-4 бутиловий ефір
Таблиця 2 ж зе дини 3300 сполука 8-азабіцикло|3,2, Цоктан-8- зв карбонової кислоти, 2-фтор- Комерційно доступна,
З-оксо-, 1,1-диметилетиловий САБ: 1404196-37-7 ефір -1111рмееюннннинх | ТОНЕ трет-бутил-4-оксопіперидин- не 39 трет-бутил-З-фтор-4-оксо- Комерційно доступна, піперидин-1-карбоксилат СА: 211108-50-8 й Комерційно доступна, я | 00000101 мжтилююрформях ди я 1000рониення | ек
ШЕ-НИ НИ НЕ НИ зн я | 00000000 рочротанючихлорфорнх ворот 1 прятененння 00 КеуЮЮХ с |11100100ноютан 100 дви жен ду 8 |010000ротнитопротн 000 вода й Комерційно доступна, в | 11111104 осфенімчітростан МЕ ві 2-бромпропанової кислоти Комерційно доступна, етиловий ефір САБ: 535-11-5
Бо 2-бромбутанової кислоти Комерційно доступна, етиловий ефір СА: 533-68-6
БЗ 2-бром-3-метилмасляної Комерційно доступна, кислоти етиловий ефір СА: 609-12-1
БА 2-бром-2-метилпропіонової Комерційно доступна, кислоти етиловий ефір САБ: 600-00-0
Комерційно доступна, 4-нітрофенілхлорформіат САБ: 7693-46-1 . с. 4-нітрофеніл-3-оксо-8- РХМС (Спосіб 0): т/2 291 56 Шлях зіпроміжні | азабіцикло/3,2,октан-8- | (Ман) (Е5У, при 1,67 хв, УФ- сполуки 18 і 55 карбоксилат активна 8 | 111111 дедвзвотроюндеаноси Мо рИдес 4-нітрофеніл-3-(3-оксо-2,8- РХМС (Спосі І . є. . ! посіб 0): т/2 429
Шлях 7 і проміжні діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8- й й й 58 сполуки 56 і 57 азабіцикло (МЕН (Е59, м, 1,81 хв і 1,86
ІЗ,2, Цоктан-8-карбоксилат в | 11110101 етаномиааоня ее сві
Таблиця 2 пошко сполука с» 1000 1 оо 101 нена еуоую трет-бутил-б-оксо-3- не й Комерційно доступна, 62 азабіцикло!ї3,1,1|)гептан-3- , пт.
ШИ карбоксилат Сл ТИВИВОгВ
ІН ЯМР: (400 МГц, СОС з) б: . с. етил-6-оксо-3- 1,11 -1,23 (м, З Н), 1,69 - 1,76 63 пляк б про азабіцикло|3,1,1)гептан-3- | (м, 1 Н), 2,03 - 2,13 (м, 1 Н), 2,94
У карбоксилат - 3,11 (м, 2 Н), 3,80 - 3,90 (м, 2
Н), 3,93 -4,12 (м, 4 Н) етил(З-ендо)-3-(4-(2-етокси-2- ва (нтрометилупіперидини іл) | 0 РХМО (спосіб в); туго 8-азабіцикло!| 3,21) "при г, октан-8-карбоксилат 65 1-трет-бутоксикарбоніл Комерційно доступна, пергідроазепін-4-он САБ: 188975-88-4
ІН ЯМР: (400 МГц, ДМСО) 6: . с. трет-бутил-3-оксо-2,8- 1,37 (с, 9 Н), 1,44 - 1,67 (м, 6 Н), пляк промо діазаспіро|4 б)ундекан-8- |. 1,90 - 2,05 (м, 2 Н), 2,97 (с, 2 Н),
У карбоксилат 3,21 - 3,29 (м, 4 Н), 7,49 (роз. с, 1н . . РХМС (Спосіб с): т/2 246 67 Шлях 8 і проміжна 1-бензил-1 2,8- (МаН)» (Е5У) при 4,35 хв, УФ- сполука 38 триазаспіро|4,5|декан-3-он активна
Шлях 6 і проміжні пропан-2-іл-3-оксо-8- РХМС (Спосіб У): пт/2 212 ром азабіциклоїЇ3,2, Цоктан-8- (МаН)У: (Е5У) при 4,00 хв, УФ- сполуки 69 і 70 карбоксилат активна трет-бутил-3-оксо-8- не : Комерційно доступна, азабіциклоїЇ3,2, Цоктан-8- , ду
ШИ карбоксилат еле
НЕЯ НИИНИ НСс Н ес
Шпях 6 і проміжні З-метил-3-оксо-8- РХМС (Спосіб У): пт/2 200 71 ром азабіцикло!/3,2, Цоктан-8- (МаН)У: (Е5У) при 3,63 хв, УФ- сполуки 69 і 72 : карботіоат активна
НЕЛИ НИ НН стій
НЕУН НИМИ НН іі
НИ НИ НС ой
ІН ЯМР: (400 МГц, ДМСО) 6: в етил-3-оксо-8- 1,33 (т, 9 - 7,2 Гц, З Н), 1,60 -
Шлях 9 і проміжні : до 1,66 (м, 2 Н), 2,00-2,06 (м, 2 Н), 77 | сполукиб69, 78179 азабіциклоїз,е, Поктан 8 2,82- 2,66 (м, 2 Н), 2,86 - 2,90
Р (м, 2 Н), 3,11 - 3,15 (м, 2 Н), 4,55 - 4,60 (м, 2 Н)
Таблиця 2
Сяюджа | ошяб |на 1одеб сполука 2. Комерційно доступна,
Шлях 10 і проміжна 1-окса-3,8- РХМС (Спосіб У): п/2 171 сполука 81 діазаспіро|4,б)ундекан-2-он (МАН) (Е5"У), при 2,49 хв ще у Комерційно доступна, 11111111 ноісільвзеланяону САВ: 50492-22-3
Шпях 11 і проміжна 4-(піридин-2-ілметил)-1-окса- РХМС (Спосіб 0): тп/2 248 82 Р 3,8-діазаспіро (МаНУ: (Е5У) при 5,23 хв, УФ- сполука 83
ІЇ,5|декан-2-он активна . а. . Комерційно доступна, в | піридин-2 карбоксальдегід САВ: 1121-60-4 . . Комерційно доступна,
Й . Комерційно доступна, . зи | 4-(2,2,2-трифторетил)-1-окса- РХМС (Спосіб Н): тп/2 239
Шлях 12 і проміжні 3,8-діазаспіро (Мен) (Е5У при 2,79 хв, УФ- сполуки 37 і 85
І4,5|декан-2-он неактивна . й Комерційно доступна,
Шлях 13 і проміжні 1-пропіл-1,2,8- РХМС (Спосіб К): т/2 198 88 сполуки 38 і 87 триазаспіро|4,5|декан-З-ону (МаАН)У: (Е5У), при 2,55 хв, УФ- гідрохлорид неактивна
Таблица З
Пр. Проміжна | Метод і Спосіб Дані
Ме Назва сполука | синтезу няМР РХМС | РХМС (400 МГц, ДМСО- дв) 6: 1,13 (м, З Н), 1,34-1,49 (м, 2 Н), 1,49-1,59 (м, 1 Н),
Ізомер 1: етил-5-(2- 1,71 (с, З Н), 1,68 т/2 324 оксо-1-окса-3,8- (с,2Н), 220-225 (МаАН) 1-4 діазаспіро|4,5|дец-8в-ил)- 1115 (м, 1 Н), 2,30 - 2,44 Е (Еб.ю), 2- (м, З Н), 2,62 -2,72 при 1,73 азабіцикло|2,2,|гептан- (м,2 Н), 2,78 (т, - хв, УФ- 2-карбоксилат 9,68 Гц, 1 Н), 3,13 неактивна (с, 1 Н), 3,19 (с,2
Н), 3,87 - 4,03 (м, 2
Н), 4,05 (с, 1 Н), 7,45(с,1 НН (400 МГц, ДМСО- дв) 0: 1,52 (м, 4 Н),
Ізомер 1: метил-3-(3- 1,67 - 1,93 (м, 8 т/2 322 оксо-2,8- Н), 1,96 (с, 2 Н), (МАН): 2-4 діазаспіро|4,5|дец-8в-ил)- 1116 2,14 - 2,24 (м, 1 Е (Еб.ю), 8- Н), 2,24 - 2,43 (м, при 2,05 азабіцикло!|3,2, Цоктан- 4Н),2,97 (с,2 Н), хв, Уф- 8-карбоксилат 3,55 (с, З Н), 4,04 неактивна (д, У -6,3 Гц, 2 Н), 747 (сн
(400 МГц, ДМСО- дв) 0: 1,32 - 1,54 (м,
Ізомер 2: метил-3-(3- 6 Н), 1,54 - 1,67 (м, т/х 322 4 Н), 1,71 - 1,89 (м, оксо-2,8- (МАН): діазаспіро(4, 5Ідец-8-ил)- 2 п), (с, 2) (ЕВ) 2-1 ; 116 2,19-246(м,4 Н), Е ' 8- при 2,14
І 2,59 - 2,84 (м, 1 Н), азабіцикло!|3,2, Цоктан- 2,95 (с, 2 Н), 3,56 хв, УФ- 8-карбоксилат (с, З Н), 4,04- 4,20 неактивна (м, 2 Н), 7,46 (с, 1
Н
(400 МГц, ДМСО- дв) 0: 1,14 (т, У -
Ізомер 1: етил-3-(3- 7,0 Гц, З Н), 1,42 - т/2 336 оксо-2,8- 1,59 (м, 4 Н), 1,67 (МАН): 2.2 діазаспіро(|4,5|дец-8-ил)- 1117 - 192 (м, 9 Н), (Еб.ю), 8- 1,96 (с, 2 Н), 2,10 - при 2,26 азабіцикло!|3,2, Цоктан- 2,45 (м, 4 Н), 2,97 хв, УФ- 8-карбоксилат (с, 2 Н), 3,90 - 4,09 неактивна (м, 4 Н), 7,49 роз.с, 1 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 6: 1,15 (т, У - 7,0 Гц, З Н), 1,31- 1,56 (м, 6 Н), 1,56
Ізомер 2: етил-3-(3- -1,72(м, 4 Н), т/2 336 оксо-2,8- 1,72 - 1,91 (м,2 (МАН): 2-9 діазаспіро(|4,5|дец-8-ил)- 1117 Н), 1,94 (с, 2 Н), (Еб.ю), 8- 2,20 - 2,44 (м, 4 при 2,14 азабіцикло!|3,2, Цоктан- Н), 2,70 -2,75 (м, хв, УФ- 8-карбоксилат 1Н),2,95(с,2 Н), неактивна 401(к,9-7,0 Гц, 2 Н), 4,08- 4,17 (м, 2 Н), 7,44 (с, 1
Н
(400 МГц, ДМСО- дв) 6:1,53 - 1,59 (м,
Ізомер 1: 2-фторетил-3- 4 Н), 1,66 - 1,95 (м, т/2 354 8Н), 1,97 (с,2 Н), (3З-оксо-2,8- (МАН): діазаспіро|4 5Ідец-8-ил)- 2,10-2,45 (М, 5 М), (Ебч) 2-3 ; 1ї19 2,98 (с, 2 Н), 3,95 - Е , 8- при 2,34 . 4,13 (м, 2 Н), 4.13 - азабіцикло!|3,2, Цоктан- хв, УФ- 8-карбоксилат 4,38 (м, 2 Н), щої неактивна (туУ-40ГцЦ,1 НН), 4,63 (т,9 -4,0 Гц, 1н),7,47(с1 Н
(400 МГц, ДМСО- дв) б: 1,35 - 1,55 (м, 6 Н), 1,55- 1,74 (м, 4 Н), 1,81
Ізомер 2: 2-фторетил-3- "092 (м, 2 Н), т/2 354 (З-оксо-2,8- Куй см 2 у баса (ман) 2-3 діазаспірогевідеці вил). 1119 -2,85(М, 1 Н), Е Ай 2,95 (с, 2 Н), 4,02 - ри г, азабіцикло!|3,2, Цоктан- 423 хв, УФ- 7 23 (м, З Н), 4,23 8-карбоксилат -4,35 (М, 1 Н) неактивна 4,51 (т,9 -4,0 Гц, 1Н), 4,63 (т, - 4,0 Гц, 1 Н), 7,46 (ст Н (400 Мгц, ДМСО-
Ов) 0: 1,41 - 1,58 (м,
Ізомер 1: проп-2-ін-1-іл- ан), 158-170 (м, т/2 346 3-(3-оксо-2,8- 7 вві, (Ману 2-4 діазаспірогевідецї в'ил) 1120 217: 243(М, НЕ пив азабіцикло!|3,2, Цоктан- 291 (с, 2 Н), 3,48 хв, УФ- 8-карбоксилат (таза гц Н), неактивна 4,01-4,16 (м, 2 Н), 4,64 (д, У - 2,34 Гц, 2н),7Ат(СЯ (400 МГц, ДМСО- дв) б: 1,46 (т, 3 - 5,5 Гц, 6 Н), 1,55- 1,73 (м, 4 Н), 1,81
Ізомер 2: проп-2-ін-1-іл- 1,92 (м, 2 Н), т/2 346 3-(3-оксо-2,8- ні за ші ів (Ману 2-4 діазаспірогевідеці вил) 1120 4Н),2,71-280(М,|. є поко ів азабіцикло|3,2, Цоктан- 1 Н), 2,90 - 3,00 хв, УФ- й (м, 2 Н), 3,44 -3,52 8-карбоксилат (м, 1 Н), 4,03- неактивна 4,19 (м, 2 Н), 4,65 (дд, 9 -2,5,1,5
Гц, 2 Н), 7,45 (с, 1
Н
