SA516371862B1 - مساعدات مستقبل المسكارين - Google Patents

مساعدات مستقبل المسكارين Download PDF

Info

Publication number
SA516371862B1
SA516371862B1 SA516371862A SA516371862A SA516371862B1 SA 516371862 B1 SA516371862 B1 SA 516371862B1 SA 516371862 A SA516371862 A SA 516371862A SA 516371862 A SA516371862 A SA 516371862A SA 516371862 B1 SA516371862 B1 SA 516371862B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
ethyl
aza
carboxylate
oxo
azabicyclo
Prior art date
Application number
SA516371862A
Other languages
English (en)
Inventor
جيرالد تيهان بينجامين
الاين كانسفيلد جولي
البيرت براون جيليس
بيكورث مارك
ستوارت كونجريفي ميليس
Original Assignee
هيبتاريس ثيرابيوتكس ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by هيبتاريس ثيرابيوتكس ليمتد filed Critical هيبتاريس ثيرابيوتكس ليمتد
Publication of SA516371862B1 publication Critical patent/SA516371862B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات عبارة عن مساعدات لمستقبل المسكارينmuscarinic M1 والتي تتسم بأنها مفيدة في علاج الأمراض التي يشارك فيها مستقبل المسكارين M1. كما يتم تقديم تركيبات صيدلية تحتوي على هذه المركبات واستخداماتها العلاجية. يكون للمركبات التي يتم تقديمها الصيغة: حيث تكون m، p، q، W، Z، Y، X1، X2، R1، R2، R3 وR4 وفقًا لما تم تحديده هنا. شكل1.

Description

— \ — مساعدات مستقبل المسكارين ‎Muscarinic receptor agonists‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بفئة من المركبات الجديدة المجسرة ثنائية ‎bridged bicyclicclalall‏ «
وأملاحهاء وتركيبات صيدلية تحتوي عليها واستخدامها في علاج الجسم البشري. وبشكل محدد؛ يتم
توجيه الاختراع إلى فئة من المركبات؛ التي تكون عبارة عن مساعدات لمستقبل المسكارين ‎MI‏
© و/أو مستقبل المسكارين ‎Jails (M4 muscarinic‏ تكون مفيدة في علاج مرض آلزهايمر cognitive ‏اضطرابات الإدراك‎ cschizoprenia ‏فصام الشخصية‎ (Alzheimer's Disease
65 وغيرها من الأمراض ‎All‏ تشارك فيها مستقبلات المسكارين ‎(MAMI‏ فضلاً عن
علاج الألم أو تخفيفه.
إن مستقبلات الأسيتيل كولين المسكارينية ‎Muscarinic acetylcholine receptors‏ ‎(MACHRs) ٠‏ هي أعضاء في العائلة العليا للمستقبل المقترن بالبروتين © التي تشارك في تأثيرات
الناقل العصبى أسيتيل كولين ‎neurotransmitter acetylcholine‏ فى كل من الجهاز العصبى
المركزي والمحيطي . وقد تم إنشاء نسائل من خمس أنماط فرعية من مستقبل ‎mAChR‏ وهي 1 ‎M‏
إلى ‎JMS‏ يتم التعبير ‎Shell‏ بشكل غالب عن المستقبل ‎M1 MACHR‏ فيما بعد نقطة التشابك في
القشرة ‎cortex‏ الحُصَين ‎hippocampus‏ الجسم المخطط ‎striatum‏ والمهاد ‎sthalamus‏ ‎Vo‏ توجد مستقبلات ‎M2 MAChRs‏ بشكل غالب في جذع المخ ‎brainstem‏ والمهاد؛ برغم وجودها
‎La‏ في القشرة؛ الحُصَين والجسم المخطط حيث تستقر على النقاط الطرفية التشابكية الكولينية
‎.(Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol) cholinergic synaptic terminals
‏ومع ذلك؛ يتم التعبير عن ‎M2 MACHRS‏ أيضًا محيطيا على الأنسجة القلبية (حيث تشارك في
‏التعصيب المبهم للقلب) ‎dy‏ العضلات الملساء والغدد خارجية الإفراز. وبتم التعبير عن ‎M3‏ ‏| 0045 بمستوى منخفض نسبيا في ‎CNS‏ ولكن يتم التعبير عنها على نطاق واسع في
‎TOA
ا العضلات الملساء والأنسجة الغْدّيّة مثل غدد العرق والغدد اللعابية ( 2008 ‎Langmead et al.,‏ ‎.(Br J Pharmacol‏ تلعب مستقبلات المسكارين في الجهاز العصبي المركزي» وبخاصة مستقبل ‎ML MACHR‏ دورًا هامًا في المشاركة في عملية الإدراك الأعلى. تكون الأمراض المرتبطة باضطرابات الإدراك؛ مثل © مرض آلزهايمر» مصحوية بفقدان العصبونات الكولينية في الدماغ الأمامي القاعدي ‎basal‏ ‎.(Whitehouse et al., 1982 Science) forebrain‏ وفي فصام الشخصية؛ الذي يتسم باضطرابات إدراكية أيضًاء تقل كثافة ‎MACHR‏ في القشرة قبل الجبهية؛ والحُصَين والبطامة المذنبة لمرضى الفصام ‎(Dean et al, 2002 Mol Psychiatry)‏ علاوة على ذلك في النماذج الحيوانية؛ يؤدي انسداد أو مرض بالمسارات الكولينية المركزية إلى عيوب إدراكية عميقة ‎٠‏ وقد ثبت أن مضادات ‎MACHR‏ غير الانتقائية تحث على تأثيرات شبه ذهانية في المرضى النفسيين. وارتكز العلاج بالبدائل الكولينية كثيرا على استخدام مثبطات إنزيم أسيتيل كولين إستيراز ‎acetylcholinesterase‏ لمنع انحلال أسيتيل كولين ‎acetylcholine‏ ذاتي المنشاً. وقد أثبتت هذه المركبات كفاءة مقابل الهبوط الإدراكي البادي في الأعراض داخل العيادة؛ ولكنها أدت إلى ظهور تأثيرات جانبية مرتبطة بالجرعة نجمت عن تنبيه مستقبلات ‎M2 MAChRs‏ و ‎M3‏ ‎١‏ 0800145 المحيطية بما في ذلك تحرك مَعدي معوي موزع ‎gastrointestinal motility‏ وبطء القلب ‎«bradycardia‏ والغثيان ‎nausea‏ والقيء ‎:vomiting‏ ‎http: //www.drugs.com/pro/donepezil.html)‏ ; ‎(http://www .drugs.com/pro/rivastigmine.html‏ واستهدفت جهود استكشافية أخرى تحديد مساعدات ‎MI MACHR‏ مباشرة لاستهداف الزيادة في ‎Ye‏ الوظائف الإدراكية. وقد أدت مثل تلك الجهود إلى تحديد مدى من المساعدات؛ التي تم تجسيدها بواسطة مركبات مثل زانوميلين 06ا8000086) 82678 سابكوميلين ‎«sabcomeline‏ ‏ميلاميلين ‎cmilameline‏ وسيفيميلين ‎.cevimeline‏ وقد ثبت أن معظم هذه المركبات ذات فعالية عالية في النماذج قبل السريرية للإدراك في كل من القوارض و/أو الرئيسيات لغير البشر. لقد ثبت أن الميلاميلين ‎Milameline‏ له فعالية مقابل العيوب المستحثة بالسكوبولامين ‎scopolamine‏ ‎Yo‏ الذاكرة العاملة والمكانية لدى القوارض؛ وقد أبدى سابكوميلين فعالية في مهام تمييز الأهداف ‎101A‏
مه البصرية في قرود القشة الأمريكية وقام زانوميلين بإبطال عيوب مستحثة بمضاد ‎MACHR‏ في الأداء الإدراكي في نموذج تجنب سلبي. يُعتبر مرض آلزهايمر ‎(AD) Alzheimer's disease‏ هو أكثر اضطرابات الضمور العصبي شيوعا (77,7 مليون شخص يعانون منه حول العالم في ‎)٠٠١7‏ بين كبار ‎coll‏ حيث يعمل © على فقدان الذاكرة وخلل الوظائف الإدراكية بشدة. وأسباب المرض معقدة؛ ولكن تتميز بعلامتين مميزتين في الدماغ هما: تكتلات اللويحات النشوانية؛ التي تتكون في معظمها من ببتيد أميلويد بيتا ‎(AB) amyloid—f3 peptide‏ وتشابكات ليفية عصبية تتكون من بروتينات تاو ‎taU‏ مفسفرة بإفراط ‎.hyperphosphorylated tau proteins‏ يُعتقد أن تراكم ‎AB‏ هو السمة الأساسية في تقدم آلزهايمر؛ وبالتالي فإن العديد من العلاجات المفترضة لعلاج آلزهايمر تستهدف تثبيط إنتاج ‎AR ٠‏ حاليا. يُشتق ‎AR‏ من انشطار حال للبروتين لبروتين منتج لأميلويد ‎amyloid precursor‏ ‎(APP) protein‏ مرتبط_بالغشاء. ‎APP dallas gig‏ بمسارين؛ أحدهما ‎Age‏ للأميلويد ‎amyloidgenic‏ والآخر غير مولد للأميلويد ‎.non-—amyloidgenic‏ وشيع انشطار ‎APP‏ ‏بواسطة إنزيم 7- سيكريتاز لكلا المسارين؛ ولكن يتم شطر ‎APP‏ في المسار الأول بواسطة :0- سيكربتاز للحصول على ‎APPA‏ يكون موقع الشطر في داخل المتوالية ‎AB‏ وبالتالي يمهد ‎٠‏ لتكويته. ومع ذلك؛ في المسار ‎gall‏ للأميلويد؛ يتم شطر ‎APP‏ بواسطة ]-سيكربتاز للحصول على ‎APPR‏ قابل للذويان ‎Lis‏ إلى جنب ‎LAB‏ أثبتت الدراسات المعملية أن مساعدات ‎MACHR‏ ‏تستطيع تعزيز ‎APP dallas‏ باتجاه المسار غير المولّد للأميلويد القابل للذويان. وأثبتت الدراسات في جسم الكائن الحي أن مساعد ‎MACHR‏ وهو ‎(AF267B‏ قد ‎jie‏ المسار المرضي في ‎Ob‏ ‏متحورة وراثيا (/3*19؛ نموذج للمكونات المختلفة لمرض آلزهايير ( ‎Caccamo et al.,‏ ‎Neuron Y.‏ 2006). أخيراء ثبت أن مساعد ‎MACHR‏ وهو سيفيميلين؛ قد أدى إلى انخفاض صغير» ولكن ذي دلالة؛ في 88 في مرضى آلزهايمر؛ وبالتالي بيان فعالية مؤثرة معيّلة للمرض ‎.(Nitsch et al., 2000 Neurol)‏ علاوة على ذلك؛ لقد أكدت الدراسات ما قبل السريرية أن مساعدات ‎MACHR‏ تبدي خصائص غير نمطية شبه مضادة للذهان في مدى النماذج ما قبل السريرية. يعمل مساعد ‎MACHR‏ وهو ‎YO‏ زنوميلين؛ على إبطال عدد من السلوكيات ‎Fatal‏ بالدوبامين؛ بما في ذلك الحركة الناجمة عن
هن الأمفيتامين في الجرذان» والتسلق الناجم عن الأبومورفين في ‎(la‏ والالتفاف الناجم عن مساعد الدويامين في جرذان مصابة ب ‎6-OH-DA‏ في جانب واحد؛ واضطراب الحركة الناجم عن الأمفيتامين في القردة (دون العرضة ل ‎(EPS‏ ولقد ثبت أيضًا أنه يعمل على تثبيط 810 وليس ‎AD‏ في إطلاق خلايا الدويامين والتجنب المشروط وبحث على التعبير عن 0-105 في القشرة قبل © الجبهية والنواة المتكئة؛ ولكن ليس في الجسم المخطط في الجرذان. وتدل كل هذه البيانات على خصائص غير نمطية شبه مضادة للذهان ‎(Mirza et al., 1999 CNS Drug Rev)‏ وقد شاركت مستقبلات المسكارين أيضًا في الخصائص الحيوية العصبية للإدمان. يشارك نظام الدويامين الهامشي الوسطي في التأثيرات المعززة للكوكايين والمواد الأخرى المسببة للإدمان حيث أثبتت الدراسات السلوكية والعصبية الكيميائية أن الأنماط الفرعية لمستقبل المسكارين الكوليني ‎٠‏ تلعب دورا في تنظيم الإرسال العصبي الدوياميني. على سبيل المثال؛ أبدت فتران (-/-) ‎M(4)‏ ‏سلوكًا مستحثًا بالمكافأة ‎Guns‏ بشكل ذي دلالة نتيجة تعرضها للكوكايين ( ‎Schmidt et al‏ ‎.(Psychopharmacology (2011) Aug;216(3):367-78‏ علاوة على ذلك؛ ثبت أن زانتوميلين يعوق تأثيرات الكوكايين في هذه النماذج. تشارك مستقبلات المسكارين أيضًا في التحكم في الحركة ومن المحتمل أنها تمثل علاجات جديدة ‎١‏ لاضطرابات الحركة مثل مرض باركنسون ‎ADHD (Parkinson’s disease‏ مرض هانتجتون ‎<Huntingdon’s disease‏ متلازمة توريت ‎ctourette’s syndrome‏ والمتلازمات الأخرى المرتبطة بخلل وظائف الدويامين كعامل ممرض كامن محرّك للمرض. لقد تقدم كل من الزانوميلين 26800006106 السابكوميلين 1176ا585060006؛_الميلاميلين ‎milameline‏ والسيفيميلين ‎cevimeline‏ في مراحل متنوعة من التطور السريري للتوصل إلى ‎٠‏ علاج لمرض آلزهايمر و/أو الفصام 5001200016018 . وأبدت الدراسات السريرية في الطور ‎II‏ ‏باستخدام الزانوميلين فعاليته مقابل الأعراض الإدراكية المتنوعة؛ ‎Ly‏ في ذلك الاضطرابات السلوكية والهلوسات المرتبطة بمرض آلزهايمر ‎.(Bodick et al., 1997 Arch Neurol)‏ وقد تم تقييم هذا المركب أيضًا في دراسة صغيرة في الطور اا لمرضى الفصام؛ وعمل على تقليل ذي دلالة في الأعراض الموجبة والسالبة عند مقارنتها بعينة دواء إرضائي ‎Shekhar et al., 2008 Am J)‏ ‎Yo‏ 00لا08). مع ذلك؛ في كل الدراسات السريرية؛ أبدى الزانوميلين ومساعدات ‎MACHR‏ الأخرى
-؟- ذات الصلة ‎Ade hela‏ غير مقبول بالنسبة_للآثار الجانبية الكولينية؛ ‎Lo‏ في ذلك الغثيان ‎nausea‏ والألم المَعدي المعوي ‎«gastrointestinal pain‏ والإسهال ‎«diarrhea‏ ‏والتعرق الغزير ‎diaphoresis‏ (فرط العرق)» وزيادة اللعاب ‎hypersalivation‏ (فرط اللعاب)؛ والإغماء ‎syncope‏ ؛ ‎clay‏ القلب ‎bradycardia‏ ‏© تشارك المستقبلات المسكارينية في الألم المركزي والمحيطي. يمكن تقسيم الألم إلى ثلاث أنواع رئيسية: ‎cola‏ والتهابي» وعصبي. يؤدي الألم الحاد وظيفة حماية مهمة في الحفاظ على سلامة الكائن الحي من المنبهات التي يمكن أن تؤدي إلى تلف في الأنسجة؛ ولكن هناك ‎dala‏ إدارة ألم ما بعد الجراحة. يمكن أن يحدث الألم الالتهابي لعدة أسباب منها تلف الأنسجة؛ الاستجابة المناعية ‎Aol‏ واختراق عامل ممرض وبنجم عن تأثير عوامل وسيطة التهابية مثل ببتيدات ‎٠‏ عصبية ومواد البروستجلاندين التي تؤدي إلى التهاب عصبي وألم. يرتبط الألم العصبي بحس مؤلم غير طبيعي تجاه منبهات غير مؤلمة. ويرتبط الألم العصبي بعدد من الأمراض/الصدمات الرضيّة المختلفة مثل إصابة بالحبل الشوكي؛ تصلبات متعددة؛ ‎Gull‏ (اعتلال سكري)؛ عدوى فيروسية (مثل ‎HIV‏ أو الهريس). وبشيع أيضًا في مرض السرطان نتيجة لكل من المرض والآثار الجانبية للعلاج الكيميائي على حد سواء. ثبت أن تنشيط مستقبلات المسكارين مسكن للألم عبر مجموعة ‎VO‏ .من الحالات المؤلمة من خلال تنشيط المستقبلات في الحبل الشوكي ومراكز الألم العليا في المخ. إن زيادة المستويات ذاتية ‎Lindl‏ للأسيتيل كولين عبر مثبطات أسيتيل كولين إستيراز والتنشيط المباشر لمستقبلات المسكارين بمساعدات أو معدّلات متباينة التجاسم يعملان على إثارة نشاط مسكن للألم. على النقيض من ‎ell)‏ فإن إعاقة مستقبلات المسكارين بمضادات أو استخدام ‎Obi‏ ‏تعرضت للتعطيل الجيني يزيد الإحساس بالألم. يمكن الرجوع إلى المرجع ‎D.
F.
Fiorino and‏ ‎M.
Garcia-Guzman, 2012 ٠‏ للاطلاع على الدليل على دور مستقبل ‎AMT‏ الألم. وتم مؤخرا تحديد مجموعة صغيرة من المركبات التي تبدي انتقائية محسنة للنمط الفرعي 411 ‎mAChR‏ مقارنة بالأنماط الفرعية ‎MACHR‏ التي يتم التعبير عنها محيطيا ( ‎Bridges et al.,‏ ‎Bioorg Med Chem Lett; Johnson et al., 2010 Bioorg Med Chem‏ 2008 ‎(Lett; Budzik et al., 2010 ACS Med Chem Lett‏ ويرغم المستويات الزائدة للانتقائية ‎Ye‏ مقابل النمط الفرعي ‎(M3 MACHR‏ فإن بعض هذه المركبات احتفظ بنشاط مساعد ذي دلالة عند
‎Vv —_‏ _ كل من هذا النمط الفرعى والنمط الفرعى ‎M2 MACHR‏ ونصف هنا سلسلة من المركبات التى تبدي بشكل غير متوقع مستويات عالية من الانتقائية تجاه المستقبل ‎M1 MACHR‏ و/أو المستقبل ‎M4 MACHR‏ مقارنة بالأنماط الفرعية للمستقبلين ‎M35 M2‏ يتعلق الطلب الدولى 710970/70097١_بمعدلات‏ للمستقبلات المسكارينية. يوفر أيضاً تركيبات © تشتمل على هذه المعدلات؛ وطرق لها لعلاج الأمراض المتوسطة بالمستقبل المسكاريني. يتعلق الطلب الدولي 3754/9/99 بمركبات لها نشاط مسكاريني. المركبات مفيدة في علاج الجلوكوماء قصر النظرء حالات طبية أخرى مختلفة والتي تتضمن مستقبلات مسكارينية بشكل مباشر أو بشكل غير مباشر داخل جسم الإنسان. تتعلق أيضاً بعلاج الجلوكوما عن طريق التحكم في الأعراض الرئيسية للمرض؛ ارتفاع ضغط العين. وبشكل أكثر تحديداً؛ يتعلق باستخدام مركبات ‎٠‏ مسكاربنية معينة للتحكم في الضغط داخل العين ‎("TOP") intraocular pressure‏ وبالتالي منع أو على الأقل إعاقة المجال التدريجى لفقدان الرؤية ومظاهر الجلوكوما الأخرى. الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها نشاط مثل مساعدات مستقبل المسكارين ‎MI‏ أو ‎Mas ML‏ بشكل أكثر تحديدا» يقدم الاختراع مركبات تبدي انتقائية نحو المستقبل 1/41 مقارنة بالأنماط الفرعية ‎Vo‏ للمستقبل ‎M3 M2‏ . بناءًة على ذلك؛ في تجسيد أول (التجسيد ١-١)؛‏ يقدم الاختراع مركبا له الصيغة )1( أو الصيغة (18): 2 ‎R (F) 1‏ ‎X_(F)‏ 0 0 ‎NZ A A a0‏ ‎N N—4‏ نج ا 20 محلا ميا ‎X‏ ‏0 ‏أو ملح ‎(die‏ حيث: 9ص م تكون عبارة عن صفرء ‎٠‏ أو 31 م
م _ 0 تكون ‎Ble‏ عن صفرء ‎١‏ أو ؟؛ /الا تكون ‎ple‏ عن © أو ‎iN‏ ‏27 تكون عبارة عن ‎(CH2‏ لا © أو 5؛ 7 تكون عبارة عن ‎(ON‏ 5 أو ‎¢«CH2‏ ‎X24 261 ©‏ تكون عبارة عن مجموعات هيدروكريون مشبعة ‎saturated hydrocarbon‏ تحتوي معا على إجمالي عدد ذرات كريون ‎carbon‏ يتراوح من خمس إلى تسع ذرات وترتبط ‎bee‏ بحيث أن الشطر: ‎X°‏ ‏\ ب ‎N JE‏ / ‎X‏ ‏يكوّن نظامًا مجشرًا ثنائى الحلقات؛ ‎Ys‏ 81 يمكن أن تكون عبارة عن لا ‎«OH (CN « halo gia‏ 01-3 الكوكسى ‎«(NH2 « alkoxy‏ 61-6 ألكيل ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري» 62-6 ألكنيل ‎alkenyl‏ بها استبدال اختياري» 02-6 ألكينيل ‎alkynyl‏ بها استبدال اختياري» ‎C3-6‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ بها استبدال اختياري؛ 3-6 سيكلو ألكنيل ‎cycloalkenyl‏ بها استبدال اختياري» ‎CH2-Wa‏ حيث ‎Wa‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل .بها استبدال ‎led)‏ بها ‎oe‏ أو + ذات؛ ألكيل ‎dis‏ غير ‎Vo‏ متجانسة ‎cheterocycloalkyl‏ أريل ‎aryl‏ أو حلقة أريل غير متجانسة ‎cheteroaryl ring‏ ‎«COORS (NR5R6‏ مئ افا لاف. ‎«OCONR5SR6 (NR7COORS5 (NR7CONRSR6‏ ‎¢«SO3RS5 ¢«SO2R5 «SORS5 (SR5‏ ‎R2‏ يمكن أن تكون بشكل مستقل عبارة عن ‎(H‏ هالئء ‎(OH (CN‏ 1-3 الكوكسى؛ ‎«{NH2‏ ‏61-6 ألكيل بها استبدال اختياري» 62-6 ألكنيل بها استبدال اختياري؛ 62-6 ألكينيل بها ‎٠١‏ استبدال اختياري» 63-6 سيكلو ألكيل بها استبدال ‎C3-6 plas)‏ سيكلو ألكنيل بها استبدال اختياري» ‎CH2-Wa‏ حيث ‎Wa‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل بها استبدال اختياري بها © أو 7
‎q —_‏ _ ذرات؛ ألكيل حلقية غير متجانسة؛ ‎Jol‏ أو حلقة أريل غير متجانسة ‎«COORS5 (NR5R6‏ ‎(OCONR5SR6 (NR7COORS5 (NR7CONRS5SR6 06‏ كا ا ‎«SORS5‏ ‏5 ؟؛ ‎R25 R11‏ سويا تكوّنان سيكلو ألكيل بها استبدال اختياري أو حلقة ألكيل حلقية غير متجانسة؛
‏44 يمكن أن تكون عبارة عن ‎H‏ 61-5 ألكيل بها استبدال ‎clad‏ 01-5 ألكنيل بها استبدال اختياري؛ 61-5 ألكينيل بها استبدال اختياري 01-5؛ بها استبدال اختياري 62-6 سيكلو ألكيل؛ 62-6 سيكلو ألكنيل ‎cycloalkenyl‏ بها استبدال اختياري؛ ‎R6 (RS‏ و87 يمكن أن تكون بشكل مستقل عبارة عن ا 61-6 ألكيل. أو الصيغة ‎(1a)‏
‏2 ‎(F) 1‏ 8 ‎X_(F)‏ 0 | 0 ‎Z a0‏ 4 \ 1 ل 2 ِ ‎X Y—\ 4‏ م ‎RY” Ww‏ ‎(1a) Ry.‏ أو ملح ‎(die‏ حيث: ‎sam‏ عبارة عن ‎١‏ أو ‎١‏ ‏م تكون ‎Ble‏ عن صفرء ‎١‏ أو ؟؛ 0 تكون ‎Ble‏ عن صفرء ‎١‏ أو ؟؛ ‎١‏ /لا تكون عبارة عن © أو لا؛ ‎Z‏ تكون عبارة عن ‎(CH2‏ لا © أو 6؛ 7 تكون عبارة عن ‎(ON‏ 5 أو ‎¢«CH2‏ ‎X25 1‏ تكون عبارة عن مجموعات هيدروكربون مشبعة تحتوي معا على إجمالي عدد ذرات كربون يتراوح من خمس إلى تسع وترتبط معا بحيث أن الشطر:
‎-١ «=‏ ‎X°‏ ‏\ ب م ‎N‏ ‏/ ‎X'‏ ‏يكوّن نظامًا مجشرًا ثنائى الحلقات؛ 1+ يمكن أن تكون عبارة عن ‎(OH (CN «dla (H‏ 1-3 الكوكسى؛ ‎(NH2‏ 01-6 مجموعة هيدروكريون غير عطرية بها استبدال اختياري حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الكريون © اختياريا بذرة غير متجانسة يتم اختيارها من ©0» ‎N‏ أو 5؛ ‎Wa‏ أو ‎CH2-Wa‏ حيث ‎Wa‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل بها استبدال اختياري بها © أو 6 ذرات؛ ألكيل حلقية غير متجانسة؛ ‎Jol‏ ‏أو حلقة أريل غير متجاسة؛ 65856 00045 00114546 ‎(NRTCONR5R6‏ ‏0075 بعلا 1765-6ا060. كتاق. ‎503١5 ¢SO2R5 (SORS5‏ ؟؛ ‎R2‏ يمكن أن تكون بشكل مستقل عبارة عن ‎(H‏ هالئء ‎(OH (CN‏ 1-3 الكوكسى؛ 2ل ‎٠‏ 01-6 مجموعة هيدروكربون غير عطرية بها استبدال اختياري حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الكريون اختياريا بذرة غير متجانسة يتم اختيارها من ‎(O‏ لا أو ‎Wa S‏ أو ‎CH2-Wa‏ ‏حيث ‎Wa‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل بها استبدال اختياري بها © أو + ذرات؛ ألكيل حلقية غير متجانسة» أريل أو حلقة أريل غير متجانسة؛ 14586 0005 ‎«(CONR5R6‏ ‏06 علا ‎R1 4 ¢SO2R5 (SORS5 (SR5 (OCONR5R6 (NR7COORS5‏ ‎١٠‏ و42 أو ‎R3‏ و42 ‎Lew‏ تكوّنان سيكلو ألكيل بها استبدال اختياري أو حلقة ألكيل حلقية غير متجانسة؛ ‎R3‏ يمكن أن تكون بشكل مستقل عبارة عن ‎OH H‏ 01-6 مجموعة هيدروكريون غير عطرية بها استبدال اختياري حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الكربون اختياريا بذرة غير متجانسة يتم اختيارها من 0؛ ‎N‏ أو 5؛ ‎Wa‏ أو ‎CH2-Wa‏ حيث ‎Wa‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل بها ‎٠‏ استبدال اختياري بها © أو 7 ذرات؛ ألكيل حلقية غير متجانسة»؛ أريل أو حلقة ‎of‏ غير متجانسة؛ أو ‎R25 R3‏ سويا تكوّنان سيكلو ألكيل بها استبدال اختياري أو حلقة ألكيل حلقية غير متجانسة؛ م
— \ \ — > يمكن أن تكون عبارة عن ‎H‏ 01-5 ألكيل بها استبدال ‎(lal‏ 61-5 ألكنيل بها استبدال اختياري» 61-5 ألكينيل بها استبدال اختياري 01-5؛ بها استبدال اختياري 62-6 سيكلو ألكيل؛ 62-6 سيكلو ألكنيل بها استبدال اختياري؛ ‎R6 (RS‏ و87 يمكن أن تكون بشكل مستقل عبارة عن ا 61-6 ألكيل. © تكون المركبات المحددة والمفضلة للصيغة (1) أو الصيغة (18) حسب تعريفها في التجسيدات
التالية ١-؟‏ إلى ‎:11-١‏ ‎7-١‏ مركب وفقًا للتجسيد ‎١-١‏ حيث ‎RI‏ تكون عبارة عن ‎H‏ أو مجموعة هيدروكربون غير عطرية 01-6 تحتوي على صفرء ‎١‏ أو ‎١‏ روابط كريون-كريون متعددة؛ حيث يكون بمجموعة الهيدروكريون استبدال اختياري بواحدة إلى ست ذرات فلور ‎fluorine atoms‏ وحيث ‎(Say‏ لواحدة
‎٠‏ أو اثنتين من ذرات الكربون» وليس كلهاء لمجموعة الهيدروكريون أن يكون بها استبدال اختياري بذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ يتم اختيارها من ‎NO‏ و5 وصور مؤكسّدة منها. ‎7-١‏ مركب وفقًا لأي من التجسيدين ‎١-١‏ و١-؟‏ حيث 1ي يتم اختيارها من ‎tH‏ 61-6 ألكيل ¢ 02-6 ألكتيل ¢ 02-6 الكينيل ¢ ومجموعات هيدروكربون غير عطرية 6- 1 ‎C‏ تتكون من أو تحتوي على مجموعة 03-6 سيكلو ألكيل أو 05-6 سيكلو ألكنيل؛ كل من مجموعات ألكيل؛
‎٠‏ ألكنيل؛ ألكينيل ومجموعات الهيدروكربون غير العطرية بها استبدال اختياري بواحدة إلى ست ذرات فلور وحيث ‎(Sa‏ لواحدة أو اثتتين من ذرات الكربون؛ وليس كلهاء لكل من مجموعات الألكيل ‎alkyl‏ الألكنيل ‎alkenyl‏ الألكينيل ‎alkynyl‏ والهيدروكربون غير العطرية ‎non—‏ ‎aromatic hydrocarbon‏ أن يكون بها استبدال بذرة غير متجانسة يتم اختيارها من 0؛ الآ و5 وصور مؤكسَدة منها .
‎Yo‏ ١-؛‏ مركب ‎Lg‏ للتجسيد ‎١-١‏ حيث ‎RT‏ تكون عبارة عن مجموعة ‎Wa‏ أو ‎CH2-Wa‏ حيث ‎Wa‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل بها استبدال اختياري بها © أو + ذرات؛ ألكيل حلقية غير متجانسة؛ أريل أو ‎dala‏ أريل غير متجانسة؛ أو 41 ‎R25‏ يتم ربطهما معا لتكوين ‎dala‏ حيث يمكن أن تكون ملتحمة أو حلقية ملتحمة مع مجموعة سبيرو ‎.spirocyclic‏
-؟١-‏ ‎5-١‏ مركب وفقًا للتجسيد ‎١-١‏ حيث ‎RI‏ تكون عبارة عن 016586 ‎«COOR5‏ ‎(SR5 (OCONR5R6 (NR7COOR5 (NR7CONRS5R6 (CONRSRG6‏ كعوق حيث ‎R75 R6 (RS‏ يمكن أن تكون بشكل مستقل عبارة عن لا 61-6 ألكيل. ‎1-١‏ مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎5-١‏ حيث ‎RT‏ يتم اختيارها من: ‎oo‏
¢Halogen ‏هالوجين‎ ‎¢Cyano ‏سيانو‎ ‎«OH ‏ألكوكسي؛‎ 61-3
¢eNH2 0 0٠ ‏إلى 6 ذرات فلور؛‎ ١ ‏ألكيل بها استبدال اختياري ب‎ 61-6 ‏أو 5؛‎ N ‏ألكيل بها استبدال اختياري بذرة غير متجانسة واحدة يتم اختيارها من ©0؛‎ 03-6 ‏ألكنيل؛‎ 6-6 ‏ألكينيل؛‎ 62-6
‎١5‏ 63-6 سيكلو ألكيل؛ 6112-03-6 سيكلو ألكيل؛ 65-6 سيكلو ألكتيل؛ 2 -أريل ‎CH2-‏ أريل غير متجانسة
‎TOA yy ‏أريل‎ ‏أريل غير متجانسة‎ ‏ألكيل؛‎ 61-6 (H ‏و6 يتم اختيارها بشكل مستقل من‎ R5 ‏حيث‎ 6 ‏ألكيل؛‎ 61-6 H ‏تكون عبارة عن‎ RS ‏حيث‎ (COORS ‏ألكيل؛‎ 61-6 H ‏و46 يتم اختيارها بشكل مستقل من‎ RS cus 6004586 © ‏ألكيل؛‎ 61-6 H ‏يتم اختيارها بشكل مستقل من‎ R75 R6 (RS ‏حيث‎ (NRTCONRSR6 ‏ألكيل؛‎ 61-6 H ‏يتم اختيارها بشكل مستقل من‎ R75 RS ‏حيث‎ (NR7COORS ‏ألكيل؛‎ 61-6 (H ‏و6 يتم اختيارها بشكل مستقل من‎ RS ‏حيث‎ . 0006 ‏ألكيل؛‎ 61-6 H ‏تكون عبارة عن‎ RS ‏حيث‎ (SRS ‏ألكيل؛‎ 61-6 H ‏تكون عبارة عن‎ RS ‏حيث‎ (SORS ٠ ‏ألكيل؛‎ 61-6 H ‏تكون عبارة عن‎ RS ‏حيث‎ 05 ‏ألكيل؛‎ 61-6 H ‏تكون عبارة عن‎ RS ‏حيث‎ 5 .6 ‏أو‎ © 4 oF 7 ‏تكون عبارة عن‎ N Cua (CH2)N ‏سبيرو لها الصيغة‎ dala ‏أو 01-6 ألكيل بها استبدال‎ H ‏تكون عبارة عن‎ RI ‏حيث‎ 76-١ ‏للتجسيد‎ By ‏مركب‎ 7-١ ‏ذرات فلور.‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏اختياري ب‎ ٠5 ‏ألكيل.‎ 61-5 fH ‏تكون عبارة عن‎ RT ‏حيث‎ 5-١ ‏للتجسيد‎ ig ‏مركب‎ ١ ‏أومجموعة‎ H ‏تكون عبارة عن‎ R2 ‏حيث‎ A=) ‏إلى‎ ١-١ ‏لأي من التجسيدات‎ By ‏مركب‎ 49-١ ‏أو ؟ روابط كريون-كربون متعددة؛ حيث‎ ١ ‏هيدروكربون غير عطرية 01-6 تحتوي على صفرء‎ ‏يكون بمجموعة الهيدروكربون استبدال اختياري بواحدة إلى ست ذرات فلور وحيث يمكن لواحدة أو‎ 101A
_ \ ¢ —_
اثنتين من ذرات الكربون؛ وليس كلهاء لمجموعة الهيدروكربون أن يكون بها استبدال بذرة غير
متجانسة يتم اختيارها من ‎N O‏ و5 وصور مؤكسَدة منها .
61-6 tH ‏يتم اختيارها من‎ R2 ‏حيث‎ 9-١ ‏إلى‎ ١-١ ‏مركب وفقًا لأي من التجسيدات‎ ٠-١
ألكيل؛ 62-6 ألكنيل؛ 62-6 ألكينيل؛ و1-6© مجموعات هيدروكربون غير عطرية تتكون من © أو تحتوي على مجموعة 63-6 سيكلو ألكيل أو 05-6 سيكلو ألكنيل؛ كل من مجموعات ألكيل؛
‎(Ju‏ ألكينيل ومجموعات الهيدروكربون غير العطرية بها استبدال اختياري بواحدة إلى ست ذرات
‏فلور وحيث يمكن لواحدة أو اثنتين من ذرات الكربون؛ وليس كلها؛ لكل من مجموعات الألكيل؛
‎(Jus‏ الألكينيل والهيدروكربون غير العطرية أن يكون بها استبدال بذرة غير متجانسة يتم
‏اختيارها من ‎N (O‏ و5 وصور مؤكسَدة منها .
‎١١-١ ٠‏ مركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎A=)‏ حيث 2» تكون ‎Ble‏ عن مجموعة ‎CH2-Wa‏ حيث ‎Wa‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل بها استبدال اختياري بها © أو 6 ذرات؛ ألكيل حلقية غير متجانسة؛ ‎dl‏ أو حلقة أريل غير متجانسة؛ أو ‎R1‏ و2 يتم ريطهما معا لتكوين حلقة؛ حيث يمكن أن تكون ملتحمة أو حلقية ملتحمة مع مجموعة سبيرو.
‎(NRSR6 ‏تكون عبارة عن‎ R2 ‏حيث‎ /-١ ‏إلى‎ ١-١ ‏لأي من التجسيدات‎ Gy ‏مركب‎ ١7-١
‎«SR5 (OCONR5R6 (NR7COOR5 (NR7CONR5R6 (CONR5R6 ‏كقنوون.‎ Ye 61-6 H ‏يمكن أن تكون بشكل مستقل عبارة عن‎ R75 R6 (RS ‏حيث‎ 50285 (SORS5 ‏ألكيل.‎
‎١-١‏ مركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎١-١‏ حيث ‎R2‏ يتم اختيارها من: ‎¢H‏
‎¢ Halogen ‏هالوجين‎ ٠ ‏؛‎ Cyano glu «OH
‎TOA
“ve ‏؛‎ alkoxy Sif C1-3 ¢NH2 ‏إلى 6 ذرات فلور؛‎ ١ ‏ألكيل بها استبدال اختياري ب‎ C1-6 ‏ألكنيل؛‎ 6-6 ‏ألكينيل؛‎ 62-6 © ‏سيكلو ألكيل؛‎ 6-6 ‏سيكلو ألكتيل؛‎ 65-6 ‏-أريل‎ 2 ‏أريل غير متجانسة‎ -2 ‏ألكيل؛‎ 61-6 (H ‏يتم اختيارها بشكل مستقل من‎ R65 R5 ‏حيث‎ 004586 ٠ ‏ألكيل؛‎ 61-6 H ‏تكون عبارة عن‎ RS ‏حيث‎ (COORS ‏ألكيل؛‎ 61-6 H ‏يتم اختيارها بشكل مستقل من‎ R65 RS cua 6 ‏ألكيل؛‎ 61-6 He ‏يتم اختيارها بشكل مستقل‎ R75 R6 (R5 ‏حيث‎ (NRTCONRSR6 ‏ألكيل؛‎ 61-6 H ‏و47 يتم اختيارها بشكل مستقل من‎ RS ‏حيث‎ (NRTCOORS ‏و6 يتم اختيارها بشكل مستقل من ا 61-6 ألكيل؛‎ R5 ‏حيث‎ 000114586 ٠ ‏ألكيل؛‎ 61-6 H ‏تكون عبارة عن‎ RS ‏حيث‎ (SRS ‏ألكيل؛‎ 61-6 H ‏تكون عبارة عن‎ RS ‏حيث‎ (SORS ‏ألكيل؛‎ 61-6 H ‏تكون عبارة عن‎ RS ‏حيث‎ 05 ‏تكون عبارة عن لا 61-6 ألكيل.‎ RS ‏حيث‎ 5
TOA
_ أ \ _
‎١7-١‏ مركب ‎Gag‏ للتجسيد ‎١7-١‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن ‎H‏ أو 61-6 ألكيل بها استبدال
‏اختياري ب ‎١‏ إلى ‎١‏ ذرات فلور.
‎١4-١‏ مركب ‎Gly‏ للتجسيد ‎١-١‏ حيث 2» تكون عبارة عن ‎H‏ أو 61-6 ألكيل.
‎Yom)‏ مركب ‎ly‏ لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎١4-١‏ حيث ‎R25 RI‏ يتم اختيارها من © هيدروجين و1-6© ألكيل.
‎H ‏تكون بشكل مستقل عبارة عن‎ R25 RI ‏حيث‎ ١5-١ ‏للتجسيدات‎ Bay ‏مركب‎ ١1-١
‎benzyl ‏أو بنزيل‎ dsopropyl ‏أيزو بروبيل‎ propyl ‏بروبيل‎ ethyl Ji) imethyl ‏ميثيل‎
‎١7-١‏ مركب ‎dy‏ للتجسيد ‎١-١‏ حيث ‎RT‏ و2» سويا أو ‎R25 R3‏ سويا تكوّنان سيكلو ألكيل
‏بها استبدال اختياري أو حلقة ألكيل حلقية غير متجانسة. يمكن للحلقة أن تحل محل ذرة مجموعة
‎٠‏ 63 على النيتروجين 0500980. يمكن أن تكون الحلقة ملتحمة أو حلقية ملتحمة مع مجموعة سبيرو .
‎١8-١‏ مركب ‎Gay‏ للتجسيد ‎١7-١‏ حيث ‎RT‏ و42 تكؤّنان سوبا حلقة سيكلو ألكيل تتضمن اختياريا ذرتين غير متجانستين بحد أقصى يتم اختيارهما من 0؛ 5 أو لا ‎Lg‏ استبدال اختياري ب ‎١‏ ذرات بحد أقصى ‎Fe‏
‎١9-١ Vo‏ مركب ‎Bay‏ للتجسيد ‎R3 Gua 1١-١‏ تكون عبارة عن ‎OH H‏ أو 01-6 مجموعة هيدروكريون غير عطرية تحتوي على ‎١ ha‏ أو ؟ روابط كربون-كربون متعددة؛ حيث يكون بمجموعة الهيدروكريون استبدال اختياري بواحدة إلى ست ذرات فلور وحيث يمكن لواحدة أو اثنتين من ذرات الكربون؛ وليس ‎lS‏ لمجموعة الهيدروكربون أن يكون بها استبدال بذرة غير متجانسة يتم اختيارها من ‎N O‏ و5 وصور مؤكسَدة منها .
‎7-١ ٠٠‏ مركب ‎Wy‏ لأي من التجسيد ‎19-١‏ حيث ‎R3‏ يتم اختيارها من ‎«OH tH‏ 61-6 ألكيل؛ ‎C2-5‏ ألكتيل ¢ ‎C2-6‏ الكينيل ¢ و6- 1 ‎C‏ مجموعات هيدروكربون غير عطرية تتكون من أو تحتوي على مجموعة 03-6 سيكلو ألكيل أو 05-6 سيكلو ألكنيل؛ كل من مجموعات ألكيل؛ ‎(Ju‏ ألكينيل ومجموعات الهيدروكربون غير العطرية بها استبدال اختياري بواحدة إلى ست ذرات
‎101A vy ‏فلور وحيث يمكن لواحدة أو اثنتين من ذرات الكربون» وليس كلهاء لكل من مجموعات الألكيل؛‎ ‏الألكنيل؛ الألكينيل والهيدروكربون غير العطرية أن يكون بها استبدال بذرة غير متجانسة يتم‎ ‏وصور مؤكسّدة منها.‎ SN ‏اختيارها من 0؛‎
CH2-Wa ‏أو‎ Wa ‏تكون عبارة عن مجموعة‎ R3 Gua 19-١1 ‏مركب وفقًا للتجسيد‎ 71-١ ‏تكون عبارة عن سيكلو ألكيل بها استبدال اختياري بها © أو 6 ذرات؛ ألكيل حلقية غير‎ Wa ‏حيث‎ © ‏حيث‎ dala ‏يتم ربطهما معا لتكوين‎ R25 41 ‏أريل غير متجانسة؛ أو‎ dala ‏متجانسة؛ أريل أو‎ ‏يمكن أن تكون ملتحمة أو حلقية ملتحمة مع مجموعة سبيرو.‎ ‏حيث 43 يتم اختيارها من:‎ 7١-١ ‏إلى‎ ١9-١ ‏مركب وفقًا لأي من التجسيدات‎ 77-١ ¢H
OH ٠ ‏إلى 6 ذرات فلور؛‎ ١ ‏ألكيل بها استبدال اختياري ب‎ C1-6 ‏أو 5؛‎ N ‏ألكيل بها استبدال اختياري بذرة غير متجانسة واحدة يتم اختيارها من ©0؛‎ 03-6 ‏ألكنيل؛‎ 6-6 ‏ألكينيل؛‎ 62-6 ‏سيكلو ألكيل؛‎ 63-6 ١5 ‏سيكلو ألكيل؛‎ CH2-C3-6 ‏سيكلو ألكتيل؛‎ 65-6 ‏أريل‎ - 2 ‏2-أريل غير متجانسة‎ ‏أريل‎ ٠٠
TOA
م ‎-١‏ ‏أريل غير متجانسة ‎77-١‏ مركب ‎Gag‏ للتجسيد ‎7-١‏ حيث ‎R3‏ تكون عبارة عن ‎H‏ أو 61-6 ألكيل بها استبدال اختياري ب ‎١‏ إلى ‎١‏ ذرات فلور. ‎Ye)‏ مركب ‎By‏ للتجسيد ‎5-١‏ حيث 43 تكون عبارة عن ‎STH‏ 01-5 ألكيل. ‎Yo) 0‏ مركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎7-١‏ حيث 2 تكون عبارة عن ‎(CH2‏ لا 0 أو 5. ‎71-١‏ مركب ‎Gig‏ للتجسيد ‎Cua 75-١‏ 27 تكون عبارة عن لا 0112 أو 0. ‎YV-)‏ مركب ‎By‏ للتجسيد ‎Yoo)‏ حيث 2 تكون عبارة عن 0112. ‎YAS)‏ مركب وفقًا للتجسيد ‎Yoo)‏ حيث 7 تكون عبارة عن لا.
‎٠‏ ١-9؟‏ مركب ‎By‏ للتجسيد ‎Yoo)‏ حيث 2 تكون عبارة عن 0. عندما تكون ‎Z‏ عبارة عن 0؛ يمكن تحديد ‎R3‏ على أنها ‎WH‏ كبديل لذلك عندما 2 تكون عبارة عن 0؛ يمكن تحديد 177 على أنها ‎LY‏ كبديل لذلك عندما 2 تكون عبارة عن 0؛ فإما ‎R3‏ تكون عبارة عن ‎H‏ أو تكون ‎M‏ عبارة عن ‎.١‏ ‎0-١‏ مركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎RE Cua Ya)‏ تكون ‎ple‏ عن ‎H‏ أو ‎Cl-‏
‎VO‏ 4 مجموعة هيدروكريون غير حلقية بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من ذرات الفلور.
‎7٠-١‏ مركب ‎Bg‏ للتجسيد ‎Tom)‏ حيث ‎RE‏ تكون ‎Ble‏ عن ‎H‏ أومجموعة هيدروكربون غير حلقية 61-3 بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من ذرات الفلور.
‎7-١‏ مركب ‎Bg‏ للتجسيد ‎RE Gua 1-١‏ تكون عبارة عن ‎H‏ أو مجموعة 61-3 ألكيل أو مجموعة 2- ‎C1‏ ألكينيل.
‎7-١ Ye.‏ مركب ‎Gg‏ للتجسيد ‎R4 Cua ١-١‏ يتم اختيارها من ‎«H‏ ميثيل ‎methyl‏ ‘ فلورو ميثيل ‎fluoromethyl‏ « إيثيل ‎ethyl‏ ؛ إيثينيل ‎ethynyl‏ و ١-بروبينيل ‎propynyl‏
‎TOA yee ‏عن ميثيل.‎ Ble ‏تكون‎ RA ‏حيث‎ 7-١ ‏مركب وفقًا للتجسيد‎ 74-١ .١ ‏إلى ١-؛؟ حيث م تكون عبارة عن صفر أو‎ ١-١ ‏لأي من التجسيدات‎ By ‏مركب‎ Yoo ‏عن صفر.‎ Ble ‏حيث م تكون‎ Foo) ‏للتجسيد‎ ly ‏مركب‎ 77-١ .١ ‏حيث 9 تكون عبارة عن صفر أو‎ 75-١ ‏مركب وفقًا للتجسيد‎ 77-١ ‏عن صفر.‎ Ble OSIM ‏حيث‎ 7-١ ‏إلى‎ ١-١ ‏مركب وفقًا لأي من التجسيدات‎ YAY 0 .١ ‏حيث 00 تكون عبارة عن‎ 7-١ ‏إلى‎ ١-١ ‏مركب وفقًا لأي من التجسيدات‎ 79-١ ‏أو‎ ON ‏حيث 7 تكون عبارة عن‎ 79-١ ‏إلى‎ ١-١ ‏لأي من التجسيدات‎ Gy ‏مركب‎ 40-١ .CH2 ‏حيث 7 تكون عبارة عن لا.‎ 46-١ ‏مركب وفقًا للتجسيد‎ £1) .0 ‏حيث 7 تكون عبارة عن‎ 56-١ ‏للتجسيد‎ Bg ‏مركب‎ ؛؟-١‎ ٠ .© ‏حيث /ل/ا تكون عبارة عن‎ 40-١ ‏إلى‎ ١-١ ‏مركب وفقًا لأي من التجسيدات‎ £7) ‏حيث يكون النظام المجسر ثنائي الحلقات عبارة‎ EF) ‏إلى‎ ١-١ ‏للتجسيدات‎ Bg ‏مركب‎ £6) ‏سيكلو-أكتان‎ gb ‏أزا‎ « azabicyclo-heptane ‏سيكلو-هبتان‎ sb ‏عن نظام حلقي من أزا‎ .azabicyclo—-nonane ring ‏سيكلو -نونان‎ sb ‏أو أنا‎ azabicyclo—octane ‎Vo‏ ١-5؛‏ مركب ‎By‏ للتجسيد )£57 ‎Cus‏ يتم اختيار النظام المجسر ثنائي الحلقات من أنظمة حلقات ‎BA‏ إلى ‎BH‏ أدناه التي بها استبدال بصفر- ؟ من ذرات الفلور الاختيارية: ‎(F)q (Fla F(a)
O- RX RO
N—
BC BB BA
TOA
‎-Y «=‏ ‎(Flq (F)q F(a)‏ يم الم ‎N—‏ ‎BE BE BD‏ ‎(Fla 75 >‏ ‎BH BG‏ ‎56-١‏ مركب وفقًا للتجسيد ‎45-١‏ حيث 9 تكون ‎Ble‏ عن صفر أو ‎.١‏ ‏١-/7؟‏ مركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ١-7؛‏ حيث ‎RS‏ تكون عبارة عن ا أو -61 6 ألكيل. ١-/؛‏ مركب ‎Bg‏ للتجسيد ١-7؛‏ حيث 45 تكون عبارة ‎Hoe‏ ‏© ١-9؛‏ مركب ‎Bag‏ للتجسيد 1١-7؛ ‎RS Gua‏ تكون عبارة عن 61-3 ألكيل. ‎56-١‏ مركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ١-9؛‏ حيث ‎RE‏ تكون عبارة عن ‎JH‏ -61 ألكيل. ‎51-١‏ مركب وفقًا للتجسيد ‎56-١‏ حيث 46 تكون عبارة ‎Hoe‏ ‎57-١‏ مركب ‎By‏ للتجسيد ‎56-١‏ حيث 46 تكون عبارة عن 61-3 ألكيل. ‎2-١ ٠‏ مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎RT Gua 57-١‏ تكون عبارة عن !ا أو ‎Cl-‏ ‏5 ألكيل. ‎54-١‏ مركب وفقًا للتجسيد ‎57-١‏ حيث ‎RT‏ تكون عبارة ‎Hoe‏ ‎55-١‏ مركب وفقًا للتجسيد ‎RT Gus 57-١‏ تكون عبارة عن 61-3 ألكيل. ‎87-١‏ مركب وفقًا للتجسيد ‎١-١‏ له الصيغة (2) أو الصيغة (28): ‎TOA‏
‎(P‏ م ٌو ‎a 2‏ 1 بر عل ‎N—‏ و ‎ALS X‏ ‎YY,‏ 0 ل ‎B R‏ )2( حيث ‎٠‏ تكون ‎Ble‏ عن ‎١‏ أو ؟؛ ‎By A‏ يتم ربطهما سويا لتكوين جسر كربون من ١-؟‏ ذرات حيث “# تكون عبارة عن ‎١‏ أو ‎Y=)‏ ‏ذرة كربون ‎N Cua‏ تكون ‎Ble‏ عن ؟ و » ‎«ZW‏ ا 1ح ‎R43 R2‏ تكون ‎Gg‏ لما تم 0 تحديده في أي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ١-7؟؛‏ أو ‎ (P‏ م م و ‎AR AA‏ مل ‎NT p24‏ لا ‎N‏ لم 4 ها 2 م ال ‎rR”‏ ‎(2a) B R‏ حيث ‎٠‏ تكون ‎Ble‏ عن ‎١‏ أو ؟؛ ‎By A‏ يتم ربطهما سويا لتكوين جسر كربون من ١-؟‏ ذرات حيث “# تكون عبارة عن ‎١‏ أو ‎Y=)‏ ‏ذرة كربون ‎Cus‏ 0 تكون عبارة عن ¥ ‎cm‏ مي وق الا ‎(YZ‏ اا ‎R3 (R2‏ وها تكون ‎Ga,‏ ‎٠‏ لما تم تحديده في أي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎AYE)‏ ‎OV)‏ مركب وفقًا للتجسيد ‎١-١‏ له الصيغة (3) أو الصيغة (38): 0 2 ‎y 9‏ م م ‎Ne ©‏ بر مل ‎NT X | )‏ ا ‎R Noy‏ ‎)y BY 4‏ ( 1 )3( حيث » تكون عبارة عن ‎١٠١‏ ؟ أو ؟ وكل من 58؛ لا 1 ولا تكون عبارة عن صفر أو ١ء‏ بشرط أن إجمالي ا ‎des‏ نا ولا تكون عبارة عن ال ¢ أو © ‎R4 R2 (R1 <Y Z W «gq py‏ تكون ‎Ve‏ وف لما تم تحديده في أي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎SEY)‏
-Y Y-— 2 F)
R° ‏م0)‎ y 9 ‏مل‎ A ‏م إل6‎
IN 1 1 ‏ا‎ ‏انها ) 0 ( 8 الا 3ج‎ 4 )38() 1 ‏؟ أو ؟ وكل من 58؛ لا 1 ولا تكون عبارة عن صفر أو ١ء بشرط أن‎ ١٠١ ‏حيث » تكون عبارة عن‎
R3 (R2 ‏ألا 1ل‎ <Z ‏الا‎ «q 0 ‏نا ولا تكون عبارة عن ءا أو 8م و‎ dsr ‏إجمالى‎ ‎ATS) ‏إلى‎ ١-١ ‏لما تم تحديده في أي من التجسيدات‎ Uy ‏تكون‎ RY :)48( ‏له الصيغة )4( أو الصيغة‎ ١-١ ‏مركب وفقًا للتجسيد‎ 8-١ © 97 0 ‏برحلا‎ HO “\ 4 (4) :
AN ‏إلى‎ ٠-١ ‏لما تم تحديده فى أي من التجسيدات‎ Gg ‏تكون‎ R4 Y ‏ع‎ W (Rl Cua ‏أو‎ ‎2 ‎8 ‏7ل‎ 0 ‏كوا‎ ‎HN~\/ ) Y m \ 4 (4a) R ‏إلى‎ ١-١ ‏لما تم تحديده في أي من التجسيدات‎ FEE ‏و4حا تكون‎ ١ ZW (R2 (RT am ‏حيث‎ ٠
SEY) ‏حيث 2 تكون عبارة عن لا 0112 أو‎ 0A) ‏إلى‎ 07-١ ‏مركب وفقًا لأي من التجسيدات‎ 59-١ 0 (ine 1 ‏حيث 44 يتم اختيارها من‎ 59-١ ‏إلى‎ 87-١ ‏لأي من التجسيدات‎ Wy ‏مركب‎ 30-١ .لينيبورب-١و ‏إيثيل؛ إيثينيل‎ ٠ . ‏أو ميثيل‎ H ‏يتم اختيارها من‎ R4 Cua Te) ‏للتجسيد‎ Lg ‏مركب‎ TY) .7-9 ‏إلى‎ ١-١ ‏حيث يكون حسب تحديده في أي من الأمثلة‎ ١-١ ‏مركب وفقًا للتجسيد‎ 17-١
اس ‎17-١‏ مركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎71-١‏ له وزن جزيئي أقل من 5560؛ على سبيل المثال أقل من ‎cone‏ أو أقل من 6 £0 ‎TE)‏ مركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎17-١‏ حيث يكون في صورة ملح. ‎Tom)‏ مركب وفقًا للتجسيد ‎14-١‏ حيث يكون الملح عبارة عن ملح إضافة لحمض. ‎11-١ 0‏ مركب ‎By‏ للتجسيد ‎14-١‏ أو تجسيد ‎15-١‏ حيث يكون الملح عبارة عن ملح مقبول
شرح مختصر للرسومات الشكل ‎١‏ ‎f‏ مادة ناقلة
٠0ب‏ سكويولامين ‎١( Scopolamine‏ مجم/كجم؛ ‎Jala‏ الغشاء البربتوني) ج + 7مجم/كجم (فمويا) د ‎٠١+‏ مجم/كجم ‎(sd)‏ ‎١0+ 2‏ مجم/كجم ‎(sd)‏ ‏و دونيبيزيل ‎Donnebizel‏ )),+ مجم/كجم؛ داخل الغشاء البربتوني)
‎Ne‏ آز كمون (ث) ح *<ه ., . مقابل مادة ‎dala‏ / سكويولامين اختبار ‎Mann-Whitney u‏ الوصف التفصيلي: التعريفات في هذا الطلب؛ تنطبق التعريفات التالية؛ ما لم ‎all‏ خلاف ذلك.
