RU2678835C2 - Агонисты мускариновых рецепторов - Google Patents
Агонисты мускариновых рецепторов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678835C2 RU2678835C2 RU2016138788A RU2016138788A RU2678835C2 RU 2678835 C2 RU2678835 C2 RU 2678835C2 RU 2016138788 A RU2016138788 A RU 2016138788A RU 2016138788 A RU2016138788 A RU 2016138788A RU 2678835 C2 RU2678835 C2 RU 2678835C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- azabicyclo
- carboxylate
- oxo
- diazaspiro
- ethyl
- Prior art date
Links
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 title abstract description 22
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 title abstract description 22
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 39
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 21
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 102000007207 Muscarinic M1 Receptor Human genes 0.000 claims abstract 6
- 108010008406 Muscarinic M1 Receptor Proteins 0.000 claims abstract 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 102000017924 CHRM4 Human genes 0.000 claims abstract 3
- 101100107916 Xenopus laevis chrm4 gene Proteins 0.000 claims abstract 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 248
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- -1 3-oxo-2,8-diazaspiro [4.5] dec-8-yl Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 29
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 8
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 7
- CJHWRFFDYNGSET-UHFFFAOYSA-N O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C2C1CN(C(C2)CC1)C(=O)OCC Chemical compound O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C2C1CN(C(C2)CC1)C(=O)OCC CJHWRFFDYNGSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- IXAHYSYEIHSUAG-UHFFFAOYSA-N O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C2CC1CCC(C2)N1C(=O)OCC Chemical compound O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C2CC1CCC(C2)N1C(=O)OCC IXAHYSYEIHSUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- OHUJZGXPKWUFIK-UHFFFAOYSA-N O=C1OC2(CN1)CCN(CCC2)C2CC1CCC(C2)N1C(=O)OCC Chemical compound O=C1OC2(CN1)CCN(CCC2)C2CC1CCC(C2)N1C(=O)OCC OHUJZGXPKWUFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- QNRAGFXHEREFLQ-UHFFFAOYSA-N C(C)C1NC(CC12CCN(CC2)C2CC1CCC(C2)N1C(=O)OCC)=O Chemical compound C(C)C1NC(CC12CCN(CC2)C2CC1CCC(C2)N1C(=O)OCC)=O QNRAGFXHEREFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OULIAVMBLAMPLX-UHFFFAOYSA-N O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C2C1CN(CC2C1)C(=O)OCC Chemical compound O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C2C1CN(CC2C1)C(=O)OCC OULIAVMBLAMPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DDUDMNJDXPNYBO-UHFFFAOYSA-N O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C2CC1CCCC(C2)N1C(=O)OCC Chemical compound O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C2CC1CCCC(C2)N1C(=O)OCC DDUDMNJDXPNYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WBWJJSWDVURWDP-UHFFFAOYSA-N O=C1NCC2(C1)CCN(CCC2)C2CC1CCC(C2)N1C(=O)OCC Chemical compound O=C1NCC2(C1)CCN(CCC2)C2CC1CCC(C2)N1C(=O)OCC WBWJJSWDVURWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MERSEMYTZCRNAR-UHFFFAOYSA-N O=C1OC2(CN1)CCN(CC2)C2C1CN(C(C2)CC1)C(=O)OCC Chemical compound O=C1OC2(CN1)CCN(CC2)C2C1CN(C(C2)CC1)C(=O)OCC MERSEMYTZCRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZNCNCWWYRWTZHX-UHFFFAOYSA-N O=C1OC2(CN1)CCN(CC2)C2C1CN(CC(C2)C1)C(=O)OCC Chemical compound O=C1OC2(CN1)CCN(CC2)C2C1CN(CC(C2)C1)C(=O)OCC ZNCNCWWYRWTZHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 3
- DMEDYOVFSLBGGQ-UHFFFAOYSA-N C(C)C1NC(OC12CCN(CC2)C2C1CN(C(C2)CC1)C(=O)OCC)=O Chemical compound C(C)C1NC(OC12CCN(CC2)C2C1CN(C(C2)CC1)C(=O)OCC)=O DMEDYOVFSLBGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YYVAAOUHXVGYFL-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)N1C2CC(CC1CC2)N2CCC1(C(NC(O1)=O)CC1=NC=CC=C1)CC2 Chemical compound C(C)OC(=O)N1C2CC(CC1CC2)N2CCC1(C(NC(O1)=O)CC1=NC=CC=C1)CC2 YYVAAOUHXVGYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 claims description 3
- RUWHLHGBTXAHDR-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC2(C1)CCN(CC2)C2CC1CCC(C2)N1C(=O)OCC)CCC Chemical compound O=C1N(CC2(C1)CCN(CC2)C2CC1CCC(C2)N1C(=O)OCC)CCC RUWHLHGBTXAHDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptylazepane Chemical compound C1CCCCCC1N1CCCCCC1 UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULFNAOHBWGRYLW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononylazonane Chemical group C1CCCCCCCC1N1CCCCCCCC1 ULFNAOHBWGRYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctylazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1CCCCCCC1 QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XQTXCDNJFQXEAJ-UHFFFAOYSA-N ON1CC2(CC1=O)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC Chemical compound ON1CC2(CC1=O)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC XQTXCDNJFQXEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IXAHYSYEIHSUAG-CBTSVUPCSA-N [2H]C([2H])(C)OC(=O)N1C2CCC1CC(C2)N1CCC2(CNC(=O)C2)CC1 Chemical compound [2H]C([2H])(C)OC(=O)N1C2CCC1CC(C2)N1CCC2(CNC(=O)C2)CC1 IXAHYSYEIHSUAG-CBTSVUPCSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 claims 2
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 claims 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims 2
- PNBSBFSGXGRVTM-UHFFFAOYSA-N C(C)C1NC(OC11CCN(CC1)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC)=O Chemical compound C(C)C1NC(OC11CCN(CC1)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC)=O PNBSBFSGXGRVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- REJNQJBLAYOLJU-UHFFFAOYSA-N C(C)N1CC2(CC1=O)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC Chemical compound C(C)N1CC2(CC1=O)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC REJNQJBLAYOLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BWJMPGMEQMAHMF-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1NC(CC11CCN(CC1)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1NC(CC11CCN(CC1)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC)=O BWJMPGMEQMAHMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WJRNJCIVSIOSLX-UHFFFAOYSA-N C(CCC)(=O)N1C2CC(CC1CC2)N1CCC2(CC(NC2)=O)CC1 Chemical compound C(CCC)(=O)N1C2CC(CC1CC2)N1CCC2(CC(NC2)=O)CC1 WJRNJCIVSIOSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MQWFTIMDNKTFLV-UHFFFAOYSA-N CC(CN1CC2(CC1=O)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC)C Chemical compound CC(CN1CC2(CC1=O)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC)C MQWFTIMDNKTFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FKMWDPHZXIJCBP-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(OC11CCN(CC1)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC)=O)C Chemical compound CC1(NC(OC11CCN(CC1)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC)=O)C FKMWDPHZXIJCBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLJKQXKVHJDKSO-UHFFFAOYSA-N CC1NC(CC11CCN(CC1)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC)=O Chemical compound CC1NC(CC11CCN(CC1)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC)=O ZLJKQXKVHJDKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDGWTJQELVVRAA-UHFFFAOYSA-N CC1NC(OC11CCN(CC1)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC)=O Chemical compound CC1NC(OC11CCN(CC1)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC)=O ZDGWTJQELVVRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PHODRCIWLONBNT-UHFFFAOYSA-N CC[S+]=C(N(C(CC1)C2)C1CC2N1CCC(C2)(CNC2=O)CC1)[O-] Chemical compound CC[S+]=C(N(C(CC1)C2)C1CC2N1CCC(C2)(CNC2=O)CC1)[O-] PHODRCIWLONBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IITRVURJJIOBGE-UHFFFAOYSA-N COCCN1CC2(CC1=O)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC Chemical compound COCCN1CC2(CC1=O)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC IITRVURJJIOBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZIYKMGJEEUVVRD-UHFFFAOYSA-N FC1C2(CC(NC2)=O)CCN(C1)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC Chemical compound FC1C2(CC(NC2)=O)CCN(C1)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC ZIYKMGJEEUVVRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HXPXYSWEOQSENV-UHFFFAOYSA-N FC1C2CCC(CC1N1CCC3(CC(NC3)=O)CC1)N2C(=O)OCC Chemical compound FC1C2CCC(CC1N1CCC3(CC(NC3)=O)CC1)N2C(=O)OCC HXPXYSWEOQSENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZSTUXPQRTKFXPQ-UHFFFAOYSA-N FC1C2CCC(CC1N1CCC3(CNC(O3)=O)CC1)N2C(=O)OCC Chemical compound FC1C2CCC(CC1N1CCC3(CNC(O3)=O)CC1)N2C(=O)OCC ZSTUXPQRTKFXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000007216 Muscarinic M4 Receptor Human genes 0.000 claims 1
- 108010008414 Muscarinic M4 Receptor Proteins 0.000 claims 1
- VCOCABJJBRNCRN-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC2(C1)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC)C(C)C Chemical compound O=C1N(CC2(C1)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC)C(C)C VCOCABJJBRNCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WZVFCELDKNVFHC-UHFFFAOYSA-N O=C1NC(C2(C1)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC)CCC Chemical compound O=C1NC(C2(C1)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC)CCC WZVFCELDKNVFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXBXCNASNFNTCM-UHFFFAOYSA-N O=C1NC2(CN1)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OC Chemical compound O=C1NC2(CN1)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OC BXBXCNASNFNTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMBJUPAHRVLRGV-UHFFFAOYSA-N O=C1NC2(CN1)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC Chemical compound O=C1NC2(CN1)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC YMBJUPAHRVLRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YSSXXBDSXJACJR-UHFFFAOYSA-N O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C1C2CN(CC1CC2)C(=O)OCC Chemical compound O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C1C2CN(CC1CC2)C(=O)OCC YSSXXBDSXJACJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LLULFDPZVRKWBN-UHFFFAOYSA-N O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OC Chemical compound O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OC LLULFDPZVRKWBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BUZLCQPEPRPZJR-UHFFFAOYSA-N O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC#C Chemical compound O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC#C BUZLCQPEPRPZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VNBBAFDCCGEGOT-UHFFFAOYSA-N O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCCF Chemical compound O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCCF VNBBAFDCCGEGOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ORUUWJFCCHPALD-UHFFFAOYSA-N O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C1CC2CN(C(C1)C2)C(=O)OC Chemical compound O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C1CC2CN(C(C1)C2)C(=O)OC ORUUWJFCCHPALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YWUDEKQVRICSFD-UHFFFAOYSA-N O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C1CC2CN(C(C1)C2)C(=O)OCC Chemical compound O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C1CC2CN(C(C1)C2)C(=O)OCC YWUDEKQVRICSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YVAMSWOEXAXNRP-UHFFFAOYSA-N O=C1NN(C2(C1)CCN(CC2)C1C2CN(C(C1)CC2)C(=O)OCC)CCC Chemical compound O=C1NN(C2(C1)CCN(CC2)C1C2CN(C(C1)CC2)C(=O)OCC)CCC YVAMSWOEXAXNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPSZWNXWFNGHSU-UHFFFAOYSA-N O=C1OC2(C(N1)C(C)C)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC Chemical compound O=C1OC2(C(N1)C(C)C)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC ZPSZWNXWFNGHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OVNGCALDHDRTBH-UHFFFAOYSA-N O=C1OC2(C(N1)CC(F)(F)F)CCN(CC2)C1C2CN(C(C1)CC2)C(=O)OCC Chemical compound O=C1OC2(C(N1)CC(F)(F)F)CCN(CC2)C1C2CN(C(C1)CC2)C(=O)OCC OVNGCALDHDRTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JKQWIWAQTKAINX-UHFFFAOYSA-N O=C1OC2(CN1)CCN(CC2)C1C2CN(C(C1)C2)C(=O)OCC Chemical compound O=C1OC2(CN1)CCN(CC2)C1C2CN(C(C1)C2)C(=O)OCC JKQWIWAQTKAINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SSZSLBIFSWLZTR-UHFFFAOYSA-N O=C1OC2(CN1)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC Chemical compound O=C1OC2(CN1)CCN(CC2)C1CC2CCC(C1)N2C(=O)OCC SSZSLBIFSWLZTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ROLHVZXGQKPLOI-UHFFFAOYSA-N O=C1OC2(CN1)CCN(CC2)C1CC2CCCC(C1)N2C(=O)OCC Chemical compound O=C1OC2(CN1)CCN(CC2)C1CC2CCCC(C1)N2C(=O)OCC ROLHVZXGQKPLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XYGIKYZMJULQJN-UHFFFAOYSA-N O=C1OC2(CN1)CCN(CC2)C1CC2CN(C(C1)C2)C(=O)OCC Chemical compound O=C1OC2(CN1)CCN(CC2)C1CC2CN(C(C1)C2)C(=O)OCC XYGIKYZMJULQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IXAHYSYEIHSUAG-ZBJDZAJPSA-N [2H]C([2H])([2H])C([2H])([2H])OC(=O)N1C2CCC1CC(C2)N1CCC2(CNC(=O)C2)CC1 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C([2H])([2H])OC(=O)N1C2CCC1CC(C2)N1CCC2(CNC(=O)C2)CC1 IXAHYSYEIHSUAG-ZBJDZAJPSA-N 0.000 claims 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 131
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 119
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 description 89
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 36
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 36
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 33
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 31
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 25
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 18
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 13
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 12
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 11
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 11
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 10
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- OHLLSFRHFHSUES-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-methoxy-2-oxoethylidene)piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 OHLLSFRHFHSUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 7
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 7
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 7
- 241000937413 Axia Species 0.000 description 6
- 229940121743 Muscarinic receptor agonist Drugs 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N xanomeline Chemical compound CCCCCCOC1=NSN=C1C1=CCCN(C)C1 JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950006755 xanomeline Drugs 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 5
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- ANEJUHJDPGTVIO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1N2C(=O)OCC ANEJUHJDPGTVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASPBBYVNTMIKLA-UHFFFAOYSA-N 2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-one Chemical compound C1NC(=O)CC21CCNCC2 ASPBBYVNTMIKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N decan-2-one Chemical compound CCCCCCCCC(C)=O ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027720 dry mucous membrane Diseases 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 4
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- NMMISVGLPIEMJB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-1,2,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11NNC(=O)C1 NMMISVGLPIEMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRAZNECUVNHNRQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-3-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(CC(CC1N2C(=O)O)N3CCC4(CC3)CC(=O)NC4)C5=CC=C(C=C5)[N+](=O)[O-] ZRAZNECUVNHNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 3
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 3
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 3
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 208000000003 Breakthrough pain Diseases 0.000 description 3
- CTGKETNISFNPDY-UHFFFAOYSA-N Cl.CCC1NC(=O)CC11CCNCC1 Chemical compound Cl.CCC1NC(=O)CC11CCNCC1 CTGKETNISFNPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUMUHJIAOYHZHX-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC=C1)CC1NC(OC12CCNCC2)=O Chemical compound N1=C(C=CC=C1)CC1NC(OC12CCNCC2)=O AUMUHJIAOYHZHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 3
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- GCHPMCMRBLSVMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate Chemical compound C1CC2N(C(=O)OCC)CC1C(=O)C2 GCHPMCMRBLSVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- PHOZOHFUXHPOCK-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-ethyl-8-methyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan-3-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC)SC11CCN(C)CC1 PHOZOHFUXHPOCK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- DUBCVXSYZVTCOC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(CCl)C=C1 DUBCVXSYZVTCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRVIUDRKTCAHQZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylazepan-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCCN1CC1=CC=CC=C1 RRVIUDRKTCAHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXDJHVRMUPRARH-UHFFFAOYSA-N 1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(=O)NCC11CCNCC1 LXDJHVRMUPRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGBXGJPUSCAJEA-UHFFFAOYSA-N 1-oxa-3,9-diazaspiro[4.6]undecan-2-one Chemical compound O1C(=O)NCC11CCNCCC1 ZGBXGJPUSCAJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLLJBTQRDLAPEO-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(=O)N(CC)CC21CCNCC2 RLLJBTQRDLAPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSEQNZOXHCKLOG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-octanoic acid Chemical compound CCCCCCC(C)C(O)=O YSEQNZOXHCKLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 3-decanone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- PFGKFYGNPMEYDT-UHFFFAOYSA-N C(C)C1NC(CC12CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=O Chemical compound C(C)C1NC(CC12CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=O PFGKFYGNPMEYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNRSHFDJLARXOF-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)(O)C(C(=O)NN)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)(O)C(C(=O)NN)(C)C NNRSHFDJLARXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYABDNSGEOPDCR-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)(O)C(C(=O)NN)CC(F)(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)(O)C(C(=O)NN)CC(F)(F)F GYABDNSGEOPDCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHTMDYPDWAOMDG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)(O)C(C(=O)OCC)CC(F)(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)(O)C(C(=O)OCC)CC(F)(F)F ZHTMDYPDWAOMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUBCPYCUKFEYHZ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(C(NC(O2)=O)(C)C)CC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(C(NC(O2)=O)(C)C)CC1 DUBCPYCUKFEYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBFUZSJBCWCGQN-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(C(NC(O2)=O)CC(F)(F)F)CC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(C(NC(O2)=O)CC(F)(F)F)CC1 FBFUZSJBCWCGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHDKMFZQODANRP-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(CNC(O2)=O)CCC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(CNC(O2)=O)CCC1 NHDKMFZQODANRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGXAMVXLYVHBNV-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1NC(CC11CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1NC(CC11CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)=O AGXAMVXLYVHBNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOPMIGAMAWNBJL-UHFFFAOYSA-N C(CC)N1NC(CC12CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=O Chemical compound C(CC)N1NC(CC12CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=O VOPMIGAMAWNBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- LSZSTROGQHWHHP-UHFFFAOYSA-N Cl.C1NC(CC12CCNCCC2)=O Chemical compound Cl.C1NC(CC12CCNCCC2)=O LSZSTROGQHWHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQXQAXPVINKAOJ-UHFFFAOYSA-N Cl.FC1CNCCC11CNC(=O)C1 Chemical compound Cl.FC1CNCCC11CNC(=O)C1 MQXQAXPVINKAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRKJXFWLRBRNLQ-UHFFFAOYSA-N FC(CC1NC(OC12CCNCC2)=O)(F)F Chemical compound FC(CC1NC(OC12CCNCC2)=O)(F)F CRKJXFWLRBRNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUBKPUSMZJMSOC-UHFFFAOYSA-N FC1C2(CC(NC2)=O)CCN(C1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound FC1C2(CC(NC2)=O)CCN(C1)C(=O)OC(C)(C)C ZUBKPUSMZJMSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 2
- DXOOJHOSDAKSSD-UHFFFAOYSA-N O=C1CC2CN(C(C1)C2)C(=O)OCC Chemical compound O=C1CC2CN(C(C1)C2)C(=O)OCC DXOOJHOSDAKSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBDQDNONACPYIP-UHFFFAOYSA-N O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C2CC1CCCC(C2)N1C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C2CC1CCCC(C2)N1C(=O)OC(C)(C)C SBDQDNONACPYIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQCIVZLEOQLPES-UHFFFAOYSA-N O=C1OC2(CN1)CCN(CC2)C1C2CN(CC(C1)C2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound O=C1OC2(CN1)CCN(CC2)C1C2CN(CC(C1)C2)C(=O)OC(C)(C)C PQCIVZLEOQLPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001537 azepanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLXOXTJWGFHIKP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-benzyl-4-hydroxyazepan-4-yl)acetate Chemical compound C1CC(CC(=O)OCC)(O)CCCN1CC1=CC=CC=C1 RLXOXTJWGFHIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWWQRMWCCHKDBA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-2-methylpropanoate Chemical compound C1CC(C(C)(C)C(=O)OCC)(O)CCN1CC1=CC=CC=C1 PWWQRMWCCHKDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- RDUCFWUJNNWZLR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1N2C(=O)OC RDUCFWUJNNWZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- BZANKYQPXNVEEE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-ethyl-3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C1C(=O)N(CC)CC21CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC2 BZANKYQPXNVEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONHRIIRMLLEMLZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-fluoro-4-(2-methoxy-2-oxoethylidene)piperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1CN(CCC1=CC(=O)OC)C(=O)OC(C)(C)C ONHRIIRMLLEMLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNMWIKVFYHYBKX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11CC(=O)NC1 HNMWIKVFYHYBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBVCAUFPSDXJJD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-(nitromethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1(C[N+]([O-])=O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 MBVCAUFPSDXJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WMJNKBXKYHXOHC-PMACEKPBSA-N (2S,3S)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C=1(C(=CC=CC1)C(=O)[C@]([C@](C(=O)O)(O)C(=O)C=1C(=CC=CC1)C)(O)C(=O)O)C WMJNKBXKYHXOHC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-CBTSVUPCSA-N 1,1-dideuterioethanol Chemical compound [2H]C([2H])(C)O LFQSCWFLJHTTHZ-CBTSVUPCSA-N 0.000 description 1
- SJYCPVNKENHCRM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-1,2,8-triazaspiro[4.5]decan-3-one hydrochloride Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)N1NC(CC12CCNCC2)=O SJYCPVNKENHCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1CC1=CC=CC=C1 MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBBJYFHRNIPGLT-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-1,2,8-triazaspiro[4.5]decan-3-one hydrochloride Chemical compound Cl.C(CC)N1NC(CC12CCNCC2)=O DBBJYFHRNIPGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGHORMRUXLILI-UHFFFAOYSA-N 2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NC(=O)CC21CCNCC2 AVGHORMRUXLILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUYJDUSCMDLYME-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)acetohydrazide Chemical compound C1CC(CC(=O)NN)(O)CCN1CC1=CC=CC=C1 UUYJDUSCMDLYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-M 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGKBIRUMLKDMBR-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound CC1(C)NC(=O)OC11CCNCC1 SGKBIRUMLKDMBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYJWFVSHKFNNFC-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound CCC1NC(=O)OC11CCNCC1 DYJWFVSHKFNNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MZQWQFWRSDNBPV-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(=O)CC2CCC1N2 MZQWQFWRSDNBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XABAZICPGYLLEE-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)(O)C(C(=O)O)CC1=NC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)(O)C(C(=O)O)CC1=NC=CC=C1 XABAZICPGYLLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBYGFNYSQMUWBM-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CCC1)(O)CC(=O)NN Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CCC1)(O)CC(=O)NN IBYGFNYSQMUWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOQHYGHWZKCKV-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(C(NC(O2)=O)CC2=NC=CC=C2)CC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(C(NC(O2)=O)CC2=NC=CC=C2)CC1 QWOQHYGHWZKCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMMCTCCSZQMJHT-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1NC(CC12CCNCC2)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1NC(CC12CCNCC2)=O NMMCTCCSZQMJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEPNWHCCLDXHF-UHFFFAOYSA-N C12CN(CC(O1)C2)C(=O)OCC Chemical compound C12CN(CC(O1)C2)C(=O)OCC TYEPNWHCCLDXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010008428 Chemical poisoning Diseases 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- KHBXRRKRKWVAJG-UHFFFAOYSA-N Cl.O1C(NCC12CCNCCC2)=O Chemical compound Cl.O1C(NCC12CCNCCC2)=O KHBXRRKRKWVAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026097 Factitious disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102000034354 Gi proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006101 Gi proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- 208000012704 Hyposmia-nasal and ocular hypoplasia-hypogonadotropic hypogonadism syndrome Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 229920002292 Nylon 6 Polymers 0.000 description 1
- AXLGNBTXVRADCP-UHFFFAOYSA-N O=C1CC2CCC(C1)N2C(SCC)=O Chemical compound O=C1CC2CCC(C1)N2C(SCC)=O AXLGNBTXVRADCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPAGGLSCQWHFLD-UHFFFAOYSA-N O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C2CC1CCCC(C2)N1C(=O)OCC#C Chemical compound O=C1NCC2(C1)CCN(CC2)C2CC1CCCC(C2)N1C(=O)OCC#C KPAGGLSCQWHFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRBVQCHOFINQNG-UHFFFAOYSA-N O=C1NCC2(C1)CCN(CCC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound O=C1NCC2(C1)CCN(CCC2)C(=O)OC(C)(C)C GRBVQCHOFINQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000007568 Proto-Oncogene Proteins c-fos Human genes 0.000 description 1
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 1
- 206010052276 Pseudodementia Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 1
- 101800001111 Soluble APP-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102400000571 Soluble APP-alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800000130 Soluble APP-beta Proteins 0.000 description 1
- 102400000576 Soluble APP-beta Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005386 Transient Global Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 1
- 230000007791 alzheimer disease like pathology Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007450 amyloidogenic pathway Effects 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFTRLIZPJMFJER-UHFFFAOYSA-N azepan-1-ium-4-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1CCCNCC1 WFTRLIZPJMFJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- WUTYZMFRCNBCHQ-PSASIEDQSA-N cevimeline Chemical compound C1S[C@H](C)O[C@]21C(CC1)CCN1C2 WUTYZMFRCNBCHQ-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- 229960001314 cevimeline Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- XGVAVYFUTNYHMY-UHFFFAOYSA-N decan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC(=O)CC XGVAVYFUTNYHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000013219 diaphoresis Diseases 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000001029 dorsal striatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSRZMXNNQTWAGB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluorobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(F)(F)F PSRZMXNNQTWAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMCVBSNHYFZDOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-oxo-3-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CC2CC(=O)C1C2 YMCVBSNHYFZDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- XOXYHGOIRWABTC-UHFFFAOYSA-N gentisin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(=O)C3=C(O)C=C(OC)C=C3OC2=C1 XOXYHGOIRWABTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000359 muscarinic M1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 1
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010061928 radiculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- IQWCBYSUUOFOMF-QTLFRQQHSA-N sabcomeline Chemical compound C1CC2[C@@H](C(/C#N)=N/OC)CN1CC2 IQWCBYSUUOFOMF-QTLFRQQHSA-N 0.000 description 1
- 229950000425 sabcomeline Drugs 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- JZNWQLLPLOQGOI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-fluoro-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)C(F)C1 JZNWQLLPLOQGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACKCXFPGKUJMPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-6-azabicyclo[3.2.1]octane-6-carboxylate Chemical compound C1C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1CC(=O)C2 ACKCXFPGKUJMPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MENILFUADYEXNU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1N2C(=O)OC(C)(C)C MENILFUADYEXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEKYAQUJESJBFI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate Chemical compound C1CCC2CC(=O)CC1N2C(=O)OC(C)(C)C YEKYAQUJESJBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к формуле (1а)
где: m равно 1 или 2; р равно 0 или 1; q равно 0 или 1; W представляет собой С или N;
Z представляет собой CH2, N или О; Y представляет собой О, S или CH2; X1 и X2 представляют собой насыщенные углеводородные группы, которые вместе содержат в общей сложности от пяти до девяти атомов углерода и которые соединены таким образом, что фрагмент:
образует мостиковую бициклическую кольцевую систему; R1 может представлять собой Н, C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или CH2-Wa, где Wa представляет собой 6-членное арильное кольцо или пиридильное кольцо; R2 может независимо представлять собой Н, C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или CH2-Wa, где Wa представляет собой 6-членное арильное кольцо или пиридильное кольцо; R3 может независимо представлять собой Н, ОН или С1-6 алкильную группу, где один атом углерода необязательно замещен гетероатомом, выбранным из О; R4 может представлять собой Н, необязательно замещенный С1-5 алкил или С1-5 алкинил, причем необязательный заместитель представляет собой один атом фтора; и при этом, если Z представляет собой О, R3 представляет собой Н или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются агонистами мускаринового рецептора M1. 2 н. и 22 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл.