(400 МГц, ДМСО- дв) б: 1,35 - 1,58
Ізомер 1: бут-2-ин-1-іл- (м, 4 Н), 1,58- т/2 360 3-(3-оксо-2,8- Що ом о, ці), ! (Ману 2-5 діазаспірогевідеці вил) 1121 196(с,28),2И14-|. Є пом о азабіцикло!|3,2, Цоктан- 2,56 (м, 5 Н), 2,96 хв, УФ- й (с,2 Н), 4,03 - 4,14 8-карбоксилат (м, 2 Н), 4,55- неактивна 4,65 (м, 2 Н), 7,47 (ст Н
(400 МГц, ДМСО- дв) 6: 1,36 - 1,55 (м, 6 Н), 1,55- 1,72 (м, 4 Н), 1,79
Ізомер 2: бут-2-ин-1-іл- (т9уУ-2,5Гц,З Н), т/2 360 3-(3-оксо-2,8- 1,81 -1,92 (м,2 (МАН): 2-5 діазаспіро(|4,5|дец-8-ил)- 1124 Н), 1,94 (с, 2 Н), Е (Еб.ю), 8- 2,22 - 2,45 (м, 4 при 2,75 азабіцикло!|3,2, Цоктан- Н), 2,73 - 2,80 (м, хв, УФ- 8-карбоксилат 1Н),2,95(с,2 Н), неактивна 4,03-4,20 (м,2
Н), 4,61 (к,9У -2,5
Гц, 2 Н), 7,45 (с, 1
Н
(400 МГц, ДМСО- дв) 0: 0,86 (т, у - 7,5 Гц, З Н), 1,35- 1,55 (м, 8 Н), 1,55 - 1,78 (м, 5 Н),
Ізомер 2: 8-(8-бутаноїл- 1,80 - 1,92 (м, 1 МеНу 8-азабіцикло!|3,2, Цокт-3- Н), 1,92 - 2,02 (м, (8-4) 2-6 ил)-2,8- 1123 2 Н),2,09-2,29 Е при 2 17 діазаспіро|4,5|декан-3- (м, 2 Н), 2,29 - ХВ уфФ- он 2,46 (м, 4 Н), 2,70 неактивна - 2,89 (м, 1 Н), 2,95 (с, 2 Н), 4,12- 4,31 (м, 1 Н), 4,36 - 4,58 (м, 1 Н), 7,46 (с, 1 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 6: 0,96 (д, у - 6,5 Гц, З Н), 1,14 (тУ-70 Гц, Н),
Ізомер 1: етил-3-(1- 1,34 - 1,50 (м, З Н), т/2 350 метил-3-оксо-2,8- 1,67 -181(м,4 Н), (МАН 2-7 діазаспіро|І4,5|дец-8-ил)- 2117 1,81 -2,05 (м, 5 Н), Е (Еб.ю), 8- 2,13-227(м,1 Н), при 2,50 азабіцикло!|3,2, Цоктан- 2,36-247(мМ,2 Н), хв, УФ- 8-карбоксилат 2,52 - 2,681 (м.1Н), неактивна 2,67 - 2,85 (м, 1Н), 3,13 - 3,28 (м, З Н), 3,95 - 4,08 (м, 4 Н), 7,57 (с,1 Н
(400 МГц, ДМСО-
Ав) 0: 0,94 (д, у - 6,5 Гц, З Н), 1,15 (уУ-70Ггц, З), 124-1,37(м,1 Н), 1,37 - 1,54 (м, 4 Н),
Ізомер 2: етил-3-(1- 1,58-1,72(м,4 Н), т/2 350 метил-3-оксо-2,8- 1,74-1,86 (м, 2 Н), (МАН): 2-7 діазаспіро(|4,5|дец-8-ил)- 2117 1,90 (д, У - 16,40 Е (ЕБ-5), 8- ГЦ, 1 Н), 2,06 (д, У при 2,72 азабіцикло!|3,2, Цоктан- - 16,40 Гу, 1 Н), хв, Уф- 8-карбоксилат 2,09-228(м,2 Н), неактивна 2,51-264(м,2 Н), 2,66 - 2,88 (м, 1 Н), 3,19 (к, У - 6,38 Гц, 2 Н), 3,95 - 4,06 (м, 2 Н), 4,07 -4,22 (м, 2 Н), 7,55 (С, 1 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 6: 0,89 (т, у - 7,5 Ггц,З3Н),110-
Ізомер 1: етил-3-(1- Та ще 4 пет т/2 364 етил-3-оксо-2,8- «176(м, 6 Н), (Ману іазаспіро|4 5Ідец-8-ил)- 1 тала(м, о (Ебч) 2-8. | З Р а дец 3і17 Н), 2,18 - 2,35 (м, Е 1 во й 1 Н), 2,54 - 2,59 При азабіциклоїЇ3,2, Цоктан- (м,2 Н),2,62- хв, УФ- 8-карбоксилат 2,83 (м, 2 Н), 2,91 неактивна - 3,00 (м, 1 Н), 3,98 - 4,09 (м, 4
Н), 7,88 (С, 1 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 0: 0,88 (т, у - 7,5Гц,3 НН), 117 (у-70Ггц, АН),
Ізомер 2: етил-3-(1- 1,91 - 1,55 (м, 7 Н), т/2 364 етил-3-оксо-2,8- 1,57 - 1,70 (м, 4 Н), (МАН): 2-8 діазаспіро(|4,5|дец-8-ил)- 3і17 1,77 - 1,98 (м, З Н), Е (ЕБ-5), 8- 2,01-224(Мм, З Н), при 1,61 азабіцикло!|3,2, Цоктан- 2,55-2,62(м,2 Н), хв, УФ- 8-карбоксилат 2,65 - 2,80 (м, 1 Н), неактивна 2,88 - 3,00 (м, 1 Н), 3,98 - 4,08 (м, 2 Н), 4,09-417 (м,2 Н), 7,85(с,1 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 0: 0,88 (т, у -
Ізомер 1: етил-3-(3- тові А 55. т/2 378 оксо-1-пропіл-2,8- 26 (м, 5 Н), 1,29. (Ману іазаспіро|4,5|дец-8-ил)- 1,59 (м, 8 Н), 1,67: (Ебч) 2-9. |З Р а дец 4117 212(м,12Н),26 |. Є 1 ВЗ й -2,25(м,1 Н), 2,56 При азабіциклоїЇ3,2, Цоктан- -2,85 (м, 2 Н), 3,00 хв, УФ- 8-карбоксилат -31(м,1 Н), 3,94 неактивна - 4,12 (м, 4 Н), 7,85 (сї1 НН
(400 МГц, ДМСО- дв) 6: 0,87 (т, 9 - 7,0гц,3 НН), 117 (г,у-70 ГЦ, 5 Н),
Ізомер 2: етил-3-(3- 1,28-1,55 (м, 8 Н), т/2 378 оксо-1-пропіл-2,8- 1,57 -1,70 (м, 4 МН), (Ман)» 2.а | діазаспіроїй БІдец-В-ил)-|. 47 179-196(М, ЗНО р (ЕВ),
В- 2,01-2,23 (м, З Н), при 1,64 азабіцикло!|3,2, Цоктан- 2,53-260(м,2 Н), хв, УФ- 8-карбоксилат 2,65 - 2,80 (м, 1 Н), неактивна 3,04 (д, / - 7,5 Гц, 1 Н), 3,99 -- 4,09 (м, 2 Н), 410 - 4,21 (м, 2 Н), 7,82 (с, 1 Н (400 МГц, ДМСО- дв) б: 1,18 (т, 0 - 7,0 Гц, З Н), 1,35 - 1,54 (м, 5 Н), 1,55 -170(м, 6 Н),
Ізомер 1: етил-3-(1- нив т/» 426 бензил-3-оксо-2,8- ), 2,09 - 2,26 (м, (Ману іазаспіро|4,5|Дец-В-ил)- З Н), 2,55 7 2,64 (Ебч) 2-10 14 Р а дец 5і17 (м, 2 Н), 2,66 - Н 9 5 й 2,87 (м, 2 Н), 3,38 при азабіциклоїЇ3,2, Цоктан- -з45(М, 1 Н) хв, УФ- 8-карбоксилат 3,98--4,09 (м, 2 активна
Н), 411-419 (м, 2 Н), 7,14- 7,24 (м, З Н), 7,26 - 7,34 (м, 2 Н), 7,40 (с,1 Н (400 МГц, МеОб- да) 6: 1,20 - 1,40 (м, 4 Н), 1,60 - 1,78 (м, 5 Н), 1,79 - 2,00 (м, 5 Н),
Ізомер 2: етил-3-(1- ня З лм їв З т/я 426 бензил-3-оксо-2,8- га 245 (м, (Ману іазаспіро|4,5|Дец-В-ил)- 1 НУ, 2,62 (дд, у - (Ебч) 2-10 14 Р а дец 5і17 13,5,10,5 гц, | Н о 76 й 2,79 - 3,01 (м, З при 5, азабіцикло!|3,2, Цоктан- І), 3,58 (дд, 4 - хв, УФ- 8-карбоксилат 10,0, 4,5 ГЦ, 1 Н), активна 4,07 -4,19 (м, 2
Н), 4,20 - 4,31 (м, 2 н), 7,19- 7,37 (м, 5 Н), МН не спостерігається
БІ
(400 МГц, ДМСО- дв) 6: 1,06 - 1,20 (м, З Н), 1,50 (с, 6
Н), 1,53 -1,57 (м, 1
Н), 1,57 - 1,69 (м, 1 Н), 1,69 - 1,93
Ізомер 1: етил-2-фтор- 2 ще 1 Н), 1,937 т/2 354 /09 (м, З Н), 2,33 3-(3-оксо-2,8- "з2а5(мн, (Ману 2-14 діазаспіро|4,5|дец-8-ил)- 1122 2,53 - 2,58 (м, 1 Е (Еб.ю), 8- при 2,32 , Н), 2,98 (с, 2 Н), азабіцикло!|3,2, Цоктан- і хв, УФ- 8-карбоксилат 3,99 (к, 27,0 Гу, неактивна 2 Н), 4,09- 422 (м, 1 Н), 4,29 (дд, у 17,0, 8,0 Гц, 1
Н), 4,54 (д, / - 4,5
Гц, 0,5 Н), 4,67 (д, 9У:4,5Гу,0,5 НН), 7Ат(сС ЯН (400 МГц, ДМСО- дв) 6:1,08-1,18 (м З Н), 1,39 - 1,52 (м, 4 Н), 1,53- 1,65 (м, З Н), 1,66
Ізомер 2: етил-2-фтор- 1 ов "02 (м. З 2, т/2 354 3-(3-оксо-2,8- Учня (мену іазаспіро(4,5|дец-в-ил)- 2.48 (м, 4 Н), 2,59 (ЕВ) 2-11. Р в дец 1122 -2,89 (м, 1 МН), Е ' - при 2,08 азабіцикло|3,2, Цоктан- 2,96 (с, 2 Н), 3,94 хв, УФ- 8-карбоксилат 4,06 (м, 2 Н), 112 неактивна -4,25(м,1 Н), 4,25 - 4,44 (м, 1
Н), 4,62 - 4,75 (м, 0,5 Н), 4,75 - 4,85 (м, 0,5 Н), 7,46 (с,
Ше (400 МГц, ДМСО- дв) б:1,10- 1,17 (м, З Н), 1,41 - 1,57 (м, 2 Н), 1,57 -1,67 (м, 1 Н), 1,67 - 1,84 (м, 6
Ізомер 1: етил-3-(6- Н), 1,84 - 1,95 (м, т/2 354 фтор-3-оксо-2,8- 2 Н), 1,97 - 2,16 (Ману діазаспіро|4,5Ідец-8-ил)- ! (м, 2 Н), 2,18-2,30 (ЕбЮ), 2712 в- 6117 (м, 2 Н), 2,88- Е ОЇ приб25 азабіцикло!|3,2, Цоктан- 3,05 (м, 1 Н), 3,10 хв, УФ- 8-карбоксилат -3,23(м, 1 Н), неактивна 3,26 - 3,30 (м, 1
Н), 3,92 - 4,08 (м, 4 Н), 4,08 - 4,21 (м, 1 Н), 4,32 - 4,62 (м, 1 Н), 7,59 (ст Н
(400 МГц, ДМСО- дв) 6: 1,15 (т, У - 7,0 Гц, З Н), 1,38 - 1,52 (м, З Н), 1,53 - 1,74 (м 5 Н), 1,75 -1,89(м,2 Н), 1,98 (д, У - 17,0
ГЦ, 1 Н), 2,13 (д, У
Ізомер 2: етил-3-(6- -170ГцЦ,1 НН), т/2 354 фтор-3-оксо-2,8- 2,24-2,45(м,2 (МАН): 2-42 діазаспіро|4,5|дец-8-ил)- ві17 Н), 2,50 - 2,65 (м, Е (Еб.ю), 8- 2 Н), 2,72 - 2,86 при 2,17 азабіцикло!|3,2, Цоктан- (м, 1 Н), 2,90 (д, У хв, УФ- 8-карбоксилат 100 Гц,1 НН), неактивна 3,26 (д, ) - 10,0
Гц, 1 Н), 3,94 - 4,07 (м, 2 Н), 4,07 -4,17(м,2 Н), 4,33 - 4,41(м, 0,5
Н), 4,43 - 4,54 (м, 0,5 Н), 7,57 (с, 1
Н
(400 МГц, ДМСО- дв) 6: 1,00 (т, У - 7,0 Гц, З Н), 1,17 (т у-7,0 Гц, З Н),
Ізомер 2: етил-3-(2- 1,42 -1,61 (м, 4 т/2 364 етил-3-оксо-2,8- Н), 1,71 - 1,98 (м, (МАН): діазаспіро|4,5|дец-8-ил)- . 8 Н), 2,09 (с, 2 Н), (Еб.ю), 2-13 в- Т117 2,18- 2,27 (м, 1 КО при 1,58 азабіцикло!|3,2, Цоктан- Н), 2,28 - 2,45 (м, хв, УФ- 8-карбоксилат ЗН),3,12(с,2 Н), неактивна 3,18 (к,9у 7,0 Гц, 2 Н), 3,41 - 3,55 (м, 1 Н), 3,95 - 4,17 (м, А Н (400 МГц, ДМСО-
Ізомер 1: етил-3-(2- що ' Се т 54 т/г 338 оксо-1-окса-3,8- о Гц, З Н), Тб- (Ману іазаспіро|4 5ІДец-8-ил)- 1,93 (м, 13 Н), (Ебч) 2-14 5 рогт,відец 8і17 2,20 - 2,30 (м, 1 ' 8- при 2,24 . Н), 2,33 - 2,46 (м, азабіцикло!|3,2, Цоктан- хв, УФ- 8-карбоксилат З НУ, 3,19 (с, 2 Н), неактивна 3,91 - 4,10 (м, 4
Н), 7,42 (с. 1 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 6: 1,15 (т, У - 7,0 Гц, З Н), 1,35-