‎101A veo ‏فيما يتعلق باستخدامات المركب الذي له الصيغة (1) أو الصيغة‎ (ple! ‏يتم استخدام المصطلح‎ ‏تم إعطاء مركب إلى خاضع للعلاج يعاني من؛ أو‎ Gus ‏(128)؛ لوصف أي صورة من التدخل‎ ‏عُرضة للمعاناة من؛ أو احتمال مواجهته لخطر المعانة من المرض أو الاضطراب محل الاهتمام.‎ ‏المصطلح "علاج” كلا من العلاج الوقائي والعلاج الذي تبدو فيه أعراض المرض‎ aks Mlb ‏أو الاضطراب قابلة للقياس أو الكشف.‎ ‏للاستخدام هنا‎ lk "effective therapeutic amount ‏يشير المصطلح "كمية فعائة علاجيا‎ ‏يتعلق بطرق علاج مرض أو حالة) إلى كمية من المركب تتسم بالفعالية‎ Lad ‏(على سبيل المثال؛‎ ‏في إنتاج تأثير علاجي مرغوب. على سبيل المثال؛ إذا كانت الحالة هي الألم؛ فإن الكمية‎ ‏العلاجية الفعالة هي كمية كافية لتوفير مستوى مرغوب من تخفيف الألم. يمكن أن يكون المستوى‎ ‏الإزالة الكاملة للأمل أو نقص في شدة الألم.‎ (JB ‏المرغوب من تخفيف الألم؛ على سبيل‎ ٠ " non-aromatic hydrocarbon group ‏يشير مصطلح 'مجموعة هيدروكريون غير عطرية‎ ‏في المصطلح 'مجموعة هيدروكريون غير عطرية 01-5" أو 'مجموعة هيدروكربون غير‎ WS) ‏عطرية 01-5 غير حلقية" إلى مجموعة تتكون من ذرات الكريون والهيدروجين بحيث لا تحتوي‎ ‏على حلقات عطرية. يمكن أن تكون مجموعة الهيدروكريون مشبعة بالكامل أو يمكن أن تحتوي‎ ‏على واحدة أو أكثر من الروابط المزدوجة كريون-كربون أو الروابط الثلاثية كريون-كربون؛ أو‎ Ne ‏عن مجموعة‎ Ble ‏خلائط من الروابط المزدوجة والثلاثية. يمكن أن تكون مجموعة الهيدروكريون‎ ‏ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة أو يمكن أن تتكون من أو تحتوي على مجموعة حلقية. وبالتالي؛‎ ‏ألكنيل؛ ألكينيل» سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكنيل؛‎ (JST ‏يتضمن مصطلح الهيدروكريون غير العطري‎ ‏سيكلو ألكيل ألكيل؛ سيكلو ألكنيل ألكيل 112©-سيكلو ألكيل وما إلى ذلك.‎ ‏'سيكلو ألكيل" و'سيكلو ألكنيل" بمعانيها‎ all Jas CJS ‏يتم استخدام المصطلحات‎ ٠١ ‏خلاف‎ ah ‏ما لم‎ (IUPAC Gold Book ‏سبيل المثال؛ حسبما هو محدد في‎ lo) ‏التقليدية‎ ‏ذلك.‎ ‏يشتمل المصطلح "سيكلو ألكيل”؛ طبقًا لاستخدامه هناء حسب ما يسمح به العدد المحدد من ذرات‎ ‏مثل سيكلو بروبيل؛ سيكلو بيوتيل؛‎ dal) ‏الكريون». على كل من مجموعات سيكلو ألكيل أحادية‎
TOA
_vo- ‏سيكلو بنتيل؛ سيكلو هكسيل؛ وسيكلو هبتيل ومجموعات ثنائية الحلقات وثلاثية الحلقات. تشتمل‎ ‏باي سيكلو هبتان» باي‎ ie ‏مجموعات سيكلو ألكيل ثنائية الحلقات على أنظمة حلقية مجسرة‎ ‏سيكلو أكتان» وأدامنتان.‎ ‏حسب ما هو محدد؛ فإن واحدة‎ del R45 43 (R2 (RI ‏في التعريفات الخاصة بالمجموعات‎ ‏استبدالها‎ (Sa ‏أو اثنتين من ذرات الكربون» وليس كلهاء لمجموعة الهيدروكريون غير العطرية‎ ‏و5 وصور مؤكسّدة منها. سيتم إدراك أنه‎ NO ‏اختياريا بذرة غير متجانسة يتم اختيارها من‎ ‏عندما يتم استبدال ذرة كريون بذرة غير متجانسة؛ فإن المكافئات الأقل للذرات غير المتجانسة‎ ‏بذرة الكريون‎ ada) ‏مقارنةٌ بالكريون تعني أنه سيتم ريط ذرات بالذرات غير المتجانسة أقل مما سيتم‎ ‏فإن استبدال ذرة كريون (تكافؤ يبلغ ؛) في مجموعة‎ (JB ‏التي تم استبدالها. ويالتالي» على سبيل‎ ‏سيعني أن الجزيء الناتج سيحتوي على ذرتي هيدروجين أقل‎ (Vay ‏بذرة أكسجين (تكافؤ‎ 06012 ٠ ‏واستبدال ذرة كربون (تكافؤ يبلغ ؛) في مجموعة 0112 بذرة نيتروجين (تكافؤ يبلغ 7( سيعني أن‎ ‏الجزء الناتج سيحتوي على ذرة هيدروجين أقل.‎ ‏وستتضمن أمثلة لاستبدالات ذرة غير متجانسة لذرات الكريون استبدال ذرة كربون في سلسلة-‎ ‏0112-6112-2©-بذرة أكسجين أو سلفر للحصول على إيثر-0112-0-6112-أو ثيو إيثر-‎ ‏بذرة نيتروجين للحصول‎ CH2-CSC-H ‏استبدال ذرة كريون في مجموعة‎ —CH2-S-CH2 ١ 0112-0112-- ‏استبدال ذرة كريون في مجموعة‎ (CH2-CEN ‏على مجموعة نيتريل (سيانو)‎ ‏للحصو لعلى كيتون-0112©-(0112-06)0-؛ استبدال ذرة كربون في مجموعة‎ C=O ‏ب‎ -2 وأ-0112-5)0(-©١12- ‏أو 502 للحصول على سلفوكسيد‎ S=O ~CH2-CH2-CH2 ‏سلفون-112-5)0(2-6112©-»؛ استبدال ذرة كربون في سلسلة-0112-0112-0112-ب‎ ‏في سلسلة-‎ Oe ‏+لا(0)© للحصول على أميد-11ل١-(112-0112-06)0©-» استبدال ذرة‎ ‏استبدال ذرة‎ —CH2-NH-CH2- pnd ‏نيتروجين للحصول على‎ 535-CH2-CH2-CH2 ‏حمض‎ Sl) ‏كربون في سلسلة-0112-6112-6112-ب. ©0(0)©._للحصول على إستر‎ ‏كربوكسيليك)-0-(112-0112-6)0©-. في كل من تلك الاستبدال» يجب أن تبقى ذرة كربون‎ ‏واحدة على الأقل بمجموعة الهيدروكربون.‎
Yo
TOA
—yv- ‏الأملاح‎ ‏لعدة مركبات لها الصيغة (1) أو الصيغة (18) أن توجد في صورة أملاح؛ على سبيل‎ (Sa ‏أملاح إضافة لحمض أو؛ في حالات معينة؛ أملاح من قواعد عضوية وغير عضوية مثل‎ Jd) ‏أملاح كريوكسيلات؛ سلفونات؛ وفوسفات. تقع كل من تلك الأملاح في مدى هذا الاختراع؛‎ ly ‏وتتضمن الإشارات إلى مركبات لها الصيغة (1) أو الصيغة (18) صور أملاح من المركبات‎ ©
AT) ‏إلى‎ 16-١ ‏لما تم تحديده في التجسيدات‎ ‏ما تكون الأملاح عبارة عن أملاح إضافة لحمض.‎ sale ‏يمكن تخليق أملاح الاختراع الحالي من المركب الأم الذي يحتوي على شطر قاعدي أو حمضي‎
Pharmaceutical Salts: ‏الطرق الموصوفة في المرجع‎ Jie ‏بواسطة الطرق الكيميائية التقليدية‎
Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. yo
Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August ‏صور حمضية أو قاعدية‎ deli ‏بصفة عامة؛ يمكن تحضير مثل تلك الأملاح عن طريق‎ .2 ‏حرة من هذه المركبات مع قاعدة أو حمض ملاتم في ماء أو في مذيب عضوي؛ أو في خليط من‎ ‏أيزو‎ edo) ‏الاثنين؛ وبصفة عامة؛ يتم استخدام وسط غير مائي مثل الإيثرء إيثيل أسيتات؛‎ ‏بروبانول؛ أو أسيتو نيتريل.‎ ٠ ‏يمكن تكوين أملاح إضافة لحمض (طبقًا لما هو محدد في التجسيد )107( بمجموعة متنوعة‎ ‏واسعة من الأحماض»؛ عضوية وغير عضوية على حد سواء. تتضمن أمثلة لأملاح الإضافة‎ ‏أملاح أحادية أو ثنائية مع حمض يتم اختياره من‎ 10-١ ‏لحمض التي تقع ضمن التجسيد‎ 2,2- ‏7-داي كلورو أسيتيك‎ oF «acetic ‏المجموعة التي تتكون من حمض أسيتيك‎ ‏(مثل 1- أسكوربيك‎ ascorbic ‏ألجينيك ©819101»؛ أسكوربيك‎ adipic ‏؛ أديبيك‎ 010010080806 ٠ « benzoic ‏بنزين سلفونيك 06172606510016 بنزويك‎ aspartic كيترابسأ-٠‎ «(ascorbic ‏كامفوريك‎ (+) « butanoic ‏بيوتاتويك‎ + acetamidobenzoic ‏؛؟ -أسيتاميدو بنزويك‎ كينوفلس-٠١- ‏(+)-(15)-كامفور‎ « camphor-sulfonic ‏؛ كامفور -سلفونيك‎ camphoric « caprylic ‏؛ كابريليك‎ caproic ‏كابرويك‎ » capric ‏كابريك‎ « camphor—10-sulfonic 101A
ل" سيناميك 01008016 ¢ سيتريك ‎citric‏ ؛ سيكلاميك 0116080016 ؛ دوديسيل سلفريك ‎dodecylsulfuric‏ « إيثان ‎٠ « ethane‏ ١-داي‏ سلفونيك 0150110016 ؛ إيثان سلفونيك ‎ethanesulfonic‏ « 7-هيدروكسي إيثان سلفونيك ‎hydroxyethanesulfonic‏ « فورميك؛ فوماريك ‎«formic‏ جالاكتاريك 981801866 ؛ جتتيسيك ‎gentisic‏ ؛ جلوكوهبتونيك © 9106008010016 ؛ (ا-جلوكونيك ‎gluconic‏ ؛ جلوكورونيك ‎JAe)glucuronic‏ سبيل المثال؛ (ا-جلوكورونيك ‎«(glucuronic‏ جلوتاميك 18006نا9(على سبيل ‎«Jud‏ ا-جلوتاميك ‎«(glutamic‏ ©-أكسوجلوتاريك ‎oxoglutaric‏ ؛ جليكوليك ‎glycolic‏ » هبيوريك ‎hippuric‏ « أحماض هيدروليك ‎Je) hydrohalic acids‏ سبيل ‎(Jill‏ هيدرويروميك ‎hydrobromic‏ « هيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ؛ هيدريوديك ‎«(hydriodic‏ أيزيثيونيك 156111006 + لاكتيك ‎Jou Je) lactic | ٠‏ المثال (+)-ا-لاكتيك» (+)-ا0ا-لاكتيك)؛ لاكتوبيونيك ‎lactobionic‏ « مالييك ‎maleic‏ « ماليك ‎malic‏ « (-)-ا-ماليك»؛ مالونيك 00810016 ؛ (+)-انا-مندليك ‎mandelic‏ ¢ ميثان سلفونيك ‎naphthalene li » methanesulfonic‏ -7-سلفونيك ‎sulfonic‏ »-نفثالين ‎١ naphthalene‏ ©-دايسلفونيك ‎hydroxy يسكورديه-١ « disulfonic‏ -7-نافثويك ‎naphthoic‏ « نيكوتينيك ‎nicotinic‏ ¢ نيتريك ‎nitric‏ ¢ أوليك ‎oleic‏ « أوروتيك ‎orotic Ye‏ » أكساليك ‎oxalic‏ ؛ بالميتيك ‎palmitic‏ ؛ بامويك ‎pamoic‏ ؛ فوسفوريك ‎phosphoric‏ ‏« بروبيونيك ‎propionic‏ » بيروفيك ‎pyroglutamic كيماتولجوريب-٠ ١ pyruvic‏ « ساليسيليك ‎salicylic‏ » 4 -أمينو -ساليسيليك ‎amino-salicylic‏ « سيباسيك ‎sebacic‏ ؛ ستياريك ‎stearic‏ ‏« سكسينيك ‎succinic‏ ؛ سلفريك ‎sulfuric‏ ؛ تانيك ‎tannic‏ « (+)-ا-طرطريك ‎tartaric‏ « ثيوسيانيك ‎thiocyanic‏ » م-تولوين سلفوتيك ‎toluenesulfonic‏ » أنديسيلينيك ‎«undecylenic‏ ‎٠‏ وفاليريك .| ‎valeric‏ فضلا عن أحماض أمينو مرتبطة بالأسيل ‎acylated amino‏ وراتنجات تبادل كاتيوني ‎.cation exchange resins‏ عندما تحتوي المركبات التي لها الصيغة (1) أو الصيغة (18) على وظيفة أمين؛ فيمكن أن تكوّن أملاح أمونيوم» على سبيل المثال عن طريق التفاعل مع عامل ‎Udy AS‏ للطرق المعروفة للمهرة في المجال. تقع مثل مركبات الأمونيوم الربياعي في مدى الصيغة (1) أو الصيغة (18). ‎101A‏
يمكن أن توجد مركبات الاختراع كأملاح أحادية أو ثنائية حسب ‎pKa‏ للحمض الذي يتم تكوين الملح منه. إن صور الأملاح من مركبات الاختراع تكون هي أملاح مقبولة ‎Waa‏ عادة؛ ويتم مناقشة أمثلة للأملاح المقبولة صيدليًا في المرجع ‎Berge et al., 1977, 'Pharmaceutically‏ ‎Acceptable Salts,” J.
Pharm.
Sci., Vol. 66, pp. 1-19 ©‏ ومع ذلك؛ يمكن تحضير أملاح غير مقبولة صيدليًا كصور وسيطة يمكن بعدها تحويلها إلى أملاح مقبولة صيدليًا. وتشكّل صور الأملاح غير المقبولة صيدليًا المذكورة؛ التي يمكن أن تكون مفيدة؛ على سبيل المثال» في تنقية أو فصل مركبات الاختراع» جزءًا من الاختراع أيضًا. الأيزومرات الفراغية ‎Stereoisomers‏ ‎٠‏ إن الأيزومرات الفراغية هي جزيئات فراغية لها نفس الصيغة الجزيئية ومتوالية الذرات المرتبطة ولكنها تختلف فقط في الاتجاهات ثلاثية الأبعاد للذرات في الفراغ. يمكن أن تكون الأيزومرات الفراغية؛ على سبيل ‎(JE‏ أيزومرات هندسية أو بصرية. الأيزومرات الهندسية ‎Geometric Isomers‏ مع الأيزومرات الهندسية؛ يرجع التأثير الأيزومري إلى الاتجاهات المختلفة لذرة أو مجموعة حول ‎٠‏ رابطة مزدوجة كما فى أزمرة 0 سيس اه وترانس ‎trans‏ (2 وع) حول ‎daly‏ ‏مزدوجة كريون-كريون ‎carbon-carbon double bond‏ ؛ أو أيزومرات سيس وترانس ‎Cis‏ ‎and trans isomers‏ حول رابطة أميد ‎bond‏ 800106 أو أزمرة ‎Syn‏ و8010 حول رابطة مزدوجة لكريون نيتروجين ‎Je) carbon nitrogen double bond‏ سبيل المثال؛ أكسيم ‎(oxime‏ أو أزمرة دوارة حول رابطة حيث يوجد دوران مقيدء أو أزمرة سيس وترانس حول حلقة ‎Yo‏ مثل حلقة سيكلو ألكان ‎.cycloalkane ring‏ بناءً على ذلك؛ في تجسيد ‎AT‏ (التجسيد ‎(TY)‏ يقدم الاختراع أيزومر هندسي لمركب ‎By‏ لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎.17-١‏ ‏الأيزومرات البصرية ‎cycloalkane ring‏ ‎101A‏
—v4— ‏الاستقطابية؛ ويمكن أن توجد‎ Shall ‏عندما تحتوي مركبات لها الصيغة على واحدة أو أكثر من‎ ‏في صورة اثنين أو أكثر من الأيزومرات البصرية؛ تتضمن المراجع إلى المركبات كل الصور‎ ‏متشاكلات سكرية‎ enantiomers ‏سبيل المثال؛ متشاكلات‎ lo) ‏الأيزومرية البصرية منها‎ ‏سواء في صورة أيزومرات بصرية‎ ¢(diasterecisomers ‏وأيزومرات مزدوجة التجاسم‎ 65 ‏فردية؛ أو خلائط (مثل خلائط راسيمية) أو اثنين أو أكثر من الأيزومرات البصرية؛ ما لم يتطلب‎ © ‏السياق خلاف ذلك.‎ ‏لأي من التجسيدات‎ Gy ‏يقدم الاختراع مركبًا‎ (TA) ‏(التجسيد‎ AT ‏بناءة على ذلك؛ في تجسيد‎ ‏حيث يحتوي على مركز استقطابي.‎ 17-١ ‏إلى‎ 1-١ ‏يمكن أن يتم تحديد خصائص الأيزومرات البصرية وتحديدها بواسطة نشاطها البصري (بمعنى‎ ‏أو يمكن أن يتم‎ (Is > ‏أكثر تحديداء في صورة أيزومرات موجبة )+( وسالبة (-)؛ أو أيزومرات‎ ٠ ‏تحديد خصائصها من حيث خصائصها الفراغية المطلقة باستخدام التسمية "»# و5" التي طورها‎ ‏بواسطة‎ Advanced Organic Chemistry ‏انظر المرجع‎ «Cahn, Ingold and Prelog ‏الصفحات‎ (Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992
Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., ‏وانظر أيضًا‎ 15-4 ‏يمكن فصل الأيزومرات البصرية بواسطة مجموعة من التقنيات التي‎ 1966, 5, 385-415 ١ ‏استقطابية) ومثل هذه التقنيات‎ dlls ‏تتضمن الاستشراب الاستقطابي (الاستشراب على مادة‎ ‏معروفة جيدا للمهرة في المجال. وكبديل للاستشراب الاستقطابي؛ يمكن فصل الأيزومرات البصرية‎ -)-( ‏؛ حمض‎ tartaric ‏حمض (+)-طرطريك‎ die ‏عن طريق تكوين أملاح مزدوجة التجاسم‎ di-toluoyl-L— ‏حمض )=( -داي -تولويل- ا-طرطريك‎ pyroglutamic ‏بيروجلوتاميك‎ ‏حمض (+)-مندليك 6ا018006؛ حمض (-)-ماليك 01816 وحمض (-)-كامفور‎ dartaric | ٠ crystallisation ‏فصل الأيزومرات مزدوجة التجاسم بالتبلر‎ « camphorsulphonic ‏سلفونيك‎ ‏التفارقي؛ ثم فصل الأملاح للحصول على المتشاكل الفردي للقاعدة الحرة.‎ ‏عندما توجد مركبات الاختراع في صورة اثنين أو أكثر من صور أيزومرية بصرية؛ يمكن لمتشاكل‎ ‏على سبيل المثال؛ من حيث‎ AY) ‏في زوج من المتشاكلات أن يبدي فوائد تفوق المتشاكل‎
=« اذ النشاط الحيوي. بالتالي؛ في ظروف معينة؛ يمكن أن يكون من المرغوب فيه استخدام أحد المتشاكلين فقطء أو واحد فقط من مجموعة من مزدوجات التجاسم؛ في صورة عامل علاجي. بناءً على ‎call‏ في تجسيد آخر (التجسيد ١-19))؛‏ يقدم الاختراع تركيبات تحتوي على مركب ‎By‏ ‏للتجسيد ‎18-١‏ يتضمن واحدا أو أكثر من المراكز الاستقطابية» حيث يوجد 9655 على الأقل 2 (على سبيل ‎KT ٠ JEL‏ يلافك ‎YA Ye‏ عامك 97696 أو 9695 على الأقل) من مركب التجسيد ‎19-١‏ في صورة أيزومر بصري مفرد (على سبيل المثال؛ متشاكل أو مزدوج التجاسم). في تجسيد عام واحد (التجسيد ‎(Vom)‏ يوجد 1644 أو أكثر (على سبيل المثال؛ بشكل كبير كل) إجمالي كمية المركب (أو المركب للاستخدام) ‎Gg‏ للتجسيد ‎TAT)‏ في صورة أيزومر بصري مفرد. ‎Vs‏ على سبيل ‎(JU)‏ في أحد التجسيدات (التجسيد )= ‎(VY‏ يوجد المركب في صورة متشاكل مفرد. في تجسيد آخرء (التجسيد ١-77)؛‏ يوجد المركب في صورة مزدوج تجاسم مفرد. يقدم الاختراع ‎Load‏ خليطا من أيزومرات بصرية؛ يمكن أن تكون راسيمية أو غير راسيمية. بالتالي؛ يقدم الاختراع: ‎١-١‏ مركب وفقًا للتجسيد ‎TAT)‏ يكون في صورة خليط راسيمي من أيزومرات بصرية. ‎4-١ 0‏ مركب وفقًا للتجسيد ‎18-١‏ يكون في صورة خليط غير راسيمي من أيزومرات بصرية. النظائر ‎Isotopes‏ ‏يمكن للمركبات ‎By‏ للاختراع طبقًا لتحديدا في أي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎4-١‏ أن تحتوي على واحد أو أكثر من الاستبدالات النظيرية؛ وتتضمن الإشارة إلى عنصر محدد فى مدى مداه كل ‎las‏ العنصر. على سبيل المثال؛ تتضمن الإشارة إلى الهيدروجين فى مداه ‎«2H (D) dH‏ ‎3H (T), ٠‏ بالمثل؛ تتضمن الإشارة إلى الكربون والأكسجين في مداهما ‎13C «12C‏ و140 و160 و180 بالترتيب. م py ‏بطريقة مناظرة؛ تتضمن الإشارة إلى مجموعة وظيفية معينة في مداها تنويعات نظيرية؛ ما لم ينص‎ ‏تغطي الإشارة إلى مجموعة ألكيل مثل مجموعة إيثيل‎ (Jal) ‏السياق على خلاف ذلك. على سبيل‎ ‏أيضًا تنويعات تكون فيها واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين في المجموعة في صورة نظير‎ ‏ديوتيريوم أو تريتيوم» على سبيل المثال في صورة مجموعة إيثيل حيث تكون كل ذرات الهيدروجين‎ .(perdeuteroethyl Ji} ‏الخمس عبارة عن صورة نظيرية للديوتيريوم (مجموعة فوق ديوتيريو‎ © ‏للاختراع (التجسيد ١-75)؛ لا‎ Gy ‏يمكن أن تكون النظائر مشعة وغير مشعة. في أحد التجسيدات‎ ‏على نظائر مشعة. تُفضل مثل تلك‎ VES) ‏إلى‎ ١-١ ‏لأي من التجسيدات‎ By ‏يحتوي المركب‎
Bay ‏المركبات للاستخدام. في تجسيد آخر (التجسيد ١-77)؛ برغم ذلك؛ يمكن أن يحتوي المركب‎ ‏على واحد أو أكثر من النظائر المشعة. يمكن أن تكون‎ VES) ‏إلى‎ ١-١ ‏لأي من التجسيدات‎ ‏المركبات التي تحتوي على النظائر المشعة مفيدة في سياق تشخيصي.‎ ٠ 501738165 ‏الذوابات‎ ‏يمكن للمركبات التي لها الصيغة (1) أو الصيغة (18) وفقًا لما تم تحديده في أي من التجسيدات‎ ‏أن تكوّن ذوابات. والذوابات المفضلة هي الذوابات المكوّنة عبر الاندماج في‎ 6-١ ‏إلى‎ ١-١ ‏البنية ذات الحالة الصلبة (على سبيل المثال» البنية المتبلرة) للمركبات وفقًا للاختراع لجزيئات مذيب‎ ‏أدناه كمذيب ذواب). تتضمن أمثلة لتلك المذيبات على ماء؛‎ al ‏غير سام مقبول صيدليًا (يُشار‎ ٠5 ‏تحضير الذوابات عن‎ (Ka ‏كحولات (مثل إيثانول؛ أيو برويانول» بيوتانول) وداي ميثيل سلفوكسيد.‎ ‏للاختراع مع مذيب أو خليط من المذيبات التي تحتوي على‎ Gy ‏طريق إعادة تبلر المركبات‎ ‏المذيبات الذوابة. ويمكن تحديد ما إذا تكونت ذوابة من عدمه في أي من الحالات المذكورة عن‎ ‏طريق إخضاع بلورات المركب للتحليل باستخدام التقنيات المعروفة والقياسية مثل التحليل الوزني‎ (DSC) ‏القياس الحراري بالمسح التفاضلي‎ thermogravimetric (TGE) ‏الحراري‎ ٠ ‏والاستشراب بالأشعة السينية. يمكن أن تكون الذوابات‎ differential scanning calorimetry ‏عبارة عن ذوابات متكافئة أو غير متكافئة العناصر. والذوابات المفضلة بشكل محدد هي الهيدرات‎ ‏مونو هيدرات‎ « hemihydrates ‏وتتضمن أمثلة لهيدرات: نصف هيدرات‎ + hydrates .dihydrates ‏وداي هيدرات‎ 1000/05 101A
— \ اذ
‎sly‏ على ذلك؛ في تجسيدات أخرى هي ١-7/ا‏ 5 ‎VAS)‏ يقدم الاختراع ما يلي:
‎VY)‏ مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎16-١‏ في صورة ذوابة.
‎YAS)‏ مركب ‎Bg‏ للتجسيد ‎VY)‏ حيث تكون الذوابة عبارة عن هيدرات.
‏لمزيد من التفاصيل حول الذوابات والطرق المستخدّمة لتكوينها وتحديد خصائصها؛ انظر المرجع
‎Chemistry of Drugs, Second Edition ©‏ 0-51816ا50 ‎(Bryn et al.,‏ المنشور بواسطة
‎.SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3
‏كبديل ‎dll‏ بدلا من التواجد في صورة هيدرات؛ يمكن أن يكون المركب ‎Ey‏ للاختراع غير مائي.
‎cull‏ في تجسيد ‎AT‏ (التجسيد ١-74)؛‏ يقدم الاختراع مركبا طبقًا ملا هو محدد في أي من
‏التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎71-١‏ في صورة غير مائية ‎Jo)‏ سبيل المثال» صورة متبلرة غير مائية). ‎٠‏ الصور المتبلرة وغير المتبلرة
‏يمكن أن توجد المركبات لاي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎19-١‏ في ‎dla‏ متبلرة أو غير متبلرة.
‏يمكن بسهولة تحديد ما إذا كان مركب يوجد في حالة متبلرة من عدمه بواسطة التقنيات القياسية
‏مثل حيود الاشعة السينية في المسحوق ‎(XRPD) X-ray powder diffraction‏ يمكن تحديد
‏خصائص البلورات والبنيات البلورية باستخدام مجموعة من التقنيات ‎Al‏ تتضمن تصوير البلورة ‎٠‏ المنفردة بالأشعة السينية؛ حيود الأشعة السينية في المسحوق ‎(XRPD)‏ القياس الحراري بالمسح
‏التفاضلي ‎(DSC) differential scanning calorimetry‏ والقياس الطيفى بالأشعة تحت
‏الحمراء» على سبيل المثال القياس الطيفى لفوربيه بالأشعة تحت الحمراء ‎Fourier Transform‏
‎(FTIR) infra-red spectroscopy‏ يمكن تحليل سلوك البلورات تحت ظروف من الرطوية
‏المتغيرة عن طريق دراسات عبّ بخار وزني وأيضا عن طريق ‎XRPD‏ يمكن إجراء تحديد البنية ‎٠‏ البلورية لمركب بواسطة تصوير بلورات بالأشعة السينية حيث يمكن إجراؤه ‎Gg‏ للطرق التقليدية ‎ie‏
‏تلك الموصوفة هنا وكما هو مبين في المراجع ‎Fundamentals of Crystallography, C.‏
‎Viterbo, F.
Scordari, G.
Gilli, G.
Zanotti‏ .لا ‎Monaco,‏ .ا ‎H.‏ ,18060178220 و
‎M.
Catti, (International Union of Crystallography/Oxford University Press,
‎ISBN 0-19-855578-4 (p/b), 0-19-85579-2 (h/b))‏ 1992 تتضمن هذه التقنية
‎TOA
اخ
تحليل وتفسير حيود الأشعة السينية فى بلورة واحدة. فى ‎sale‏ صلبة غير متبلرة» فإن البنية ثلاثية الأبعاد التي توجد عادة في صورة متبلرة لا توجد وتكون مواضع الجزيئات بالنسبة لبعضها بعضا في الصورة غير المتبلرة عشوائية بشكل جوهري؛ انظر على سبيل المثال المرجع ‎Hancock et‏ ‎.(al.
J.
Pharm.
Sci. (1997), 86, 1‏
0 بناءً على ذلك؛ في تجسيدات أخرى» يقدم الاختراع: ‎80-١‏ مركب ‎ly‏ لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎19-١‏ في صورة متبلرة. )= اهلا مركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎79-١‏ حيث يكون: )( من ‎965٠0‏ إلى ‎96٠00‏ في حالة ‎appli‏ وبشكل أكثر تحديدا يكون ‎٠‏ 965 على الأقل في ‎Ala‏ ‏متبلرة» أو 967660 على الأقل فى حالة ‎appli‏ أو 96176 على الأقل فى ‎Alla‏ متبلرة؛ أو على الأقل
‎٠‏ 0 9680 على الأقل فى حالة متبلرة؛ أو على الأقل ‎968٠0‏ على الأقل فى ‎dlls‏ متبلرة؛ أو على الأقل 759 على الأقل فى حالة متبلرة؛ أو على الأقل 9698 على الأقل فى حالة متبلرة؛ أو على الأقل 4 على الأقل فى حالة ‎lie‏ أو على الأقل 96949,5 على الأقل فى ‎lie dls‏ أو على الأقل 96949,9 على الأقل فى حالة ‎spline‏ على سبيل المثال ‎961٠0١0‏ فى ‎Ala‏ متبلرة.
‎87-١‏ مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎79-١‏ حيث يكون في صورة غير متبلرة.
‎Ve‏ العقاقير الأولية يمكن تقديم المركبات التي لها الصيغة (1) أو الصيغة (18) طبقًا لما هو محدد في أي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎77-١‏ في صورة ‎lie‏ أولي. يشير مصطلح "عقاقير ‎"adsl‏ إلى على سبيل المثال» أي مركب يتم تحويله في جسم الكائن الحي إلى مركب فعال حيويا له الصيغة (1) أو الصيغة (18)؛ طبقًا لما هو محدد في أي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎.76-١‏
‎٠‏ على سبيل ‎(JB‏ بعض العقاقير الأولية هي إسترات للمركب الفعال (على سبيل المثال؛ إستر متحول ‎Load‏ مقبول فسيولوجيا). خلال التأيض؛ يتم شطر مجموعة الإستر ‎ester‏ ‎(-C(=O)OR)‏ للحصول على المركب الفعال. يمكن تكوين مثل تلك الإسترات بالأسترة 107 ؛ على سبيل المثال؛ لأي من مجموعات الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ فى المركب
‏م
_ اذ
الأم مع الحماية المسبقة لأي من المجموعات المتفاعلة الأخرى الموجودة في المركب الأم حسب
الضرورة متبوعًا بنزع الحماية عند الطلب.
بالإضافة إلى ذلك؛ يتم تنشيط بعض العقاقير الأولية إنزيميا للحصول على المركب الفعال؛ أو
مركب حيث يعطي المركب الفعال (مثل؛ ‎(LIDEPT (GDEPT (ADEPT (ie‏ إلخ) عند تفاعل
© كيميائي آخر. على سبيل ‎(JB‏ يمكن أن يكون العقار الأولي ‎Ble‏ عن مشتق من السكر أو
مترافق جليوكسيد آخرء أو يمكن ان يكون مشتق من إستر لحمض أميني.
‎plug‏ على ذلك؛ في تجسيد ‎AT‏ (التجسيد ١-87)؛‏ يقدم الاختراع عقارا أوليا من مركب ‎Bay‏ لما
‏تم تحديده في أي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎76-١‏ حيث يحتوي المركب على مجموعة وظيفية
‏حيث يمكن تحويلها في ظل الظروف الفسيولوجية لتكوين مجموعة هيدروكسيل أو مجموعة أمينو ‎٠‏ فمتطلططة.
‎Complexes and clathrates ‏المعقدات والمركبات المُشبّكة‎
‏تتضمن الصيغة (1) أو الصيغة (18) في التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎87-١‏ معقدات ‎le)‏ سبيل
‏المثال» معقدات تضمين أو مركبات ‎ASML‏ مع مركبات ‎die‏ مركبات سيكلو ديكسترين
‎cyclodextrins‏ أو معقدات مع مركبات فلزية ‎(metals‏ من مركبات ‎By‏ للتجسيدات فى ‎١‏ التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎8-١‏
‎dl‏ على ذلك في تجسيد ‎AT‏ (التجسيد )—¢ ‎«(A‏ يقدم الاختراع مركبًا ‎FEE‏ لأي من التجسيدات
‎is ‏فى صورة معقد أو مركب‎ 87-١ ‏إلى‎ ٠-١
‏النشاط الحيوي والاستخدامات العلاجية
‎aus‏ المركبات وفقًا للاختراع بنشاط كمساعدات مستقبل المسكارين ‎M1‏ يمكن تحديد النشاط ‎٠‏ الممكاربني للمركبات باستخدام اختبار ‎ERKT/2- gush‏ الموصوف في المثال (أ) أدناه.
‏هناك ‎sae‏ ذات دلالة لمركبات الاختراع هي أنها انتقائية بدرجة عالية لمستقبل ‎MT‏ بالنسبة للأنماط
‏الفرعية للمستقبل ‎M2‏ و3/ا. إن مركبات الاختراع ليست مساعدات ولا مضادات للأنماط الفرعية
‏للمستقبل 1/2 و3/ا. على سبيل المثال؛ بينما تتضمن مركبات الاختراع عادة قيمة 056050 تبلغ
‏م
اج اذ 7 على الأقل (يُفضل 6,5 على الأقل) وقيمة ‎Emax‏ أكبر من ‎Av‏ (يُفضل أكبر من 30( إزاء مستقبل ‎MT‏ في الاختبار الوظيفي الموصوف في المثال (أ)؛ يمكن أن تتضمن قيمة 06050 أقل من © وقيم ‎Emax‏ أقل من 9670 عند اختبارها إزاء الأنماط الفرعية ‎M3 M2‏ في الاختبار الوظيفي للمثال (أ). تتضمن بعض المركبات نشاطا عند مستقبلي ‎MT‏ و14/ا على حد سواء. بناءَ على ذلك فى التجسيدات ‎١-١‏ إلى حك يقدم الاختراع: ‎VY‏ مركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎84-١‏ للاستخدام في دواء . 7-7 مركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎84-١‏ للاستخدام في مساعد مستقبل مسكاريني 1 أو 1011 ‎M4,‏
MI ‏يكون عبارة عن مساعد مستقبل‎ 84-١ ‏إلى‎ ١-١ ‏مركب وفقًا لأي من التجسيدات‎ 2-7 ٠ ‏على الأقل مقارنة بمستقبل‎ Av ‏تبلغ‎ Emax ‏مسكاريني له قيمة 05650 أكبر من 1,9 وقيمة‎ ‏في اختبار المثال (أ) هنا أو اختبار يشبهه بشكل كبير.‎ 1 ‏مسكاربني له قيمة‎ M 1 ‏حيث يكون عبارة عن مساعد مستقبل‎ ١-7 ‏للتجسيد‎ Gg ‏ع مركب‎
Yor ‏تبلغ أكبر من‎ 00 ‎0-Y Vo‏ مركب ‎By‏ للتجسيد 7-7 أو تجسيد ‎£-Y‏ له ‎Emax ded‏ تبلغ 90 على الأقل مقارنة بالمستقبل ‎M1‏ ‎TY‏ مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎85-١‏ حيث يكون ‎Ble‏ عن مساعد مستقبل 1 و4ا/ا مسكاريني له قيمة 0050 في مدى من 1.0 إلى ‎AY‏ وقيمة ‎Emax‏ تبلغ ‎Te‏ على الأقل مقارنة بالمستقبل 1/44 في اختبار المثال (أ) هنا أو اختبار مشابه له بشكل كبير. ‎VY YS‏ مركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎AE)‏ حيث يكون عبارة عن مساعد مستقبل 1 و4ا/ا مسكاريني له قيمة 0050 في مدى من 1.0 إلى ‎AY‏ وقيمة ‎Emax‏ تبلغ ‎dv‏ على الأقل مقارنة بالمستقبل 1/44 في اختبار المثال (أ) هنا أو اختبار مشابه له بشكل كبير. ‏م
ار "-/ مركب ‎Gy‏ لأي من التجسيدات ‎6-١‏ حيث يكون ‎Ble‏ عن مساعد مستقبل ‎M4‏ ‏مسكاريني له قيمة 00050 في مدى من 1,5 إلى ‎AY‏ ‏9-7 مركب ‎Gy‏ للتجسيد ‎١-7‏ حيث يكون عبارة عن مساعد مستقبل ‎M4‏ مسكاريني له قيمة 0050 فى مدى من ‎Yeo Ae‏ ‎٠١-١‏ مركب ‎By‏ للتجسيد 1-7 أو تجسيد 8-7 له ‎Emax dad‏ تبلغ ‎Vo‏ على الأقل مقارنة
بالمستقبل ‎M4‏ ‎١١-7‏ مركب ‎Gy‏ للتجسيد 7-7 أو تجسيد 4-7 له ‎Emax ded‏ تبلغ 95 على الأقل مقارنة بالمستقبل ‎M4‏ ‎١-7‏ مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات ١-؟‏ إلى ‎١١-١‏ حيث يتسم بالانتقائية تجاه المستقبل
‎٠‏ 1011 و1014 مقارنة بالمستقبلات المسكارينية ‎M2‏ و13/ا. ‎١7-7‏ مركب ‎Bg‏ للتجسيد ‎١7-١‏ حيث يتسم بالانتقائية تجاه المستقبل ‎MT‏ مقارنة بالمستقبلات المسكارينية ‎M2‏ و13/ا. ‎VEY‏ مركب ‎Wy‏ لأي من التجسيدات ١7-؟‏ إلى 5-7 حيث يتسم بالانتقائية تجاه المستقبل 1/411 مقارنةً بالمستقبلات المسكارينية ‎M2, M3‏ و14/ا.
‎٠5-7 Vo‏ مركب وفقًا لأي من التجسيدات 7-؟ إلى ‎١4-7‏ له قيمة 056050 تبلغ أقل من © وقيمة ‎Emax‏ تبلغ ‎Ji‏ من 50 ‎jee‏ بالأنماط الفرعية للمستقبلات المسكارينية ‎M2 muscarinic‏ ‎M3‏ ‎١7-7‏ مركب وفقًا للتجسيد ‎١5-١7‏ له قيمة 05050 تبلغ أقل من 5,0 ‎Emax dads olf‏ تبلغ أقل من ‎٠‏ ؟ مقارنةٌ بالأنماط الفرعية للمستقبلات المسكارينية ‎M2‏ و13/ا.
‎VISY ‏إلى‎ 3-١ ‏والتجسيدات‎ 84-١ ‏إلى‎ ١-١ ‏لأي_ من التجسيدات‎ By ‏مركب‎ ١7-7 ٠ ‏المسكاريني.‎ MT ‏للاستخدام في علاج مرض أو حالة يشارك فيها مستقبل‎
‏م
الا بفضل نشاط مساعد المستقبل المسكاريني 1/1 أو 1/41 أو 104 الخاص بهاء يمكن استخدام مركبات الاختراع في علاج مرض آلزهايمر ‎«Alzheimer's disease‏ الفصام ‎schizophrenia‏ والاضطرابات الذهانية ‎psychotic disorders‏ الأخرى والاضطرابات الإدراكية ‎psychotic disorders‏ والأمراض الأخرى التي يشارك فيها المستقبل المسكاريني ‎M1‏ ‏أو 101 أو ‎M4‏ ويمكن استخدامها في علاج أنماط متنوعة من الألم. وبناءً على ذلك؛ في التجسيدات ‎١6-7١‏ إلى 1-7 ؟, يقدم الاختراع: ‎١8-7‏ مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎84-١‏ للاستخدام في علاج اضطراب إدراكي ‎cognitive disorder‏ أو ذهاني ‎psychotic‏ . 19-7 مركب للاستخدام وفقًا للتجسيد ‎١8-١‏ حيث يشتمل الاضطراب الإدراكي أو الذهاني؛ أو ‎Lan)‏ منء أو يرتبط بحالة يتم تحديدها من الخلل الإدراكي ‎cognitive impairment‏ « الخلل الإدراكي الخفيف ‎«Mild Cognitive Impairment‏ الخرف الجبهي الصدغي ‎frontotemporal dementia‏ ؛ الخرف الوعائي ‎vascular dementia‏ ؛ الخرف مع أجسام ‎Lewy bodies (ssl‏ ؛ الخرف الكهلي ‎presenile dementia‏ ؛ خرف الشيخوخة ‎senile‏ ‎dementia‏ « ترتح فريدريش ‎Friederich’s ataxia‏ « متلازمة داون ‎Down's syndrome‏ « ‎Yo‏ رقصة هنتنجتون ‎Huntington's chorea‏ ؛ فرط الحراك ‎hyperkinesia‏ » الهوس ‎mania‏ ¢ متلازمة توريت ‎Tourette’s syndrome‏ ¢ مرض الزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ » الشلل فوق النووي التقدمي ‎progressive supranuclear palsy‏ « ضعف الوظائف الإدراكية ‎impairment of cognitive functions‏ بما في ذلك الاهتمام والتوجيه واضطرابات التعلم» الذاكرة (أي اضطرابات الذاكرة ‎memory disorders‏ ؛ فقدان الذاكرة ‎amnesia‏ » اضطرابات ‎٠‏ فقد الذاكرة ‎amnesic disorders‏ ؛ متلازمة فقدان الذاكرة العام العبرء وضعف الذاكرة المرتبط بالتقدم في السن)؛ وظائف اللغة ‎language function‏ ؛ ضعف الإدراك ‎dam‏ السكتة الدماغية ‎Stroke‏ ؛ مرض هنتنجتون ‎Huntington's disease‏ ؛ مرض بيك ‎Pick disease‏ ¢ الخرف المتعلق بالإيدز ‎Aids-related dementia‏ أو حالات ‎Gall‏ الأخرى ‎Jie‏ الخرف متعدد الاحتشاء ‎multi-infarct dementia‏ « الخرف الكحولي ‎alcoholic dementia‏ ؛ الخرف © المرتبط بخمول الغدة الدرقية ‎hypotiroidism-related dementia‏ ¢ والخرف المرتبط
م بالاضطرابات التنكسية الأخرى ‎Jie‏ ضمور المخيخ ‎cerebellar atrophy‏ والتصلب الجانبي الضموري ‎amyotropic lateral sclerosis‏ ؛ الظروف الحادة أو دون الحادة ‎GAY)‏ التي قد تسبب تدهور في الإدراك مثل الهذيان ‎delirium‏ أو الاكتئاب ‎depression‏ (حالات خرف كاذب ‎«(pseudodementia states‏ الصدمة الرضية ‎trauma‏ » صدمة الرأس الرضية ‎head‏ ‎trauma ©‏ ؛ قلة الإدراك المرتبطة بالتقدم في السن ‎age related cognitive decline‏ « السكتة 6 ؛ التنكس العصبي ‎neurodegeneration‏ ؛ الحالات الناجمة عن عقار ‎drug-‏ ‎induced states‏ « عوامل سامة للأعصاب ‎agents‏ 176001016 ¢ ضعف الإدراك المرتبط بالتقدم في السن» ضعف الإدراك المرتبط بالتوحد؛ متلازمة داون ‎Down's syndrome‏ ؛ العجز المعرفي المرتبط بالذهان ‎cognitive deficit related to psychosis‏ » والاضطرابات الإدراكية ‎٠‏ بعد العلاج بالصدمة الكهربائية؛ الاضطرابات الإدراكية بسبب تعاطي المخدرات أو انسحاب ‎chad‏ بما في ذلك النيكوتين ‎«nicotine‏ الحشيش ‎«cannabis‏ _الأمفيتامين ‎amphetamine‏ « الكوكايين ‎cocaine‏ ¢ نقص الانتباه وفرط النشاط ‎Attention Deficit‏ ‎(ADHD) Hyperactivity Disorder‏ الاضطرابات الحركي مثل مرض باركنسون ‎Parkinson's disease‏ ؛ مرض باركنسون الناتج عن ذهان ‎neuroleptic—induced‏ ‎parkinsonism Ye‏ ¢ خلل الحركة المتأخر ‎tardive dyskinesias‏ » القصام ‎schizophrenia‏ « أمراض فصامية الشكل ‎schizophreniform diseases‏ » الاكتئاب الذهاني ‎psychotic‏ ‎depression‏ + الهوس ‎mania‏ « الهوس الحاد ‎acute mania‏ ¢ اضطرابات جنون العظمة ‎paranoid‏ « الهلوسة ‎hallucinogenic‏ الاضطرايات الوهمية ‎delusional disorders‏ « اضطرابات الوسواس القهري ‎obsessive compulsive disorders‏ « الاضطرابات الفصامية ‎schizotypal disorders ٠‏ ؛ الاضطرابات التوهمية؛ الذهان الناجم عن مرض ‎(Gud‏ اضطراب ناتج عن التمثيل الغذائي؛ أمراض الغدد الصماء أو ‎Gaal‏ الذهان الذي يرجع إلى تعاطي المخدرات أو انسحاب المخدرات؛ الاضطرابات ثنائية القطبية والاضطراب الفصامي العاطفي. 0-7 مركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎84-١‏ للاستخدام في علاج مرض آلزهايمر. ‎7٠-"‏ مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎84-١‏ للاستخدام في علاج الفصام.
‎q —_‏ اذ
‎YY-Y‏ طريقة لعلاج مرض إدراكي لدى مريض (على سبيل المثال؛ مريض تديي مثل إنسان؛
‏على سبيل المثال إنسان في حاجة لمثل هذا العلاج)؛ ‎Cus‏ تشتمل الطريقة على إعطاء جرعة
‏فعالة ‎Ladle‏ من مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎.84-١‏
‏77-7 طريقة ‎Bg‏ للتجسيد 77-7 حيث يشتمل الاضطراب الإدراكى على أو ‎Lin‏ من أو يرتبط © بحالة طبقًا لما هو محدد فى التجسيد ‎AY=Y‏
‎YE‏ طريقة ‎Uy‏ للتجسيد ‎7-١‏ حيث ينشاً الاضطراب ‎SHY)‏ من أو ‎hin‏ بمرض
‏الزهايمر.
‎YoY‏ طريقة ‎Bg‏ للتجسيد ‎7-١‏ حيث يكون الاضطراب الإدراكي عبارة عن فصام الشخصية.
‏71-7 استخدام المركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎84-١‏ لتصنيع دواء لعلاج اضطراب
‎٠٠١‏ إدراكى. ‎YV-Y‏ الاستخدام ‎Gy‏ للتجسيد 76-7 حيث يشتمل الاضطراب الإدراكي على أو ‎Lan‏ من أو يرتبط بحالة ‎lads‏ لما هو محدد فى التجسيد 19-7. "-6/؟_الاستخدام ‎Gg‏ للتجسيد 77-7 حيث ‎Lay‏ الاضطراب الإدراكي أو يرتبط بمرض آلزهايمر. 79-7 _الاستخدام ‎By‏ للتجسيد ‎YAS‏ حيث يكون الاضطراب الإدراكي هو الفصام.
‎YoY ٠‏ مركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎84-١‏ لعلاج أو تقليل شدة ألم ‎ala‏ 80018 أو مزمن ‎chronic‏ أو عصبى ‎neuropathic‏ أو التهابى ‎cinflammatory‏ التهاب المفاصل ‎arthritis‏ الصداع النصفي ‎migraine‏ « الصداع العنقودي ‎cluster headaches‏ ؛ التهاب العصب الثالث ‎trigeminal neuralgia‏ «¢ الألم العصبى الهرسى ‎herpetic neuralgia‏ « الألم العصبي العام ‎general neuralgias‏ « الألم الحشوي ‎visceral pain‏ « ألم التهاب
‎« postherpetic neuralgia ‏الألم العصبى بعد الهريس‎ « osteoarthritis pain ‏المفاصل‎ ٠ ‏عرق‎ « radicular pain ‏الألم الجذري‎ « diabetic neuropathy ‏الاعتلال العصبى السكري‎ ‏؛ الألم‎ head or neck pain ‏؛ ألم الرأس أو الرقبة‎ back pain ‏ألم الظهر‎ ¢ sciatica ‏النسا‎
‎101A
=« _ الشديد أو المستعصي؛ الألم المسبب للوجع؛ الألم النافذء ألم ما بعد الجراحة؛ أو ألم السرطان ‎.cancer pain‏ ‎١-١‏ طريقة لعلاج أو تقليل شدة ألم حاد أو مزمن أو عصبي أو التهابي؛ التهاب المفاصل» الصداع النصفي ‎migraine‏ ؛ الصداع العنقودي ‎cluster headaches‏ ؛ التهاب العصب الثالث ‎neuralgia ©‏ 01060103 الألم العصبي الهريسي ‎herpetic neuralgia‏ « الألم العصبي العام ‎general neuralgias‏ « الألم الحشويء؛ ألم التهاب المفاصل؛ الألم العصبى بعد الهريس؛ الاعتلال العصبي ‎(eS‏ الألم الجذري؛ عرق النساء ألم الظهر؛ ألم الرأس أو الرقبة؛ الألم الشديد أو المستعصي؛ الألم المسبب للوجع؛ الألم النافذء ألم ما بعد الجراحة؛ أو ألم السرطان؛ حيث تشتمل الطريقة على إعطاء ‎deja‏ فعالة ‎Bg Ladle‏ لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎ALY‏ ‎٠‏ 71-7 مركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎84-١‏ لعلاج الاضطرابات المحيطية مثل تقليل ضغط العين الداخلي في الجلوكوما ‎Glaucoma‏ ومعالجة جفاف العين وجفاف الفم بما في ذلك متلازمة شوجرين ‎.Sjogren's Syndrome‏ 37-7 طريقة لعلاج الاضطرابات المحيطية مثل تقليل ضغط العين الداخلي في الجلوكوما ومعالجة جفاف العين وجفاف الفم ‎La‏ في ذلك متلازمة شوجرين؛ حيث تشتمل الطريقة على إعطاء ‎Vo‏ كمية فعالة ‎Ladle‏ من مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎.84-1١‏ ‎VEY‏ استخدام المركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎84-١‏ لتصنيع دواء لعلاج أو تقليل شدة ألم حاد أو مزمن أو عصبي أو التهابي؛ التهاب المفاصل؛ الصداع النصفي؛ الصداع العنقودي؛ التهاب العصب الثالث؛ الألم العصبي الهربسي؛ الألم العصبي العام الألم الحشوي؛ ألم التهاب المفاصل؛ الألم العصبي بعد الهربس؛ الاعتلال العصبي السكري؛ الألم الجذري؛ عرق ‎٠‏ النساء ألم الظهرء ألم الرأس أو الرقبة؛ الألم الشديد أو المستعصي؛ الألم المسبب للوجع؛ الألم ‎cll‏ ألم ما بعد الجراحة؛ أو ألم السرطان؛ أو لعلاج الاضطرابات المحيطية ‎Jie‏ تقليل ضغط العين الداخلي في الجلوكوما ومعالجة جفاف العين وجفاف الفم بما فى ذلك متلازمة شوجرين. ‎TOA‏
— \ ¢ — 25-7 استخدام المركب ‎By‏ لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎84-١‏ للاستخدام في علاج أمراض الجلد على سبيل المثال الناتجة عن الفُقاع الشائع؛ التهاب الجلد الهريسي؛ الفقعان» وغيرها من الأمراض الجلدية المسببة للبثور. 1-7 استخدام المركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎84-١‏ للاستخدام في علاج أو © الوقاية من أو تخفيف أو إيقاف الحالات المرتبطة باختلال وظائف المعدة والأمعاء وحركتها ‎Jie‏ ‎ue‏ الهضم الوظيفي؛» متلازمة القولون العصبي؛ ارتجاع الحمض المَّعِدي ‎eal‏ ‎(GER) gastroesophageal acid reflux‏ واختلال حركة المريء؛ شلل المعدة والإسهال المزمن. 27-7 استخدام المركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎44-١‏ لاستخدامه في علاج اختلال ‎٠‏ وظائف الشم ‎Jie‏ متلازمة بوسما-هنكين - كريستيانسن ‎Bosma-Henkin—Christiansen‏ ‎syndrome‏ ¢ التسمم الكيميائي ‎Jun Je) chemical poisoning‏ المثال؛ السيلينيوم ‎selenium‏ والفضة ‎Heal (silver‏ النخامية ‎«hypopituitarism‏ متلازمة كالمان ‎Kallmann Syndrome‏ ؛ كسر في الجمجمة ‎skull fractures‏ « وعلاج الأورام وقصور الغدة الدرقية ‎tumour therapy and underactive thyroid gland‏ ‎YA-Y ٠‏ استخدام المركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎84-١‏ لعلاج الإدمان. "-9؟ استخدام المركب وفقًا لأي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎84-١‏ لعلاج اضطرابات الحركة ‎Jie‏ ‏مرض باركنسون ‎Parkinson’s disease‏ « نالانام, مرض هنتنجتون ‎Huntingdon’s‏ ‎disease‏ « متلازمة توريت ‎tourette’s syndrome‏ وغيرها من المتلازمات المرتبطة بخلل وظائف الدويامين ‎dopaminergic dysfunction‏ كعامل ممرض أساسى محرّك للمرض. ‎٠‏ طريقة لتحضير المركبات ذات الصيغة )1( أو الصيغة (18) يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة (1) أو الصيغة (18) ‎Gg‏ للطرق التخليقية المعروفة للمهرة فى المجال كما هو مبين هنا. مجم
_— \ _ بناءً على ذلك؛ في تجسيد ‎AT‏ (التجسيد ‎(VF‏ يقدم الاختراع عملية لتحضير مركب طبقًا ‎Ald‏ ‏محدد في أي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ١-84؛‏ حيث تشتمل العملية على: () تفاعل مركب له الصيغة )10( 2 ©) 8 عله ‎X NH‏ ام ‎RW Im‏ )10( © مع مركب له الصيغة (11): 1 و و0ال»* 24 4 ‎Xx? Y— ,‏ ‎R‏ )11( في ظل ظروف أُمْيّنة اختزالية حيث ‎«im ZY W X2 XI (R4 (R3 (R2 (Rl‏ م ‎gs‏ ‏تكون وفقًا لما تم تحديده في أي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎4-١‏ 8؛ أو (ب) تفاعل مركب له الصيغة (12): 2 ‎R Pp 1‏ ‎Oz A X {Pq‏ ‎Ry! N— NH‏ ‎Ne‏ م مسقي ‎Yo‏ )12( مع مركب له الصيغة ‎CI=C(=0)-CH2-R4,‏ في وجود قاعدة؛ أو (ج) تفاعل مركب له الصيغة (10) 2 ©) 8 ‎NZ‏ ‎R—I- NH‏ ‎R37 W Im‏ )10( مع مركب له الصيغة (13): ‎101A‏
— ¢ —
R 1 0 1 0 ‏الهم‎ اكد ا )13( 1 فى ظل ظروف استبدال آلفة للنواة؛ حيث 1 » ل فل جا ‎pm ZY W X2 X1‏ و0 تكون ‎By‏ لما تم تحديده في أي من التجسيدات ‎١-١‏ إلى ‎4-١‏ 8؛ واختياريا: )9( تحويل مركب له الصيغة (1) أو الصيغة (18) إلى مركب ‎AT‏ له الصيغة (1) أو الصيغة (la) © فى صورة بديلة للعملية 0 ؛ يتم تفاعل حلقة غير متجانسة للببريدين ‎piperidine heterocycle‏ ‎)٠١(‏ مع كيتون ‎ketone‏ به استبدال (11) في ظل ظروف أمينة اختزالية. يتم إجراء تفاعل ‏الأمينة الاختزالية عند درجة الحرارة المحيطة باستخدام عامل اختزال بورو هيدريد ‎borohydride‏ ‏مثل صوديوم تراي أسيتوكسى-بورو هيدريد ‎sodium triacetoxy-borohydride‏ فى مذيب ‎Ve‏ مثل ‎gh‏ كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ أو داي كلورو إيثان ‎dichloroethane‏ يحتوي ‏على حمض أسيتيك ‎.acetic acid‏ ‏في صورة بديلة للعملية ‎(z)‏ 6 يتم تفاعل حلقة غير متجانسة للبيريدين ) ‎٠١‏ ( مع سلفونيك إستر ‎١ ¥) sulfonic ester‏ = ميثيل ‎methyl‏ أو ؛-ميثيل بنزيل ‎(methylbenzyl‏ في تفاعل ‏استبدال آلف للنواة يتم إجراؤه تحت التسخين (على سبيل المثال إلى درجة حرارة من حوالي £0 ‎٠‏ درجة مثوية إلى ‎Vo‏ درجة مئوية) سواء صرفاء أو بدون مذيب؛ أو في ‎cule‏ مناسب مثل تترا ‏هيدرو فيوران ‎«tetrahydrofuran‏ أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ أو ‎Jie gla‏ أسيتاميد ‎.dimethylacetamide ‎١ ‏تحضير مركبات وسيطة لها الصيغة )12( بسلسلة من التفاعلات المبينة في المخطط‎ (Ka ‏أدناه. ‎TOA
وه ‎SN ONY:‏ ‎RA‏ جه ‎EX + <x‏ )15( )14( )10( 2 لاض ‎OX‏ م لال صقج )12(
المخطط ‎١‏ ‏في مخطط التفاعل ١؛‏ يتم تفاعل الحلقة غير المتجانسة للببريدين ‎)٠١( piperidine‏ مع الكيتون ‎wsdl ketone‏ ب ‎)١6(‏ 806 في ظل ظروف أمينة اختزالية ‎reductive amination‏ يتم ‎shal ©‏ تفاعل الأمينة الاختزالية عادة بالتسخين الخفيف (على سبيل المثال إلى درجة حرارة تتراوح من حوالي 50 درجة مثوية إلى حوالي ‎Ve‏ درجة مئوية) في وجود صوديوم ‎sil‏ بورو هيدريد ‎sodium cyanoborohydride‏ في توليفة مع زنك كلوريد ‎zinc chloride‏ أو صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد ‎sodium triacetoxyborohydride‏ .في توليفة ‏ مع تيتانيوم أيزو بروبوكسيد ‎titanium isopropoxide‏ مذيب ‎Jie‏ داي كلورو ميثان أو داي كلورو إيثان ‎dichloromethane | ٠‏ يحتوي على حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ للحصول على مركب ببريدين 6 وسيط ‎(V0)‏ يتم بعد ذلك نزع حمايته بإزالة مجموعة ‎BOC‏ بالمعالجة بحمض (على سبيل المثال حمض تراي فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ في داي كلورو ميثان
.)١١( ‏للحصول على المركب‎ (dichloromethane ‏تحضير مركبات لها الصيغة (12) عن طريق سلسلة من التفاعلات المبينة في‎ Lal ‏يمكن‎ ‏المخطط ؟ أدناه.‎ ٠
هه م ‎XP XP 0 XP NE‏ ‎oy — 0 hy + EX‏ — بدي > )10( | )17( )16( )14( م ‎sh‏ م كا ‎BRK Cont = PRC‏ )15( )12(
Y ‏المخطط‎ في المخطط ‎oF‏ يتم اختزال الكيتون المحمي بمجموعة ‎BOC‏ )14( إلى الكحول ‎alcohol‏ )16( باستخدام صوديوم بورو هيدريد ‎sodium borohydride‏ في ميثانول ا01610800. يتم بعد © ذلك تنشيط الكحول (16) في سلفونيك إستر ‎sulfonic ester‏ (17؛ ‎R‏ = ميثيل ‎methyl‏ أو ‎—t‏ ميثيل بنزيل ‎(methylbenzyl‏ باستخدام سلفونيل كلوريد ‎sulfonyl chloride‏ المناظر في داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ في وجود أمين ثلاثي ‎tertiary amine‏ مثل تراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ أو لا ل١داي‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎.diisopropylethylamine‏ يتم تفاعل ‏سلفونيك إستر ‎sulfonic ester‏ )17( مع الحلقة غير المتجانسة للببريدين (10) في تفاعل ‎٠‏ استبدال آلف للنواة حيث يتم إجراؤه عادة بالتسخين الخفيف (على سبيل المثال إلى درجة ‎Sha‏ ‏تتراوح من حوالي ‎5٠0‏ درجة مئوية إلى حوالي 70 درجة ‎(Liste‏ سواء صرفاء أو بدون مذيب؛ أو ‏في مذيب مناسب ‎Jie‏ تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ ؛ أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ أو ‏داي ميثيل أسيتاميد ‎dimethylacetamide‏ للحصول على المركب (15)؛ الذي يتم نزع حمايته ‏بعد ذلك بإزالة مجموعة ‎BOC‏ بمعالجة بالحمض (على سبيل المثال حمض تراي فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid ١٠‏ في ‎(gla‏ كلورو ميثان ‎(dichloromethane‏ _للحصول على المركب ‎.)12( ‏بمجرد تكوين مركب له الصيغة (1) أو الصيغة (18)؛ أو مشتق محمي منه؛ فيمكن تحويله إلى ‏مركب آخر له الصيغة (1) أو الصيغة (18) بالطرق المعروفة للمهرة في المجال. يتم ذكر أمثلة ‏لإجراءات التخليق المتعلقة بتحويل مجموعة وظيفية إلى أخرى وذلك في النصوص القياسية مثل
‎h —_‏ _ ‎Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses‏ (انظر المراجع أعلاه) أو ‎Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley,‏ محررة ‎.Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2) dlauls‏ فى العديد من التفاعلات الموصوفة أعلاه؛ يمكن أن يكون من الضروري حماية واحدة أو أكثر من 0 المجموعات لمنع تفاعل من الحدوث عند موقع غير مرغوب على الجزيء. يمكن الوصول إلى أمثلة لحماية المجموعات وطرق لحماية المجموعات الوظيفية أو نزع الحماية عنها في المرجع ‎Protective Groups in Organic Synthesis (T.