Description
Данное изобретение относится к классу новых мостиковых бициклических соединений, их солям, фармацевтическим композициям, содержащим их, а также их применению в терапии человеческого организма. В частности, данное изобретение нацелено на класс соединений, которые являются агонистами мускаринового рецептора M1 и/или рецептора М4, и, следовательно, применяются в лечении болезни Альцгеймера, шизофрении, когнитивных расстройств и других заболеваний, опосредованных мускариновыми рецепторами М1/М4, а также в лечении или облегчении боли.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (mAChR) являются представителями суперсемейства рецепторов, сопряженных с G белком, которые опосредуют работу нейромедиатора ацетилхолина, как в центральной, так и в периферической нервной системе. Было клонировано пять подтипов mAChR, от M1 до М5. mAChR M1 преимущественно постсинаптически экспрессируется в коре головного мозга, гиппокампе, стриатуме и таламусе; mAChR М2 расположены преимущественно в стволе головного мозга и таламусе, но также и в коре головного мозга, гиппокампе и полосатом теле, где они расположены на холинергических синоптических окончаниях (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol). Тем не менее, mAChR M2 также экспрессируются по периферии на ткани сердца (где они опосредуют вагусную иннервацию сердца), а также в гладких мышцах и железах внешней секреции. mAChR М3 экспрессируются на относительно низком уровне в ЦНС, но широко экспрессируются в гладких мышцах и железистых тканях, таких как потовые и слюнные железы (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol).
Мускариновые рецепторы в центральной нервной системе, особенно mAChR M1, играют решающую роль в опосредовании более высокой когнитивной обработки. Заболевания, связанные с когнитивными нарушениями, такие как болезнь Альцгеймера, сопровождаются гибелью холинергических нейронов в базальных отделах переднего мозга (Whitehouse et al., 1982 Science). При шизофрении, которая также характеризуется когнитивными - нарушениями, плотность mAChR снижается в префронтальной коре, гиппокампе и дорсальном полосатом теле субъектов с шизофренией (Dean et al., 2002 Mol Psychiatry). Кроме того, в моделях на животных было показано, что блокада или поражение центральных холинергических путей приводят к значительным когнитивным расстройствам, а неселективные антагонисты mAChR вызывают психотомиметические эффекты у пациентов с психическими расстройствами. Холинергическая заместительная терапия в значительной степени была основана на применении ингибиторов ацетилхолинэстеразы с целью предотвращения распада эндогенного ацетилхолина. Эти соединения демонстрировали эффективность в отношении симптоматического клинически выраженного снижения когнитивных способностей, но приводили к дозолимитирующим побочным эффектам в результате стимуляции периферических mAChR М2 и М3, в том числе к нарушенной двигательной активности желудочно-кишечного тракта, брадикардии, тошноте и рвоте (http://www.drugs.com/pro/donepezil.html; http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html).
Дальнейшие попытки исследования были направлены на идентификацию прямых агонистов mAChR M1 для целевого усиления когнитивной функции. Такие попытки привели к идентификации ряда агонистов, примерами которых являются такие соединения, как ксаномелин, AF267B, сабкомелин, миламелин и цевимелин. Многие из этих соединений продемонстрировали высокую эффективность в доклинических моделях познания как у грызунов, так и/или у не относящихся к человеку приматов. Миламелин продемонстрировал эффективность в отношении скополамин-индуцированного дефицита в кратковременной и пространственной памяти у грызунов; сабкомелин показал эффективность в задаче на различение визуального объекта у мармозеток, а ксаномелин инвертировал индуцированный антагонистом mAChR дефицит когнитивного функционирования в парадигме пассивного избегания.
Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием (26,6 миллиона человек во всем мире в 2006 году), которое поражает пожилых людей, приводя к полной потере памяти и когнитивной дисфункции. Этиология данного заболевания сложна, но характеризуется двумя характерными осложнениями на головной мозг: агрегатами амилоидных бляшек, в основном состоящими из β-амилоидного пептида (Аβ), и нейрофибриллярными клубками, образованными гиперфосфорилированными тау-белками. Накопление Аβ считается основным признаком развития БА и, в связи с этим, многие возможные терапии для лечения БА в настоящее время нацелены на ингибирование образования Аβ. Аβ получают в результате протеолитического расщепления мембраносвязанного белка-предшественника амилоида (АРР). Процессинг АРР происходит двумя путями, неамилоидогенным и амилоидогенным. Расщепление АРР γ-секретазой является общим для обоих путей, но в первом АРР расщепляется α-секретазой с образованием растворимого АРРα. Сайт расщепления находится в пределах последовательности Аβ, тем самым препятствуя его образованию. Тем не менее, при амилоидогенном пути АРР расщепляется β-секретазой с образованием растворимого АРРβ, а также Аβ. Исследования in vitro показали, что агонисты mAChR могут способствовать процессингу АРР по растворимому, неамилоидогенному пути. Исследования in vivo показали, что агонист mAChR, AF267B, модифицировал АД-подобную патологию у трансгенной мыши 3×TgAD, модели различных компонентов болезни Альцгеймера (Caccamo et al., 2006 Neuron). И, наконец, агонист mAChR, цевимелин, продемонстрировал небольшое, но существенное снижение уровней Аβ в спинномозговой жидкости у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, тем самым демонстрируя потенциальную болезнь-модифицирующую эффективность (Nitsch et al., 2000 Neurol).
Кроме того, доклинические исследования свидетельствовали о том, что агонисты mAChR проявляют атипичный антипсихотически-подобный профиль в ряде доклинических парадигм. Агонист mAChR, ксаномелин, инвертирует ряд управляемых дофамином особенностей поведения, в том числе индуцированную амфетамином локомоцию у крыс, индуцированное апоморфином лазание у мышей, управляемое агонистом дофамина вращение у крыс с односторонним поражением 6-OH-DA и индуцированное амфетамином двигательное беспокойство у обезьян (без склонности к EPS). Кроме того, было показано, что он ингибирует возбуждение дофаминовых клеток А10, но не А9, и условный рефлекс избегания, а также индуцирует экспрессию c-fos в префронтальной коре и прилежащем ядре, но не в полосатом теле у крыс. Все эти данные наводят на мысль об атипичном антипсихотически-подобном профиле (Mirza et al., 1999 CNS Drug Rev). Мускариновые рецепторы также вовлечены в нейробиологию наркотической зависимости. Подкрепляющий эффект кокаина и других вызывающих привыкание веществ опосредуется мезолимбической дофаминовой системой, где поведенческие и нейрохимические исследования показали, что холинергические мускариновые подтипы рецепторов играют важную роль в регуляции дофаминергической нейропередачи. Например, мыши М(4) (-/-) демонстрировали значительно повышенную в зависимости от вознаграждения активность поведения в результате воздействия кокаина (Schmidt et al Psychopharmacology (2011) Aug; 216(3): 367-78). Кроме того, ксаномелин демонстрировал блокировку эффектов от кокаина в этих моделях.
Мускариновые рецепторы также участвуют в контроле движений и потенциально представляют новые методы лечения двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, СДВГ, болезнь Хантингтона, синдром Туретта и другие синдромы, связанные с дофаминергической дисфункцией в качестве основного патогенетического фактора заболевания.
Каждый из ксаномелина, сабкомелина, миламелина и цевимелина продемонстрировали прогресс на различных стадиях клинических исследований при лечении болезни Альцгеймера и/или шизофрении. Фаза II клинических исследований с ксаномелином продемонстрировала его эффективность в отношении различных доменов когнитивных симптомов, в том числе поведенческих расстройств и галлюцинаций, связанных с болезнью Альцгеймера (Bodick et al., 1997 Arch Neurol). Это соединение также оценивали в небольшом исследовании II фазы шизофреников и обеспечивали значительное снижение позитивных и негативных симптомов по сравнению с контролем с помощью плацебо (Shekhar et al., 2008 Am J Psych). Тем не менее, во всех клинических исследованиях ксаномелин и другие родственные агонисты mAChR проявляли недопустимый предел безопасности в отношении холинергических побочных эффектов, включающих тошноту, боль в области желудочно-кишечного тракта, диарею, диафорез (чрезмерное потоотделение), гиперсаливацию (повышенное слюноотделение), обморок и брадикардию.
Мускариновые рецепторы участвуют в центральной и периферической болях. Боль можно подразделить на три различных вида: острую, воспалительную и нейропатическую. Острая боль имеет важную защитную функцию по защите организма от стимулов, которые могут приводить к повреждениям тканей, тем не менее, купировать послеоперационную боль необходимо. Воспалительная боль может возникать по многим причинам, в том числе из-за повреждения тканей, аутоиммунной реакции и патогенной инвазии, и инициируется под воздействием медиаторов воспаления, таких как нейропептиды и простагландины, которые приводят к нейрональному воспалению и боли. Нейропатическая боль связана с аномальными болевыми реакциями на неболевые стимулы. Нейропатическая боль связана с рядом различных заболеваний/травм, таких как повреждение спинного мозга, рассеянный склероз, сахарный диабет (диабетическая нейропатия), вирусная инфекция (такая как ВИЧ или герпес). Кроме того, она характерна при раке, как в результате заболевания, так и в виде побочного эффекта химиотерапии. Активация мускариновых рецепторов проявила себя в качестве болеутоляющего средства в ряде болевых состояний за счет активации рецепторов в спинном мозге и высших центрах болевой чувствительности в головном мозге. Повышение эндогенных уровней ацетилхолина с помощью ингибиторов ацетилхолинэстеразы, прямой активации мускариновых рецепторов агонистами или аллостерическими модуляторами продемонстрировало наличие анальгетической активности. В противоположность этому, блокада мускариновых рецепторов антагонистами или с использованием нокаутных мышей повышает болевую чувствительность. Данные о роли рецептора M1 в боли рассматриваются D.F. Fiorino и М. Garcia-Guzman, 2012.
В последнее время было идентифицировано небольшое количество соединений, которые проявляют улучшенную селективность в отношении mAChR подтипа M1 по сравнению с экспрессирующимися на периферии подтипами mAChR (Bridges et al., 2008 Bioorg Med Chem Lett; Johnson et al., 2010 Bioorg Med Chem Lett; Budzik et al., 2010 ACS Med Chem Lett). Несмотря на повышенный уровень селективности в отношении mAChR подтипа М3, некоторые из этих соединений сохраняют значительную агонистическую активность как при этом подтипе, так и при mAChR подтипа М2. В данном документе описывается ряд соединений, которые неожиданно проявляют высокие уровни селективности в отношении mAChR M1 и/или М4 по сравнению с рецепторами подтипов М2 и М3.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим активностью агонистов мускариновых рецепторов M1 или M1 и М4. Более конкретно, данное изобретение относится к соединениям, которые обладают селективностью в отношении рецептора M1 по сравнению с рецепторами подтипов М2 и М3.
Соответственно, в первом варианте реализации изобретения (Вариант реализации 1.1) данное изобретение относится к соединению формулы (1) или формулы (1а):
или его соли, где:
р равно 0, 1 или 2;
q равно 0, 1 или 2;
W представляет собой С или N;
Z представляет собой CH2, N, О или S;
Y представляет собой N, О, S или CH2;
X1 и X2 представляют собой насыщенные углеводородные группы, которые вместе содержат в общей сложности от пяти до девяти атомов углерода и которые соединены таким образом, что фрагмент:
образует мостиковую бициклическую кольцевую систему;
R1 может представлять собой Н, галоген, CN, ОН, C1-3 алкокси, NH2, необязательно замещенный C1-6 алкил, необязательно замещенный С2-6 алкенил, необязательно замещенный С2-6 алкинил, необязательно замещенный С3-6 циклоалкил, необязательно замещенный С3-6 циклоалкенил, CH2-Wa, где Wa представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо, NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO2R5; SO3R5;
R2 может независимо представлять собой Н, галоген, CN, ОН, C1-3 алкокси, NH2, необязательно замещенный C1-6 алкил, необязательно замещенный С2-6 алкенил, необязательно замещенный С2-6 алкинил, необязательно замещенный С3-6 циклоалкил, необязательно замещенный С3-6 циклоалкенил, CH2-Wa, где Wa представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо, NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO2R5; или R1 и R2 вместе образуют необязательно замещенное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;
R4 может представлять собой Н, необязательно замещенный C1-5 алкил, необязательно замещенный C1-5 алкенил, необязательно замещенный C1-5 алкинил, необязательно замещенный С2-6 циклоалкил, необязательно замещенный С2-6 циклоалкенил;
R5, R6 и R7 могут независимо представлять собой Н, C1-6 алкил;
или формулы (1а)
или его соли, где:
m равно 1 или 2;
р равно 0, 1 или 2;
q равно 0, 1 или 2;
W представляет собой С или N;
Z представляет собой CH2, N, О или S;
Y представляет собой N, О, S или CH2;
X1 и X2 представляют собой насыщенные углеводородные группы, которые вместе содержат в общей сложности от пяти до девяти атомов углерода и которые соединены таким образом, что фрагмент:
образует мостиковую, бициклическую кольцевую систему;
R1 может представлять собой Н, галоген, CN, ОН, C1-3 алкокси, NH2, необязательно замещенную C1-6 неароматическую углеводородную группу, где один или более атомов углерода необязательно замещены гетероатомом, выбранным из О, N или S, Wa или CH2-Wa, где Wa представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо, NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO2R5; SO3R5;
R2 может независимо представлять собой Н, галоген, CN, ОН, C1-3 алкокси, NH2, необязательно замещенную C1-6 неароматическую углеводородную группу, где один или более атомов углерода необязательно замещены гетероатомом, выбранным из О, N или S, Wa или CH2-Wa, где Wa представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо, NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO2R5; или R1 и R2 или R3 и R2 вместе образуют необязательно замещенное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;
R3 может независимо представлять собой Н, ОН, необязательно замещенную C1-6 неароматическую углеводородную группу, где один или более атомов углерода необязательно замещены гетероатомом, выбранным из О, N или S, Wa или CH2-W8, где Wa представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо; или R3 и R2 вместе образуют необязательно замещенное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;
R4 может представлять собой Н, необязательно замещенный C1-5 алкил, необязательно замещенный C1-5 алкенил, необязательно замещенный C1-5 алкинил, необязательно замещенный C2-6 циклоалкил, необязательно замещенный C2-6 циклоалкенил;
R5, R6 и R7 могут независимо представлять собой Н, C1-6 алкил.
Конкретные и предпочтительные соединения формулы (1) или формулы (1а) являются такими, как определено в следующих ниже Вариантах реализации изобретения 1.2-1.66:
1.2 Соединение по Варианту реализации 1.1, где R1 представляет собой Н или C1-6 неароматическую углеводородную группу, содержащую 0, 1- или 2-кратные связи углерод-углерод, при этом углеводородная группа необязательно замещена одним-шестью атомами фтора и при этом один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно замещены гетероатомом, выбранным из О, N и S, и их окисленных форм.
1.3 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1 и 1.2, где R1 выбран из Н; C1-6 алкила; C2-6 алкенила; C2-6 алкинила; и C1-6 неароматических углеводородных групп, состоящих из C3-6 циклоалкильной или C5-6 циклоалкенильной группы либо содержащих ее; каждый из указанных алкила, алкенила, алкинила и неароматических углеводородных групп необязательно замещены одним-шестью атомами фтора, и при этом один или два, но не все атомы углерода каждого из алкила, алкенила, алкинила и неароматических углеводородных групп могут быть необязательно замещены гетероатомом, выбранным из О, N и S, и их окисленных форм.
1.4 Соединение по Варианту реализации 1.1, где R1 представляет собой группу Wa или CH2-Wa, где Wa представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо, или R1 и R соединены друг с другом с образованием кольца, которое может быть слитым или спироциклическим.
1.5 Соединение по Варианту реализации 1.1, где R1 представляет собой NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO2R5, где R5, R6 и R7 могут независимо представлять собой Н, C1-6 алкил.
1.6 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.5, где R1 выбран из:
- Н;
- Галогена;
- Циано;
- ОН;
- C1-3 алкокси;
- NH2;
- C1-6 алкила, необязательно замещенного 1-6 атомами фтора;
- C3-6 алкила, необязательно замещенного 1 гетероатомом, выбранным из О, N или S;
- C2-6 алкенила;
- C2-6 алкинила;
- C3-6 циклоалкила;
- CH2-C3-6 циклоалкила;
- C5-6 циклоалкенила;
- CH2-арила;
- CH2-гетероарила;
- арила;
- гетероарила;
- NR5R6, где R5 и R6 независимо представляют собой Н, C1-6 алкил;
- COOR5, где R5 представляет собой Н, C1-6 алкил;
- CONR5R6, где R5 и R6 независимо представляют собой Н, C1-6 алкил;
- NR7CONR5R6, где R5, R6 и R7 независимо представляют собой Н, C1-6 алкил;
- NR7COOR5, где R5 и R7 независимо представляют собой Н, C1-6 алкил;
- OCONR5R6, где R5 и R6 независимо представляют собой Н, C1-6 алкил;
- SR5, где R5 представляет собой Н, C1-6 алкил;
- SOR5, где R5 представляет собой Н, C1-6 алкил;
- SO2R5, где R5 представляет собой Н, C1-6 алкил;
- SO3R5, где R5 представляет собой Н, C1-6 алкил;
- спироцикла формулы (CH2)n, где n равно 2, 3, 4, 5 или 6.
