JP7152430B2 - 医薬化合物 - Google Patents
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Description
R1が、OR5;NR5R6;COR5;COOR5;CONR5R6;CONR5OR6;C(=NR5)R6;C(=NOR5)R6;OCOR5;NR7COR5;NR7CONR5R6;NR7COOR5;OCONR5R6;CH2OR5;CH2NR5R6;CH2COR5;CH2COOR5;CH2CONR5R6;CH2CONR5OR6;CH2C(=NR5)R6;CH2C(=NOR5)R6;CH2OCOR5;CH2NR7COR5;CH2NR7CONR5R6;CH2NR7COOR5;CH2OCONR5R6;1~6個のフッ素原子で任意選択的に置換されたC1~6非芳香族炭化水素基であって、炭化水素基の1又は2個であるが全てではない炭素原子が、O、N及びS並びにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置換されてもよい、C1~6非芳香族炭化水素基;並びにO、N及びS並びにそれらの酸化形態から選択される0、1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する、任意選択的に置換された4、5若しくは6員環から選択され、
R4が、H又は1~6個のフッ素原子で任意選択的に置換されたC1~6非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の1又は2個であるが全てではない炭素原子が、O、N及びS並びにそれの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置換されてもよく、
R5、R6及びR7が、同一であるか又は異なっており、それぞれ独立して、水素、1つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換されたか、又はO、N及びS並びにそれらの酸化形態から選択される0、1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含有する4、5、若しくは6員環で任意選択的に置換された非芳香族C1~6炭化水素基から選択されるか、あるいはR5及びR6が、一緒に結合されて、O、N及びS並びにそれらの酸化形態から選択される0、1、2若しくは3個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された単環式若しくは二環式環を形成することができる。
(a)ピペリジン、
(b)アゼパン、
(c)0又は1個の酸素原子を有するアザビシクロ-ヘプタン、アザビシクロ-オクタン、又はアザビシクロ-ノナン環系、
(d)2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン、2-アザ-スピロ[3.4]オクタン又は6-アザ-スピロ[3.4]オクタン環系、及び
(e)シクロペンタノピロリジン環系から選択される、実施形態1.1~1.17のいずれか1つに記載の化合物。
本出願では、別途記載のない限り、以下の定義が適用される。
式(1)~(9)の多くの化合物は、塩、例えば酸付加塩の形態で、又は特定の場合には、カルボン酸塩、スルホン酸塩、及びリン酸塩などの有機及び無機塩基の塩の形態で存在し得る。このような塩は全て本発明の範囲内であり、式(1)~(9)の化合物への言及は、実施形態1.42~1.44に定義される化合物の塩形態を含む。
立体異性体は、同じ分子式及び結合原子の配列を有するが、空間における原子の3次元配置においてのみ異なる異性体分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体又は光学異性体であり得る。
幾何異性体では、異性は、炭素-炭素二重結合の周りのシス及びトランス(Z及びE)異性、又はアミド結合の周りのシス及びトランス異性体、又は炭素窒素二重結合(例えばオキシム)の周りのシン及びアンチ異性、又は回転制限がある結合の周りの回転異性、又はシクロアルカン環などの環の周りのシス及びトランス異性のように、二重結合の周り原子又は基の異なる配置によるものである。
式の化合物が1つ以上のキラル中心を含有し、2つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、文脈上他の意味に解釈すべき場合を除き、化合物への言及は、個々の光学異性体、又は混合物(例えばラセミ混合物)、又は2つ以上の光学異性体のいずれかとして、これらの全ての光学異性体形態(例えば、エナンチオマー、エピマー及びジアステレオマー)を含む。
実施形態1.1~1.80のいずれか1つに定義される本発明の化合物は、1つ以上の同位体置換を含んでもよく、特定の元素への言及は、その範囲内にその元素の全ての同位体が含まれる。例えば、水素に関しては、その範囲内に1H、2H(D)、及び3H(T)が含まれる。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に12C、13C及び14C、並びに16O及び18Oがそれぞれ含まれる。