Greene and P.
Wuts; 3rd‏ ‎.Edition; John Wiley and Sons, 1999)‏ يمكن عزل المكونات المكوّنة بواسطة الطرق السابقة وتنقيتها بواسطة أي مجموعة مختلفة من ‎٠‏ الطرق المعروفة للمهرة في المجال وتتضمن أمثلة لهذه الطرق تقنيات ‎sale)‏ تبلر وتقنيات استشراب مثل الاستشراب بالعمود (على سبيل المثال استشراب وميضي) 5 ‎HPLC‏ ‏الصيغ الصيدلية بينما من الممكن إعطاء المركب الفعال وحده؛ يُفضل أن يتم تقديمه كتركيبة صيدلية (على سبيل ‎(JU‏ صيغة). ‎Vo‏ ونناءً على ذلك؛ في تجسيد آخر (التجسيد 4 ‎)١-‏ للاختراع؛ يتم تقديم تركيبة صيدلية تشتمل على مركب واحد على الأقل له الصيغة (1) أو الصيغة (18) حسب تحديده في أي من التجسيدات ‎-١‏ ‎١‏ إلى ‎44-١‏ سويا مع سواغ مقبول صيدليًا واحد على الأقل. في تجسيد واحد على الأقل (التجسيد 4؟-1)) تكون التركيبة عبارة عن تركيبة من أقراص. في تجسيد ‎AT‏ (التجسيد ‎(To‏ تكون التركيبة ‎Ble‏ عن تركيبة من كبسولات. ‎Yo‏ يمكن اختيار السواغ (السواغات) المقبولة صيدليًا من؛ على سبيل المثال؛ مواد حاملة (على سبيل المثال؛ مادة حاملة صلبة؛ أو سائلة؛ أو شبه صلبة)؛ مساعدات؛ مواد مخففة (على سبيل ‎(Jill‏ ‏مواد مخففة صلبة مثل مواد ملء أو عوامل زبادة حجم؛ مواد مخففة سائلة مثل مذيبات أو مذيبات مشتركة) عوامل تحبيب؛ ‎daly‏ مساعدات تدفق؛ عوامل ‎clas‏ عوامل تحكم فى الإطلاق (مثل ‎101A‏
— ¢ 7 — بوليمرات أو شمع مؤجّر أو مؤجّل للإطلاق)؛ عوامل ربط» عوامل تفتيت؛ عوامل تنظيم» مزلقات؛ مواد حافظة؛ عوامل مضادة للفطريات ومضادة للبكتيرياء مضادات ‎saul‏ عوامل منظمة؛ عوامل تنظيم توترء عوامل إكساب قوام»؛ عوامل إكساب نكهة؛ عوامل تحلية؛ خضابات؛ ملينات؛ عوامل إخفاء طعم؛ مثبتتات أو أي سواغات أخرى تُستخدّم تقليديا في التركيبات الصيدلية. © إن المصطلح ‎"laa Jedd‏ طبقًا لاستخدامه هنا يعني مركبات؛ مواد؛ تركيبات؛ و/أو صور جرعة تتسم بأنهاء في مدى التقدير الطبي السليم؛ مناسبة للاستخدام من حيث تلامسها مع أنسجة حساسة؛ أو مشكلة أو مضاعفات ‎(gal‏ بالتناسب مع نسبة الفائدة/الخطر المعقول. يمكن أن يكون كل سواغ أيضًا 'مقبولا" من حيث توافقه مع المكونات ‎GAY)‏ للصيغة. )18( ‏يمكن صياغة التركيبات الصيدلية التى تحتوي على مركبات لها الصيغة (1) أو الصيغة‎ ٠
Remington’s Pharmaceutical ‏للتقنيات المعروفة» انظر على سبيل المثال‎ Gd .Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA ‏أن تكون التركيبات الصيدلية في أي صورة مناسبة للإعطاء الفموي؛ بطريق غير معوي؛‎ (Sa ‏موضعي؛ في الأنف؛ في القصبة؛ تحت اللسان؛ في العين؛ في الأذن؛ في المستقيم»؛ داخل المهبل؛‎ . ‏أو عبر الجلد‎ Yo 3 ‏تشتمل صور الجرعة الصيدلية المناسبة للإعطاء الفموي على أقراص (مغلفة أو غير مغلفة)‎ clase ‏أقراص استحلاب»؛ شراب»؛‎ (gn ‏كبسولات (بغلاف صلب أو لين) ¢ أقراص مغلفة ملساء»‎ ‏مساحيق؛ حبيبات» إليكسيرات» وتعليقات؛ أقراص تحت اللسان» برشام أو رقع مثل رقع عن طريق‎ ‏الأشداق.‎ ‎٠‏ يمكن أن تحتوي تركيبات الأقراص على جرعة وحدة من المركب الفعال سويا مع ‎Bale‏ مخففة أو حاملة خاملة ‎Jie‏ سكر أو كحول ‎Su‏ « مثل اللاكتوز ‎lactose‏ + السكروز ‎sucrose‏ ؛ السوربيتول ‎sorbitol‏ أو المانيتول ‎Mannitol‏ ؛ و/أو مادة مخففة مشتقة بدون سكر ‎Jie‏ كريونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ « فوسفات الكالسيوم ‎calcium phosphate‏ ؛ كريونات الكالسيوم ‎calcium carbonate‏ ؛ أو سيليولوز ‎cellulose‏ أو مشتق منه ‎Jie‏ سيليولوز دقيق ‏مجم tA ‏إيثيل‎ « methyl cellulose ‏ميثيل سيليولوز‎ (MCC) microcrystalline cellulose ‏البلورات‎ ‎hydroxypropyl methyl ‏هيدروكسي ميثيل سيليولوز‎ « ethyl cellulose ‏سيليولوز‎ ‏عوامل‎ Jie ‏نشا الذرة. قد تحتوي أقراص أيضًا على مكونات قياسية‎ Jie ‏والنشويات‎ ¢ cellulose ‏عوامل تفتيت‎ « polyvinylpyrrolidone ‏بولي قينيل بيروليدون‎ Jie day ‏تحبيب‎ ‏كريوكسي ميثيل سيليولوز‎ Jie ‏(مثل بوليمرات مرتبطة تشابكيا قابلة للانتفاخ‎ disintegrants © ‏(مثل مركبات ستيارات‎ lubricating agents ‏عوامل تزليق‎ ¢(carboxymethylcellulose ‏مضادات‎ (parabens ‏(مثل مركبات البارابن‎ preservatives ‏مواد حافظة‎ «(stearates ‏(مثل عوامل تنظيم‎ buffering agents ‏عوامل تنظيم‎ «(BHT ‏(مثل‎ antioxidants ‏أكسدة‎ ‎citrate ‏وعوامل فوارة مثل خلائط من سيترات‎ (citrate ‏أو سيترات‎ phosphate ‏فوسفات‎ ‏لمناقشتها‎ dala ‏ولا توجد‎ lua ‏تلك السواغات معروفة‎ Jie ‏إن‎ .bicarbonate ‏/بيكريونات‎ ٠ ‏بالتفصيل هنا.‎ ‏يمكن تصميم الأقراص لإطلاق العقار عند التلامس مع موائع المعدة (أقراص إطلاق فوري) أو‎ ‏على فترة زمنية طويلة أو بمنطقة محددة‎ (led ‏للإطلاق بطريقة مقننة (أقراص إطلاق متحكّم‎ ‏بالجهاز الهضمي.‎ ‏على نحو‎ de ‏تشتمل التركيبات الصيدلية عادة على من حوالي 961 (بالوزن/الوزن) إلى حوالي‎ Vo ‏مفضل96 (بالوزن/الوزن) من المكون الفعال ومن 9644 (بالوزن/الوزن) إلى 965 (بالوزن/الوزن)‎ ‏تلك‎ Jie ‏(على سبيل المثال طبقًا لما هو محدد أعلاه) أو توليفة من‎ Wasa ‏من سواغ مقبول‎ ‏السواغات. على نحو مفضل؛ تشتمل التركيبات على من حوالي 9670 (بالوزن/الوزن) إلى حوالي‎ ‏من سواغ أو توليفة‎ 96٠١ ‏(بالوزن/الوزن) من المكون الفعال ومن 9680 (بالوزن/الوزن) إلى‎ ٠ ‏على‎ ie ‏السواغات صيدليًا. تشتمل التركيبات الصيدلية على من حوالي 961 إلى حوالي‎ Ge ٠ ‏من المكون الفعال. يمكن أن تكون التركيبات‎ Se ‏نحو مفضل من حوالي 9670 إلى حوالي‎ ‏للاختراع» على سبيل المثال في صورة جرعة وحدة؛ على سبيل المثال في صورة‎ Gy ‏الصيدلية‎ ‏أمبولات؛ قواريرن تحاميل» محاقن مسبقة الملء؛ حبوب مسكرة؛ مساحيقء أقراصء أو كبسولات.‎ ‏من عوامل التفتيت؛‎ 967 += sia (Jl) ‏يمكن أن تحتوي الأقراص والكبسولات على؛ على سبيل‎ ‏صفر-ه؟ من المزلقات» صفر-965 من عوامل مساعدة على التدفق و/أو صفر-9695‎ Yo
_ q —_
(بالوزن/الوزن) من مواد الملء/ أو عوامل زيادة الحجم (حسب جرعة العقار). يمكن أيضًا أن
تحتوي على ‎WV mba‏ (بالوزن/الوزن) من روابط بوليمرية؛» ‎Yoo sha‏ (بالوزن/الوزن) من
مضادات أكسدة؛ صفر-965 (بالوزن/الوزن) من خضابات. وعادة ما ستحتوي أقراص الإطلاق
البطيء بالإضافة إلى ذلك على صفر-9699 (بالوزن/الوزن) من بوليمرات التحكم في الإطلاق
© (على سبيل ‎(JE)‏ بوليمرات تأخير إطلاق) (حسب الجرعة). تحتوي الأغشية الرقيقة للقرص أو
الكبسولة ‎YY +m ka sale‏ (بالوزن/الوزن) من البوليمرات» صفر- 967 (بالوزن/الوزن) من
الخضابات»؛ و/أو صفر-967 (بالوزن/الوزن) من الملدنات.
عادة ما تحتوي الصيغ عبر طريق غير معوي على صفر- ‎907٠‏ (بالوزن/الوزن) من المواد
المنظّمة. صفر-. 965 (بالوزن/الوزن) من المذيبات المشتركة؛ و/أو صفر-9 969 (بالوزن/الوزن) ‎Vo‏ من ماء الحقن ‎(WF)‏ (حسب الجرعة وإذا تم تجفيفها بالتجميد). يمكن أيضًا أن تحتوي صيغ
مدخرة للحقن في العضل على صفر-9645 (بالوزن/الوزن) من الزيوت.
يمكن تقديم الصيغ الصيدلية إلى مريض في "أشرطة للمرضى" تحتوي على مجموعة كاملة من
العلاج فى حزمة مفردة»؛ ‎days ale‏ برشام .
سيتم تقديم المركبات ذات الصيغة (1) أو الصيغة (18) بصفة عامة في صورة وحدة جرعة؛ ‎VO‏ وستحتوي عادة على مركب كاف لتوفير مستوى مرغوب من النشاط الحيوي. على سبيل المثال؛
يمكن لصيغة أن تحتوي على ‎١‏ نانو جرام إلى ؟ جرام من المكون الفعال؛ على سبيل المثال من ‎١‏
نانو جرام إلى ؟ ‎pha Ale‏ من المكون الفعال. وفي إطار قيم المدى المذكورة؛ تتراوح قيم المدى
الفرعية المحددة للمركب من ‎١,١‏ مللى جرام إلى 7 جرام من المكون الفعال (وعادة من ‎lle ٠١‏
جرام إلى ‎١‏ جرام؛ على سبيل المثال ‎5٠‏ مللي جرام إلى ‎50٠‏ مللي جرام)؛ أو ‎١‏ ميكرو جرام إلى ‎ala A 7٠ YS‏ (على سبيل المثال ‎١‏ مللي جرام إلى ‎٠١‏ مللي جرام؛ على سبيل المثال )+ ‎Ge‏
جرام إلى ؟ ‎(Me‏ جرام من المكوّن الفعال).
بالنسبة للتركيبات الفموية» يمكن لصورة جرعة وحدة أن تحتوي على من ‎١‏ مللي جرام إلى ؟ جرام؛
نمطياً تحتوي على من ‎٠١‏ مللي جرام إلى ‎١‏ جرام؛ على سبيل المثال + 5 مللي جرام إلى ‎١‏ جرام؛
على سبيل المثال ‎le ٠٠١‏ جرام إلى ‎١‏ جرام؛ من المركب الفعال.
م
‎Qo =‏ _ سيتم إعطاء المركب الفعال إلى مريض في حاجة إليه (على سبيل المثال مريض بشري أو حيواني) بكمية فعالة لتحقيق الأثر العلاجي المرغوب (الكمية الفعالة). يمكن تحديد الكميات الدقيقة للمركب المعطى بواسطة طبيب مشرف ‎Bag‏ للإجراءات القياسية. الأمثلة © سيتم توضيح الاختراع الآن؛ على سبيل المثال وليس الحصرء بالإشارة إلى التجسيدات المحددة الموصوفة فى الأمثلة التالية. الأمثلة ‎١-١‏ إلى 9-؟ لقد تم تحضير مركبات الأمثلة ‎١-١‏ إلى 9-؟ المبينة في الجدول ‎.١‏ يبين الجدول ¥ خصائص ‎NMR‏ و1/5©ا لهذه المركبات والطرق المستخدمة فى تحضيرها. يبين الجدول ¥ مواد البدء لكل ‎Yo‏ من الأمثلة. الجدول ‎١‏ ‏0 3 2 1 الا انان ان = ال أ > \ ‎١ =) JE‏ المثال ‎١ -١‏ المثال ‎Y-¥%‏ ‏0 0 0 0 . ا ‎OCH | IDOL‏ ‎FXO‏ \" 8 ‎Nf‏ أ ‎voy Jd‏ المثال 7١-؛‏ المثال 5-7 0 »+0 0 0 0 0 لا انا | ل اها | ل ناه ال \ المثال 177 المثال ‎V=Y‏ المثال ‎A=Y‏ ‎TOA‏
-ه١-‎ 0 0 Og 0 ‏موب‎ | GOH ‏معو‎ ‎0004 3 ‏المثال 1-7 م ب‎ ١١-7 Jal ٠-7 Jud 0 F ‏0ح‎ 0 0 O 0+ 0 EN \
JOO 2000, 00 ‏ب‎ ‎١5-7 ‏المثال‎ WY ‏المتال‎ ١١-7 ‏المثال‎ ‏م 6 م‎ 0 0 0 ‏اه‎ ~O =, \ ‏الها‎ «Or = - ‏اها‎ <O = - ١-7 ‏المتال‎ ١5-7 ‏المثال‎ ١5-7 ‏المثال‎ ‏مج 0 م0 0 م‎ 0 ‏ل‎ AA 3 ١-7 ‏المثال‎ ١8-7 Jal ١١-7 ‏المثال‎ ‎0 0 H H
N N— ON 0 0 7 Coo ‏يمون‎ ‎YY=Y ‏المثال‎ ؟١-7‎ Jud YoY ‏المثال‎ ‏م‎ 0
SN 0 Y ‏دقفا‎ ‎EN 0 HN 5 2000, ‏لذ انل‎ 4 3
N
Yoro¥ ‏المثال‎ YE-Y ‏المثال‎ ‎Yr-Y ‏المثال‎ 0 0 0 0 5 0 0 00-04 © انار 0 101A
Cor 0
DOL, ‏ور اهم 0 زرا‎ ©
D
D
١-١7 Jad ‏المتال 95-7 المثال ؟١- . ؟‎ 0 0 0 Oy
DOO. | OHO [0-0
D
‏المثال 5-7 ؟‎ YY-Y ‏المثال‎ ١-١ Jad 0 0
DOL ‏قاطن‎ DOO
Y-v ‏المثال 7- ؟ المثال ؟-١ المتال‎ 0 ‏اسح‎ 0 oe ‏اا ا‎ ia o—v ‏المثال‎ Yor ‏المثتال‎ ‏المثال ؟-‎ 0 0
OE ١ ‏ممه )قم‎ \ > \
Y—o ‏المثال‎ ١-5 ‏المثال‎ ١-4 ‏المثال‎ ‎0 0 0 ~
DOA © TOD | ROE 1 A A ١-7١ ‏المثال ه-؛ المثال‎ vo ‏المثال‎ ‎0 0 0 56 0 0 0
‎Ad —‏ جم ‎Jed‏ 7-؟ ‎Jd‏ +7-؟ المثال ‎١-١‏ ‏: 0 قل اهن ‎N N‏ 0 000 ل : : ‎N S\N | HN *‏ \° = ‎H H >‏ المثال ‎١-‏ المثال ‎JE ١-9‏ 9-؟ 0 0 ‎N N‏ 0 0 لد = ‎H‏ ‏المثال 49-؟ الإجراءات العامة عندما لا يتم تضمين مسارات تحضيرية؛ يتوافر المركب الوسيط ذي الصلة على نحو تجاري. تم استخدام كواشف تجارية بدون مزيد من التنقية. تشير درجة حرارة الغرفة ‎(rt)‏ إلى حوالي ‎7-7١‏ ‏درجة مئوية. وقد تم تسجيل أطياف ‎TH NMR‏ عند 00 أو 5060 ميجا هرتز على جهاز بروكر © أو قاربان. يتم التعبير عن قيم الإزاحة الكيميائية بوحدة ‎cia‏ في المليون ‎parts per million‏ (000)؛ بمعنى أكثر تحديداء قيم (6). يتم استخدام الاختصارات التالية لمضاعفة إشارات ‎NMR‏ ‏5مفردء؛ ١0ا<عريضء؛‏ 0-<مزدوج؛ ‎(ot‏ 0-رياعي»؛ 71 خماسي؛ 0-ثلاثي ‎=tt calli)‏ ثلانى الثلاثيات؛ 0-رباعى الثنائيات؛ 0-مزدوج ثنائى الثنائيات؛ 01-مزدوج ثتنائى الثلاثيات؛ -متعدد. يتم ذكر ثوابت الإقران في صورة القيم ‎oJ‏ مقاسة بوحدة الهرتز. تم تصحيح نتائج ‎٠‏ 10008 وقياس الطيف الكتلي لتفسير قمم الركيزة. يشير الاستشراب إلى استشراب بالعمود يتم إجراؤه باستخدام ‎VY Te‏ مش من هلام السيليكا ويتم تنفيذه تحت ضغط من النيتروجين (الاستشراب الوميضي ‎chromatography‏ 0850). يشير ‎TLC‏ لمراقبة التفاعلات إلى ‎TLC‏ يتم تشغيله باستخدام الطور المتحرك المحدد 5 ‎F254 (Merck)‏ لهلام السيليكا كطور ثابت. تم ‎shal‏ ‏التفاعلات التي تتوسطها موجات الميكروويف في بادئ بيوتاج أو مفاعلات ميكرويوف ‎CEM‏ ‎.Discover ٠‏ عادة ما تم إجراء تجارب ‎LOMS‏ باستخدام ظروف رش إلكتروني كما هو محدد لكل مركب في ظل الظروف التالية: مجم
— جم الطريقتان 0 و(ب) ‎Gay‏ ذل ‎LCMS‏ ‏الأجهزة: 2795 ‎«Micromass ZQ Waters 2996 PDA detector ‘Waters Alliance‏ العمود: ‎Y,0 (Waters X-Bridge C—18‏ ميكرون» ‎٠١ X 7,١‏ ملليمتر ‎Phenomenex i‏ ‎١ «Gemini-NX 0-8‏ ميكرون» ‎To XV,‏ ملليمتر؛ المكوّن[الزمن (دقيقة)/مذيب (د) في ‎(z) 2‏ )%([: الطريقة 0 8 ‎yee‏ لد ‎AI‏ لد ‎٠‏ ف ‎٠‏ ود ست لذ لد ‎٠‏ 6 أو الطريقة (ب) ‎٠ ATOR vo‏ لد ‎ve 16 ٠ 4 ٠ 4 ٠‏ ١/؟؛‏ المذيبات: المذيب ج = ‎Y,0‏ لتر من ‎Y,0 + H20‏ ملليلتر محلول أمونيا؛ المذيب د = ‎Yo‏ لتر من ‎١١5 + MeCN‏ ملليلتر 1120 + ‎Y,0‏ ملليلتر محلول أمونيا)؛ حجم الحقن 7 ميكرو لتر؛ الكشف بالأشعة فوق البنفسجية ‎77١0‏ إلى 400 نانو مولار؛ درجة حرارة العمود £0 درجة ‎gic‏ معدل ‎٠‏ التدفق ‎Vo‏ ملليلتر/دقيقة. الطريقة ‎LCMS 1 Ga, (z)‏ الأجهزة: ‎Agilent 1260 Infinity LC‏ مع كاشف لصمام ثنائي ‎Agilent 61208 Single‏ ‎Quadrupole 5‏ مع مصدر ‎tAPI-ES‏ العمود: 0-18 ‎«Phenomenex Gemini-NX‏ " ميكرون؛ ‎Yoo 7 7,٠‏ ملليمتر؛ المكوّن[ الزمن (دقيقة)/المذيب ب في أ (96) ]: الطريقة: ‎yr Vo‏ م ‎to fv, ve AR ٠ 0/6 ٠ 6 ٠‏ المذيبات: المذيب ‎j‏ = الح لتر من ‎H20‏ + 0,¥ ملليلتر من ‎%YA)‏ من ‎NH3‏ في ‎¢(H20‏ المذيب ب = 0,¥ لتر من ‎MeCN‏ + 4 ملليلتر ‎H20‏ + 7,؟ ملليلتر من ‎%YA)‏ من ‎NH3‏ في ‎¢(H20‏ حجم الحقن 0+ ميكرو لتر؛ الكشف بالأشعة فوق البنفسجية ‎١90‏ إلى 5060 نانو مولار؛ درجة حرارة العمود 56 درجة مثوية؛ معدل التدفق ‎V,0‏ ملليلتر/دقيقة. ‎٠‏ الطريقتان 9( و(ه) ‎LCMS 1 Gi,‏ الأجهزة: 1100 ‎HP‏ مع ‎{Micromass ZQ «G1315A DAD‏ العمود: ‎Waters X-Bridge‏ ‎Y,0 C-18‏ ميكرونء ‎٠١ Xx Y,)‏ ملليمتر أو 6-18 ‎Phenomenex Gemini-NX‏ ¥ ميكرون؛ ‎Too ”# ٠.0‏ ملليمتر؛ المكؤن[ الزمن (دقيقة)/المذيب د في ج )%( ]: الطريقة د: ‎AON ٠ ATOR ٠‏ 0/6 0/6 دكن لد ‎٠‏ ف أو الطريقة ه: ‎٠‏ 7 ات
‎Yo‏ لد ‎oe 16 ٠ 4 ٠ 4 ٠‏ ١/؟؛‏ المذيبات: المذيب ‎z‏ = دا لتر من ‎Y,0 + H20‏ ملليلتر ‎%YA‏ أمونيا فى محلول ‎(H20‏ المذيب د = ‎Y,0‏ لتر من ‎MeCN‏ + ‎٠35‏ ملليلتر ‎H20‏ + 0,¥ ملليلتر ‎Lise %YA‏ في محلول ‎¢(H20‏ حجم الحقن ‎١‏ ميكرو لتر؛ الكشف بالأشعة فوق البنفسجية 7760 إلى 5080 نانو مولار؛ الكشف عن الكتلة ‎١3١‏ إلى ‎Ave‏ ‏© وحدة كتلة ذرية (رش إلكتروني ‎vet‏ و-6/)؛ درجة حرارة العمود £0 درجة مئوية؛ معدل التدفق 8 ملليلتر/دقيقة. الطريقة (و) ‎LCMS Gig‏ : الأجهزة: ‎¢SQ Detector (Photo Diode Array Waters Acquity H Class‏ العمود: 8 (ا85؛ ‎١,7‏ ميكرون» ‎٠٠ XY.)‏ ملليمتر؛ المكوّن [الزمن (دقيقة)/المذيب ب فى أ )%([: ‎٠ ١ ٠‏ ا ‎٠‏ ا م ‎oft, ٠ ١ ٠ ٠6 0 ٠ TAR. ٠ «oof ,Y ٠ Fo‏ المذيبات: المذيب أ - 0 ‎Me‏ مولار أمونيوم أسيتات و١,960‏ حمض فورميك في ‎tH20‏ المذيب ب = 96001 حمض فورميك في ‎tMECN‏ حجم الحقن 7 ميكرو لتر؛ الكشف بالأشعة فوق البنفسجية ‎Yoo‏ إلى ف نانو مولار ؛ الكشف عن الكتلة ‎١٠٠١‏ إلى ‎١١٠١‏ وحدة كتلة ذرية (رش إلكتروني +6/)؛ العمود عن درجة ‎hall‏ المحيطة؛ معدل التدفق #, ‎٠‏ ملليلتر/دقيقة. ‎Vo‏ الطريقة (ز) ‎Gy‏ ل01/5ا : الأجهزة: 2695 ‎Detector (Photo Diode Array (Waters‏ 20-2000؛ العمود: ‎X—‏ ‎x You (ue © (Bridge 8‏ £7 ملليمتر؛ المكوّن [الزمن (دقيقة)/المذيب ب في أ ‎٠ :[(%)‏ ف 3 ‎٠‏ م8 ‎٠ oe JA ٠‏ أ ‎١ Ya JA‏ أ ‎١ 6 ٠ ١ A‏ المذيبات: المذيب أ = 960,1 أمونيا في 120)؛ المذيب ب = 960.1 أمونيا في ‎(MECN‏ حجم ‎Yo‏ الحقن ‎٠١‏ ميكرو لتر؛ الكشف بالأشعة فوق البنفسجية ‎٠٠060‏ إلى 50860 نانو مولار؛ الكشف عن الكتلة ‎١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ وحدة ‎AK‏ ذرية (رش إلكتروني ‎(Ver‏ العمود عن درجة الحرارة المحيطة؛ معدل التدفق ‎٠.١‏ ملليلتر/دقيقة. الطريقة )7( ‎:LCMS 1 Gag‏ ‎TOA‏
‎h —‏ جم
‎X— ‏العمود:‎ $ZQ-2000 Detector (Photo Diode Array (Waters 2695 ‏الأجهزة:‎
‎x You (ue © (Bridge 8‏ £7 ملليمتر؛ المكوّن [الزمن (دقيقة)/المذيب ب في أ
‎¢Y JA Y, ve ٠ A \ yb ١١ A \ , ve 6 fq, ve (O JV, ve ٠ of ye :[(%)‏ المذيبات:
‏المذيب أ = ‎960,١‏ أمونيا ‎ammonia‏ فى ‎¢H20‏ المذيب ب = ‎960,١‏ أمونيا فى ‎tMeCN‏ ‏© حجم الحقن ‎٠١‏ ميكرو لتر؛ الكشف بالأشعة فوق البنفسجية ‎٠7٠00‏ إلى 5060 نانو مولار؛ الكشف
‏عن الكتلة ‎Te‏ إلى ‎Youn‏ وحدة كتلة ذرية (رش إلكتروني ‎(vet‏ ¢ العمود عن درجة الحرارة
‏المحيطة؛ معدل التدفق ‎٠.١‏ ملليلتر/دقيقة.
‏الطريقة (ط) ‎Gg‏ ل ‎:LCMS‏
‏الأجهزة: ‎¢SQD (Waters 3100 PDA Detector (Waters Acquity UPLC‏ العمود: ‎VA (T3-Acquity 155 ٠‏ ميكرون؛ ‎٠٠١ XY)‏ ملليمتر؛ المكوّن [الزمن (دقيقة)/المذيب ب
‏فى ‎٠ 3 16 ٠ 6 6 ٠ ¢) JAI ٠ ¢) JOR ٠ :[(%) j‏ م اند
‎A vee) [a yr‏ 3 المذيبات: المذيب ‎Y= j‏ « % حمض تراي فلورو أسيتيك
‎وركيم١ ‏؛ حجم الحقن‎ acetonitrile ‏ماء؛ المذيب ب - أسيتو نيتريل‎ trifluoroacetic acid
‏لتر؛ طول موجى للكشف ‎YY E‏ نانو متر؛ درجة حرارة العمود ‎٠٠١‏ درجة مئوية؛ معدل التدفق ‎٠,7‏ ‎١٠‏ ملليلتر فى الدقيقة.
‏الطريقة (ي) وفقًا ل ‎:LCMS‏
‎X— ‏20-2000؛ العمود:‎ Detector (Photo Diode Array (Waters 2695 ‏الأجهزة:‎
‎Bridge C18‏ 7,5 ميكرون؛ ‎X 5٠‏ £7 ملليمتر؛ المكوّن [الزمن (دقيقة)/المذيب ب فى أ
‎1 A oe Ye TAA ١ ‏لف‎ ٠ ‏/ف3‎ A + 8 ve 6 of ,Y «6 of , ١ :[(%) ‏حجم‎ (MECN ‏المذيبات: المذيب أ = 960,1 أمونيا في 120)؛ المذيب ب = 960.1 أمونيا في‎ ٠
‏الحقن ‎٠١‏ ميكرو لتر؛ الكشف بالأشعة فوق البنفسجية ‎٠٠060‏ إلى 50860 نانو مولار؛ الكشف عن
‏الكتلة ‎6١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ وحدة ‎AK‏ ذرية (رش إلكتروني ‎(Vet‏ العمود عن درجة الحرارة المحيطة؛
‏معدل التدفق ‎٠.١‏ ملليلتر/دقيقة.
‎TOA
لاج يتم إعطاء بيانات 101/5 في قسم التجارب بالصيغة التالية: أيون ‎ASH‏ زمن الاحتجازء نشاط ‎uv‏ ‏الاختصارات ‏0 = يوم (أيام) ‎(gla = DCE ٠‏ كلورو إيثان ‎dichloroethane‏ ‎DCM‏ = داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ‎DIPEA‏ = داي أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎diisopropylethylamine‏ ‎DMF‏ = داي ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ ‎DMSO‏ = داي ميثيل سلفوكسيد ‎dimethylsulfoxide‏ ‎DPPA ©.‏ = داي فينيل فوسفوريل أزيد ‎diphenylphosphoryl azide‏ ‎ES‏ = تأين بالرش الإلكتروني ‎electro spray ionization‏ ‎Et3N‏ = تراي إيثيل أمين ‎trimethylamine‏ ‎Ji) = EtOAc‏ أسيتات ‎ethyl acetate‏ ‎h‏ = ساعة (ساعات) ‎HPLC ٠٠‏ = استشراب السائل عالي الأداء ‎high performance liquid‏ ‎chromatography‏ ‎LC‏ = استشراب السائل ‎liquid chromatography‏ ‎LDA‏ = ليثيوم داي أيزو بروبيل أميد ‎Lithium diisopropylamide‏ ‎LIHMDS‏ = ليثيوم بيس (راي ميثيل ميليل) أميد ‎Lithium‏ ‎bis(trimethylsilylyamide ٠٠‏ ‎101A‏
—oA- acetonitrile ‏أسيتو نيتريل‎ =MeCN methanol ‏ميثانول‎ = MeOH ‏دقيقة = دقيقة (دقائق)‎ mass spectrometry ‏قياس الطيف الكتلي‎ = MS nitrogen pag jill = N2 oo sodium cyanoborohydridey ya ‏صوديوم سيانو بو‎ = NaCNBH3 nuclear magnetic resonance ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ = NMR room temperature dill ‏درجة حرارة‎ = rt saturated ‏مشبع‎ = sat. solution ‏محلول‎ = sol. ٠ supercritical fluid chromatography ~ all ‏استشراب المائع فوق‎ = SFC sodium | ‏صوديوم تراي أسيتوكسي بورو ميدريد‎ = STAB triacetoxyborohydride tetra butyl ammonium fluoride ‏تترا بيوتيل أمونيوم فلوريد‎ = TBAF tetrahydrofuran ‏تترا هيدرو فيوران‎ = THF ١٠ thin layer chromatography ‏استشراب الطبقة الرفيعة‎ = TLC ‏+-وتيرت-لها المعاني العادية الخاصة بها: عادي؛ ثانوي؛ أيزو وثلاثي‎ d= ‏-8؛‎ n= ‏السوابق»‎ ‏تخليق المركبات الوسيطة:‎
‎q —‏ جم المسار ‎١:‏ لإجراء النمطي لتحضير مركبات ببريدين 13 ‎Lg‏ لما هو موضح من خلال تحضير المركب الوسيط ‎«FF‏ ١-إيثيل-7»‏ 8-داي أزا سبيرو[؛» #]ديكان- 7-أون ‎HCI‏ ‎1,3—-ethyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-one.HCI‏ ‎PN 5‏ ‎Bo ~~ AS‏ ب ‎wo‏ انصرح ‎et i > a ia a ba nai‏ ‎Nat Ody TEAF Shy‏ ب" ما ‎Nes‏ المركب الوسيط 38 :8 - = اارصدة ‎ge‏ من ‎FE‏ ناي اسان ‎o‏ ‎eT amo‏ المركب الوسيط 3 © تم إذابة صوديوم هيدريد ‎Sodium hydride‏ في زيت معدني (9060 ‎YAY can ١1,4‏ مللى مول) في ‎Yoo) DMF‏ ملليلتر) وتم إضافة ميثيل ١-(داي‏ ميثوكسي فوسفوريل)أسيتات ‎methyl‏ ‎oY,+) 2-(dimethoxyphosphoryl)acetate‏ جمء ‎Ae YAT‏ مول) بالتنقيط عند درجة الصفر المثوي. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر المئوي لمدة ‎Vo‏ دقيقة ثم تم إضافة تيرت-بيوتيل ؛-أكسو ببريدين-١-كريوكسيلات‏ | ‎tert-butyl 4-oxopiperidine-1-‏ ‎(Je Ae YYA aa £0,0)carboxylate ٠١‏ في ‎٠٠١( DMF‏ ملليلتر) بالتنقيط عند درجة الصفر المئوي. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎saad‏ ساعتين؛ ثم تخفيفه بالماء البارد ‎Yo)‏ ملليلتر)» وتم ترشيحه وإزالة المذيبات تحت التفريغ للحصول على تيرت-بيوتيل 4 -(؟- ميتوكسى- 7-أكسو إيثيل أيْدِين)ببريدين - ١-كريوكسيلات ‎tert-butyl 4-(2-methoxy-2-‏ ‎£Y,0) oxoethylidene)piperidine—]1-carboxylate‏ جم؛ 970177,5) في صورة مادة صلبة ‎Yo‏ صفراء اللون . (لطريقة و): ‎(M+H)+ (ES+)‏ 256 0/2؛ عند 7,47 دقيقة؛ الأشعة فوق البنفسجية النشطة تم إذابة تيرت-بيوتيل ؟-(7-ميثوكسي-7-أكسو إيثيل أَيْدِين)ببريدين-١-كربوكسيلات ‎tert‏ ‎«a> ©,+) Butyl 4-(2-methoxy-2-oxoethylidene)piperidine—1-carboxylate‏ ‎oA‏ qa ‏في‎ TBAF ‏مولار من‎ ٠.١ ‏ملليلتر) بعد ذلك تم إضافة‎ 00,0) THE ‏مللي مول) في‎ 0 ‏مول) بالتنقيط إلى خليط التفاعل متبوعًا ب ١-نيترو بروبان‎ lle 75,5 ‏مليلتر»‎ Yo,0) THF ‏ساعة. تم‎ VE sad ‏درجة مئوية‎ Vo ‏جم؛ 79.4 مللي مول)؛ تم تسخين خليط التفاعل إلى‎ 7,17( ‏ملليلتر)؛‎ ov +) 10/6 ‏ملليلتر)» استخلاصه بواسطة‎ You) ‏صب خليط التفاعل على ماء بارد‎ ‏ملليلتر)؛ تم جمع الطبقات‎ You x Y) 10/6 ‏"تم بعد ذلك استخلاص الطبقة المائية باستخدام‎ © ‏العضوية؛ تجفيفها (82504ل2). تم إزالة المذيبات تحت التفريغ وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة‎ ‏في الطور العادي؛ صفر إلى 9066 من 1086 في هكسان‎ Shi) ‏الاستشراب بالعمود‎ ‏للحصول على تيرت-بيوتيل 4 -(7-ميثوكسي-7-أكسو إيثيل)-؛-(١-نيترو بروبيل)‎ (Hexane tert-butyl 4-(2-methoxy—-2-oxoethyl)-4-(1- ‏-كربوكسيلات‎ ١ = a yu ‏أصفر‎ Cu) Ba ‏في‎ (%¢+,9 «aa V,)) nitropropyl) piperidine-1-carboxylate ٠ ‏اللون.‎ ‏عند 7,47 دقيقة؛ الأشعة فوق البنفسجية‎ «m/z 345 (M+H)+ (ES+) ‏و):‎ dahl) 5 ‏غير النشطة‎ -١-نيديربب)ليبورب‎ ورتين-١(-؛-)ليثيإ ‏تم إذابة تيرت-بيوتيل . ؟-(7-ميثوكسي-7-أكسو‎ tert—Butyl 4-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4—(1- ‏كربوكسيلات‎ Veo
Ye) MeOH ‏مللي مول) في‎ 7,١7 ‏جم؛‎ ٠ ,Y) nitropropyl)piperidine—1-carboxylate ‏مجمء ١967بالوزن/الوزن). تم تطهير خليط‎ VE, 0) Raney®-Nickel ‏ملليلتر) وتم إضافة‎ ‏ساعة. تم ترشيح خليط‎ VT ‏ثم تم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ HZ ‏التفاعل باستخدام غاز‎ -؟-ليثيإ-١ ‏التفاعل خلال السيليت وتم إزالة المذيبات تحت التفريغ للحصول على تيرت-بيوتيل‎ tert-butyl ‏سبيرو[؛» *]ديكان-/-كربوكسيلات -3-0«*0- الإ1-81‎ Bi ‏أكسو-؟؛ 8/-داي‎ ٠ sae ‏في صورة‎ )705/.0 aa +, YA) 2,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate ‏صلبة بيضاء اللون.‎ ‏دقيقة؛ الأشعة فوق البنفسجية‎ ٠,90 ‏00/2؛ عند‎ 283 (M+H)+ (ES+) ‏(لطريقة و):‎ 5 ‏غير النشطة‎ oA
‎h \ —_‏ _ تم إذابة تيرت-بيوتيل ١-إيثيل-١-أكسو-7»‏ 8-داي أزا سبيرو[ً؛» ©]ديكان-/-كريوكسيلات ‎YY) tert-Butyl 1-ethyl-3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate‏ ,+ ‎(an‏ 4,87 مللى ‎(Use‏ £0 مولار من ‎slat) AHCI‏ أكسان ‎dioxane‏ )0,4 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎dele VT‏ ثم تم ‎A)‏ ‏0 المذيبات تحت التفريغ. تم سحن المادة المتبقية باستخدام داي إيثيل إيثر للحصول على ١-إيثيل-‏ ‎oY‏ 8-داي أزا سبيرو[؛»؛ ‎ldo‏ - 7-أون ‎1-ethyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan— HCL‏ ا3-006.0 « المركب الوسيط ؟ )10 ,+ جمء ‎(WAE,Y‏ في صورة ‎Bale‏ صلبة بيضاء اللون. يتم عرض بيانات المركب المطلوب في الجدول ‎Y‏ ‏المسار ؟ ‎J ٠٠١‏ لإجراء النمطى لتحضير كيتونات ‘ ‎Lg‏ لما هو موضح من خلال تحضير المركب الوسيط = فلورو- ل -داي أنا سبيرو[ء ‎Ke‏ - 7-أون ‎HCI.‏ ‎6—fluoro—-2,8—-diazaspiro[4.5]decan—-3-one.HCI‏ ,0 ‎tS Spies = o =‏ ©" مرح ‎avi CRG,‏ ا 5 ير ‎TEA & Ap‏ د با ‎at a=‏ + 5د ب 0 5 عم د = 84 ‎oy‏ ; المركب الوسيط 38 ‎Fa‏ = بفاض خخخ يوام المركب الوسيط 85 تم تعليق صوديوم ‎Sodium hydride ss‏ فى زبت ‎IAT) Se‏ جم؛ 5,1 ‎he‏ ‎Vo‏ مول) في ‎VY) THF‏ مليلتر) وتم إضافة ميثيل 7-(داي ميثوكسي فوسفوريل)أسيتات ‎methyl‏ ‎(Je JA £7 can +,Af) 2-(dimethoxyphosphoryl)acetate‏ بالتنقيط عند درجة الصفر المثوي. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر المئوي لمدة ساعة واحدة بعد ذلك تم ‎dil)‏ تيرت- بيوتيل - ؟-فلورو - 4 - أكسو -ببريدين-١‏ -كريوكسيلات ‎tert-butyl-3-fluoro—4-‏ ‎VY, +) OXO-piperidine—]1-carboxylate‏ جم؛ 5,1 ‎Ake‏ مول) في ‎THF‏ )0 ملليلتر) بالتنقيط ‎٠‏ عند درجة الصفر المثوي. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة؛ ثم ‎oA‏
Ny
إخماده باستخدام ماء ‎٠١(‏ ملليلتر). تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎٠١ x ¥) EtOAC‏
ملليلتر)؛ تم جمع الطبقات العضوية وغسلها باستخدام محلول مشبع من ‎Yo) NaHCO3‏ ملليلتر)
ويراين ‎Yo)‏ ملليلتر) ثم تجفيفه ‎(Na2SO04)‏ تم إزالة المذيبات تحت التفريغ وتم تثنقية المادة
المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود (الطور العادي» [40-51) لخرطوشة بيوتاج ‎YO SNAP‏ جم؛ 13-4065 ميكرو مترء 10 أنجستروم» ‎Yo‏ مليلتر في الدقيقة؛ مكوّن ‎Yo sha‏ إلى 96725 من
‎EtOAc‏ 4 أيزو ‎Jsasll ([lsohexane gluse‏ على تيرت-بيوتيل 7-فلورو-؛-(؟-
‏ميثوكسي- 7-أكسو إيثيل أَيْدِين )ببريدين - ١-كريوكسيلات-2)-3-10010-4 ‎tert-butyl‏
‎(%Ve ‏جم‎ 54( methoxy-2-oxoethylidene)piperidine-1-carboxylate
‎1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 6: 1.39 (d, J = 2.5 Hz, 9 H), 2.20--5 (m, 1 H), 2.74-2.96 (m, 2 H), 3.64 (d, J = 2.0 Hz, 3 H), 4.02-4.20 (m, ٠
‎1 H), 4.22-4.43 (m, 1H), 5.05 (ddd, J = 47.5, 4.5, 3.5 Hz, 1 H), 5.98 (s,
‎1 H), 6.19 (s, 0.5H), 6.31 (s, 0.5H) تاليسكوبرك-١- ‏7-أكسو إيثيل أَيْدِين)ببريدين‎ = Se) Em gli ‏تم إذابة تيرت-بيوتيل‎ tert-butyl 3-fluoro—4-(2-methoxy—-2-oxoethylidene)piperidine—1-
‎5,7 can ٠ YY) nitromethane ‏جمء؛ مص مللي مول) ونيترو ميثان‎ £) carboxylate Vo
‏مللي مول) في ‎٠.١‏ مولار من ‎TBAF‏ في ‎٠١( THE‏ ملليلتر)؛ تم تسخين خليط التفاعل عند ‎٠‏ *
‏درجة مثوية في ظل جو من ‎N2‏ ليومين. تم إزالة المذيبات تحت التفريغ وتم تنقية المادة المتبقية
‏بواسطة الاستشراب بالعمود (الطور العادي» ‎KP=sil]‏ لخرطوشة بيوتاج ‎YO SNAP‏ جم؛ +&—
‏"+ ميكرو مترء ‎٠١‏ أنجستروم؛ ‎Yo‏ ملليلتر في الدقيقة؛ مكوّن ‎Jha‏ % إلى 96560 من ‎EtOAC‏
‎٠‏ .في أيزو هكسان]) للحصول على تيرت-بيوتيل ؟-فلورو-؟-(7-ميثوكسي- 7"-أكسو إيثيل)-؛-
‎tert-butyl 3-fluoro-4-(2-methoxy-2- تاليسكويرك-١-نيديربب)ليثيم ‏(نيترو‎ ‎.)9764١ ‏جم؛‎ »,597( oxoethyl)-4-(nitromethyl)piperidine—1-carboxylate
‎IH NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 6: 1.37 (s, 9 H), 1.59-1.74 (m, 2 H),
‎2.62-2.71 (m, 1 H), 2.71-2.83 (m, 1 H), 2.94-3.08 (m, 1 H), 3.16-3.28
ا ‎(m, 1 H), 3.60 (s, 3H), 3.66-3.84 (m, 1 H), 3.94-4.07 (m, 1 H), 4.64-‏ ‎(m, 1 H), 4.71-4.86 (m, 2 H)‏ 4.71 تم إذابة تيرت-بيوتيل *-فلورو-؟-(7-ميثوكسي-7-أكسو إيثيل)-؛ -(نيترو ميثيل)ببريدين-١-‏ ‎tert—Butyl 3-fluoro—4-(2-methoxy—2-oxoethyl)-4-cDusy <‏ ٠ه ‎Ak ٠,4١ can +, 2Y) (nitromethyl)piperidine—1-carboxylate‏ مول) في ‎EtOH‏ )+0 ملليلتر) وتم تمريره ثلاث مرات خلال ‎H-Cube®‏ مجهز بنظام خراطيش محفز ‎ThalesNano‏ ‎٠١ (CatCart®‏ ملليمتر ‎(THSO01132) Raney®-Nickel‏ عند 50 بار و + © درجة مثوية. تم إزالة المذيبات تحت التفريغ للحصول على تيرت-بيوتيل 7-فلورو-١-أكسو-7»‏ 8-داي أزا سبيرو[؛؛ ©إديكان -/-كريوكسيلات ‎tert-butyl 6—fluoro—-3-oxo-2,8-‏ ‎Yo)diazaspiro[4.5]decane—-8-carboxylate ٠١‏ ,+ جم 96/858) في ‎Higa‏ _مادة صلبة بيضاء حيث تم استخدامها بدون مزيد من التنقية. ‎1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 6: 1.37 (s, 9 H), 1.42-1.56 (m, 1 H),‏ ‎(m, 1 H), 2.12 (s, 2 H), 2.84-2.92 (m, 1 H), 2.94-3.06 (m, 1‏ 1.56-1.74 ‎H), 3.06-3.21 (m, 1 H), 3.28 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.71-3.83 (m, 1 H),‏ ‎(m, 1 H), 4.41-4.60 (m, 1H), 7.58-7.70 (m, 1 H) ٠‏ 3.83-4.02 تم تعليق تيرت-بيوتيل 7-فلورو-7-أكسو-7» 8-داي أزا سبيرو[؛؛ *إديكان-8/-كربوكسيلات ‎tert-butyl 6-fluoro—3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decane-8—carboxylate‏ ‎٠,77 can +,Y0)‏ مللي مول) £3 مولار من ‎ght) AHCI‏ أوكسان ‎V+) dioxane‏ ملليلتر) وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VT‏ ساعة. تم ‎Ah)‏ المذيبات تحت التفريغ ‎Yo‏ للحصول على ا١7-فلورو-؟؛‏ -داي أنا سبيرو[؛؛ ‎Ke‏ - 7 -أون ‎6—fluoro-2,8- HCI.‏ ‎diazaspiro[4.5]decan—3-one.HCI‏ « المركب الوسيط ‎+,YY) ١‏ جم؛ يُفترض ‎)96٠00‏ ‏في صورة مادة صلبة بيضاء حيث تم استخدامها بدون مزيد من التنقية. يتم عرض بيانات المركب المطلوب في الجدول ‎Y‏ ‎oA‏
‎h ¢ —_‏ _ ‎Fl)‏ : لتحضير المركب الوسيط 7 7-إيثيل-7؛ 8-داي أزا سبيرو[؛؛ *#]ديكان-؟- ‎2—ethyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan—3-one.HCI HCI. ;j‏ ,7 ‎Symi a 4 0‏ ~~ ددضا«- د ل ‎Ei GU a‏ اس عي ‎py eX‏ با كد نا[ المرئب الوسيط 98 8 > ال راح الس الضحة ال الا اق + مولا ‎JH‏ دي شان ا ‎slip‏ الرسية 7 تم إذابة صوديوم هيدريد فى ‎cu)‏ معدنى ) ‎Yav ‘a> ١ 76٠‏ مللى مول) فى ‎DMF‏ ) .7 ‎(pill ©‏ وتم إضافة ميثيل ”-ز(داي ميثوكسي فوسفوريل)أسيتات -2 الإطا008 ‎0Y, +) (dimethoxyphosphoryl)acetate‏ جمء ‎Ale YAT‏ مول) بالتنقيط عند درجة الصفر المتوي. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر المثوي لمدة ‎Yo‏ دقيقة بعد ذلك تم ‎Ala)‏ ‎Jigen‏ 4؛-أكسو ببريدين-١-كريوكسيلات ‎tert-butyl 4-oxopiperidine-1-‏ ‎(Js Ale YYA aa £0,0) carboxylate‏ في ‎٠٠١( DMF‏ ملليلتر) بالتنقيط عند درجة ‎٠‏ الصفر المثوي. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ ثم تخفيفه بالماء البارد ‎Yo)‏ ملليلتر)؛ ترشيحه وتم إزالة المذيبات تحت التفريغ للحصول على تيرت-بيوتيل 4 -(؟7- ميتوكسى- 7-أكسو إيثيل ‎Cp‏ )ببريدين - ١-كريوكسيلات ‎tert-butyl 4-(2-methoxy-2-‏ ‎an £Y,0) oxoethylidene)piperidine—1-carboxylate‏ 90177.,4) في صورة مادة صلبة صفراء اللون. ‎LCMS ١‏ (الطريقة و): ‎amfz 256 (M+H)+ (ES+)‏ عند 7,47 دقيقة؛ الأشعة البنفسجية النشطة تم إذابة تيرت-بيوتيل ؟-(؟-ميثوكسي- 7-أكسو إيثيل أَيْدِين)ببريدين-١-كريوكسيلات ‎tert‏ ‎«a> £Y,0) Butyl 4-(2-methoxy-2-oxoethylidene)piperidine—1-carboxylate‏ 7 مللى ‎(Jee‏ ونيترو ميثان ‎YAY an V),Y) nitro methane‏ مللى مول) في ‎THF‏ ‎Yeo ) Yo‏ ملليلتر)؛ تم إضافة م مولار من محلول ‎TBAF‏ فى ‎You ¢ yibila You ) THF‏ مللى مول) بالتنقيط عند درجة الصفر المئوي . تم ارتجاع خليط التفاعل عند ‎Vo‏ درجة مثوية لمدة ‎١١‏ ‎101A‏
-0+- ساعة. تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎Yoo) H20‏ ملليلتر) ‎EtOAc‏ )44 ملليلتر)؛ تم بعد ذلك استخلاص الطبقة المائية باستخدام 10/6 ‎XY)‏ 0 مليلتر)؛ تم جمع الطبقات العضوية وتجفيفها (8182504). تم إزالة المذيب تحت التفريغ وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود (سيليكا الطور العادي؛ صفر إلى 96780 من 510/86 في مركبات هكسان) للحصول على ‎٠‏ تيرت-بيوتيل 4 -(7-ميثوكسي-7-أكسو إيثيل)-؛-(نيترو ميثيل)ببريدين-١-كريوكسيلات ‎tert=‏ ‎butyl 4-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-(nitromethyl)piperidine—1-carboxylate‏ ‎can fo ¥)‏ 0 0977( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LCMS‏ (لطريقة و): ‎amfz 261 (M+H-56)+ (ES+)‏ عند ‎7,٠١‏ دقيقة؛ الأشعة فوق البنفسجية غير النشطة ‎LYS ٠‏ تيرت-بيوتيل . ؛-(7-ميثوكسي-7-أكسو إيثيل)-؟-(نيترو ‏ ميثيل) ببريدين-١-‏ كريوكسيلات ‎tert-Butyl 4-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-(nitromethyl)‏ ‎١١١ can ٠ ) piperidine—1-carboxylate‏ مللي مول) 5 ‎Raney-Nickel‏ )+,+£ جم) في ‎Av) EtOH‏ ملليلتر) وتم تطهير خليط التفاعل باستخدام غاز 12 لمدة ‎١6‏ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال السيليت» وتم غسله باستخدام ‎MeOH‏ وتم إزالة المذيب تحت التفريغ. 5 .تم تثقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود (سيليكا الطور ‎coiled‏ صفر إلى 964 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على تيرت-بيوتيل ١-أكسو-7»‏ 8-داي أزا سبيرو[؛؛ *]ديكان- -كريوكسيلات ‎tert-butyl 3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decane—-8-carboxylate‏ ‎AR 9)‏ جم ‎0١ ١‏ في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LCMS‏ (لطريقة و): ‎«m/z 255 (M+H)+ (ES+)‏ عند ‎VA)‏ دقيقة؛ الأشعة فوق البنفسجية ‎٠‏ غير النشطة تم إذابة 9070 من ‎١5,7 cpa »,17( NaH‏ مللي مول) في ‎١5,١( DMF‏ ملليلتر) وتم إضافة تيرت-بيوتيل 7-أكسو-7 8-داي أزا سبيرو[؛» ‎tert-butyl 3- eS A-SI‏ 10]4.5[060686-8-08006م0*0-2,8-018285 ‎٠٠١‏ جم» 7,17 مللي مول) في ‎(alle ©) DMF‏ بالتنقيط عند درجة الصفر المئوي. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر ‎oA‏
-١1- 5,848 ‏ملليلترنء‎ »,58( ethyl iodide ‏دقيقة؛ بعد ذلك تم إضافة إيثيل يوديد‎ Vo ‏لمدة‎ (Goll ‏إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ساعة‎ Bud ‏مللي مول) بالتنقيط وتم ترك خليط التفاعل‎ ‏ملليلتر)؛ تم بعد ذلك‎ Yo) EtOAc ‏ملليلتر)‎ Yo) H20 ‏واحدة. تم تقسيم خليط التفاعل بين‎ ‏ملليلتر)؛ تم جمع الطبقات العضوية‎ Yo x Y) 10/86 ‏استخلاص الطبقة المائية باستخدام‎ ‏تم إزالة المذيب تحت التفريغ وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب‎ (Na2S04) ‏وتجفيفها‎ ©
بالعمود (سيليكا الطور العادي» صفر إلى 967 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على تيرت- بيوتيل "-إيثيل-7-أكسو-7؛ 8-داي أزا سبيرو[؛» #]ايكان-/-كربوكسيلات ‎tert-butyl 2-ethyl-‏ ‎aa), +) 3-0x0-2,8-diazaspiro[4.5]decane-8~-carboxylate‏ 0,7 9094) في صورة مادة صلبة بيضاء .