1.7 Соединение по Варианту реализации 1.6, где R1 представляет собой Н или C1-6 алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора.
1.8 Соединение по Варианту реализации 1.5, где R1 представляет собой Н или C1-5 алкил.
1.9 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.8, где R2 представляет собой Н или C1-6 неароматическую углеводородную группу, содержащую 0, 1- или 2-кратные связи углерод-углерод, при этом углеводородная группа необязательно замещена одним-шестью атомами фтора и при этом один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно замещены гетероатомом, выбранным из О, N и S и их окисленных форм.
1.10 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.9, где R2 выбран из Н; C1-6 алкила; C2-6 алкенила; C2-6 алкинила и C1-6 неароматических углеводородных групп, состоящих из C3-6 циклоалкильной или C5-6 циклоалкенильной группы или содержащих ее; каждый из указанных алкила, алкенила, алкинила и неароматических углеводородных групп необязательно замещены одним-шестью атомами фтора, и при этом один или два, но не все атомы углерода каждого из алкила, алкенила, алкинила и неароматических углеводородных групп могут быть необязательно замещены гетероатомом, выбранным из О, N и S и их окисленных форм.
1.11 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.8, где R2 представляет собой группу CH2-Wa, где Wa представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо, или R1 и R2 соединены друг с другом с образованием кольца, которое может быть слитым или спироциклическим.
1.12 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.8, где R2 представляет собой NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR7CONR5R6, NR7COOR5, OCONR5R6, SR5, SOR5, SO2R5, где R5, R6 и R7 могут независимо представлять собой Н, C1-6 алкил.
1.13 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.12, где R2 выбран из:
- Н;
- Галогена;
- Циано;
- ОН;
- C1-3 и алкокси;
- NH2;
- C1-6 алкила, необязательно замещенного 1-6 атомами фтора;
- C2-6 алкенила;
- C2-6 алкинила;
- C3-6 циклоалкила;
- C5-6 циклоалкенила;
- CH2-арила;
- CH2-гетероарила;
- NR5R6, где R5 и R6 независимо представляют собой Н, C1-6 алкил;
- COOR5, где R5 представляет собой Н, C1-6 алкил;
- CONR5R6, где R5 и R6 независимо представляют собой Н, C1-6 алкил;
- NR7CONR5R6, где R5, R6 и R7 независимо представляют собой Н, C1-6 алкил;
- NR7COOR5, где R5 и R7 независимо представляют собой Н, C1-6 алкил;
- OCONR5R6, где R5 и R6 независимо представляют собой Н, C1-6 алкил;
- SR5, где R5 представляет собой Н, C1-6 алкил;
- SOR5, где R5 представляет собой Н, C1-6 алкил;
- SO2R5, где R5 представляет собой Н, C1-6 алкил;
- SO3R5, где R5 представляет собой Н, C1-6 алкил.
1.13 Соединение по Варианту реализации 1.12, где R2 представляет собой Н или C1-6 алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора.
1.14 Соединение по Варианту реализации 1.13, где R2 представляет собой Н или C1-6 алкил.
1.15 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.14, где R1 и R2 выбран из водорода и C1-6 алкила.
1.16 Соединение по Варианту реализации 1.15, где R1 и R2 независимо представляют собой Н, метил, этил, пропил, изопропил или бензил.
1.17 Соединение по Варианту реализации 1.1, где R1 и R2 вместе или R3 и R2 вместе образуют необязательно замещенное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо. Данное кольцо может замещать атом группы R3 азотом. Данное кольцо может быть слитым или спироциклическим.
1.18 Соединение по Варианту реализации 1.17, где R1 и R2 вместе образуют циклоалкильное кольцо, необязательно содержащее не более 2 гетероатомов, выбранных из О, S или N, и необязательно замещенное не более чем 6 атомами F.
1.19 Соединение по Варианту реализации 1.1, где R3 представляет собой Н, ОН или C1-6 неароматическую углеводородную группу, содержащую 0, 1- или 2-кратные связи углерод-углерод, при этом углеводородная группа необязательно замещена одним-шестью атомами фтора и при этом один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно замещены гетероатомом, выбранным из О, N и S, и их окисленных форм.
1.20 Соединение по Варианту реализации 1.19, где R3 выбран из Н; ОН, C1-6 алкила; C2-5 алкенила; C2-6 алкинила; и C1-6 неароматических углеводородных групп, состоящих из C3-6 циклоалкильной или C5-6 циклоалкенильной группы, или содержащих ее; каждый из указанных алкила, алкенила, алкинила и неароматических углеводородных групп, необязательно замещены одним-шестью атомами фтора, и при этом один или два, но не все атомы углерода каждого из алкила, алкенила, алкинила и неароматических углеводородных групп могут быть необязательно замещены гетероатомом, выбранным из О, N и S, и их окисленных форм.
1.21 Соединение по Варианту реализации 1.19, где R3 представляет собой группу Wa или CH2-Wa, где Wa представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо, или R1 и R2 соединены друг с другом с образованием кольца, которое может быть слитым или спироциклическим.
1.22 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.19-1.21, где R3 выбран из:
- Н;
- ОН;
- C1-6 алкила, необязательно замещенного 1-6 атомами фтора;
- C3-6 алкила, необязательно замещенного 1 гетероатомом, выбранным из О, N или S;
- C2-6 алкенила;
- C2-6 алкинила;
- C3-6 циклоалкила;
- CH2-C3-6 циклоалкила;
- C5-6 циклоалкенила;
- CH2-арила;
- CH2-гетероарила;
- арила;
- гетероарила;
1.23 Соединение по Варианту реализации 1.22, где R3 представляет собой Н или C1-6 алкил, необязательно замещенный 1-6 атомами фтора.
1.24 Соединение по Варианту реализации 1.5, где R3 представляет собой Н или C1-5 алкил.
1.25 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.24, где Z представляет собой CH2, N, О или S.
1.26 Соединение по Варианту реализации 1.25, где Z представляет собой CH2, N или О.
1.27 Соединение по Варианту реализации 1.25, где Z представляет собой CH2.
1.28 Соединение по Варианту реализации 1.25, где Z представляет собой N.
1.29 Соединение по Варианту реализации 1.25, где Z представляет собой О. Если Z представляет собой О, R3 может быть задано как Н. В альтернативном варианте, если Z представляет собой О, m может быть задано как 2. В альтернативном варианте, если Z представляет собой О, либо R3 представляет собой Н, либо m равно 2.
1.30 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.29, где R4 представляет собой Н или ациклическую C1-4 углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более атомами фтора.
1.31 Соединение по Варианту реализации 1.30, где R4 представляет собой Н или ациклическую C1-3 углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более атомами фтора.
1.32 Соединение по Варианту реализации 1.31, где R4 представляет собой Н или C1-3 алкильную группу, или C1-2 алкинильную группу.
1.33 Соединение по Варианту реализации 1.32, где R4 выбирают из Н, метила, фторметила, этила, этинила и 1-пропинила.
1.34 Соединение по Варианту реализации 1.33, где R4 представляет собой метил.
1.35 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.34, где р равно 0 или 1.
1.36 Соединение по Варианту реализации 1.35, где р равно 0.
1.37 Соединение по Варианту реализации 1.35, где q равно 0 или 1.
1.38 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.37, где m равно 0.
1.39 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.37, где m равно 1.
1.40 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.39, где Y представляет собой N, О или CH2.
1.41 Соединение по Варианту реализации 1.40, где Y представляет собой N.
1.42 Соединение по Варианту реализации 1.40, где Y представляет собой О.
1.43 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.40, где W представляет собой С.
1.44 Соединение по Вариантам реализации 1.1-1.43, где мостиковая бициклическая кольцевая система представляет собой азабицикло-гептановую, азабицикло-октановую или азабицикло-нонановую кольцевую систему.
1.45 Соединение по Варианту реализации 1.44, где мостиковую бициклическую кольцевую систему выбирают из приведенных ниже кольцевых систем ВА-ВН, которые могут быть замещены 0-2 необязательными атомами фтора:
1.46 Соединение по Варианту реализации 1.45, где q равно 0 или 1.
1.47 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.46, где R5 представляет собой Н или C1-6 алкил.
1.48 Соединение по Варианту реализации 1.47, где R5 представляет собой Н.
1.49 Соединение по Варианту реализации 1.47, где R5 представляет собой С1-3 алкил.
1.50 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.49, где R6 представляет собой Н или С1-5 алкил.
1.51 Соединение по Варианту реализации 1.50, где R6 представляет собой Н.
1.52 Соединение по Варианту реализации 1.50, где R6 представляет собой С1-3 алкил.
1.53 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.52, где R7 представляет собой Н или С1-5 алкил.
1.54 Соединение по Варианту реализации 1.53, где R7 представляет собой Н.
1.55 Соединение по Варианту реализации 1.53, где R7 представляет собой С1-3 алкил.
1.56 Соединение по Варианту реализации 1.1, имеющее формулу (2) или формулу (2а):
где т равно 1 или 2;
А и В соединены друг с другом с образованием углеродного мостика из 1-3 атомов, где n равно 1, или 1-2 атомов углерода, где n равно 2, а р, q, W, Z, Y, R1, R2 и R4 являются такими, как определено в любом из Вариантов реализации 1.1-1.43; или
где n равно 1 или 2;
А и В соединены друг с другом с образованием углеродного мостика из 1-3 атомов, где n равно 1, или 1-2 атомов углерода, где n равно 2, a m, р, q, W, Z, Y, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в любом из Вариантов реализации 1.1-1.43.
1.57 Соединение по Варианту реализации 1.1, имеющее формулу (3) или формулу (3а):
где r равно 1, 2 или 3, и каждое из s, t, u и v равно 0 или 1, при условии, что сумма r, s, t, u и v равна 3, 4 или 5, а р, q, W, Z, Y, R1, R2 и R4 являются такими, как определено в любом из Вариантов реализации 1.1-1.43; или
где r равно 1, 2 или 3, и каждое из s, t, u и v равно 0 или 1, при условии, что сумма r, s, t, u и v равна 3, 4 или 5, a m, р, q, W, Z, Y, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в любом из Вариантов реализации 1.1-1.43.
1.58 Соединение по Варианту реализации 1.1, имеющее формулу (4) или формулу (4а):
где R1, W, Z, Y и R4 являются такими, как определено в любом из Вариантов реализации 1.1-1.43; или
где m, R1, R2, W, Z, Y и R4 являются такими, как определено в любом из Вариантов реализации 1.1-1.43.
1.59 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.56-1.58, где Z представляет собой CH2, N или О.
1.60 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.56-1.59, где R4 выбран из Н, метила, этила, этинила и 1-пропинила.
1.61 Соединение по Варианту реализации 1.60, где R4 выбран из Н или метила.
1.62 Соединение по Варианту реализации 1.1, которое является таким, как определено в любом из Примеров от 1-1 до 9-2.
1.63 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.61, имеющее молекулярную массу менее чем 550, например менее чем 500 или менее чем 450.
1.64 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.63, которое находится в виде соли.
1.65 Соединение по Варианту реализации 1.64, отличающееся тем, что соль представляет собой кислотно-аддитивную соль.
1.66 Соединение по Варианту реализации 1.64 или Варианту реализации 1.65, отличающееся тем, что соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
Определения
В этой заявке используются следующие определения, если не указано иное.
Термин "лечение", в отношении применения соединений формулы (1) или формулы (1а), используется для описания любой формы вмешательства, когда соединение вводят субъекту, страдающему от заболевания или расстройства, о котором идет речь, или подверженному риску, или потенциально подверженному риску такого заболевания или расстройства. Таким образом, термин "лечение" охватывает как превентивное (профилактическое) лечение, так и лечение, в котором представлены поддающиеся измерению или обнаружению симптомы заболевания или расстройства.
Термин "терапевтически эффективное количество", при использовании по тексту данного документа (например, в отношении способов лечения заболевания или состояния), относится к количеству соединения, которое является эффективным для получения желаемого терапевтического эффекта. Например, если состояние представляет собой боль, то эффективное терапевтическое количество представляет собой количество, достаточное для обеспечения желаемого уровня облегчения боли. Желаемый уровень облегчения боли может представлять собой, например, полное устранение боли или уменьшение интенсивности боли.
Термин "неароматическая углеводородная группа" (как, например, "C1-5 неароматическая углеводородная группа" или "ациклическая C1-5 неароматическая углеводородная группа") относится к группе, состоящей из атомов углерода и водорода, которая не содержит ароматических колец. Углеводородная группа может быть полностью насыщенной или может содержать одну или более двойных связей углерод-углерод или тройных связей углерод-углерод, или смеси двойных и тройных связей. Углеводородная группа может представлять собой группу с неразветвленной или разветвленной цепью, или может состоять из циклической группы или содержать ее. Таким образом, термин «неароматический углеводород» включает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил CH2-циклоалкил и т.п.
Термины "алкил", "алкенил", "алкинил", "циклоалкил" и "циклоалкенил" используются в их обычном смысле (например, как определено в Золотой книге ИЮПАК), если не указано иное.
Термин "циклоалкил", при использовании по тексту данного документа, если позволяет указанное количество атомов углерода, включает как моноциклические циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, так и бициклические и трициклические группы. Бициклические циклоалкильные группы включают мостиковые кольцевые системы, такие как бициклогептан, бициклооктан и адамантан.
В приведенных выше определениях R1, R2, R3 и R4 указано, что один или два, но не все атомы углерода неароматической углеводородной группы могут быть необязательно замещены гетероатомом, выбранным из О, N и S и их окисленных форм. Следует принимать во внимание, что если атом углерода замещен гетероатомом, низшие валентности гетероатомов по сравнению с углеродом означают, что меньшее количество атомов свяжется с гетероатомами, чем связалось бы с атомом углерода, который был замещен. Так, например, замещение атома углерода (валентность четыре) в группе CH2 кислородом (валентность два) будет означать, что полученная в результате молекула будет содержать на два атома водорода меньше, а замещение атома углерода (валентность четыре) в группе CH2 азотом (валентность три) будет означать, что полученная в результате молекула будет содержать на один атом водорода меньше.
Примеры замещений гетероатомов атомами углерода включают замещение атома углерода в цепи -CH2-CH2-CH2- кислородом или серой с получением простого эфира -CH2-О-CH2- или тиоэфира -CH2-S-CH2-, замещение атома углерода в группе СН2-С≡С-Н азотом с получением нитрильной (циано) группы CH2-C≡N, замещение атома углерода в группе -CH2-CH2-CH2- на С=O с получением кетона -CH2-С(O)-CH2-, замещение атома углерода в группе -CH2-CH2-CH2- на S=O или SO2 с получением сульфоксида -CH2-S(O)-CH2- или сульфона -CH2-S(O)2-CH2-, замещение атома углерода в цепи -CH2-CH2-CH2- на C(O)NH с получением амида -CH2-CH2-C(O)-NH-, замещение атома углерода в цепи -CH2-CH2-CH2- азотом с получением амина -CH2-NH-CH2- и замещение атома углерода в цепи -CH2-CH2-CH2- на С(O)O с получением сложного эфира (или карбоновой кислоты) -СН2-CH2-С(O)-O-. В каждом таком замещении должен оставаться по меньшей мере один атом углерода углеводородной группы.
Соли
Многие соединения формулы (1) или формулы (1а) могут существовать в виде солей, например, кислотно-аддитивные соли или, в некоторых случаях, соли органических и неорганических оснований, такие как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все такие соли находятся в пределах объема данного изобретения, а ссылки на соединения формулы (1) или формулы (1а) включают солевые формы соединений, как определено в Вариантах реализации изобретения 1.64-1.66.
Данные соли, как правило, представляют собой кислотно-аддитивные соли.
Соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, обычными химическими способами, такими как способы, описанные в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Как правило, такие соли могут быть получены взаимодействием форм свободных кислот или оснований этих соединений с соответствующим основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе, или в смеси обоих; как правило, применяют неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.
Кислотно-аддитивные соли (как определено в Варианте реализации изобретения 1.65) могут образовываться с широким спектром кислот, как неорганических, так и органических. Примеры кислотно-аддитивных солей, подпадающих под Вариант реализации изобретения 1.65, включают моно- или ди-соли, образованные с кислотой, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, бутановой, (+) камфорной, камфорсульфоновой, ((+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, галогенводородных кислот (например, бромистоводородной, хлористоводородной, йодистоводородной), изэтионовой, молочной (например, (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной), лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталин-2-сульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, фосфорной, пропионовой, пировиноградной, L-пироглутаминовой, салициловой, 4-амино-салициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, дубильной, (+)-L-винной, тиоциановой, n-толуолсульфоновой, ундециленовой и валериановой кислот, а также ацилированных аминокислот и катионообменных смол.
Если соединения формулы (1) или формулы (1а) содержат аминную функцию, они могут образовывать соли четвертичного аммониевого основания, например, посредством реакции с алкилирующим средством в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Такие четвертичные аммониевые соединения находятся в пределах объема формулы (1) или формулы (1а).
Соединения по данному изобретению могут существовать в виде моно- или ди-солей, в зависимости от pKa кислоты, из которой образуется соль.
Солевые формы соединений по данному изобретению, как правило, представляют собой фармацевтически приемлемые соли, и примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в публикации Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Set, Vol. 66, pp. 1-19. Тем не менее, соли, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, также могут быть получены в виде промежуточных форм, которые затем могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли. Такие формы солей, не являющихся фармацевтически приемлемыми, которые могут применяться, например, при очистке или разделении соединений по данному изобретению, также составляют часть данного изобретения.
Стереоизомеры
Стереоизомеры представляют собой изомерные молекулы, которые имеют одинаковую молекулярную формулу и последовательность связанных атомов, но отличаются только в трехмерных ориентациях их атомов в пространстве. Эти стереоизомеры могут представлять собой, например, геометрические изомеры и оптические изомеры.
Геометрические изомеры
В геометрических изомерах изомерия обусловлена различными ориентациями атома или группы относительно двойной связи, как в цис-, так и транс- (Z- и Е-) изомерии относительно двойной связи углерод-углерод или цис- и транс-изомерах относительно амидной связи, или син- и анти-изомерии относительно двойной связи углерод-азот (например, в оксимах), или поворотной изомерии относительно связи, где вращение ограничено, или цис- и транс-изомерии относительно кольца, такого как циклоалкановое кольцо.
Соответственно, в другом варианте реализации изобретения (Вариант реализации 1.67) данное изобретение относится к геометрическому изомеру соединения по любому из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.66.
Оптические изомеры
Если соединения формулы содержат один или более хиральных центров и могут существовать в виде двух или более оптических изомеров, ссылки на данные соединения включают все их оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереоизомеры) либо в виде индивидуальных оптических изомеров, либо смесей (например, рацемических смесей), либо двух или более оптических изомеров, если контекст не предусматривает иное.
Соответственно, в другом варианте реализации изобретения (Вариант реализации 1.68) данное изобретение относится к соединению по любому из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.67, которое содержит хиральный центр.
Оптические изомеры можно охарактеризовать и идентифицировать по их оптической активности (то есть как изомеры + и - или изомеры d и l), или их можно охарактеризовать с точки зрения их абсолютной стереохимии с помощью номенклатуры "R и S", разработанной Cahn, Ingold и Prelog, см. Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, а также см. Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415. Оптические изомеры могут быть разделены с помощью ряда методик, в том числе хиральной хроматографии (хроматографии на хиральной подложке), и такие методики хорошо известны специалистам в данной области техники. В качестве альтернативы хиральной хроматографии, оптические изомеры могут быть разделены посредством образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-винная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-ди-толуоил-L-винная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфоновая кислота, разделения диастереоизомеров с применением избирательной кристаллизации, а затем диссоциации солей с получением индивидуального энантиомера свободного основания.
Если соединения по данному изобретению существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер в паре энантиомеров может демонстрировать преимущества по сравнению с другим энантиомером, например, с точки зрения биологической активности. Таким образом, в определенных обстоятельствах, в качестве терапевтического средства желательно применять только один из пары энантиомеров или только один из множества диастереоизомеров.
Соответственно, в другом варианте реализации изобретения (Вариант реализации 1.69) данное изобретение относится к композициям, содержащим соединение по Варианту реализации 1.68, которое имеет один или более хиральных центров, при этом по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения по Варианту реализации 1.65 присутствует в виде единственного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера).
В одном общем варианте реализации изобретения (Вариант реализации 1.70) 99% или более (например, практически все) от общего количества соединения (или соединения для применения) по Варианту реализации 1.68 присутствует в виде единственного оптического изомера.
Например, в одном варианте реализации изобретения (Вариант реализации 1.71) соединение присутствует в виде единственного энантиомера.
В другом варианте реализации изобретения (Вариант реализации 1.72) соединение присутствует в виде единственного диастереоизомера.
Данное изобретение также относится к смеси оптических изомеров, которая может быть рацемической или нерацемической. Таким образом, данное изобретение предлагает:
1.73 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.68, которое находится в виде рацемической смеси оптических изомеров.
1.74 Соединение по Варианту реализации изобретения 1.68, которое находится в виде нерацемической смеси оптических изомеров.
Изотопы
Соединения по данному изобретению, как определено в любом из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.74, могут содержать одно или более изотопных замещений, а ссылка на конкретный элемент включает в свой объем все изотопы элемента. Например, ссылка на водород включает в свой объем 1Н, 2Н (D) и 3Н (Т). Аналогичным образом, ссылки на углерод и кислород включают в свой объем, соответственно, 12С, 13С и 14С, а также 16О и 18O.