Ізомер 2: етил-3-(2- 1,55 (м2 Н), 1,56 - т/2 338 оксо-1-окса-3,8- 1,76 (м, 9 Н), 1,76 - (МАН): 2-14 діазаспіро|4,5|дец-8-ил)- 8і17 1,86 (м, 2 Н), 2,43 (Еб.ю), 8- (д, У - 14,0 Гц, З при 2,23 азабіцикло!|3,2, Цоктан- Н), 2,71 - 2,89 (м, 1 хв, Уф- 8-карбоксилат Н), 3,17 (с, 2 Н), неактивна 3,94-4,08(м,2 Н), 4,08-419(м,2 Н),
ТА (СН
(400 МГц, ДМСО- дв) 0: 1,02 (д, у - 6,5 Гц, З Н), 1,12- 1,25 (м, З Н), 1,36
Ізомер 1: етил-3-(4- - 1,75 (м, 10 Н), т/2 352 метил-2-оксо-1-окса- 1,78-1,94 (м,2 (тн); 2-15 3,68-діазаспіро|4,5|дец-8- 9117 Н), 2,23 -2.А1 (м, Е (Еб.ю), ил)-8- 2 Н),2,59-2,72 при 1,69 азабіцикло!|3,2, Цоктан- (м,2 Н), 2,76 - хв, УФ- 8-карбоксилат 2,89 (м, 1 Н), 3,41 неактивна -3,52(М,1 Н), 3,97 - 4,09 (м, 2
Н), 4,10-4 23 (м, 2 Н), 7,54 (с, 1 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 6: 1,03 (д, у - 6,5 Гц, З Н), 1,17
Ізомер 2: етил-3-(4- (у-70 Гц, НН), т/2 352 метил-2-оксо-1-окса- 1,53 - 1,96 (м, 12 (тн); 2-15 3,68-діазаспіро|4,5|дец-8- 9117 Н),2,02-2,21 (м,2 Е (Еб.ю), ил)-8- Н), 2,22 - 2,35 (м, 1 при 1,89 азабіцикло!|3,2, Цоктан- Н),2,76-2,95(м,2 хв, УФ- 8-карбоксилат Н), 3,47 (Кк, -6,5 неактивна
Гц, 1 Н), 3,92 - 4,17 (м, 4 Н), 7,55 (с, 1
Н
(400 МГц, ДМСО-
Ов) 0: 0,88 (т, у - 7,0 Гц, з Н), 1,18 (тУ-70 Гц, Н),
Ізомер 1: етил-3-(4- 1,21 - 1,34 (м, 1 Н), т/2 366 етил-2-оксо-1-окса-3,8- 1,36 - 1,76 (м, 10 (тн); діазаспіро|4,5|дец-8-ил)- . Н), 1,77 -1,93(м,2 (Еб.ю), 2-16 в- 10177 нугоз-оді(м2 | Є 0) при?2ио азабіцикло!|3,2, Цоктан- Н), 2,57 -2,70 (м,2 хв, УФ- 8-карбоксилат Н), 2,72-2,87 (м, 1 неактивна
Н), 3,14- 3,24 (м,2
Н), 3,98 - 4,10 (м, 2
Н), 411-420 (м,2
Н), 7,78 (роз.с, 1 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 6: 0,89 (т, у - 7,0 Гц, З Н), 1,17 (т.9У-7,0 Гц, З Н),
Ізомер 2: етил-3-(4- ця й 75 в ! т/2 366 етил-2-оксо-1-окса-3,8- 1556 (м, (тен); іазаспіро|4 5Ідец-8-ил)- 1 Н), 1,57 7196 (Ебч) 2-1в | рогт,відец 10117 (м, 12 Н), 2,00 - Е ' 8- при 2,33 . 2,19 (м, 2 Н), 2,21 азабіциклоїЇ3,2, Цоктан- -2,34(м,1 Н) хв, УФ- 8-карбоксилат 2,81-2,95(М,2 неактивна
Н), 3,18 - 3,26 (м, 1 Н), 3,р94-416 (м, 4 Н), 7,80 (с, 1
Н
(400 МГц, ДМСО- дв) 6: 0,86 (дд, у - 10,0,6,5 Гц, 6 Н), 1,18(т,9 - 7,0 Гц,
Ізомер 1: етил-3-(2-оксо- м що т/2 380 4-(пропан-2-іл)-1-окса- й що (тн); 3,8-діазаспіро|4,5|дец-8- 1,91 (м, 11 Н), (Ебч) 2-17 ' ' 11117 2,25-2,А1(м,2 Е , ил В. Н), 2,58 - 2,71 (м при 2,50 азабіцикло!|3,2, Цоктан- ни ' ' хв, УФ- 8-карбоксилат мяз. неактивна 3,11 (м, 1 Н), 3,97 -А10(м,2 Н), 411-421 (м,2
Н), 7,69 (с, 1 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 6: 0,87 (дд, у - 11,0,6,5 Гц, 6 Н),
Ізомер 2: етил-3-(2-оксо- 1,127 1,26 (м, 4 т/2 380 : Н), 1,60 - 1,94 (м, 4-(пропан-2-іл)-1-окса- (тн);
З в-ді . 13 Н), 2,04 - 2,18 2-17. | З.В-діазаспіро|4,5Іідец-8- |. 44417 (м, 2 Н), 2,23- Е (ЕВ), ил в. 2,36 (м, 1 Н), 2,81 при 2.7 азабіцикло!|3,2, Цоктан- ' ; ше хв, УФ- -2,98(Мм,2 Н), 8-карбоксилат 3,05--3,17 (м, 1 неактивна
Н), 3,94 - 4,17 (м, 4 Н), 7,72 (роз.с, 1
Н
(400 МГц, ДМСО-
Ав) 0: 1,08 (с, 6 Н),
Ізомер 1: етил-3-(4,4- 1м18(т,у5 ло Гу, З т/2 366
Н), 1,41 - 1,60 (м, З диметил-2-оксо-1-окса- (тн); 3,8-діазаспіро|4,5|дец-8- Ну, 1,60 - 1,75 (м, 6 (Ебч) 2-18 ' ' 12117 Н), 1,77 - 1,94 (м, 2 Е й илу-В- Н), 215-229 (м,2 при 2,09 азабіцикло!|3,2, Цоктан- щи й ' хв, УФ-
Н), 2,64 .- 2,84 (м, 4 8-карбоксилат Н), 397-409 (м, 2 неактивна
Н), 410-421 (м,2
Н), 7,48 (С, 1 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 6:1,10 (с, 6 Н),
Ізомер 2: етил-3-(4,4- ! З й й Пере: т/2 366 диметил-2-оксо-1-окса- (м 2 н) 4 в7- (тн); 2-18 3,6-діазаспіро|4,5|дец-8- 12117 2,05 (м, 12 МН), Е (Еб.ю), ил)-В- 221-232 (м, 1 при 2,24 азабіцикло!|3,2, Цоктан- н) 2 96 ій 3 11 (м хв, УФ- 8-карбоксилат 2н) 397 й А 15. неактивна (м, 4 Н), 7,50 (роз.с, 1 Н
(400 МГц, ДМСО- дв) 0: 1,18 (т, у - 7,0 Гц, З Н), 1,36 -
Ізомер 1: етил-2-фтор- 2,15 (м, 11 Н), т/2 356 3-(2-оксо-1-окса-3,8- 2,42 - 2,63 (м, 6 (МАН): діазаспіро|4,5|дец-8-ил)- . Н), 4,03 (Кк, У - 7,0 (ЕБ-5), 2-19 в- 8122 Гц, 2 Н), 418 - Е ОЇ при2,32 азабіцикло!|3,2, Цоктан- 4,27 (м, 1 Н), 4,27 хв, Уф- 8-карбоксилат - 4,39 (м, 1 Н), неактивна 4,56 - 4,73 (м, 1
Н), 7,49 (роз.с, 1
Н
(400 МГц, ДМСО- дв) 6: 1,11 -1,23
Ізомер 2: етил-2-фтор- (мо Н), ! га с т/г2 356 3-(2-оксо-1-окса-3,8- ,930 (м, 11 Н), (Ману іазаспіро|4 5Ідец-8-ил)- 2,43 - 2,80 (м, 6 (Ебч) 2-19 | 4 Р а дец 8і22 Н), 4,03 (м, 2 Н), Е 2 (з ! й 4,19 -- 4,31 (м, 1 при 2, азабіцикло!|3,2, Цоктан- хв, УФ- 8-карбоксилат М), 232 7 4,44 (м, неактивна 1 Н), 4,72 - 4,90 (м, 1 Н), 7,47 (роз.с, 1 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 6: 1,31 - 1,54 (м, 6 Н), 1,55-1,69 (м, 4 Н), 1,71-
Ізомер 1: метил-3-(2- 1,90 (м, 2 Н), 2,09 т/2 323 оксо-1,3,8- -2,28(м,2 Н), (МАН): триазаспіро|4,5|дец-8- . 2,50 - 2,62 (м,2 (Еб.ю), 2-70 ил)-8- 13116 Н), 2,68 - 2,83 (м, при 1,81 азабіцикло!|3,2, Цоктан- 1 Н), 2,97 - 3,04 хв, УФ- 8-карбоксилат (м, 2 Н), 3,52 - неактивна 3,59 (м, З Н), 4,06 -4,16 (м, 2 Н), 6,05 (с, 1 Н), 6,46 (роз. с, 1 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 0: 1,52-1,61(м, 4
Н), 1,69 - 1,84 (м, 6
Ізомер 2: етил-2-фтор- Н), 1,84 - 1,93 (м,2 т/2 323 3-(2-оксо-1-окса-3,8- НУ), 2,13 (д, У - 13,0 (МАН): 2-20 діазаспіро|4,5|дец-8-ил)- 13116 Гц,2Н),2,17-2,25 (ЕБ-5), 8- (м, 2 Н), 2,59 - 2,71 при 1,84 азабіцикло!|3,2, Цоктан- (м, 1 Н), 3,02 (с,2 хв, Уф- 8-карбоксилат Н), 3,55 (с, З Н), неактивна 3,94-410(м,2 Н), 6,07 (с, 1 Н), 6,45 (роз.с, 1 Н
(400 МГц, СОС») 6: 121-1,28(м,6 Н), 174-1,87(м,2 Н),
Суміш ізомерів: етил-3- 1,87 - 2,06 (м, 6 Н), т/2 337 (2-оксо-1,3,8- 2,46 - 2,64 (м, 2 Н), (МАН): 2-94 триазаспіро|4,5|дец-8- 13117 2,65 - 2,81 (м, 2 Н), (Еб.ю), ил)-8- 2,87 - 3,07 (м, 2 Н), при 2,16 азабіцикло!|3,2, Цоктан- 3,33 - 3,42 (м, 2 Н), хв, УФ- 8-карбоксилат 3,45 - 3,63 (м, 2 Н), неактивна 412(к,9-7,5 ГЦ,2
Н), 4,34 - 452 (м, 2
Н
(400 МГц, МеОб- да) 611,25 - 1,34 (м, 6 Н), 1,54 - 1,65 (м, 2 Н), 1,65
Ізомер 1: етил-3-(1- -1,70(м, 1 Н), т/2 427 бензил-3-оксо-1,2,8- 1,73 - 2,02 (м, 10 (МАН): триазаспіро|4,5|дец-8- . Н), 2,40 -2,57 (м, (Е5"), при 2-72 ил)-8- 17167 2 Н),2,73- 2,86 б 5,25 ХВ, азабіцикло!|3,2, Цоктан- (м, 2 Н), 3,86 - УФ- 8-карбоксилат 3,98(м,2 Н), 415 активна (ку -6,8Гц,2 Н), 4,29-4,35(м,2
Н), 7,18 - 7,44 (м, 5Н (400 МГц, СОС»): 6 124-128(м, З Н), 1,59 - 2,05 (м, 11
Суміш діастереомерів: НІ) 5 Й сво м З етил-3-(2-оксо-4- н) 29 4 ( ' І- 70 т/2 429 (піридин-2-ілметил)-1- се нідь т, й (МАН):
Гц, 2 Н), 3,94 (т, У ж 2-23 окса 3,8: 17і82 7,0 Гц, 1 Н), 443 (к (650), при діазаспіро|4,5|декан-8- ці, 3,68 хв, . л-70ГцЦ,2 НН), іл 4,25-4А1(М,2 Н) УФ. азабіциклоїЇ3,2, Цоктан- в 05 (с р н) 7 13 " активна 8-карбоксилат 719 (м, 2 Н), 7,63 (тд, у - 7,5,2,0 Гц, 1 НН), 8,50 (д, У - 4,0 гц, 1 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 0: 1,14 (т,
У-7,0 Гц, З Н), етил(З-ендо)-3-(2- 1,44 - 1,64 (м, 4 т/2 352 гідрокси-3-оксо-2,8- Н), 1,75 - 1,95 (м, (МаАН) діазаспіро|4,5|дец-8-ил)- 9 Н), 2,06 (с, 2 Н), (Е5"), при 2-74 в- ба п 2,14- 2,24 (м, 1 Е 1,27 хв, азабіцикло!|3,2, Цоктан- Н), 2,24 - 2,46 (м, УФ- 8-карбоксилат ЗН),3,22(с,2 Н), неактивна 3,94 - 4,08 (м, 4
Н), 9,54 (роз.с, 1
Н
(400 МГц, ДМСО- дв) 0: 0,80 (т, У - 7,5 Гц, З Н), 1,17 (т.9У-7,0 Гц, З Н), 1,37 - 1,49 (м,2
Ізомер 2: етил-3-(3- Н), 1,49 - 1,62 (м, т/2 378 оксо-2-пропіл-2,8- 731 4 Н), 1,68 - 1,86 (МАН): діазаспіро(|4,5|дец-8-ил)- (м, 6 Н), 1,86 - (Е5"), при 2-25 в- Пред тве(м, 2) | 3,67 хв, азабіцикло!|3,2, Цоктан- (с,2 Н), 2,18 - 2,28 УФ- 8-карбоксилат (м, 1 Н), 2,28 - неактивна 2,48 (м, З Н), 2,41 - 2,66 (м, 1 Н), 3,03 - 3,19 (м, 4
Н), 3,96 - 4,12 (м, 4 н (400 МГц, ДМСО- дв) 0: 1,03 (д, у - 6,7 Гц, 6 Н), 1,17 (9-72 Гц, Н),