‎dahl) LCMS ٠‏ و): ‎«m/z 283 (M+H)+ (ES+)‏ عند ‎٠,00‏ دقيقة؛ ‎dad)‏ فوق البنفسجية غير النشطة تم إذابة تيرت-بيوتيل 7-إيثيل-١-أكسو-7»‏ 8-داي أزا سبيرو[ً؛» ©]ديكان-/-كريوكسيلات ‎٠.٠ +) tert-Butyl 2-ethyl-3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decane-8~-carboxylate‏ جم؛ ‎Y,0¢‏ مللى مول) فى 1 مولار من ‎HCI‏ فى ¢ -داي أكسان ) ‎١٠‏ ملليلتر) وتم تقليب
‎٠‏ خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. تم إزالة المذيب تحت التفريغ وتم سحن المادة المتبقية باستخدام اسيتون (؟ 7 ‎٠١‏ مليلتر) للحصول على 7-إيثيل-7 8-داي أزا سبيرو[؛؟» © ]ديكان - ؟-أيون ‎2-ethyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-one.HCl HCL.‏ « المركب الوسيط 7 )° 2 ‎٠‏ جم ا ‎0١‏ فى صورة مادة صلبة بيضاء . يتم عرض بيانات المركب المطلوب في الجدول ‎Y‏
‎٠٠‏ المسار ؛ الإجراء ‎hall‏ لتحضير مركبات ببريدين؛ ‎lg‏ لما هو موضح من خلال تحضير المركب الوسيط ‎cf OY‏ ؛-داي ميثيل-١-أكسا-7»‏ 8-داي أزا سبيرو؛» ‎=e‏ 7-أون ‎4,4-dimethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan—-2-one‏
‎"oA
‎ay ex‏ ار الى بيرع << ‎EN‏ “بيس © ‎SEA‏ ‎Perrine |‏ ‎Nay‏ ‎TO‏ ف مهي ‎Fae =‏ ان ‎BRT‏ م المركب الوسيط 12 تم إذابة حمض 90977 ‎—V=‏ ميثيل بروبيونيك ‎Jib}‏ إستر ‎2-Bromo-2-methylpropionic‏ ‎aa Vo, 8) acid ethyl ester‏ 9,7 مللي مول) في 120 ‎٠٠١(‏ ملليلتر) وتبريده ‎VA= A‏ درجة ‎Lge‏ في ظل ‎.N2‏ تم إضافة ‎Jigen‏ ليثيوم ‎Butyl lithium‏ )44 ملليلترء؛ ‎١98‏ مللي © مول) بالتنقيط وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎YA=‏ درجة مثئوية لمدة ساعة واحدة. تم إضافة ل]- بنزيل-4 -ببريدون ‎aa ٠١( N-benzyl-4-piperidone‏ 7,8* مللي مول) في 20 ‎Vor)‏ ‏ملليلتر) بالتنقيط وتم تقليب خليط التفاعل عند-١1‏ درجة مثوية لمدة ساعتين. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول مشبع من ‎Yoo) NHAC‏ ملليلتر) ثم تخفيفه باستخدام ماء ‎ove)‏ ‏ملليلتر). تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎Yoo x ¥) EtOAC‏ ملليلتر)؛ تم جمع الطبقات ‎٠‏ العضوية وتجفيفها (0182504). تم إزالة المذيب تحت التفريغ وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود (الطور العادي؛ هلام سيليكا متعادل؛ ‎(ie ١١0-70‏ صفر إلى 96159 من 006 في هكسان) للحصول على إيثيل 7-(١-بنزيل-؛-هيدروكسي‏ ببريدين-؛-يل)-؟١-‏ ميثيل برويانوات ‎ethyl 2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-2-‏ ‎(aa VY, +) methylpropanoate‏ 5,7 901) في صورة صمغ أصفر اللون ‎LCMS ٠‏ (الطريقة و): ‎(M+H)+ (ES+)‏ 306 0/2 عند ‎٠,74‏ دقيقة؛ الأشعة البنفسجية النشطة تم إذابة إيثيل ١-(١-بنزيل-؛‏ -هيدروكسي ببريدين-؛ -يل)- 7-ميثيل برويانوات -1)-2 ‎Ethyl‏ ‎VOY aa ٠٠ ) benzyl-4-hydroxypiperidin—4-yl)-2-methylpropanoate‏ مللي مول) و9685 هيدرازين هيدرات ‎Av)‏ ملليلتر) في ‎١( EtOH‏ ؟ ملليلتر). تم ارتجاع خليط التفاعل
_ h A— -١(-١7 ‏ساعة. تم إزالة المذيب تحت التفريغ للحصول على‎ ٠١١ ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠٠١ ‏عند‎ ‎2-(1-benzyl-4- ‏بنزيل-؛ -هيدروكسي ببريدين-؛ -يل)-؟-ميثيل برويان هيدرازيد‎ ‏في‎ )1617١ ‏جم‎ ٠5. 0( hydroxypiperidin—4-yl)-2-methylpropanehydrazide ‏الذي تم استخدامه في صورة خام في الخطوة التالية.‎ (alll ‏صورة صمغ أصفر‎ ‏دقيقة؛ الأشعة البنفسجية‎ ٠,١7 ‏عند‎ amfz 292 (M+H)+ (ES+) ‏(الطريقة و):‎ LCMS ٠ il = 2-)1- ‏تم إذابة 7-(١-بنزيل-؛ -هيدروكسي ببريدين-؛-يل)-7-ميثيل بروبان هيدرازيد‎ «> 1°) benzyl-4-hydroxypiperidin—4-yl)-2-methylpropanehydrazide ‏مركز(ه‎ HOI ‏ملليلتر) ثم تحميضه باستخدام محلول‎ Tv) ‏مللي مول) في ماء‎ VT ‏يُغترض‎ ‎le THA ‏جم‎ £,Y) NaNO2 ‏مليلتر)»؛ تم تبريد خليط التفاعل إلى © درجة مئوية. تم إضافة‎ Ve
Lge ‏درجة‎ 6٠١ ‏ملليلتر) عند درجة الصفر المثوي وتم تدفئة خليط التفاعل إلى‎ A) ‏مول) في ماء‎ ‏وتخفيفه باستخدام ماء‎ NaOH ‏محلول‎ 967١0 ‏لمدة ساعة واحدة. تم تقعيد خليط التفاعل باستخدام‎ ‏ملليلتر)؛ تم جمع الطبقات العضوية‎ Yoo x TF) 10/86 ‏ملليلتر)؛ استخلاصه باستخدام‎ 044) ‏وتجفيفها (8182504). تم إزالة المذيب تحت التفريغ وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب‎ ‏فى‎ MeOH ‏صفر إلى 7 من‎ (ie ١-٠ ‏بالعمود (الطور العادي هلام سيليكا متعادل؛‎ ١١ ‏سبيرو [4؛؛‎ BGA )7-اسكأ-١-ليثيم ‏للحصول على +/-بنزيل-؛») 4؛-داي‎ (DCM 8-benzyl-4, 4-dimethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4.5]decan— ‏-أون‎ ١ - Kuo ‏964571,46[على خطوتين]) في صورة مادة صلبة صفراء اللون.‎ (an 5,0(2-6 ‏دقيقة؛ الأشعة البنفسجية‎ 1,5٠0 ‏عند‎ «m/z 275 (M+H)+ (ES+) ‏(الطريقة و):‎ LCMS ‏النشطة‎ ٠ 8- ‏سبيرو[[؛» #]ديكان-7-أون‎ Bl ‏8-داي‎ Flas) mde ‏تم إذابة 8-بنزيل-؛» 4 -داي‎ «a> ©,+) Benzyl-4,4-dimethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan—2-one ‏من 0/00 )4,0 جم) وتم تقليب‎ 96٠١0 ‏ملليلتر). تم إضافة‎ Vo) MeOH ‏مللي مول) في‎ YAY ‏جوي) عند © درجة مئوية لمدة ساعتين. تم ترشيح خليط‎ ١( H2 ‏خليط التفاعل في ظل جو من‎ 101A
‎q —‏ أ — ‎Je lal‏ خلال السيليت وتم إزالة المذيبات تحت التفريغ. تم سحن المادة المتبقية باستخدام ‎Et20‏ ‏للحصول على 4) ‎ght‏ ميثيل-١-أكسا-‏ 8-داي أزا سبيرو[؛» #]ديكان-١-أون‏ -4,4 ‎dimethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan—2-one‏ « المركب الوسيط ‎٠,5( VY‏ جم؛ 4 , ‎so‏ %( فى صورة مادة صلبة صفراء اللون . © يتم عرض بيانات المركب المطلوب في الجدول ؟ المسار ‎e‏ ‏الإجراء النمطي لتحضير كيتونات؛ ‎By‏ لما هو موضح من خلال تحضير المركب الوسيط ‎OT‏ ‏ميثيل 7-أكسو-8/-أزا باي سيكلو[3» 7 ١]أكتان-/-كريوكسيلات‏ ‎methyl 3—oxo—-8-—azabicyclo[3.2.]]octane—8—carboxylate‏ اليم ‎SE Fis DONS‏ ‎GN‏ ا سن اا الا المركب الوسيط ‎FTE AT‏ #لمركبا الورسيط ‎TA‏ ‎٠١‏ ‏تم تعليق نورتروبينون ‎Ak 1,١ aa), ov). HCI Nortropinone‏ مول) في ‎٠١( DCM‏ ملليلتر) وتبريده إلى درجة ‎hall‏ المئوي في ظل 802 تم إضافة تراي إيثيل أمين ‎J YY, E aa), Yo) triethylamine‏ مول) وميثيل كلورو فورمات ‎methyl‏ ‎chloroformate‏ (14,» جم؛ ‎A TA‏ مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ ا لمدة ‎VT‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎Yo) DOM‏ ملليلتر) وغسله باستخدام محلول مشبع من ‎Yo) NaHCO3‏ ملليلتر) وبراين ‎Yo)‏ ملليلتر) ثم تجفيفه ‎(MgSO4)‏ تم إزالة المذيبات تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود (الطور العادي؛ ‎KP-]‏ ‎sil‏ لخرطوشة بيوتاج ‎Yo SNAP‏ جم؛ ‎١7-6‏ ميكرو مترء ‎٠١‏ أنجستروم؛ ‎Yo‏ ملليلتر فى الدقيقة. مكوّن ‎joa‏ % إلى 967 ‎MeOH‏ في 001]) للحصول على ميثيل 7-أكسو -8- أزا باي ‎FF] ٠‏ ١]أكتان‏ -/-كريوكسيلات ‎methyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.]1]octane-‏ ‎8—carboxylate‏ ؛ المركب الوسيط ‎AA) VT‏ جم؛ 90697/97,6) في صورة ‎fara‏ بلون أصفر باهت.
‎١ «=‏ يتم عرض بيانات المركب المطلوب في الجدول ‎Y‏ ‏المسار 6 الإجراء النمطي لتحضير كيتونات؛ ‎By‏ لما هو موضح من خلال تحضير المركب الوسيط 4 ؛ إيثيل '-أكسو- ١-أزا‏ باي سيكلو[3» ‎oF‏ ١]أكتان-7-كريوكسيلات‏ ‎ethyl 3—oxo—6—azabicyclo[3.2.]1]octane-6—-carboxylate ©‏ ‎Sr Fa‏ جح ‎Ea aN y J‏ ‎Sle SERS wT ge LL Tho‏ 1 4 الم مد ايد ألا هته ‎EN TH‏ ‎SIH, BEY =‏ ا ‎sad‏ كب اله محل : ملي ‎URE STE: “SR a‏ الت ‎i) rt a on‏ ب ‎wl AS‏ اركب الرسيطة * ِج المركب ‎ET dna git‏ تم إضافة تيرت-بيوتيل ‎Bi-T— susi=Y‏ باي ‎tert-Butyl تاليسكوبرك-7-ناتكأ]١ oF oF] ol‏ ‎YY aa +74) 3-0xo-6-azabicyclo[3.2.]]octane—6-carboxylate‏ مللي ‎(Js‏ ‏على أجزاء إلى 5.0 مولار من ‎HOE‏ 3 ؛-داي أكسان ‎٠١(‏ ملليلتر؛ 56 مللي مول)؛ تم ‎٠‏ تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة ثم تم إزالة المذيبات تحت التفريغ. تم إذابة المادة المتبقية في ‎٠١( DCM‏ ملليلتر) ‎Et3N‏ (725,. ملليلترء؛ 5,4 ‎Ae‏ مول) وتبريده إلى صفر درجة مئوية. تم إضافة إيثيل كلورو فورمات ‎YA)‏ ,+ مليلتر؛ 3.0 مللي مول) بالتنقيط وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎VA sad‏ ساعة. تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎٠١( DCM‏ ملليلتر) ومحلول مشبع من ‎٠١( NaHCO3‏ ملليلتر)؛ تم استخلاص الطبقة المائية ‎Ve‏ باستخدام ‎٠١ XY) DCM‏ ملليلتر). تم جمع الطبقات العضوية وغسلها باستخدام براين ‎Vo)‏ ‏ملليلتر)»؛ تجفيفه باستخدام ‎((MgSO4)‏ وتم إزالة المذيبات تحت التفريغ للحصول على إيثيل ؟- أكسو- 1 ‎sb Di‏ سيكلو[؟ 3 ل ‎١‏ ]أكتان -1 -كريوكسيلات ‎ethyl 3-0X0—6—‏ ‎azabicyclo[3.2.]1]octane—-6-carboxylate‏ ء المركب الوسيط ‎TE‏ (0.47 جمء ‎(AY‏ ‏في صورة صمغ أصفر اللون . ‎٠‏ يتم عرض بيانات المركب المطلوب في الجدول ؟ ‎101A‏
١/١ 7 ‏المسار‎ ‏الإجراء النمطي لتحضير مركبات كريامات منشّطة؛ وفقًا لما هو موضح من خلال تحضير‎ ‏سبيرو[؛» ©]إديك-48-يل)-8-‎ Bl ‏-نيترو فينيل 7-(7-أكسو-7ء 8-داي‎ 4 oA ‏المركب الوسيط‎ تاليسكويرك-/-ناتكأ]١‎ FV] si ‏أزا باي‎ 4-nitrophenyl 3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8- © azabicyclo[3.2.]]octane—8~-carboxylate ‏ل سم لام‎ WER iii Te (SP
WE eg ‏حا‎ el ALP TERR TOT ae ame ‏المركب الوسيط + د‎ gy ‏المرتب الوسيط 5/6 المركب الوسيط‎ 2,8-Diazaspiro[4.5]decan-3-one ‏8-داي أزا سبيرو[؛» ©]ديكان-7-أون‎ oF ‏تم إذابة‎ -/8-ناتكأ]١‎ oF Fi ‏مللي مول) و -نيترو فينيل 7-أكسو -+-أزا باي‎ VTE aa VY) 4-nitrophenyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.]1]octane-8-carboxylate ‏كربوكسيلات‎ ٠ ‏أيزو‎ (IV) ‏ملليلتر)؛ معالجته باستخدام تيتانيوم‎ ٠١( DCM ‏جمء 7,74 مللي مول) في‎ ,٠١( ‏مللي مول)؛ ثم تقليبه عند درجة‎ 9,00 aa ¥,0V) titanium (IV) isopropoxide ‏برويوكسيد‎ ‎30( MeOH ‏حرارة الغرفة في ظل نيتروجين طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ ‏مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند‎ (Ale ١5,58 aa »,51( NaCNBH3 ‏ملليلتر) وتم إضافة‎
V+) DCM (alike ٠١( ele ‏درجة حرارة الغرفة في ظل نيتروجين طوال الليل. تم إضافة‎ No ‏ملليلتر) وتم تمرير المحلول عبر طبقة من السيليت لإزالة المواد الصلبة. تم فصل ناتج الترشيح‎ ‏مليلتر). تم جمع الأطوار العضوية‎ Yo x ¥) DCM ‏وتم استخلاص الطور المائي باستخدام‎ ‏وتجفيفه عن طريق تمرير‎ (A le Yo) 11811003 ‏وغسله باستخدام محلول مشبع من‎ ‏خرطوشة فاصل طوري من نوع بيوتاج. تم إزالة المذيبات تحت التفريغ؛ وتم تنقية المادة المتبقية‎ —&+ ‏جم؛‎ ٠١ SNAP ‏لخرطوشة بيوتاج‎ KP-sil] ‏بواسطة الاستشراب بالعمود (الطور العادي»‎ ٠ ‏في‎ 106011 96٠١0 ‏ملليلتر في الدقيقة؛ مكوؤن صفر % إلى‎ ٠١ ‏أنجستروم؛‎ To ‏ميكرو مترء‎ +" ‏للحصول على ؛ -نيترو فينيل ١-(؟-أكسو-7» 8-داي أزا سبيرو[؛» *]ديك-/-يل)-‎ ([DCM 101A
4-أزا باي سيكلو[؟» 7 ١]أكتان-/-كريوكسيلات ‎4-nitrophenyl 3-(3-0x0-2,8~‏ ‎diazaspiro[4.5]dec—-8-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8—carboxylate‏ ‏المركب الوسيط ‎OA‏ فى صورة خليط من مزدوجات تجاسم؛ ) ‎Yo‏ مجم؛ 1,7 %( فى صورة ‎sale‏ ‏صلبة شفافة صفاء اللون. © يتم عرض بيانات المركب المطلوب في الجدول ‎V‏ ‏المسار ‎A‏ ‏الإجراء النمطي لتحضير مركبات ببريدين؛ ‎By‏ لما هو موضح من خلال تحضير المركب الوسيط ‎ay‏ ١-بنزيل-٠»‏ 7 +تراي ‎BI‏ سبيرو[؛» #]إديكان-7-أون.-1,2,8- الإ1-5602 ‎triazaspiro[4.5]decan-3-one HCI HCI‏ ‎ER‏ ‎ail + 8 1 TT -«‏ 88 ل ال لس 8 ‎Ts TRE & Dn‏ ونيا لبخي 3 ‎San‏ وخ و ال 0 | النيجية « 0 : ‎pd alt‏ الرسيط ‎JL BLS‏ | ين ا بجا الا ‎Bh ny‏ جر ‎Hing LN‏ 0 جيم 0 يسا المركب الوسيط ‎TY‏ ‎Ya‏ ‏تم إذابة صوديوم هيدريد فى ‎cu)‏ معدنى ) ‎Yav ‘a> ١ 76٠‏ مللى مول) فى ‎DMF‏ ) .7 ‎(Lill‏ وتم إضافة ميثيل 7-ز(داي ميثوكسي فوسفوريل)أسيتات -2 الإطا008 ‎Ale YAT cpa oY, +) (dimethoxyphosphoryl)acetate‏ مول) بالتنقيط عند درجة الصفر المئوي. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر المتوي لمدة ‎7١0‏ دقيقة بعد ذلك تم إضافة ‎٠‏ تيرت-بيوتيل ؛-أكسو ببريدين-١-كريوكسيلات ‎tert-butyl 4-oxopiperidine-1-‏ ‎YYA aa £0,0) carboxylate‏ مللي_مول) في ‎Yeo) DMF‏ ملليلتر) بالتنقيط عند درجة الصفر المئوي. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎saad‏ ساعتين؛ ثم تخفيفه بالماء البارد ‎Yo)‏ ملليلتر)؛ ترشيحه وتم إزالة المذيبات تحت التفريغ للحصول على تيرت-بيوتيل 4 -(؟7- ‎oA‏
اسن ميتوكسي- 7-أكسو إيثيل ‎tert-butyl 4-(2-methoxy—2-c Ss =) = pan (Coal‏ ‎£Y,0) oxoethylidene)piperidine—]-carboxylate‏ جم 9677,5) في صورة مادة صلبة صفراء اللون. (الطريقة و): ‎(M+H)+ (ES+)‏ 256 0/2 عند 7,497 دقيقة؛ الأشعة البنفسجية © النشطة إلى تيرت-بيوتيل ؟-(7-ميثوكسي- 7-أكسو إيثيل أَيْدِين)ببريدين ‎١-‏ -كربوكسيلات ‎tert-butyl‏ ‎١( 4-(2-methoxy-2-oxoethylidene)piperidine—1-carboxylate‏ ا جي مرا ‎Ale‏ مول) في 011] ‎Yo)‏ ملليلتر) تم إضافة هيدرازين هيدرات ‎VV) hydrazine hydrate‏ ‎(Ale 77,5 «lil‏ مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎Av‏ درجة مئوية لمدة ‎A‏ ساعة. تم تقسيم ‎٠‏ الخليط بين ماء ‎Yor)‏ ملليلتر) و0/6] )0 ‎VY‏ ملليلتر)؛ تم بعد ذلك استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎٠١١ XY) EtOAC‏ ملليلتر)؛ وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين ‎٠٠١(‏ ملليلتر) وتجفيفها (8182504). تم إزالة المذيبات تحت التفريغ وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود (سيليكا ‎dole‏ حجم بالمش: ‎6٠70-7660‏ 905.60 إلى ‎960٠٠٠0‏ ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على تيرت-بيوتيل 7-أكسو-١؛‏ 7 +-تراي أزا سبيرو[؟؛ ‎Vo‏ # إديكان-/-كريوكسيلات ‎tert-butyl 3-oxo-1, 2, 8-triazaspiro[4.5]decane—8-‏ ‎١ YA) carboxylate‏ جم؛ 8 065( في صورة ‎Bale‏ صلبة بيضاء اللون. ‎LCMS‏ (لطريقة و): ‎«m/z 256 (M+H)+ (ES+)‏ عند ‎١,٠١‏ دقيقة؛ الأشعة فوق البنفسجية غير النشطة تم إذابة تيرت-بيوتيل ١-أكسو-١؛‏ 7 8/-تراي أزا سبيرو[؛» *]ديكان-/-كريوكسيلات ‎tert—‏ ‎3-oxo-1,2,8-triazaspiro[4.5]decane—8-carboxylate Y.‏ الإأنا( ا ‎٠1# aa‏ مللي مول)؛ بنز ألديهيد ‎٠,74 ¢ sll +,1Y) benzaldehyde‏ مللي ‎A+) ZnCI2 «(dss‏ مجم؛ 056 مللي مول) ‎«lille +, Av) BBN‏ 5,89 مللي مول) في ‎٠١( MeOH‏ مليلتر) وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎٠٠‏ درجة مئوية لمدة ساعتين. الخليط ثم تم تبريده إلى صفر درجة مئوية قبل إضافة ‎(se lle 7,57 cane YYY) NaCNBH3‏ على أجزاء والتقليب أيضًا عند
_ أ ‎$e‏ درجة مثئوية ‎Ve sad‏ ساعة. تم تقسيم الخليط بين ‎Te ) H20‏ ملليلتر) ‎$e ) EtOAc‏ ملليلتر)؛ وتم أيضًا استخلاص الطبقة المائية باستخدام 10/86 ‎XY)‏ £4 ملليلتر). تم تجفيف الخلاصات العضوية المجمعة باستخدام (8182504)؛ تم إزالة المذيب تحت التفريغ وتم تنقية المادة الخام المتبقية بالسحن باستخدام هكسان (؟ 7 ؟ ملليلتر) للحصول على تيرت-بيوتيل )= 0 بنزيل-7-أكسو-١» ‎oF‏ +-تراي أزا سبيرو ‎[of]‏ ديكان-/-كربوكسيلات -1 ‎tert-butyl‏ ‎YY.) benzyl-3-oxo-1,2,8-triazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate‏ مجم 86 9707 فى صورة صمغ أصفر اللون . (الطريقة ز): ‎(M+H)+ (ES+)‏ 346 0/2؛ عند ‎0,51١‏ دقيقة؛ الأشعة البنفسجية النشطة ‎٠‏ .تم إذابة تيرت-بيوتيل ١-بنزيل-7-أكسو-1» ‎oF‏ 8-تراي أزا سبيرو[؛» ‎SoS A= Ide‏ ‎tert-Butyl 1-benzyl-3-oxo-1,2,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate‏ ‎AY aa +.)‏ + مللى مول) في ‎١‏ ؛-داي أكسان ‎Y)‏ ملليلتر) وتم إضافة +,£ مولار من ‎HCl‏ ‏في ١ء‏ ؛-داي أكسان ‎٠١(‏ ملليلتر) بالتنقيط» تم تقليب خليط التفاعل عند ‎Vo‏ درجة مئوية لمدة ‎V1‏ ساعة. تم إزالة المذيبات تحت التفريغ وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة السحن باستخدام ‎x ©( 5120 Yo‏ ؟ ملليلتر) للحصول على ١-بنزيل-١» ‎oF‏ 8-تراي أزا سبيرو[؛» ©]ديكان- ‎OY‏ ‎1-benzyl-1,2,8-triazaspiro[4.5]decan—-3-one‏ » المركب الوسيط ‎YY) TY‏ ,+ جم؛ 7) مادة صلبة ذات لون أبيض مائل للضفرة. يتم عرض بيانات المركب المطلوب في الجدول ‎Y‏ ‏المسار 9 ‎Yo‏ الإجراء النمطي لتحضير كيتونات ‎By‏ لما هو موضح من خلال تحضير المركب الوسيط ‎VY‏ ‏5- إيثيل 7-أكسو -+/-أزا باي سيكلو[» 7» ١]أكتان-/-كربو‏ ثيوات ‎3—oxo—-8-azabicyclo[3.2.]1]octane—8—carbothioate.‏ الإ5-61
ا الم اليا ابت > تي في ‎Si {8 wi ges‏ ‎Th‏ 7 الهسسسسسننت ‎LR‏ 3 ‎AL <‏ المركب: الرسيط بي المرتب الرسيط 4 د إلى تيرت -بيوتيل ٠-أكسو<حم-أزا‏ باي سيكلو[ء؛ ‎is ١‏ -/-كريوكسيلات -3 ‎tert—Butyl‏ ‎٠.٠ +) OX0—8-azabicyclo[3.2.]]octane—-8-carboxylate‏ جم 5.4 ‎Ak‏ مول) في ١ء؛‏ ؛-داي أكسان (؟ ملليلتر) تم إضافة 5.0 مولار من ا10! في ‎١‏ ؛-داي أكسان ‎٠١(‏ مليلتر 46 مللي مول)»؛ تم تقليب خليط التفاعل عند ‎٠‏ ؟ درجة مثوية لمدة ‎١‏ ساعة ثم تم إزالة المذيبات تحت التفريغ. إلى جزءِ من المادة المتبقية )0 ‎(Ae ٠,7 can oY‏ مول) في ‎٠١( DCM‏ ملليلتر) تم إضافة ‎NX ) DIPEA‏ ملليلترء م مللى مول)ء؛ إيثان ‎٠ ) Js‏ ملليلترء ما مللى مول) و ‎١‏ -كريونيل داي إيميدازول ) 5 ‎cant,‏ ما مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة. تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎٠٠١( H20‏ ملليلتر) و0/6] ‎Ye)‏ ملليلتر) ‎Y‏ وتم ‎Wad‏ استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎٠١ XY) EtOAC‏ ملليلتر). تم تجفيف الخلاصات العضوية المجمعة باستخدام 182504 وتم إزالة المذيب تحت التفريغ. تم تتقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود (سيليكا ‎silica‏ عادية؛ حجم بالمش: ‎٠70-760‏ 900 إلى ‎967٠0‏ من ‎EtOAC‏ في هكسان) للحصول على 5- إيثيل 7-أكسو -+8-أزا باي سيكلو[» 7 ١]أكتان-8/-‏ كريو ثيوات ‎S—ethyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carbothioate‏ « ‎Vo‏ المركب الوسيط ‎VY) VY‏ مجم؛ ‎)9645,١‏ في صورة زبت أصفر اللون. يتم عرض بيانات المركب المطلوب في الجدول ؟ المسار ‎٠١‏ ‏الإجراء النمطىي لتحضير المركب الوسيط ‎A‏ ١-أكسا-7»‏ 8-داي أزا سبيرو[7,؛ إيونديكان-7- أون ‎1-oxa-3,8-diazaspiro[4.6]undecan—2-one‏ ‎101A‏
‎h —‏ 7 — اخ ماي ‎alii Flay LR ER‏ فرعي ‎FT MR‏ سيق الخ ‎a‏ ا ص على الاج لمر كيد المسيطة لا الا ‎SC A — Pa Sage NL hem a gt‏ ‎PRP NE -‏ تت ‎A. ried a‏ سي سيا ‎SPR.
JIN 0‏ حت تم إذابة أزابان-؛-أون ‎YY) 028080-4-008 HCI HCI‏ جم ‎Ale 7٠١4‏ مول)؛ بنزيل بروميد ‎YY (oa 50( benzyl bromide‏ مللي مول)» ‎YoV can 71( K2CO3‏ مللي مول) وماء )£4 ملليلتر) في ‎١٠١١( THE‏ ملليلتر) وتم التقليب عند ‎٠‏ © درجة مئوية لمدة ؟ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ovo) H20‏ ملليلتر)؛ استخلاصه باستخدام 10/86 )¥ ‎٠٠١ xX‏ ملليلتر)؛ وتم تجفيف الخلاصات العضوية المجمعة ‎(Na2804)‏ وتم إزالة المذيبات تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة الاستشراب بالعمود (الطور العادي؛ هلام سيليكا ‎(Jolie‏ ‎١“‏ مش؛ صفر إلى 9616 من ‎EtOAC‏ في هكسان) للحصول على ١-بنزيل‏ أزابان-؛ - أون ‎VA, +) 1-benzylazepan-4-one‏ جم؛ 0,)£%( في صورة سائل أصفر اللون. ‎LCMS | ٠‏ (الطريقة و): ‎«m/z 204 (M+H)+ (ES+)‏ عند )4+ دقيقة تم إذابة داي أيزو بروبيل أمين ‎AL 177,3 lille Y¢,1) Diisopropyl amine‏ مول) في ‎٠ ) THF‏ ملليلتر)؛ تبريده ‎VA= A‏ درجة مثئوية في ظل 2لا وتم إضافة ‎٠,١‏ مولار من ال]- بيوتيل ليثيوم ‎Abe VEY, + ¢ phils A4,+) Butyl lithium‏ مول) بالتنقيط عند ‎YA=‏ درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر المئوي لمدة ‎٠‏ 5 دقيقة قبل إضافة ‎BtOAC‏ )4,8 ‎Vo‏ جمء؛ ‎١10.4‏ مللى مول) عند ‎YAS‏ درجة مثوبة والتقليب أيضًا لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تم بعد ذلك إضافة ١-بنزيل‏ أزابان-؛-أون ‎VA)‏ جم ‎le AAT‏ مول) في ‎١60١( THE‏ ملليلتر) عند ‎YA=‏ درجة مثوية وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول مشبع من ‎(NHACH‏ تخفيفه باستخدام ماء ‎0٠0(‏ ملليلتر)؛ استخلاصه باستخدام ‎٠٠١ x ¥) EtOAC‏ ملليلتر)؛ وتم تجفيف الخلاصات العضوية المجمعة ‎(Na2S04)‏ وتم إزالة ‎٠‏ المذيبات تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة الاستشراب بالعمود (الطور العادي؛ هلام سيليكا متعادل ‎ie ١-٠‏ صفر إلى 6758 من ‎EtOAc‏ فى هكسان) للحصول على ethyl 2-(1-benzyl-4- ‏-هيدروكسي أزابان-؛ -يل)أسيتات‎ ؛-ليزنب-١(-7‎ Ji) ‏جم 16717,8) في صورة صمغ أصفر اللون.‎ VV,0) hydroxyazepan—-4-yl)acetate ‏دقيقة‎ ٠,0 ‏عند‎ 0/2 293 (M+H)+ (ES+) ‏(الطريقة و):‎ LCMS
Ethyl 2-(1-benzyl-4- ‏تم تقليب إيثيل 7-(١-بنزيل-؛ -هيدروكسى أزابان-؛ -يل)أسيتات‎ ‏مول) وهيدرازين هيدرات‎ Ae 23,4 aa ١١,5( hydroxyazepan-4-yljacetate © ‏درجة مئوية لمدة ؛ ساعات. تم تركيز خليط‎ ٠٠١ ‏ملليلتر) عند‎ ٠٠١( hydrazine hydrate ‏التفاعل تحت التفريغ للحصول على 7-(١-بنزيل-؛ -هيدروكسي أزابان- 4 -يل)أسيتو هيدرازيد‎ ‏جم_من الخام) في‎ YY) 2-(1-benzyl-4-hydroxyazepan-4-yl)acetohydrazide ‏حيث تم أخذه مباشرة إلى الخطوة التالية.‎ (lll ‏صورة صمغ أصفر‎ ‎LCMS | ٠‏ (الطريقة ك): ‎(M+H)+ (ES+)‏ 278 0/2 عند 7,560 دقيقة "-(١-بنزيل-؛‏ -هيدروكسي .| ببريدين-؛-يل)أسيتو | هيدرازيد ‎2-(1-Benzyl-4-‏ ‎YY, +) hydroxypiperidin—4-yl)acetohydrazide‏ جمء 79.0 مللى ‎(Jee‏ إذابة في ‎YY) H20‏ ملليلتر) وتم تحميضه باستخدام محلول ‎HOI‏ مركز عند درجة الصفر المثوي. إلى خليط التفاعل تم إضافة ‎(Abe ١99,6 aa ١ 6.,0( NaNO2‏ مول) في 1120 ‎Yo)‏ ملليلتر) عند ‎Ve‏ درجة الصفر المثوي واستمر التقليب عند ‎6١0‏ درجة متوية لمدة ساعة واحدة. تم تقعيد خليط ‎Je Lal)‏ باستخدام ‎907٠‏ محلول ‎«NaOH‏ تخفيفه باستخدام ‎H20‏ ) ات ملليلتر)؛ استخلاصه باستخدام ‎٠٠١ x TV) EtOAC‏ ملليلتر)؛ وتم تجفيف الخلاصات العضوية المجمعة ‎(Na2S04)‏ ‏وتم إزالة المذيبات تحت التفريغ. المنتج الخام تم تنقية بواسطة الاستشراب بالعمود (الطور العادي؛ هلام سيليكا متعادل» ‎(ie ١0-7١0‏ صفر إلى 96/8 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على ‎A‏ ‎lA 3 -اسكأ-١-ليزنب YS‏ أزا سبيرو[7,؛]إيونديكان -"-أون -1-0*8-3,8- الإ8-0802 ‎Ao)diazaspiro[4.6Jundecan—2-one‏ جم 97641,5) في صورة مادة صلبة صفراء ‏اللون. ‎LCMS‏ (الطريقة و): ‎m/z 261 (M+H)+ (ES+)‏ عند ‎٠,44‏ دقيقة ‎101A
‎A —_‏ 7 _ إلى محلول من +-بنزيل-١-أكسا-7»‏ 8-داي أزا سبيرو[؛ ١٠]يونديكان-7-أون ‎8-benzyl-‏ ‎1-oxa-3,8—-diazaspiro[4.6]Jundecan—2-one‏ اد جم؛ ‎YY,0‏ مللى مول) فى ‎MeOH‏ )+0 ملليلتر) تم إضافة ‎90٠١‏ من ‎(an V,0) C/Pd‏ وتم تقليب التعليق عند ‎٠١‏ درجة مثوية لمدة ساعتين عند تحت ‎١‏ جوي من ضغط .12 تم ترشيح خليط التفاعل خلال السيليت وتم © إزالة المذيبات تحت التفريغ للحصول على ١-أكسا-7»‏ 8-داي أزا سبيرو؛ ١٠]يونديكان‏ - ‎OY‏ ‎1-oxa-3,8-diazaspiro[4.6]undecan—2-one‏ « المركب الوسيط ‎OF) Av‏ جم؛ 5,4 %9( في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر خفيف. يتم عرض البيانات للمركب المطلوب في الجدول ؟ المسار ‎١١‏ ‎Ve‏ الإجراء النمطي لتحضير مركبات ببريدين ‎By‏ لما هو موضح من خلال تحضير المركب الوسيط ‎AY‏ 4 -(بيريدين-؟-يل ميثيل)-١-أكسا-7»‏ /-داي أزا سبيرو[؛؛ *]ديكان-"-أون -4 ‎(pyridin—2-ylmethyl)-1-oxa-3,8—diazaspiro[4.5]decan—-2-one‏ ‏زب ‎RY‏ ‎Ce‏ نا , 0 ير 0 ‎Nar =o 1 Me i o PAC.
H,‏ 0 6 ع1 ا لمع ‎MeoH‏ ب مجع ‎Oh NaH‏ ‎oJ, on‏ المركب الوسيط ‎AY‏ ‎LiOH, MeCH‏ ‎H,0, THF‏ ‎HO == H 2 0‏ = ‎Spey‏ لارنج ‎DPPA,‏ ع ‎PA(OH),, H,‏ ينا ‎N‏ تولين ‎MeOH, CH,COOH N‏ 0 ‎H on on‏ المركب الوسيط ‎AY‏ ‏إلى محلول من ‎NaH‏ (971,/ جمء %0 في ‎cu)‏ معدني؛ 185,9 ‎Ae‏ مول) في ‎V1) THE‏ ‎Ve‏ ملليلتر)؛ تراي إيثيل فوسفونو أسيتات ‎Yee) triethylphosphonoacetate‏ ملليلتنء ١ر١١٠‏ ‎Ale‏ مول) تم إضافة عند درجة الصفر المتوي. بعد التقليب لمدة ساعة واحدة عند درجة الصفر المنوي؛ بيكولين ألديهيد ‎Ale 97,4 can ٠٠.٠١( picolinaldehyde‏ مول) تم ببطء إضافة عند درجة الصفر المئوي وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم إخماد خليط ‎101A‏
-4ل١-‏ التفاعل باستخدام 120 ‎٠١(‏ ملليلتر) وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎x ¥) EtOAC‏ ‎٠‏ ملليلتر). تم جمع الطبقات العضوية؛ تجفيفها ‎(Na2S04)‏ وتم إزالة المذيبات تحت التفريغ. تم تثقية المادة المتبقية الخام بواسطة الاستشراب بالعمود الوميضي [الطور العادي؛ هلام سيليكا ‎٠00-٠٠١(‏ مش)؛ مكوؤن ‎90٠0‏ إلى ‎967٠0‏ من 10/86 في هكسان] للحصول على إيثيل ‎—(E)‏ ‏° '-(بيربدين- 7-يل)أكريلات ‎«an 1/,0( ethyl (E)-3-(pyridin-2-yl)acrylate‏ 96495) في صورة سائل. ‎m/z (ES+): 178 (M+H)+‏ إلى محلول من إيثيل ()- 7- (بيربدين - 7-يل)أكريلات ‎ethyl (E)-3—(pyridin-2-‏ ‎7٠.١ aa V,9) yl)acrylate‏ مللي مول) في ‎٠٠١( MeOH‏ ملليلتر)؛ تم إضافة ‎90٠١0‏ من ‎aa +A) 0/00 ٠‏ 96580 في ‎dlls‏ رطبة) وتم تقليب خليط التفاعل في ظل ‎١( H2‏ جوي) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل عبر طبقة من السيليت؛ غسله بالكامل باستخدام ‎MeOH‏ وتم إزالة المذيبات تحت التفريغ للحصول على إيثيل ؟-(بيريدين-؟"- يل)برويانوات ‎aa V,A) ethyl 3—(pyridin—2-yl)propanoate‏ 70694) في صورة سائل. ‎m/z (ES+): 179 (M+H)+‏ ‎٠‏ إلى محلول إيثيل ؟-(بيريدين-"-يل)برويانوات ‎ethyl 3-(pyridin-2-yl)propanoate‏ ‎Me 16,7 aa Y,44)‏ مول) في ‎T+) THF‏ ملليلتر)» تم ببطء إضافة ‎١( LIHMDS‏ مولار» ‎EAT alle EAT‏ مللي مول) عند -// درجة مثوية وتم التقليب لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ ‎Logie‏ ‏بإضافة ١-بنزيل‏ ببريدين-؛ -أون ‎٠6,7 aa ,٠١( 1-benzylpiperidin—4-one‏ مللي مول) عند -/ا درجة ‎gis‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎YA‏ درجة متوية لمدة ء ساعات. بعد ‎Yo‏ الاكتمال؛ تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول مشبع 1140ل ‎Yo)‏ ملليلتر) وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎Yo x 3©( EtOAC‏ مليلتر). تم جمع الطبقات العضوية؛ تجفيفها ‎(Na2S04)‏ وتم إزالة المذيبات تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة الاستشراب بالعمود الوميضي [الطور العادي؛ هلام سيليكا ‎700-٠٠١(‏ مش)؛ مكوّن ‎96٠0‏ إلى 9670 من 06 في هكسان] للحصول على إيثيل 7-(١-بنزيل-؛-هيدروكسي_ببريدين-؛-يل)-؟-‏
“Aa ethyl ~~ 2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-3- ‏-يل)برويانوات‎ ١ ‏(بيريدين-‎ ‏جم؛ + 9165) في صورة سائل.‎ Y,A +) (pyridin-2-yl)propanoate m/z (ES+): 369 (M+H)+ ‏إلى محلول من إيثيل 7-(١-بنزيل-؛ -هيدروكسي ببريدين-؛ -يل)-3-(بيربدين -"-يل)بروبانوات‎ ethyl 2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-3—(pyridin—2-yl)propanoate © ‏ملليلتر)» تم إضافة‎ ٠١0 ؛٠:١(‎ MeOH : THF ‏في‎ (dso ‏مللي‎ VT) aa YAY) ‏ملليلتر)» عند درجة حرارة الغرفة وتم‎ ٠١( ‏مللي مول) في ماء‎ 0,4 (aa), YA) LIOH.H20
Ab ‏ساعة. خليط التفاعل تم تحميض باستخدام حمض أسيتيك‎ VT sad ‏تقليب خليط التفاعل‎ ‏ملليلتر). تم جمع الطبقات‎ ٠١ x VY) EtOAC ‏واستخلاصه باستخدام‎ glacial acetic acid ‏وتم إزالة المذيبات تحت التفريغ‎ (Na2SO04) ‏تجفيفها‎ « brine ‏العضوية وغسلها باستخدام براين‎ ٠ ‏ببريدين-4 -يل)-7- (بيريدين - 7-يل)حمض‎ .يسكورديه-؛-ليزنب-١(-7‎ le ‏للحصول‎ ‎2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin—4-yl)-3-(pyridin-2-yl)propanoic ‏بروياتويك‎ ‏في صورة مادة صلبة بلون أصفر باهت.‎ (%AE aa 1, 0 m/z (ES+): 339 (M+H)+ ‏إلى محلول .من 7-(١-بنزيل-؛ -هيدروكسي ببريدين-؛ -يل)- ؟- (بيريدين - 7" -يل)حمض‎ Vo 2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin—4-yl)-3-(pyridin-2-yl)propanoic ‏بروياتويك‎ ‎DPPA ‏ملليلتر) تم إضافة‎ Vv) toluene ‏مللي مول) في تولوين‎ 5,١١ aa 1,0( 0 ‏مللي مول) وتم تسخين خليط‎ TT lille ‏(84,؛‎ BBN ‏مول)‎ (Ale 1,١١ ‏ملليلترء؛‎ ٠,77( ‏ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم‎ ١١ ‏لمدة‎ Liga ‏درجة‎ Ar ‏التفاعل عند‎ ‏إزالة المذيبات تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود الوميضي [الطور‎ ٠ ‏مكوّن 901 إلى 9070 من 1086 في هكسان]‎ (Lie Trem) er) ‏العادي؛ هلام سيليكا‎
Sede ‏للحصول على 8-بنزيل-؛ -(بيريدين -7-يل ميثيل)-١-أكسا-3» 48-داي أزا سبيرو[؛»‎ 8—benzyl-4—(pyridin—2-ylmethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4. 5]decan— ‏"-أون‎ ‏في صورة مادة صلبة بيضاء.‎ (6876 ax VY °) 2—one oA
_ A \ —_ m/z (ES+): 338 (M+H)+ ‎J)‏ محلول ‎oe‏ +-بنزيل-؛-(بيربدين-؟"-يل ميثيل)-١-أكسا-‏ 8-داي أزا سبيرو[؛؛ ‏©]ديكان -7-أون ‎8-benzyl-4-(pyridin—2-ylmethyl)-1-oxa-3,8-‏ ‎diazaspiro[4.5]decan—2-one‏ (80,؛ جم ‎Ale 7,7١7‏ مول) في ‎MeOH‏ (0 5 ملليلتر)؛ ‏2 بعد نزع الغاز في ظل 2لا تم إضافة ‎96٠‏ من ‎Pd (OH)2‏ على فحم نباتي )° ‎١‏ ,6 جم؛ ‏%0 في ‎Als‏ رطبة). تم تقليب خليط التفاعل في ‎١( HZ db‏ جوي) عند درجة حرارة الغرفة ‏لمدة ‎١6‏ ساعة. بعد الاكتمال؛ تم ترشيح خليط التفاعل عبر طبقة من السيليت؛ غسله بالكامل ‏باستخدام ‎MeOH‏ وتم إزالة المذيبات تحت التفريغ للحصول على 4 -(بيريدين -7-يل ميثيل)-١-‏ ‏أكسا- 7 8-داي أزا سبيروً؛» ‎do‏ - "-أون ‎4~(pyridin—2-ylmethyl)-1-o0xa-3,8~‏ ‎diazaspiro[4.5]decan—2-one ٠‏ ؛ المركب الوسيط ‎(WIA aa +, 0A) AY‏ في صورة ‎Jil‏ ‏يتم عرض البيانات للمركب المطلوب في الجدول ؟ ‎١١ ‏المسار‎ ‏الإجراء النمطي لتحضير مركبات ببريدين ‎By‏ لما هو موضح من خلال تحضير المركب الوسيط ‎AA‏ 4-(7» 7 7-تراي فلورو إيثيل)-١-أكسا-7»‏ 8-داي ‎BI‏ سبيرو[؛» *]ديكان-7-أون ‎Intermediate 88, 4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1-oxa-3,8— ١٠‏ ‎diazaspiro[4.5]decan—-2-one ‎SIRE FREY po La BAL maa Lo ‏لأا يط‎ a em, —————— ‏اد‎ 4 Band Fin mane ston LW Pay et ‏الا “ تدا‎ 3 gine ‏ما ضع‎ § whe ‏العركب الوسيط بم‎ Ty 0 ‏ل‎ ‎AY ‏المركب الوسيط‎ ee
YO nn 0, # wa 88 888 ef
AA ‏المركب الوسيظ‎
-م- تم إذابة داي أيزو بروبيل أمين ‎ Diisopropyl amine‏ (17,8 جم ‎١77,948‏ مللي مول) في ‎٠٠١( THE‏ ملليلتر) وتبريده إلى ‎YA=‏ درجة مئوية في ظل النيتروجين ‎nitrogen‏ . تم إضافة ‎nN‏ ‏-بيوتيل ليثيوم ‎Ale ١71,948 lille VAY) n-Butyl lithium‏ مول؛ ‎VT‏ مولار من في ‎(THF‏ بالتنقيط وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎YA=‏ درجة مثوية لمدة ساعة واحدة. تم إضافة إيثيل ‎of cf ©‏ 4 -تراي فلورو بيوتانوات ‎(aa V1,Y) Ethyl 4,4 4-trifluorobutanoate‏ 55,77 مللي مول) على مدار ‎Vo‏ دقيقة بعد ذلك تم تقليب خليط التفاعل عند -/7 درجة ‎Lge‏ لمدة ساعة واحدة. تم إضافة ل١-بنزيل‏ ببريدون ‎Me 79,776 can Vo) benzyl piperidone‏ مول) بالتنقيط وتم تقليب خليط التفاعل عند -/ا درجة مثوية لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة. تم إخماد التفاعل باستخدام محلول مشبع من ا0140ل ‎Yoo)‏ ملليلتر)؛ تخفيفه باستخدام ماء )+ 00 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام ‎٠٠١ x ¥) EtOAc Ve‏ ملليلتر)؛ تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎(Na2SO04)‏ وتم إزالة المذيبات تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود (الطور العادي؛ هلام سيليكا متعادل» ‎١7١-70‏ مش؛ صفر إلى 9675 من 510/86 في هكسان) للحصول على إيثيل "-(١-بنزيل-؛‏ -هيدروكسي ببريدين-؛ -يل)-؛» ‎of‏ 4 -تراي فلورو بيوتانوات -1)-2 ‎ethyl‏ ‎benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-4,4,4-trifluorobutanoate‏ (0. 7ق 5:7 96/8) في صورة صمغ أصفر اللون. ‎LCMS‏ (الطريقة و): ‎(M+H)+ (ES+)‏ 360 0/2 عند ‎١,5‏ دقيقة؛ الأشعة البنفسجية النشطة تم إذابة ‎dil‏ 7-(١-بنزيل-؛-هيدروكسي‏ ببريدين-؛-يل)-4» ‎of‏ 4 -تراي فلورو بيوتانوات ‎Ethyl 2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-4,4,4-trifluorobutanoate‏ ‎de 16,85 aa YE,0) ٠‏ مول) و9085 هيدرازين هيدرات ‎٠٠١( hydrazine hydrate‏ ملليلتر) في إيثانول ‎Ve v)ethanol‏ ملليلتر). تم ارتجاع خليط التفاعل وتركه تحت التقليب عند ‎٠‏ درجة مثوية لمدة ‎VY‏ ساعة. تم تركيز خليط التفاعل تحت التفريغ للحصول على المنتج الخام من 7-(١-بنزيل-؛‏ -هيدروكسي ببريدين-؛ -يل)-4»؛ ‎of‏ 4 -تراي فلورو بيوتان هيدرازيد ‎2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-4,4,4-trifluorobutanehydrazide‏ ‎101A‏
اسم ‎YAY)‏ جم) في صورة صمغ أصفر اللون. تم استخدام المنتج الخام في الخطوة التالية بدون أي تنقية. (لطريقة و): ‎(M+H)+ (ES+)‏ 346 0/2 عند ‎٠,4١‏ دقيقة؛ الأشعة البنفسجية النشطة ‎٠‏ تم إذابة المركب الخام 7-(١-بنزيل-؛‏ -هيدروكسي ببريدين-؛ -يل)-4؛ ‎cf‏ 4 -تراي فلورو بيوتان هيدرازيد ‎2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-4,4,4-‏ ‎YA) 06‏ جم ‎MV)‏ مللي ‎(dso‏ في ماء ‎You)‏ ملليلتر)؛ تم تحميضه باستخدام محلول ‎HOI‏ مركز وتبريده إلى صفر درجة مئوية. تم إضافة ‎Y1,V) NaNO2‏ ‎(aa‏ 7,7؛7 ‎Me‏ مول) في ماء )00 ملليلتر) عند درجة الصفر المثوي وتم ترك خليط التفاعل ‎Ve‏ تحت التقليب عند ‎Te‏ درجة متوية لمدة ساعة واحدة. تم تقعيد خليط التفاعل باستخدام ‎9767٠60‏ ‏محلول ‎(NaOH‏ تخفيفه باستخدام ماء )000 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام ‎٠٠١ x ¥) EtOAC‏ ملليلتر)؛ تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎(Na2S04)‏ وتم إزالة المذيبات تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود (الطور العادي؛ هلام سيليكا متعادل؛ ‎١0-7538‏ ‎«ie‏ صفر إلى 967,0 ‎MeOH‏ في داي كلورو ميثان) للحصول على 8-بنزيل-4-(؛ 7 ؟١-‏ ‎٠‏ تراي فلورو ‎Flas (di)‏ 8/-داي أزا سبيرو[؛» #]ديكان-7-أون ‎8-benzyl-4-‏ ‎(ex VY) (2,2,2-trifluoroethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one‏ 8 ) في صورة مادة صلبة صفراء اللون. 5 (لطريقة و): ‎(M+H)+ (ES+)‏ 329 0/2 عند ‎٠,58‏ دقيقة؛ الأشعة البنفسجية النشطة ‎٠‏ .تم إذابة 8/-بنزيل-؛-(7» 7» 7-تراي فلورو ‎Fol = (Jd)‏ 8-داي أزا سبيرو[؛» ©]ديكان- "-أون ‎8-Benzyl-4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4. 5S]decan—‏ ‎(aa ٠, 2-6‏ 7,18 مللي مول) في ميثانول ‎V+) methanol‏ ملليلتر). تم إضافة ‎C/Pd‏ ‏(0 مجمء ‎90٠0‏ من 0/00 9650 رطوية) وتم تقليب خليط التفاعل في ظل جو من الهيدروجين ‎١( hydrogen‏ جوي) عند ‎٠‏ © درجة متوية لمدة ساعتين. تم ترشيح خليط التفاعل ‎101A‏
‎A ¢ —_‏ _ خلال السيليت وتم إزالة المذيبات تحت التفريغ. تم سحن المنتج الخام باستخدام داي إيثيل ايثر ‎diethyl ether‏ للحصول على 4-(7) 7 ”-تراي فلورو ‎Fol (di‏ 8-داي أزا سبيرو[؛؛ ©]ديكان- 7-أون ‎4-(2,2,2~trifluoroethyl)-1-oxa-3,8~‏ ‎diazaspiro[4.5]decan—2-one‏ ؛ المركب الوسيط ‎(PANY aa Ve) AA‏ في صورة مادة صلبة صفراء اللون يتم عرض بيانات المركب المطلوب في الجدول 7. المسار ‎١١‏ ‏الإجراء ‎hall‏ لتحضير مركبات ببريدين؛ ‎lg‏ لما هو موضح من خلال تحضير المركب الوسيط ‎@himA oF »٠-ليبورب-١ AA‏ أزا سبيرو[؛» #]ديكان- 7-أون ‎1-propyl=1,2,8= ١10٠.‏ ‎triazaspiro[4.5]decan-3-one.