Аналогичным образом, ссылка на конкретную функциональную группу также включает в свой объем изотопные варианты, если из контекста не следует иное. Например, ссылка на алкильную группу, такую как этильная группа, также охватывает варианты, в которых один или более атомов водорода в группе находятся в виде изотопа дейтерия или трития, например, как в этильной группе, в которой все пять атомов водорода находятся в виде изотопа дейтерия (пердейтероэтильная группа).
Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. В одном варианте реализации данного изобретения (Вариант реализации 1.75) соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.74 не содержит радиоактивных изотопов. Такие соединения являются предпочтительными для применения в терапевтических целях. Тем не менее, в другом варианте реализации изобретения (Вариант реализации 1.76) соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.74 может содержать один или более радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, можно применять в диагностическом контексте.
Сольваты
Соединения формулы (1) или формулы (1а), как определено в любом из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.76, могут образовывать сольваты. Предпочтительными сольватами являются сольваты, образованные посредством включения в твердотельную структуру (например, кристаллическую структуру) соединений по данному изобретению молекул нетоксичного фармацевтически приемлемого растворителя (далее по тексту именуемого как сольватирующий растворитель). Примеры таких растворителей включают воду, спирты (такие как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты могут быть получены посредством рекристаллизации соединений по данному изобретению растворителем или смесью растворителей, содержащей сольватирующий растворитель. В каждом конкретном случае определить, был ли сольват образован или нет, можно подвергнув кристаллы соединения анализу с применением хорошо известных и стандартных методик, таких как термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и рентгеноструктурная кристаллография. Сольваты могут представлять собой стехиометрические и нестехиометрические сольваты. В частности, предпочтительными сольватами являются гидраты, а примеры гидратов включают полугидраты, моногидраты и дигидраты.
Соответственно, в дополнительных Вариантах реализации изобретения 1.77 и 1.78 данное изобретение предлагает:
1.77 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.76, которое находится в виде сольвата.
1.78 Соединение по Варианту реализации 1.77, отличающееся тем, что сольват представляет собой гидрат.
Для более подробного рассмотрения сольватов и способов, применяемых для их получения и характеристики, см. публикацию Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
В альтернативном варианте, вместо того чтобы находиться в виде гидрата, соединение по данному изобретению может быть безводным. Таким образом, в другом варианте реализации изобретения (Вариант реализации 1.79) данное изобретение относится к соединению, как определено в любом из Вариантов реализации 1.1-1.76, в безводной форме (например, безводной кристаллической форме).
Кристаллические и аморфные формы
Соединения по любому из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.79 могут существовать в кристаллическом или некристаллическом (например, аморфном) состоянии. Существует ли соединение в кристаллическом состоянии или нет, можно легко определить с помощью стандартных методик, таких как порошковая рентгеновская дифракция (XRPD). Кристаллы и их кристаллические структуры можно обнаружить с помощью ряда методов, в том числе монокристаллической рентгеноструктурной кристаллографии, порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и инфракрасной спектроскопии, например, инфракрасной спектроскопии с Фурье-преобразованием (FTIR). Поведение кристаллов в условиях различной влажности можно анализировать с помощью гравиметрических исследований сорбции паров, а также с помощью XRPD. Определение кристаллической структуры соединения может быть выполнено с помощью рентгеноструктурной кристаллографии, которая может быть осуществлена в соответствии со стандартными методами, такими как методы, описанные в данном документе, и как описано в публикации Fundamentals of Crystallography, С. Giacovazzo, H.L. Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti and M. Catti, (International Union of Crystallography/Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19-855578-4 (p/b), 0-19-85579-2 (h/b)). Этот метод включает анализ и интерпретацию рентгеновской дифракции монокристалла. Трехмерная структура, которая обычно существует в кристаллической форме, не существует в виде аморфного твердого вещества, а положение молекул относительно друг друга в аморфной форме, по сути, является случайным, см., например, публикацию Hancock et al. J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1).
Соответственно, в дополнительных вариантах реализации данного изобретения предлагается:
1.80 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.79, которое находится в кристаллической форме.
1.781 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.79, которое является:
(а) на 50-100% кристаллическим, и, в частности, является по меньшей мере на 50% кристаллическим, или по меньшей мере на 60% кристаллическим, или по меньшей мере на 70% кристаллическим, или по меньшей мере на 80% кристаллическим, или по меньшей мере на 90% кристаллическим, или по меньшей мере на 95% кристаллическим, или по меньшей мере на 98% кристаллическим, или по меньшей мере на 99% кристаллическим, или по меньшей мере на 99,5% кристаллическим, или по меньшей мере на 99,9% кристаллическим, например, на 100% кристаллическим.
1.82 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.79, которое находится в аморфной форме.
Пролекарства
Соединения формулы (1) или формулы (1а), как определено в любом из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.76, могут быть представлены в виде пролекарства. Под термином "пролекарство" подразумевается, например, любое соединение, которое превращается in vivo в биологически активное соединение формулы (1) или формулы (1а), как определено в любом из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.76.
Например, некоторые пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения (например, физиологически приемлемый метаболически лабильный сложный эфир). В процессе метаболизма сложноэфирная группа (-C(=O)OR) расщепляется с образованием активного лекарственного средства. Такие сложные эфиры могут быть получены посредством этерификации, например, любых гидроксильных групп, присутствующих в исходном соединении, при необходимости, с предварительной защитой любых других реакционноспособных групп, присутствующих в исходном соединении, с последующим снятием защиты, если необходимо.
Кроме того, некоторые пролекарства активируются под воздействием ферментов с образованием активного соединения или такого соединения, которое при дальнейшей химической реакции дает активное соединение (например, как в ADEPT, GDEPT, LIDEPT и т.д.). Например, пролекарство может представлять собой производное сахара или другой конъюгат гликозида, или может представлять собой производное сложного эфира аминокислоты.
Соответственно, в другом варианте реализации изобретения (Вариант реализации 1.83) данное изобретение предлагает пролекарство соединения, как определено в любом из Вариантов реализации 1.1-1.76, при этом соединение содержит функциональную группу, которая способна преобразоваться в физиологических условиях с образованием гидроксильной группы или аминогруппы.
Комплексы и клатраты
Также формулой (1) или формулой (1а) в Вариантах реализации изобретения 1.1-1.83 охватываются комплексы (например, комплексы включения или клатраты с соединениями, такие как циклодекстрины или комплексы с металлами) соединений по Вариантам реализации 1.1-1.83.
Соответственно, в другом варианте реализации изобретения (Вариант реализации 1.84) данное изобретение относится к соединению по любому из Вариантов реализации 1.1-1.83 в виде комплекса или клатрата.
Биологическая активность и применение в терапевтических целях
Соединения по настоящему изобретению обладают активностью агонистов мускариновых рецепторов M1. Мускариновая активность соединений может быть определена с помощью анализа фосфо-ERK1/2, описанного ниже в Примере А.
Существенным преимуществом соединений по данному изобретению является то, что они обладают высокой селективностью в отношении рецептора M1 по сравнению с рецепторами подтипов М2 и М3. Соединения по данному изобретению не являются ни агонистами, ни антагонистами подтипов рецепторов М2 и М3. Например, в то время как соединения по данному изобретению, как правило, имеют значения pEC50 по меньшей мере 6 (предпочтительно по меньшей мере 6,5) и значения Emax более 80 (предпочтительно более 95) в отношении рецептора M1 в функциональном анализе, описанном в Примере А, они могут иметь значения pEC50 менее 5 и значения Emax менее 20%, при испытании в отношении подтипов М2 и М3 в функциональном анализе Примера А.
Некоторые соединения по данному изобретению обладают активностью как в отношении рецепторов M1, так и М4.
Соответственно, в Вариантах реализации данного изобретения 2.1-2.9 предлагается:
2.1 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.84 для применения в медицине.
2.2 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.84 для применения в качестве агонистов мускариновых рецепторов M1 или M1 и М4.
2.3 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.84, которое представляет собой агонист мускаринового рецептора M1, имеющий pEC50 более 6,9 и Emax по меньшей мере 80 в отношении рецептора M1 в анализе Примера А в данном документе или анализе, по существу подобном ему.
2.4 Соединение по Варианту реализации 2.3, которое представляет собой агонист мускаринового рецептора M1, имеющий pEC50 более 7,0.
2.5 Соединение по Варианту реализации 2.3 или по Варианту реализации 2.4, имеющее Emax по меньшей мере 90 в отношении рецептора М1.
2.6 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.84, которое представляет собой агонист мускариновых рецепторов M1 и М4, имеющий pEC50 в диапазоне от 6,0 до 8,7 и Emax по меньшей мере 60 в отношении рецептора М4 в анализе Примера А в данном документе или анализе, по существу подобном ему.
2.7 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.84, которое представляет собой агонист мускариновых рецепторов M1 и М4, имеющий pEC50 в диапазоне от 6,0 до 8,1 и Emax по меньшей мере 90 в отношении рецептора М4 в анализе Примера А в данном документе или анализе, по существу подобном ему.
2.8 Соединение по Варианту реализации 2.6, которое представляет собой агонист мускаринового рецептора М4, имеющий pEC50 в диапазоне от 7,5 до 8,7.
2.9 Соединение по Варианту реализации 2.7, которое представляет собой агонист мускаринового рецептора М4, имеющий pEC50 в диапазоне от 6,5 до 7,5.
2.10 Соединение по Варианту реализации 2.6 или по Варианту реализации 2.8, имеющее Emax по меньшей мере 75 в отношении рецептора М4.
2.11 Соединение по Варианту реализации 2.7 или по Варианту реализации 2.9, имеющее Emax по меньшей мере 95 в отношении рецептора М4.
2.12 Соединение по любому из Вариантов реализации 2.3-2.11, которое является селективным в отношении рецепторов M1 и М4 по сравнению с мускариновыми рецепторами М2 и М3.
2.13 Соединение по Варианту реализации 2.12, которое является селективным в отношении рецептора M1 по сравнению с мускариновыми рецепторами М2 и М3.
2.14 Соединение по любому из Вариантов реализации 2.3-2.5, которое является селективным в отношении рецептора M1 по сравнению с мускариновыми рецепторами М2, М3 и М4.
2.15 Соединение по любому из Вариантов реализации 2.3-2.14, которое имеет pEC50 менее 5 и Emax менее 50 в отношении мускариновых рецепторов подтипов М2 и М3.
2.16 Соединение по Варианту реализации 2.15, которое имеет pEC50 менее 4,5 и/или Emax менее 30 в отношении мускариновых рецепторов подтипов М2 и М3.
2.17 Соединение по любому из Вариантов реализации 1.1-1.84 и Вариантов реализации 2.3-2.16 для применения в лечении заболевания или состояния, опосредованного мускариновым рецептором М1.
Благодаря активности агониста мускариновых рецепторов M1 или M1 и М4, соединения по данному изобретению можно применять в лечении болезни Альцгеймера, шизофрении и других психотических расстройств, когнитивных расстройств и других заболеваний, опосредованных мускариновыми рецепторами M1 или M1 и М4, а также можно применять в лечении различных видов боли.
Соответственно, в Вариантах реализации данного изобретения 2.16-2.39 предлагается:
2.18 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.84 для применения в лечении когнитивного расстройства или психотического расстройства.
2.19 Соединение для применения в соответствии с Вариантом реализации изобретения 2.18, отличающееся тем, что когнитивное расстройство или психотическое расстройство включает, возникает в результате или связано с состоянием, выбранным из когнитивных нарушений, умеренных когнитивных нарушений, лобно-височной деменции, сосудистой деменции, деменции с тельцами Леви, пресенильной деменции, сенильной деменции, атаксии Фридрейха, синдрома Дауна, хореи Хантингтона, гиперкинезии, мании, синдрома Туретта, болезни Альцгеймера, прогрессирующего надъядерного паралича, нарушений когнитивных функций, в том числе нарушения внимания, ориентации, способности к обучению, функции памяти (то есть расстройства памяти, амнезия, амнестические расстройства, синдром транзиторной глобальной амнезии и возрастное нарушение памяти) и речевой функции; когнитивных нарушений в результате инсульта, болезни Хантингтона, болезни Пика, СПИД-ассоциированной деменции или других состояний деменции, таких как мультиинфарктная деменция, алкогольная деменция, гипотиреоз-ассоциированная деменция и деменция, связанная с другими дегенеративными заболеваниями, такими как атрофия мозжечка и боковой амиотрофический склероз; других острых или подострых состояний, которые могут вызвать снижение когнитивных способностей, таких как делирий или депрессивная травма (состояние псевдодеменции), черепно-мозговая травма, возрастное снижение когнитивных способностей, инсульт, нейродегенерация, обусловленные действием наркотических и нейротоксических средств состояния, возрастные когнитивные нарушения, связанные с аутизмом когнитивные нарушения, синдром Дауна, связанное с психозом когнитивное расстройство и связанные с пост-электрошоковой терапией когнитивные расстройства; когнитивных расстройств, вызванных злоупотреблением наркотиками или отменой приема наркотических средств, в том числе никотина, каннабиса, амфетамина, кокаина, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и дискинетических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, вызванный нейролептиками паркинсонизм, а также поздней дискинезии, шизофрении, шизофреноподобного заболевания, психотической депрессии, мании, острой мании, параноидальных, галлюциногенных и бредовых расстройств, расстройств личности, обсессивно-компульсивных расстройств, шизотипических расстройств, бредовых расстройств, психоза на фоне злокачественной опухоли, нарушения обмена веществ, эндокринного заболевания или нарколепсии, психоза на фоне злоупотребления наркотиками или отмены приема наркотических средств, биполярных расстройств и шизоаффективного расстройства.
2.20 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.84 для применения в лечении болезни Альцгеймера.
2.21 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.84 для применения в лечении шизофрении.
2.22 Способ лечения когнитивного расстройства у субъекта (например, у млекопитающего пациента, такого как человек, например, у человека, нуждающегося в таком лечении), включающий введение терапевтически эффективной дозы соединения по любому из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.84.
2.23 Способ по Варианту реализации изобретения 2.22, отличающийся тем, что когнитивное расстройство включает, возникает в результате или связано с состоянием, которое определено в Варианте реализации изобретения 2.17.
2.24 Способ по Варианту реализации изобретения 2.23, отличающийся тем, что когнитивное расстройство возникает в результате или связано с болезнью Альцгеймера.
2.25 Способ по Варианту реализации изобретения 2.23, отличающийся тем, что когнитивное расстройство представляет собой шизофрению.
2.26 Применение соединения по любому из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.84 для изготовления лекарственного средства для лечения когнитивного расстройства.
2.27 Применение по Варианту реализации изобретения 2.26, отличающееся тем, что когнитивное расстройство включает, возникает в результате или связано с состоянием, которое определено в Варианте реализации изобретения 2.19.
2.28 Применение по Варианту реализации изобретения 2.27, отличающееся тем, что когнитивное расстройство возникает в результате или связано с болезнью Альцгеймера.
2.29 Применение по Варианту реализации изобретения 2.28, отличающееся тем, что когнитивное расстройство представляет собой шизофрению.
2.30 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.84 для лечения или уменьшения интенсивности острой, хронической, нейропатической или воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерной головной боли, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, общих невралгий, висцеральной боли, остеоартритической боли, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, радикулита, ишиаса, позвоночной боли, головной боли или боли в шее, тяжелой или хронической боли, ноцицептивной боли, прорыва боли, послеоперационной боли или боли, связанной с онкологическим заболеванием.
2.31 Способ лечения или уменьшения интенсивности острой, хронической, нейропатической или воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерной головной боли, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, общих невралгий, висцеральной боли, остеоартритической боли, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, радикулита, ишиаса, позвоночной боли, головной боли или боли в шее, тяжелой или хронической боли, ноцицептивной боли, прорыва боли, послеоперационной боли или боли, связанной с онкологическим заболеванием, включающий введение терапевтически эффективной дозы соединения согласно любому из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.84.
2.32 Соединение по любому из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.84 для лечения периферических нарушений, таких как снижение внутриглазного давления при глаукоме, и лечения сухости слизистой оболочки глаз и сухости слизистой оболочки рта, в том числе синдрома Шегрена.
2.33 Способ лечения периферических нарушений, таких как снижение внутриглазного давления при глаукоме, и лечения сухости слизистой оболочки глаз и сухости слизистой оболочки рта, в том числе синдрома Шегрена, включающий введение терапевтически эффективной дозы соединения согласно любому из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.84.
2.34 Применение соединения по любому из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.84 для изготовления лекарственного средства для лечения или уменьшения интенсивности острой, хронической, нейропатической или воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерной головной боли, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, общих невралгий, висцеральной боли, остеоартритической боли, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, радикулита, ишиаса, позвоночной боли, головной боли или боли в шее, тяжелой или хронической боли, ноцицептивной боли, прорыва боли, послеоперационной боли или боли, связанной с онкологическим заболеванием, или для лечения периферических нарушений, таких как снижение внутриглазного давления при глаукоме, и лечения сухости слизистой оболочки глаз и сухости слизистой оболочки рта, в том числе синдрома Шегрена.
2.35 Применение соединения по любому из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.84 для применения в лечении повреждений кожи, например, вследствие вульгарной пузырчатки, герпетиформного дерматита, пемфигоида и других пузырчатых состояний кожи.
2.36 Применение соединения по любому из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.84 для применения в лечении, профилактике, облегчении или реверсии состояний, связанных с измененной функцией и двигательной активностью желудочно-кишечного тракта, таких как функциональная диспепсия, синдром раздраженного кишечника, гастроэзофагеальный кислотный рефлюкс (ГЭР) и пищеводная диспепсия, симптомы пареза желудка и хронической диареи.
2.37 Применение соединения по любому из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.84 для применения в лечении обонятельной дисфункции, такой как Босма-Хенкин-Христиансен синдром, химическое отравление (например, селеном и серебром), гипопитуитаризм, синдром Кальмана, переломы костей черепа, терапии опухолей и гипоактивность щитовидной железы.
2.38 Применение соединения по любому из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.84 для лечения наркотической зависимости.
2.39 Применение соединения по любому из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.84 для лечения двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, СДВГ, болезнь Хантингтона, синдром Туретта и другие синдромы, связанные с дофаминергической дисфункцией в качестве основного патогенетического фактора заболевания.
Способы получения соединений формулы (1) или формулы (1а)
Соединения формулы (1) или формулы (1а) могут быть получены в соответствии со способами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области техники и описанными в данном документе.
Соответственно, в другом варианте реализации (Вариант реализации 3.1) данное изобретение относится к способу получения соединения, как определено в любом из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.84, включающему:
(А) реакцию соединения формулы (10)
с соединением формулы (11):
в условиях восстановительного аминирования; где R1, R2, R3, R4, X1, X2, W, Y, Z, m, р и q представляют собой такие, как определено в любом из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.84; или
(B) реакцию соединения формулы (12)
с соединением формулы Cl-C(=O)-CH2-R4, в присутствии основания; или
(C) реакцию соединения формулы (10)
с соединением формулы (13):
в условиях нуклеофильного замещения; где R1, R2, R3, R4, X1, X2, W, Y, Z, m, р и q представляют собой такие, как определено в любом из Вариантов реализации изобретения 1.1-1.84; и необязательно:
(D) превращение одного соединения формулы (1) или формулы (1а) в другое соединение формулы (1) или формулы (1а).
В варианте (А) способа пиперидиновый гетероцикл (10) подвергают реакции с замещенным кетоном (11) в условиях восстановительного аминирования. Реакцию восстановительного аминирования, как правило, проводят при температуре окружающей среды с применением борогидридного восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, в растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан, содержащий уксусную кислоту.
В варианте (С) способа пиперидиновый гетероцикл (10) подвергают реакции с сульфоновым эфиром (13, R = метил или 4-метилбензил) в реакции нуклеофильного замещения, которую, как правило, проводят при умеренном нагревании (например, до температуры, составляющей от около 40°С до около 70°С) либо в чистом виде, без растворителя, либо в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилацетамид.
Промежуточные соединения формулы (12) могут быть получены посредством серии реакций, показанной ниже на Схеме 1.
На Схеме 1 реакции пиперидиновый гетероцикл (10) приводят в контакт с Вос-защищенным кетоном (14) в условиях восстановительного аминирования. Реакцию восстановительного аминирования, как правило, проводят при умеренном нагревании (например, до температуры, составляющей от около 40°С до около 70°С) в присутствии либо цианоборогидрида натрия в комбинации с хлоридом цинка, либо триацетоксиборогидрида натрия в комбинации с изопропоксидом титана в растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан, содержащий уксусную кислоту, с получением промежуточного пиридинового соединения (15), с которого затем снимают защиту путем удаления Вос-группы посредством обработки кислотой (например, трифторуксусной кислотой в дихлорметане) с получением соединения (12).
Соединения формулы (12) также могут быть получены посредством последовательности реакций, показанной ниже на Схеме 2.
На Схеме 2 Вос-защищенный кетон (14) восстанавливают до спирта (16) с помощью борогидрида натрия в метаноле. Затем спирт (16) активируют как сульфоновый эфир (17, R = метил или 4-метилбензил) с применением соответствующего сульфонилхлорида в дихлорметане в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Сульфоновый эфир (17) подвергают реакции с пиперидиновым гетероциклом (10) в реакции нуклеофильного замещения, которую, как правило, проводят при умеренном нагревании (например, до температуры, составляющей от около 40°С до около 70°С) либо в чистом виде, без растворителя, либо в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилацетамид, с получением соединения (15), с которого затем снимают защиту путем удаления Вос-группы посредством обработки кислотой (например, трифторуксусной кислотой в дихлорметане) с получением соединения (12).
После получения одно соединение формулы (1) или формулы (1а), или его защищенное производное, может быть превращено в другое соединение формулы (1) или формулы (1а) с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Примеры способов синтеза для превращения одной функциональной группы в другую функциональную группу изложены в стандартных текстах, таких как Advanced Organic Chemistry и Organic Syntheses (см. ссылки выше) или Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2).
Во многих из описанных выше реакций может быть необходимо защитить одну или более групп, чтобы предотвратить реакцию в нежелательном положении на молекуле. Примеры защитных групп, а также способы защиты и снятия защиты с функциональных групп можно найти в публикации Protective Groups in Organic Synthesis (Т. Greene and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999).
Полученные приведенными выше способами соединения могут быть выделены и очищены с помощью любого из множества методов, хорошо известных специалистам в данной области техники, а примеры таких способов включают методы рекристаллизации и хроматографии, такие как колоночная хроматография (например, флэш-хроматография) и ВЭЖХ.