Ізомер 2: етил-3-ІЗ-оксо- 1,45- 1,55 (м, 4 т/2 378 2-(пропан-2-іл)-2,8- 74 Н),1,71 - 1,86 (м, 6 (МАН діазаспіро|4,5|дец-8-илі|- Н), 1,86 - 2,00 (м, (Е5"), при 2-26 8- Пред знугов(с,2 3,61 хв, азабіцикло!|3,2, Цоктан- 2,28 -2,32 (м, 1 УФ- 8-карбоксилат Н), 2,30 - 2,48 (м, неактивна
З Н), 2,53 - 2,59 (м, 1 Н), 3,05 (с, 2
Н), 3,98 - 4,10 (м, 4 н (400 МГц, ДМСО- дв) 0: 0,81 (д, у - 6,7 Гц, 6 Н), 1,17 (т.9У-7,0 Гц, З Н),
Ізомер 2: етил-3-(2-(2- 1,47 - 1,62 (м, 4 т/2 392 метилпропіл)-3-оксо- 751 Н), 1,72 - 1,96 (м, (МАН): 2,68-діазаспіро|4,5|дец-8- 8Н),2,13(с,2 Н), (Е5"), при 2-7 илі-8- Пред 2,19- 2,27 (м, 1 Е 4.01 хв, азабіцикло!|3,2, Цоктан- Н), 2,29 - 2,48 (м, УФ- 8-карбоксилат З Н), 2,58 - 2,64 неактивна (м, 2 Н), 2,95 (д, У -7,3 Гц, 2 Н), 3,11 (с, 2 Н), 3,96 - 4,12 (м, 4 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 6: 0,08 - 0,22 (м, 2 Н), 0,35 - 0,50 (м, 2 Н), 0,79 - 0,94 (м,
Ізомер 2: етил-3-(2- 1 НН), 1,17 (т, 9-7,0 т/» 390 (циклопропілметил)-3- Гу, З Н), 1,42 - 1,66 (ман оксо-2,8- 84 (м, 4 Н), 1,71 - 1,97 (Е8У), при 2-28 | діазаспіро|4,5|дец-8-ил|- | Приклад (м, 8 Н), 2,04-2,16 Е З 78 хв 8- 2-2 (м,2 Н), 218-228 Уф- ' азабіцикло!|3,2, Цоктан- (м, 1 Н), 2,29 - 2,46 неактивна 8-карбоксилат (м, 2 Н), 2,53 - 2,65 (м, 2 Н), 3,01 (д, / -70Гц,2 Н), 3,21 (с, 2 Н), 3,94 - 4114 (м, 4 Н
(400 МГц, МеО0О- дл) 6:1,27 (т, у - 7,2 Гц, З Н), 1,55- 1,76 (м, 6 Н), 1,88
Ізомер 2: етил-3-(2-(2- в. ЗБ (роз соц т/г 394 метоксиетил)-3-оксо- . мо кроз.с, ! (МАН): 2,8-діазаспіро|4,5Іідец-8- | 16 вла -вз2(м, 4 Н), (Е8-), при 2-29 ' ' Приклад 2,32 - 2,39 (м, 1 Н), Е ' илі/-8- З,13 хв,
І 2-2 2,49 -2,73 (м, З Н), азабіцикло!|3,2, Цоктан- УФ- 8-карбоксилат 3,35 (с, З Н), 32 - неактивна 3,49 (м, 2 Н), 3,49 - 3,56 (м, 2 Н), 3,56 - 3,73 (м, З Н), 4,06 - 4,21 (м,2 Н), 4,22- 4,36 (м,2 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 0:1,13 (с, З Н), 1,34 -1,54 (м, 6 Н),
Ізомер 1: (1,1--Нг)етил- 1,54-1,71(м,4 Н), т/2 338 3-(3-оксо-2,8- 1,71-1,91(м,2 Н), (МАН):
Й діазаспіро(|4,5|дец-8-ил)- . . 1,94 (с,2 Н), 2,32 - (Е5"), при 2-30 в- зві во І | здо(мзнугв- 1,76 хв, азабіцикло!|3,2, Цоктан- 2,59 (м, 1 Н), 2,67 - УФ- 8-карбоксилат 2,19 (м, 1 Н), 2,95 неактивна (с,2Н), 402-419 (м,2 Н), 7,46 (с, 1
Н
(400 МГц, ДМСО- дв) 6: 1,13 (с, З Н),
Ізомер 2: (1,1-2Н2)етил- ізг(п єв пьо т/2 338
Н), 1,68 - 1,93 (м, 9 3-(3-оксо-2,8- (МАН): діазаспіро|4, 5Ідец-8-ил)- НУ, 1,96 (с, 2 Н), (Е8-), при 2-30 ,; 58 і 60 і 2,14-2,29 (м, 1 Н), Е '
В. 234-244 (м, 1 Н) 1,80 хв, азабіцикло!|3,2, Цоктан- ' ' ' ' УФ- 8-карбоксилат 2,52 72,61 (м, 1 МН), неактивна 2,97 (с,2 Н), 4,03 (дт,9У 2 71, 3,7 Гц, 2 НН), 747 (с1 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 6: 1,33 - 1,54 (м, 6 Н), 1,54 -
Ізомер 1: (2,2,2- Ще зе ан) 172 т/2 339 2 т , (м, 2 Н), А
Нз)етил-3-(3-оксо-2,8- (МАН) діазаспіро|4 5Ідец-8-ил)- 1,94 (с, 2 Н), 2,32 (Е8-), при 2-31 , 58161 і -244(М, 3 Н), Е ' 8- 1,76 хв, . 2,51 -2,62 (м, 1 азабіциклоїЇ3,2, Цоктан- Н), 2,67 - 2,84 (м УФф- 8-карбоксилат 1 Н), 2,95 (С, 2 М), неактивна 4,00 (с, 2 Н), 4,04 -420(мМ,2 Н), 7,46 (с, 1 Н
(400 МГц, ДМСО- дв) 6:1,52 (т, У - 5,5
Ізомер 2: (2,2,2- Гц, 5 Н), 1,69 - т/2 339 2Нз)етил-3-(3-оксо-2,8- 1,92 (м, 9 Н), 1,96 (МАН): діазаспіро|4,5|дец-8-ил)- й ! (с,2Н), 213-224 (Е5"), при 2-3 в- 58161 Ї (м нугав-ода| 1,83 хв, азабіциклоїЇ3,2, Цоктан- (м, 1 Н), 2,52-2,58 УФ- 8-карбоксилат (м, 1 Н), 2,97 (с,2 неактивна
Н), 3,96 - 4,07 (м, 4
Н),747(с1 (400 МГц, ДМСО- дв) 6:1,34 - 1,55 (м,
Ізомер 1: (Не)етил-3-(3- НТ вом т/я ЗА! ),1,75- 1,89 (м, о оксо-2,8- 2 Н), 1,95 (с, 2 Н), (Мжну 2-32 діазаспірогевідецї в'ил) 5859 р |233-242(М,2Н),| ЕЕ (ЕВ, при й 2,52.- 2,60 (м, 2 Н), о хв, азабіцикло!|3,2, Цоктан- 268-286 (М, 1 Н УФ- 8-карбоксилат ; ' 1), неактивна 2,95 (с, 2 Н), 4,03 - 4,20 (м, 2 Н), 7,47 сін (400 МГц, ДМСО- дв) 6:1,52 (т, у -
Ізомер 2: (Не)етил-3-(3- тво її о, боб т/г 341 оксо-2,8- (с 2 н) 2 14 й (МАН): 2-32 діазаспірогевідецї в'ил) 5859 Ї 227(м,1Н),235| ЕЕ (Б. при й -245(М,1 Н), "55 ХВ, азабіцикло!|3,2, Цоктан- 2,56-- 2,61 (м, 1 УФ- 8-карбоксилат н) 2 97 (с 2 н) неактивна 3,96 -4,08 (м, 2
Н), 7,48 (С 1 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 6:1,14- 1,23 (м, 6 Н), 1,37 - 1,57 (м, 6 Н), 1,57
Ізомер 1: пропан-2-іл-3- 1 75 вв т/2 350 000 (9-оксо2,8- Н), 1,97 (с, 2 Н) (Мжну 2-33 діазаспірогевідецї в'ил) 1168 2,36 (д, у 1 18,9 Е (5, при ! й Гц, 4 Н), 2,76 (дт, б хв, азабіцикло!|3,2, Цоктан- В, УФ-
У ж 11,0, 5,8 Гц, 1 8-карбоксилат Н), 2,98 (с, 2 Н), неактивна 4,07 -4,17 (м,2
Н), 4,78 (дт, У - 12,4,6,1 Гц, 1 Н), 7,49(с,1 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 6:1,10 - 1,26
Ізомер 2: пропан-2-іл-3- (м, 7 Н), 1,44- т/2 350 (З-оксо-2,8- 2,12 (м, 15 Н), (МАН): діазаспіро|4,5|дец-8-ил)- й 2,15 - 2,46 (м, З (Е5"), при 2-33 в- 1168 н)2юев-303(м, | 3,03 хв, азабіцикло!|3,2, Цоктан- 2 Н), 3,95 - 4,20 УФ- 8-карбоксилат (м, 2 Н), 4,73 - неактивна 4,84 (м, 1 Н), 7,54 (роз.с, 1 Н бо
(400 МГц, ДМСО- дв) б: 1,44 - 1,53
Ізомер 1: З-метил-3-(3- й ще 6 пе, 97 т/2 338 оксо-2,8- 33 (м, 6 Н) 1, (Ману іазаспіро|4 5Ідец-8-ил)- (с, 2 А), 2,25 (с, З (Е8-), при 2-34 | 4 рогт,відец 1171 Н), 2,28 - 2,46 (м, Е "пр
В. Б Н), 2,73 - 2,89 2,53 хв, азабіцикло!|3,2, Цоктан- Нщ й УФ- 8-карботіоат (м, 1 Ну, 2,98 (с, 2 неактивна
Н), 4,09 - 4,50 (м, 1 Н), 7,50 (роз.с, 1
Н
(400 МГц, ДМСО- дв) б: 1,43 - 1,63
Ізомер 2: З-метил-3-(3- що Н), бН Й т/2 338 оксо-2,8- ба (м, То Н), (Ману іазаспіро(4,5Ідец-в-ил)- Блез (м, 6 (ЕВУ), при 2-34 | 4 Р в дец 1171 Н), 2,37 - 2,49 (м, Е 2ву Р й 2 Н),2,54- 2,62 75 ХВ, азабіцикло!|3,2, Цоктан- УФ- 8-карботіоат (м, 1 НУ, 3,00 (с, 2 неактивна
Н), 3,99 - 4,468 (м, 1 Н), 7,51 (роз.с, 1
Н
(400 МГц, ДМСО- дв) б: 1,19 (т, 3 - 7,3 ГЦ, З Н), 1,39- 1,58 (м, 6 Н), 1,58
Ізомер 1: 5-етил-3-(3- -1,768(м, 4 Н), т/2 352 оксо-2,8- 1,78 - 1,94 (м,2 (МАН): діазаспіро(|4,5|дец-8-ил)- . Н), 1,94 - 2,03 (м, (Е5"), при 2-35 в- 1177 2 Н), 2,36 (д, / - Е 2,87 хв, азабіцикло!|3,2, Цоктан- 19,8 Гц, 4 Н), 2,72 УФ- 8-карботіоат - 2,86 (м, З Н), неактивна 2,97 (с, 2 Н), 4,09 - 4,17 (м, 1 Н), 4,33 - 4,58 (м, 1 Н), 7,50 (с, 1 Н (400 МГц, МеОЮ-аі) 6:1,26 - 1,32 (м, З
Н), 1,59 - 1,75 (м, 6
Ізомер 2: 5-етил-3-(3- Н), 1,75 -1,88 (м,2 т/2 352 оксо-2,8- НУ, 1,88 - 210 (м, 4 (Ман)» діазаспіро(|4,5|дец-8-ил)- . Н),2,23(с,2 Н), (Е5"), при 2-35 в- 1177 оАБ-25в(МО НІС 2,96 хв, азабіцикло!|3,2, Цоктан- 2,56-2,12(м,2 Н), УФ- 8-карботіоат 2,719 - 2,97 (м, З Н), неактивна 3,20 (с,2 Н), 422- 4,42 (м, 1 Н), 4,59 - 473(м 2 Н
(300 МГц, ДМСО- дв) 6:1,15 - 1,28 (м,
З Н), 1,44 - 1,67 (м, 7 Н),1,71 (д, у -
Ізомер 1: етил-5-(3- р 2 Н), 1,857 т/2 336 ,/02 (м, 1 Н), 2,06 оксо-2,8- (МАН): іазаспіро|4 5Ідец-8-ил)- (с, 2 Н), 211 2,25 (Е8-), при 34 | Р 2 дец 1125 Кк (м,2Н),225-253| Е 28 Р й (м, 4 Н), 3,06 (с,2 "І ХВ, азабіциклої|2,2,2|октан- Н), 3,09 - 3,25 (М, 1 УФф- 2-карбоксилат Н), ЗАЗ - 3,52 (м, 1 неактивна
НІ), 3,р95(д, У -82
Гц, 1 Н), 4,06 (к, у - 71 Гц, 2), 7,52 (роз.с, 1 Н (400 МГц, СОСіз) 61,21 - 1,30 (м, З
Н), 1,38 - 1,49 (м, 2 Н), 1,62 - 1,95
Ізомер 2: етил-5-(3- (м, 9 Н), 2,05 - т/2 336 оксо-2,8- 2,20 (м, З Н), 2,21 (МАН): 34 діазаспіро(|4,5|дец-8-ил)- 1125 Кк (с,2 Н), 2,26 - 2,66 Е (Е5"), при 2- (м, 2 Н), 3,19 (с,2 2,64 хв, азабіцикло|2,2,2|октан- Н), 3,25 - 3,35 (м, УФ- 2-карбоксилат 1 Н), 3,35 - 3,46 неактивна (м, 1 Н), 3,92 - 4,09 (м, 1 Н), 413 (Фк 9У-72Гц,2 Н), 5,69 (роз.с, 1 Н (400 МГц, СОС») 0: 1,18- 1,31 (м, З Н), 140-162(м,2 Н), 1,62 -1,76 (м, 8 Н),
Ізомер З: етил-5-(3- 1,77-1,98 (м, 2 Н), т/2 336 оксо-2,8- 2,09-2719(м,2 Н), (МАН 34 діазаспіро(|4,5|дец-8-ил)- 1125 Кк 2,20(д,9 -23 Гц, Е (Е5"), при 2- 2 Н), 2,25 - 2,69 (м, 2,80 хв, азабіциклої|2,2,2|октан- 2 Н), 3,18 (д, У - УФ- 2-карбоксилат 3,68 Гц, 2 Н), 3,20 - неактивна 3,28 (м, 1 Н), 3,55 (д, У - 11,0 Гц, 1