HCI ٠‏ ‎ON: 0‏ م - ‎PS‏ ‎o o NHNH, Ox 0‏ ون 2 ‎rr N—4‏ _ مح ‎N—¢ ER‏ 0 ‎ON > “Oy XO‏ بروديونالدهيد المركب الوسيط ‎TA‏ ‎NaCNBH, |‏ ‎fgets Of 0‏ ا©4 في ديوكسان 9 بج حتت وو المركب الوسيط ‎AA‏ ‏تم إذابة صوديوم هيدريد في ‎cu)‏ معدني ) ‎Yav ‘a> ١ 76٠‏ مللي مول) في ‎DMF‏ ) .7 ‎(Lill‏ وتم إضافة ميثيل 7-ز(داي ميثوكسي فوسفوريل)أسيتات -2 الإطا008 ‎Ale YAT can oY, ١( (dimethoxyphosphoryl)acetate‏ مول) بالتنقيط عند درجة الصفر ‎Vo‏ المثئوي. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر المثوي لمدة ‎Vo‏ دقيقة بعد ذلك تم إضافة ‎Jigen‏ 4؛-أكسو ببريدين-١-كريوكسيلات ‎tert-butyl 4-oxopiperidine-1-‏ ‎Ak YYA aa £0,0) carboxylate‏ مول) في ‎٠٠١( DMF‏ ملليلتر) بالتنقيط عند درجة الصفر المئوي. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎saad‏ ساعتين؛ ثم تخفيفه بالماء البارد ‎Yo)‏ ملليلتر)؛ ترشيحه وتم إزالة المذيبات تحت التفريغ للحصول على تيرت-بيوتيل 4 -(؟7-
—Ao— tert-butyl 4-(2-methoxy—2- تاليسكويرك-١- ‏ميثوكسي- 7-أكسو إيثيل أَيْدِين)ببريدين‎ ‏جم 9677,5) في صورة مادة صلبة‎ £Y,0) oxoethylidene)piperidine—1-carboxylate ‏صفراء اللون.‎ ‏عند 7,497 دقيقة؛ الأشعة البنفسجية‎ 0/2 256 (M+H)+ (ES+) ‏(الطريقة و):‎ 5 ‏النشطة‎ oo 16:1- تاليسكوبرك-١-نيديربب)نيدْيَأ ‏تم إذابة تيرت-بيوتيل ؛؟-(7-ميثوكسي-7-أكسو إيثيل‎ ‏جم‎ Y,+) Butyl 4-(2-methoxy—-2-oxoethylidene)piperidine—1-carboxylate hydrazine hydrate ‏ملليلتر) وتم إضافة هيدرازين هيدرات‎ Yo) EtOH ‏مللي مول) في‎ ١8 ‏ساعة. تم‎ A ‏درجة مئوية لمدة‎ Av ‏مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند‎ Ale ‏ملليلترء #,؟؟‎ VY) ‏ملليلتر)؛ تم بعد ذلك استخلاص‎ ١٠١( ‏ملليلتر) و0/6]‎ Yor) ‏تقسيم خليط التفاعل بين ماء‎ ٠ ‏مليلتر)؛ تم غسل الطبقات العضوية المجمعة‎ ٠3١ XY) ]10/6 ‏الطبقة المائية باستخدام‎ ‏مليلتر) وتجفيفه (0182504). تم إزالة المذيبات تحت التفريغ وتم تنقية‎ ٠٠١( ‏باستخدام براين‎ ‏إلى‎ 964,6 ٠760-7568 ‏المادة المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود (سيليكا عادية؛ حجم بالمش:‎
Bl ‏للحصول على تيرت-بيوتيل 7-أكسو-١ ¢ 7 8-تراي‎ (DCM ‏في‎ MeOH 6 tert-butyl 3-oxo-1, 2, 8- ‏سبيرو[ءة؛ © إديكان -/-كريوكسيلات‎ ٠١ ‏جم 91659,7) في صورة مادة صلبة‎ V,YA) triazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate ‏بيضاء اللون.‎ ‏دقيقة؛ الأشعة فوق البنفسجية‎ ١,٠١ ‏عند‎ «m/z 256 (M+H)+ (ES+) ‏و):‎ dahl) 5
UV inactive ‏غير النشطة‎ ]6:1- ‏+-تراي أزا سبيرو[؛» *]ديكان-/-كريوكسيلات‎ oF »١-وسكأ-7 ‏.تم إذابة تيرت-بيوتيل‎ ٠ ٠,576 ‏مجم‎ ov) Butyl 3-oxo-1,2,8-triazaspiro[4.5]decane—-8-carboxylate +,Y) Propionaldehyde ‏ملليلتر). تم إضافة بروبيون ألديهيد‎ Vv) MeOH ‏مللي مول)؛ في‎ ‏مللي مول)؛‎ 5,88 «lille +A) triethylamine ‏أمين‎ dil ‏مول) وتراي‎ Ale 7,176 ‏ملليلتر»‎ ‏مجم‎ VV) NaCNBH3 ‏لمدة ؟ ساعة. تم إضافة‎ ugha ‏تم تقليب خليط التفاعل عند £0 درجة‎ 101A
_ أ ‎A‏ _ 0,8 مللي مول) على أجزاء وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎١١ sad‏ ساعة. تم إزالة المذيبات تحت التفريغ وتم تقسيم المادة المتبقية بين ‎١١ ) H20‏ ملليلتر) ‎Ae ) EtOAc‏ ملليلتر)؛ تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎Av XY) EtOAC‏ ملليلتر)؛ تم جمع الطبقات العضوية؛ وتم غسلها باستخدام براين ) ‎Yen‏ ملليلتر) وتجفيفها ‎(Na2S04)‏ . تم إزالة المذيبات © تحت التفريغ وتم 485 المادة المتبقية بواسطة السحن باستخدام هكسان (؟ ‎x‏ ؟ ملليلتر) للحصول على تيرت -بيوتيل ‎١‏ -بروييل- 7-أكسو - ء ‎Y‏ -تراي أنا سبيرو[ 1% © إديكان-/ -كريوكسيلات ‎tert-butyl 1-propyl-3—-oxo—1,2,8-triazaspiro[4.5]decane—8—carboxylate‏ ‎١ (ada oT )‏ 64( فى صورة صمغ أصفر اللون. ‎LCMS‏ (لطريقة ه): ‎m/z 298 (M+H)+ (ES+)‏ عند 7,727 دقيقة؛ الأشعة فوق البنفسجية ‎٠‏ غير النشطة تم ‎A‏ تيرت-بيوتيل ‎OF Osu Todas)‏ +-تراي أزا سبيرو[؛؛ *إديكان-8- كريوكسيلات -1:0]4.5[060806-8م3-00-1,2,8-113285-الام1-010. ‎tert-Butyl‏ ‎1٠0( carboxylate‏ مجم؛ 7,05 ‎Ae‏ مول) في ‎٠‏ ؛-داي أكسان 1,4-0:0808 ‎Y)‏ ‏ملليلتر) وتم إضافة ‎get,»‏ من ‎HCI‏ في ‎gla‏ أكسان )0 مليلتر) ‎cally‏ تم تقليب خليط ‎Vo‏ التفاعل عند ‎YO‏ درجة مئوية لمدة ‎VT‏ ساعة. تم إزالة المذيبات تحت التفريغ وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة السحن باستخدام ‎XT) E20‏ © ملليلتر) للحصول على ١-بروييل-٠ء ‎“AY‏ ‏تراي أزا سبيروً؛» #]ديكان-7-أون. ‎1-propyl-1,2,8-triazaspiro[4.5]decan— HCI‏ ‎HCI‏ .3-006 ؛ المركب الوسيط ‎AA‏ (970؛ ‎cane‏ 9698:7) في صورة مادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة. ‎Yo‏ يتم عرض بيانات المركب المطلوب في الجدول ‎Y‏ ‏إجراءات التخليق العامة: المسار ‎fs j‏ لإجراء النمطى لتحضير مركبات ‎CR yn‏ عبر أمينة اختزالية ‎Gg NaCNBH 3 J‏ لما هو موضح من خلال تحضير المثال 7-7» إيثيل ‎Yous)‏ 8-داي أزا سبيرو[؛؛ ©٠إديك-8/-يل)-/-أزا ‎sb‏ سيكلو[؟» ‎oY‏ ١]أكتان-/-كريوكسيلات‏
—AY— ethyl 3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8—azabicyclo[3.2.]]octane— 8-carboxylate ra SN. THLNROREN, 0 ‏مسو‎ Sewn 8
JO TIRE eA TNT المثال ‎TY‏ المركب الوسيط 7 المرائب الوسيط ‎١7‏ ‏تم إذابة ‎oY‏ 8-داي أزا ‎doc] gpm‏ - 7-أون ‎2,8-Diazaspiro[4.5]decan-3~ HCL‏ ‎V,YA aa .,40( one.HCI o‏ مللي مول) في ‎MeOH‏ )¥ ملليلتر) ومعالجته باستخدام ‎K2CO3‏ )4,29 جم؛ 2,55 مللي مول) في أدنى كمية من ماء لنزع الملح. تم تركيز الخليط تحت التفريغ. تم إذابة المادة المتبقية وإيثيل ١-أكسو-+-أزا‏ باي ‎oF Fel‏ ١]أكتان-8/-‏ كريوكسيلات ‎3-oxo-8-azabicyclo[3.2.]1]octane-8-carboxylate‏ (# ا جم؛ 74 مللي مول) في ‎A) MeOH‏ ملليلتر) وتم إضافة زنك كلوريد ‎an + VF)‏ 5,77 مللي ‎Ve‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎٠‏ © درجة مئوية؛ في ظل جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ ‏لمدة ساعتين ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتم إضافة ‎an +, YY) NaCNBH3‏ 55,؟ مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎٠‏ © درجة مئوية في ظل نيتروجين لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ومعالجته باستخدام محلول مشبع من 88110603 تم إزالة المذيب العضوي تحت التفريغ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎٠١ x ¥) DCM‏ ملليلتر) ‎V0‏ ”تم جمع الطبقات العضوية وغسلها باستخدام براين ‎٠١(‏ ملليلتر) وتجفيفها عبر التمرير خلال خرطوشة فاصل طوري من نوع بيوتاج. تم إزالة المذيبات تحت التفريغ؛ وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود (الطور العادي؛ [عمود السيليكا ‎Puriflash‏ ذي خرطوشة ‎Interchim‏ ‏من نوع ‎٠١ 406 ؛»وركيم١١ HP-silica‏ ملليلتر في الدقيقة. مكوّن ‎Nya‏ إلى ‎76٠١‏ ‎MeOH‏ في ‎([DCM‏ للحصول على إيثيل ١-(7-أكسو-7»‏ 8-داي أزا سبيرو[؛» *]ديك-8- ‎٠٠‏ يل)-+-ارا. باي ‎ethyl 3-)3-0*0-2,8- تاليسكوبرك-/-ناتكأ]١ 7 Fel‏ ‎diazaspiro[4.5]dec—8-yl)-8-azabicyclo[3.2.]1]octane-8—carboxylate‏ المثال ‎YY‏ أيزومر ‎cane VT)‏ 967,5) مادة صلبة ذات لون أبيض مائل للضفرة وإيثيل ؟-(3؟- ‎(Ys‏ 8-داي ‎fla BE‏ *]ديك-/-يل)-+8-أزا باي سيكلو[؟» 7 ١]أكتان-8-‏ oA
حم 0- كريوكسيلات-8-(ال-11:0]4.35[066-56م3-00-2,8-018285)-3 ‎ethyl‏ ‎azabicyclo[3.2.1]octane—8-carboxylate‏ المثال ‎Y-Y‏ أيزومر ‎٠١ Y‏ مجم 961,7) ‎sale‏ صلبة ذات لون أبيض مائل للطفرة. يتم عرض بيانات الأيزومرين ‎١‏ و7 في الجدول 3. © المساررب الإجراء النمطي لتحضير مركبات ببريدين عبر الأمينة الاختزالية 1 ‎Gy NaCNBH3‏ لما هو موضح من خلال تحضير المثال ‎A-Y‏ إيثيل 7-(١-إيثيل-7-أكسو-7؛‏ 8-داي أزا سبيرو[؛؛ *إديكان-8-يل)-+-أزا باي سيكلو ‎oF]‏ 7» ١]أكتان-4-كريوكسيلات‏ ‎ethyl 3—(1-ethyl-3-oxo-2,8—-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)-8—-azabicyclo‏ ‎[3.2.1]octane-8~-carboxylate ٠‏ ‎Df» Om Ze, OD‏ المثال ‎Ue rhea Tar‏ تم إذابة ١-إيثيل-؟»‏ /-داي أرزا سبيرو[ً؛»؛ #لديكان- 7-أون.ا 10 ‎1-Ethyl-2,8=‏ ‎can +,)) diazaspiro[4.5]decan—3-one.HCI‏ 00,+ مللي ‎«(Use‏ إيثيل ١-أكسو‏ -+- أزا باي ‎YF] un‏ ١]أكتان‏ -/-كريوكسيلات ‎ethyl 3—-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-‏ ‎٠ ,7( 8—carboxylate Ve‏ جم ‎٠١‏ مللي مول)؛ ‎٠ YA) Et3N‏ ملليلتر» ‎Y,Ve‏ مللي مول) و2002 )£ ,+ ‎can‏ 0.07 مللي مول) في ‎MeOH‏ )© ملليلتر) في ظل ‎N2‏ وتم التقليب عند ‎٠‏ درجة متوية لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى صفر درجة ‎Lge‏ وتم إضافة ‎can +,)Y) NaCNBH3‏ 7,74 مللي مول) على أجزاء؛ تم تقليب خليط التفاعل في ظل ‎N2‏ ‏عند ‎1١‏ درجة مثوية لمدة ‎VT‏ ساعة. تم إزالة المذيبات تحت التفريغ وتم تقسيم المادة المتبقية بين ‎Yo‏ ماء )04 ‎Yo) EtOAc, (alll‏ ملليلتر)؛ تم بعد ذلك استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎٠١ x ( EtOAc‏ مليلتر)؛ تم جمع الطبقات العضوية وغسلها باستخدام براين» ثم تجفيفها ‎.(Na2804)‏ تم إزالة المذيبات تحت التفريغ وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري
‎A q —_‏ _ في طور عكسي ‎Y),Y x You (Durashell)‏ ملليمترء؛ © ميكرو مترء ‎١١‏ ملليلتر في الدقيقة؛ مكون 9630 إلى ‎le) 96٠00‏ مدار ‎YA‏ دقيقة)؛ بعد ذلك ‎96٠00‏ )7 دقيقة) أسيتو نيتريل في ‎5٠‏ أسيتو نيتريل ‎Acetonitrile‏ / ماء (960,1 أمونيا)) للحصول على إيثيل 7-(١-إيثيل-؟-‏ ‎Ys‏ 8-داي أزا ‎cE] gpa‏ #لديكان-/-يل)-+/-أزا باي ‎Ve‏ 7 ١]أكتان-8-‏ ‎ethyl 3-(1-ethyl-3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)-8- «Muu ©‏ ‎azabicyclo[3.2.1]octane—8-carboxylate‏ المثال 8-7 أيزومر )0 ,+ ‎)9615,١ can‏ في صورة مادة صلبة عديمة اللون وايثيل 7-(١-إيثيل-٠-أكسو-7؛‏ /-داي ‎Bl‏ سبيرو[؛؛ ©إديكان-/-يل)-8-أزا باي سيكلو ‎oF oF]‏ ١]أكتان-/-كريوكسيلات‏ -3- الإ1-80)-3 ‎ethyl‏ ‎oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan—-8-yl)-8-azabicyclo [3.2.1]octane—-8-‏ ‎carboxylate ٠‏ المثال ‎A=Y‏ أيزومر ‎)907,١ can 0,0 oT) Y‏ في صورة مادة صلبة عديمة اللون. يتم عرض بيانات الأيزومرين على حد سواء في الجدول 3. المسار ج الإجراء النمطي لتحضير مركبات ببريدين عبر أمينة اختزالية لصوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد ‎sodium triacetoxyborohydride‏ فى ‎DMF‏ وففًا لما هو موضح من خلال تحضير ‎Ve‏ المثال 2-7 إيثيل ©-(7-أكسو-١-أكسا-3»‏ 8-داي أزا سبيرو[؛» *]ديك-48-يل)- ؟-أزا باي سيكلو[ ؟, 7, ٠]أكتان‏ -7"-كريوكسيلات ‎ethyl 5-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-‏ ‎azabicyclo[2.2.2]octane—-2~-carboxylate‏ ‎DH 00-0‏ + يوت 4 احج اي عي + ‎A‏ ‎ERE‏ المركب ‎BA rs Japa pl‏ ع ‎Yo‏ تم خلط ١-أكسا-؟؛‏ -داي أنا سبيرو[ء ‘ ‎BP a RIC‏ هيدروكلوريد ‎1-Oxa-3,8-‏ ‎diazaspiro[4.5]decan—-2-one hydrochloride‏ )+ ,+ جم؛ ‎(Ale +,0Y‏ مول) وإيثيل ‎=o‏ ‎CO A SPW‏ سيكلو[ ‎ethyl 5-oxo-2- CEOS 5S Y= SY, VY]‏ ‎101A‏
8285101010]2.2.2[001806-2-08000/86 )+ ).+ جم )2+ مللي مول) في ‎DMF‏ )° ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة. تم إضافة ‎VA) DIPEA‏ ,+ ملليلتر؛ ‎٠١‏ مللي مول) 5 ‎ACOH‏ ‏)£4 0+ ملليلتر» ‎(Ale + VY‏ مول)؛ متبوعًا ب 51/8 ‎can +, YY)‏ 1,0 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل في ظل نيتروجين ‎nitrogen‏ عند £0 درجة مئوية لمدة ؟ أيام وعند 60 درجة © مثوية لمدة ‎١‏ يوم» تم إزالة المذيبات تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود (الطور العادي»؛ ‎KP-sil]‏ لخرطوشة بيوتاج ‎17-٠0 can YO SNAP‏ ميكرو ‎Tec ge‏ أنجستروم؛ ‎Vo‏ ملليلتر في الدقيقة؛ مكوؤن ‎jie‏ % إلى ‎96٠١0‏ من المذيب (أ) في 0014 ل ‎٠١‏ ‏أحجام عمود؛ بعد ذلك متساوي التأثير ل ‎96٠0‏ من المذيب (أ) في /001 ل © أحجام عمود؛ حيث المذيب أ عبارة عن ‎96٠١‏ من ‎V)‏ مولار من ‎(MeOH/NH3‏ في ‎MeOH‏ [( للحصول على ‎٠‏ خليط من مزدوجات التجاسم. هذا الخليط تم تنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري في طور عكسي ‎Phenomenex Gemini—NX)‏ العمود48/ ‎«C18 110A‏ © ميكرو مترء ‎Fo xX ٠٠١‏ ملليمتر؛ مع القيام بالتصفية التتابعية باستخدام ‎Vo‏ إلى 9655 من ‎MeCN‏ (ب) على مدار ‎١5,4‏ دقيقة عند ‎Vo‏ ملليلتر/دقيقة [حيث يكون المذيب ب عبارة عن 907.0 من (906748 من 53 2) في ‎gang [H20‏ الأجزاء عن طريق المراقبة عند ‎Yeo‏ نانو متر) للحصول على ‎Ve‏ إيثيل ©*-(7-أكسو-١-أكسا-؟» ‎Bl ged‏ سبيرو[؛» *]ديك-+/-يل)- ؟-أنا باي سيكلو[ ؟, 7, ٠]أكتان ‎ethyl 5-(2-oxo-1-oxa-3,8- CEOS 5S Y=‏ ‎diazaspiro[4.5]dec—8-yl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane—-2-carboxylate‏ المثال ‎YF‏ أيزومر ‎can + VE)‏ 9647) في صورة ‎Bale‏ صلبة عديمة اللون وإيثيل ©-(7-أكسو- ١-أكسا-؟»‏ 8-داي أنا سبيرو[؛» *]ديك-+-يل)-؟-أزا باي ‎“YOY, YL Yai‏ ‎٠‏ كربوكسيلات ‎ethyl 5-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-‏ ‎azabicyclo[2.2.2]octane—2-carboxylate‏ المثال ‎7-١‏ أيزومر ¥ ‎)90١7 can +, 0 YY)‏ في صورة مادة صلبة عديمة اللون. بيانات الأيزومرات ‎١‏ و7 في الجدول 3. المسار د : الإجراء النمطي لتحضير مركبات ببريدين عبر أمينة اختزالية لصوديوم تراي ‎Yo‏ أسيتوكسي بورو هيدريد ‎By‏ لما هو موضح من خلال تحضير المثال ‎«Yo‏ بروب-"-ين-١-يل‏ ‎101A‏
—qy— -9-نانون]٠١‎ 7 ‏سبيرو[؛» *#]ديك-/-يل)-4-أزا باي سيكلو[؟.‎ Bl gla A ‏"-(7-أكسو-7»‎ ‎prop—2-yn-1-yl 3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-9- ‏كريوكسيلات‎ azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate
‎TY ta oe 00-3‏ ‎Vif + eid Co ght‏ ‎Yo‏ 8داي أزا سبيرو[؛» ‎+,1Y) 2,8-Diazaspiro[4.5]decan-3-one (sh-Y- luo‏ جم» 75, مللي مول) ‎SEE J PE EE SP‏ باي سيكلو[؟ .3 ١٠]نونان-4-‏ كريوكسيلات ‎prop—-2-yn—-1-yl ~~ 3-oxo-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-‏ ‎aa »,١7( carboxylate‏ ©ا,» مللي مول) تم إذابة في ‎V,0) DCE‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة وتم إضافة تيتانيوم أيزو برويبوكسيد ‎Y,Yo «jill +,77) titanium isopropoXxide‏ ‎(Me)‏ مول). تم تسخين خليط التفاعل إلى الارتجاع في ظل ‎N2‏ لمدة ‎VT‏ ساعة ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. تم إضافة ‎Me 7,75 can 0,80( STAB‏ مول)؛ تم تسخين خليط التفاعل مرة أخرى إلى درجة الارتجاع ‎VT sad‏ ساعة ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام إضافة محلول مشبع من ‎٠١( NaHCO3‏ ملليلتر)؛ تخفيفه باستخدام ‎DCM‏ ‎٠١(‏ ملليلتر) ثم ترشيحه عبر طبقة من السيليت. تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية ‎١‏ باستخدام ‎Yo x £) DCM‏ مليلتر). تم جمع الطبقات العضوية وغسلها باستخدام براين» ثم تجفيفها (10/9504). تم إزالة المذيبات تحت التفريغ؛ وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود (الطور العادي» ‎KP=sil]‏ لخرطوشة بيوتاج ‎17-٠0 can YO SNAP‏ ميكرو مترء ‎1٠١0‏ ‎YY cag sia]‏ ملليلتر في الدقيقة؛ مكوّن 961 إلى ‎MeOH 96٠0‏ في /001]) للحصول على خليط غير قابل للفصل من مزدوجات التجاسم. تم تنقية هذا الخليط بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري في ‎Yo‏ طور عكسي (عمود ‎٠١ x ٠٠١ (Phenomenex Gemini-NX 5 Im C18 110A Axia‏ ملليمتر؛ مع القيام بالتصفية التتابعية باستخدام ‎١١‏ إلى 9675 من ل10601/المذيب (ب) على مدار ‎١5,4‏ دقيقة عند ‎Vo‏ ملليلتر/دقيقة [حيث المذيب ب تكون عبارة عن 907.0 من (906748 من 53 2) في ‎gang [H20‏ الأجزاء عن طريق المراقبة عند ‎Yeo‏ نانو متر) للحصول على بروب-7-ين-١-يل‏ 3-(3-أكسو-7» 8-داي أزا سبيرو[؟» #]إديك-8-يل)-4- أزا باي سيكلو[*
‎q \ —_‏ _ ‎٠ 9‏ إنونان -9-كريوكسيلات ‎prop—-2-yn—-1-yl 3-(3-0ox0-2,8-‏ 006 9-8285101/010]3.3.1[000306-9-08-(ال/-4.5[060-58] 13285110 المثال ‎Y-o‏ أيزومر ‎can 6 Y ) ١‏ 9707 فى صورة مادة صلبة عديمة اللون ودروب "-ين- \ ‎J‏ لان ‎(Y— susi-Y)‏ 8-داي أزا سبيرو[؛» #]ديك-8/-يل)-4-أزا باي سيكلو[؟ .7 ١٠]نونان-9-‏ ‎٠‏ كريوكسيلات-9- (الإ-3-0*0-2,8-08285010]4.5[066-8)-3. ‎prop-2-yn-1-yl‏ ‎azabicyclo[3.3.1]nonane—9-carboxylate‏ المثال ©-؟ أيزومر ‎)96١١ can .07( YX‏ فى صورة مادة صلبة عديمة اللون. يتم عرض بيانات الأيزومرين على حد سواء في الجدول 3. المسار مه ‎Ve‏ الإجراء ‎hall‏ لتحضير مركبات ببريدين عبر أمينة اختزالية لصوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد ‎«sodium triacetoxyborohydride‏ نزع الحماية عن مجموعة ‎BOC‏ وتكوين إيثيل كريامات وفقًا لما هو موضح من خلال تحضير المثال ©-١؛‏ إيثيل ١-(7-أكسو-7؛‏ 8-داي أزا سبيرو[؛» #]ديك-+-يل)-4-أزا باي سيكلو[3 ‎3١‏ ١٠]نونان-4-كريوكسيلات‏ ‎ethyl 3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-9-‏ ‎azabicyclo[3.3.1]Jnonane-9-carboxylate ١٠‏ ب ابم ‎Sena este, LIBS Teen‏ ‎seta INN ThE, WE ART AY‏ ‎pd HES 8‏ حت ‎i‏ المركب الرسيط + الدرتب الرسيط + رح الى ‎FIOM NR‏ 1 0 المثال 1.0 تم إذابة ‎oF‏ 8-داي أزا سبيرو[؛» ©]ديكان-7-أون ‎2,8-Diazaspiro[4.5]decan-3-one‏ ‏)00 جم ‎Ale ٠.١‏ مول) وتيرت-بيوتيل 7-أكسو-4-أزا باي سيكلو؟ ‎Ye‏ ١٠]نونان-9-‏ كريوكسيلات ‎tert-butyl 3-oxo-9-azabicyclo[3.3.]1]nonane-9—carboxylate‏ ‎oA‏
—qy— ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة وتم إضافة‎ ٠٠.١( DCE ‏مللي مول) في‎ ٠٠.١8 ‏جم‎ 75( ‏مول). تم تقليب‎ (Ale 7,٠ ‏ملليلترء‎ + A) titanium isopropoxide ‏تيتانيوم أيزو بروبوكسيد‎ . ‏ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة‎ NZ ‏خليط التفاعل طوال الليل عند درجة الارتجاع في ظل‎ ‏مول)؛ تم تسخين خليط التفاعل مرة أخرى إلى‎ Ale 5,٠ aa 1,03( ‏تم إضافة‎ 8 ‏الارتجاع؛ تم الاحتفاظ به طوال الليل ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. تم إخماد خليط التفاعل‎ ©
Vo) DCM ‏ملليلتر)؛ تخفيفه باستخدام‎ ٠١( NaHCO3 ‏باستخدام إضافة محلول مشبع من‎ ‏ملليلتر) ثم ترشيحه عبر طبقة من السيليت. تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية‎ ‏مليلتر). تم جمع الطبقات العضوية وغسلها باستخدام براين» ثم‎ Yo x ‏(؛‎ DCM ‏باستخدام‎ ‏تيرت-بيوتيل 7-(؟-‎ crude ‏تجفيفها (1//9504). تم إزالة المذيبات تحت التفريغ للحصول على‎ -9-نانونإ٠١‎ YL ‏*]ديك-/-يل)-4-أزا باي سيكلو[؟‎ fla ‏أزا‎ lA ‏أكسو-7»‎ ٠ tert-butyl 3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-9- ‏كريوكسيلات‎ ‏حيث تم استخدامها بدون أي تنقية.‎ azabicyclo[3.3.1]Jnonane-9-carboxylate ‏دقيقة؛ الأشعة البنفسجية‎ ٠,54 ‏2/؛ عند‎ 378 (M+H)+ (ES+) ‏ج):‎ dahl) LCMS ‏النشطة.‎ ‏سبيرو[؛» *#]ديك-+/-يل)-4-أنا باي‎ Bl ‏تم إذابة تيرت-بيوتيل ١-(7-أكسو-7» 8-داي‎ Ve tert-Butyl 3-(3-ox0-2,8- ‏إنونان -9-كريوكسيلات‎ ٠ 7 ‏سيكلو[؟‎ ‎+,YA) diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate ؛١‎ BHC ‏مولار من‎ 4,٠ ‏ملليلتر)؛ تم إضافة‎ ٠١( DCM ‏مللي مول) في‎ ٠٠١ ‏جم؛ يُفترض‎ ‏مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة‎ 5,٠ ‏؛-داي أكسان (75, ملليلتر»‎ ٠١( 061 ‏ساعة. تم إزالة المواد المتطايرة تحت التفريغ» تم إذابة المادة المتبقية في‎ VA ‏لمدة‎ ٠ ethyl ‏مول) وتم إضافة إيثيل كلورو فورمات‎ Ae 5,٠ ‏ملليلتر؛‎ + Ve) 130! ‏ملليلتر)؛‎ ‏مللي مول) بالتنقيط وتم تقليب المحلول عند درجة‎ ٠,5٠0 ‏ميكرو لترء‎ ١؟7(‎ chloroformate ٠١( NaHCO3 ‏ساعة. تم صب الخليط بعد ذلك في محلول مشبع من‎ VA ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مليلتر)؛ تم جمع الطبقات العضوية وغسلها‎ Yo x £) DCM ‏ملليلتر)؛ استخلاصه باستخدام‎ ‏باستخدام براين» ثم تجفيفها (19504/). تم إزالة المذيبات تحت التفريغ وتم تنقية المادة المتبقية‎ Yo 101A
بواسطة الاستشراب بالعمود (الطور العادي» ‎KP=sil]‏ لخرطوشة بيوتاج ‎YO SNAP‏ جم؛ +&— "+ ميكرو مترء ‎To‏ أنجستروم» ‎YY‏ ملليلتر في الدقيقة؛ مكوّن ‎96١‏ إلى ‎MeOH 96٠0‏ ‎([DCM‏ للحصول على في خليط غير قابل للفصل من مزدوجات التجاسم. تم تنقية هذا الخليط بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري في طور عكسي ‎Phenomenex Gemini-NX 018 ase)‏ ‎(110A Axia ©‏ © ميكرو مترء ‎Yoo X ٠٠١‏ ملليمتر؛ مع القيام بالتصفية التتابعية باستخدام ‎٠١‏ ‏إلى ‎907٠0‏ من [1/1601/المذيب (ب) على مدار ‎١4,4‏ دقيقة عند ‎Yo‏ ملليلتر/دقيقة [حيث المذيب ب تكون عبارة عن 967,0 من ‎%YA)‏ من ‎(H2O/NH3‏ في ‎[H20‏ وجمع الأجزاء عن ‎Gob‏ ‏المراقبة عند ‎sil ٠١5‏ متر) للحصول على إيثيل ؟-(73-أكسو-7ء ‎GA‏ أزا سبيرو[؛؛ *]ديك- 4-يل)-4-أزا باي سيكلو[؟ .7 ١٠]نونان-4-كريوكسيلات‏ -3-0*0-2,8)-3 ‎ethyl‏ ‎diazaspiro[4.5]dec—8-yl)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate ٠‏ المثال ‎١٠-٠‏ أيزومر ‎can 0,07( ١‏ 967) في صورة مادة صلبة عديمة اللون وإيثيل 7-(7-أكسو-7؛ 4-داي أزا سبيرو[؛» ©]ديك-/-يل)-4- أزا باي ‎ethyl تاليسكويرك-9-نانون]٠١ ١ Vol‏ ‎3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-‏ ‏18 المثال ‎١-8‏ أيزومر ؟ (0,01 ‎can‏ 967) في صورة مادة صلبة عديمة اللون. يتم عرض بيانات الأيزومرين على حد سواء في الجدول 3. المسار و الإجراء النمطي لتحضير مركبات ببريدين عبر أمينة اختزالية ‎(NaCNBH3‏ نزع الحماية عن مجموعة ‎BOC‏ وتكوين إيثيل كريامات ‎Gy‏ لما هو موضح من خلال تحضير المثال ‎١-١7‏ إيثيل 7-(7-أكسو-١-أكسا-)‏ 8داي أزا سبيرو[؛» *]ديك-/-يل)-7-أزا باي ‎Fe‏ ‎٠‏ | ١]أكتان-‏ ١-كربوكسيلات-‏ (ال-1:0]4.5[066-8م2-0*0-1-0:8-3,8-012285)-6 ‎ethyl‏ ‎3—azabicyclo[3.2.1]octane—3-carboxylate‏ ‎101A‏
اج ‎q‏ — ‎a Na a‏ مهار 1% أي سي ‎So‏ ‎Et‏ تي ‎SX Je * Tg‏ اللي ‎re‏ ام إٍْ الدرتب الوسيط ‎ra‏ المرئب الوسية ‎A‏ ‏حلي قا لضو إٍْ ‎i‏ : ‎See TY‏ ‎Sf Mg‏ مما ‎RUNS‏ ‏تم إذابة ١-أكسا-؟»‏ 8/-داي ‎ct] gma BI‏ #لايكان-؟-أون. ‎1-Oxa-3,8= HCl‏ ‎Ake +,¥VT «an +,)0) diazaspiro[4.5]decan—-2-one.
HCI‏ مول) في ‎MeOH‏ )¥ ملليلتر) ومعالجته باستخدام ‎VT aa 4,11) K2CO3‏ ,+ مللي مول) في أدنى كمية من ماء لنزع © الملح. تم إزالة المذيبات تحت التفريغ وتم إذابة المادة المتبقية في ‎A) MeOH‏ ملليلتر) وتم إضافة إيثيل-7-أكسو -7-أزا باي ‎Fol‏ 7 ١]أكتان-‏ ؟-كربوكسيلات ‎ethyl-6-0x0-3-‏ ‎«,V0) azabicyclo[3.2.1]octane-3—-carboxylate‏ جم ‎A +,YT‏ مول) و2002 ‎oY)‏ جم؛ ‎Abe V,YA‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎٠‏ © درجة مثئوية في ظل ‎N2‏ لمدة ساعتين ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتم إضافة ‎Ge 1,57 »مارج»١,٠١( NaCNBH3‏ ‎Ve‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎٠‏ © درجة مئوية في ظل ‎N2‏ لمدة ‎VT‏ ساعة ثم تبريده إلى درجة ‎sha‏ الغرفة واخماده باستخدام محلول مشبع من 1811003 ‎Ye)‏ ملليلتر). تم إزالة المذيبات تحت التفريغ وتم غسل الطبقة المائية باستخدام ‎(blk ٠١ x Y) DCM‏ تم جمع الطبقات العضوية وغسلها باستخدام براين؛ ثم تجفيفها عبر التمرير خلال خرطوشة فاصل طوري من نوع بيوتاج. تم إزالة المذيبات تحت التفريغ وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود ‎Vo‏ (الطور العادي؛ ‎KP-sil]‏ لخرطوشة بيوتاج ‎٠١ SNAP‏ جم؛ 17-6 ميكرو مترء؛ ‎Toe‏ ‏أنجستروم؛ ‎١١‏ ملليلتر في الدقيقة. مكوؤن ‎joa‏ % إلى ‎MeOH 96٠١0‏ في ‎(IDCM‏ إلى تيرت- بيوتيل 7-(7-أكسو- ‎١‏ -أكسا-؟؛ -داي أنا سبيرو[ء 3 ٠إديك-+/-يل)-٠أرا‏ باي سيكلو[ء؛ ل ١]أكتان‏ -7-كريوكسيلات ‎tert-butyl 6-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]dec—‏ ‎(%Y,Y axe 1,4) 8-yl)-3-azabicyclo[3.2.]1]octane-3-carboxylate‏ في صورة ‎Yo‏ صمغ عديم اللون ‎oA‏
‎LCMS‏ (الطريقة د): ‎amfz 366 (M+H)+ (ES+)‏ عند ‎VV‏ دقيقة؛ الأشعة فوق البنفسجية غير النشطة. تم تخفيف تيرت-بيوتيل 7-(7؟-أكسو-١-أكسا-7»‏ 8-داي أزا سبيرو[؟؛» *]ديك-4-يل)- ‎١‏ أرا باي سيكلو[؟» 7 ١]أكتان-‏ ؟-كريوكسيلات ‎tert-butyl 6-(2-oxo-1-0xa-3,8-‏ ٠ه ‎diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-3-azabicyclo[3.2.]1]octane-3—carboxylate‏ )+,1 مجم؛ ‎T‏ )0 ,+ مللي مول) في 5.0 مولار من ا10ا في ‎(gat)‏ أكسان )¥ ملليلتر) وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة في ظل ‎N2‏ لمدة ‎VT‏ ساعة. تم إزالة المذيبات تحت التفريغ وتم إذابة المادة المتبقية في ‎DCM‏ (؟؛ ملليلتر) وتبريده إلى صفر درجة ‎digi‏ في ظل 2لا ‎Et3N‏ (ه مجم؛ ‎(Ale +0 EA‏ مول) وإيثيل كلورو فورمات ‎ethyl chloroformate‏ (؛ ‎TY ans‏ ++ مللي ‎Vo‏ مول) تم إضافة وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة في ظل ‎N2‏ لمدة ‎VT‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(alle V4) DCM‏ وغسله باستخدام محلول مشبع من ‎٠١( NaHCO3‏ ملليلتر)؛ تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎Yo x Y) DCM‏ مليلتر)؛ تم جمع الطبقات العضوية وغسلها باستخدام براين؛ ثم تجفيفها عبر التمرير خلال خرطوشة فاصل طوري من نوع بيوتاج. تم إزالة المذيبات تحت التفريغ وتم 485 المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ ‎Vo‏ تحضيري في طور عكسي (عمود م 110 ‎Phenomenex Gemini-NX 5 [Im CI8‏ ‎٠١ XO ٠٠0١ (Axia‏ ملليمترء؛ مع القيام بالتصفية التتابعية باستخدام ‎٠١‏ إلى 90586 من ‎culdl/MeCN‏ (ب) على مدار ‎١6,4‏ دقيقة عند ‎7١0‏ ملليلتر/ دقيقة ‎Gua]‏ يكون ‎ddl‏ ب عبارة عن 967.0 من ‎%YA)‏ من ‎(H2O/NH3‏ في ‎[H20‏ وجمع الأجزاء عن طريق المراقبة عند ‎Yeo‏ نانو متر) للحصول على إيثيل 7-(7-أكسو-١-أكسا-7»‏ 8-داي أزا سبيرو[؛؛ *]ديك- ‎٠‏ | +/-يل)-7-أزا باي سيكلو[» 7» ١]أكتان‏ - -كربوكسيلات ‎ethyl 6—(2-0x0-1-0xa-3,8~‏ ‎diazaspiro[4.5]dec—8-yl)-3-azabicyclo[3.2.]1]octane-3-carboxylate‏ المثال ‎١-١‏ أيزومر ‎cane AE) ١‏ 9615) في صورة صمغ عديم اللون. يتم عرض بيانات هذا المركب في الجدول “. المسار ز : الإجراء النمطي لتحضير مركبات ببريدين عبر أمينة اختزالية ‎Gig NaCNBH3‏ لما ‎YO‏ هو موضح من خلال تحضير المثال 77-7 إيثيل 7-(7-أكسو-؛ -(بيريدين- "-يل ميثيل)-١-‏ ‎101A‏
—qy— -/-ناتكأ]١‎ OY Ys ‏باي‎ BEA (AeA Se ‏سبيرو[؛»‎ Bl ‏أكسا-» 8-داي‎ ethyl 3—(2-oxo—-4~-(pyridin—2-ylmethyl)-1-oxa-3,8- ‏كريوكسيلات‎ ‎diazaspiro[4.5]decan—8-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane—8-carboxylate ‎0 + LE ti LOL
Ered RY ‏الوسيط‎ Ce ex Shalt © إلى محلول من 4-(بيريدين-"-يل ميثيل)-١-أكسا-7»‏ 8-داي أزا سبيرو[؟» #]ديكان- "-أون ‎0.4١ aa .,٠١(‏ مللي مول) وإيثيل ‎BEAST‏ باي ‎“A-SI oY Fa‏ كريوكسيلات ‎4-(pyridin—2-ylmethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan—-2-one‏ ‎4١ can + AY)‏ مللي مول) في ‎MeOH‏ )© ملليلتر)؛ تم إضافة 20012 ‎VY)‏ ,+ جم ‎٠,7١‏ ‏مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند 60 درجة مثوية؛ في ظل جو من ‎(N2‏ لمدة 1 ساعات ‎٠‏ ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتم إضافة ‎٠,7١ an +, 0A) NaCNBH3‏ مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎6١0‏ درجة مئوية في ظل نيتروجين لمدة ‎VT‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم إزالة المذيب تحت التفريغ وتم تقسيم المادة المتبقية بين محلول مشبع من ‎٠١( NaHCO3‏ ملليلتر) ‎Vo) DCM‏ ملليلتر)؛ تم غسل الطبقة المائية ‎Lia‏ ‏باستخدام ‎٠١ XY) DCM‏ ملليلتر). تم جمع الطبقات العضوية وغسلها باستخدام براين» تجفيفها ‎١٠‏ (2182504) وتم إزالة المذيبات تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود (الطور العادي؛ هلام سيليكا (١٠٠-00٠_مش)؛‏ مكوّن 967 إلى 965 ‎MeOH‏ في ‎[DCM‏ ‏للحصول على إيثيل-7-(7-أكسو- ؛ -(بيريدين- "-يل ميثيل)-١-أكسا-‏ 7 48-داي أزا سبيرو[؛؛ ©إديكان-/-يل)-8-أزا باي ‎oF Fel‏ ١]أكتان‏ -/-كريوكسيلات ‎ethyl-3—(2-0x0—4~‏ ‎(pyridin—2-ylmethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan—-8-yl)-8-‏ ‎azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate ٠‏ في صورة خليط من مزدوجات التجاسم؛ المثال ‎YY) 77-7‏ مجم؛ 9670) في صورة مادة صلبة بيضاء . تم عرض البيانات على سبيل المثال 7-؟؟ في الجدول 3.
_ q A— ‏المسار ح‎
Bl ‏إيثيل (7-إندو)-7؟-(7-هيدروكسي- 7-أكسو-7؛ 8-داي‎ Y= ‏إجراء لتحضير المثال‎ تاليسكويرك-/8-ناتكأ]١‎ »7 ‏#]ديك-8-يل)-8-أزا باي سيكلو[»‎ o£] pm ethyl (3—endo)-3—(2-hydroxy-3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8~ azabicyclo[3.2.1]octane—8~-carboxylate ©
Na A pn ‏اي الس‎ 305 8 Sap ‏صر‎ ATE 0 A ‏ا‎ dS
TE ‏للتركب الوسيط‎ 0١ HF ‏المثال‎ ‏تم بالتساوي تقسيم محلول من إيثيل (©-إندو)-7-[؟-(7-إيثوكسي-7-أكسو إيثيل)-؛ -(نيترو‎ ethyl )3-8000(- تاليسكويرك-/-ناتكأ]١‎ of ‏ميثيل) ببريدين-١-يل]-8- أزا باي سيكلو[»‎ ‏[ال-211010-1مأم ( ال011010811)-4- (الا2-0*0611-/2-61100)-4]-3‎ -6- ‏جم 87/,؛_مللى_مول) في محلول‎ ٠,٠ +) azabicyclo[3.2.1]octane-8~carboxylate ٠ ‏مليلتر. تم نزع الغاز من‎ Yo 7 ‏ملليلتر) بين قوارير ميكروويفية ؛‎ Yo) MeOH ‏غير مائي من‎ ٠,7١ ‏مجم؛‎ VY) ‏على كربون‎ palladium ‏من بالاديوم‎ 90٠١ ‏المحاليل باستخدام نيتروجين ثم‎ ‏مللى‎ 5,٠0 aa 1,5 4( ammonium formate ‏مول) وتم إضافة أمونيوم فورمات‎ Ale ‏مول). تم إحكام إغلاق القوارير وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. تم جمع‎ ‏وتم إزالة المذيبات‎ comin ‏التفاعل الأريع وترشيحها عبر طبقة من السيليت في ظل‎ Lda ٠ ‏تحضيري في طور عكسي [العمود‎ HPLC ‏تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة‎ ‏ملليلتر فى الدقيقة؛ د-ه 967 من‎ A) ‏ملليمترء‎ Ye X ٠ ‏ميكروء‎ ه٠‎ (Gemini-NX C18 “AIA 7-7 ‏محلول الأمونيا) للحصول على المثال‎ %YA) Lise 960,7 + ‏ماء‎ / MeCN ‏أزا سبيرو[؛؛‎ glam A(X -وسكأ-7-]لي-؟-تكأ]١‎ 7 A ‏(إيثوكسي كربونيل)-8- أزا باي‎ 8—[8—(ethoxycarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-3- ‏#لديكان- ؟-أولات‎ ٠ ‏في صورة مادة صلبة‎ (%OV,0 aa »,50( OX0-2,8-diazaspiro[4.5]decan—-2-olate . ‏بيضاء‎ ‎oA
‎q q —_‏ _ تم عرض بيانات المركب المطلوب في الجدول ‎TF‏ ‏المسار ط الإجراء النمطي لتحضير مركبات ببريدين عبر ألكلة عند الموضع ‎Gig N‏ لما هو موضح من خلال تحضير المثال 75-7 إيثيل 7-(7-أكسو- 7؟-بروبيل-7؛ 8-داي أزا سبيرو[؛؛ *]ديك- 0 +/-يل)-+-أزا باي ‎oF Fol‏ ١]أكتان-/-كريوكسيلات‏ ‎ethyl 3-(3-oxo-2-propyl-2,8—diazaspiro[4.5]dec—8-yl)-8-‏ ‎azabicyclo[3.2.]]octane—8~-carboxylate‏ ‎Tra‏ ايك ‎EN ra DMF Hal‏ ‎AXIO or AOU‏ المثال 5-3 * الحرلب ‎FF Smeg‏ المثال ‎Ta‏ ‏تم إذابة إيثيل ١-(7-أكسو-7»‏ 8-داي أزا سبيرو[؛» *]ديك-/-يل)-+-أزا باي سيكلو[؛ ‎OF‏ ‎Ethyl 3—-(3-oxo0-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8- .,Y) تاليسكويرك-/-ناتكأ]١ ١‏ ‎+azabicyclo[3.2.]1]octane—8-carboxylate‏ جم 29,+ ‎(Js Ak‏ في ‎DMF‏ (5,0 ملليلتر ‎NaH(‏ . تم إضافة ) ‎an 5 ال١ ) (167 ٠‏ اا مللي مول) عند درجة الصفر ‎Syl‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر المئوي لمدة ‎Ye‏ دقيقة . تم إضافة ‎١‏ برومو برويان ) ‎٠ ١١‏ جمء ‎Abe +A‏ مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعة واحدة. تم ‎١٠‏ إخماد خليط التفاعل باستخدام إضافة ماء ‎Yo)‏ ملليلتر) واستخلاصه باستخدام ‎٠٠١( EtOAC‏ ملليلتر)؛ تم بعد ذلك استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎Yo XY) EtOAC‏ ملليلتر)؛ تم جمع الطبقات العضوية وغسلها باستخدام براين» ثم تجفيفها (0182504). تم إزالة المذيبات تحت التفريغ؛ وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري في طور عكسي ‎٠٠١ X-Bridge]‏ ‎١١ X‏ ملليمتر؛ © ميكرو مترء ‎VY‏ ملليلتر في الدقيقة؛ متساوي التأثير 9679 (لمدة ‎٠١‏ دقيقة)؛ ‎٠‏ بعد ذلك ‎MeCN (dada ©( 90٠00‏ في 90650 من ‎MECN‏ / ماء (9760,1 أمونيا)] للحصول على إيثيل ١-(7-أكسو-؟-بروبيل-؟»‏ /-داي أزا سبيرو[ً؛» *]ديك-8-يل)-+-أزا باي سيكلو[ 7 ل ١]أكتان‏ -/-كريوكسيلات ‎ethyl 3~(3-oxo-2-propyl-2,8-‏
_ \ a= ‏المثال‎ » diazaspiro[4.5]dec—8-yl)-8-azabicyclo[3.2.]1]octane-8-carboxylate ‏مجم؛ 0 167( فى صورة مادة صلبة عديمة اللون.‎ ٠ ©) Yo-Y .“ ‏يتم عرض بيانات المركب المطلوب في الجدول‎ ‏المسار يي‎ ‏لتحضير مركبات ببريدين عبر تكوين كريامات؛ وفقًا لما هو موضح من خلال‎ hall ‏الإجراء‎ © ‏8-داي أزا سبيرو[؛» #]ديك-8-‎ (Y= ‏إيثيل 7-(7-أكسو‎ (2H2-) »( 0-7 ‏تحضير المثال‎ تاليسكويرك-/-ناتكأ]١ ‏يل)-8-أزا باي سيكلو[» 7؛‎ (1,1-2H2)ethyl 3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8- azabicyclo[3.2.]]octane—8~-carboxylate
ETE pI ‏صدة‎ Va SI TT
AAI Ga AO
D4 Sued al LER Yat ‏المثال‎ ‎To pag ad pil ٠١ ‏سبيرو[؛» *]ديك-/-يل)-8- أنا باي‎ Bl ‏تم إذابة ؛؟-نيترو فينيل ١-(7-أكسو-7» 8-داي‎ ‏]أكتان -/-كريوكسيلات‎ AIA Bra PCT 4-Nitrophenyl 3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec—-8-yl)-8- ‏مول) في محلول‎ Ae +, YE ‏مجم؛‎ ٠٠١( azabicyclo[3.2.1]octane-8~-carboxylate sodium | ‏(؟ ملليلتر) وتم إضافة 90680 من تعليق صوديوم هيدريد‎ DMF ‏من‎ Sle ‏غير‎ ٠ ‏مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ (Ale ٠١8 ‏معدني )8 مجم»‎ cu) ‏في‎ 6 ‏مجم‎ OY) 02-١ ء٠-‎ Ethanol ‏دقيقة. تم إضافة إيثانول‎ ٠١ ‏الغرفة في ظل نيتروجين لمدة‎ ‏الليل عند درجة حرارة الغرفة في ظل نيتروجين.‎ dish ‏مول) وتم تقليب خليط التفاعل‎ (Me VA ‏ملليلتر) إلى خليط التفاعل وتم إزالة المذيبات تحت التفريغ. تم تقسيم المادة‎ ١( ‏تم إضافة ماء‎ ‏ملليلتر)؛‎ V+) 11811003 ‏ملليلتر) ومحلول مشبع من محلول مائي هو‎ V+) DCM ‏المتبقية بين‎ ٠ ‏ملليلتر). تم تجفيف الخلاصات العضوية‎ ٠١ XY) DCM ‏تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام‎ ‏المجمعة عبر التمرير خلال خرطوشة فاصل طوري من نوع بيوتاج وتم إزالة المذيبات تحت‎ oA
‎٠ \ —_‏ \ _ التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود (الطور العادي؛ ‎KP=sil]‏ لخرطوشة بيوتاج ‎٠١ SNAP‏ جم؛ 17-6 ميكرو مترء ‎٠١‏ أنجستروم؛ ‎VY‏ ملليلتر فى الدقيقة مكؤن ‎joa‏ % إلى ‎MeOH 96٠١0‏ في ‎([DCM‏ للحصول على ‎(2H2-) OY)‏ إيثيل 7-(7-أكسو-؟؛ -داي أنا سبيرو[ 1% ©٠إديك-/-يل‏ ) -ه- أزا ‎YY OF] sb‏ ]أكتان -/-كريوكسيلات ‎(1,1-2H2)ethyl 3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8- ٠‏ ‎azabicyclo[3.2.1]octane—8-carboxylate‏ « المثال ‎١-١‏ 7 أيزومر ‎VY) ١‏ مجم؛ ‎)96١4‏ ‏فى صورة صمغ بلون أصفر باهت و ‎Ja (2H2- ١‏ '-(7-أكسو- ل -داي أزا سبيرو[ء 3 ©إديك-8/-يل)-+- أزا باي سيكلو[؟» ‎(1,1-2H2)ethyl 3-)3- تاليسكويرك-/-ناتكأ]١ oF‏ ‎oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8~-yl)-8-azabicyclo[3.2.]]octane-8~‏ ‎carboxylate ٠‏ ؛ المثال ‎¥o-Y‏ أيزومر ؟ ‎VA)‏ مجم؛ 9677) في صورة صمغ بلون أصفر باهت. يتم عرض بيانات الأيزومرين على حد سواء في الجدول 3. المسار ك الإجراء النمطي لتحضير مركبات ببريدين عبر أمينة اختزالية لصوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد في ‎DMF‏ وفقًا لما هو موضح من خلال تحضير المثال ‎O =F‏ إيثيل 5-(7-أكسو-7؛ ‎Vo‏ +داي أزا سبيرو[؛» ©]ديك-/-يل)- ؟-أزا باي سيكلو ‎GUSTY, YY]‏ - 7-كربوكسيلات ‎ethyl 5-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-‏ ‎2-carboxylate‏ ‎DOR‏ هت + مد ‎ThE LPR gh a‏ الخ لب ارسي ‎TE‏ الدركب الوسيط 2 إلى محلول من إيثيل © -أكسو - 7-أزا باي سيكلو[ 7,7 ‎sIY,‏ - "-كريوكسيلات ‎ethyl 5-0X0—‏ ‎Ae TE pa ١٠١ (2-8285107010]2.2.2[001806-2-08100/816 Yo.‏ مول) و 8-داي أزا سبيرو[؛» #]ديكان-7-أون ‎Y¢ (aa ©,Yt) 2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-onel‏ مللي مول) في ‎Yo) DMF‏ ملليلتر) تم إضافة ‎HOAC‏ )9,¥ ملليلتر؛ ‎©١‏ مللي مول) في ظل جو
-١,7- ‏دقيقة. تم إضافة‎ Yo saad ‏من النيتروجين» تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة‎ ‏مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند £0 درجة مئوية‎ (Me ٠١١ aa 7, 0( Na(OAc)3BH ‏ساعة أخرى. تم‎ Ye ‏درجة مئوية وتم التقليب لمدة‎ Tr ‏لمدة © أيام. تم تدفئة خليط التفاعل إلى‎ ‏مليلتر) وتم تقعيده باستخدام‎ Yo) ‏إزالة المذيب تحت التفريغ وتم إذابة المادة المتبقية في ماء‎ ‏محلول مشبع 81811003. تم تركيز الطبقة المائية إلى درجة الجفاف وتم تخفيف المادة الصلبة‎ © ‏ملليلتر). تم تقليب التعليق عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠٠١( DCM ‏البيضاء الناتجة باستخدام‎ ‏ملليلتر). تم جمع‎ Yo x £) DCM ‏الترشيح باستخدام‎ dime Jus ‏دقيقة؛ ترشيحه وتم‎ ٠
HPLC ‏الطبقات العضوية وتم إزالة المذيب تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة‎ 750*717 ‏بأبعاد‎ 0000986 C18 ‏العمود:‎ (Gilson ‏تحضيري في طور عكسي (الجهاز:‎ :B (NH4HCO3 ‏مول/لتر من‎ Mo ٠١( ‏ماء‎ tA ‏ميكرو متر؛ الطور المتحرك:‎ ٠١ ladle ٠ ‏للحصول على أيزومرين راسيميين من إيثيل ه-‎ )75,0٠0 ‏معدل التدفق (ملليلتر/دقيقة):‎ ¢(CAN -١؟-ناتكأ]٠,7,7[ولكيس ‏؟-أزا باي‎ (draco cf] gpm ‏(7-أكسو-7) /-داي أزا‎ ethyl 5-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-2- ‏كريوكسيلات‎ ‎SFC ‏بواسطة‎ Lal Legian ‏حيث .تم‎ « azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate ‏من‎ 900,1١( MeOH ‏المذيب المشترك:‎ ¢ jiadle You* 81 (OJ-H ‏استقطابي (العمود:‎ ٠ ‏*8-(؟-‎ Jil ‏للحصول على‎ (V,00 :CO2 ‏درجة حرارة العمود: ٠5؛ معدل تدفق‎ ¢(NH4OH ‏"-كريوكسيلات‎ - GUSTY, YY] ion ‏أزا سبيرو[؛» ©]ديك-/-يل)- ؟-أزا باي‎ aA (Y= sus ethyl 5-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-
Lape ‏في صورة مادة صلبة‎ (%T,9 can YA) ١ ‏أيزومر‎ ١-7 ‏؛ المثال‎ 2—carboxylate ‏*-(©-أكسو-7» +-داي أزا سبيرو[؛» #إديك-+-يل)-7-أزا باي‎ dal ‏اللونء‎ ٠ ethyl ‏سيكلوا 7,7 , ]أكتان- "-كريوكسيلات -110]4.5[10606-8م3-0*0-2,8-018285)-5.‎ ax ١( ¥ ‏أيزومر‎ ١-١ ‏المتال‎ » yl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2~-carboxylate ‏اللون؛ إيثيل ©-(7-أكسو-7؛ 8داي أزا سبيرو[؟؛‎ dane ‏في صورة مادة صلبة‎ (%) 1,0 ethyl 5-)3-0*0-2,8- ‏©إديك-8/-يل)- ؟-أزا باي سيكلو[7,7,7]أكتان- "-كريوكسيلات‎ ‏المثال‎ » diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate Ye ‏في صورة مادة صلبة عديمة اللون وإيثيل ©-(7-أكسو-7؛‎ )967,9 can »,40( 7 ‏أيزومر‎ VF
‎٠ ".-‏ \ _ 4-داي أزا سبيرو[؛» ©]ديك-8-يل)- 7-أزا ‎SY, YY] sli sb‏ = 7-كربوكسيلات -5 ‎ethyl‏ ‎(3—oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2-‏ ‎carboxylate‏ ¢ المثال ‎١-٠‏ أيزومر £ (1,70 ‎can‏ 9611,4) في صورة مادة صلبة عديمة اللون. © يتم عرض البيانات الخاصة بالأربع أيزومرات في الجدول 7. المسار ل ‎f‏ لإجراء النمطي لتحضير مركبات ببربدين عبر أمينة اختزالية ‎Gg NaCNB H3‏ لما هو موضح من خلال تحضير المثال ‎oF =F‏ إيثيل ‎glam A »7-اسكأ-١-وسكأ-7-ليثيإ- £) =o‏ أزا سبيرو[؛؛ ‎(dm A=‏ ؟-أزا بلي سيكلو[؟, 7, ؟]أكتان - "-كريوكسيلات ‎ethyl 5-(4-ethyl-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-2- ٠‏ ‎azabicyclo[2.2.2]octane—-2~-carboxylate‏ ‎LST F Sp THE, BeOS, SRT TF‏ ‎dN om‏ يذه — ‎FAS Yo, + nd R=‏ ‎Corea‏ المركب الونيظ ‎٠١‏ المركب الوسيطط ‎LE‏ ‏تم إذابة ‎Jal‏ *©-أكسو - 7-أزا باي سيكلو[ 7, 7, 7]أكتان- 7-كربوكسيلات ‎Ethyl 5-0x0-2-‏ ‎aa +, + VY) azabicyclo[2.2.2]octane-2~-carboxylate‏ 79 مللى مول) و 4 -إيثيل- ‎١‏ ١-أكسا-؟»‏ مدني أنرا سبيرو[ء؛» #لايكان-"-أون ‎4-ethyl-1-oxa-3,8-‏ ‎Ae ١74 can +, 4 V+) diazaspiro[4.5]decan—2-one‏ مول) في ‎DCM‏ )9,¥ ملليلتر). تم إضافة تيتانيوم ‎(IV)‏ أيزو برويوكسيد ‎Ye) Titanium (IV) isopropoxide‏ ,+ ملليلترنء ‎VAY‏ ‏مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة في ظل نيتروجين لمدة ؟ ساعة. تم إضافة ‎+,YA can 6 2 1) NaCNBH3‏ مللى مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ في ظل نيتروجين طوال الليل. تم تقسيم خليط التفاعل بين ماء ‎٠١(‏ مليلتر) ‎٠١( DCM‏ ملليلتر) والمحلول تم تمرير عبر طبقة من السيليت لإزالة المواد الصلبة. تم فصل طبقات ناتج الترشيح وتم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎Yo x ¥) DCM‏ مليلتر). تم جمع الأطوار ‎101A‏
-١.- ‏ملليلتر) وتجفيفها عبر التمرير‎ Yo) 11811003 ‏العضوية وغسلها باستخدام محلول مشبع من‎ ‏خلال خرطوشة فاصل طوري من نوع بيوتاج. تم إزالة المذيبات تحت التفريغ؛ وتم تنقية المادة‎ ‏جم؛‎ ٠١ SNAP ‏المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود (الطور العادي» [40-51) لخرطوشة بيوتاج‎
MeOH 96٠١ ‏إلى‎ % sia ‏ملليلتر في الدقيقة. مكوّن‎ ٠١ ‏أنجستروم؛‎ ٠١ ‏ميكرو مترء‎ 17-6 -١-وسكأ-7-ليثيإ-©(-5 ‏للحصول على خليط من مزدوجات التجاسم من إيثيل‎ (DCM ‏.في‎ © ‏أكسا-7» 8-داي أزا سبيرو[؛» ©]ديك-/-يل)- ؟-أزا باي سيكلوا؟, 7, 7]أكتان = "-كريوكسيلات‎ ethyl 5-(4-ethyl-2-oxo—-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-2- ‏تثقية هذا الخليط من مزدوجات‎ Lia ‏.تم‎ azabicyclo[2.2.2]octane—-2-carboxylate
Phenomenex Gemini-NX ase) ‏تحضيري في طور عكسي‎ HPLC ‏التجاسم بواسطة‎ ‏ملليمترء مع القيام بالتصفية التتابعية باستخدام‎ Foo X ٠٠١ jie ‏018؛ 0 ميكرو‎ 110A Axia ٠
Cua] ‏ملليلتر/دقيقة‎ Vo ‏دقيقة عند‎ VY,0 ‏من ل1/601/المذيب (ب) على مدار‎ %o ‏إلى‎ ٠ ‏وجمع الأجزاء عن‎ [H20 ‏في‎ (H2O/NH3 ‏من‎ %YA) ‏من‎ 967,٠0 ‏عن‎ Ble ‏يكون المذيب ب‎ “A »-اسكأ-١-وسكأ-7-ليثيإ-‎ 4(-5 ‏نانو متر) للحصول على إيثيل‎ Yeo ‏طريق المراقبة عند‎ ‏سيكلو[؟, 7,7]أكتان- 7-كريوكسيلات؛ المثال ؟-؟‎ sb ‏داي أزا سبيرو[؛» *]ديك-8/-يل)- ؟-أزا‎ -١-ليثيإ-‎ 4(-* ‏في صورة مادة صلبة عديمة اللون وإيثيل‎ )9614,8 ax +, YY) ١ ‏أيزومر‎ ١ -١-ناتكأ] ‏8-داي أزا سبيرو[؛» ©]إديك-/-يل)- ؟-أزا باي سيكلو[؟, ؟,‎ 7-اسكأ-١-وسكأ‎ ethyl 5-(4-ethyl-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)- ‏كريوكسيلات‎ ‏جم؛‎ 4,0 YY) Y ‏أيزومر‎ 7-١ ‏المثال‎ + 2-azabicyclo[2.2.2]octane—2-carboxylate ‏في صورة مادة صلبة عديمة اللون.‎ )16١ 5
YX ‏الجدول‎ (AY ‏يتم عرض بيانات الأيزومر‎ Yo a sll ‏لما هو موضح من‎ By ‏أمينة اختزالية‎ NaBHA ‏الإجراء النمطي لتحضير مركبات ببريدين عبر‎ ‏أزا‎ ٠ ‏إيثيل 7-(7-أكسو-7»؛ 8-داي أزا سبيرو؛» *]ديك-8-يل)-‎ =A ‏خلال تحضير المثال‎ ‏؟-كريوكسيلات‎ - ناتبه]٠١‎ ٠١ ‏باي سيكلو[*‎ 101A
-١١.8- ethyl 6-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec—-8-yl)-3- azabicyclo[3.1.]1]heptane-3—carboxylate
IORI Tg pe ‏ند يدن‎ Dee an ©
WL TERE AT
ى| المثال ‎Tod‏ المرتب الوميط << المرتب الوسيط ‎TT‏ ‏تم إذابة ‎oF‏ 8-داي أزا سبيرو[؛» ©]ديكان-7-أون ‎2,8-Diazaspiro[4.5]decan-3-one‏ ‎YY aa NY) 0‏ مللي ‎(se‏ وايثيل ‎BEY sus‏ باي سيكلو[؟ ‎٠١‏ ١٠]هبتان-3؟-‏ كريوكسيلات ‎+,VY) ethyl 6-oxo-3-azabicyclo[3.1.]1]heptane-3-carboxylate‏ جم؛ 15 ‎Ae‏ مول) في ‎DCM‏ )1,0 ملليلتر). تم إضافة تيتانيوم ‎(IV)‏ أيزو بروبوكسيد ‎Yo) Titanium (IV) isopropoxide‏ + ملليلتر» ‎(Ale ٠,١١7‏ مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة في ظل نيتروجين طوال الليل. تم تبريد خليط التفاعل إلى ‎YA=‏ درجة مئوية ‎Yo‏ وتم إضافة ‎V0) MeOH‏ ملليلتر)؛ تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Vo‏ دقيقة عند -//ا درجة مثئوية . 4 تم إضافة ‎0,٠١ aa +) A)‏ مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎YA=‏ درجة مئوية لمدة ساعة واحدة بعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة في ظل نيتروجين طوال الليل. تم معالجة خليط التفاعل باستخدام ‎١( NaOH‏ مولارء ‎٠١‏ ملليلتر) وتم التقليب لمدة ‎7١0‏ دقيقة. تم جمع الراسب بواسطة الترشيح؛ وتم غسله باستخدام ‎Yo xT) MeOH‏ ملليلتر) وتم إزالة المذيبات تحت ‎Yo‏ التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود (الطور العادي؛ ‎KP-sil]‏ لخرطوشة بيوتاج ‎can Yo SNAP‏ 17-50 ميكرو ‎Tho jie‏ أنجستروم» ‎lle Yo‏ في الدقيقة. مكون صفر96 إلى ‎MeOH 96٠0‏ في /001]) للحصول على خليط من مزدوجات التجاسم من إيثيل 7-(7-أكسو-7؛ /-داي أزا سبيرو[؛» *]ديك-/-يل)- ؟-أزا باي سيكلوً؟ ‎٠١‏ ١٠]هبتان-؟-‏ كريوكسيلات. تم تنقية خليط مزدوجات التجاسم بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري في طور عكسي (عمود ‎(Phenomenex Gemini-NX C18 110A Axia Y.‏ © ميكرو مترء ‎Yo X ٠٠١‏ ملليمتر؛ مع القيام بالتصفية التتابعية باستخدام ‎Yo‏ إلى 9056 من ل1/601/المذيب (ب) على مدار ‎١١,*‏ ‏دقيقة عند ‎٠0‏ ملليلتر/دقيقة [حيث يكون المذيب ب ‎Ble‏ عن 907,0 من (7078 من 53 2) في ‎gang [H20‏ الأجزاء عن طريق المراقبة عند ‎Yeo‏ نانو متر) للحصول على إيثيل 7-(-أكسو-7؛ 8-داي أزا سبيرو[؛» *]ديك-/-يل)-؟-أزا باي سيكلو[؟ ‎٠١‏ ١٠]هبتان-‏ 101A
_ \ ٠ h —_
ethyl 6-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec—-8-yl)-3- ‏'-كريوكسيلات‎
‎١-8 Jaa) » azabicyclo[3.1.1]heptane—-3-carboxylate‏ أيزومر ‎vr)‏ جم؛
‏4,) في صورة ‎sale‏ صلبة عديمة اللون وايثيل 7-(7-أكسو-7» 8-داي أزا سبيرو[؛؛
‏©إديك-8/-يل)- ؟-أزا باي سيكلو[؟ ‎٠١‏ ١٠]هبتان‏ - 7-كريوكسيلات -3-0*0-2,8)-6 ‎ethyl‏
‎diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptane-3-carboxylate ه٠‎
‎١-١ J‏ أيزومر ؟ )£0 0,0 ‎can‏ 9619,7) في صورة ‎sale‏ صلبة عديمة اللون.