Фармацевтические композиции
Хотя активное соединение можно вводить отдельно, предпочтительно вводить его в виде фармацевтической композиции (например, препарата).
Соответственно, в другом варианте реализации (Вариант реализации 4.1) данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (1) или формулы (1а), как определено в любом из Вариантов реализации 1.1-1.84, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
В одном варианте реализации изобретения (Вариант реализации 4.2) композиция представляет собой таблетированную композицию.
В другом варианте реализации изобретения (Вариант реализации 4.3) композиция представляет собой капсулированную композицию.
Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество (вещества) может быть выбрано, например, из носителей (например, твердого, жидкого или полутвердого носителя), адъювантов, разбавителей (например, твердых разбавителей, таких как наполнители или объемообразующие препараты; и жидких разбавителей, таких как растворители и сорастворители), гранулирующих средств, связующих веществ, средств для повышения текучести, покрывающих средств, регуляторов скорости высвобождения (например, замедляющих или задерживающих высвобождение полимеров или восков), связывающих веществ, разрыхлителей, буферных веществ, смазывающих веществ, консервантов, антигрибковых и антибактериальных средств, антиоксидантов, буферных веществ, регулирующих тоничность средств, загустителей, ароматизаторов, подсластителей, пигментов, пластификаторов, исправляющих вкус лекарственного средства веществ, стабилизаторов или любых других вспомогательных веществ, обычно применяемых в фармацевтических композициях.
Термин "фармацевтически приемлемый", используемый в данном документе, означает соединения, материалы, композиции и/или лекарственные формы, которые в рамках медицинской оценки подходят для применения в контакте с тканями субъекта (например, субъекта-человека) без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соответствующих приемлемому соотношению польза/риск. Каждое вспомогательное вещество также должно быть "приемлемым" в плане совместимости с другими ингредиентами композиции.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (1) или формулы (1а), могут быть изготовлены в соответствии с известными методиками, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.
Фармацевтические композиции могут быть в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, эндобронхиального, сублингвального, офтальмологического, ушного, ректального, интравагинального или трансдермального введения.
Фармацевтические лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают таблетки (с покрытием или без покрытия), капсулы (с твердой или мягкой оболочкой), каплеты, пилюли, леденцы, сиропы, растворы, порошки, гранулы, эликсиры и суспензии, подъязычные таблетки, пластины или пластыри, такие как щечные пластыри.
Таблетированные композиции могут содержать стандартную дозу активного соединения вместе с инертным разбавителем или носителем, таким как сахар или сахарный спирт, например, лактоза, сахароза, сорбитол или маннитол; и/или несахарный разбавитель, такой как карбонат натрия, фосфат кальция, карбонат кальция или целлюлоза, или ее производное, такое как микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, а также крахмалы, такие как кукурузный крахмал. Таблетки также могут содержать такие стандартные ингредиенты, как связующие и гранулирующие средства, такие как поливинилпирролидон, разрыхлители (например, набухающие сшитые полимеры, такие как сшитая карбоксиметилцеллюлоза), смазывающие вещества (например, стеараты), консерванты (например, парабены), антиоксиданты (например, ВНТ), буферные вещества (например, фосфатные или цитратные буферы) и шипучие вещества, такие как смеси цитрат/бикарбонат. Такие вспомогательные вещества хорошо известны, и нет необходимости обсуждать их в данном документе более подробно.
Таблетки могут быть выполнены с возможностью высвобождения лекарственного средства либо при контакте с жидкостями желудка (таблетки с немедленным высвобождением), либо высвобождения контролируемым образом (таблетки с контролируемым высвобождением) в течение продолжительного периода времени, либо при контакте с определенной областью желудочно-кишечного тракта.
Фармацевтические композиции, как правило, содержат от около 1% (масс./масс.) до около 95%, предпочтительно % (масс./масс.) действующего вещества и от 99% (масс./масс.) до 5% (масс./масс.) фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества (например, как определено выше), или комбинации таких вспомогательных веществ. Предпочтительно композиции содержат от около 20% (масс./масс.) до около 90% (масс./масс.) действующего вещества и от 80% (масс./масс.) до 10% фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества или комбинации вспомогательных веществ. Фармацевтические композиции содержат от около 1% до около 95%, предпочтительно от около 20% до около 90% действующего вещества. Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть, например, в виде стандартной дозы, например, в виде ампул, флаконов, суппозиториев, предварительно заполненных шприцов, драже, порошков, таблеток или капсул.
Таблетки и капсулы могут содержать, например, 0-20% разрыхлителя, 0-5% смазывающих веществ, 0-5% средств для повышения текучести и/или 0-99% (масс./масс.) наполнителей, и/или объемообразующих препаратов (в зависимости от дозы лекарственного средства). Они также могут содержать 0-10% (масс./масс.) полимерных связующих, 0-5% (масс./масс.) антиоксидантов, 0-5% (масс./масс.) пигментов. Таблетки с замедленным высвобождением, как правило, дополнительно содержат 0-99% (масс./масс.) контролирующие высвобождение (например, задерживающие) полимеры (в зависимости от дозы). Пленочная оболочка таблетки или капсулы, как правило, содержит 0-10% (масс./масс.) полимеров, 0-3% (масс./масс.) пигментов и/или 0-2% (масс./масс.) пластификаторов.
Композиции для парентерального введения, как правило, содержат 0-20% (масс./масс.) буферов, 0-50% (масс./масс.) сорастворителей и/или 0-99% (масс./масс.) воды для инъекций (ВДИ) (в зависимости от дозы и в случае применения лиофилизата). Композиции для внутримышечных депо также могут содержать 0-99% (масс./масс.) масла.
Фармацевтические композиции могут быть предоставлены пациенту в "упаковках для пациента", содержащих полный курс лечения в одной упаковке, как правило, блистерной упаковке.
Соединения формулы (1) или формулы (1а) будут, как правило, предоставлены в виде стандартной лекарственной формы и в связи с этим будут, как правило, содержать достаточное количество соединения для обеспечения желаемого уровня биологической активности. Например, композиция может содержать от 1 нг до 2 г действующего вещества, например, от 1 нг до 2 мг действующего вещества. В пределах этих диапазонов конкретные поддиапазоны соединения составляют от 0,1 мг до 2 г действующего вещества (обычно от 10 мг до 1 г, например от 50 мг до 500 мг) или от 1 мкг до 20 мг (например, от 1 мкг до 10 мг, например от 0,1 мг до 2 мг действующего вещества).
В композициях для перорального введения стандартная лекарственная форма может содержать от 1 мг до 2 г, как правило, от 10 мг до 1 г, например от 50 мг до 1 г, например от 100 мг до 1 г активного соединения.
Активное соединение вводят пациенту, нуждающемуся в этом (например, пациенту человеку или животному) в количестве, достаточном для достижения желаемого терапевтического эффекта (эффективное количество). Точные количества вводимого соединения могут быть определены наблюдающим врачом в соответствии со стандартными методиками.
ПРИМЕРЫ
Теперь данное изобретение будет проиллюстрировано, но не ограничено, ссылкой на конкретные варианты реализации, описанные в приведенных ниже примерах.
ПРИМЕРЫ ОТ 1-1 ДО 9-2
Были получены соединения Примеров от 1-1 до 9-2, приведенных ниже в Таблице 1. Характеристики их ЯМР и ЖХМС, а также способы, применяемые для их получения, приведены в Таблице 3. Исходные материалы для каждого из Примеров приведены в Таблице 2.
Общие методики
Если препаративные пути не включены, соответствующее промежуточное соединение является коммерчески доступным. Коммерческие реагенты использовали без дополнительной очистки. Комнатная температура (кт) означает температуру около 20-27°C. 1Н ЯМР-спектры регистрировали при 300 или 400 МГц либо на приборе Bruker, либо Varian. Значения химических сдвигов, то есть (δ)-значения, выражены в миллионных долях (м.д.). Следующие сокращения используются для мультиплетности ЯМР-сигналов: с = синглет, уш = уширенный, д = дублет, т = триплет, к = квартет, кв = квинтет, тд = триплет дублетов, тт = триплет триплетов, кд = квартет дублетов, ддд = дублет дублета дублетов, ддт = дублет дублета триплетов, м = мультиплет. Константы взаимодействия приведены в виде значений J, измеренных в Гц. Результаты ЯМР и масс-спектроскопии были скорректированы для учета фоновых пиков. Хроматография означает колоночную хроматографию, осуществляемую с применением силикагеля 60-120 меш и в условиях давления азота (флэш-хроматография). ТСХ для контроля реакций означает ТСХ, проводимую с применением указанной подвижной фазы и Silica gel F254 (Merck) в качестве неподвижной фазы. СВЧ-опосредованные реакции проводили в микроволновых реакторах Biotage Initiator или СЕМ Discover.
Эксперименты ЖХМС, как правило, проводили в условиях электрораспылительной ионизации, как определено для каждого соединения, при следующих условиях:
Способы А и В ЖХМС
Приборы: Waters Alliance 2795, PDA детектор Waters 2996, Micromass ZQ; Колонка: Waters X-Bridge C-18, 2,5 микрона, 2,1×20 мм или Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 микрона, 2,0×30 мм; Градиент [время (мин)/растворитель D в С (%)]: Способ А: 0,00/2, 0,10/2, 2,50/95, 3,50/95, 3,55/2, 4,00/2 или Способ В: 0,00/2, 0,10/2, 8,40/95, 9,40/95, 9,50/2, 10,00/2; Растворители: растворитель С = 2,5 л H2O + 2,5 мл раствора аммиака; растворитель D = 2,5 л MeCN + 135 мл H2O + 2,5 мл раствора аммиака); Вводимый объем 3 мкл; УФ-детектирование 230-400 нМ; температура колонки 45°С; Скорость потока 1,5 мл/мин.
Способ С ЖХМС
Приборы: ЖХ Agilent 1260 Infinity с диодно-матричным детектором (DAD), одноквадрупольный МС Agilent 6120В Single с источником API-ES; Колонка: Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 микрона, 2,0×30 мм; Градиент [время (мин)/растворитель B в А (%)]: Способ: 0,00/5, 2,00/95, 2,50/95, 2,60/5, 3,00/5; Растворители: растворитель А = 2,5 л Н2О + 2,5 мл (28% NH3 в Н2О); растворитель В = 2,5 л MeCN + 129 мл H2O + 2,7 мл (28% NH3 в H2O); Вводимый объем 0,5 мкл; УФ-детектирование 190-400 нМ; температура колонки 40°С; Скорость потока 1,5 мл/мин.
Способы D и Е ЖХМС
Приборы: HP 1100 с DAD G1315A, Micromass ZQ; Колонка: Waters X-Bridge C-18, 2,5 микрона, 2,1×20 мм или Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 микрона, 2,0×30 мм; Градиент [время (мин)/растворитель D в С (%)]: Способ D: 0,00/2, 0,10/2, 2,50/95, 3,50/95, 3,55/2, 4.00/2 или Способ Е: 0,00/2, 0,10/2, 8,40/95, 9,40/95, 9,50/2, 10,00/2; Растворители: растворитель С = 2,5 л H2O + 2,5 мл 28% раствора аммиака в Н2О; растворитель D = 2,5 л MeCN + 135 мл Н2О + 2,5 мл 28% раствора аммиака в Н2О); Вводимый объем 1 мкл; УФ-детектирование 230-400 нМ; Масс-детектирование 130-800 а.е.м. (положительное и отрицательное электрораспыление); температура колонки 45°С; Скорость потока 1,5 мл/мин.
Способ F ЖХМС
Приборы: Waters Acquity Н Class, фотодиодная матрица, одноквадрупольный (SQ) детектор; Колонка: ВЕН C18, 1,7 микрон, 2,1×50 мм; Градиент [время (мин)/растворитель B в А (%)]: 0,00/5, 0,40/5, 0,8/35, 1,20/55, 2,50/100, 3,30/100 4,00/5; Растворители: растворитель А=5 мМ ацетата аммония и 0,1% муравьиной кислоты в H2O; растворитель В=0,1% муравьиной кислоты в MeCN; Вводимый объем 2 мкл; УФ-детектирование 200-400 нМ; Масс-детектирование 100-1200 а.е.м. (положительное электрораспыление); колонка при температуре окружающей среды; Скорость потока 0,5 мл/мин.
Способ G ЖХМС
Приборы: Waters 2695, фотодиодная матрица, детектор ZQ-2000; Колонка: X-Bridge C18, 5 микрон, 150×4,6 мм; Градиент [время (мин)/растворитель B в А (%)]: 0,00/10, 5,00/90, 7,00/100, 11,00/100, 11,01/10, 12,00/10; Растворители: растворитель А=0,1% аммиака в H2O; растворитель В=0,1% аммиака в MeCN; Вводимый объем 10 мкл; УФ-детектирование 200-400 нМ; Масс-детектирование 60-1000 а.е.м. (положительное электрораспыление); колонка при температуре окружающей среды; Скорость потока 1,0 мл/мин.
Способ Н ЖХМС
Приборы: Waters 2695, фотодиодная матрица, детектор ZQ-2000; Колонка: X-Bridge C18, 5 микрон, 150×4,6 мм; Градиент [время (мин)/растворитель B в А (%)]: 0,00/100, 7,00/50, 9,00/0, 11,00/0, 11,01/100, 12,00/100; Растворители: растворитель А=0,1% аммиака в H2O; растворитель В=0,1% аммиака в MeCN; Вводимый объем 10 мкл; УФ-детектирование 200-400 нМ; Масс-детектирование 60-1000 а.е.м. (положительное электрораспыление); колонка при температуре окружающей среды; Скорость потока 1,0 мл/мин.
Способ I ЖХМС
Приборы: Waters Acquity UPLC, PDA детектор Waters 3100, SQD; Колонка: Acquity HSS-T3, 1,8 микрон, 2,1×100 мм; Градиент [время (мин)/растворитель B в А (%)]: 0,00/10, 1,00/10, 2,00/15, 4,50/55, 6,00/90, 8,00/90, 9,00/10, 10,00/10; Растворители: растворитель А=0,1% трифторуксусной кислоты в воде; растворитель В = ацетонитрил; Вводимый объем 1 мкл; Длина волны детектирования 214 нм; Температура колонки 30°С; Скорость потока 0,3 мл в мин.
Способ J ЖХМС:
Приборы: Waters 2695, фотодиодная матрица, детектор ZQ-2000; Колонка: X-Bridge C18, 3,5 микрон, 50×4,6 мм; Градиент [время (мин)/растворитель B в А (%)]: 0,01/0, 0,20/0, 5,00/90, 5,80/95, 7,20/95, 7,21/100, 10,00/100; Растворители: растворитель А=0,1% аммиака в Н2О; растворитель В=0,1% аммиака в MeCN; Вводимый объем 10 мкл; УФ-детектирование 200-400 нМ; Масс-детектирование 60-1000 а.е.м. (положительное электрораспыление); колонка при температуре окружающей среды; Скорость потока 1,0 мл/мин.
Данные ЖХМС в экспериментальном разделе приведены в следующем формате: отношение массы иона к заряду, время удерживания, УФ-активность.
Аббревиатуры
д = день (дней)
ДХЭ = дихлорэтан
ДХМ = дихлорметан
DIPEA = диизопропилэтиламин
ДМФА = диметилформамид
ДМСО = диметилсульфоксид
ДФФА = дифенилфосфорилазид
ES = электрораспылительная ионизация
Et3N = триэтиламин
EtOAc = этилацетат
ч = час (часов)
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХ = жидкостная хроматография
LDA = диизопропиламид лития
LiHMDS = бис(триметилсилил)амид лития
MeCN = ацетонитрил
МеОН = метанол
мин = минута (минут)
МС = масс-спектрометрия
N2 = азот
NaCNBH3 = цианоборогидрид натрия
ЯМР = ядерно-магнитный резонанс
кт = комнатная температура
насыщ. = насыщенный
р-р = раствор
СФХ = сверхкритическая флюидная хроматография
STAB = триацетоксиборогидрид натрия
TBAF = фторид тетрабутиламмония
ТГФ = тетрагидрофуран
ТСХ = тонкослойная хроматография
Префиксы н-, втор-, изо- и трет- имеют свои обычные значения: нормальный, вторичный, изо- и третичный.
Синтез промежуточных соединений:
Путь 1
Типовой способ получения пиперидинов на примере получения Промежуточного соединения 3, 1-этил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-3-она гидрохлорида
Гидрид натрия в минеральном масле (60%, 11,9 г, 297 ммоль) растворяли в ДМФА (200 мл) и по каплям добавляли метил-2-(диметоксифосфорил)ацетат (52,0 г, 286 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, а затем по каплям добавляли трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (45,5 г, 228 ммоль) в ДМФ (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, а затем разбавляли ледяной водой (20 мл), фильтровали и удаляли растворители в вакууме с получением трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтилиден)пиперидин-1-карбоксилата (42,5 г, 72,9%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (Способ F): m/z 256 (М+Н)+ (ES+), при 2,47 мин, УФ-активно
трет-Бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтилиден)пиперидин-1-карбоксилат (5,0 г, 19,60 ммоль) растворяли в ТГФ (50,0 мл), затем 1,0 М TBAF в ТГФ (25,5 мл, 25,5 ммоль) по каплям добавляли в реакционную смесь с последующим добавлением 1-нитропропана (2,62 г, 29,4 ммоль), реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (150 мл), экстрагировали EtOAc (500 мл), водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2×250 мл), органические слои объединяли, сушили (Na2SO4). Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовый силикагель, 0-6% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтил)-4-(1-нитропропил)пиперидин-1-карбоксилата (1,1 г, 40,9%) в виде желтого масла.
ЖХМС (Способ F): m/z 345 (М+Н)+ (ES+), при 2,43 мин, УФ-неактивно
трет-Бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтил)-4-(1-нитропропил)пиперидин-1-карбоксилат (0,7 г, 2,03 ммоль) растворяли в МеОН (15 мл) и добавляли Raney®-Nickel (140,0 мг, 20% масс./масс). Реакционную смесь продували Н2, а затем перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и удаляли растворители в вакууме с получением трет-бутил-1-этил-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (0,28 г, 48,0%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (Способ F): m/z 283 (М+Н)+ (ES+), при 1,95 мин, УФ-неактивно
трет-Бутил-1-этил-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат (0,27 г, 0,96 ммоль) растворяли 4,0 М HCl в 1,4-диоксане (5,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч и затем удаляли растворители в вакууме. Остаток растирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением 1-этил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-3-она гидрохлорида, Промежуточного соединения 3 (0,15 г, 84,7%) в виде белого твердого вещества.
Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 2
Типовой способ получения кетонов на примере получения Промежуточного соединения 6, 6-фтор-2,8-диазаспиро[4,5]декан-3-она гидрохлорида
Гидрид натрия в минеральном масле (60%, 0,18 г, 4,6 ммоль) суспендировали в ТГФ (12 мл) и по каплям добавляли метил-2-(диметоксифосфорил)ацетат (0,84 г, 4,6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем по каплям добавляли трет-бутил-3-фтор-4-оксо-пиперидин-1-карбоксилат (1,0 г, 4,6 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С.Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч, а затем гасили водой (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), органические слои объединяли и промывали насыщ. р-ром NaHCO3 (20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), а затем сушили (Na2SO4). Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, [картридж SNAP KP-sil 25 г от Biotage, 40-63 мкм, 60 , 25 мл в мин, градиент от 0% до 35% EtOAc в изогексане]) с получением трет-бутил-3-фтор-4-(2-метокси-2-оксоэтилиден)пиперидин-1-карбоксилата (0,94 г, 75%).
1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,39 (д, J=2,5 Гц, 9 Н), 2,20-2,35 (м, 1H), 2,74-2,96 (м, 2Н), 3,64 (д, J=2,0 Гц, 3 Н), 4,02-4,20 (м, 1H), 4,22-4,43 (м, 1H), 5,05 (ддд, J=47,5, 4,5, 3,5 Гц, 1H), 5,98 (с, 1H), 6,19 (с, 0,5Н), 6,31 (с, 0,5Н)
трет-Бутил-3-фтор-4-(2-метокси-2-оксоэтилиден)пиперидин-1-карбоксилат (0,94 г, 3,5 ммоль) и нитрометан (0,32 г, 5,2 ммоль) растворяли в 1,0 М TBAF в ТГФ (10 мл),, реакционную смесь нагревали при 50°С в атмосфере N2 в течение 2 д. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, [картридж SNAP KP-sil 25 г от Biotage, 40-63 мкм, 60 , 25 мл в мин, градиент от 0% до 40% EtOAc в изогексане]) с получением трет-бутил-3-фтор-4-(2-метокси-2-оксоэтил)-4-(нитрометил)пиперидин-1-карбоксилата (0,47 г, 41%).