Н), 3,96 - 4,20 (м, З
Н), 5,64 (роз.с, 1 Н (400 МГц, СОСіз) 6: 1,20 - 1,30 (м, З
Н), 1,37 - 1,51 (м, 2 Н), 1,64 - 1,98
Ізомер 4: етил-5-(3- (м, 9 Н), 1,99 - т/2 336 оксо-2,8- 2,20 (м, З Н), 2,21 (МАН): 34 діазаспіро(|4,5|дец-8-ил)- 1125 Кк (с, 2 Н), 2,33 - 2,66 Е (Е5"), при 2- (м, 2 Н), 3,19 (с,2 2,64 хв, азабіцикло|2,2,2|октан- Н), 3,24 - 3,36 (м, УФ- 2-карбоксилат 1 Н), 3,36 - 3,47 неактивна (м, 1 Н), 3,91 - 4,09 (м, 1 Н), 413 (Кк У-7,0Гц,2 Н), 5,69 (роз.с, 1 Н
(300 МГц, МеОр- да) 6: 1,16 - 1,32 (м, З Н), 1,40 - 1,57 (м, 2 Н), 1,65
Ізомер 1 (рацемічний): -2,03(м, 7 Н), т/2 338 етил-5-(2-оксо-1-окса- 2,03-2,24(м,2 (МаАН) 3,8-діазаспіро|4,5|дец-8- : Н), 2,24-2,37 (м, (Еб.ю), 3-2 ил)-2- 8125 с тн) 288-285 | У | при1,37 азабіцикло|2,2,2|октан- (м, 4 Н), 3,24 - хв, УФ- 2-карбоксилат 3,50 (м, 4 Н), 3,94 неактивна - 4,02 (м, 1 Н), 4ло(к,у- 7,0 Гу, 2 Н), МН не спостерігається (300 МГц, МеОр- да) 6:1,18 - 1,31 (м, З Н), 1,51 - 2,09 (м, 10 Н),
Ізомер 2 (рацемічний): 2,17-2,34(м,2 т/2 338 етил-5-(2-оксо-1-окса- Н), 2,34 - 2,57 (м, (МаАН) 3,8-діазаспіро|4,5|дец-8- : 2 Н), 2,58 - 2,81 (Еб.ю), 3-2 ил)-2- 8125 с (м, 2 Н), ЗА6 - 1 прийм азабіцикло|2,2,2|октан- 3,39 (м, З Н), 3,48 хв, УФ- 2-карбоксилат - 363(м, 1 Н), неактивна 3,98 - 4,05 (м, 1
Н), 411 (к,у - 7,0
Гц, 2 Н), МН не спостерігається (300 МГц, СОСІз) 6: 0,91 (т, У - 7,4
Гц, З Н), 1,08 -
Ізомер 2 (рацемічний): 1,27 (м, З Н), 1,29 - т/2 366 етил-5-(4-етил-2-оксо-1- 1,96 (м, 11 Н), 2,02 (МаАН) окса-3,8- . - 2,36 (м, 4 Н), 2,71 (Еб.ю), 3-3 | діазаспірой 5ідецЯб-илу 019125 72,97 (м, 2 Н), Е Ї при327 2-азабіцикло(2,2,2|октан- 3,09 - 3,32 (м, 2 Н), хв, УФ- 2-карбоксилат 3,43 - 3,58 (м, 1 активна
Н), 3,88 - 4,15 (м, З
Н), 5,90 -6,18 (м, я (300 МГц, СОСіз) 6:1,09 - 1,28 (м, 4
Ізомер 1 (рацемічний): Н), 1,28 - 1,47 (м, т/» 420 етил-5-(2-оксо-4-(2,2,2- 2 Н), 1,47 -2,39 (МАН): трифторетил)-1-окса- (м, 13 Н), 2,75- (Ебч) 3-4 | 3,8-діазаспіро|4,5|дец-8- 25 і 86 2,96 (м, 2 Н), 3,17 Е ' при 3,41 илі/-2- -3,46(м,2 Н), хв. УФ- азабіцикло!/2,2,2|октан-2- 3,70 (д, ) - 9,5 Гц, активна карбоксилат 1 Н), 3,84- 4,17 (м, З Н), 5,54 роз.с, 1 Н
(300 МГц, СОСІз) 6: 0,80 - 1,04 (м, 4
Ізомер 2 (рацемічний): Н), 1,10 - 1,35 (м, етил-5-(2-оксо-4-(2,9,9- 7 Н), 1,35 - 1,98 Мін трифторетил)-1-окса- (м, 6 Н), 1,98 - (Ебч) 3-4 | 3,8-діазаспіро|4,5|дец-8- 25 і 86 2,83 (м, 9 Н), 3,12 Е при З 49 илі-2- -3,38(м,2 Н), ХВ УФ- азабіцикло!/2,2,2|октан-2- 3,54 (д, ) -10,5 активна карбоксилат Гу, 1 Н), 3,92 - 4,23 (м, 4 Н), 7,36 (с 1 Н ко, (400 МГц, СОСІз) тил (З Ко пропіт: б: 0,73 - 0,99 (м, З т/ 379 12 8- Н), 0,99 - 1,55 (м, (МАН): 3-5 триазасгіроій біде в. 25188 м зн), 305 Е пи. тв . 3,75 (м, 2 Н), 3,85 хв, УФ- азабіциклоа с «поктанся. -А28(М, 4 Н), активна карбоксилат 7,34 (роз, 1 Н (400 МГц, СОСІз) 6: 0,80 - 1,04 (м, 4
Ізомер 2 (рацемічний): Н), 1,10 - 1,95 (м, етил-5-(3-оксо-1-пропіл- 7 Н), 1,35 - 1,98 пік та 128- (м, 6 Н), 1,98- поді 3-5 триазаспіро|4,5|дец-8- 25188 2,83 (м, 9 Н), 3,12 Е при З 25 ил)-2- -3,38(м,2 Н), ХВ УФ- азабіцикло!/2,2,2|октан-2- 3,54 (д, ) -10,5 активна карбоксилат Гу, 1 Н), 3,92 - 4,23 (м, 4 Н), 7,36 (с 1 Н (300 МГц, ДМСО- дв) 0: 1,16 (т, у - 7,0 Гц, З Н), 1,35 - 1,49 (м, 2 Н), 1,56
Ізомер 2: етил-8-(3- т єї то тву 4 Н) т/2 336 оксо-2,8- 611,75 (м, (Ману іазаспіро|4,5|дец-8- НУ, 201 (с, 2 МН), (Ебч) 4-1 д рогезідец 1127 2,05 - 2,13 (м, 1 Е ' ил)-3- при 3,11 . Н), 2,13 - 2,42 (м, азабіциклоїЇ3,2, Цоктан- хв, УФ-
З-карбоксилат 6 Н), 3,01 (с, 2 Н), неактивна 3,05 - 3,26 (м,2
Н), 3,36 - 3,49 (м, 2 Н), 4,00 (к, У - 7,0 гц, 2 Н), 7,48 роз.с, 1 Н (400 МГц, СОСІз)
Ізомер 1: етил-3-(3- 6б:1,15- 2,08 (м, т/2 350 оксо-2,8- 16 Н), 2,11 - 2,87 (МАН): вБ-4 діазаспіро|4,5|дец-8- 1128 (м, 8 Н), 3,18 (с,2 (Еб.ю), ил)-9- Н), 4,03 - 4,24 (м, при 2,75 азабіцикло|З3,3,1|Інонан- 2 Н), 4,35 - 4,66 хв, УФ- 9-карбоксилат (м, 2 Н), 5,78 неактивна роз.с, 1 Н
(400 МГц, СОСіз) 6б:1,25(т,9 - 7,0
Ізомер 2: етил-3-(3- ре Н), 151. т/2 350 «01 (м, 14 Н), о оксо2,8. 2,20 (с, 2 Н), 2,30 - (мену 5-1 Діазаспіро|м,ІдецЯ- 1428 2,80 (м, 4 Н), 3,04 (Е5 9, ил)-9- й З ЗА (м З н) при 2,7 азабіцикло|З3,3,1|Інонан- 4 12. - ? хв, УФ- 12(к,у-7,0 Гц, 9-карбоксилат 2 Н), 4,29 - 4,54 неактивна (м, 2 Н), 5,87 роз.с, 1 Н (400 МГц, СОСіз) 6: 1,24 - 1,49 (м, 5
Ізомер 1: проп-2-ін-1-іл- в "9 7 1,74 (м, т/2 360 3-(3-оксо-2,8- ), 1,80 - 1,98 (Ману . . ' (м, 1 Н), 2,13- 5Б- діазаспіро|4,5|дец-8- 1130 2,37 (м, 5 Н), 2,41 (Е5-ю), ил)-9- й ? вв (м 4 Н) при 2,08 азабіциклоїЇ3,3 1|нонан- З 16 (с,2 В) А 40 хв, УФ- 9-карбоксилат Ш 4 57 (м 2 н) неактивна 4,68 (с, 2 Н), 5,80 роз.с, 1 Н (400 МГц, СОСіз) б: 1,54 - 1,92 (м,
Ізомер 2: проп-2-ін-1-іл- 14 Н), 2,18 (с,2 т/2 360 3-(3-оксо-2,8- Н), 2,34 - 2,51 (м, (МАН): 5Б- діазаспіро(|4,5|дец-8-ил)- 1130 З Н),2,51-2,66 (Еб.ю), 9- (м, 2 Н), 3,10 - при 2,10 азабіцикло|3,3,нонан- 3,24 (м, З Н), 4,33 хв, УФ- 9-карбоксилат -4,47(м,2 Н), неактивна 4,63-4,73(м,2
Н), 5,88 (с, 1 Н
Суміш ізомерів: бут-2- (400 МГц, СОСіз) т/2 374 ин-1-іл-3-(3-оксо-2,8- б:1,11 - 1,96 (м, (МАН): 5-3 діазаспіро|І4,5|дец-8-ил)- 1131 16 Н), 2,06 -2,72 (Еб.ю), 9- (м, 7 Н), 3,15 (с, З при 2,26 азабіцикло|3,3,нонан- Н), 426 - 4,71 (м, хв, УФ- 9-карбоксилат 4 Н), 6,29 (с, 1 Н неактивна (400 МГц, СОСіз)
Ізомер 1: етил-3-(2- ій НН -2.14 (м, т/2 352 ), 2,14 - 3,08 оксо-1-окса-3,8- (м, 6 Н), 3,21- (МАН):
Б-4 діазаспіро|4,5|дец-8- 8128 З 53 (м 2 н) 397 (Е5-ю), ил)-9- й 4 22 (м 2 н) при 2,15 азабіцикло!|3,3,1|нонан- й , : хв, УФ- 9-карбоксилат ів о7 (рос 7 неактивна
Н
(400 МГц, СОСіз)
Ізомер 2: етил-3-(2- 6: 0,70 - 2,41 (м, т/2 352 оксо-1-окса-3,8- 19 Н), 2,64-2,92 (МАН 5-4 діазаспіро|4,5|дец-8- 8128 (м, З Н), 3,35 (с,2 (Еб.ю), ил)-9- Н), 3,99 - 4,19 (м, при 2,23 азабіцикло!|3,3,1|нонан- 2 Н), 429-450 хв, УФ- 9-карбоксилат (м, 2 Н), 5,13 неактивна роз.с, 1 Н
(400 МГц, ДМСО- дв) 0:1,23-1,37 (м, 1 Н), 1,37 - 1,57 (м, 5 Н), 1,64
Ізомер 1: метил-3-(3- вв зом т/х 322 пиво еВ Н), 1,98 (с, 2 Н) Ну 6-1 діазаспіро|4,Ідец-в- 1,33 2,30 --2,48 (м, 5 Е (Е5У), ил)-6- В) ? 99 (с 2 н) при 1,99 азабіцикло!|3,2,1|октан- З 08 "7 З 20 (м 2 хв, УФ- б-карбоксилат н) 322 З 33 (м неактивна 2 Н), 3,58 (с, З Н), 3,99 -4,07 (м, 1
Н), 7,51 (роз.с, 1
Н
(400 МГц, ДМСО- дв) б: 1,44--1,55
Ізомер 2: метил-3-(3- м 5 НІ) тво т/г 322 000 оКсо-2,8- (м, 1 Н), 1,98 (с, 2 (мену 6-1 діазаспіроге відецї в'ил) 1133 Н)230-24в(М,5|. є ВАНЯ ! Н), 2,99 (с, 2 Н), ри 2; азабіцикло!|3,2, Цоктан- 3,08 - 3,36 (м, 4 М) хв, УФ- б-карбоксилат з 58 (с З н) З 87 Щі неактивна 3,95 (м, 1 Н), 7,51 роз.с, 1 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 0: 1,06 - 1,27 (м,
Ізомер 2: етил-3-(3- 5 НІ) г Й Тв їй т/2 336 зво о 1 НУ, 1,88 - 204 (м, МмеНу 6-2 діазаспіроге відецї в'ил) 1134 зн) 209-270(Мм, | Е Ан 6 Н), 2,94 (с, 2 Н), ще азабіцикло!|3,2, Цоктан- 304 319 (м, 1 Н) хв, УФ- б-карбоксилат З Б й З 39 (м. 2 н) неактивна 3,82 - 4,11 (м, З Н), 7Ав(с1 Н (400 МГц, ДМСО-
Ізомер 1: етил-3-(2- З М. ' са ні т/г2 338 оксо-1-окса-3,8- 2н) 157 Й 1.83 (м (МАН): 6-3 діазаспіроге відецї в'ил) ві 34 бН)186-201(М,|. є вія 4 1 Н), 2,25 - 2,55 (м, ри с азабіцикло!|3,2, Цоктан- в Н), 3,02 - 343 (м хв, УФ- б-карбоксилат 5 Н), 387 Й 410 (м, неактивна
З Н), 7,43 (с,1 Н (400 МГц, ДМСО-
Ізомер 2: етил-3-(2- дв) 0: 1,05 - 1,32 (м, т/2 338 оксо-1-окса-3,8- 4 Н) 1,50 - 2,06 (м, (Ману 6.3 | діазаспірогй, 5Ідец-в-илу Св з вну221-270(М,| є (Еб-), 6- б Н), 3,02 - 3,48 (м, при 2,50 азабіцикло!|3,2, Цоктан- 5 Н), 3,81 -4,10 (м, хв, УФ- б-карбоксилат З Н), 7,43 (роз.с, 1 неактивна
Н
(400 МГц, ДМСО- дв) 6: 1,07 - 1,27 (м,