‏يتم عرض بيانات المركب المطلوب في الجدول ؟
‎J ‏المسار‎
‏الإجراء النمطي لتحضير مركبات أزابان عبر أمينة اختزالية ‎lg NaCNBH3‏ لما هو موضح من ‎٠‏ خلال تحضير المثال ‎١-9‏ إيثيل ١-(7”-أكسو-7»‏ 8-داي أزا سبيرو[1, 4 إيونديك-4-يل)-/-
‎ethyl 3- (3-oxo-2, 8- ‏-كريوكسيلات‎ A— ‏]أكتان‎ ١ 31 3 ‏سيكلو[؟‎ sb ‏أنا‎
‎diazaspiro[4.6]Jundec—8-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane—8-carboxylate
‎SO SANUS SO nw ‏لاا ا سح‎ TERR Ea a i ‏المركب اليسيط‎ eC 4 ‏المثال‎ ‎١ Sahl ‏المرتب‎
‏تم إضافة تيرت-بيوتيل ‎Y= sus‏ 8-داي أزا سبيرو[؛ ١٠]يونديكان-/-كربوكسيلات‏ -6:1] ‎3-oxo-2,8-diazaspiro[4.6]undecane—-8-carboxylate Vo‏ الرأناة(1 ات جي ‎٠55‏
‎(Use Ale‏ إلى £0 مولار من ‎HCL‏ في ‎٠١‏ ؛-داي أكسان ‎A)‏ ملليلتر) وتم التقليب عند درجة
‏حرارة الغرفة في ظل ‎N2‏ لمدة ‎VT‏ ساعة. تم إزالة المذيبات تحت التفريغ للحصول على ‎AY‏
‏داي أزا سبيرو[؛ ‎٠١‏ ]يونديكان - 7-أون هيد روكلوريد ‎2,8-diazaspiro[4.6]undecan-3-one‏
‎en ‏حيث تم استخدامها بدون مزيد من التنقية. تم إذابة‎ )901٠00 aa +, YY) hydrochloride 2,8- ديرولكورديه‎ نوأ-7-ناكيدنوي]٠١‎ flame BE ‏ل داي‎ OY ‏من‎ ٠
‎Ae ١4 an +,VV4) diazaspiro[4.6]undecan-3-one hydrochloride‏ مول) في
‎MeOH‏ )© ملليلتر) وتم إضافة بوتاسيوم كريونات ‎+,)+Y) potassium carbonate‏ جم؛
‎101A
لا ‎-١‏ ‎(Ale +, VE‏ مول) مذابة في أدنى كمية من ماء إلى الأمين منزوع الملح. تم إزالة المذيبات تحت التفريغ وتم إذابة المادة المتبقية في ‎A) MeOH‏ ملليلتر) وإيثيل '-أكسو-+-أزا باي سيكلو[؛ ‎OF‏ ‏١]أكتان‏ -/-كريوكسيلات ‎ethyl ~~ 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane—8-‏ 8008( ١ر٠‏ جم 5لا مللي مول) وتم إضافة ‎ZnCl2‏ 2 جم 7,75 مللي © مول). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎٠‏ © درجة مثوية في ظل ‎N2‏ لمدة ساعتين ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتم إضافة ‎(Ae ٠,49 can +, 03) NaCNBH3‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند 00 درجة مئوية في ظل ‎N2‏ لمدة ‎VT‏ ساعة ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وإخماده باستخدام محلول مشبع من ‎٠١( NaHCO3‏ ملليلتر). تم إزالة ميثانول تحت التفريغ وتم غسل المحلول الناتج باستخدام ‎٠١ XY) DCM‏ ملليلتر) تم جمع الطبقات العضوية وغسلها باستخدام ‎Ve‏ براين؛ ثم تجفيفها عبر التمرير خلال خرطوشة فاصل طوري من نوع بيوتاج. تم إزالة المذيبات تحت التفريغ وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود (الطور العادي؛ ‎KP-sil]‏ لخرطوشة بيوتاج ‎aa ٠١ SNAP‏ 17-50 ميكرو ‎Te ie‏ أنجستروم» ‎١١‏ ملليلتر في الدقيقة. مكوؤن 967 إلى ‎MeOH 90٠١0‏ في ‎(DCM‏ للحصول على ‎Ji)‏ 7-(7-أكسو-؟؛ ‎glam A‏ أزا سبيرو[؛ ١٠]يونديك-/-يل)-+-أزا‏ باي ‎Fain‏ 7 ١]أكتان-/-كريوكسيلات‏ ‎ethyl 3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.6]undec-8-yl)-8— ١‏ ‎cazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate‏ المثال ‎١-9‏ أيزومر ‎VE) ١‏ 0,0 جم؛ ٠.؟))‏ في صورة صمغ ‎lll ial‏ وإيثيل 7-(”-أكسو-؛ ‎ama Bl Gah‏ ٠]إيونديك-/-يل)-+/-أزا‏ باي ‎ethyl 3-)3-0«*0- تاليسكويرك-/-ناتكأ]١ oF (Vol‏ ‎2,8-diazaspiro[4.6]Jundec-8-yl)-8-azabicyclo[3.2.]1]octane—-8-carboxylate‏ ‎YS‏ المثال ‎١-4‏ أيزومر ؟ ‎Y)‏ 0,0 جم؛ 960,5) 85 في صورة صمغ أصفر اللون. تم عرض بيانات هذه المركبات في الجدول “. المسار س الإجراء النمطي لتحضير مركبات أزابان عبر أمينة اختزالية ‎Gig NaCNBH3‏ لما هو موضح من خلال تحضير المثال 9-؟؛ إيثيل ١-(7-أكسو-١-أكسا-؛ ‎GA‏ أزا سبيرو؛ ١٠]يونديك-‏ ‎101A‏
-١١ ‏حم‎ ‎ethyl 3-)2-00-1-08-3,8- ‏-/-كربوكسيلات‎ ناتكأ]١‎ oF ‏4-يل)-+/-أزا باي سيكلو[»‎ diazaspiro[4.6]Jundec—8-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane—8-carboxylate ‏تع سم ال‎ Ess od ‏راي‎ ‎ay + RA Cn SR ia ‏باز‎ EN ‏المركب الوسيط جم‎ AY pd Cova ‏المثال‎ تم إذابة ١-أكسا-؛‏ 8-داي أزا سبيرو[؛ ١٠]يونديكان-7-أون‏ هيدروكلوريد -1-0«*3-3,8 ‎le 7٠٠١ can 0,Y) diazaspiro[4.6]undecan—2-one hydrochloride ©‏ مول)؛ إيثيل ethyl 3-0*0-8- تاليسكوبرك-/-ناتكأ]١‎ oF Vi gh BEA ‏"-أكسو‎
VW.) BBN ‏مللي مولي‎ TY, + ‏جم‎ 1,1) azabicyclo[3.2.1]octane-8~-carboxylate ملليلتر؛ ‎9,٠0‏ مللي مول)؛ مناخل جزيئية ؛ أنجستروم (7.0 جم) و2ا200 )1,0 مولار من في ‎gla‏ إيثيل إيثرء ‎١,*‏ ملليلترء؛ ‎(Me ١,*‏ مول) في ‎٠6١( MeOH‏ ملليلتر) وتم التقليب عند ‎٠‏ الارتجاع في ظل ‎N2‏ لمدة ‎A‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية وتم إضافة ‎NaCNBH3‏ (8,# جم» 9,0 مللي مول) على أجزاء؛ تم تقليب خليط التفاعل عند الارتجاع في ‏ظل ‎N2‏ لمدة ‎$A‏ ساعة. ‏تم ترشيح خليط التفاعل خلال السيليت وتم إزالة المذيبات تحت التفريغ. تم تقسيم المادة المتبقية ‏بين ‎You) EtOAc (ill ov) H20‏ مليلتر)؛ وتم بعد ذلك استخلاص الطبقة المائية ‎٠١‏ باستخدام ‎You x Y) EtOAC‏ ملليلتر). ‏تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎Na2804‏ وتم إزالة المذيبات تحت التفريغ. تم ‏تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب بالعمود (الطور العادي؛ هلام سيليكا متعادل» ‎٠٠0-٠٠١‏ ‏مش؛ صفر إلى 968 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على أيزومرين من إيثيل 7-(7-أكسو-١-‏ ‎-8-ناتكأ]١‎ 7 ‏أزا سبيرو[[؛ ١٠]يونديك-/-يل)-8-أزا باي سيكلو[؟»‎ gle A (P-L ethyl ~~ 3-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.6Jundec-8-yl)-8- ‏كريوكسيلات‎ ٠ ‎)96797,6 can Vive) ‏الأيزومر الرئيسي‎ » azabicyclo[3.2.1]octane—8-carboxylate ‏في صورة صمغ عديم اللون والأيزومر الثانوي (40 ‎can‏ 967,7) في صورة صمغ عديم اللون. ‏تم ‎dan Lia‏ الأيزومر الرئيسي ‎٠٠١(‏ مجم) بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري استقطابي [( ‎Chiral‏
-١.4- ‏لتر/ دقيقة باستخدام طريقة متساوية‎ Ae ١,١ ‏ملليمترء © ميكرو»‎ )٠١ x Yeu) PAK IB ‏لمدة +0 دقيقة] للحصول‎ )19:1:٠١( MeOH :IPA ‏في 0-هكسان:‎ DEA 960,١ ‏التأثير في‎ ‏/-داي أزا سبيرو[؛ ١٠]يونديك-/-يل)-8-أزا باي‎ »-اسكأ-١-وسكأ-7(-7“‎ dal ‏على‎ ‎ethyl 3-(2-oxo-1-oxa-3,8- ‏-/-كريوكسيلات‎ ناتكأ]١‎ Al ‏سيكلو[؛‎ ‎diazaspiro[4.6]undec—8-yl)-8—azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate ه٠‎ = SY) =F ‏(5,0؛ مجم؛ 9645,0) في صورة صمغ عديم اللون؛ إيثيل‎ ١ ‏المثال 7-9 أيزومر‎ -8-ناتكأ]١‎ 7 ‏باي سيكلو[»‎ BRA (dr A-ha. ‏/-داي أزا سبيرو[؛‎ »7-اسكأ-١‎ ‏الإطاع‎ 3-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.6]undec-8-yl)-8- ‏كريوكسيلات‎ ‏مجم؛‎ Eee) Y ‏أيزومر‎ 7-94 لاثملا‎ » azabicyclo[3.2.1]octane—8-carboxylate ‏في صورة صمغ عديم اللون.‎ )71650.,00 ٠
Chiral ([ ‏تحضيري استقطابي‎ HPLC ‏مجم) بواسطة‎ Vor) ‏الأيزومر الثانوي‎ Aan ‏تم أيضًا‎ ‏ملليلتر / دقيقة باستخدام طريقة‎ ١٠5,٠ ‏ملليمتر؛ © ميكروء‎ (YY x You) PAK IC SFC
VY ‏لمدة‎ )١٠؟:1:٠:4(‎ MeOH :THF :IPA :ناسكه-١ ‏في‎ DEA 960,١ ‏متساوية التأثير في‎ -)لي-/-كيدنوي]٠١ ‏سبيرو[؛‎ Bl ‏دقيقة] للحصول على إيثيل ١-(7-أكسو-١-أكسا-7؛ 8-داي‎ ethyl 3-)2-0*0-1-0*8-3,8- تاليسكوبرك-/-ناتكأ]١‎ "7 ‏لمارا باي سيكلو[ً»‎ Ve diazaspiro[4.6]Jundec—8-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane—8-carboxylate -وسكأ-7(-١ ‏في صورة صمغ عديم اللون وإيثيل‎ )9677,7 cane 00,0) 7 ‏المثال 7-9 أيزومر‎ -8-ناتكأ]١‎ 7 ‏باي سيكلو[»‎ BRA (dr A-ha. ‏/-داي أزا سبيرو[؛‎ »7-اسكأ-١‎ ‏الإطاع‎ 3-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.6]undec-8-yl)-8- ‏كريوكسيلات‎ ‏مجم؛‎ OYE) ¢ ‏المثال 7-94 أيزومر‎ » azabicyclo[3.2.1]octane—8—-carboxylate ٠ ‏في صورة صمغ عديم اللون.‎ ) 8 .“ ‏يتم عرض بيانات المركب المطلوب في الجدول‎
=« \ \ _ الجدول 7-مواد البدء والمركبات الوسيطة المركب المسار الاسم البيانات الوسيط 28 متوفر تجارياء ‎diazaspiro[4.5]deca ١‏ ‎CAS 0-23-0028.‏ أاكدرم تضاح المسار ‎LCMS ١‏ (الطريقة و): 169 ‎m/z‏ ‎١ 1-methyl-2,8-‏ والمركبات ‎xe (M+H)+ (ES+)‏ 6,15 ‎diazaspiro[4.5]deca Y‏ ٍ الوسيطة ‎YA‏ دقيقة؛ الأشعة فوق البنفسجية غير ‎n-3-one.HCI‏ ‏و/ا؛ النشطة المسار ‎LCMS ١‏ (الطريقة و): 183 ‎m/z‏ ‎١ 1-ethyl-2,8-‏ والمركبات ‎xe (M+H)+ (ES+)‏ 0,00 ‎diazaspiro[4.5]deca 1‏ ٍ الوسيطة ‎YA‏ دقيقة؛ الأشعة فوق البنفسجية غير ‎n-3-one.HCI‏ ‏و8/؛ النشطة المسار ‎LCMS ١‏ (الطريقة و): 197 ‎m/z‏ ‏-2,8- الا1-0100 والمركبات (57) ‎5,7١ xe (M+H)+‏ ‎diazaspiro[4.5]deca ¢‏ . الوسيطة ‎YA‏ دقيقة؛ الأشعة فوق البنفسجية غير ‎n-3-one.HCI‏ ‏£9 النشطة المسار ‎١‏ ‎LCMS 1-benzyl-2,8-‏ (الطريقة و): 245 ‎m/z‏ ‏والمركبات ‎٠,7 xe (M+H)+ (ES+)| diazaspiro[4.5]deca‏ الوسيطة ‎YA‏ ‎n-3-one.HCI‏ دقيقة؛ الأشعة البنفسجية النشطة و ‎Ow‏
-١١١- m/z 173 ‏(الطريقة د):‎ LCMS Y ‏المسار‎ ‎١ 6—fluoro-2,8- ١7 xe (M+H)+ (ESH) ‏والمركبات‎ ‎ٍ diazaspiro[4.5]deca 1 ‏دقيقة؛ الأشعة فوق البنفسجية غير‎ Ya ‏الوسيطة‎ ‎n-3-one.HCI ‏النشطة‎ £7, m/z 183 :(H ‏(الطريقة‎ LCMS 7 ‏المسار‎ ‎١ 2-ethyl-2,8- 5,76 xe (M+H)+ (ES+) ‏والمركبات‎ ‎. diazaspiro[4.5]deca ‏ل‎ ‏دقيقة؛ الأشعة فوق البنفسجية غير‎ YA ‏الوسيطة‎ ‎n-3-one.HCI ‏النشطة‎ £1 ‏متوفر تجارياء‎ 108 diazaspiro[4.5]deca A ‏لسن‎ CAS n-2-one.HCI m/z 171 ‏(الطريقة ز):‎ LCMS 4-methyl-1-oxa—- | ¥ ‏المسار‎ ‎6,7١ xe (M+H)+ (ES+) 3,8- ‏والمركبات‎ ‎q ‏الأشعة فوق البنفسجية غير‎ (dasa | diazaspiro[4.5]deca | YY ةطيسولا‎ ‏واه 0-2-6 النشطة‎ m/z 185 :( ‏(الطريقة‎ LCMS 7 ‏المسار‎ ‎١ 4-ethyl-1-oxa-3,8- ٠,77 xe ((M+H)+ (ESH) ‏والمركبات‎ ‎. diazaspiro[4.5]deca ١ ‏دقيقة؛ الأشعة فوق البنفسجية غير‎ 3١7 ةطيسولا‎ 0-2-6 ‏النشطة‎ © ٠و‎ m/z 199 :( ‏(الطريقة‎ LCMS | 4-(propan-2-yl)-1- | ¥ ‏المسار‎ ‎YA ‏عند‎ ((M+H)+ (ESH) oxa—3,8- ‏والمركبات‎ ‎١١ ‏الأشعة فوق البنفسجية غير‎ (dasa | diazaspiro[4.5]deca | ١7 ةطيسولا‎ ‏النشطة‎ 0-2-6 oY, 101A
-١١- 4,4-dimethyl-1- \ ‏المسار‎ ‎m/z 185 ‏(لطريقة ز):‎ LCMS oxa-3,8- ١ : : ‏المركبات‎ ‎٠,60 ‏عند‎ (MtH)+ (ESH) diazaspiro[4.5]deca alls VY
YY ةطيسولا‎ ‏دقيقة؛ الأشعة البنفسجية النشطة‎ 0-2-6 o ¢ : 1,3,8- ‏متوفر تجارياء‎ triazaspiro[4.5] VY ٠-٠-2174 :CAS decan—2—one 2-azabicyclo[2.2.1] . heptane-2- ‏متوفر تجارياء‎ carboxylic acid, 5- "3 ‏دالل نحت حا‎ :CAS 0*0-( 1,1- dimethylethyl ester
IH NMR: (400 MHz,
DMSO-d6) 6: 1.08-1.23 (m, 3 H), 1.90-2.03 (m, 2 H), 2.07 (dd, J = 17.5, | 2-azabicyclo[2.2.1] | 1 ‏المسار‎ ‎4.0 Hz, 1 H), 2.26 (d, J = heptane-2- ‏والمركبات‎ ‎Vo ‎17.5 Hz, 1 H), 2.78 —| carboxylic acid, 5-١4 ‏الوسيطة‎ ‎2.83 (m, 1 H), 3.06-3.20 oxo-, ethyl ester £Y (m, 1 H), 3.35-3.48 (m, 1 H), 3.95-4.09 (m, 2 H), 4.45 (s, 1 H) "oA m/z 184 ‏(الطريقة ج):‎ LCMS 2 ‏المسار‎ ‎١ methyl 3-0«*»0-8- ‏عند ؟لا‎ ((M+H)+ (ES+) ‏والمركبات‎ ‎. azabicyclo[3.2.]1]oct 3 ‏دقيقة؛ الأشعة فوق البنفسجية غير‎ YA ‏الوسيطة‎ ‎ane—8-carboxylate ‏النشطة‎ AW lad ‏متوفر‎ ethyl 3-0x0—-8- azabicyclo[3.2.]1]oct VY 7-1-7133 CAS ane—8-carboxylate ‏متوفر تجاريًاء‎ nortropinone.HCI YA «—TA=Yo.Y :CAS m/z 216 :(z ‏(الطريقة‎ LCMS | 2-fluoroethyl 3-١ ‏المسار‎ ‏آي‎ die ((M+H)+ (ES+) 0X0—8~— ‏والمركبات‎ ‎8 ‏الأشعة فوق البنفسجية غير‎ (dasa | azabicyclo[3.2.1]oct | 18 dass) ihaill| ane-8-carboxylate £Y m/z 208 : ‏(الطريقة ج‎ LCMS | prop—2-yn-1-yl 3-٠ ‏المسار‎ ‏عند كي‎ (M+H)+ (ES+) 0X0—8~— ‏والمركبات‎ ‎7.4 ‏الأشعة فوق البنفسجية غير‎ (dasa | azabicyclo[3.2.1]oct | 18 dass) ihaill| ane-8-carboxylate £¢ m/z 222 ‏(الطريقة ج):‎ LCMS | but-2-yn-1-yl 3- 5 ‏المسار‎ ‎٠,٠١ die (M+H)+ (ESH) 0X0—8~— ‏والمركبات‎ ‎AR ‏الأشعة فوق البنفسجية غير‎ (dasa | azabicyclo[3.2.1]oct | 18 dass) ihaill| ane-8-carboxylate £0 1H NMR: (400 MHz, | ethyl 2—fluoro-3—- | 1 ‏ب المسار‎
CDCI3) 8: 1.27-1.34 (m, 0*0-86- ‏والمركبات‎ ‎oA
-١١5- 3 H), 1.42-1.55 (m, 1 H), | azabicyclo[3.2.1]Joct | ¥1 ‏الوسيطة‎ ‎1.60-1.71 (m, 1 H),| ane-8-carboxylate £Y 1.89-2.19 (m, 2 H), 2.33-2.51 (m, 1 H), 2.63 - 3.11 (m, 1 H), 4.18- 4.27 (m, 2 H), 4.29 - 4.50 (m, 1 H), 4.50-4.70 (m, 1 H), 4.70-4.97 (m, 1 H) © ‏المسار‎ ‎m/z 196 :(z ‏(الطريقة‎ LCMS 8—-butanoyl-8- ‏والمركبات‎ ‏عند 6لا‎ ((M+H)+ (ES+) | azabicyclo[3.2.1]oct YY
VA ‏الوسيطة‎ ‏دقيقة؛ الأشعة البنفسجية النشطة‎ an-3-one ‏و6؛‎ ‎2 ._ |tert-butyl 5-oxo-2- ‏متوفر تجاريًاء‎ azabicyclo[2.2.2]oct Y¢ 77-100 CAS: ane—2-carboxylate 1 ‏المسار‎ ‎m/z 198 :(z ‏(الطريقة‎ LCMS | ethyl 5-ox0-2- ‏والمركبات‎ ‏كي‎ die ‏+(1+01/)؛‎ (ES+) | azabicyclo[2.2.2]oct Yo
Ve ‏الوسيطة‎ ‏ا دقيقة؛ الأشعة البنفسجية النشطة‎ ane-2-carboxylate ¢Y . . 3-Boc-3- ‏متوفر تجاريًاء‎ azabicyclo[3.2.1] 3 ‏فى‎ 1-27١١ CAS 001380-84-06 ‏ا‎
— \ \ ‏اج‎ ‎IH NMR: (400 MHz,
DMSO-d6) 6: 1.19 (t, J = 3-azabicyclo[3.2.1] | 1 ‏المسار‎ ‎7.0 Hz, 3 H), 1.46-.8 octane—3-carboxylic ‏والمركبات‎ ‎(m, 2 H), 1.78-1.93 (m, ‏ب‎ ‎acid, 8-oxo—, ethyl | ؟١‎ dll 2 H), 2.10-2.24 (m., 2 ester ¢Y,
H), 3.11-3.26 (m, 2 H), 3.97-4.23 (m, 4 H) _. ‏ا‎ |tert-butyl 3-oxo0-9- ‏متوفر تجاريًاء‎ azabicyclo[3.3.1]non YA 77-01 777 (CAS ane—9-carboxylate 1 ‏المسار‎ ‎m/z 212 ‏(الطريقة ج):‎ LCMS | ethyl 3-0x0-9- ‏والمركبات‎ ‎YoU die ((M+H)+ (ES+) | azabicyclo[3.3.1]non Ya
YA ‏الوسيطة‎ ‏ا دقيقة؛ الأشعة البنفسجية النشطة‎ ane-9-carboxylate ¢Y prop—2-yn-1-yl 3- ‏المسار‎ ‎m/z 222 ‏(الطريقة ج):‎ LCMS ١ 0«»0-9- ‏والمركبات‎ ‎٠,55 xe (M+H)+ (ESH+) Ye . azabicyclo[3.3.1]non | YA ‏الوسيطة‎ ‏دقيقة؛ الأشعة البنفسجية النشطة‎ ane—9-carboxylate £¢ but-2-yn-1-yl 3- ‏المسار‎ ‎m/z 237 ‏(الطريقة ج):‎ LCMS ١ 0«*»0-9- ‏والمركبات‎ ‎7 ‏عند‎ (M+H)+ (ES+) 1 azabicyclo[3.3.1]non | YA ‏الوسيطة‎ ‏دقيقة؛ الأشعة البنفسجية النشطة‎ ane—9-carboxylate £0 _. ‏ا‎ |tert-butyl 3-00-6- ‏متوفر تجاريًاء‎ 1 vy azabicyclo[3.2.]1]oct 101A
-١١1- ‏اسه ااا‎
IH NMR: (400 MHz,
DMSO-d6) 6: 1.94-2.06 (m, 2 H), 2.24-2.34 (m, 1 H), 2.34-2.44 (m, 1 H), 1 ‏المسار‎ ‎methyl 3-0Xx0—6— 2.57 (dd, J = 4.5, 2.0 Hz, ‏والمركبات‎ ‎azabicyclo[3.2.]1]oct TY 1 H), 2.59-2.70 (m, 2 H), YA dasa ane—6-carboxylate 3.09-3.22 ) 1 H), €) 3.22-3.31 ) 1 H), 3.52-3.58 (m, 3 H), 4.12-4.20 (m, 1 H)
IH NMR: (400 MHz,
DMSO-d6) 6: 1.14 (id, J = 7.0, 4.0 Hz, 3 ‏ا‎ ‎1.94-2.05 (m, 2 ‏ا‎ ‎2.24-2.34 (m, 1 H), 2.46 1 ‏المسار‎ ‎ethyl 3-0«*»0-6- (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 2.57 ‏والمركبات‎ ‎azabicyclo[3.2.]1]oct ve (dd, J = 4.5, 2.0 Hz, 1 YY ةطيسولا‎ ane—6-carboxylate
H), 2.59-2.71 (m, 2 H), A) 3.11-3.19 ) 1 H), 3.24-3.31 ) 1 H), 3.92-4.04 (m, 2 ‏ا‎ ‎4.12-4.19 (m, 1 H) wa] eve] |” oA
-١١/- ‏متت ابححاتك‎ :CAS bicyclo[3.2.1] octane—-3-carboxylic acid tert-butyl ester 8—azabicyclo[3.2.1]
Glad ‏توفر‎ ‏ملودر جاربا ؟‎ octane—8-carboxylic
Y-YY-Y¢.¢147 :CAS | acid, 2—fluoro—3- v1 (0) (eI 1,1- dimethylethyl ester lad ‏متوفر‎ N-benzyl-4- 0 ‏دكات ل‎ :CAS piperidinone tert-butyl -
Glas ‏متوفر‎ 1 oxopiperidine—-1- YA - ‏رحا‎ 44 :CAS carboxylate lai ‏متوفر‎ tert-butyl-3-fluoro- 4-oxo—piperidine— ‏كن‎ ‏ىنحنا محم‎ :CAS | —carboxylate ‏متوفر تجاريًاء‎ n-butyryl chloride 4 ‏د بحميح‎ :CAS
Blas ‏متوفر‎ methyl 2 \=YY=V4 :CAS chloroformate 101A
-١١ ‏م‎ ‏متوفر تجاريًاء‎ 2-fluoroethyl ¢y
Y—YV—$1Y :CAS chloroformate ‏الإ-2-27/0-1-م10م متوفر تجاريًاء‎ £4 --١ + —TATYY :CAS chloroformate ‏متوفر تجاريًاء‎ but-2-yn-1-yl $0 ‏كدت ميب‎ :CAS chloroformate ‏متوفر تجاريًاء‎ nitromethane £1 o—oY-VYo :CAS ‏متوفر تجاريًاء‎ nitroethane gv ‏وبح حا‎ CAS ‏متوفر تجاريًاء‎ 1-nitropropane £ A ‏نحا .-ا‎ A: CAS ‏متوفر تجاريًاء‎ 1-nitrobutane £4 ¢—.o-1YV :CAS ‏متوفر تجاريًاء‎ 2-phenyl-1-
Y—Y$—1)Yo :CAS nitroethane 2-bromopropanoic ‏متوفر تجاريًاء‎ 2 ١ acid ethyl ester
-١١4-
Glad ‏متوفر‎ 2-bromobutanoic oy -- د٠٠‎ :CAS acid ethyl ester las ‏متوفر‎ 2-bromo-3- methylbutyric acid oY ا-١‎ 7-٠١١ :CAS ethyl ester las ‏متوفر‎ 2-bromo-2- methylpropionic acid o¢
Teele CAS ethyl ester lad ‏متوفر‎ 4-nitrophenyl
Y—$1-Y1aY :CAS chloroformate 4-nitrophenyl 3-٠ ‏المسار‎ ‎m/z 291 ‏(الطريقة د):‎ LCMS ١ 0«»0-8- ‏والمركبات‎ ‎VV xe (M+H)+ (ESH) 54 . azabicyclo[3.2.1]Joct ١8 ‏الوسيطة‎ ‏دقيقة؛ الأشعة البنفسجية النشطة‎ ane—8-—carboxylate ‏وده‎ ‎Glad ‏متوفر‎ 2,8—diazaspiro[4.5] ov ‏لاه‎ ¢ :CAS decan-3-one 4-nitrophenyl 3-)3- v ‏المسار‎ ‎m/z 429 ‏(الطريقة د):‎ LCMS ra ( , ) oxo-2,8 ‏والمركبات‎ ‎YAY ‏عند‎ ((M+HY+ (ESH+ : : _ oA ( ١ ( ) diazaspiro[4.5]dec 1 ‏الوسيطة‎ ‎(dada VAT ‏دقيفة‎ —v\-8— 8-yl)-8 ‏ولاه‎ ‎azabicyclo[3.2.]1]oct ‎oA
_ \ \ «= ‏متوفر تجاريًا‎ | ethanol-1,1,2,2,2- oq
Y= A-YAod :CAS 05
Glad ‏متوفر‎ ‎ethanol-1,1-d2 Te ‏مببحة .حا‎ 41 :CAS
Glad ‏متوفر‎ ‎ethanol-2,2,2-d3 1) ١-ما ‏ل‎ 4 :CAS ‏اا‎ .. |tert-butyl 6-oxo-3- ‏متوفر تجاريًا:‎ azabicyclo[3.1.1]hep TY ‏الحم‎ oT A HCAS tane—3-carboxylate
IH NMR: (400 MHz,
CDCI3) 6:1.11-1.23 (m, 1 ‏المسار‎ ‎3 H), 1.69-1.76 (m, 1 H), | ethyl 6-0Xx0—-3— ‏والمركبات‎ ‎2.03-2.13 (m, 1 H), |azabicyclo[3.1.1]hep Ty £Y ةطيسولا‎ 2.94-3.11 (m, 2 H),| tane-3-carboxylate ‏و17‎ ‎3.80-3.90 (m, 2 Hy, 3.93-4.12 (m, 4 H). ethyl (3-endo)-3- m/z 412 ‏(الطريقة د):‎ LCMS [4-(2-ethoxy-2-
TY se (M+H)r (ES) oxoethyl)-4- 1 dads (nitromethyl)piperidi n—1-yl]-8-
OTA
-١؟١-‎ azabicyclo[3.2.]1]oct ane—8-carboxylate
PE 1-tert- ‏متوفر تجاريًا:‎
Butoxycarbonylperhy lo ¢—=AA—YAAdYoe CAS . droazepin—4-one
IH NMR: (400 MHz,
DMSO) §:1.37 (s, 9 H), | tert-butyl 3-oxo— | ¥ ‏المسار‎ ‎1.44-1.67 (m, 6 H), 2,8- ‏والمركبات‎ ‎11 ‎1.90-2.05 (m, 2 H), 2.97 | diazaspiro[4.6]unde | 46 ‏الوسيطة‎ ‎(s, 2 H), 3.21-3.29 (m, 4 | cane-8-carboxylate Tog
H), 7.49 (br. s., 1 H) m/z 246 :( ‏(الطريقة‎ LCMS 1-benzyl-1,2,8— | A ‏المسار‎ ‎7٠١ xe (M+H)+ (ES+)| triazaspiro[4.5]deca ‏والمركب‎ TY ‏دقيقة الأشعة البنفسجية النشطة‎ n-3-one YA ‏الوسيط‎ ‎propan—2-yl 3—oxo— | 1 ‏المسار‎ ‎m/z 212 ‏(الطريقة ي):‎ LCMS ‏والمركبات |-8 ."م‎ 66 ‏عند‎ (ES+) +(M+H) TA azabicyclo[3.2.1]Joct 34 ‏الوسيطة‎ ‏دقيقة الأشعة البنفسجية النشطة‎ ane—8-—carboxylate Yeg
Glas ‏توفر‎ ‏مور 3+ رب‎ tert-butyl 3-oxo-8- “a 1-1Y=-YAe.44 :CAS | azabicyclo[3.2.1]oct oA
-١؟؟-‎ ‏متوفر تجاريًا‎ isopropylchloroforma
Ya ‏ص‎ A :CAS te 1 ‏المسار‎ ‎m/z 200 ‏(الطريقةقي):‎ LCMS | S-methyl 3-oxo-8- ‏والمركبات "م‎
YY xe (M+H)+ (ES+) | azabicyclo[3.2.1]oct ‏إل‎ ‎. 15 ةطيسولا‎ ‏دقيقة الأشعة البنفسجية النشطة‎ | ane—8-carbothioate
VY ‏و‎ ‎PE S-methyl ‏متوفر تجاربًا‎ carbonochloridothioa VY «—AY=YAY14 :CAS te
Glad ‏متوفر‎ ‎1-bromopropane VY o—4¢-Y.1 :CAS
Glad ‏متوفر‎ ‎2-iodopropane ‏لا‎ ‏درا ؟-؟‎ :CAS ‏متوفر تجاريًا‎ 1-bromo-2-methyl
Yo ¥-VYY-YA :CAS propane ‏متوفر تجاربًا‎ 1-Bromo-2- 7
Y—Y$—T$AY :CAS methoxy ethane
IH NMR: (400 MHz, ( S-ethyl 3-oxo-8-| ‏المسار 4 و‎
DMSO) 6: 1.33 ) J = ‏لال‎ ‎azabicyclo[3.2.]1]oct LS Al 7.2 Hz, 3 H), 1.60-1.66 ‏لمركبات‎ ‎oA
ضف الوسيطة 4 ‎(m, 2 H), 2.00 - 2.06 (m, | ane-8-carbothioate ٠‏ ‎YA‏ و ‎H), 2.62 - 2.66 (m, 2 Y4‏ 2 ‎H), 2.86 — 2.90 (m, 2 H),‏ ‎(m, 2 H),‏ 3.15 - 3.11 ‎(m, 2 H)‏ 4.60 - 4.55 متوفر تجاربًا ‎carbonyldiimidazole VA‏ ‎y=1Y-o¥. :CAS‏ متوفر تجاربًا ‎Ethanethiol v4‏ ‎Y—«A=Yo :CAS‏ المسار ‎LCMS 1-oxa-3,8- | ٠‏ (الطريقةي): 171 ‎m/z‏ ‎As‏ والمركب ‎xe (M+H)+ (ES+)| diazaspiro[4.6]unde‏ 54 الوسيط ‎AY‏ 0680-2-6 دقيقة ‎5zepan-4-one HCI‏ | متوفر تجاريًا: ‎AN‏ ‎:CAS salt‏ بدي مجم ‎4-(pyridin—2-‏ ‏المسار )1 ‎LCMS ylmethyl)-1-oxa—|‏ (الطريقة 0(: ملح عند ‎AY‏ والمركب -3,8 ‎dads OY‏ الأشعة_البنفسجية الوسيط ‎١ diazaspiro[4.5]deca AY‏ النشطة 0-2-6 ‎pyridine—2-‏ متوفر تجاربًا ‎AY‏ ‎:CAS carboxaldehyde‏ ١7ح‏ -: ‎oA‏
-١4- ‏متوفر تجاريًا‎ cyclopropyl methyl ‏عم‎ ‏اح ا‎ :CAS bromide
Blas ‏متوفر‎ ethyl 4,4,4-
AO
1=Y1-¥\Y :CAS trifluorobutanoate 4-(2,2,2~ m/z 239 :(H ‏(الطريقة‎ LCMS VY ‏المسار‎ ‎١ trifluoroethyl)-1- 7,15 xe (M+H)+ (ESH+) ‏والمركبات‎ ‎. oxa—3,8— AT ‏دقيقة الأشعة فوق البنفسجية غير‎ 3١7 ةطيسولا‎ diazaspiro[4.5]deca ‏النشطة‎ A ‏وه‎ ‎0-2-6 ‎Glad ‏متوفر‎ ‎propionaldehyde AY
T-YA-VYY :CAS m/z 198 ‏(الطريقة ك):‎ LCMS ١ ‏المسار‎ ‎1 —propyl- 1 ,2,8— 7,55 die ((M+H)+ (ES+) ‏والمركبات‎ ‎ٍ triazaspiro[4.5]deca AA ‏دقيقة؛ الأشعة فوق البنفسجية غير‎ YA ‏الوسيطة‎ ‎0-3-0028. HCI ‏النشطة‎ AY ‏الط‎ ‏ربقة‎ ‏رقم مركب | طريقة‎
LCMS ‏بيانات‎ ١ LC 1H NMR ‏الاسم‎ ‏المثال وسيط | تخليقية‎
M
S oA
-١؟ه-‎ (400 MHz,
DMSO-d6) &: 1.13 (m,, 3 H), 1.34-1.49 (m, 2 Isomer 1:
H), 1.49-1.59 (m, ethyl 5-(2- m/z 324 1 H), 1.71 (s, 3 oxo—]1-oxa- (M+H)+ H), 1.68 (s, 2 H), 3,8- ‏عند‎ (ES+) 2.20-2.25 (m, 1 diazaspiro[4 ‎.5]dec-8- | ١-١‏ و ‎٠,77١ aH), 2.30-2.44 (m, i‏ دقيقة ‏-2-زالا 2.62-2.72 ‎H),‏ 3 الأشعة فوق ‎(m, 2 Hj, 2.78 (t, azabicyclo[2‏ البنفسجية غير ‎Hz, 1 H), .2.1]heptan‏ 9.6 - ل النشطة دوع ‎(s, 1 H),‏ 3.13 ‎H) carboxylate‏ 2 ,5) 3.19 ‎3.87-4.03 (m, 2 ‎H), 4.05 (s, 1 H), ‎7.45 (s, 1 H) m/z 322 (400 MHz, Isomer 1: (M+H)+ DMSO-d6) ~~ 8: methyl ~~ 3- ve «(BSH 1.52 (m, 4 H), (3-oxo- ‎٠"‏ 28 و ‎ne 211.67-1.93 (m, 8 f‏ دقيقة؛ ‎Al H), 1.96 (s, 2 H), diazaspiro[4‏ فوق ‎(m, 1 5]dec-8-‏ 2.14-2.24 البنفسجية .غير ‎H), 2.24-2.43 (m, yl)-8-‏ النشطة
-١؟1-‎ 4 H), 2.97 (s, 2 azabicyclo[3
H), 3.55 (s, 3 H), .2.1]Joctane 4.04 (d, J = 3 -8-
Hz, 2 H), 7.47 (s, carboxylate 1 H) (400 MHz,
DMSO-d) 0: Isomer 2: 1.32-1.54 (m, 6 methyl 3- m/z 322 H), 1.54-1.67 (m, (3—oxo- (M+H)+ 4 H), 1.71-1.89 2,8- ‏عند‎ «(ES+) (m, 2 H), 1.94 (s, diazaspiro[4 ‎H), 2.19-2.46 i .5]dec-8—| ١-١‏ 2اه ,ا دقيقة ‎yl)-8-‏ و -2.59 ‎(m, 4 H),‏ الأشعة فوق ‎(m, 1 H), azabicyclo[3‏ 2.84 البنفسجية غير ‎.2.1]octane‏ ا 2 ‎(s,‏ 2.95 النشطة ‎(s, 3 H), -8-‏ 3.56 ‎(m, 2 carboxylate‏ 4.04-4.20 ‎H), 7.46 (s, 1 H) m/z 336 (400 MHz, Isomer 1: (M+H)+ DMSO-d6) ~~ 8: ethyl 3-(3- ve «(BSH 1.14 (t J = 0 (| oxo-2.8- ‎H), 1.42- ١١و diazaspiro[4 | YY‏ 3 حبااب ‎7,7١١‏ دقيقة ‎(m, 4 H), .5ldec-8-‏ 1.59 الاشعة | فوق -8-(الا 9 ) 1.67-1.92 ‎Aid)‏ غير ‎H), 1.96 (s, 2 H), azabicyclo[3‏ النشطة ‎101A‏
-١ ‏-لا؟‎ ‎2.10-2.45 (m, 4 .2.1]octane
H), 2.97 (s, 2 H), -8- 3.90-4.09 (m, 4 carboxylate
H), 7.49 (br. s., 1
H) (400 MHz,
DMSO-d6) 8: 1.15 (t J = 0 lsomer 2:
Hz, 3 H), 1.31- ethyl 3(3- m/z 336 1.56 (m, 6 H), ‏ع وه‎ (M+H)+ 1.56-1.72 (m, 4 diazaspiro[d ‏عند‎ (ESH) H), 1.72-1.91 (m, Sidecg- ‎H), 1.94 (s, 2 i Y-Y‏ 2اب ‎7,14١‏ دقيقة ‎} VY, yl)-8- ‏الأشعة فوق‎ H), 2.20-2.44 (m, azabioyclo[3 ‏البنفسجية غير‎ 4 H), 2.70 -5 2. octane ‏النشطة‎ (m, 1 H), 2.95 (s, a 2 010 4.01 8 " carboxylate ‎7.0 Hz, 2 ‏ا‎ ‎4.08-4.17 (m, 2 ‎H), 7.44 (s, 1 H) m/z 354 (400 MHz, Isomer 1: (M+H)+ DMSO-d6) 2- ‎ve (ES+)| ‏ا‎ 6:1.53-1.59 (m, ٠4و‎ fluoroethyl | ‏؟‎ ‏دقيقة؛‎ 775 4 H), 1.66-1.95 3-)3-0«*»0- ‏الأشعة | فوق‎ (m, 8 H), 1.97 (s, 2,8-
—\ YA- ‏غير‎ daa 2 H), 2.10-2.45 diazaspiro[4 ‏النشطة‎ (m, 5 H), 2.98 (s, .5]dec-8- 2 H), 3.95-4.13 ‏-8-(الا‎ ‎(m, 2 H), 4.13- 8280101703 4.38 (m, 2 H) .2.1]Joctane 4.51 (t J = 4.0 -8-
Hz, 1 H), 4.63 (t, carboxylate
J = 4.0 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H) (400 MHz,
DMSO-d6) 5: 1.35-1.55 (m, 6 Isomer | 2:
H), 1.55-1.74 (m, 2- m/z 354 4 H), 1.81-1.92 fluoroethyl (M+H)+ (m, 2 H), 1.95 )5 3-)3-0*»0- se (BSH) 2H), 2.20-2.46 ‏ض‎ 28 ‎"١| a (m, 4 H), 2.68- ١١ 4 0‏ دقيقة؛ ‎Ya .5]dec—-8-‏ ا 1 ‎(m,‏ 2.85 الأشعة فوق -8-زالا ‎Hy,‏ 2 5) 2.95 البنفسجية ‏ غير ‎(m, 3 azabicyclo[3‏ 4.02-4.23 النشطة ‎H), 4.23-4.35 (m, .2.1]octane‏ ‎H), 451 (t J = -8-‏ 1 ‎Hz, 1 H) carboxylate‏ 4.0 ‎4.63 (t, J = 4.0 ‎Hz, 1 H), 7.46 (s, ‎101A
-١4- 1 H) (400 MHz,
DMSO-d6) | 8:
Isomer 1: 1.41-1.58 (m, 4 prop—2-yn-
H), 1.58-1.70 (m, m/z 346 ‏الاإ-1‎ 3-(3- 1 H), 1.70-1.93 (M+H)+ oxo0-2,8- (m, 7 H), 1.96 (s, ‏عند‎ «(ES+) diazaspiro[4 2 H), 2.17-2.43 ) ١ ‏دقيقة‎ 7,49 a | .Sldec-8- | ¢-¥ (Mm, 5 H), 2.97 (s, "١و‎ ‏فوق‎ add ‏-8-زالا‎ ‎2 H), 3.48 ‏,آ)‎ J = ‏غير‎ dail azabicyclo[3 2.34 Hz, 1 ‏ا‎ ‏النشطة‎ .2.1]octane 4.01-4.16 (m, 2 —-8-
H), 4.64 (d, J = carboxylate 2.34 Hz, 2 ‏ا‎ ‎7.47 (s, 1 H) (400 MHz, Isomer 2: mlz 346 DMSO-d6) | 5: prop-2-yn- (M+H)+ 1.46 (t J = 5 ‏الإ-1‎ 3-)3- se )5+( Hz, 6 H), 1.55- oxo-2,8- ١ : : ‏دقيقة‎ V61| a 1.73 (m, 4 H), i diazaspiro[4 ‏ب‎ ‎cn gf 1.81-1.92 (m, 2 Y's .5]dec-8- ‏الاشعة فوق‎ ‏غير‎ ةيجسفنبلا‎ H), 1.92-1.98 (m, ‏-8-زالا‎ ‏النشطة‎ 2 H), 2.23-5 azabicyclo[3 (m, 4 H), 2.71- .2.1]Joctane 2.80 (m, 1 Hy, ‏-ع8-‎ ‎OTA
Ap. 2.90-3.00 (m, 2 carboxylate
H), 3.44-3.52 (m, 1 H), 4.03-4.19 (m, 2 H), 4.65 (dd, J = 2.5, 1.5
Hz, 2 H), 7.45 (s, 1 H) (400 MHz,
DMSO-d) 0: Isomer 1: 1.35-1.58 (m, 4 but-2-yn- m/z 360 H), 1.58-1.71 (m, ‏الاإ-1‎ 3-)3- (M+H)+ 1 H), 1.71-1.94 oxo-2,8- ‏(-5ح)؛ عند‎ (m, 10 H), 1.96 diazaspiro[4 ‎H), 2.14- i 0 .5]dec-8—| o-¥‏ 2 ,)اه ‎YA‏ دقيقة ‏-8-(الا ‎(m., 5 H),‏ 2.56 الأشعة | فوق ‎(s, 2 H) azabicyclo[3‏ 2.96 البنفسجية غير ‎(m, 2 .2.1]octane‏ 4.03-4.14 النشطة ‎H), 4.55-4.65 (m, -8-‏ ‎H), 7.47 )5 1 carboxylate‏ 2 ‎H) ‎m/z 360 (400 MHz, Isomer 2: (M+H)+ DMSO-d6) 8: ١ but-2-yn- ‎sw (ESt)| *|136-1.55 ‏أ |6 .سم‎ oy, | 36] ‏دقيقة‎ Y,Vo H), 1.55-1.72 (m, oxo-2,8- ‏فوق‎ Axil) 4 Hy, 1.79 (t, J = diazaspiro[4
OTA
-١١- ‏البنفسجية غير‎ 2.5 Hz, 3 H), .5]dec—-8- ‏النشطة‎ 1.81-1.92 (m, 2 yl)-8-
H), 1.94 (s, 2 H), azabicyclo[3 2.22-2.45 (m, 4 .2.1]octane
H), 2.73 - 0 -8- (m, 1 H), 2.95 (s, carboxylate 2 H), 4.03-4.20 (m, 2 H), 4.61 (q,
J = 2.5 Hz, 2 H), 7.45 (s, 1 H) (400 MHz,
DMSO-d6) | 8: 0.86 (t, J = 5
Hz, 3 H), 1.35- Isomer 2: mz 334 1.55 (m, 8 H), 8-(8~ (MH) 1.55-1.78 (m, 5 butanoyl-8- ‏عند‎ «(ES+) H), 1.80-1.92 (m, azabicyclo[3 gy YOY al] Hy 1.92-2.02 f ‏تت‎ 2.1Joct=3-| 1-Y -2,8-(الا -2.09 ‎(m, 2 H),‏ الأشعة فوق ‎(m, 2 H), diazaspiro[4‏ 2.29 البنفسجية | غير ‎(m, 4 .5]decan—-3-‏ 2.29-6 النشطة ‎H), 2.70-2.89 (m, one‏ 1 H), 2.95 (s, 2
H), 4.12-4.31 (m, 1 H), 4.36-4.58 101A
-١©- (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H) (400 MHz,
DMSO-d6) 6: 0.96 (d, J = 5
Hz, 3 H), 1.14 (t,
Isomer 1:
J = 7.0 Hz, 3 H), ethyl 3-)1- 1.34-1.50 (m, 3 m/z 350 methyl-3-
H), 1.67-1.81 (m, (M+H)+ oxo-2,8- 4 H), 1.81-2.05 ‏عند‎ «(ES+) diazaspiro[4 (m, 5 H), 2.13- ) Y ‏دقيقة؛‎ You|l = | .Sldec-8-| v-¥ 2.27 (m, 1 H), ١الو‎ ‏فوق‎ add ‏-8-زالا‎ ‎2.36-2.47 (m, 2 ‏البنفسجية غير‎ azabicyclo[3
H), 2.52-2.61 ‏النشطة‎ .2.1]Joctane (m, 1H), 2.67- —-8- 2.85 (m, 1H), carboxylate 3.13-3.28 (m, 3
H), 3.95-4.08 (m, 4 Hy, 7.57 (s, 1
H) m/z 350 (400 MHz, Isomer 2: (M+H)+ DMSO-d6) 6: \ ethyl 3-)1- se (ESH)| 2094 @d I-65] ‏أ‎ | | methy-3-| 7" ‏و‎ ‏دقيقة‎ | Hz, 3 H), 1.15 (t, oxo-2,8- ‏الأشعة فوق‎ J - 7.0 Hz, 3 H), diazaspiro[4 101A
١ ‏غير‎ Asin 1.24-1.37 (m, 1 5]dec-8- ‏النشطة‎ H), 1.37-1.54 (m, yh)-8- 4 H), 1.58-1.72 azabicyclo[3 (m, 4 H), 1.74- .2.1]Joctane 1.86 (m, 2 H) -8- 1.90 (d, J = carboxylate 16.40 Hz, 1 H), 206 (d J = 16.40 Hz, 1 H), 2.09-2.28 (m, 2
H), 2.51-2.64 (m, 2 H), 2.66-2.88 (m, 1 H), 3.19 (a,
J = 6.38 Hz, 2 H), 3.95-4.06 (m, 2
H), 4.07-4.22 (m, 2 H), 7.55 (s, 1
H) m/z 364 (400 MHz, Isomer 1: (M+H)+ DMSO-d6) | 8: ethyl 3-)1- ve (BSH) 0.89 (t, J = 5 ‏إن‎ ethyl=3- ‎M7‏ |-2,8وئن و١١‏ = -1.10 ‎H),‏ 3 ,ديااو ‎1,١)‏ دقيقة؛ ‎(m, 4 H), diazaspiro[4‏ 1.27 الأشعة فوق -5[066-8. 6 ) 1.37-1.76 البنفسجية .غير -8-(الا ‎H), 1.71-2.14 (m,‏ النشطة ‎101A‏
١4- 9 H), 2.18-2.35 azabicyclo[3 (m, 1 H), 2.54- .2.1]Joctane 2.59 (m, 2 Hy, -8- 2.62-2.83 (m, 2 carboxylate
H), 2.91 - 3.00 (m, 1 H), 3.98 - 4.09 (m, 4 H), 7.88 (s, 1 H) (400 MHz,
DMSO-d) 8: 0.88 ) J = 5
Hz, 3 H), 1.17 ) Isomer |:
J = 7.0 Hz, 4 H), ethyl 3-)1- m/z 364 1.31-1.55 (m, 7 ethyl-3- (M+H)+ H), 1.57 - 1.70 0x0-2,8~ ‏عند‎ «(ES+) (m, 4 H), 1.77- . diazaspiro[4 احم | ‎Ww, .S]dec-8-‏ ب ‎(m, 3 H),‏ 511.98 11 دقيقة؛ ‎Ady) 2.01-2.24 (m, 3 y)-8-‏ فوق ‎H), 2.55 - 2 azabicyclo[3‏ البنفسجية غير ‎(m, 2 H), 2.65- .2.1]octane‏ النشطة ‎(m, 1 H), —8-‏ 2.80 ‎(m, 1 carboxylate‏ 3.00 — 2.88 ‎H), 3.98 - 8 ‎(m, 2 H), 4.09 - ‎4.17 (m, 2 H) ‎OTA
١0ه‎ 7.85 (s, 1 H) (400 MHz,
DMSO-d6) &:
Isomer 1: 0.88 (t J = 7.0 ethyl 3-)3-
Hz, 3 H), 1.10- m/z 378 oxo-1- 1.26 (m, 5 H) (M+H)+ propyl-2,8- 1.29-1.59 (m, 6 ‏عند‎ «(ES+) diazaspiro[4
H), 1.67-2.12 (m, $ ‏دقيقة؛‎ VAY ‏و‎ - .5]dec-8-| a-Y¥ . 12H), 2.16 - ١١7و‎ ‏فوق‎ add ‏-8-زالا‎ ‎2.25 (m, 1 ‏ا‎ ‏البنفسجية | غير‎ azabicyclo[3 2.56-2.85 (m, 2 ‏النشطة‎ .2.1]Joctane
H), 3.00 - 1 —-8- (m, 1 H), 3.94- carboxylate 4.12 (m, 4 H) 7.85 (s, 1 H) (400 MHz, Isomer 2: m/z 378 DMSO-d6) 6: ethyl 3-(3- (M+H)+ 0.87 ) J = 0 oxo—1- ve «(ESH) Hz, 3 H), 1.17 (t, propyl-2,8- — ‏|؛‎ : ‏و 14 دقيقة:‎ J - 7.0 Hz, 5 H), ‏ب‎ diazaspiro[4 qv cn gf 1.28-1.55 (m, 8 ‏أولاا‎ .51dec-8- ‏الاشعة فوق‎ ‏غير‎ ةيجسفنبلا‎ H), 1.57 - 0 ‏-8-زالا‎ ‎sal (m, 4 H), 1.79- azabicyclo[3 1.96 (m, 3 H), .2.1]octane 2.01-2.23 (m, 3 -8- 101A
-١“1-
H), 2.53-2.60 (m, carboxylate 2 H), 2.65-2.80 (m, 1 H), 3.04 (d,
J = 7.5 Hz, 1 H), 3.99 - 4.09 (m, 2
H), 4.10 - 1 (m, 2 Hj, 7.82 (s, 1 H) (400 MHz,
DMSO-d6) 8 1.18 (t, J = 0
Hz, 3 H), 1.35 - Isomer 1: 1.54 (m, 5 H), ethyl 3-)1- m/z 426 1.55 - 0 (m, 6 ‏الإ5602‎ -3- (M+H)+ H), 1.76-2.01 (m, ‏ض‎ 8 vie (ES) 3 H), 2.09 - 2.26 . diazaspiro[4 7 ‏,)ا 5 دقيقق‎ 3 H), 2.55 - ‏ب‎ Ww, .51066-8- 0 ‏الأشعة البنفسجية‎ 2.64 (m, 2 ‏ا‎ yl)-8- ‏النشطة‎ 2.66-2.87 (m, 2 azabicyclo[3
H), 3.38 - 5 .2.1]octane (m, 1 H), 3.98 - -8- 4.09 (m, 2 H), carboxylate 4.11 — 4.19 (m, 2
H), 7.14-7.24 (m, 3 H), 7.26-7.34
١ 7- (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H) (400 MHz,
MeOD-d4) | 58: 1.20-1.40 (m, 4
H), 1.60-1.78 (m,
H), 1.79-2.00 Isomer 2: (m, 5 H), 2.13- ethyl 3-)1- 2.34 (m, 5 H), benzyl-3- m/z 426 2.34-2.45 (m, 1 oxo-2,8- (M-H)+
H), 2.62 (dd, J = diazaspiro[4 ‏عند‎ «(ES+) o ١ ‏اح‎ 13.5, 10.5 Hz, 1 ‏ب‎ .5]dec—-8- ‏يا 5 دقيفة؛‎ ١ ‏ولا‎ Ye } H), 2.79-3.01 (m, ‏-8-زالا‎ ‏الأشعة البنفسجية‎ 3 H), 3.58 (dd, J azabicyclo[3 al vl = 10.0, 4.5 Hz, 1 .2.1]octane
H), 4.07 - 4.19 -8- (m, 2 H), 4.20 - carboxylate 4.31 (m, 2 H), 7.19-7.37 (m, 5