1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,37 (с, 9Н), 1,59-1,74 (м, 2Н), 2,62-2,71 (м, 1H), 2,71-2,83 (м, 1H), 2,94-3,08 (м, 1H), 3,16-3,28 (м, 1H), 3,60 (с, 3Н), 3,66-3,84 (м, 1H), 3,94-4,07 (м, 1H), 4,64-4,71 (м, 1H), 4,71-4,86 (м, 2Н)
трет-Бутил-3-фтор-4-(2-метокси-2-оксоэтил)-4-(нитрометил)пиперидин-1-карбоксилат (0,47 г, 1,41 ммоль) растворяли в EtOH (50 мл) и трижды пропускали через H-Cube®, оснащенный системой картриджа с катализатором ThalesNano CatCart®, 70 мм Raney®-Nickel (THS01132), при давлении 40 бар и температуре 50°С. Растворители удаляли в вакууме с получением трет-бутил-6-фтор-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (0,35 г, 85%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,37 (с, 9Н), 1,42-1,56 (м, 1H), 1,56-1,74 (м, 1Н), 2,12 (с, 2Н), 2,84-2,92 (м, 1H), 2,94-3,06 (м, 1H), 3,06-3,21 (м, 1H), 3,28 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,71-3,83 (м, 1H), 3,83-4,02 (м, 1H), 4,41-4,60 (м, 1H), 7,58-7,70 (м, 1H)
трети-Бутил-6-фтор-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат (0,35 г, 1,27 ммоль) суспендировали в 4 М HCl в 1,4-диоксане (10 мл) и перемешивали при кт в течение 16 ч. Растворители удаляли в вакууме с получением 6-фтор-2,8-диазаспиро[4,5]декан-3-она гидрохлорида, Промежуточного соединения 6 (0,27 г, 100% условно) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 3
Для получения Промежуточного соединения 7, 2-этил-2,8-диазаспиро [4,5]декан-3-она гидрохлорида
Гидрид натрия в минеральном масле (60%, 11,9 г, 297 ммоль) растворяли в ДМФА (200 мл) и по каплям добавляли метил-2-(диметоксифосфорил)ацетат (52,0 г, 286 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, а затем по каплям добавляли трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (45,5 г, 228 ммоль) в ДМФА (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, а затем разбавляли ледяной водой (20 мл), фильтровали и удаляли растворители в вакууме с получением трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтилиден)пиперидин-1-карбоксилата (42,5 г, 72,9%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (Способ F): m/z 256 (М+Н)+ (ES+), при 2,47 мин, УФ-активно
трет-Бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтилиден)пиперидин-1-карбоксилат (42,5 г, 166 ммоль) и нитрометан (11,2 г, 183 ммоль) растворяли в ТГФ (200 мл), по каплям добавляли 1,0 М раствора TBAF в ТГФ (250 мл, 250 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между Н2О (150 мл) и EtOAc (90 мл), водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2×90 мл); органические слои объединяли и сушили (Na2SO4). Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовый силикагель, от 0 до 30% EtOAc в гексанах) с получением трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтил)-4-(нитрометил)пиперидин-1-карбоксилата (40,3 г, 76,5%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (Способ F): m/z 261 (М+Н-56)+ (ES+), при 2,30 мин, УФ-неактивно
трет-Бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтил)-4-(нитрометил)пиперидин-1-карбоксилат (40,0 г, 126 ммоль) и Raney-Nickel (40,0 г) растворяли в EtOH (800 мл) и реакционную смесь продували Н2 в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали МеОН и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовый силикагель, 0-4% МеОН в ДХМ) с получением трет-бутил-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (22,9 г, 71,2%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (Способ F): m/z 255 (М+Н)+ (ES+), при 1,81 мин, УФ-неактивно
60% NaH (0,63 г, 15,7 ммоль) растворяли в ДМФА (15,0 мл) и по каплям добавляли трет-бутил-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат (1,00 г, 3,92 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем по каплям добавляли йодистый этил (0,48 мл, 5,88 ммоль) и оставляли реакционную смесь нагреваться до кт и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между Н2О (30 мл) и EtOAc (25 мл), водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2×25 мл), органические слои объединяли и сушили (Na2SO4). Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовый силикагель, 0-3% МеОН в ДХМ) с получением трет-бутил-2-этил-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (1,0 г, 90,3%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (Способ F): m/z 283 (М+Н)+ (ES+), при 2,00 мин, УФ-неактивно
трет-Бутил-2-этил-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат (1,00 г, 3,54 ммоль) растворяли в 4,0 М HCl в 1,4-диоксане (15,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растирали в порошок с ацетоном (3×10 мл) с получением 2-этил-2,8-диазаспиро[4,5] декан-3-она гидрохлорида, Промежуточного соединения 7 (0,55 г, 71,2%) в виде белого твердого вещества.
Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 4
Типовой способ получения пиперидинов на примере получения Промежуточного соединения 12, 4,4-диметил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Этиловый эфир 2-бром-2-метилпропионовой кислоты (15,4 г, 79,2 ммоль) растворяли в Et2O (100 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере N2. По каплям добавляли н-бутиллитий (99 мл, 158 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. По каплям добавляли N-бензил-4-пиперидон (10 г, 52,8 ммоль) в Et20 (100 мл) и реакционную смесь перемешивали при -60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. р-ром NH4Cl (200 мл) и затем разбавляли водой (500 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×200 мл), органические слои объединяли и сушили (Na2SO4). Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, нейтральный силикагель, 60-120 меш, 0-15% EtOAc в гексане) с получением этил-2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4 ил)-2-метилпропаноата (12,0 г, 74,3%) в виде желтой смолы.
ЖХМС (Способ F): m/z 306 (М+Н)+ (ES+), при 1,79 мин, УФ-активно
Этил-2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-2-метилпропаноат (12,0 г, 39,3 ммоль) и 85% гидразингидрат (80 мл) растворяли в EtOH (30 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 100°С в течение 120 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением 2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-2-метилпропангидразида (15,0 г, 131%) в виде желтой смолы, которую использовали неочищенной на следующей стадии.
ЖХМС (Способ F): m/z 292 (М+Н)+ (ES+), при 1,37 мин, УФ-активно
2-(1-Бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-2-метилпропангидразид (15 г, 39,3 ммоль условно) растворяли в воде (60 мл) и затем подкисляли концентрированной HCl (5 мл), реакционную смесь охлаждали до 5°С. Добавляли NaNO2 (4,2 г, 61,8 ммоль) в воде (8 мл) при 0°С и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подщелачивали 20% раствором NaOH и разбавляли водой (500 мл), экстрагировали EtOAc (3×200 мл), органические слои объединяли и сушили (Na2SO4). Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, нейтральный силикагель, 60-120 меш, 0-2% МеОН в ДХМ) с получением 8-бензил-4,4-диметил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она (5,0 г, 46,4% [за две стадии]) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (Способ F): m/z 275 (М+Н)+ (ES+), при 1,50 мин, УФ-активно
8-Бензил-4,4-диметил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он (5,0 г, 18,2 ммоль) растворяли в МеОН (30 мл). Добавляли 10% PaVC (0,5 г) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и удаляли растворитель в вакууме. Остаток растирали в порошок с Et2O с получением 4,4-диметил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она, Промежуточного соединения 12 (1,5 г, 45,4%) в виде желтого твердого вещества.
Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 5
Типовой способ получения кетонов на примере получения Промежуточного соединения 16, метил-3-оксо-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата
Гидрохлорид нортропинона (1,00 г, 6,1 ммоль) суспендировали в ДХМ (20 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере N2, добавляли триэтиламин (1,25 г, 12,4 ммоль) и метилхлорформиат (0,64 г, 6,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (20 мл) и промывали насыщ. р-ром NaHCO3 (20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), затем сушили (MgSO4), растворители удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, [картридж SNAP KP-sil 25 г от Biotage, 40-63 мкм, 60 , 25 мл в минуту, градиент от 0% до 6% МеОН в ДХМ]), с получением метил-3-оксо-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата, Промежуточного соединения 16 (0,88 г, 77,6%) в виде бледно-желтой смолы.
Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 6
Типовой способ получения кетонов на примере получения Промежуточного соединения 34, этил-3-оксо-6-азабицикло[3,2,1]октан-6-карбоксилата
трет-Бутил-3-оксо-6-азабицикло[3,2,1]октан-6-карбоксилат (0,60 г, 2,7 ммоль) добавляли частями к 4,0 М HCl в 1,4-диоксане (10 мл, 40 ммоль), реакционную смесь перемешивали при кт в течение 24 ч и затем удаляли растворители в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (10 мл) и Et3N (0,75 мл, 5,4 ммоль) и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли этилхлорформиат (0,28 мл, 3,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между ДХМ (10 мл) и насыщ. р-ром NaHCO3 (10 мл), водный слой экстрагировали ДХМ (2×10 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над MgSO4 и удаляли растворители в вакууме с получением этил-3-оксо-6-азабицикло[3,2,1]октан-6-карбоксилата, Промежуточного соединения 34 (0,43 г, 81%) в виде желтой смолы.
Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 7
Типовой способ получения активированных карбаматов на примере получения Промежуточного соединения 58, 4-нитрофенил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата
2,8-Диазаспиро[4,5]декан-3-он (1,12 г, 7,24 ммоль) и 4-нитрофенил-3-оксо-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилат (2,10 г, 7,24 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл), обрабатывали изопропоксидом (2,57 г, 9,05 ммоль) титана (IV), а затем перемешивали при кт в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли МеОН (30 мл) и добавляли NaCNBH3 (0,91 г, 14,48 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли воду (10 мл) и ДХМ (10 мл) и раствор пропускали через подушку целита для удаления твердых веществ. Фильтрат разделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ (3×25 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщ. р-ром NaHCO3 (25 мл), и сушили пропусканием через картридж для разделения фаз от Biotage. Растворители удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, [картридж SNAP KP-sil 10 г от Biotage, 40-63 мкм, 60 , 10 мл в минуту, градиент от 0% до 10% МеОН в ДХМ]) с получением 4-нитрофенил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата, Промежуточного соединения 58 в виде смеси диастереоизомеров (204 мг, 6,6%) в виде желтого стекловидного твердого вещества.
Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 8
Типовой способ получения пиперидинов на примере получения Промежуточного соединения 67, 1-бензил-1,2,8-триазаспиро[4,5]декан-3-она гидрохлорида
Гидрид натрия в минеральном масле (60%, 11,9 г, 297 ммоль) растворяли в ДМФА (200 мл) и по каплям добавляли метил-2-(диметоксифосфорил) ацетат (52,0 г, 286 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, а затем по каплям добавляли трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (45,5 г, 228 ммоль) в ДМФ (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, а затем разбавляли ледяной водой (20 мл), фильтровали и удаляли растворители в вакууме с получением трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтилиден)пиперидин-1-карбоксилата (42,5 г, 72,9%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (Способ F): m/z 256 (М+Н)+ (ES+), при 2,47 мин, УФ-активно
К трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтилиден)пиперидин-1-карбоксилату (3,0 г, 11,8 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли гидразингидрат (1,1 мл, 23,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 8 ч. Смесь распределяли между водой (150 мл) и EtOAc (120 мл), водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2×120 мл), а объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл) и сушили (Na2SO4). Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовый силикагель, размер ячеек сита: 60-120 меш, от 4,0% до 10,0% МеОН в ДХМ) с получением трет-бутил-3-оксо-1,2,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (1,78 г, 59,3%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (Способ F): m/z 256 (М+Н)+ (ES+), при 1,70 мин, УФ-неактивно
трет-Бутил-3-оксо-1,2,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат (0,3 г, 1,18 ммоль), бензальдегид (0,12 мл, 1,29 ммоль), ZnCl2 (8,0 мг, 0,06 ммоль) и Et3N (0,80 мл, 5,89 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до 0°С перед тем, как частями добавить NaCNBH3 (222 мг, 3,52 ммоль) и дополнительно перемешивать при 40°С в течение 30 ч. Смесь распределяли между Н2О (60 мл) и EtOAc (40 мл), и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2×40 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), растворитель удаляли в вакууме и неочищенный остаток очищали растиранием в порошок с гексаном (3×3 мл) с получением трет-бутил-1-бензил-3-оксо-1,2,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (320 мг, 79,0%) в виде желтой смолы.
ЖХМС (Способ G): m/z 346 (М+Н)+ (ES+), при 5,91 мин, УФ-активно
трет-Бутил-1-бензил-3-оксо-1,2,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат (0,3 г, 0,87 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и по каплям добавляли 4,0 М HCl в 1,4-диоксане (10 мл), реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали растиранием в порошок с Et2O (3×3 мл) с получением 1-бензил-1,2,8-триазаспиро[4,5]декан-3-она, Промежуточного соединения 67 (0,21 г, 98,6%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 9
Типовой способ получения кетонов на примере получения Промежуточного соединения 77, 8-этил-3-оксо-8-азабицикло [3,2,1]октан-8-карботиоата
К трет-бутил-3-оксо-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилату (1,00 г, 4,4 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 4,0 М HCl в 1,4-диоксане (10 мл, 40 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 7 ч, а затем удаляли растворители в вакууме. К части остатка (0,20 г, 1,3 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли DIPEA (0,40 мл, 2,5 ммоль), этантиол (0,10 мл, 1,8 ммоль) и 1,1-карбонилдиимидазол (0,29 г, 1,8 ммоль), и полученную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между Н2О (100 мл) и EtOAc (70 мл), и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2×70 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовый силикагель, размер ячеек сита: 60-120 меш, 20-30% EtOAc в гексане) с получением S-этил-3-оксо-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карботиоата, Промежуточного соединения 77 (120 мг, 45,1%) в виде желтого масла.
Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 10
Типовой способ получения Промежуточного соединения 80, 1-окса-3,8-диазаспиро [4,6]ундекан-2-она
Азепан-4-она гидрохлорид (32 г, 214 ммоль), бензилбромид (40 г, 235 ммоль), K2CO3 (36 г, 257 ммоль) и воду (40 мл) растворяли в ТГФ (160 мл) и перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О (500 мл), экстрагировали EtOAc (3×200 мл), а объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и удаляли растворители в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, нейтральный силикагель, 60-120 меш, 0-15% EtOAc и гексана) с получением 1-бензилазепан-4-она (18,0 г, 41,5%) в виде желтой жидкости.
ЖХМС (Способ F): m/z 204 (М+Н)+ (ES+), при 0,91 мин
Диизопропиламин (24,1 мл, 177,3 ммоль) растворяли в ТГФ (100 мл), охлаждали до -78°С в атмосфере N2 и по каплям добавляли 1,6 М раствор н-бутиллития (89,0 мл, 142,0 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин перед тем, как добавить EtOAc (9,4 г, 160,4 ммоль) при -78°С и дополнительно перемешивать в течение 10 мин. Затем добавляли 1-бензилазепан-4-он (18 г, 88,6 ммоль) в ТГФ (160 мл) при -78°С и полученную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl, разбавляли водой (500 мл), экстрагировали EtOAc (3×200 мл), а объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и удаляли растворители в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, нейтральный силикагель, 60-120 меш, 0-25% EtOAc в гексане) с получением этил-2-(1-бензил-4-гидроксиазепан-4-ил)ацетата (17,5 г, 67,8%) в виде желтой смолы.
ЖХМС (Способ F): m/z 293 (М+Н)+ (ES+), при 1,60 мин
Этил-2-(1-бензил-4-гидроксиазепан-4-ил)ацетат (17,5 г, 59,9 ммоль) и гидразингидрат (100 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением 2-(1-бензил-4-гидроксиазепан-4-ил)ацетогидразида (22 г в неочищенном виде) в виде желтой смолы, которую брали непосредственно для следующей стадии.
ЖХМС (Способ K): m/z 278 (М+Н)+ (ES+), при 3,40 мин
2-(1-Бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)ацетогидразид (22,0 г, 79,0 ммоль) растворяли в Н2О (120 мл) и подкисляли концентрированной HCl при 0°С. К реакционной смеси добавляли NaNO2 (14,0 г, 197,6 ммоль) в Н2О (30 мл) при 0°С и продолжали перемешивание при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подщелачивали 20% раствором NaOH, разбавляли Н2О (500 мл), экстрагировали EtOAc (3×200 мл), а объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и удаляли растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, нейтральный силикагель, 60-120 меш, 0-8% МеОН в ДХМ) с получением 8-бензил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,6]ундекан-2-она (8,5 г, 41,4%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (Способ F): m/z 261 (М+Н)+ (ES+), при 1,44 мин
К раствору 8-бензил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,6]ундекан-2-она (8,5 г, 32,5 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли 10% Pd/C (2,5 г) и суспензию перемешивали при 60°С в течение 2 ч при давлении Н2, равном 1 атм. Реакционную смесь фильтровали через целит и удаляли растворители в вакууме с получением 1-окса-3,8-диазаспиро[4,6]ундекан-2-она, Промежуточного соединения 80 (5,3 г, 94,8%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 11
Типовой способ получения пиперидинов на примере получения Промежуточного соединения 82, 4-(пиридин-2-илметил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
К раствору NaH (8,96 г, 50% в минеральном масле, 186,9 ммоль) в ТГФ (160 мл) добавляли триэтилфосфонацетат (20,5 мл, 102,7 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С медленно добавляли пиколинальдегид (10,00 г, 93,4 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили Н2О (10 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли, сушили (Na2SO4) и удаляли растворители в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [нормальная фаза, силикагель (100-200 меш), градиент от 10% до 30% EtOAc в гексане] с получением этил-(Е)-3-(пиридин-2-ил)акрилата (7,90 г, 49%) в виде жидкости.
m/z(ES+): 178 (М+Н)+
К раствору этил-(Е)-3-(пиридин-2-ил)акрилата (7,9 г, 23,0 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли 10% Pd/C (0,80 г, 50% влажности) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через подушку целита, тщательно промывали МеОН и удаляли растворители в вакууме с получением этил-3-(пиридин-2-ил)пропаноата (7,8 г, 98%) в виде жидкости.
m/z (ES+): 179 (М+Н)+
К раствору этил-3-(пиридин-2-ил)пропаноата (2,90 г, 16,2 ммоль) в ТГФ (60 мл) медленно добавляли LiHMDS (1 М, 48,6 мл, 48,6 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 30 мин с последующим добавлением 1-бензилпиперидин-4-она (3,10 г, 16,2 ммоль) при -78°С, и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl (30 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Органические слои объединяли, сушили (Na2SO4) и удаляли растворители в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [нормальная фаза, силикагель (100-200 меш), градиент от 10% до 30% EtOAc в гексане] с получением этил-2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-3-(пиридин-2-ил)пропаноата (2,80 г, 50%) в виде жидкости.
m/z (ES+): 369 (М+Н)+
К раствору этил-2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-3-(пиридин-2-ил) пропаноата (2,80 г, 7,61 ммоль) в МеОН : ТГФ (1:1, 30 мл) добавляли LiOH.H2O (1,28 г, 30,4 ммоль) в воде (10 мл) при кт и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь подкисляли ледяной уксусной кислотой и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и удаляли растворители в вакууме с получением 2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-3-(пиридин-2-ил)пропановой кислоты (2,16 г, 84%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
m/z (ES+): 339 (М+Н)+
К раствору 2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-3-(пиридин-2-ил)пропановой кислоты (1,70 г, 5,11 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли ДФФА (1,32 мл, 6,13 ммоль) и Et3N (0,84 мл, 6,13 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт и удаляли растворители в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [нормальная фаза, силикагель (100-200 меш), градиент от 1% до 30% EtOAc в гексане] с получением 8-бензил-4-(пиридин-2-илметил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она (1,25 г, 56%) в виде белого твердого вещества.
m/z (ES+): 338 (М+Н)+
К раствору 8-бензил-4-(пиридин-2-илметил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она (0,80 г, 2,37 ммоль) в МеОН (40 мл), после дегазации в атмосфере N2, добавляли 10% Pd(OH)2 на углероде (0,15 г, 50% влажности). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) при кт в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через подушку целита, тщательно промывали МеОН и удаляли растворители в вакууме с получением 4-(пиридин-2-илметил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она, Промежуточного соединения 83 (0,58 г, 98%) в виде жидкости.
Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 12
Типовой способ получения пиперидинов на примере получения Промежуточного соединения 88, 4-(2,2,2-трифторэтил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Диизопропиламин (12,8 г, 126,98 ммоль) растворяли в ТГФ (100 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере азота. По каплям добавляли н-бутиллитий (79,3 мл, 126,98 ммоль, 1,6 М в ТГФ) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Этил-4,4,4-трифторбутаноат (16,2 г, 95,23 ммоль) добавляли в течение 30 мин, затем реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. По каплям добавляли N-бензилпиперидон (15 г, 79,36 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (200 мл), разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали EtOAc (3×200 мл), а объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и удаляли растворители в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, нейтральный силикагель, 60-120 меш, 0-25% EtOAc в гексане) с получением этил-2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-4,4,4-трифторбутаноата (24,0 г, 84,2%) в виде желтой смолы.
ЖХМС (Способ F): m/z 360 (М+Н)+ (ES+), при 1,75 мин, УФ-активно
Этил-2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-4,4,4-трифторбутаноат (24,0 г, 66,85 ммоль) и 85% гидразингидрат (200 мл) растворяли в этаноле (100 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 72 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта 2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-4,4,4-трифторбутангидразида (28,0 г) в виде желтой смолы. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.
ЖХМС (Способ F): m/z 346 (М+Н)+ (ES+), при 1,41 мин, УФ-активно
Неочищенный 2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-4,4,4-трифторбутангидразид (28 г, 81,1 ммоль) растворяли в воде (200 мл), подкисляли концентрированной HCl и охлаждали до 0°С. Добавляли NaNO2 (16,7 г, 243,2 ммоль) в воде (50 мл) при 0°С и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подщелачивали 20% раствором NaOH, разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали EtOAc (3×200 мл), а объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и удаляли растворители в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, нейтральный силикагель, 60-120 меш, 0-3,0% МеОН в дихлорметане) с получением 8-бензил-4-(2,2,2-трифторэтил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она (1,2 г, 4,5%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (Способ F): m/z 329 (М+Н)+ (ES+), при 1,48 мин, УФ-активно
8-Бензил-4-(2,2,2-трифторэтил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он (1,2 г, 3,65 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл). Добавляли Pd/C (300 мг, 10% Pd/C 50% влажности) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и удаляли растворители в вакууме. Неочищенный продукт растирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением 4-(2,2,2-трифторэтил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она, Промежуточного продукта 88 (0,75 г, 88,2%) в виде желтого твердого вещества.
Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь 13
Типовой способ получения пиперидинов на примере получения Промежуточного соединения 88, 1-пропил-1,2,8-триазаспиро[4,5]декан-3-она гидрохлорида
Гидрид натрия в минеральном масле (60%, 11,9 г, 297 ммоль) растворяли в ДМФА (200 мл) и по каплям добавляли метил-2-(диметоксифосфорил)ацетат (52,0 г, 286 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, а затем по каплям добавляли трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (45,5 г, 228 ммоль) в ДМФ (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, а затем разбавляли ледяной водой (20 мл), фильтровали и удаляли растворители в вакууме с получением трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтилиден)пиперидин-1-карбоксилата (42,5 г, 72,9%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (Способ F): m/z 256 (М+Н)+ (ES+), при 2,47 мин, УФ-активно
трет-Бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтилиден)пиперидин-1-карбоксилат (3,0 г, 11,8 ммоль) растворяли в EtOH (20 мл) и добавляли гидразингидрат (1,1 мл, 23,5 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при 80°С в течение 8 ч. Реакционную смесь распределяли между водой (150 мл) и EtOAc (120 мл), водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2×120 мл), органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл) и сушили (Na2SO4). Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормально-фазовый силикагель, размер ячеек сита: 60-120 меш, от 4,0% до 10,0% МеОН в ДХМ) с получением трет-бутил-3-оксо-1,2,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (1,78 г, 59,3%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (Способ F): m/z 256 (М+Н)+ (ES+), при 1,70 мин, УФ-неактивно
трет-Бутил-3-оксо-1,2,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат (500 мг, 1,96 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл). Добавляли пропиональдегид (0,2 мл, 2,16 ммоль) и триэтиламин (0,8 мл, 5,88 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 3 ч. Частями добавляли NaCNBH3 (370 г, 5,88 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 17 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между Н2О (100 мл) и EtOAc (80 мл), водный слой экстрагировали EtOAc (2×80 мл), органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл) и сушили (Na2SO4). Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали растиранием в порошок с гексаном (3×3 мл) с получением трет-бутил-1-пропил-3-оксо-1,2,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (560 мг, 96,2%) в виде желтой смолы.