Ізомер 1: етил-6-(2- 5 НУТ 1,82 (м, т/2 338 4 Н), 1,96 - 2,12 (м, оксо-1-окса-3,8- (МАН). діазаспіро|4, 5Ідец-8-ил)- 2 Н), 2,33 - 2,45 (м, (Ебч) 7-1 ; 8і35 Ї З Н), 2,52 - 2,61 (м, Е , 3- при 2,52 . 2 Н), 3,07 - 3,22 (м, азабіцикло!|3,2, Цоктан- 4 Н), 335 - ЗАТ (м хв, УФ-
З-карбоксилат 4 Н), 3,98 (к, 7 - 7,0 неактивна
Гц, 2 Н), 7,44 (с, 1
Н
(400 МГц, СОС») 0: 126(т,9-7,2 Гу,
З Н), 1,91 - 1,47 (м,
Ізомер 1: етил-6-(3- 1 Н), 1,55 - 1,90 (м, т/2 322 оксо-2,8- 4 Н), 2,21 (с, З Н), (Ману;
Й діазаспіро(|4,5|дец-8-ил)- . 227-210(м, 7 Н), (Е5"), при
Вл 83- 1163 т зле(сонузво | 2,АЗ ХВ, азабіцикло!|3,1,1)гептан- (д,/ - 109 ГЦ,2 УФ-
З-карбоксилат Н), 3,71 (т,уУ -10,9 неактивна
Гц, 2 НН), 4,15(к, 9 - 7,0 Гц, 2 Н), 5,89 (роз.с, 1 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 6: 1,15 (т, У - 7,0 Гц, З Н), 1,37 -
Ізомер 1: етил-3-(3- 1,74 (м, 13 Н), 1,73 т/2 350 оксо-2,8- -1,89 (м, 2 Н), 1,97 (МАН):
Й діазаспіро|4,біундец-8- . (с,2 Н), 2,32 - 2,48 (Е5"), при
З ил)-8- 17166 п (мі1н) 252-260 | 2,84 хв, азабіцикло!|3,2, Цоктан- (м, 2 Н), 2,96 (с, 2 УФ- 8-карбоксилат Н), 2,98 - 3,11 (м, 1 неактивна
Н), 3,92 -4,07 (м,2
Н), 4,12 (роз.с, 2
Н), 7,43 (с, 1 Н (400 МГц, ДМСО- дв) 6:1,14 (т, У - 7,0
Гц, З Н), 1,45 - 1,66
Ізомер 2: етил-3-(3- (м. 9 Н), 171 1,85 т/г2 350 (м, 4 Н), 1,86 - 1,96 оксо-2,8- (МАН): діазаспіро(4 бІундец-8- (м, 2 Н), 1,98 (д, У (Е8-), при 9-1 ' 17 і 66 п 2,1 Гц,2 Н), 2,40 Е ' ил)-8- 2,81 хв, . - 2,45 (м, 1 Н), 2,52 азабіцикло!|3,2, Цоктан- УФ- 8-карбоксилат 2,50 (м, З М), 297 неактивна (с, 2 Н), 3,93 - 4,003 (м, 2 Н), 4,03 - 4,11 (м, 2 Н), 7,43 (с, 1
Н
"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-дв) 621,17 (т, д-7,0 Гц, Н), 1,34 - 1,54 (м, З Н),
Ізомер 1: етил-3-(2- 1,54-1,72 (м, 5 Н), т/2 352 оксо-1-окса-3,8- 1,72-1,92(м,6 Н), (МАН): 9-2 діазаспіро|4,біундец-8- 17180 2,39-247(м,1 Н), Е (Е5"), при ил)-8- 2,54-2,57 (м, 1 Н), 2,96 хв, азабіцикло!|3,2, Цоктан- 2,60 (т, У - 5,68 Гц, УФ- 8-карбоксилат 2 Н), 2,93 - 3,08 (м, неактивна 1Н), 3,20 (с,2 Н), 3,95-410(м,2 Н), 410-416 (м,2 Н), тА1(с1 НН "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-дв) 621,17 (т, д-7,0 Гц, Н), 1,36 - 1,54 (м, З Н),
Ізомер 2: етил-3-(2- 1,57 - 1,72 (м, 5 Н), т/2 352 оксо-1-окса-3,8- 1,72-1,93(м,6 Н), (МАН): 9-2 діазаспіро|4,біундец-8- 17180 2,38-246(м,1 Н), Е (Е5"), при ил)-8- 2,53 - 2,57 (м, 1 Н), 2,96 хв, азабіцикло!|3,2, Цоктан- 2,57-264(м,2 Н), УФ- 8-карбоксилат 2,94-307 (м, 1 Н), неактивна 3,20 (с, 2 Н), 4,04 (У-72 Гц, НН), 4,09-419(м,2 Н), 740(с,1 Н "ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-дв) 621,17 (т, д-7,0 Гц, З Н),
Ізомер З: етил-3-(2- 1,46 - 1,64 (м, З Н), т/2 352 оксо-1-окса-3,8- 1,67 -1,79(м,2 Н), (МАН): 9-2 діазаспіро|4,біундец-8- 17180 1,79 - 2,04 (м, 9 Н), Е (Е5"), при ил)-8- 2,42-248(м,2 Н), 3,03 хв, азабіциклоїЇ3,2, Цоктан- 2,64-2,75 (м, З Н), УФф- 8-карбоксилат 3,22 (с, 2 Н), 3,97 - неактивна 4,06 (м, 2 Н), 4,07 - 4,15 (м, 2 Н), 7,43 (ст Н "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-дв) 621,17 (т,
У-7,0 Гу, З Н), 1,49
Ізомер 4: етил-3-(2- Й ТВ (м, З п То т/2 352 оксо-1-окса-3,8- у еаН (Ману . й - 2,00 (м, 2 Н), 2,42 Й 9-2 | діазаспірогйбіундец-8- | 47; 80 -рат(м, 1) 255 Б 0) (ЕБУ, при ил)-В- -2,67 (м, 2 Н), 2,68 З,ои хв, азабіцикло!|3,2, Цоктан- ' " а УФ- 8-карбоксилат -2,15 (м, 2 М), 322 неактивна (с, 2 Н), 3,98 - 4,08 (м, 2 Н), 4,09 - 4,16 (м, 2 Н), 7,43 (с, 1
Н
БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ
ПРИКЛАД А
Аналізи фосфо-ЕВКТ1/2
Функціональні аналізи проводили за допомогою системи АїІрпазстееп Зигейге рпозрпо-
ЕВКТ/2 (Стоисп а Ов5топа, Сотр. Спет. Нідн Тпгопдприї Зстееп, 2008). Фосфорилювання
ЕВКТ/2 є супутнім наслідком активації рецептору, сполученого як з С1д/11, так і з Сі/о білком, що робить його вельми придатним для оцінки рецепторів Мі, Мз (сполучених з Са/11) і Ме, Ма (сполучених з (зі/0), замість використання різних форматів аналізу для різних підтипів рецепторів. Клітини СНО, що стабільно експресують мускариновий рецептор Мі, Ме, Мз або Ма людини, висівали (25 тис./лунка) на 96-лункові планшети для тканинних культур в МЕМ-альфа 1095 діалізованій ЕВ5. Після прилипання, клітини залишали у безсироватковому середовищі впродовж ночі. Стимуляцію агоніста здійснювали шляхом додавання 5 мкл агоніста до клітин впродовж 5 хв (37 "С). Середовище видаляли і додавали 50 мкл буфера для лізису. Через 15 хв 4-мікролітровий зразок переносили в 384-лунковий планшет і додавали 7 мкл суміші для детектування. Планшети інкубували впродовж 2 год. при обережному перемішуванні в темряві і потім прочитували на скануючому спектрофотометрі для прочитання планшетів РНЕНАФЗІіаг.
Показники рЕСво і Етах розраховували на основі отриманих даних для кожного підтипу рецепторів.
Для більшості прикладів існують два діастереомери, які були розділені, якщо не вказане інше, Аналітичні дані для активних ізомерів приведені в Таблиці 3. В прикладах 3-1 і 9-2 були розділені чотири енантіомери, дані надані для всіх ізомерів.
Результати приведені нижче в Таблиці 4.
Таблиця 4
Мускаринова активність се де ЕС ть
Пр. Мо (Ує Етах (Ує Етах (Ує Етах (Ує Етах порівн. АСпП порівн. АСп порівн. АСпП порівн. АСпП
Таблиця 4
Мускаринова активність се дев ОБ
Пр. Мо (Ує Етах (Ує Етах (Ує Етах (Ує Етах порівн. АСпП порівн. АСп порівн. АСпП порівн. АСпП
НВ - не випробовували
ПРИКЛАД В
Пасивне уникання
Дослідження проводили, як описано раніше у Еоїіеу еї аї., (2004) Мешторзуспорпаптасо!оду.
В завданні пасивного уникання введення скополаміну (1 мг/кг, внутрішньочеревно) через 6 годин після навчання чинило на тварин амнестичний вплив щодо парадигми. Досліджували діапазон доз, який становить З, 10 і 30 мг/кг (перорально) вільної основи, що вводиться ентерально за 90 хвилин до початку періоду навчання через шлунковий зонд.
Було виявлено, що Ізомер 1 з Прикладу 2-2 інвертує скополамін-індуковану амнезію парадигми залежно від дози, при приблизній ЕЮзо, що становить близько 10 мг/кг (перорально).
Ефект від 30 мг/кг був аналогічним ефекту від інгібітора холінестерази донепезила (0,1 мг/кг, внутрішньочеревно), який служив в якості позитивного контролю (Фігура 1).
Еквіваленти
Наведені вище приклади надані з метою ілюстрації цього винаходу і не повинні тлумачитися як такі, що накладають яке-небудь обмеження на обсяг цього винаходу. Очевидно, що можливі численні модифікації і зміни в конкретних варіантах реалізації цього винаходу, описаних вище і проілюстрованих на прикладах, без відходу від принципів, що лежать в основі цього винаходу.
Всі такі модифікації і зміни призначені для включення в цю заявку.

Claims (24)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (Та) ВО '
ОО. я хХ (СЕ), КИ и КА я МА сш м І х ї- 4 пк Та) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: т дорівнює 1 або 2; р дорівнює 0 або 1; а дорівнює 0 або 1; М/ являє собою С або М; 7 являє собою СнНе, М або 0; М являє собою 0, 5 або СН; Хі Х? являють собою насичені вуглеводневі групи, які разом містять в цілому від п'яти до дев'яти атомів вуглецю і які з'єднані таким чином, що фрагмент х М х яе- Щ- Ечкя х! утворює місткову біциклічну кільцеву систему; АВ' може являти собою Н, Сі-валкільну групу, необов'язково заміщену 1-3 атомами фтору, або СНо-муг, де Муг являє собою 6б-членне арильне кільце або піридильне кільце; В? може незалежно являти собою Н, С.:-валкільну групу, необов'язково заміщену 1-3 атомами фтору, або СНе-Муг, де Муг являє собою 6б-членне арильне кільце або піридильне кільце; ВАЗ може незалежно являти собою Н, ОН або Сі-валкільну групу, де один атом вуглецю необов'язково заміщений гетероатомом, вибраним з 0; В? може являти собою Н, необов'язково заміщений С.-залкіл або С.-5алкініл, де необов'язковий замісник являє собою один атом фтору; і при цьому, якщо 7 являє собою 0, ВЗ являє собою Н.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Е" вибраний з Н, С.:-залкілу або бензилу.
З. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К? вибраний з Н, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу або бензилу. Ко)
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КЗ являє собою Н.
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К" вибраний з Н, метилу, фторметилу, етинілу і 1- пропінілу.
6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що р дорівнює 0 і д дорівнює 0.
7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 2 є СНео або 0.
8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 7 є СН».
9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що фрагмент х? Й м шен Т-- х /й х являє собою азабіциклогептанову, азабіциклооктанову або азабіциклононанову кільцеву систему.
10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що фрагмент Й У нн й Дрення и х вибраний з приведених нижче кільцевих систем ВА-ВН, які можуть бути не заміщені або заміщені 1 необов'язковим атомом фтору (д дорівнює 0 або 1): Р, ит ви а жк с Ух Ж « х Др ---Ще | М-- шин Мн га не , чо ВА вв вс ЗАД шини дих У ме х А З х и во ВЕ ВЕ щи ох ше чн птн Ї; Моя птн, 2 Кфреннння х й й Кия ко ші во вн
11. Сполука за п. 1, яка вибрана з а ші рик Сдоескя ОО КИТ Щ ча З Я що І - ни и, в- ли нин Дн а- х Ж х хх з ж з С ше ях яти о о де ях рик о пи в ан ОВ НУ клени ех нал нний ЕК о- х, " х, От ях о, вт РК о т У о-е і и ТУ яку й р М- и і І в ж Ми, ні ААИХ А щ Ах Ма що х о ла : З й м-н Очю ВЧчИИ; кі ї- - й х н
12. Сполука за п. 1, яка вибрана з етил-5-(2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-2-азабіцикло|2,2,1)гептан-2-карбоксилату, метил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро(4,5|дец-8-ил)-8-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-8-карбоксилату, етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|(4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксилату, 2-фторетил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксилату, проп-2-ін-1-іл-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро(4,5|дец-8-ил)-8-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-8-карбоксилату, бут-2-ин-1-іл-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4, 5|дец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2,октан-8-карбоксилату, 8-(8-бутаноїл-8-азабіциклоїЇ3,2,1|окт-З-ил)-2,8-діазаспіро|4,5|декан-3-ону, етил-3-(1-метил-3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2,|октан-8-карбоксилату, етил-3-(1-етил-3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіциклої|3,2,|октан-8-карбоксилату, етил-3-(3-оксо-1-пропіл-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2.1|октан-8-карбоксилату, етил-3-(1-бензил-3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло/3,2.1|октан-8-карбоксилату, етил-2-фтор-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-8-карбоксилату, етил-3-(6-фтор-3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-8-карбоксилату, етил-3-(2-етил-3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2,|октан-8-карбоксилату, етил-3-(2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксилату, етил-3-(4-метил-2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро(4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2,октан-8- карбоксилату,
етил-3-(4-етил-2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-8- карбоксилату, етил-3-(2-оксо-4-(пропан-2-іл)-1-окса-3,8-діазаспіро(4,5|дец-8-ил|-8-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-8- карбоксилату, етил-3-(4,4-диметил-2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-8- карбоксилату, етил-2-фтор-3-(2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро|(4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2, Цоктан-8- карбоксилату, метил-3-(2-оксо-1,3,8-триазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксилату, етил-3-(2-оксо-1,3,8-триазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-8-карбоксилату, етил-3-(2-оксо-4-(піридин-2-ілметил)-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|декан-в8-іл)-8- азабіцикло|3,2.1|октан-8-карбоксилату, етил-3-(2-гідроксі-3-оксо-2,8-діазаспіро|(4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2, Цоктан-8-карбоксилату, етил-3-(3-оксо-2-пропіл-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2.1|октан-8-карбоксилату, етил-3-ІЗ-оксо-2-(пропан-2-іл)-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)|-8-азабіцикло|3,2, Цоктан-8- карбоксилату, етил-3-(2-(2-метилпропіл)-3-оксо-2,8-діазаспіро(4,5|дец-8-ил|-8-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-8- карбоксилату, етил-3-(2-(циклопропілметил)-3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил|-8-азабіцикло!|3,2,1|октан-8- карбоксилату, етил-3-(2-(2-метоксіетил)-3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил|-8-азабіцикло!|3,2,1|октан-8- карбоксилату, (1,1--На)етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4, 5|дец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2,октан-8-карбоксилату, (2,2,2-7Нз)етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксилату, (-Н5)етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксилату, З-метил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло!/3,2,1|октан-8-карботіоату, З-етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро(4,5|дец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2,1|октан-8-карботіоату, етил-5-(3-оксо-2,8-діазаспіро|(4,5|дец-8-ил)-2-азабіцикло(|2,2,2|октан-2-карбоксилату, етил-5-(2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-2-азабіцикло|2,2,2|октан-2-карбоксилату, Зо етил-5-(4-етил-2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-2-азабіциклої|2,2,2|октан-2- карбоксилату, етил-5-(2-оксо-4-(2,2,2-трифторетил)-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|дец-в-ил/|-2- азабіциклої2,2,2|октан-2-карбоксилату, етил-5-(3-оксо-1-пропіл-1,2,8-триазаспіро|4,5|дец-8-ил)-2-азабіцикло|2,2,2)октан-2-карбоксилату, етил-8-(3-оксо-2,8-діазаспіро|(4,5|дец-8-ил)-3-азабіцикло|3,2,1|октан-З-карбоксилату, етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|(4,5|дец-8-ил)-9-азабіцикло|3,3,1|нонан-9-карбоксилату, проп-2-ін-1-іл-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро(4,5|дец-8-ил)-9-азабіциклої|3,3,1|нонан-9-карбоксилату, бут-2-ин-1-іл-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4, 5|дец-8-ил)-9-азабіцикло|3,3,1|нонан-9-карбоксилату, етил-3-(2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-9-азабіцикло!|3,3,1|нонан-9-карбоксилату, метил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро(4,5|дец-8-ил)-6-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-6-карбоксилату, етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|(4,5|дец-8-ил)-6-азабіцикло|3,2,1|октан-6-карбоксилату, етил-3-(2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-6-азабіцикло|3,2,|октан-6-карбоксилату, етил-6-(2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-3-азабіцикло|3,2,октан-З3-карбоксилату, етил-6-(3-оксо-2,8-діазаспіро|(4,5|дец-8-ил)-3-азабіциклої3,1,1|гептан-3-карбоксилату, етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро(4,б)ундец-8-ил)-8-азабіцикло!/3,2,1|октан-8-карбоксилату, етил-3-(2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро|4,б)ундец-8-ил)-8-азабіцикло|3,2,|октан-8-карбоксилату або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Сполука за п. 1, яка являє собою етил-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро(4,5|дец-8-ил)-8- азабіцикло|3,2.1|октан-8-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль.