H), NH not observed m/z 354 (400 MHz, Isomer 1: (M+H)+ | | DMSO-d6) 8: ety ooo 7" ve «(ESH) 1.06-1.20 (Mm, 3 ‏او"‎ fluoro-3-| ١١ ‏دقيقة؛‎ 7 H), 1.50 (s, 6 H), (3—-oxo- 101A
—\YA- ‏فوق‎ asl 1.53-1.57 (m, 1 2,8- ‏البنفسجية غير‎ H), 1.57-1.69 (m, diazaspiro[4 ‏النشطة‎ 1 H), 1.69-1.93 .5]dec—8- (m, 1 H), 1.93- yl)-8- 2.09 (m, 3 H), azabicyclo[3 2.33-2.45 (m, 4 .2.1]octane
H), 2.53 - 8 -8- (m, 1 H), 2.98 (s, carboxylate 2 H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2 ‏ا‎ 4.09-4.22 (m, 1
H), 4.29 (dd, J = 17.0, 8.0 Hz, 1
H), 4.54 (d, J = 4.5 Hz, 0.5 H), 4.67 (d, J = 5
Hz, 0.5 H), 7.47 (s, 1 H) m/z 354 (400 MHz, Isomer 2: (M+H)+ DMSO-d6) ~~ 8: ethyl 2- ve «(BSH 1.08-1.18 (m 3 ,| fluoro-3-| ‏ب‎ ‏دقيقة؛‎ nh * | H), 1.39-1.52 (m, ! 0, (3-ox0-| |, ‏الاشعة | فوق‎ 4 H), 1.53-1.65 2,8- ‏البنفسجية . غير‎ (m, 3 H), 1.66- 04 ‏النشطة‎ 1.82 ). 3 H), .5[1080-8- ‏م‎
-١*4- 1.95 (s, 2 H), ‏-8-(الا‎ ‎2.32-2.48 (m, 4 azabicyclo[3
H), 2.59-2.69 (m, .2.1]Joctane 1 H), 2.96 (s, 2 -8-
H), 3.94-4.06 (m, carboxylate 2 H), 4.12-4.25 (m, 1 H), 4.25- 4.44 (m, 1 H), 4.62-4.75 (m, 0.5 H), 4.75-4.85 (m, 0.5 H), 7.46 (s, 1 H) (400 MHz,
DMSO-d6) 5: Isomer 1: 1.10-1.17 (m, 3 ethyl 3-)6- m/z 354 H), 1.41-1.57 (m, fluoro-3- (M+H)+ 2 H), 1.57-1.67 ox0-2,8~ ‎(ESH) (m, 1 H), 1.67- ; diazaspiro[4 I.‏ عند ‎i Ww, .5]dec-8- "‏ ا 6 ‎RN 211.84 (m,‏ دقيقة؛ ‎Axa 1.84-1.95 (m, 2 yl)-8-‏ فوق ‎Laan H), 1.97-2.16 (m, azabicyclo[3‏ غير ‎H), 2.18-2.30 .2.1]Joctane‏ 2 النشطة ‎(m, 2 H), 2.88- —8-‏ ‎(m, 1 H), carboxylate‏ 3.05 ‎3.10-3.23 (m, 1 ‎101A
Nga
H), 3.26-3.30 (m, 1 H), 3.92-4.08 (m, 4 H), 4.08- 4.21 (m, 1 H) 4.32-4.62 (m, 1
H), 7.59 (s, 1 H) (400 MHz,
DMSO-d6) 5: 1.15 (¢ J = 0
Hz, 3 H), 1.38- 1.52 (m, 3 ‏ا‎ Isomer 2: 1.53-1.74 (m 5 ethyl 3-)6- m/z 354 H), 1.75-1.89 (m, fluoro-3- (MH 2 Hy, 1.98 (d, J = ox0-2,8- ve «(ESH) 17.0 Hz, 1 H), . diazaspiro[4 0. ‏دقيقة؛‎ YOY ‏داه‎ 3 d J = 0 i Ww, .5]dec-8- . ‎yl)-8-‏ -2.04 ,(لم 1 ‎AE THz‏ فوق ‎(m, 2 H), azabicyclo[3‏ 2.45 البنفسجية . غير ‎(m, 2 .2.1]Joctane‏ 2.50-2.65 النشطة ‎H), 2.72-2.86 (m, -8-‏ ‎H), 2.90 (d, J = carboxylate‏ 1 ‎10.0 Hz, 1 H) ‎3.26 (d, J = 10.0 ‎Hz, 1 H), 3.94- ‎4.07 (m, 2 H) ‎OTA
-١5١- 4.07-4.17 (m, 2
H), 4.33-4.41(m, 0.5 H), 4.43-4.54 (m, 0.5 H), 7.57 (s, 1 H) (400 MHz,
DMSO-d6) 8: 1.00 ) J = 0
Isomer 2:
Hz, 3 H), 1.17 (t, ethyl 3-)2-
J = 7.0 Hz, 3 H), m/z 364 ethyl-3- 1.42 - 1.61 (m, 4 (M+H)+ oxo-2,8-
H), 1.71-1.98 (m, ‏عند‎ «(ES+) diazaspiro[4 8 H), 2.09 (s, 2 ‏ل‎ -Y ‏ب و مم٠ دقيقة؛‎ .5]dec-8- . H), 2.18-2.27 (m, VY, ١ ‏فوق‎ add ‏-8-زالا‎ ‎1 H), 2.28 - 5 ‏البنفسجية غير‎ azabicyclo[3 (m, 3 H), 3.12 (s, ‏النشطة‎ .2.1]octane 2H), 3.18 (9, J = —-8- 7.0 Hz, 2 ‏ا‎ ‎carboxylate ‎3.41-3.55 (m, 1
H), 3.95-4.17 (m, 4 H) m/z 338 (400 MHz, Isomer 1: (M+H)+ DMSO-d6) ~~ &: (| Methyl 3-2-١ ve (ESH) 1.15 (t J = 0 "V5! oxo-1-oxa-| * ‏دقيقة؛‎ "7 Hz, 3 H), 1.64- 3,8- "oA
-١67- ‏الأشعة فوق‎ 1.93 (m, 13 H), diazaspiro[4 ‏غير‎ dm 2.20 - 2.30 (m, 1 .5]dec-8- ‏النشخطة‎ H), 2.33-2.46 (m, yl)-8- 3 H), 3.19 (s, 2 azabicyclo[3
H), 3.91-4.10 (m, .2.1]Joctane 4 H), 7.42 (s, 1 -8-
H) carboxylate (400 MHz,
DMSO-d6) 6: 1.15 (t, J = 7.0 Isomer 2:
Hz, 3 H), 1.35- ethyl 3-)2- m/z 338 1.55 (m 2 H) oxo—]-oxa- (M+H)+ 1.56-1.76 (m, 9 3,8- ‏عند‎ «(ES+) H), 1.76-1.86 (m, 1 diazaspiro[4 I. ‏دقيقة‎ YY | of 2H) 243 )0, J = i .5]dec-8- ١7و‎ ١ ‏الأشعة فوق‎ 14.0 Hz, 3 ‏-6-(الا ا‎ ‏البنفسجية غير‎ 2.71-2.89 (m, 1 azabicyclo[3 ‏النشطة‎ H), 3.17 (s, 2 H), .2.1]octane 3.94-4.08 (m, 2 -8-
H), 4.08-4.19 (m, carboxylate 2 H), 7.41 (s, 1
H) m/z 352 (400 MHz, q Isomer 1: - ‏عند‎ ES+)) 1.02 d, J = 5 methyl-2-
OTA
١6 «dada y,74 Hz, 3 H), 1.12- oxo-1-oxa- ‏فوق‎ day 1.25 (m, 3 ‏ا‎ 3,8- ‏البنفسجية غير‎ 1.36-1.75 (m, 10 diazaspiro[4 ‏النشخطة‎ H), 1.78 - 4 .5]dec-8- (m, 2 H), 2.23 - ‏-8-زالا‎ ‎2.41 (m, 2 H), azabicyclo[3 2.59 - 2.72 (m, 2 .2.1]octane
H), 2.76 - 9 -8- (m, 1 H), 3.41 - carboxylate 3.52 (m, 1 Hy, 3.97 - 4.09 (m, 2
H), 4.10 — 4.23 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H) (400 MHz, Isomer 2: m/z 359 DMSO-d) 0: ethyl 3-)4- +(m+H) 1.03 d, J = 5 methyl-2- ‏عند‎ ES+)) Hz, 3 H), 1.17 (t, oxo—1-oxa- ‎J = 7.0 Hz, 3 H), ; 38-|‏ 8 دقيقة ‎gs ةعشألا‎ *|1.53-1.96 (m, 12| + Ww, diazaspiro[4 | |‏ ‎H), 2.02 - 1 .S]dec-8-‏ البنفسجية ‏ غير -8-زالا -2.22 ‎(m, 2 H),‏ النشطة ‎(m, 1 Hy, azabicyclo[3‏ 2.35 ‎(m, 2 .2.1]octane‏ 2.95 - 2.76 ‎H), 3.47 (a, J = -8-‏ ‎OTA‏
-١64- 6.5 Hz, 1 H) carboxylate 3.92-4.17 (m, 4
H), 7.55 (s, 1 H) (400 MHz,
DMSO-d6) ~~ 8: 0.88 (t J = 0
Hz, 3 H), 1.18 (t, Isomer 1:
J = 7.0 Hz, 3 H), ethyl 3-)4- m/z 366 1.21-1.34 (m, 1 ethyl-2-
H(m+H) H), 1.36-1.76 (m, oxo-1-oxa- ve ESH) 10 H), 1.77 - 3,8- ‏دقيقة؛‎ YA 1.93 (m, 2 ‏ا‎ ٠١١ diazaspiro[d | -Y a aad * 2.23-2.41 (m, 2 7 W,| .51dec-8-| 1 ‏غير‎ Aid) H), 2.57 - 0 yl)-8- ‏النشطة‎ (m, 2 H), 2.72 - azabicyclo[3 2.87 (m, 1 H), .2.1]octane 3.14 3.24 (m, 2 -8-
H), 3.98 - 4.10 carboxylate (m, 2 H), 4.11 - 4.20 (m, 2 H), 7.78 (br. s., 1 H) m/z 366 (400 MHz, Isomer 2: +m+H)| | DMSO-d6) 5:١ | "ethyl 3-(4- se 55+(( 0.89 (t J = 7.0 ‏أولاا‎ ethyl-2-| ١١ ‏دقيقة؛‎ Y YY Hz, 3 H), 1.17 (t, oxo—]1-oxa- 101A
-١ه-‎ ‏الأشعة | فوق‎ J - 7.0 Hz, 3 H), 3,8- ‏البنفسجية غير‎ 1.21-1.36 ). 1 diazaspiro[4 ‏النشطة‎ H), 1.41-1.56 (m, .S]dec-8- 1 H), 1.57-1.96 yl)-8- (m, 12 H), 2.00 - azabicyclo[3 2.19 (m, 2 H), .2.1]octane 2.21-2.34 (m, 1 ‏ع8‎ ‎H), 2.81 - 5 carboxylate (m, 2 H), 3.18- 3.26 (m, 1 ‏ا‎ 3.94-4.16 (m, 4
H), 7.80 (s, 1 H) (400 MHz, Isomer 1:
DMSO-d6) 5: ethyl 3-]2- 0.86 (dd, J = 0*0-4- m/z 380 10.0, 6.5 Hz, 6 (propan—2-
H(m+H) H), 1.18 ) J - ‏زلا‎ 1-087 ve BSH) 7.0 Hz, 3 H), 0 38-0 0 ‏دقيقق‎ Yoel ‏اه‎ 1.38 - 65 (m, 2 ‏ب‎ Ww, diazaspiro[4 0 ‏فوق‎ BAH) 1.56-1.91 (m, .5066-8- ‏البنفسجية .غير‎ 11H), 2.25 - ‏8ل‎ ‏النشطة‎ 2.41 (m, 2 H), azabicyclo[3 2.58-2.71 (m, 2 .2.1]Joctane
H), 2.74 - 7 —8- (m, 1 H), 3.03 - carboxylate 101A
-١؟7-‎ 3.11 (m, 1 ‏ا‎ ‎3.97-4.10 (m, 2
H), 4.11 - 1 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H) (400 MHz,
DMSO-d) 0: Isomer 2: 0.87 (dd, J = ethyl 3-]2- m/z 380 11.0, 6.5 Hz, 6 oX0—4~— +(mr+H) H), 1.12-1.26 (m, (propan—2- ww ES) 4 H), 1.60-1.94 yl)-1-oxa- ‏دقيقة‎ YY) (m, 13 H), 2.04 - 0 3,8- In ‏|الأشعة فوق‎ 2 2.18 (m, 2 H), ‏ب‎ Ww, diazaspiro[4 »
Le dani) 2.23-2.36 (m, 1 .5]dec—-8- ‏النشطة‎ H), 2.81 - 8 yl]-8- (m, 2 H), 3.05 - azabicyclo[3 3.17 (m, 1 H), .2.1]octane 3.94 — 4.17 (m, 4 -8-
H), 7.72 (br. 5. 1 carboxylate
H) m/z 366 (400 MHz, Isomer 1: +(m+H) DMSO-d6) 8 5 ethyl 3- - ‏عند‎ ES+)| 1.08 (s, 6 H), = ١١و‎ Cl ‏دقيقة؛‎ 3 1.18 (t, J = 0 dimethyl-2- ‏الأشعة فوق‎ Hz, 3 H), 1.41- oxo—1-oxa—
OTA
-١6/- ‏البنفسجية غير‎ 1.60 (m, 3 H) 3,8- ‏النشطة‎ 1.60-1.75 (m, 6 diazaspiro[4
H), 1.77 - 4 .5]dec—-8- (m, 2 H), 2.15 - ‏-8-زالا‎ ‎2.29 (m, 2 H), azabicyclo[3 2.64-2.84 (m, 4 .2.1]octane
H), 3.97 - 9 -8- (m, 2 H), 4.10 - carboxylate 4.21 (m, 2 H) 7.48 (s, 1 H) (400 MHz, Isomer 2: ]01/150-06( 0: ethyl 3- m/z 366 1.10 (s, 6 H) )4,4- +(m+H) 1.17 (¢ J = 0 dimethyl-2- ww ES+)) Hz, 3 H), 1.51- oxo—1-oxa- ‏دقيقق‎ 74 1.65 (m, 2 H) » 3,8- I. ‏الأشعة فوق‎ 1.67-2.05 (m, 12 ‏ب‎ Ww, diazaspiro[4 0 ‏البنفسجية غير‎ H), 2.21 - 2.32 .S]dec-8- ‏النشطة‎ (m, 1 H), 2.96 - ‏-8-زالا‎ ‎3.11 (m, 2 H), azabicyclo[3 3.97-4.15 (m, 4 .2.1]octane
H), 7.50 (br. s., 1 -8-
H) carboxylate (M+H)+ DMSO-d6) 6: Woletyl 2-| ‏ا‎ ‎OTA
-١؟م‎ ‏عند‎ «(ES+) 1.18 (t, J = 7.0 fluoro-3- ‏دقيقة‎ | Hz, 3H), 1.36 - (2-oxo-1- ‏الأشعة فوق‎ 2.15 (m, 11H), oxa-3,8- ‏البنفسجية غير‎ 2.42 - 2.63 (m, diazaspiro[4 ‏النشطة‎ 6H), 4.03 (9, J = .5]dec—-8- 7.0 Hz, 2H), 4.18 ‏-8-زالا‎ ‎- 4.27 (m, 1H), azabicyclo[3 4.27 - 4.39 (m, .2.1]octane 1H), 4.56 — 4.73 -8- (m, 1H), 7.49 (br carboxylate 1H). (400 MHz, Isomer | 2:
DMSO-d6) &: ethyl 2- 1.11 - 1.23 (m, fluoro-3- m/z 356 3H), 1.55 - 1.90 (2-oxo-1- (M-+Hy+ (m, 11H), 2.43 - oxa-3,8— ve (ESH) 2.80 (m, 6H), A | diazaspiro[4 -Y ‏دقيفة؛‎ Y yb Y ‏هم‎ j . 4.03 ) 2H), YY .Sldec-8-| ١ ‏الاشعة فوق‎ 4.19 - 4.31 (m, yh)-8-
BE
1H), 4.32 — 4.44 azabicyclo[3 al vl (m, 1H), 4.72 - .2.1]Joctane 4.90 (m, 1H), -8- 7.47 (br 5, 1H). carboxylate m/z 323 (400 MHz, (| ‏يل #سميا‎ (M+H)+ DMSO-d6) ~~ 8: ‏وأا‎ methyl 3-| ٠ 101A
-١؟؟-‎ ‏عند‎ «(ES+) 1.31-1.54 (m, 6 (2—-oxo- ‏دقيقة؛‎ VA) HY, 1.55-1.69 1,3,8- ‏الأشعة فوق‎ (m., 4 H), 1.71- triazaspiro[4 ‏البنفسجية . غير‎ 1.90 (m, 2 H), 5]dec-8- ‏النشطة‎ 2.09-2.28 (m, 2 ‏-8-(الا‎ ‎H), 2.50-2.62 (m, azabicyclo[3 2 H), 2.68-2.83 .2.1]octane (m, 1 H), 2.97- -8- 3.04 (m, 2 H), carboxylate 3.52-3.59 (m, 3
H), 4.06-4.16 (m, 2 H), 6.05 (s, 1
H), 6.46 (br. s., 1
H) (400 MHz, lsomer 2:
DMSO-d) 0: ethyl 2- m/z 323 1.52-1.61(m, 4 fluoro-3- (M+H)+ H), 1.69-1.84 (m, (2-oxo-1- ve (EST) 6 H), 1.84-1.93 ‏الى‎ oxa38-| ‏ب‎ ‏دقيقة؛‎ - <|(m, 2 H), 2.13 (d, +, | diazaspirold ‏فوق‎ deal J = 13.0 Hz, 2 H), .5]dec-8- ‏غير‎ Aid) 2.17-2.25 (m, 2 ‏-8-(الا‎ ‏النشطة‎ H), 2.59-2.71 (m, azabicyclo[3 1 H), 3.02 (s, 2 .2.1]octane
H), 3.55 (s, 3 H), -8-
-١ ‏م8‎ ‎3.94-4.10 (m, 2 carboxylate
H), 6.07 (s, 1 H), 6.45 (br. s., 1 H) (400 MHz,
CDCI3) 8: 1.21- 1.28 (m, 6 H), Mixture of 1.74-1.87 (m, 2 isomers: m/z 337 H), 1.87-2.06 (m, ethyl 3-)2- (M+H)+ 6 H), 2.46-2.64 oxo-1,3,8- ‏عند‎ «(ES+) (m, 2 H), 2.65- triazaspiro[4 (dad) ‏اب | ارا‎ 2.81 (m, 2 H) j " .5]dec-8- " } ١١و‎ 7 ‏الأشعة فوق‎ 2.87-3.07 (m, 2 ‏-8-زالا‎ ‏البنفسجية غير‎ H), 3.33-3.42 (m, azabicyclo[3 ‏النشطة‎ 2 H), 3.45-3.63 .2.1]Joctane (m, 2 H), 4.12 (q, -8-
J - 7.5 Hz, 2 H), carboxylate 4.34-4.52 (m, 2
H) (M+H)+ MeOD-d4) ethyl 3-)1- se (ES¥) §:1.25-1.34 (m, vy benzyl-3- _y ‏دققق‎ ovo 216 H), 1.54-1.65 ha ‏م -1,28-©00 ولا"‎ ‏الأشعة البنفسجية‎ (m, 2 H), 1.65- triazaspiro[4 ‏النشطة‎ 1.70 (m, 1 H), .5]dec—-8- 1.73-2.02 (m, 10 ‏-8-زالا‎ ‎OTA
-١ه-‎
H), 2.40-2.57 (m, azabicyclo[3 2 H), 2.73-2.86 .2.1]octane (m, 2 H), 3.86- ‏ع8‎ ‎3.98 (m, 2 H), carboxylate 4.15 (9, J = 6.8
Hz, 2 H), 4.29 - 4.35 (m, 2 H) 7.18-7.44 (m, 5
H) (400 MHz,
CDCI3): § 1.24- Mixture of 1.28 (m, 3H), distereomer 1.59-2.05 (m, 11 5: Ethyl 3-
H), 2.51-2.69 (m, (2-ox0—4- mz 4290 ‏,د‎ 2.79-2.89 (pyridin-2- (M+H)+ (m, 3H), 2.94 (d, ylmethyl)— ‎«(ES+) N J = 7.0 Hz, 2 H), | VV | 1-oxa-3,8— -Y‏ عند ‎VTA 3.94 (t J = 0 AY 5 | diazaspiro[4 | YY‏ دقيقة ‎Hz, 1H), 4.13 ) .5]decan-8-‏ الأشعة البنفسجية ‎J = 7.0 Hz, 2H), yl)-8-‏ النشطة ‎(m, azabicyclo[3‏ 4.25-4.41 ‎2H), 6.05 (s, 1H), .2.1]octane‏ ‎(m, -8-‏ 7.13-7.19 ‎2H), 7.63 (td, J = carboxylate‏ ‎7.5, 2.0 Hz, 1H),
١ 8.50 (d, J = 0
EEE
(400 MHz,
DMSO-d6) 0: Ethyl (3- 1.14 (t, J=7.0 Hz, endo)-3- m/z 352 3 H), 1.44-1.64 (2-hydroxy- (M+H)+ (m, 4 H), 1.75- 3-0x0-2,8-
Jie «(ES+) 1.95 (m, 9 H) diazaspiro[4 ‏دقيقةء‎ ٠7| ‏2.06اه‎ (s, 2 H), ‏ح‎ + .5]dec—-8- 0
Get ‏الأشعة‎ 2.14-2.24 (m, 1 ‏-8-(الا‎ ‏البنفسجية غير‎ H), 2.24-2.46 (m, azabicyclo[3 ‏النشطة‎ 3 H), 3.22 (s, 2 .2.1]Joctane
H), 3.94-4.08 (m, -8- 4 H), 9.54 (br. S., carboxylate 1 H) (400 MHz, lsomer 2: m/z 278 ]01/150-06( 6: ethyl 3-)3- (M+H)+ 0.80 (t, J = 5 0«»0-2- se )8+( Hz, 3 H), 1.17 (t, - propyl-2,8- as vay| ‏حدس د ا‎ 3H | | diazaspirold ‏ب‎ ‏فوق‎ dad 1.37-1.49 (m, 2 | -Sldec-g-| T° ‏البنفسجية غير‎ H), 1.49-1.62 (m, ‏-8-زالا‎ ‏النشطة‎ 4 H), 1.68-1.86 azabicyclo[3 (m, 6 H), 1.86- .2.1]Joctane 1.99 (m, 2 H), ‏ع8‎ ‎OTA
— \ ‏الج‎ ‎2.11 (s, 2 H) carboxylate 2.18-2.28 (m, 1
H), 2.28-2.48 (m, 3 H), 2.41-2.66 (m, 1H), 3.03- 3.19 (m, 4 H), 3.96-4.12 (m, 4
H) (400 MHz,
DMSO-d6) &: 1.03 (d, J = 6.7 Isomer | 2:
Hz, 6 H), 1.17 (t, ethyl 3-]3-
J = 7.2 Hz, 3 H), 0X0—2- m/z 378 1.45-1.55 (m, 4 (propan—2- (M-+Hy+
H),1.71-1.86 (m, ‏-2,8-(الا‎ ‏عند‎ «(ES+) ‏ل‎ ‎6 H), 1.86-2.00 diazaspiro[4 | -" ‏هه 1 دقيفة؛‎ Lh ‏والمتال‎ ‎. (m, 3 H), 2.09 (s, .Sldec-8-| Y1 ‏فوق‎ dail) 7-١ 2 H), 2.28 - 2 ‏-8-ز[الا‎ ‏البنفسجية . غير‎ (m, 1 H), 2.30- azabicyclo[3 al vl 2.48 (m, 3 H), .2.1]octane 2.53-2.59 (m, 1 -8-
H), 3.05 (s, 2 H), carboxylate 3.98-4.10 (m, 4
H) 101A
-١86- (M+H)+ DMSO-d6) 0: ‏والمثال‎ | ethyl 3-]2-١ 7١ ‏عند‎ (ES+) 0.81 (d, J = 7 Y-Y (2- ‏دقيقة؛‎ 61 Hz, 6 H), 1.17 (t, methylpropyl ‏الأشعة فوق‎ J - 7.0 Hz, 3 H), )-3-0x0- ‏البنفسجية غير‎ 1.47-1.62 (m, 4 2,8- ‏النشطة‎ H), 1.72-1.96 (m, diazaspiro[4 8 H), 2.13 (s, 2 .5]dec—-8-
H), 2.19-2.27 (m, yl]-8- 1 Hj), 2.29-2.48 azabicyclo[3 (m, 3 H), 2.58- .2.1]Joctane 2.64 (m, 2 ‏ا‎ -8- 2.95 (d, J = 1.3 carboxylate
Hz, 2 H), 3.11 (s, 2 H), 3.96-4.12 (m, 4 H) (400 MHz, Isomer 2: m/z 390 DMSO-d) 0: ethyl 3-]2- (M+H)+ 0.08-0.22 (m, 2 (cyclopropyl se ((ESH) H), 0.35-0.50 (m, Ag methyl)-3- sas ‏ليم‎ a|2 079094) | 9 28 ‏ب‎ ‏فوق‎ aay (m, 1 H), 1.17 ) (_y | diazaspirol4 | TA ‏البنفسجية غير‎ J=7.0 Hz, 3 H), .5]dec—-8- ‏النشطة‎ 1.42-1.66 (m, 4 yl]-8-
H), 1.71-1.97 (m, azabicyclo[3 8 H), 2.04-2.16 .2.1]octane
OTA yooo (m, 2 H), 2.18 -8- 2.28 (m, 1 H), carboxylate 2.29-2.46 (m, 2
H), 2.53-2.65 (m, 2 H), 3.01 (d, J = 7.0 Hz, 2 ‏ا‎ 3.21 (s, 2 H), 3.94-4.14 (m, 4
H) (400 MHz,
MeOD-ad) 5:1.27 lsomer 2: t J - 7.2 Hz 3 ethyl 3-[2-
H), 1.55-1.76 (m, a m/z 394 6H). 1.88 (d. J = methoxyethy (M+H)+ 7.9 Hz, 2 ‏ا‎ )-3-oxo- se (ES¥) 1.95 (br. s., 2 H), ‏ب‎ 28 ‎diazaspiro[4 "‏ والمثال ١ط‏ 4 0 2.14-2.32 ‎3,١١ a‏ دقيقق ‎daa A). 2.32 2.39 (m, Y-Y| .5]dec-8- "‏ فوق ‎H), 2.49-2.73 Js‏ 1 البنفسجية غير ‎(m. 3H). 3.35 )5 azabicyclo[3‏ النشطة ‎3H). 3.42-3.49 .2.1]octane‏ ع8 -3.49 ‎(m, 2 H),‏ ‎(m. 2H), carboxylate‏ 3.56 ‎3.56-3.73 (m, 3 ‎H), 4.06-4.21 (m, ‏م
-١ o 1- 2 H), 4.22-4.36 (m, 2 H) (400 MHz,
DMSO-d6)
Isomer 1: §:1.13 (s, 3 H), (1,1- 1.34 - 1.54 (m, 6 2H2)ethyl m/z 338 H), 1.54 - 1 3-)3-0«*»0- (M+H)+ (m, 4 H), 1.71 - 2,8- ‏عند‎ (ESH) 1.91 (m, 2 ‏ا‎ ‎oA | diazaspiro[4 | -Y ‏اه امد دقيفة؛‎ 4 (s, 2 H), ‏ى‎ ‎: “| ‏أاوءة‎ .Sldec-8-| © ‏الأشعة فوق‎ 2.32 - 2.42 ) 3 yh)-8- ‏البنفسجية غير‎ H), 2.51 - 2.59 azabicyclo[3 ‏النشطة‎ (m, 1 H), 2.67 - .2.1]Joctane 2.79 (m, 1 H), —-8- 295 (s, 2 Hy, carboxylate 4.02 - 4.19 (m, 2
H), 7.46 (s, 1 H) m/z 238 (400 MHz, lsomer 2: (M+H)+ DMSO-d6) 5: (1,1- ve (ES+) 1.13 )5 3 H) 2H2)ethyl _ oA {RYO — -Y dim ae a2 ES TSTE 3-3 00
Co Hz, 5 H), 1.68 - ١و‎ 28- ٠٠ ‏فوق‎ Lai)
Le dad 1.93 (m, 9 ‏ا‎ diazaspiro[4 ‏النشطة‎ 1.96 (s, 2 H), .S]dec-8- 2.14 - 2.29 (m, 1 yl)-8-
-١ ‏الاج‎ ‎H), 2.34 - 4 azabicyclo[3 (m, 1 H), 2.52 - .2.1]Joctane 2.61 (m, 1 H), ‏ع8‎ ‎2.97 (s, 2 H) carboxylate 4.03 (dt, J = 7.1, 3.7 Hz, 2 ‏ا‎ ‎7.47 (s, 1 H) (400 MHz,
DMSO-d6) 8:
Isomer 1: 1.33 - 1.54 (m, 6 (2,2,2-
H), 1.54 - 2 2H3)ethyl m/z 339 (m, 4 H), 1.72 - 3-)3-0«*»0- (M+H)+ 1.89 (m, 2 H), 2,8- ‏عند‎ «(ES+) 1.94 (s, 2 H), oA | diazaspiro[4 | -Y ‏دقيقة؛‎ YW ‏اه‎ 2.32 - 2.44 (m, 3 ‏يي‎ ‎-| ١و‎ .5-066-8- ١ ‏الأشعة فوق‎ H), 2.51 - 2.62 yh)-8- ‏غير‎ Laan (m, 1 H), 2.67 - azabicyclo[3 ‏النشطة‎ 2.84 (m, 1 H), .2.1]octane 295 (s, 2 Hy, —-8- 4.00 (s, 2 ‏ا‎ ‎carboxylate ‎4.04 - 4.20 (m, 2
H), 7.46 (s, 1 H) m/z 339 (400 MHz, 0 Isomer | 2: _y (M+H)+ 2 DMSO-d6) ¢ - (2,2,2- 2 ‏و‎ ‏عند‎ «(ES+) §:1.52 (t, J = 5.5 2H3)ethyl "oA
_ \ o A— ‏كلا دقيقةء‎ Hz, 5 H), 1.69 — 3-)3-0*0- ‏الأشعة | فوق‎ 1.92 (m, 9 ‏ا‎ 2,8- ‏البنفسجية غير‎ 1.96 (s, 2 H), diazaspiro[4 ‏النشطة‎ 2.13 - 2.24 (m, 1 .5]dec-8-
H), 2.35 - 4 yh)-8- (m, 1 H), 2.52 - azabicyclo[3 2.58 (m, 1 H), .2.1]octane 2.97 (s, 2 H) ‏ع8‎ ‎3.96 — 4.07 (m, 4 carboxylate
H), 7.47 (s, 1 H) (400 MHz,
DMSO-d6)
Isomer 1: 6:1.34 — 1.55 (m, (2HS5)ethyl 6 H), 1.56 — 1.72 m/z 341 3-)3-0*0- (m, 4 H), 1.75 - (M+H)+ 2,8- 1.89 (m, 2 H), ‏عند‎ «(ES+) diazaspiro[4 1.95 (s, 2 H) oA -Y ‏اد دقيقة؛‎ A © .5]dec—-8- . 2.33 - 2.42 (m, 2 -| ‏و45ه‎ YY ‏فوق‎ add ‏-8-زالا‎ ‎H), 2.52 - 0 ‏البنفسجية غير‎ azabicyclo[3 (m, 2 H), 2.68 - ‏النشطة‎ .2.1]octane 2.86 (m, 1 H), —-8- 2.95 (s, 2 H) carboxylate 4.03-4.20 (m, 2
H), 7.47 (s, 1 H) oA
-١84- (M+H)+ DMSO-d6) ‏اوده‎ (2HS)ethyl | ٠
Jie «(ES+) §:1.52 ) J = 5.5 3—(3-oxo- ‏فخا دقيقة؛‎ Hz, 5 H), 1.60 - 2,8- ‏الأشعة فوق‎ 1.92 (m, 9 ‏ا‎ diazaspiro[4 ‏غير‎ dm 1.96 (s, 2 ‏ا‎ .5]dec-8- ‏-8-زالا 1 ) 2.27 - 2.14 النشخطة‎
H), 2.35 - 5 azabicyclo[3 (m, 1 H), 2.56 - .2.1]Joctane 2.61 (m, 1 Hy, -8- 2.97 (s, 2 H) carboxylate 3.96 - 4.08 (m, 2
H), 7.48 (s, 1 H) (400 MHz,
DMSO-d6) 5: Isomer 1: 1.14-1.23 (m, 6 propan-2-yl mz 330 H), 1.37-1.57 (m, 3-(3-oxo- (M+H)+ 6 H), 1.57-1.74 2.8 ‏عند‎ «(ES+) (m, 4 H), 1.74- diazaspiro[4 I. ‏دقيقة؛‎ VAY] ‏داه‎ (m, 2 H), ‏ب‎ A, .5]dec—-8- or ‏فوق‎ A 1197 )5, 2 H), ‏-8-زالا‎ ‏غير‎ daa 2.36 (d, J = 18.9 azabicyclo[3 ‏النشطة‎ Hz, 4 H), 2.76 (dt, .2.1]octane
J = 11.0, 5.8 Hz, 8 1 H), 2.98 (s, 2 carboxylate
H), 4.07-4.17 (m,
OTA
AY. 2 H), 4.78 (dt, J = 12.4, 6.1 Hz, 1
H), 7.49 (s, 1 H) (400 MHz, lsomer 2:
DMSO-d) 0: propan—2-yl m/z 350 1.10-1.26 (m, 7 3-)3-0*0- (M+H)+ H), 1.44-2.12 (m, 2,8- ‏عند‎ (ES+) 15 H), 2.15-2.46 diazaspiro[4 ‏دقيقة‎ ©, | a|(m 3 H), 2.98- ‏ب‎ 0 .5]dec-8- i ‏الأشعة | فوق‎ 3.03 (m, 2 H), ‏-8-(الا‎ ‏البنفسجية غير‎ 3.95-4.20 ) 2 azabicyclo[3 ‏النشطة‎ H), 4.73-4.84 (m, .2.1]octane 1 H), 7.54 (br. s., -8- 1 H) carboxylate (400 MHz, Isomer 1:
DMSO-d6) 5: S-methyl 3- m/z 338 1.44-1.53 (m, 6 (3-oxo- (M+H)+ H), 1.61-1.93 (m, 2.8 ‏عند‎ «(ES+) 6 H), 1.97 (s, 2 diazaspiro[4 I. ‏ما دقيقة؛‎ | a H), 2.25 (s, 3 H), ‏و ب‎ .5]dec—-8- 0 ‏فوق‎ BA |2.28-2.46 (m, 5 ‏-8-زالا‎ ‏غير‎ Laan H), 2.73-2.89 (m, azabicyclo[3 ‏النشطة‎ 1 H), 2.98 (s, 2 .2.1]octane
H), 4.09-4.50 (m, -8- 1H), 7.50 (br. s., carbothioate
OTA
-١١1- (400 MHz,
Isomer 2:
DMSO-d6) 0:
S-methyl 3- 1.43-1.63 (m, 4 m/z 338 (3-oxo-
H), 1.74-2.04 (m, (M+H)+ 28
H), 2.17-2.37 ‏ب‎ (ESH diazaspiro[4 (m, 6 H), 2.37 ‏دقيقق‎ YAY | a ‏ب‎ .51066-8- ‏إ:‎ 2.49 (m, 2 H) vo " ‏الاشعة فوق‎ 8 2.54-2.62 (m, 1 ‏البنفسجية غير‎ azabicyclo[3
H), 3.00 (s, 2 H), ‏النشطة‎ .2.1]octane 3.99-4.48 (m, 1 —-8-
H), 7.51 (br. 1 carbothioate
H) (400 MHz, Ilsomer 1:
DMSO-d6) 6: S-ethyl 3- m/z 352 1.19 (J = 3 (3-oxo- (M+H)+ fz, 3H). 1.39 2.8-
EY 1.58 (m, 6 ‏ا‎ diazaspiro[4
Ak) YAY R 1.58-1.78 (m, 4 ‏ب‎ .5]dec-8- } VV Yo ‏الأشعة فوق‎ H), 1.78-1.94 (m, yl)-8- ‏البتفسجية غير‎ 2 H), 1.94-2.03 azabicyclo[3
Le (m, 2 H), 2.36 (d, .2.1]octane
J = 19.8 Hz, 4 H), -8- 2.72-2.86 (m, 3 carbothioate
H), 2.97 (s, 2 H),
OTA
-١167- 4.09-4.17 (m, 1
H), 4.33-4.58 (m, 1 H), 7.50 (s, 1
H) (400 MHz,
MeOD-d4) | 5: 1.26-1.32 (m, 3 Isomer | 2:
H), 1.59-1.75 (m, S-ethyl 3- m/z 352 6 H), 1.75-1.88 (3—oxo- (M+H)+ (m, 2 H), 1.88- 2,8- ‏(-5ح)؛ عند‎ 2.10 (m, 4 H), diazaspiro[4 ‏2.23اه 77 دقيقة؛‎ )5 2 H), ‏ب‎ | .5]dec—-8- " . YY Yo ‏-8-زالا 2 ) 2.45-2.56 الأشعة فوق‎ ‏البنفسجية غير‎ H), 2.56-2.72 (m, azabicyclo[3 ‏النشطة‎ 2 H), 2.79-2.97 .2.1]octane (m, 3 H), 3.20 (s, -8- 2 H), 4.22-4.42 carbothioate (m, 1 H), 4.59- 4.73 (m, 2 H) m/z 336 (300 MHz, Isomer 1: (M+H)+ DMSO-d6) 0: ethyl 5-)3- ‏عند‎ (ES+)| 1151.28 ‏ب -28-»ه | | |3 ,س‎ ‏دقيقة‎ YA) H), 1.44-1.67 (m, Y°5| diazaspiro[4 ‏الأشعة | فوق‎ 7H), 1.71 (d, J = .S]dec-8- ‏البنفسجية غير‎ 10.1 Hz, 2 H) yh-2-
OTA
‏النشطة‎ 1.85-2.02 (m, 1 azabicyclo[2
H), 2.06 (s. 2 H), -22Joctane 2.11-2.25 (m, 2 2
H), 2.25-2.53 (m, carboxylate 4 H, 3.06 (s, 2
H), 3.09-3.25 (m, 1 H), 3.43-3.52 (m, 1 H), 3.95 (d,
J = 8.2 Hz, 1 H), 4.06 (9, J = 7.1
Hz, 2 H), 7.52 (br. s., 1 H) (400 MHz,
CDCI3) 8:1.21- Isomer 1.30 (m, 3 H), ethyl 5-(3- m/z 336 1.38-1.49 (m, 2 oxo-2,8- (M+H)+ H), 1.62-1.95 (m, diazaspiro[4 ve (ESH) 9 H), 2.05-2.20 \ .5]dec-8-
ATE (m3 H), 2.21 6s I ‏ادم ذم‎ ‎dad) 2 (١ 2.26-2.66 azabicyclo[2‏ فوق ‎BYE FEW iH] (m, 2 H), 3.19 (s, .2.2]octane‏ ‎H), 3.25-3.35 -2-‏ 2 النشطة ‎(m, 1 H), 3.35- carboxylate‏ ‎3.48 (m, 1 H), ‎3.92-4.09 (m, 1 ‎101A
-١١54-
H), 4.13 )0, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.69 (br. s., 1 H) (400 MHz,
CDCI3) 6 : 1.18- 1.31 (m, 3 H) 1.40-1.62 (m, 2
H), 1.62-1.76 (m, Ilsomer 3: 8 H), 1.77-1.98 ethyl 5-(3- m/z 336 (m, 2 H), 2.09- oxo-2,8- (M-+Hy+ 2.19 (m, 2 H), diazaspiro[4 ve ((ESH) 2.20 (d, J = 2.3 ١ .5]dec—-8- ‏76ص دقيفة؛‎ A Sl ١٠-١ . Hz, 2 H), 2.25- You ‏-2-(الا‎ ‏فوق‎ andl) 2.69 (m, 2 H), azabicyclo[2
BE
3.18 (d, J = 3.8 .2.2]octane al vl
Hz, 2 H), 3.20- -2- 3.28 (m, 1 H), carboxylate 3.55 (d, J = 11.0
Hz, 1 H), 3.96- 4.20 (m, 3 H), 5.64 (br. s., 1 H) m/z 336 (400 MHz, Isomer 4: : _ ١ _(3— (M+H)+| | CDCI3) 8 :1.20 4 ethyl 5-3-1 |. ve (ESH) 1.30 (m, 3 H), Ys oxo-2,8- ‏دقيقة؛‎ 75 1.37-1.51 ) 2 diazaspiro[4 101A a ‏فوق‎ Axil) H), 1.64-1.98 (m, .5]dec-8- ‏غير‎ FW 9 H), 1.99-2.20 ‏-2-(الا‎ ‏النشطة‎ (m, 3 H), 2.21 (s, azabicyclo[2 2 H), 2.33-2.66 .2.2]octane (m, 2 H), 3.19 (s, -2- 2 H), 3.24-3.36 carboxylate (m, 1 H), 3.36- 3.47 (m, 1 ‏ا‎ ‎3.91-4.09 (m, 1
H), 4.13 (a, J = 7.0 Hz, 2 ‏ا‎ ‎5.69 (br. s., 1 H) (300 MHz, Isomer 1
MeOD-d4) 0 (racemic): 1.16 - 1.32 (m, ethyl 5-)2- mz 333 3H). 1.40 = 1.57 oxo—1-oxa- (M+H)+ (m. 2H), 1.65 - 3.8 «(ES = (£57) 2.03 (m. 7H), A | diazaspiro[4 wa ‏2.03اج الا‎ - 2.24 (| Ef 5066-8 79 ‏و‎ ١ ‏الأشعة - فوق‎ 2H), 2.24 - 7 ‏زا‎ ‏البنفسجية | غير‎ _ (m, 1H). 2.38 azabicyclo[2 il sad) 2.85 (m. 4H), .2.2]octane 3.24 - 3.50 (m, a 4H), 3.94 - 4.02 carboxylate (m, 1H), 4.10 (a,
OTA
-١١1-
J = 7.0 Hz, 2H),
NH not observed (300 MHz,
MeOD-d4) 6:
Isomer 2 1.18 - 1.31 (m, (racemic) : 3H), 1.51 -2.09 ethyl 5-(2- (m, 10H), 2.17 - m/z338(M+H oxo—]-oxa- 2.34 (m, 2H), ‏عند‎ (+ (ESH) 3,8- 2.34 - 2.57 (m, ‏دقيقة‎ ٠6 A | diazaspiro[4 . C| 2H), 2.58 — 2.81 Cc Y-v ‏الأشعة فوق‎ Yo, .5]dec-8- (m, 2H), 3.16 - ‏غير‎ dail yh-2- 3.39 (m, 3H), ‏النشطة‎ azabicyclo[2 3.48 - 3.63 (m, .2.2]octane 1H), 3.98 — 4.05 -2— (m, 1H), 4.11 (aq, carboxylate
J = 7.0 Hz, 2H),
NH not observed (300 MHz, Isomer 2 m/z 366 CDCI3) 6: 0.91 (t, (racemic): (M+H)+ J = 7.4 Hz, 3H), ethyl 5-)4- ‏عند‎ (ES+ _ ٠١ _N_
ESO 108-127 (m, | ethyl-2-| ‏م‎ ‏دقيقة؛‎ TY 3H), 1.29-1.96 Yes! oxo-1-oxa- ‏الاشعة البنفسجية‎ (m, 11H), 2.02- 3,8- ‏النشطة‎ 2.36 ) 4H), diazaspiro[4 2771 - 2.97 (m, .5]dec—-8-
TOA
-١؟/-‎ 2H), 3.09-2 ‏-2-زالا‎ ‎(m, 2H), 3.43 - azabicyclo[2 3.58 (m, 1H), .2.2]octane 3.88-4.15 (m, -2- 3H), 5.90 - 8 carboxylate (m, 1H)
Isomer 1 (300 MHz, (racemic):
CDCI3) 5: 1.09- ethyl 5-]2- 1.28 (m, 4H), 0«*»0-4- 1.28-1.47 (m, (2,2,2- m/z 420 2H), 1.47-2.39 trifluoroethyl (M-+Hy+ (m, 13H), 2.75- )—1-oxa- ve ((ESH) Yo ‏اه‎ 6 (m, 2H), J 3,8- +» ‏دقيقة؛‎ 0,5١ AT 3.17-3.46 (m, diazaspiro[4 الأشعة البنفسجية ‎2H), 3.70 (d, J = .5]dec-8-‏ al vl 9.5 Hz, 1H) yl]-2- 3.84-4.17 (m, azabicyclo[2 3H), 5.54 (br. s., .2.2]octane 1H) -2- carboxylate m/z 420 (300 MHz, Isomer 2 (M+H)+| | CDC) 6: 0.80-| Yo (racemic): ve (ESH) 1.04 (m, 4H), Methyl 5-[2- ‏دقيقةء‎ 75 1.10-1.35 (m, ox0—4— 101A
-١ A= ‏الأشعة البنفسجية‎ TH), 1.35-1.98 (2,2,2- ‏النشطة‎ (m, 6H), 1.98- trifluoroethyl 2.83 (m, OH), (-1-0*8- 3.12-3.38 (m, 3,8- 2H), 3.54 (d, J = diazaspiro[4 10.5 Hz, 1H), .5]dec—-8- 3.92-4.23 (m, yl]-2- 4H), 7.36 (s, 1H). azabicyclo[2 .2.2]octane -2— carboxylate
Isomer 1 (racemic): (400 MHz, ethyl 5-(3-
CDCI3) 6: 0.73- oxo—1- m/z 379 0.99 (m, 3H), propyl- (M+H)+ 0.99-1.55 (m, 1,2,8- ‎«(ES+) 11H), 1.56-3.05 Yo‏ عند ‎A J triazaspiro[4 | o-Y‏ ‎(m, 13H), 3.11- AA‏ تل دقيقة ‎. .5]dec—-8- ‎(m, 2H),‏ 3.75 الأشعة البنفسجية ‎yh-2-‏ ‎(m,‏ 3.85-4.28 النشطة ‎azabicyclo[2‏ ‎4H), 7.34 (br. S., .2.2]octane ‎1H) ‎-2— ‎carboxylate ‎101A
Sh (M+H)+ CDCI3) 6: 0.80- Ay | (racemic): ‏عند‎ «(ES+) 1.04 (m, 4H), ethyl 5-(3- ‏عضن دقيقة؛‎ 1.10-1.35 (m, oxo—1- ‏الأشعة البنفسجية‎ 7H), 1.35-1.98 propyl- ‏النشخطة‎ (m, 6H), 1.98- 1,2,8- 2.83 (m, OH), triazaspiro[4 3.12-3.38 (m, .S]dec-8- 2H), 3.54 (d, J = ‏-2-(الا‎ ‎10.5 Hz, 1H), azabicyclo[2 3.92-4.23 (m, .2.2]octane 4H), 7.36 (s, 1H). -2- carboxylate (300 MHz,
DMSO-d6) o: Isomer 2: 1.16 (t J = 7.0 ethyl 8-(3- ‏ارم‎ 336 Hz, 3 H), 1.35- 0x0-2.8- (MH 1.49 (m, 2H), diazaspiro[4 ve (EST) 1.56 (t J = 5.0 ‏أ‎ secs ‎ot‏ -3زالا ‎Hz, 4 H), 1.61- ! Ww,‏ 21 9 دقيقة؛ ‎(m, 2H), azabicyclo[3‏ 1.15 = ل ب ‎(2H) .2.1]Joctane‏ 2.01 البنفسجية .غير ‎(m, 1 4‏ 2.05-2.13 النشطة ‎H). 2.13-2.42 (m, carboxylate‏ ‎6 H), 3.01 (s, 2 ‎H), 3.05-3.26 (m, ‎OTA
-١7و+-‎ 2 H), 3.36-3.49 (m, 2 H), 4.00 (9,
J = 7.0 Hz, 2 H), 7.48 (br. s., 1 H)
Isomer 1: (400 MHz, ethyl 3-)3- m/z 350 CDCI3) 8: 1.15- oxo-2,8— (M+H)+ 2.08 (m, 16 H), diazaspiro[4 ‏عند‎ ((ESH) 2.11-2.87 (m, 8 ١ .5]dec—-8- ‏دقيقة؛‎ Y,ye| alH), 3.18 (s, 2 H), A ‏ب‎ ‎ٍ YA ‏(الا‎ -9- ‏الأشعة فوق‎ 4.03 - 4.24 ) 2 azabicyclo[3 ‏البنفسجية غير‎ H), 4.35-4.66 (m, .3.1]nonane ‏النشطة‎ 2 H), 5.78 (br. s., 9- 1 carboxylate (400 MHz, Isomer 2:
CDCI3) 6: 1.25 (t, ethyl 3-(3- m/z 350 J =7.0 Hz, 3 H), oxo-2,8-
M+H)+ — (M+H) 1.51-2.01 (m, 14 diazaspiro[4 ‏عند‎ (ES+ (ES) H), 2.20 (s, 2 H), ١١ .51dec-8- ‏د كار دشفة‎ — A =e ِ ّ 2.30-2.80 (m, 4 YA ‏-9-(الا‎ ‏الاشعة فوق‎ —
H), 3.04 3.34 azabicyclo[3 1 0. sul) ‏غير‎ dasa (m, 3 H), 4.12 (q, .3.1]nonane ‏النشطة‎ J = 7.0 Hz, 2 H), -9- 4.29-4.54 (m, 2 carboxylate
H), 5.87 (br. s., 1
-١الأ-‎ ‏ا ل ااا‎ (400 MHz,
Isomer 1:
CDCI3) 8: 1.24- prop-2-yn-— 1.49 (m, 5 H), m/z 360 ‏الاإ-1‎ 3-(3- 1.49-1.74 (m, 7 (M+H)+ oxo-2,8-
H), 1.80-1.98 (m, ‏عند‎ «(ES+) diazaspiro[4 1 H), 2.13-2.37 ١ dada Yo A ‏د د‎ .S]dec-8-| Y-o . (m, 5 H), 2.41- ٠١و‎ ‏فوق‎ add ‏زالا‎ -9- 2.66 (m, 4 H), ‏البنفسجية غير‎ azabicyclo[3 3.16 (s, 2 ‏ا‎ ‏النشطة‎ .3.1]nonane 4.40 — 4.57 (m, 2 9-
H), 4.68 (s, 2 H), carboxylate 5.80 (br. s., 1 H) (400 MHz,
Isomer 2:
CDCI3) 6: 1.54- prop-2-yn-— 1.92 (m, 14 H), m/z 360 ‏الاإ-1‎ 3-(3- 2.18 (s, 2 ‏ا‎ ‎(M+H)+ 0x0-2,8- 2.34-2.51 (m, 3 ‏عند‎ «(ES+) diazaspiro[4
H), 2.51 - 2.66 ١ dada ٠ ‏د د‎ .S]dec-8-| Y-o . (m, 2 H), 3.10- ٠١و‎ ‏فوق‎ add ‏زالا‎ -9- 3.24 (m, 3 H), ‏البنفسجية غير‎ azabicyclo[3 4.33-4.47 (m, 2 ‏النشطة‎ .3.1]nonane
H), 4.63 - 3 9- (m, 2 H), 5.88 (s, carboxylate 1 H) 101A
-١77-
Mixture of isomers: but-2-yn- m/z 374 (400 MHz, ‏الاإ-1‎ 3-)3- (M+H)+ CDCI3) 8: 1.11- oxo-2,8- ‏عند‎ (ESH) 1.96 (m, 16 H), ١١ 4 dada 77 ‏اد‎ 2.06-2.72 (m, 7 ‏د‎ Y-o } ١و‎ .5]dec-8- ‏الأشعة فوق‎ H), 3.15 (s, 3 H), ‏(الا‎ -9- ‏البنفسجية غير‎ 4.26-4.71 (m, 4 azabicyclo[3 ‏النشطة‎ H), 6.29 (s, 1 H) .3.1]nonane 9- carboxylate
Isomer 1: (400 MHz, ethyl 3-)2- m/z 352 CDCI3) 6: 0.97- oxo—]-oxa-— (M+H)+ 2.14 (m, 16 H), 3,8- ‏عند‎ (ESH) 2.14-3.08 (m, 6 diazaspiro[4
A
‏اد دا دقيقة؛‎ H), 3.21-3.53 (m, A .S]dec-8-| ¢-o
YA
‏الأشعة | فوق‎ 2 H), 3.97-4.22 yl)-9- ‏غير‎ Aaa) (m, 2 H), 4.33- azabicyclo[3 ‏النشطة‎ 4.68 (m, 2 H), .3.1]nonane 5.07 (br. s., 1 H) -9- carboxylate m/z352(M+H (400 MHz, Alisomer 2: ‏د‎ 2 ¢—o ‏عند‎ (+ (ES) CDCI3) 58: 0.70- YAs| ethyl 3-(2- "oA
—\VY- ‏دقيقة؛‎ Y,YY 2.41 (m, 19 H), oxo—]1-oxa- ‏الأشعة فوق‎ 2.64 - 2.92 ) 3 3,8- ‏غير‎ Laan H), 3.35 (s, 2 H), diazaspiro[4 ‏النشطة‎ 3.99-4.19 (m, 2 .5]dec-8-
H), 4.29-4.50 (m, ‏(الا‎ -9- 2 H), 5.13 (br. s., azabicyclo[3 1 H) .3.1]nonane 9- carboxylate (400 MHz,
DMSO-d6) 8 1.23 - 1.37 (m, 1
Isomer 1:
H), 1.37 - 7 methyl 3- (m, 5 H), 1.64 - m/z 322 (3-oxo- 1.82 (m, 2 ‏ا‎ ‎(M+H)+ 2,8- 1.88 — 2.04 (m, 1 ‏عند‎ «(ES+) diazaspiro[4
H), 1.98 (s, 2 H), ) ١ «dada ‏حرا‎ ١ a | .S5]dec-8-| ‏ححا‎ ‎. 2.30 — 2.48 (m, 5 ‏و‎ ‏فوق‎ add ‏زالا‎ -6-
H), 2.99 )5, 2 H), ‏البنفسجية غير‎ azabicyclo[3 3.08 — 3.20 (m, 2 ‏النشطة‎ .2.1]octane
H), 3.22 - 3 -6- (m, 2 H), 3.58 (s, carboxylate 3 H), 3.99 - 7 (m, 1 H), 7.51 (br s, 1 H). oA
-١١7/6- (400 MHz,
DMSO-d) 0:
Isomer 2: 1.44 — 1.55 (m, 3 methyl 3-
H), 1.56 - 6 m/z 322 (3-oxo- (m, 5 H), 1.82 - (M+H)+ 28 1.93 (m, 1 ٠ ‏ب‎ (ES+) diazaspiro[4 1.98 (s, 2 H), Jd ‏دقيقة‎ YAY| a 5066 8-7 ٍ 2.30- 5 ‏و7‎ ‏فوق‎ daly) yh-6-
H), 2.99 (s, 2 H), ‏البنفسجية غير‎ azabicyclo[3 3.08 — 3.36 (m, 4 ‏النشطة‎ .2.1]octane
H), 3.58 (s, 3 H), -6- 3.87 - 3.95 (m, 1 carboxylate
H), 7.51 (brs, 1
H). (400 MHz, lsomer 2
DMSO-d6) 6: ethyl 3-)3- m/z 336 = / 1.06-1.27 (m, 3 0x0-2,8-
M-+H)+ - (M+H) H), 1.35-1.75 (m, diazaspiro[4 ‏عند‎ (ES+ - (ES+) 7 H), 1.77-1.88 y| .5]dec-8- dis YTV oa - | a ِ | (m, 1 H), 1.88 Ye, ‏-6-(الا‎ ‏فوق‎ daly) 2.04 (m, 3 H), azabicyclo[3 ‏البنفسجية | غير‎ - 2.09-2.70 ) 6 .2.1]Joctane “ Fan ‏لنشطة‎ H), 2.94 (s, 2 H), -6- 3.04-3.19 (m, 1 carboxylate
H), 3.25 - 9
OTA
-١ 7 ‏اج‎ ‎(m, 2 H), 3.82- 4.11 (m, 3 H), 7.46 (s, 1 H) (400 MHz,
Isomer 1:
DMSO-d6) 8: ethyl 3-)2- 1.07-1.21 (m, 3 m/z 338 oxo—]-oxa-
H) 1.21-1.53 (m, (M+H)+ 3,8- 2 H), 1.57-1.83 ‏عند‎ «(ES+) diazaspiro[4 (m, 6 H), 1.86- ) A ‏هه ا دقيقة؛‎ | .S]dec-8-| Y-1 . 2.01 (m, 1 H), Vig ‏فوق‎ add yl)-6- 2.25-2.55 (m, 6 ‏البنفسجية غير‎ azabicyclo[3
H), 3.02-3.43 (m, ‏النشطة‎ .2.1]octane
H), 3.87-4.10 -6- (m, 3 H), 7.43 (s, carboxylate 1 H) (400 MHz, Ilsomer 2
DMSO-d6 0: 0 ‏عام‎ 338 ethyl 3-2 1.05-1.32 (m, 4 _1—oxa— (M+Hy+ ( oxo—]-oxa