ЖХМС (Способ Е): m/z 298 (М+Н)+ (ES+), при 3,72 мин, УФ-неактивно
трет-Бутил-1-пропил-3-оксо-1,2,8-триазаспиро [4,5]декан-8-карбоксилат (610 г, 2,05 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и по каплям добавляли 4,0 М HCl в диоксане (5 мл), реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали растиранием в порошок с Et2O (3×3 мл) с получением 1-пропил-1,2,8-диазаспиро[4,5]декан-3-она гидрохлорида, Промежуточного соединения 88 (470 мг, 98,3%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Общие способы синтеза:
Путь а
Типовой способ получения пиперидинов через восстановительное аминирование NaCNBH3 на примере получения Примера 2-2, этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата
2,8-Диазаспиро[4,5]декан-3-она гидрохлорид (0,40 г, 1,78 ммоль) растворяли в МеОН (3 мл) и обрабатывали K2CO3 (0,49 г, 3,55 ммоль) в минимальном количестве воды, чтобы обессолить. Полученную смесь выпаривали в вакууме. Остаток и этил-3-оксо-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилат (0,35 г, 1,78 ммоль) растворяли в МеОН (8 мл) и добавляли хлорид цинка (0,73 г, 5,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С, в атмосфере азота, в течение 2 ч, затем охлаждали до кт и добавляли NaCNBH3 (0,23 г, 3,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт и обрабатывали насыщ. р-ром NaHCO3, органический растворитель удаляли в вакууме и водный слой экстрагировали ДХМ (2×10 мл), органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл) и сушили пропусканием через картридж для разделения фаз от Biotage. Растворители удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, [картридж PuriFlash Column 15 Silica HP-Silica 15 мкм 40G от Interchim, 30 мл в мин, градиент от 0% до 10% МеОН в ДХМ]), с получением этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата, Изомера 1 (16 мг, 2,5%) Примера 2-2 в виде не совсем белого твердого вещества, и этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата, Изомера 2 (10 мг, 1,7%) Примера 2-2 в виде не совсем белого твердого вещества.
Данные для Изомеров 1 и 2 приведены в Таблице 3.
Путь b
Типовой способ получения пиперидинов через восстановительное аминирование NaCNBH3 на примере получения Примера 2-8, этил-3-(1-этил-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата
1-Этил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-3-она гидрохлорид (0,1 г, 0,55 ммоль), этил-3-оксо-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилат (0,2 г, 0,60 ммоль), Et3N (0,38 мл, 2,74 ммоль) и ZnCl2 (0,04 г, 0,03 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) в атмосфере N2 и перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и частями добавляли NaCNBH3 (0,17 г, 2,74 ммоль), реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 при 60°С в течение 16 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой (50 мл) и EtOAc (30 мл), водный слой дополнительно экстрагировали с EtOAc (2×30 мл); органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили (Na2SO4). Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (Durashell, 250×21,2 мм, 5 мкм, 13 мл в мин, градиент от 30% до 100% (в течение 28 мин), затем 100% (3 мин) ацетонитрил в 50% ацетонитрил/вода (0,1% аммиака)) с получением этил-3-(1-этил-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата, Изомера 1 (0,03 г, 15,1%) Примера 2-8 в виде бесцветного твердого вещества, и этил-3-(1-этил-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата, Изомера 2 (0,006 г, 3,1%) Примера 2-8 в виде бесцветного твердого вещества.
Данные для обоих изомеров приведены в Таблице 3.
Путь с
Типовая процедура получения пиперидинов через восстановительное аминирование триацетоксиборогидрида натрия в ДМФА на примере получения Примера 3-2, этил-5-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-азабицикло [2,2,2] октан-2-карбоксилата
1-Окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она гидрохлорид (0,10 г, 0,52 ммоль) и этил-5-оксо-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилат (0,10 г, 0,51 ммоль) смешивали в ДМФА (5 мл) при кт. Добавляли DIPEA (0,18 мл, 1,0 ммоль) и АсОН (0,044 мл, 0,77 ммоль) с последующим добавлением STAB (0,32 г, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 45°С в течение 3 д и при 60°С в течение 1 д, растворители удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, [картридж SNAP KP-sil 25 г от Biotage, 40-63 мкм, 60 , 30 мл в мин, градиент от 0% до 10% Растворителя А в ДХМ в течение 10 объемов колонки, затем изократическое элюирование 10% Растворителем А в ДХМ в течение 5 объемов колонки, где растворитель А представляет собой 10% (7 М NH3/МеОН) в МеОН]) с получением смеси диастереомеров. Эту смесь очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Gemini-NX 5 мкм C18 110A Axia от Phenomenex, 100×30 мм, элюирование 15-55% градиентом MeCN/Растворитель B в течение 14,4 мин при 30 мл/мин [где Растворитель В представляет собой 0,2% (28% NH3/H2O) в H2O] и сбор фракций посредством мониторинга при 205 нм) с получением этил-5-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата, Изомера 1 (0,074 г, 43%) Примера 3-2 в виде бесцветного твердого вещества, и этил-5-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата, Изомера 2 (0,023 г, 13%) Примера 3-2 в виде бесцветного твердого вещества.
Данные для Изомеров 1 и 2 приведены в Таблице 3.
Путь d
Типовая процедура получения пиперидинов через восстановительное аминирование триацетоксиборогидрида натрия на примере получения Примера 5-2, проп-2-ин-1-ил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилата
2,8-Диазаспиро[4,5]декан-3-он (0,12 г, 0,75 ммоль) и проп-2-ин-1-ил-3-оксо-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилат (0,17 г, 0,75 ммоль) растворяли в ДХЭ (7,5 мл) при кт и добавляли изопропоксид титана (0,66 мл, 2,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 16 ч, затем охлаждали до кт. Добавляли STAB (0,80 г, 3,75 ммоль), реакционную смесь снова нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 ч, затем охлаждали до кт. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. р-ра NaHCO3 (10 мл), разбавляли ДХМ (10 мл), затем фильтровали через подушку целита. Слои разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (4×20 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили (MgSO4). Растворители удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, [картридж SNAP KP-sil 25 г от Biotage, 40-63 мкм, 60 , 27 мл в мин, градиент от 1% до 10% МеОН в ДХМ]) с получением неразделимой смеси диастереомеров. Эту смесь очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Gemini-NX 5 мкм C18 110A Axia от Phenomenex, 100×30 мм, элюирование 15-35% градиентом MeCN/Растворитель B в течение 14,4 мин при 30 мл/мин [где растворитель В представляет собой 0,2% (28% NH3/H2O) в Н2О] и сбор фракций посредством мониторинга при 205 нм) с получением проп-2-ин-1-ил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилата, Изомера 1 {0,02 г, 7%) Примера 5-2 в виде бесцветного твердого вещества, и проп-2-ин-1-ил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилата, Изомера 2 (0,03 г, 11%) Примера 5-2 в виде бесцветного твердого вещества.
Данные для обоих изомеров приведены в Таблице 3.
Путь е
Типовой способ получения пиперидинов через восстановительное аминирование триацетоксиборогидрида натрия, снятие защитной группы Вое и образование этилкарбамата на примере получения Примера 5-1, этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилата
2,8-Диазаспиро[4,5]декан-3-он (0,15 г, 1,0 ммоль) и трет-бутил-3-оксо-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилат (0,25 г, 0.1.05 ммоль) растворяли в ДХЭ (10,0 мл) при кт и добавляли изопропоксид титана (0,89 мл, 3,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи с обратным холодильником в атмосфере N2, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли STAB (1,06 г, 5,0 ммоль), реакционную смесь снова нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, поддерживали температуру в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. р-ра NaHCO3 (10 мл), разбавляли ДХМ (10 мл), затем фильтровали через подушку целита. Слои разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (4×20 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили (MgSO4). Растворители удаляли в вакууме с получением неочищенного трет-бутил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилата, который использовали без какой-либо очистки.
ЖХМС (Способ С): m/z 378 (М+Н)+ (ES+), при 1,54 мин, УФ-активно
трет-Бутил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилат (0,38 г, 1,0 ммоль условно) растворяли в ДХМ (10 мл), добавляли 4,0 М HCl в 1,4-диоксане (1,25 мл, 5,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме, остаток растворяли в ДХМ (10 мл), по каплям добавляли Et3N (0,70 мл, 5,0 ммоль) и этилхлорформиат (143 мкл, 1,50 ммоль) и раствор перемешивали при кт в течение 18 ч. Затем смесь выливали в насыщ. р-р NaHCO3 (20 мл), экстрагировали ДХМ (4×20 мл), органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили (MgSO4). Растворители удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, [картридж SNAP KP-sil 25 г от Biotage, 40-63 мкм, 60 , 27 мл в минуту, градиент от 1% до 10% МеОН в ДХМ]) с получением неразделимой смеси диастереомеров. Эту смесь очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Gemini-NX 5 мкм C18 110А Axia от Phenomenex, 100×30 мм, элюирование 20-30% градиентом MeCN/Растворитель B в течение 14,4 мин при 30 мл/мин [где Растворитель В представляет собой 0,2% (28% NH3/H2O) в Н2О] и сбор фракций посредством мониторинга при 205 нм) с получением этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилата, Изомера 1 (0,02 г, 6%) Примера 5-1 в виде бесцветного твердого вещества, и этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилата, Изомера 2 (0,01 г, 3%) Примера 5-1 в виде бесцветного твердого вещества.
Данные для обоих изомеров приведены в Таблице 3.
Путь f
Типовой способ получения пиперидинов через восстановительное аминирование NaCNBH3, снятие защитной группы Вое и образование этилкарбамата на примере получения Примера 7-1, этил-6-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилата
Пример 7-1
1-Окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она гидрохлорид (0,15 г, 0,76 ммоль) растворяли в МеОН (3 мл) и обрабатывали K2CO3 (0,11 г, 0,76 ммоль) в минимальном количестве воды, чтобы обессолить. Растворители удаляли в вакууме, а остаток растворяли в МеОН (8 мл) и добавляли этил-6-оксо-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат (0,15 г, 0,76 ммоль) и ZnCl2 (0,31 г, 2,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере N2 в течение 2 ч, затем охлаждали до кт и добавляли NaCNBH3 (0,10 г, 1,52 ммоль). Реакционную Смесь перемешивали при 50°С в атмосфере N2 в течение 16 ч, затем охлаждали до кт и гасили насыщ. р-ром NaHCO3 (10 мл). Растворители удаляли в вакууме и водный слой промывали ДХМ (2×10 мл), органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили пропусканием через картридж для разделения фаз от Biotage. Растворители удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, [картридж SNAP KP-sil 10 г от Biotage, 40-63 мкм, 60 , 12 мл в минуту, градиент от 0% до 10% МеОН в ДХМ]) с получением трет-бутил-6-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилата (6,0 мг, 2,2%) в виде бесцветной смолы.
ЖХМС (Способ D): m/z 366 (М+Н)+ (ES+), при 1,76 мин, УФ-неактивно
трет-Бутил-6-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилат (6,0 мг, 0,016 ммоль) разводили в 4,0 М HCl в 1,4-диоксане (3 мл) и перемешивали при кт в атмосфере N2 в течение 16 ч. Растворители удаляли в вакууме, а остаток растворяли в ДХМ (4 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере N2, добавляли Et3N (5 мг, 0,048 ммоль) и этилхлорформиат (4 мг, 0,032 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере N2 в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (10 мл) и промывали насыщ. р-ром NaHCO3 (20 мл), водный слой экстрагировали ДХМ (2×15 мл), органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили пропусканием через картридж для разделения фаз от Biotage. Растворители удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Gemini-NX 5 мкм C18 110А Axia от Phenomenex, 100×30 мм, элюирование 20-50% градиентом MeCN/Растворитель B в течение 14,4 мин при 30 мл/мин [где растворитель В представляет собой 0,2% (28% NH3/H2O) в Н2О] и сбор фракций посредством мониторинга при 205 нм) с получением этил-6-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилата, Изомера 1 (0,84 мг, 15%) Примера 7-1 в виде бесцветной смолы.
Данные для этого соединения приведены в Таблице 3.
Путь g
Типовой способ получения пиперидинов через восстановительное аминирование NaCNBH3 на примере получения Примера 2-23, этил-3-(2-оксо-4-(пиридин-2-илметил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата
К раствору 4-(пиридин-2-илметил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она (0,10 г, 0,41 ммоль) и этил-3-оксо-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата (0,80 г, 0,41 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли ZnCl2 (0,17 г, 1,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С, в атмосфере N2, в течение 6 ч, затем охлаждали до кт и добавляли NaCNBH3 (0,08 г, 1,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт, растворитель удаляли в вакууме, а остаток распределяли между насыщ. р-ром NaHCO3 (10 мл) и ДХМ (10 мл), водный слой дополнительно промывали ДХМ (2×10 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и удаляли растворители в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, силикагель (100-200 меш), градиент от 2% до 5% МеОН в ДХМ] с получением этил-3-(2-оксо-4-(пиридин-2-илметил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата в виде смеси диастереомеров, Примера 2-23 (32 мг, 20%) в виде белого твердого вещества.
Данные для Примера 2-23 приведены в Таблице 3.
Путь h
Способ получения Примера 2-24, этил(3-эндо)-3-(2-гидрокси-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата
Раствор этил(3-эндо)-3-[4-(2-этокси-2-оксоэтил)-4-(нитрометил)пиперидин-1-ил]-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата (2,00 г, 4,87 ммоль) в безводном МеОН (30 мл) разделяли поровну между 4×20 мл микроволновыми виалами. Растворы дегазировали азотом, а затем добавляли 10% палладий на углероде (0,13 мг, 1,21 ммоль) и формиат аммония (1,54 г, 24,20 ммоль). Виалы герметично закрывали и перемешивали при кт в течение 4 ч. Четыре реакционные смеси объединяли и фильтровали через подушку целита в атмосфере азота, а растворители удаляли в вакууме. Остаток очищали помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ [Gemini-NX C18, 5 мкм, 100×30 мм, 30 мл в мин, 5-35% MeCN/Вода + 0,2% аммиака (28% раствор аммиака) с получением Примера 2-24, 8-[8-(этоксикарбонил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-2-олата (0,90 г, 52,5%) в виде твердого вещества белого цвета.
Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 3.
Путь i
Типовой способ получения пиперидинов через N-алкилирование на примере получения Примера 2-25, этил-3-(3-оксо-2-пропил-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло [3,2,1] октан-8-карбоксилата
Этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилат (0,20 г, 0,59 ммоль) растворяли в ДМФА (5,0 мл). NaH (60%) (0,071 г, 1,78 ммоль) добавляли при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли 1-бромпропан (0,11 г, 0,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (20 мл) и экстрагировали EtOAc (150 мл), водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2×15 мл); органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили (Na2SO4). Растворители удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ [X-Bridge, 150×19 мм, 5 мкм, 12 мл в мин, изократическое элюирование 29% (в течение 20 мин), а затем 100% (4 мин) MeCN в 50% MeCN/вода (0,1% аммиака)] с получением этил-3-(3-оксо-2-пропил-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата, Примера 2-25 (14,5 мг, 6,5%) в виде бесцветного твердого вещества.
Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 3.
Путь j
Типовой способ получения пиперидинов через образование карбамата на примере получения Примера 2-30, (1,1-2Н2)этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата
4-Нитрофенил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилат (100 мг, 0,24 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (3 мл) и добавляли 60% суспензию гидрида натрия в минеральном масле (47 мг, 1,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере азота в течение 10 мин. Добавляли этанол-1,1-d2 (57 мг, 1,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при кт в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду (1 мл) и удаляли растворители в вакууме. Остаток распределяли между ДХМ (10 мл) и насыщ. водным NaHCO3 (10 мл), водный слой экстрагировали ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили пропусканием через картридж для разделения фаз от Biotage и удаляли растворители в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, [картридж SNAP KP-sil 10 г от Biotage, 40-63 мкм, 60 , 12 мл в мин, градиент от 0% до 10% МеОН в ДХМ]) с получением (1,1-2Н2)этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата, Изомера 1 (11 мг, 14%) Примера 2-30 в виде бледно-желтой смолы, и (1,1-2Н2)этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан 8-карбоксилата, Изомера 2 (18 мг, 23%) Примера 2-30 в виде бледно-желтой смолы.
Данные для обоих изомеров приведены в Таблице 3.
Путь k
Типовой способ получения пиперидинов через восстановительное аминирование триацетоксиборогидрида натрия в ДМФА на примере получения Примера 3-1, этил-5-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата
К раствору этил-5-оксо-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата (6,70 г, 34 ммоль) и 2,8-диазаспиро[4,5]декан-3-она (5,24 г, 34 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли НОАс (2,9 мл, 51 ммоль) в атмосфере азота, реакционную смесь перемешивали при кт в течение 20 мин. Добавляли Na(OAc)3BH (21,60 г, 102 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 3 д. Затем реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение еще 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток растворяли в воде (20 мл) и подщелачивали насыщ. р-ром NaHCO3. Водный слой выпаривали досуха и полученное белое твердое вещество разбавляли ДХМ (100 мл). Суспензию перемешивали при кт в течение 30 мин, фильтровали и промывали ДХМ (4×25 мл) осадок на фильтре. Органические слои объединяли и удаляли растворитель в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (Прибор: Gilson, Колонка: XBridge 21,2 250 мм C18, 10 мкм; Подвижная фаза: А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3) В: CAN); Скорость потока (мл/мин): 25,00) с получением двух рацемических изомеров этил-5-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата, которые дополнительно очищали с помощью хиральной СФХ (Колонка: OJ-H, 4,6 250 мм; Сорастворитель: МеОН (0,1% NH4OH); температура колонки: 40; скорость потока CO2: 2,55) с получением этил-5-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата, Изомера 1 (0,78 г, 6,9%) Примера 3-1 в виде бесцветного твердого вещества, этил-5-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата, Изомера 2 (1,20 г, 10,5%) Примера 3-1 в виде бесцветного твердого вещества, этил-5-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата, Изомера 3 (0,45 г, 3,9%) Примера 3-1 в виде бесцветного твердого вещества, и этил-5-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата, Изомера 4 (1,30 г, 11,4%) Примера 3-1 в виде бесцветного твердого вещества.
Данные для всех четырех изомеров приведены в Таблице 3.
Путь 1
Типовой способ получения пиперидинов через восстановительное аминирование NaCNBH3 на примере получения Примера 3-3, этил-5-(4-этил-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро [4,5] дец-8-ил)-2-азабицикло [2,2,2] октан-2-карбоксилата
Этил-5-оксо-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилат (0,077 г, 0,39 ммоль) и 4-этил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он (0,070 г, 0,39 ммоль) растворяли в ДХМ (3,9 мл). Добавляли изопропоксид (0,35 мл, 1,17 ммоль) титана(IV) и реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере азота в течение 3 ч. Добавляли NaCNBH3 (0,049 г, 0,78 ммоль) и смесь перемешивали при кт в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой (10 мл) и ДХМ (10 мл) и пропускали раствор через подушку целита для удаления твердых веществ. Слои фильтрата разделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ (3×25 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщ. р-ром NaHCO3 (25 мл), и сушили пропусканием через картридж для разделения фаз от Biotage. Растворители удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, [картридж SNAP KP-sil 10 г от Biotage, 40-63 мкм, 60 , 10 мл в минуту, градиент от 0% до 10% МеОН в ДХМ]) с получением смеси диастереомеров этил-5-(4-этил-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата. Эту смесь диастереомеров дополнительно очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Gemini-NX 5 мкм C18 110A Axia от Phenomenex, 100×30 мм, элюирование 20-50% градиентом MeCN/Растворитель B в течение 12,5 мин при 30 мл/мин [где Растворитель В представляет собой 0,2% (28% NH3/H2O) в H2O] и сбор фракций посредством мониторинга при 205 нм) с получением этил-5-(4-этил-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата, Изомера 1 (0,021 г, 14,8%) Примера 3-3 в виде бесцветного твердого вещества, и этил-5-(4-этил-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата, Изомера 2 (0,022 г, 15,5%) Примера 3-3 в виде бесцветного твердого вещества.
Данные для Изомера 2 приведены в Таблице 2.
Путь m
Типовой способ получения пиперидинов через восстановительное аминирование NaBH4 на примере получения Примера 8-1, этил-6-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-карбоксилата
2,8-Диазаспиро[4,5]декан-3-он (0,11 г, 0,72 ммоль) и этил-6-окса-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-карбоксилат (0,12 г, 0,65 ммоль) растворяли в ДХМ (6,5 мл). Добавляли изопропоксид (0,35 мл, 1,17 ммоль) титана(IV) и реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли МеОН (15 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при -78°С. Добавляли NaBH4 (0,18 г, 5,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем при кт в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали NaOH (1 М, 10 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Осадок собирали фильтрованием, промывали МеОН (3×20 мл) и удаляли растворители в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, [картридж SNAP KP-sil 25 г от Biotage, 40-63 мкм, 60 , 25 мл в мин, градиент от 0% до 10% МеОН в ДХМ]) с получением смеси диастереомеров этил-6-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-карбоксилата. Смесь диастереомеров очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Gemini-NX 5 мкм C18 110A Axia от Phenomenex, 100×30 мм, элюирование 15-50% градиентом MeCN/Растворитель B в течение 12,5 мин при 30 мл/мин [где Растворитель В представляет собой 0,2% (28% NH3/H2O) в H2O] и сбор фракций посредством мониторинга при 205 нм) с получением этил-6-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-карбоксилата, Изомера 1 (0,006 г, 2,9%) Примера 8-1 в виде бесцветного твердого вещества, и этил-6-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-карбоксилата, Изомера 2 (0,040 г, 19,2%) Примера 8-1 в виде бесцветного твердого вещества.
Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 2.
Путь n
Типовая процедура получения азепанов через восстановительное аминирование NaCNBH3 на примере получения Примера 9-1, этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро [4,6]ундец-8-ил)-8-азабицикл о [3,2,1] октан-8-карбоксилата
трет-Бутил-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,6]ундекан-8-карбоксилат (0,398 г, 1,49 ммоль) добавляли к 4,0 М HCl в 1,4-диоксане (8 мл) и перемешивали при кт в атмосфере N2 в течение 16 ч. Растворители удаляли в вакууме с получением 2,8-диазаспиро[4,6]ундекан-3-она гидрохлорида (0,303 г, 100%), который использовали без дополнительной очистки. Часть 2,8-диазаспиро[4,6]ундекан-3-она гидрохлорида (0,179 г, 0,74 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли карбонат калия (0,102 г, 0,74 ммоль), растворенный в минимальном количестве воды, для обессоливания амина. Растворители удаляли в вакууме, а остаток растворяли в МеОН (8 мл) и добавляли этил-3-оксо-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилат (0,14 г, 0,74 ммоль) и ZnCl2 (0,30 г, 2,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере N2 в течение 2 ч, затем охлаждали до кт и добавляли NaCNBH3 (0,09 г, 1,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере N2 в течение 16 ч, затем охлаждали до кт и гасили насыщ. р-ром NaHCO3 (10 мл). Метанол удаляли в вакууме и полученный раствор промывали ДХМ (2×10 мл), органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили пропусканием через картридж для разделения фаз от Biotage. Растворители удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, [картридж SNAP KP-sil 10 г от Biotage, 40-63 мкм, 60 , 12 мл в минуту, градиент от 2% до 10% МеОН в ДХМ]) с получением этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,6]ундец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата, Изомера 1 (0,034 г, 13,0%) Примера 9-1 в виде желтой смолы, и этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,6]ундец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата, Изомера 2 (0,02 г, 0,9%) Примера 9-1 в виде желтой смолы.
Данные для этих соединений приведены в Таблице 3.
Путь о
Типовой способ получения азепанов через восстановительное аминирование NaCNBH3 на примере получения Примера 9-2, этил-3-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,6]ундец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата
1-Окса-3,8-диазаспиро[4,6]ундекан-2-она гидрохлорид (5,3 г, 31,0 ммоль), этил-3-оксо-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилат (6,1 г, 31,0 ммоль), Et3N (13,0 мл, 93,0 ммоль), молекулярные сита 4 (2,0 г) и ZnCl2 (1,0 М в диэтиловом эфире, 1,5 мл, 1,5 ммоль) растворяли в МеОН (160 мл) и перемешивали с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и частями добавляли NaCNBH3 (5,8 г, 93,0 ммоль), реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и удаляли растворители в вакууме. Остаток распределяли между Н2О (500 мл) и EtOAc (150 мл), и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и удаляли растворители в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза, нейтральный силикагель, 100-200 меш, 0-8% МеОН в ДХМ) с получением двух изомеров этил-3-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,6]ундец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата, основного изомера (3,00 г, 27,6%) в виде бесцветной смолы и минорного изомера (0,40 г, 3,7%) в виде бесцветной смолы. Основной изомер (100 мг) дополнительно очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ [Chiral PAK IB 5 мкм, 250×20 мм, 13,0 мл/мин с применением метода изократического элюирования в 0,1% ДЭА в н-гексан : IPA : МеОН (19:1:1) в течение 50 мин] с получением этил-3-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,6]ундец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата, Изомера 1 (45,0 мг, 45,0%) Примера 9-2 в виде бесцветной смолы, этил-3-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,6]ундец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата, Изомера 2 (40,0 мг, 40,0%) Примера 9-2 в виде бесцветной смолы. Минорный изомер (150 мг) дополнительно очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ [СФХ Chiral PAK IC 5 мкм, 250×21 мм, 15,0 мл/мин с применением метода изократического элюирования в 0,1% ДЭА в н-гексан : IPA : ТНР : МеОН (14:1:1:4) в течение 33 мин] с получением этил-3-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,6]ундец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата, Изомера 3 (50,0 мг, 33,3%) Примера 9-2 в виде бесцветной смолы, и этил-3-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,6]ундец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата, Изомера 4 (52,4 мг, 34,9%) Примера 9-2 в виде бесцветной смолы.
Данные для указанного в заголовке соединения приведены в Таблице 3.
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРИМЕР А
Анализы фосфо-ERK1/2
Функциональные анализы проводили с помощью системы Alphascreen Surefire phospho-ERK1/2 (Crouch & Osmond, Comb. Chem. High Throughput Screen, 2008). Фосфорилирование ERK1/2 является сопутствующим следствием активации рецептора, сопряженного как с Gq/11, так и Gi/o белком, что делает его весьма подходящим для оценки рецепторов M1, М3 (сопряженных с Gq/11) и М2, M4 (сопряженных с Gi/o), вместо использования различных форматов анализа для различных подтипов рецепторов. Клетки СНО, стабильно экспрессирующие мускариновый рецептор M1, М2, М3 или М4 человека, высевали (25 тыс/лунка) на 96-луночные планшеты для тканевых культур в MEM-альфа + 10% диализировали FBS. После прилипания клетки оставляли в бессывороточной среде на протяжении ночи. Стимуляцию агониста осуществляли посредством добавления 5 мкл агониста к клеткам в течение 5 мин (37°С). Среду удаляли и добавляли 50 мкл буфера для лизиса. Через 15 мин 4-микролитровый образец переносили в 384-луночный планшет и добавляли 7 мкл смеси для детектирования. Планшеты инкубировали в течение 2 ч при осторожном перемешивании в темноте и затем считывали на сканирующем спектрофотометре для прочтения планшетов PHERAstar.
Показатели pEC50 и Emax рассчитывали на основе полученных данных для каждого подтипа рецепторов.
Для большинства примеров существуют два диастереомера, которые были разделены, если не указано иное, Аналитические данные для активных изомеров приведены в Таблице 3. В примерах 3-1 и 9-2 были разделены четыре энантиомера, данные представлены для всех изомеров.
Результаты приведены ниже в Таблице 4.
ПРИМЕР В
Пассивное избегание
Исследования проводили, как описано ранее у Foley et al., (2004) Neuropsychopharmacology. В задаче пассивного избегания введение скополамина (1 мг/кг, внутрибрюшинно) через 6 часов после обучения оказывало на животных амнестическое воздействие в отношении парадигмы. Исследовали диапазон доз, составляющий 3, 10 и 30 мг/кг перорально (п/о) свободного основания, вводимого энтерально за 90 минут до начала периода обучения через желудочный зонд.
Было обнаружено, что Изомер 1 из Примера 2-2 инвертирует скополамин-индуцированную амнезию парадигмы в зависимости от дозы, при примерной ED50, составляющей около 10 мг/кг (п/о). Эффект от 30 мг/кг был аналогичным эффекту, произведенному ингибитором холинэстеразы донепезилом (0,1 мг/кг, внутрибрюшинно), который служил в качестве положительного контроля (Фигура 1).
Эквиваленты
Приведенные выше примеры представлены с целью иллюстрации данного изобретения и не должны истолковываться как накладывающие какое-либо ограничение на объем данного изобретения. Очевидно, что возможны многочисленные модификации и изменения в конкретных вариантах реализации данного изобретения, описанных выше и проиллюстрированных на примерах, без отхода от принципов, лежащих в основе данного изобретения. Все такие модификации и изменения предназначены для включения в эту заявку.
Claims (102)
1. Соединение формулы (1а):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
m равно 1 или 2;
р равно 0 или 1;
q равно 0 или 1;
W представляет собой С или N;
Z представляет собой CH2, N или О;
Y представляет собой О, S или CH2;
X1 и X2 представляют собой насыщенные углеводородные группы, которые вместе содержат в общей сложности от пяти до девяти атомов углерода и которые соединены таким образом, что фрагмент:
образует мостиковую бициклическую кольцевую систему;
R1 может представлять собой Н, C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или CH2-Wa, где Wa представляет собой 6-членное арильное кольцо или пиридильное кольцо;
R2 может независимо представлять собой Н, C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или CH2-Wa, где Wa представляет собой 6-членное арильное кольцо или пиридильное кольцо;
R3 может независимо представлять собой Н, ОН или С1-6 алкильную группу, где один атом углерода необязательно замещен гетероатомом, выбранным из О;
R4 может представлять собой Н, необязательно замещенный С1-5 алкил или С1-5 алкинил, причем необязательный заместитель представляет собой один атом фтора;
и при этом, если Z представляет собой О, R3 представляет собой Н.
2. Соединение по п. 1, где R1 выбран из Н, С1-5 алкила или бензила.
3. Соединение по п. 1, где R2 выбран из Н, метила, этила, пропила, изопропила или бензила.
4. Соединение по п. 1, где R3 выбран из Н.
5. Соединение по п. 1, где R4 выбран из Н, метила, фторметила, этинила и 1-пропинила.
6. Соединение по п. 1, где р равно 0 и q равно 0.
7. Соединение по п. 1, где Z представляет собой CH2 или О.
8. Соединение по п. 1, где Z представляет собой CH2.
9. Соединение по п. 1, где фрагмент
представляет собой азабицикло-гептановую, азабицикло-октановую или азабицикло-нонановую кольцевую систему.
10. Соединение по п. 1, где фрагмент
выбран из приведенных ниже кольцевых систем ВА-ВН, которые могут быть замещены 0-1 необязательным атомом фтора (q равно 0 или 1):
11. Соединение по п. 1, которое выбрано из
12. Соединение по п. 1, которое выбрано из
этил-5-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата,
метил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
2-фторэтил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
проп-2-ин-1-ил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
бут-2-ин-1-ил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
8-(8-бутаноил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2,8-диазаспиро[4,5]декан-3-она,
этил-3-(1-метил-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-3-(1-этил-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-3-(3-оксо-1-пропил-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-3-(1-бензил-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-2-фтор-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-3-(6-фтор-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-3-(2-этил-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-3-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-3-(4-метил-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-3-(4-этил-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-3-[2-оксо-4-(пропан-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил]-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-3-(4,4-диметил-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-2-фтор-3-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
метил-3-(2-оксо-1,3,8-триазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-3-(2-оксо-1,3,8-триазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-3-(2-оксо-4-(пиридин-2-илметил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-3-(2-гидрокси-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-3-(3-оксо-2-пропил-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-3-[3-оксо-2-(пропан-2-ил)-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил]-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-3-[2-(2-метилпропил)-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил]-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-3-[2-(циклопропилметил)-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил]-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-3-[2-(2-метоксиэтил)-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил]-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
(1,1-2Н2)этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
(2,2,2-2Н3)этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
(2Н5)этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
S-метил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карботиоата,
S-этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карботиоата,
этил-5-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата,
этил-5-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата,
этил-5-(4-этил-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата,
этил-5-[2-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил]-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата,
этил-5-(3-оксо-1-пропил-1,2,8-триазаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилата,
этил-8-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилата,
этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилата,
проп-2-ин-1-ил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилата,
бут-2-ин-1-ил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилата,
этил-3-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилата,
метил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-6-азабицикло[3,2,1]октан-6-карбоксилата,
этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-6-азабицикло[3,2,1]октан-6-карбоксилата,
этил-3-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-6-азабицикло[3,2,1]октан-6-карбоксилата,
этил-6-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилата,
этил-6-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-карбоксилата,
этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,6]ундец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата,
этил-3-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,6]ундец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата.
13. Соединение по п. 1, которое представляет собой этил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Соединение по п. 1, которое представляет собой проп-2-ин-1-ил-3-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Соединение по п. 1, которое представляет собой этил(3-эндо)-3-(2-гидрокси-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль.
16. Соединение по п. 1, которое представляет собой этил-5-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Соединение по п. 1, которое представляет собой этил-6-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]дец-8-ил)-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль.
18. Соединение по п. 1, обладающее активностью агониста мускаринового рецептора M1.
19. Соединение по п. 1 для лечения заболевания или состояния, опосредованного мускариновыми рецепторами M1 или M1 и М4.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-12 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для лечения заболевания или состояния, опосредованного мускариновыми рецепторами M1 или M1 и М4.
21. Соединение по п. 1, обладающее активностью агониста мускаринового рецептора M1 или активностью агониста как мускаринового рецептора M1, так и М4.
22. Соединение по п. 1 для лечения когнитивного расстройства или психотического расстройства, или для лечения или уменьшения интенсивности острой, хронической, нейропатической или воспалительной боли.
23. Соединение по п. 1, которое проявляет селективность в отношении рецептора M1 и/или рецепторов M1 и М4 по сравнению с рецепторами подтипов М2 и М3 для лечения болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви и других когнитивных расстройств, или для лечения или уменьшения интенсивности острой, хронической, нейропатической или воспалительной боли, или для лечения зависимости, или для лечения двигательных расстройств.
24. Соединение по п. 1, которое проявляет селективность в отношении рецептора М4 по сравнению с рецепторами подтипов M1, М2 и М3 для лечения шизофрении или других психотических расстройств, или для лечения или уменьшения интенсивности острой, хронической, нейропатической или воспалительной боли, или для лечения зависимости, или для лечения двигательных расстройств.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1404922.5 | 2014-03-19 | ||
GB201404922A GB201404922D0 (en) | 2014-03-19 | 2014-03-19 | Pharmaceutical compounds |
PCT/GB2015/050807 WO2015140559A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-03-19 | Muscarinic receptor agonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016138788A RU2016138788A (ru) | 2018-04-23 |
RU2016138788A3 RU2016138788A3 (ru) | 2018-09-03 |
RU2678835C2 true RU2678835C2 (ru) | 2019-02-04 |
Family
ID=50635044
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016138788A RU2678835C2 (ru) | 2014-03-19 | 2015-03-19 | Агонисты мускариновых рецепторов |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10030035B2 (ru) |
EP (1) | EP3119396B1 (ru) |
JP (3) | JP6498691B2 (ru) |
KR (1) | KR102368901B1 (ru) |
CN (2) | CN106659719B (ru) |
AP (1) | AP2016009445A0 (ru) |
AU (3) | AU2015233140B2 (ru) |
BR (1) | BR112016021590B1 (ru) |
CA (1) | CA2942187C (ru) |
CL (1) | CL2016002348A1 (ru) |
DK (1) | DK3119396T3 (ru) |
EA (1) | EA031245B1 (ru) |
ES (1) | ES2872378T3 (ru) |
GB (1) | GB201404922D0 (ru) |
HK (1) | HK1231382A1 (ru) |
IL (1) | IL247854B (ru) |
MX (2) | MX2016012103A (ru) |
MY (1) | MY193728A (ru) |
PH (1) | PH12016501791A1 (ru) |
RU (1) | RU2678835C2 (ru) |
SA (1) | SA516371862B1 (ru) |
SG (1) | SG11201607458QA (ru) |
UA (1) | UA120928C2 (ru) |
WO (1) | WO2015140559A1 (ru) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUE033114T2 (en) | 2011-11-18 | 2017-11-28 | Heptares Therapeutics Ltd | Muscarin M1 receptor agonists |
GB201404922D0 (en) | 2014-03-19 | 2014-04-30 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201504675D0 (en) | 2015-03-19 | 2015-05-06 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201513743D0 (en) | 2015-08-03 | 2015-09-16 | Heptares Therapeutics Ltd | Muscarinic agonists |
WO2017112719A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 6,7-dihydro-5h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
WO2017107089A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3- (1h-pyrazol-4-yl) pyridineallosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
GB201617454D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Heptares Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
WO2018112843A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
WO2018112840A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 6, 5-fused heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
WO2018112842A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 6,6-fused heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of m4 muscarinic acetylcholine receptor |
GB201709652D0 (en) | 2017-06-16 | 2017-08-02 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2019000237A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR |
WO2019000238A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5- (PYRIDIN-3-YL) OXAZOLE ALLOSTERIC MODULATORS OF M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR |
WO2019000236A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR |
TW201922758A (zh) | 2017-10-24 | 2019-06-16 | 美商歐樂根公司 | 烯胺及烯胺的非鏡像選擇性還原 |
GB201810239D0 (en) * | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201810245D0 (en) * | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201819960D0 (en) | 2018-12-07 | 2019-01-23 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB202020191D0 (en) | 2020-12-18 | 2021-02-03 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB202103211D0 (en) | 2021-03-08 | 2021-04-21 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds for use in therapy |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999032489A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions |
WO1999032479A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Phthalimide-piperidine, -pyrrolidine and -azepine derivatives, their preparation and their use as muscarinic receptor (ant-)agonists |
WO2007100670A1 (en) * | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Spiro condensed piperidnes as modulators of muscarinic receptors |
RU2008130094A (ru) * | 2005-12-22 | 2010-01-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Модуляторы мускариновых рецепторов |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2554671A1 (en) | 2004-02-10 | 2005-08-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Chemokine ccr5 receptor modulators |
MX2007006382A (es) * | 2004-11-29 | 2007-07-11 | Vertex Pharma | Moduladores de receptores muscarinicos. |
JP5475288B2 (ja) | 2005-12-05 | 2014-04-16 | インサイト・コーポレイション | ラクタム化合物およびそれを用いる方法 |
US7696201B2 (en) | 2006-08-15 | 2010-04-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
HUE033114T2 (en) * | 2011-11-18 | 2017-11-28 | Heptares Therapeutics Ltd | Muscarin M1 receptor agonists |
CN104640851B (zh) * | 2012-09-18 | 2017-05-31 | 赫普泰雅治疗有限公司 | 作为毒蕈碱的m1受体激动剂的二环氮杂化合物 |
NZ723103A (en) * | 2014-02-06 | 2022-09-30 | Heptares Therapeutics Ltd | Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor and/or m4 receptor agonists |
GB201404922D0 (en) | 2014-03-19 | 2014-04-30 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
TW201922758A (zh) * | 2017-10-24 | 2019-06-16 | 美商歐樂根公司 | 烯胺及烯胺的非鏡像選擇性還原 |
-
2014
- 2014-03-19 GB GB201404922A patent/GB201404922D0/en not_active Ceased
-
2015
- 2015-03-19 CN CN201580014525.3A patent/CN106659719B/zh active Active
- 2015-03-19 BR BR112016021590-7A patent/BR112016021590B1/pt active IP Right Grant
- 2015-03-19 CN CN201911160130.0A patent/CN110903306B/zh active Active
- 2015-03-19 MY MYPI2016001654A patent/MY193728A/en unknown
- 2015-03-19 EP EP15713562.5A patent/EP3119396B1/en active Active
- 2015-03-19 DK DK15713562.5T patent/DK3119396T3/da active
- 2015-03-19 MX MX2016012103A patent/MX2016012103A/es active IP Right Grant
- 2015-03-19 SG SG11201607458QA patent/SG11201607458QA/en unknown
- 2015-03-19 EA EA201691853A patent/EA031245B1/ru unknown
- 2015-03-19 UA UAA201610523A patent/UA120928C2/uk unknown
- 2015-03-19 AP AP2016009445A patent/AP2016009445A0/en unknown
- 2015-03-19 ES ES15713562T patent/ES2872378T3/es active Active
- 2015-03-19 AU AU2015233140A patent/AU2015233140B2/en active Active
- 2015-03-19 RU RU2016138788A patent/RU2678835C2/ru active
- 2015-03-19 KR KR1020167028884A patent/KR102368901B1/ko active IP Right Grant
- 2015-03-19 JP JP2016558078A patent/JP6498691B2/ja active Active
- 2015-03-19 US US15/126,935 patent/US10030035B2/en active Active
- 2015-03-19 CA CA2942187A patent/CA2942187C/en active Active
- 2015-03-19 WO PCT/GB2015/050807 patent/WO2015140559A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-09-13 PH PH12016501791A patent/PH12016501791A1/en unknown
- 2016-09-15 IL IL247854A patent/IL247854B/en active IP Right Grant
- 2016-09-16 CL CL2016002348A patent/CL2016002348A1/es unknown
- 2016-09-19 SA SA516371862A patent/SA516371862B1/ar unknown
- 2016-09-19 MX MX2020010674A patent/MX2020010674A/es unknown
-
2017
- 2017-05-18 HK HK17105025.9A patent/HK1231382A1/zh unknown
-
2018
- 2018-05-23 US US15/987,506 patent/US10428088B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-06 AU AU2019201560A patent/AU2019201560B2/en active Active
- 2019-03-13 JP JP2019046005A patent/JP6660502B2/ja active Active
- 2019-09-26 US US16/584,185 patent/US11034704B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-07 JP JP2020019478A patent/JP6880260B2/ja active Active
- 2020-11-30 AU AU2020280982A patent/AU2020280982A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-06-11 US US17/345,557 patent/US20220048928A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999032489A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions |
WO1999032479A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Phthalimide-piperidine, -pyrrolidine and -azepine derivatives, their preparation and their use as muscarinic receptor (ant-)agonists |
RU2008130094A (ru) * | 2005-12-22 | 2010-01-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Модуляторы мускариновых рецепторов |
WO2007100670A1 (en) * | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Spiro condensed piperidnes as modulators of muscarinic receptors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2678835C2 (ru) | Агонисты мускариновых рецепторов | |
CN107406449B (zh) | 作为毒蕈碱m1受体和/或m4受体的激动剂的螺环化合物 | |
JP6876675B2 (ja) | ムスカリンアゴニスト | |
JP6847093B2 (ja) | ムスカリン様アゴニスト | |
US11773090B2 (en) | Pharmaceutical compounds | |
KR20200015945A (ko) | 약제학적 화합물 |