14. Сполука за п. 1, яка являє собою проп-2-ін-1-іл-3-(3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-8- азабіцикло|3,2.1|октан-8-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль.
15. Сполука за п. 1, яка являє собою етил-(3-ендо)-3-(2-гідроксі-3-оксо-2,8-діазаспіро|4,5|дец-8- ил)-8-азабіцикло|3,2,октан-8-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль.
16. Сполука за п. 1, яка являє собою етил-5-(3-оксо-2,8-діазаспіро(4,5|дец-8-ил)-2- азабіцикло|2,2,2|октан-2-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль.
17. Сполука за п. 1, яка являє собою етил-6-(2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро|4,5|дец-8-ил)-2- азабіцикло|3,2.1|октан-3-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль.
18. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має активність агоніста мускаринового рецептора М...
19. Сполука за п. 1 для лікування захворювання або стану, опосередкованого мускариновим рецептором М; або М": і Ма.
20. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-12 у ефективній кількості і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, для лікування захворювання або стану, опосередкованого мускариновим рецептором М: або М: і Ма.
21. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має активність агоніста мускаринового рецептора Мі; або активність агоніста мускаринового рецептора як Мі, так і Ма.
22. Сполука за п. 1 для лікування когнітивного розладу або психотичного розладу або для лікування або зменшення інтенсивності гострого, хронічного, нейропатичного або запального болю.
23. Сполука за п. 1, яка проявляє селективність щодо рецептора М: і/або рецепторів М: і Ма у порівнянні з рецепторами підтипів Ме» і Мз, для лікування хвороби Альцгеймера, деменції з тільцями Леві та інших когнітивних розладів або для лікування або зменшення інтенсивності гострого, хронічного, нейропатичного або запального болю, або для лікування наркотичної залежності, або для лікування рухових розладів.
24. Сполука за п. 1, яка проявляє селективність щодо рецептора Ма» у порівнянні з рецепторами підтипів Ми, Ме і Мз, для лікування шизофренії або інших психотичних розладів або для лікування або зменшення інтенсивності гострого, хронічного, нейропатичного або запального болю, або для лікування наркотичної залежності, або для лікування рухових розладів. Е їй й я СЗЗ нНесуче оврядевище се ЩЕМЬЯ я нщ ія пси пі ж ше шк --е МОБ о ЩЩ Скополамін ос мех вла) і Еш. | ян Б З могла Ех : : ШО ОБОВе Ко й Що ши Ба й. «Ок івк ВО : . І с пкт ш І ІЗ п МО ОВ БУ обр ютікр пі Ба ї ПИЛА ДЯ КИНЕ КОЖ Ку ж ше й її рання Я я ви к донапянияг (0. зп в/в) ї: Х п ОО б Бо ще х 2 щі мія хз «У й ця У в ще е я ЗНА: З НИ ІНШ «Є ко КЗ га Ка З С ни М п й їй х З х й ТЕО я опіжвіднонашнир веоучи ово дови акорвювихНи уекритеря МаннаечУтТе Гі
UAA201610523A 2014-03-19 2015-03-19 Агоністи мускаринових рецепторів UA120928C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201404922A GB201404922D0 (en) 2014-03-19 2014-03-19 Pharmaceutical compounds
PCT/GB2015/050807 WO2015140559A1 (en) 2014-03-19 2015-03-19 Muscarinic receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120928C2 true UA120928C2 (uk) 2020-03-10

Family

ID=50635044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201610523A UA120928C2 (uk) 2014-03-19 2015-03-19 Агоністи мускаринових рецепторів

Country Status (24)

Country Link
US (4) US10030035B2 (uk)
EP (1) EP3119396B1 (uk)
JP (3) JP6498691B2 (uk)
KR (1) KR102368901B1 (uk)
CN (2) CN106659719B (uk)
AP (1) AP2016009445A0 (uk)
AU (3) AU2015233140B2 (uk)
BR (1) BR112016021590B1 (uk)
CA (1) CA2942187C (uk)
CL (1) CL2016002348A1 (uk)
DK (1) DK3119396T3 (uk)
EA (1) EA031245B1 (uk)
ES (1) ES2872378T3 (uk)
GB (1) GB201404922D0 (uk)
HK (1) HK1231382A1 (uk)
IL (1) IL247854B (uk)
MX (2) MX2016012103A (uk)
MY (1) MY193728A (uk)
PH (1) PH12016501791B1 (uk)
RU (1) RU2678835C2 (uk)
SA (1) SA516371862B1 (uk)
SG (1) SG11201607458QA (uk)
UA (1) UA120928C2 (uk)
WO (1) WO2015140559A1 (uk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2511685A (en) 2011-11-18 2014-09-10 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic m1 receptor agonists
GB201404922D0 (en) * 2014-03-19 2014-04-30 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201504675D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201513743D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
WO2017107089A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 3- (1h-pyrazol-4-yl) pyridineallosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
TW201726675A (zh) 2015-12-23 2017-08-01 默沙東藥廠 M4毒蕈鹼乙醯膽鹼受體之異位調節劑6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2018112840A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 6, 5-fused heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
WO2018112842A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,6-fused heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of m4 muscarinic acetylcholine receptor
WO2018112843A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
GB201709652D0 (en) 2017-06-16 2017-08-02 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2019000236A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
WO2019000238A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 5- (PYRIDIN-3-YL) OXAZOLE ALLOSTERIC MODULATORS OF M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
WO2019000237A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
TW201922758A (zh) 2017-10-24 2019-06-16 美商歐樂根公司 烯胺及烯胺的非鏡像選擇性還原
GB201810239D0 (en) * 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201810245D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB202020191D0 (en) 2020-12-18 2021-02-03 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB202103211D0 (en) 2021-03-08 2021-04-21 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds for use in therapy

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999032489A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
AU2095099A (en) * 1997-12-23 1999-07-12 Alcon Laboratories, Inc. Phthalimide-piperidine, -pyrrolidine and -azepine derivatives, their preparationand their use as muscarinic receptor (ant-)agonists
CA2554671A1 (en) 2004-02-10 2005-08-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Chemokine ccr5 receptor modulators
CN101155587A (zh) 2004-11-29 2008-04-02 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
TW200804382A (en) 2005-12-05 2008-01-16 Incyte Corp Lactam compounds and methods of using the same
CN101374519A (zh) * 2005-12-22 2009-02-25 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱性受体调节剂
AU2007221220A1 (en) * 2006-02-22 2007-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Spiro condensed piperidnes as modulators of muscarinic receptors
CN101553231A (zh) * 2006-08-15 2009-10-07 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
GB2511685A (en) * 2011-11-18 2014-09-10 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic m1 receptor agonists
EP2897948B1 (en) * 2012-09-18 2016-08-31 Heptares Therapeutics Limited Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor agonists
EP3102568B1 (en) * 2014-02-06 2018-06-27 Heptares Therapeutics Limited Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor agonists.
GB201404922D0 (en) 2014-03-19 2014-04-30 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
TW201922758A (zh) * 2017-10-24 2019-06-16 美商歐樂根公司 烯胺及烯胺的非鏡像選擇性還原

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019201560A1 (en) 2019-03-28
EP3119396A1 (en) 2017-01-25
CL2016002348A1 (es) 2017-07-07
RU2016138788A (ru) 2018-04-23
US11034704B2 (en) 2021-06-15
EA201691853A1 (ru) 2016-12-30
JP2017507997A (ja) 2017-03-23
JP2020079291A (ja) 2020-05-28
RU2678835C2 (ru) 2019-02-04
IL247854B (en) 2021-01-31
GB201404922D0 (en) 2014-04-30
DK3119396T3 (da) 2021-05-31
CN110903306A (zh) 2020-03-24
BR112016021590A2 (uk) 2017-08-15
IL247854A0 (en) 2016-11-30
AU2020280982A1 (en) 2021-01-07
JP6660502B2 (ja) 2020-03-11
US10030035B2 (en) 2018-07-24
MX2020010674A (es) 2020-10-28
MY193728A (en) 2022-10-27
MX2016012103A (es) 2017-04-27
RU2016138788A3 (uk) 2018-09-03
AU2019201560B2 (en) 2020-09-03
AP2016009445A0 (en) 2016-09-30
BR112016021590B1 (pt) 2022-07-05
CN106659719A (zh) 2017-05-10
US20200017530A1 (en) 2020-01-16
AU2015233140B2 (en) 2018-12-13
US10428088B2 (en) 2019-10-01
ES2872378T3 (es) 2021-11-02
US20220048928A1 (en) 2022-02-17
CA2942187C (en) 2022-05-31
EP3119396B1 (en) 2021-05-05
NZ724378A (en) 2020-12-18
SG11201607458QA (en) 2016-10-28
KR20160148532A (ko) 2016-12-26
PH12016501791A1 (en) 2017-01-09
US20180327426A1 (en) 2018-11-15
AU2015233140A1 (en) 2016-09-22
HK1231382A1 (zh) 2017-12-22
EA031245B1 (ru) 2018-12-28
CA2942187A1 (en) 2015-09-24
KR102368901B1 (ko) 2022-02-28
US20170096437A1 (en) 2017-04-06
JP2019112443A (ja) 2019-07-11
JP6498691B2 (ja) 2019-04-10
CN106659719B (zh) 2019-11-22
CN110903306B (zh) 2022-09-23
SA516371862B1 (ar) 2019-07-29
WO2015140559A1 (en) 2015-09-24
JP6880260B2 (ja) 2021-06-02
PH12016501791B1 (en) 2017-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120928C2 (uk) Агоністи мускаринових рецепторів
US10167284B2 (en) Spirocyclic compounds as agonists of the muscarinic M1 receptor and/or M4 receptor
US20170247369A1 (en) Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor antagonists
US11319312B2 (en) Pharmaceutical compounds
US10752610B2 (en) Pharmaceutical compounds
US11773090B2 (en) Pharmaceutical compounds
NZ724378B2 (en) Muscarinic receptor agonists