H) 1.50-2.06 (m, 3 8 ‏عند‎ (ESH) 8 H), 2.21-2.70 Al gi : ads Yo a. ) i diazaspiro[4 ‏سم‎ ‎(m. 6 H), 3.02- ‏او؛<‎ .5[066-8- ‏الأشعة فوق‎ 3.48 (m, 5 ‏م ا‎ ‏6-زالا ) ( البنفسجية غير‎ 3.81-4.10 (m, 3 i ‏النشطة‎ ( azabicyclo[3
H), 7.43 (br. s., 1 .2.1]octane
H) -6-
-١ل1-‎ ‏الا | ل ا‎ (400 MHz,
DMSO-d) 0: Isomer 1: 1.07-1.27 (m, 5 ethyl 6-)2- m/z 338 H), 1.57-1.82 (m, oxo-1-oxa- (M+H)+ 4 H), 1.96-2.12 3,8- ‏(-5ح)؛ عند‎ (m, 2 H), 2.33- diazaspiro[4 ‏2.45اه 7 دقيقة؛‎ (m, 3 H), ‏و‎ .5]dec-8-| ١-١ ‏-3-(الا 2 ) 2.52-2.61 الأشعة | فوق‎ ‏البنفسجية غير‎ H), 3.07-3.22 (m, azabicyclo[3 ‏النشطة‎ 4 H), 3.35-3.41 .2.1]octane (m, 4 H), 3.98 (q, -3-
J=7.0Hz 2 H), carboxylate 7.44 (s, 1 H) (400 MHz, lsomer 1:
CDCI3) 6: 1.26 (t, ethyl 6-(3- m/z 322 J = 7.2 Hz, 3 H), ox0-1 8 (M+H)* 1.31-1.47 (m, 1 diazaspirold ve (EST) H), 1.55-1.90 (m, | sec s- ‏دقيقة؛‎ ne 214 H), 2.21 (s, 3 tar, ‏ها -3زالا‎ nd ‏الاشعة‎ A). 2.27-2.70 (m, azabicyclo[3 ‏لبنفسجية .غير‎ 7H), 3.19 )8. 2 ‏(0م1.110.‎ ‏النشطة‎ H), 3.50 )0, J - os 10.9 Hz, 2H) carboxylate 3.71 ) J = 10.9
١ ‏-/ا/‎
Hz, 2 H), 4.15 (q,
J = 7.0 Hz, 2 H), 5.89 (br. s., 1 H) (400 MHz,
DMSO-d6) &:
LIS (td = 0 lsomer 1:
Hz, 3H). 1.37- ethyl 3-(3- m/z 350 1.74 (m, 13 H), oxo0-2.8— (M+H)+ 1.73-1.89 (m, 2 diazaspiro[4 ve (ES¥) H), 1.97 (s, 2 H), wv | Glundec-g- 35d 32-248 (m, ; 1 -8-زالا ‎dy‏ ( 2ه |64" دقيقة ‎azabicyclo[3‏ 2-0 (10 الاشعة فوق ‎a (m. 2H). 2.96 (s. .2.1]octane‏ غير ‎H), 2.98-3.11 Le‏ 2 النشطة ‎(m. 1H). 3.927 carboxylate‏ 4.07 (m, 2 H), 4.12 (br. s., 2 H), 7.43 (s, 1 H) m/z 350 (400 MHz, Isomer 2: (M+H)+ DMSO-do6) ethyl 3-)3-
Ale «(ES+) §5:1.14 (t, J=17.0 7 ox0-2,8— ‎Hz, 3 H), 1.45- O 1 diazaspiro[4 A‏ | ارا دقيقة؛ ‎(m, 9 H), .6lundec-8-‏ 1.66 الأشعة .| فوق ‎dd 1.71-1.85 (m, 4 yl)-8-‏ غير ‎H), 1.86-1.96 (m, azabicyclo[3‏ النشطة ‎101A‏
-١ ١7م‎ 2H), 1.98 )0, ‏ل‎ - .2.1]octane 2.7 Hz, 2 H), -8- 2.40-2.45 (m, 1 carboxylate
H), 2.52-2.60 (m, 3 H), 2.97 (s, 2
H), 3.93-4.03 (m, 2 H), 4.03-4.11 (m, 2 H), 7.43 0 1 H)
IH NMR (400
MHz, DMSO-d6) 6:1.17 (t J = 0 lsomer 1:
Hz, 3 H), 1.34- Co m/z 350 ethyl 3-(2 1.54 (m, 3H) oxo-1-oxa- (MH) 1.54-1.72 (m, 5 8 we (ES) HY, 1.72-1.92 ce ) 1 92 (m, diazaspiro[4 wa TA 6 H), 2.39-2.47 WV ‏نم ب‎ 2 ) 2 ١ i" .6Jundec-8-| 7-4 ‏فوق‎ deal As (m, 1 H), 2.54 ‏و‎ 0 ‏الا 5 البنفسجية .غير‎ oo 2.57 (m, 1H), azabicyclo[3 ‏النشط‎ t J = 8 2.60 (tJ = 5 .2.1]Joctane
Hz, 2 H), 2.93- i. 3.08 (m, 1H) carboxylate 3.20 (s, 2 H) 3.95-4.10 (m, 2
H), 4.10-4.16 (m, 101A
-١الو-‎ 2 H), 7.41 (s, 1
EEE
IH NMR (400
MHz, DMSO-d6) 8:1.17 ) J = 0
Hz, 3 H), 1.36- Isomer 2: m/z 350 1.54 (m, 3 ‏ا‎ ethyl 3-)2- (M+H)+ 1.57-1.772 (m, 5 oxo—]-oxa- se (ES) H), 1.72-1.93 (m, 3,8- ‏دقيقق‎ © 1 6 H), 2.38-2.46 0 diazaspiro[4 ‏.)اه الأشعة فوق‎ 1 H), 2.53- oe ‏ب‎ .6Jundec-8-| 7-4 ‏البنفسجية غير‎ 2.57 (m, 1 H), yh)-8- ‏النشطة‎ 2.57-2.64 (m, 2 azabicyclo[3
H), 2.94-3.07 (m, .2.1]Joctane 1 Hj, 3.20 (s, 2 -8-
H), 4.04 )], J = carboxylate 7.2 Hz, 2 H), 4.09-4.19 (m, 2
H), 7.40 (s, 1 H) m/z 352 IH NMR (400 Isomer 3: (M+H)+ MHz, DMSO-d6) ethyl 3-)2- se 80| 8:17) 27.00 ‏!أ‎ | oxo-1-oxa-| ‏ب‎ ‏دقيقة‎ Tv Hz, 3 H), 1.46- Avs 3,8- ‏الأشعة فوق‎ 1.64 (m, 3 ‏ا‎ diazaspiro[4
BE 1.67-1.79 (m, 2 .6Jundec—8-
-١ A «= ‏النشطة‎ H), 1.79-2.04 (m, yl)-8- 9 H), 2.42-2.48 azabicyclo[3 (m, 2 H), 2.64- .2.1]Joctane 2.75 (m, 3 H), ‏ع8‎ ‎3.22 (s, 2 H) carboxylate 3.97-4.06 (m, 2
H), 4.07-4.15 (m, 2 H), 7.43 (s, 1
H)
IH NMR (400
MHz, DMSO-d6) §:1.17 (t, J=7.0
Isomer ٠
Hz, 3 H), 1.49- ethyl 3-)2- 1.66 (m, 3 H) m/z 352 oxo—1-oxa— 1.66-1.88 (m, 9 (M+H)+ 3,8-
H), 1.88-2.00 (m, ‏عند‎ «(ES+) diazaspiro[4 2 H), 2.42-2.47 ‏لا‎ ‎(dada 9, A oR .6Jundec-8-| Y-14 . (m, 1 H), 2.55- Avg ‏فوق‎ add ‏-8-زالا‎ ‎2.67 (m, 2H), ‏البنفسجية غير‎ azabicyclo[3 2.68-2.75 (m, 2 ‏النشطة‎ .2.1]octane
H), 3.22 (s, 2 H), —-8- 3.98-4.08 (m, 2 carboxylate
H), 4.09-4.16 (m, 2 H), 7.43 (s, 1
H) "oA
‎“VAY -‏ النتشاط الحيوي المثال (أ) اختبارات فوسفو-41>1/2]] تم إجراء اختبارات وظيفية باستخدام اختبار فوسفو ‎Alphascreen Surefire 1 ERK1/2-‏ ‎Sg .(Crouch & Osmond, Comb.
Chem.
High Throughput Screen, 2008) ©‏ فسفرة ‎ERK1/2‏ كنتيجة تالية لتنشيط مستقبل مقترن ببروتين 1 2601 ‎Gifo‏ معاء يما يجعله مناسبا لتقييم مستقبلات ‎M3 (M1‏ (المقترن ب 1 ‎M4 (M2 «(Gq/1‏ (المقترن 2 ‎«(Gifo‏ بدلا من استخدام صيغ اختبار مختلفة لأنماط فرعية مختلفة للمستقبلات. تم توزيع خلايا ‎CHO‏ التي تعبر بثبات عن مستقبل المسكارين البشري ‎(M2 (MT‏ 1/13 أو ‎M4‏ على أطباق مستنبت ‎DA‏ به 975 ‎٠‏ عين (*"ك/عين) في ‎96٠0 + WI-MEM‏ من ‎FBS‏ مفصول غشائيًا. وبمجرد التصاقهاء تم حرمان الخلايا من المصل ‎dish‏ الليل. تم إجراء تنبيه بالمساعد عبر إضافة © ميكرو لتر من المساعد إلى ‎sad WAN‏ © دقائق ‎TY)‏ درجة متوية). تم إزالة الوسط وتم إضافة ‎٠‏ 5 ميكرو لتر من المحلول المنظّم للإنحلال. وبعد 10 دقيقة؛ تم نقل ‎die‏ من ؛ ميكرو لتر إلى طبق ‎TAL‏ ‏عين وتم إضافة ‎١‏ ميكرو لتر من خليط الكشف. تم تحضين الأطباق لمدة ساعتين تحت التقليب ‎٠‏ الخفيف في الظلام ثم قراءة بيانات قارئ أطباق ‎PHERAstar‏ ‏تم حساب أشكال 05050 ‎Emax ys‏ من البيانات الناتجة لكل نمط فرعي للمستقبل. بالنسبة لمعظم الأمثلة؛ تواجد اثنان من الأيزومرات التي تم فصلهماء ما لم يُشار إلى خلاف ذلك. ويتم عرض البيانات التحليلية للأيزومرات النشطة في الجدول ‎ALY‏ الأمثلة ‎Y= YT‏ تم فصل ؛ متشاكلات؛ وبتم تقديم البيانات لكل الأيزومرات ‎isomers‏ ‎٠٠‏ _ريبين الجدول ؟؛ النتائج أدناه. الجدول ؛ ‎101A‏
-١87- pEC50 M4 ١ pEC50 M3 | pEC50 M2 | ‏0م‎ 1
Emax %) | Emax %) | Emax %) | Emax %) ‏رقم المثال‎ (ACh ‏مقابل‎ (ACh ‏مقابل‎ (ACh ‏مقابل‎ (ACh ‏مقابل‎
م١‏ التجاسم 1-7 م
—\AE-
TOA
—\Ao- a ‏مع اانه ان‎ (YV) ‏8ل‎ (Yd) oY (VY) ¢,v> (Av) 8 . ‏الأيزومرات‎ ‏لم يُختبَر‎ NT ‏م‎
-١م81-‎ المثال ب
Passive avoidance ‏التجنب السلبى‎ تم إجراء دراسات ‎Gl‏ لما هو مبين مسبقا في المرجع )2004( ‎Foley et al,‏ ‎.Neuropsychopharmacology‏ .في مهمة التجنب السلبي؛ تم إعطاء سكوبيولامين ‎١( scopolamine ©‏ مجم/كجم؛ داخل الغشاء البربتوني) عقب التدريب ب 76 ساعات مما أدى إلى ‏فقدان الحيوانات للذاكرة في النموذج. تم فحص جرعة من قاعدة حرة تتراوح من ‎Yo (YF‏ و ‎A)‏ ‏مجم/كجم (عبر ‎(pl‏ تم إعطاؤها قبل ‎٠‏ دقيقة من فترة التدريب عبر التغذية الفموية القسرية . ‏تم اكتشاف أن أيزومر ‎١‏ المثال 7-7 يبطل فقدان الذاكرة للنموذج المستحّث بواسطة سكوبولامين ‏بطريقة تعتمد على الجرعة؛ بقيمة 5050 تقريبية تبلغ حوالي ‎٠١‏ مجم/كجم (فمويا). وكان تأثير ‎Vo‏ جرعة بمقدار ‎٠١‏ مجم/كجم مشابهًا لذلك الناجم عن مثبط كولين إستيراز ‎cholinesterase‏ هو ‏دونيبيزيل ‎١1( donepezil‏ مجم/كجم؛ داخل الغشاء البريتوني) حيث عمل كعينة مقارنة موجبة ‎.)١ ‏(الشكل‎ ‏المكافئات : يتم تقديم الأمثلة السابقة بغرض توضيح الاختراع ولا يجب تفسيرها على أنها تغرض ‏أي تقييد على مدى ‎AY)‏ سيتضح بسهولة إمكانية إدخال العديد من التعديلات والتغييرات على ‎٠‏ التجسيدات المحددة للاختراع التي تم وصفها أعلاه وشرحها في الأمثلة بدون الابتعاد عن المبادئ ‏الأساسية للاختراع. ومن المقرر أن يتضمن هذا الطلب كل تلك التعديلات والتغييرات. ‏إشارة مرجعية للرسومات ‎١ ‏الشكل‎ ‎f‏ مادة ناقلة ‎«Ye‏ سكويولامين ‎V) scopolamine‏ مجم/كجم؛ داخل الغشاء البريتوني) ‏ج 0 + ؟ مجم/كجم (فمويا) ‎(sd) ‏مجم/كجم‎ ٠١+ ‏د‎ ‎101A
-لام١-‏ 2 +70 مجم/كجم (فمويا) و دونيبيزيل ‎donepezil‏ )+ مجم/كجم؛ داخل الغشاء البربتوني) ز كمون (ث) ‎c‏ *م<ه 0 ,+ مقابل مادة حاملة / سكوبولامين © اختبار ‎Mann-Whitney u‏ ‎101A‏

Claims (1)

  1. مم ‎-١‏ ‏عناصر الحماية ‎-١‏ مركب له الصيغة (18): 2 ‎BR‏ ‎1a)" YT x‏ أو ملح منه؛ حيث: ‎“F”‏ تمثل فلور ‎fluorine‏ ؛ ‎ple pmo‏ عن ١؛‏ م تكون ‎Ble‏ عن صفرء ‎١‏ أو ؟؛ 0 تكون ‎Ble‏ عن صفرء ‎١‏ أو ؟؛ ‎OW‏ عبارة عن ؛ 2 تكون عبارة عن 0112؛ ‎٠‏ ل تكون عبارة عن ‎(NH‏ ©0؛ 5 أو ‎¢CH2‏ ‏1 2 تكون عبارة عن مجموعات هيدروكريون مشبعة ‎saturated hydrocarbon‏ تحتوي معا على ‎Mea]‏ عدد ذرات كربون 680000 يتراوح من خمس إلى تسع ذرات وترتبط معا بحيث أن الشطر: ‎NG‏ ‏0 ‎N‏ ‎vi‏ ‎Vo‏ يكون نظامًا مجسرًا ثنائي الحلقات ‎sbridged bicyclic ring‏ 1 يمكن أن تكون عبارة عن ‎H‏ هالو 0810 ‎«OH («CN‏ 01-3 الكوكسي ‎«(NH2 « alkoxy‏ 61-6 ألكيل ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري» 62-6 ألكنيل ‎alkenyl‏ بها استبدال اختياري» 62-6 ألكينيل ‎alkynyl‏ .بها استبدال اختياري» ‎C3-6‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ بها استبدال اختياري؛ ‎C3-6‏ سيكلو ‎Ji‏ بها استبدال ‎«CONR5R6 (COOR5 165846 (sila)‏ ‎SO3R5 (SO2R5 (SORS5 (SR5 «OCONRSR6 (NR7COORS (NR7CONRSR6 ٠‏ أو ‎(CH2-Wa‏ حيث ‎Wa‏ تكون عبارة عن سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ بها استبدال اختياري بها ©
    4خ ‎-١‏ ‏أو 7 ذرات؛ ألكيل حلقية غير متجانسة ‎cheterocycloalkyl‏ أريل ‎aryl‏ أو حلقة أريل غير متجانسة 9 ال616081؛ ‎R2‏ تكون عبارة عن ‎tH‏ ‎R3‏ تكون عبارة عن ‎OH (H‏ أو مجموعة هيدروكربون ‎hydrocarbon‏ غير ‎Lyle‏ 61-6 بها ‎oe‏ استبدال اختياري؛ ‎(Sa R4‏ أن تكون عبارة عن ‎(H‏ 61-5 ألكيل ‎alkyl‏ بها استبدال ‎(gill‏ 62-5 ألكنيل ‎alkenyl‏ استبدال اختياريء 62-5 ألكينيل ‎alkynyl‏ بها استبدال اختياري» 63-6 سيكلو ألكيل ‎Le cycloalkyl‏ استبدال اختياري؛ ‎C3-6‏ سيكلو ألكنيل ‎cycloalkenyl‏ بها استبدال اختياري 3 ‎٠٠‏ 85 86 و7 يمكن أن تكون بشكل مستقل عبارة عن ١ا‏ أو 61-6 ألكيل ‎alkyl‏ . 7- مركب ‎Ga,‏ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث 41 يتم اختيارها من ‎H‏ هالو وا ‎C1- «OH (CN‏ 3 ألكوكسى ‎(NH2 « alkoxy‏ 01-5 ألكيل بها استبدال اختياري وبنزيل ‎benzyl‏ . ‎=F Vo‏ مركب وففًا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث 44 يتم اختيارها من ‎(H‏ ميثيل ‎cmethyl‏ فلور ‎fluorine‏ ‏و ميثيل ‎fluoromethyl‏ إيثيل ‎ethynyl Jui) cethyl‏ و١‏ -بروبينيل الا1-0100/0. ؛؟- مركب ‎By‏ لعنصر الحماية ؟ حيث م تكون عبارة عن صفر و0 تكون ‎Ble‏ عن صفر. ‎٠‏ #- مركب ‎Big‏ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون ‎Shall‏ ‎X°‏ ‏\ ‎N _‏ / ‎X‏ ‏عبارة عن نظام حلقي هو أزا باي سيكلو-هبتان ‎cazabicyclo—heptane‏ أزا باي سيكلو-أكتان ‎azabicyclo-octane‏ أو أزا ‎sb‏ سيكلو -نونان ‎.azabicyclo-nonane‏
    7- مركب ‎By‏ لعنصر الحماية © حيث يتم اختيار الشطر 7 \ — ‎N —_—‏ / ‎X‏ ‏من الأنظمة الحلقية ‎BA‏ إلى ‎BH‏ أدناه التى يمكن أن يكون بها استبدال بصفر-؟ من ذرات الفلور ‎fluorine atoms‏ الاختيارية ‎q)‏ تكون عبارة عن صفر-؟): ‎(F)q F(a)‏ 00 ‎N——‏ ام ‎N—_‏ ‎BC BB BA‏ ‎F(a)‏ 06 00 ‎N——‏ الم لا ‎BF BE BD‏ ‎(F)a (F)a‏ سلا ) — )= ‎BH BG‏ ‎o‏ ‎-١‏ مركب وفقًا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من: إيثيل ١-(7-أكسو-‏ 7 8-داي أزا سبيرو[؛» ©]ديك-/-يل)-8-أزا باي سيكلو[؛ 7 ١]أكتان-‏ ‎A‏ -كريوكسيلات ¢ ‎ethyl 3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8—azabicyclo[3.2.]]octane—‏ ‎8—carboxylate; ٠‏ بروب-"-ين-١-يل‏ 7-(3-أكسو -7» 8-داي أزا سبيرو[؟» *]إديك-8-يل)-4-أزا باي سيكلو[“. ١٠]أكتان‏ -/-كريوكسيلات؛ ‎prop—2-yn—-1-yl 3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8—‏ ‎azabicyclo[3.2.]1]octane—-8-carboxylate;‏ ‎oA‏
    -١١- ‏8داي أزا سبيرو[؛» #]ديك-4-يل)-8- أزا باي‎ (T= ‏إيثيل (3-إندو)- 7-("- هيد روكسي - ؟- أكسو‎ ؛تاليسكويرك-/-ناتكأ]١ ‏سيكلو[؟» 7؛‎ ethyl (3—endo)-3—(2-hydroxy-3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8~ azabicyclo[3.2.]1]octane—-8-carboxylate; X= SITY YY] sie ‏48-داي أزا سبيرو[؛» *]ديك-4-يل)- ؟-أزا باي‎ Y= sush-T)-o ‏إيثيل‎ ‏كريوكسيلات‎ ‎ethyl 5-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane- ‏و‎ « 2—carboxylate, OF ‏أزا سبيرو[؛» ©]ديك-/-يل)-؟-أزا باي سيكلوز؛‎ glam A ؛7-اسكأ-١-وسكأ-7(-7 ‏إيثيل‎ ‎ethyl 6-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)~ ‏7-كربوكسيلات‎ -ناتكأ]١‎ | ٠ 3—azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate ‏أو ملح منها.‎ ‏حيث يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من:‎ ١ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية‎ -4 Vo ‏إيثيل *5-(7-أكسو-١-أكسا-7» 8-داي أزا سبيرو[؛» *]ديك-4-يل)- 7-أزا باي سيكلوا؟‎ Ve ‏إهبتان - 7-كريوكسيلات؛‎ ٠ ethyl ‏-2-(الإ-2-0«*0-1-08-3,8-013285010]4.5[066-8)-5‎ ‎azabicyclo[2.2.]1]heptane-2-carboxylate; ‎-ناتكأ]١‎ oY ‏8-داي أزا سبيرو؛» *]ديك-/-يل)-+- أزا باي سيكلو[؟؛‎ (Y= ‏7-(؟-أكسو‎ Ji ‏/-كريوكسيلات؛‎ ٠ methyl 3—(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec—-8-yl)-8- azabicyclo[3.2.]1]octane—-8-carboxylate; -ناتكأ]١‎ OY ‏أزا سبيرو[؛» *]ديك-4-يل)-8- أزا باي سيكلو[؟؛‎ Gam A (Y= pum) ‏إيئيل‎ ‏-كريوكسيلات؛‎ ‎ethyl 3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8-azabicyclo[3.2.]1]octane~ Yeo 8—carboxylate; "oA
    -7؟١-‏ "-فلوروايثيل 7-(7-أكسو-7» 8-داي أزا سبيرو[؟» #]ديك-8-يل)-+- أزا باي سيكلو[؟؛ ‎OX‏ ‏١]أكتان‏ -/-كريوكسيلات؛ ‎2-fluoroethyl 3—(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8-‏ ‎azabicyclo[3.2.]1]octane—-8-carboxylate;‏ ‏0 بروب-؟-ين-١-يل‏ 7-(-أكسو ‎(Y=‏ 48-داي أزا سبيرو[؛» #إديك-4-يل)-+- أزا باي ‎Vs‏ ‎oY‏ ١]أكتان‏ -/-كريوكسيلات؛ ‎prop—2-yn-1-yl 3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8-‏ ‎azabicyclo[3.2.]1]octane—-8-carboxylate;‏ ‎Y= Y-cug‏ 7-(7-أكسو-7؛ ‎glam A‏ أزا سبيرو[؛» *]ديك-/-يل)-+-أزا باي ‎Fa‏ ‎٠‏ | 7 ١]أكتان-/-كريوكسيلات؛‏ ‎but-2-yn-1-yl 3—(3-oxo0-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8-‏ ‎azabicyclo[3.2.]1]octane—-8-carboxylate;‏ ‏-(/-بيوتانويل-8/-أزا باي سيكلو[؟» ‎oF‏ 001]1-؟-يل)-7» ‎Glam A‏ أزا سبيرو[؛» *]ديكان- ؟- أون؛ ‎8—(8-butanoyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan—- ٠‏ ‎3-one;‏ ‎Gia) )-F id‏ -7-أكسو -7» 48-داي أزا سبيرو[؟» #]ديك-48-يل)-8-أزا ‎(gl‏ سيكلو[» 7 ١]أكتان‏ -/-كريوكسيلات؛ ‎ethyl 3—(1-methyl-3-oxo-2,8—-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8-‏ ‎azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate; ٠‏ إيفيل ؟-(١-إيثيل-3-أكسو-7»‏ 8-داي أزا سبيرو[؛» ‎BA—(dr Ale‏ باي ‎OF Fs‏ ١]أكتان‏ -/-كريوكسيلات؛ ‎ethyl 3—(1-methyl-3-oxo-2,8—-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8-‏ ‎azabicyclo[3.2.]1]octane—-8-carboxylate;‏ ‎Yo‏ إيثيل “'-(”-أكسو-١-بروبيل-7»‏ 8-داي أزا سبيرو[؛؛ ©]ديك-/-يل)-8- أزا باي ‎Fol‏ 7؛ ١]أكتان‏ -/-كريوكسيلات؛
    ١6 ethyl 3—(3-oxo-1-propyl-2,8—diazaspiro[4.5]dec—-8-yl)-8- azabicyclo[3.2.]1]octane—-8-carboxylate; 7 ‏8-داي أزا سبيرو[؟» #]إديك-8-يل)-+- أزا باي سيكلو[»‎ (Y= وسكأ-؟-ليزنب-١(-7 ‏إيثيل‎ ‏-/-كريوكسيلات؛‎ ناتكأ]١‎ ethyl 3—(1-benzyl-3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8- © azabicyclo[3.2.]1]octane—-8-carboxylate; OF ‏إيثيل 7-فلورو-7-(7-أكسو-7» 48-داي أزا سبيرو[؛» #إديك-8/-يل)-8-أزا باي سيكلو[؛‎ ‏-/-كريوكسيلات؛‎ ناتكأ]١‎ ethyl ‏-8-(الا-110]4.5[1066-8م3-00-2,6-0182850)-2-10010-3‎ ‎azabicyclo[3.2.]1]octane-8~-carboxylate; ٠ OF ‏أزا سبيرو[؛» #إديك-8/-يل)-8-أزا باي سيكلو[؛‎ (GA ‏إيثيل 7-(-فلورو-7-أكسو-7»‎ ‏-/-كريوكسيلات؛‎ ناتكأ]١‎ ethyl ‏-8-(ال-110]4.5[1066-8م6-110010-3-0*0-2,6-0182850)-3‎ ‎azabicyclo[3.2.]1]octane—-8-carboxylate; ‎OX ‏إيثيل 7-(7-إيثيل-3-أكسو-7» 8-داي أزا سبيرو[؛» #]ديك-+-يل)-+-أزا باي سيكلو[؛‎ ١٠ ‏-/-كريوكسيلات؛‎ ناتكأ]١‎ ethyl 3—(2-ethyl-3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8- azabicyclo[3.2.]1]octane-8-carboxylate; OV] ‏8-داي أزا سبيرو[؟» *]ديك-8-يل)-8-أزا باي‎ (Y= ‏إيثيل 7-(7-هيدروكسي--أكسو‎ ؛تاليسكويرك-/-ناتكأ]١‎ 7 | ٠ ethyl 3—(2-hydroxy—-3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8- azabicyclo[3.2.]1]octane—-8-carboxylate; 7 ‏إيثيل “-(©-أكسو- 7-بروييل-7» 48-داي أزا سبيرو[؟» ©]ديك-4-يل)-8- أزا بلي سيكلو[3؛‎ ‏-/-كريوكسيلات؛‎ ناتكأ]١‎ ethyl ‏-8-رالا-10]4.5[066-8م2,8-018285- الام3-00-2-010)-3‎ Yo azabicyclo[3.2.]1]octane—-8-carboxylate; "oA
    -١46- ‏سبيرو[؛» #إديك-+-يل]-+-أزا باي‎ Bl ‏إيثيل 3-[3-أكسو-7- (برويان-7-يل)-7» 8-داي‎ ؛تاليسكويرك-/-ناتكأ]١ ‏سيكلو[؟» 7؛‎ ethyl 3-[3-oxo-2~(propan-2-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl]-8~ azabicyclo[3.2.]1]octane—-8-carboxylate; ‏إيثيل 7-[7-(7-ميثيل بروبيل)-7-أكسو-7» 8-داي أزا سبيرو[؛» #]ديك-8/-يل]-4-أزا باي‎ © ؛تاليسكويرك-/-ناتكأ]١ ‏سيكلو[؟» 7؛‎ ethyl 3—-[2-(2-methylpropyl)-3—oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec—-8-yl]-8- azabicyclo[3.2.]1]octane—-8-carboxylate; ‏إيثيل 7-[7-(سيكلوبروبيل ميثيل)-7-أكسو-7» 8-داي أزا سبيرو[؛» #]ديك-4/-يل]-8- أزا باي‎ ؛تاليسكويرك-/-ناتكأ]١‎ oY ‏سيكلو[؟؛‎ ٠ ethyl 3—[2—(cyclopropylmethyl)-3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl]-8- azabicyclo[3.2.]1]octane—-8-carboxylate; ‏إيثيل 7-[7-(7-ميثوكسي إيثيل)-7-أكسو -7» 8-داي أزا سبيرو[؟» *]ديك-4-يل]-4-أزا باي‎ ؛تاليسكويرك-/-ناتكأ]١ ‏سيكلو[؟» 7؛‎ ethyl 3—-[2-(2-methoxyethyl)-3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl]-8- ٠ azabicyclo[3.2.]1]octane—-8-carboxylate; Fs ‏أزا سبيرو[ً؛» *]ديك-/-يل)-+/-أزا باي‎ glam A ‏إيثيل 7-(-أكسو-7»‎ (2H2-) »٠( ‏-/-كريوكسيلات؛‎ ناتكأ]١‎ oY (1,1-2H2)ethyl 3—(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate; ٠ ‏/8-داي أزا سبيرو[؛» *]ديك-/-يل)-+-أزا باي‎ Y= sus) ‏إيثيل‎ (2H3-Y GY (oY) ؛تاليسكويرك-/-ناتكأ]١ ‏سيكلو[؟» 7؛‎ (2,2,2-2H3)ethyl 3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8- azabicyclo[3.2.]1]octane—-8-carboxylate; OF ‏8-داي أزا سبيرو[؛» #]ديك-/-يل)-+-أزا باي سيكلو[؛‎ Y= usi-T)-Y ‏إيثيل‎ (2H5) Yo ‏-/-كريوكسيلات؛‎ ناتكأ]١‎
    —y40- (2H5)ethyl 3—(3-oxo0-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8- azabicyclo[3.2.]1]octane—-8-carboxylate; FS ‏أزا سبيرو[؛» #]ديك-+-يل)-+4-أزا باي‎ glam A ؛7-وسكأ-7(-١ ‏ميثيل‎ -5 ‏ثيوات؛‎ ويرك-8-ناتكأ]١‎ S-methyl 3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8- © azabicyclo[3.2.1]octane—-8-carbothioate; FV gh ‏أزا سبيرو[؛» *#]ديك-8/-يل)-+-أزا‎ gla A (Y= susi=T)-T ‏إيثيل‎ -5 ‏ثيوات؛‎ ويرك-8-ناتكأ]١‎ ‏الإ5-61‎ 3—-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8- azabicyclo[3.2.]1]octane—-8~-carbothioate; ٠ -ناتكأ]١‎ OY ‏أزا سبيرو[؛» *]ديك-4-يل)- 3-أزا باي سيكلو[؟؛‎ Gam A ‏+-(*-أكسو-7»‎ J ‏'-كريوكسيلات؛‎ ‎ethyl 8-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-3—azabicyclo[3.2.]]octane— 3-carboxylate; -نانون]٠١‎ 7. ‏#]ديك-/-يل)-4-أزا باي سيكلو[3‎ o£] gpm ‏8-داي أزا‎ (Y= sui) dal Ye ‏4-كريوكسيلات؛‎ ‎ethyl 3—(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane— O-carboxylate; ‏*إديك-8-يل)-4-أزا باي سيكلو[*‎ o£] ppm ‏7-(7-أكسو-7» 8-داي أزا‎ لي-١-ني-7-بورب‎ ‏إنونان-4-كريوكسيلات؛‎ ٠١ 7. Ye prop—2-yn-1-yl 3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-9- azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate; ‏7-(7-أكسو-7» 8-داي أزا سبيرو[؛» #]ديك-8-يل)-4-أزا باي سيكلو[*‎ لي-١-ني-7-توب‎ ‏إنونان-9-كريوكسيلات؛‎ ٠١ ٠ but-2-yn—-1-yl 3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-9—- Yeo azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate; "oA
    -5؟١-‏ ‎Ji‏ 7-(؟-أكسو ‎(Y=‏ 8-داي أزا سبيرو؛» *]ديك-/-يل)- > -أزا باي سيكلو[؟؛ ‎oY‏ ١]أكتان-‏ ١-كريوكسيلات؛‏ ‎methyl 3—(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec—-8-yl)-6-‏ ‎azabicyclo[3.2.]1]octane—-6-carboxylate;‏ ‎٠‏ إيثيل 7-(©-أكسو-7» ‎GA‏ أزا سبيرو[؟» *]ديك-4-يل)-1-أزا باي سيكلو[؟؛ 7 ١]أكتان-‏ ١-كريوكسيلات؛‏ ‎ethyl 3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-6—azabicyclo[3.2.]]octane—‏ ‎6—-carboxylate;‏ ‏إيثيل 7-(7-أكسو-١-أكسا-7»‏ 8-داي أزا سبيرو[؛» *]ديك-/-يل)-؟-أزا باي سيكلوز؟؛ ‎OF‏ ‎٠‏ | ١]أكتان-‏ 7-كريوكسيلات؛ ‎ethyl 6-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-3-‏ ‎azabicyclo[3.2.1]octane—3—carboxylate,‏ و ‎J‏ 7-(©-أكسو-1» 48-داي أزا سبيرو[؛» #]ديك-4-يل)- ؟-أزا باي سيكلو[؟ ‎٠١‏ ١٠]هبتان‏ - ‎COS ga SF‏ ‎ethyl 6-(3—-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-3 ٠‏ ‎azabicyclo[3.1.1]heptane—3-carboxylate‏ . أو ملح منه. = تركيبة صيدلية تشتمل على مركب طبقًا لما تم تحديده في عنصر الحماية ‎١‏ وسواغ ‎excipient‏ ‎Vo‏ مقبول صيدليًا. ‎-٠‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ يستخدم في تصنيع دواء لعلاج الخرف ‎dementia‏ في خاضع. ‎-١١ Yo‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ يستخدم في تصنيع دواء لتنشيط مستقبل ‎MIT‏ و/أو مستقبل ‎M4 5 1‏ انتقائياً بالنسبة للأنماط الفرعية لمستقبل ‎M35 M2‏
    -١6/- ‏بها‎ alkyl ‏ألكيل‎ 61-6 (OH (H ‏يتم اختيارها من‎ RT Gum »١ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية‎ - ‏غير‎ dol ‏أو‎ CH2-aryl ‏أريل‎ fluorine atoms ‏إلى 6 ذرات فلور‎ ١ ‏استبدال اختياري بواسطة‎ .CH2- heteroaryl ‏متجانس‎ ‎°
    BE ‏والذي يكون عبارة عن إيثيل ؟-(3؟-أكسو-7»؛ 8-داي‎ ١ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية‎ -١" تاليسكويرك-4-ناتكأ]١‎ »7 ‏سبيرو[؛» #إديك-+-يل)-4-أزا بلي سيكلو[»‎ ethyl 3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8—azabicyclo[3.2.]]octane— ‏؛ أو ملح منه.‎ 8-carboxylate
    ٠١ Y= ST) FU) =o Yan ‏والذي يكون عبارة عن‎ ١ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية‎ -٠4 تاليسكوبرك-/-ناتكأ]٠١‎ 7 ‏©]ديك-/-يل)-8- أزا باي سيكلو[3.‎ o£] pm ‏-داي أزا‎ prop—2-yn-1-yl 3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8- ‏أو ملح منه.‎ « azabicyclo[3.2.1]octane—-8-carboxylate
    Yo ‏7-(7-هيدروكسي-‎ (T) ‏والذي يكون عبارة عن إيثيل‎ ١ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية‎ - “AGES 7 Ys ‏'-أكسو-7» 8-داي أزا سبيرو[؛» #]ديك-8/-يل)-8-أزا باي‎ ‏كريوكسيلات‎ ‎ethyl (3—endo)-3-(2-hydroxy-3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-8-
    ‎azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate ٠‏ « أو ملح منه. 7- مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١7‏ والذي يكون عبارة عن ‎did‏ 5-(3-أكسو-7»؛ 8-داي ‎BE‏ ‏سبيرو[؟» *]ديك-48-يل)- ‎BY‏ باي ‎YY] si‏ ؟]أوكتان- 7-كريوكسيلات ‎ethyl 5-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-‏
    ‎2-carboxylate Yo‏ ¢ أو ملح منه.
    ‎"oA
    م ‎-١‏ ‎VY‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ والذي يكون عبارة عن إيثيل 7-(7-أكسو-١-أكسا-؛ ‎—A‏ ‏داي أزا سبيرو[ ‎of‏ ©٠إديك-8-يل)-‏ 3-أزا باي سيكلو[ء؛ ‎YoY‏ ]أوكتان - 7-كريوكسيلات ‎ethyl 6-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)-3-‏ ‎azabicyclo[3.2.1]octane—-3-carboxylate‏ « أو ملح منه. ‎o‏ ‎"oA‏
    ١ ‏الشكل‎ ‎* * & Toy Si . 8 ‏سويد إ ا‎ El a § - NY Pd pete I « =. SE | | FR FB 188 y ] 11 < ْ: ٍ! 3B ‏أ‎ د٠‎ ‏إٍْ‎ EN ‏د‎ ‎Se | RY gy BB Aq rs = 5 BF a | Pd ‏و‎ ‏كات‎ _#8» RK BB © |, ‏د| اج ب أ‎
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA516371862A 2014-03-19 2016-09-19 مساعدات مستقبل المسكارين SA516371862B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201404922A GB201404922D0 (en) 2014-03-19 2014-03-19 Pharmaceutical compounds
PCT/GB2015/050807 WO2015140559A1 (en) 2014-03-19 2015-03-19 Muscarinic receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516371862B1 true SA516371862B1 (ar) 2019-07-29

Family

ID=50635044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516371862A SA516371862B1 (ar) 2014-03-19 2016-09-19 مساعدات مستقبل المسكارين

Country Status (24)

Country Link
US (4) US10030035B2 (ar)
EP (1) EP3119396B1 (ar)
JP (3) JP6498691B2 (ar)
KR (1) KR102368901B1 (ar)
CN (2) CN106659719B (ar)
AP (1) AP2016009445A0 (ar)
AU (3) AU2015233140B2 (ar)
BR (1) BR112016021590B1 (ar)
CA (1) CA2942187C (ar)
CL (1) CL2016002348A1 (ar)
DK (1) DK3119396T3 (ar)
EA (1) EA031245B1 (ar)
ES (1) ES2872378T3 (ar)
GB (1) GB201404922D0 (ar)
HK (1) HK1231382A1 (ar)
IL (1) IL247854B (ar)
MX (2) MX2016012103A (ar)
MY (1) MY193728A (ar)
PH (1) PH12016501791B1 (ar)
RU (1) RU2678835C2 (ar)
SA (1) SA516371862B1 (ar)
SG (1) SG11201607458QA (ar)
UA (1) UA120928C2 (ar)
WO (1) WO2015140559A1 (ar)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2780015T3 (pl) 2011-11-18 2017-06-30 Heptares Therapeutics Limited Agonisty receptora muskarynowego M1
GB201404922D0 (en) 2014-03-19 2014-04-30 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201504675D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
ES2789756T3 (es) 2015-12-23 2020-10-26 Merck Sharp & Dohme Moduladores alostéricos de 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona del receptor de acetilcolina muscarínico M4
WO2017107089A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 3- (1h-pyrazol-4-yl) pyridineallosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2018112843A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
WO2018112840A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 6, 5-fused heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
WO2018112842A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,6-fused heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of m4 muscarinic acetylcholine receptor
GB201709652D0 (en) * 2017-06-16 2017-08-02 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2019000237A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
WO2019000236A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
WO2019000238A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 5- (PYRIDIN-3-YL) OXAZOLE ALLOSTERIC MODULATORS OF M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
US10501483B2 (en) * 2017-10-24 2019-12-10 Allergan, Inc. Enamines and diastereo-selective reduction of enamines
GB201810239D0 (en) * 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201810245D0 (en) * 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB202020191D0 (en) 2020-12-18 2021-02-03 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB202103211D0 (en) 2021-03-08 2021-04-21 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds for use in therapy

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2095099A (en) * 1997-12-23 1999-07-12 Alcon Laboratories, Inc. Phthalimide-piperidine, -pyrrolidine and -azepine derivatives, their preparationand their use as muscarinic receptor (ant-)agonists
AU2206699A (en) * 1997-12-23 1999-07-12 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
BRPI0507586A (pt) 2004-02-10 2007-07-03 Hoffmann La Roche moduladores de receptor de quimiocina ccr5
KR20070086756A (ko) * 2004-11-29 2007-08-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제
TW200804382A (en) 2005-12-05 2008-01-16 Incyte Corp Lactam compounds and methods of using the same
CA2634456A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
NZ570497A (en) * 2006-02-22 2011-09-30 Vertex Pharma Spiro condensed 4,4'-quinilino-piperidines derivatives as modulators of muscarinic receptors
US7696201B2 (en) * 2006-08-15 2010-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
PL2780015T3 (pl) * 2011-11-18 2017-06-30 Heptares Therapeutics Limited Agonisty receptora muskarynowego M1
SG11201501620QA (en) * 2012-09-18 2015-04-29 Heptares Therapeutics Ltd Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor agonists
SG11201606269WA (en) * 2014-02-06 2016-09-29 Heptares Therapeutics Ltd Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor and/or m4 receptor agonists
GB201404922D0 (en) * 2014-03-19 2014-04-30 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US10501483B2 (en) * 2017-10-24 2019-12-10 Allergan, Inc. Enamines and diastereo-selective reduction of enamines

Also Published As

Publication number Publication date
CN106659719B (zh) 2019-11-22
US10030035B2 (en) 2018-07-24
BR112016021590B1 (pt) 2022-07-05
CA2942187C (en) 2022-05-31
AP2016009445A0 (en) 2016-09-30
CL2016002348A1 (es) 2017-07-07
CA2942187A1 (en) 2015-09-24
PH12016501791A1 (en) 2017-01-09
ES2872378T3 (es) 2021-11-02
MY193728A (en) 2022-10-27
HK1231382A1 (zh) 2017-12-22
EP3119396A1 (en) 2017-01-25
UA120928C2 (uk) 2020-03-10
AU2019201560A1 (en) 2019-03-28
US20220048928A1 (en) 2022-02-17
SG11201607458QA (en) 2016-10-28
AU2015233140B2 (en) 2018-12-13
DK3119396T3 (da) 2021-05-31
AU2019201560B2 (en) 2020-09-03
WO2015140559A1 (en) 2015-09-24
NZ724378A (en) 2020-12-18
US20180327426A1 (en) 2018-11-15
KR20160148532A (ko) 2016-12-26
EP3119396B1 (en) 2021-05-05
AU2015233140A1 (en) 2016-09-22
RU2678835C2 (ru) 2019-02-04
JP2020079291A (ja) 2020-05-28
IL247854A0 (en) 2016-11-30
GB201404922D0 (en) 2014-04-30
CN110903306A (zh) 2020-03-24
RU2016138788A3 (ar) 2018-09-03
IL247854B (en) 2021-01-31
US20170096437A1 (en) 2017-04-06
JP6498691B2 (ja) 2019-04-10
MX2020010674A (es) 2020-10-28
CN110903306B (zh) 2022-09-23
PH12016501791B1 (en) 2017-01-09
BR112016021590A2 (ar) 2017-08-15
JP6660502B2 (ja) 2020-03-11
AU2020280982A1 (en) 2021-01-07
JP6880260B2 (ja) 2021-06-02
US20200017530A1 (en) 2020-01-16
KR102368901B1 (ko) 2022-02-28
JP2017507997A (ja) 2017-03-23
US11034704B2 (en) 2021-06-15
JP2019112443A (ja) 2019-07-11
MX2016012103A (es) 2017-04-27
EA201691853A1 (ru) 2016-12-30
EA031245B1 (ru) 2018-12-28
US10428088B2 (en) 2019-10-01
CN106659719A (zh) 2017-05-10
RU2016138788A (ru) 2018-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA516371862B1 (ar) مساعدات مستقبل المسكارين
AU2016231951B9 (en) Spirocyclic compounds as agonists of the muscarinic M1 receptor and/or M4 receptor
US11319312B2 (en) Pharmaceutical compounds
CN109996792B (zh) 在治疗cns疾病和疼痛中具有作为毒蕈碱性m1和/或m4受体调节剂活性的杂环化合物
AU2018284052A1 (en) Pharmaceutical compounds
NZ724378B2 (en) Muscarinic receptor agonists