実施形態1.1~1.82のいずれか1つに定義される式(1)の化合物は、溶媒和物を形成し得る。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態構造(例えば結晶構造)に、非毒性の薬剤として許容される溶媒の分子(以下、溶媒和溶媒と称する)を取り込むことによって形成される溶媒和物である。このような溶媒の例としては、水、アルコール(エタノール、イソプロパノール、及びブタノールなど)及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒又は溶媒和溶媒を含有する溶媒の混合物を用いて本発明の化合物を再結晶化することによって調製することができる。任意のある場合において溶媒和物が形成されているか否かは、熱重量分析(thermogravimetric analysis、TGE)、示差走査熱量測定(differential scanning calorimetry、DSC)及びX線結晶解析などの周知の標準的な手法を使用して、化合物の結晶を分析することによって決定できる。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であり得る。特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例としては、半水和物、一水和物及び二水和物が挙げられる。
実施形態1.1~1.83のいずれか1つに記載の化合物は、結晶状態又は非結晶状態(例えば非晶質)で存在してもよい。化合物が結晶状態で存在するか否かは、粉末X線回折(XRPD)などの標準的な手法によって容易に決定することができる。結晶及びそれらの結晶構造は、単結晶X線結晶解析、粉末X線回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、及び赤外分光法、例えば、フーリエ変換赤外分光法(FTIR)などの多数の手法を使用して確認できる。様々な湿度条件下での結晶の挙動は、重力水蒸気吸着測定によって、またXRPDによっても分析することができる。化合物の結晶構造の決定は、本明細書に説明される方法、並びにFundamentals of Crystallography,C.Giacovazzo,H.L.Monaco,D.Viterbo,F.Scordari,G.Gilli,G.Zanotti及びM.Catti(International Union of Crystallography/Oxford University Press,1992 ISBN 0-19-855578-4(p/b)、0-19-85579-2(h/b))に説明されるような従来の方法に従って実施することができる、X線結晶解析によって行うことができる。この手法は、単結晶のX線回折の分析及び解釈を伴う。非晶質固体では、結晶形態で通常存在する3次元構造は存在せず、非晶質形態での互いに対する分子の位置は本質的にランダムである(例えば、Hancock et al.J.Pharm.Sci.(1997),86,1参照)。
(a)結晶性が50%~100%、より具体的には、結晶性が少なくとも50%、又は結晶性が少なくとも60%、又は結晶性が少なくとも70%、又は結晶性が少なくとも80%、又は結晶性が少なくとも90%、又は結晶性が少なくとも95%、又は結晶性が少なくとも98%、又は結晶性が少なくとも99%、又は結晶性が少なくとも99.5%、又は結晶性が少なくとも99.9%、例えば結晶性が100%である、実施形態1.1~1.85のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態1.1~1.88のいずれか1つに定義される式(1)の化合物は、プロドラッグの形態で提示されてもよい。「プロドラッグ」とは、例えば、実施形態1.1~1.88のいずれか1つに定義される式(1)の生物学的に活性な化合物に、インビボで変換される任意の化合物を意味する。
実施形態1.1~1.89の式(1)に更に包含されるのは、実施形態1.1~1.89の化合物の錯体(例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体若しくは包接体、又は金属との錯体)である。
本発明の化合物は、ムスカリンM1及び/又はM4受容体アゴニストとしての活性を有する。化合物のムスカリン活性は、以下の実施例Aに記載のホスホ-ERK1/2アッセイを使用して決定することができる。
式(1)の化合物は、当業者に周知の合成方法に従って、及び本明細書に記載されるように調製することができる。
(A)式(10)の化合物と、
(C)式(1)(式中、R1が、CONR5R6を含む)の化合物を調製する必要がある場合、
式(13)の化合物と、
(D)式(1)(式中、R1が、CONR5R6を含む)の化合物を調製する必要がある場合、
式(14)の化合物と、
E)式(1)(式中、R1が、C(=NR5)R6を含む)の化合物を調製する必要がある場合、
式(15)の化合物と、
及び任意選択的に、
(F)式(1)の1つの化合物の、式(1)の別の化合物への変換を含む。
活性化合物を単独で投与することが可能であるが、医薬組成物(例えば、製剤)として提示することが好ましい。
以下の表1に示す実施例1-1~12-1の化合物を調製した。それらのNMR及びLCMS特性、並びにそれらを調製するために使用した方法を表3に示す。各実施例の出発材料を表2に列挙する。
調製経路が含まれていない場合、それに関する中間体は市販されている。市販の試薬は、更に精製することなく利用した。室温(rt)は、約20~27℃を指す。1H NMRスペクトルは、Bruker又はJeolの装置のいずれかにおいて400MHzで記録した。化学シフト値は、百万分率(ppm)、すなわち(δ)-値で表される。以下の略語は、NMRシグナルの多重度について使用される:s=一重線、br=ブロード、d=二重線、t=三重線、q=四重線、quint=四重線、td=二重線の三重線、tt=三重線の三重線、ddd=二重線の二重線の二重線、ddt=二重線の二重線の三重線、m=多重線。結合定数は、Hz単位で測定したJ値として記載される。NMR及び質量分析結果を補正して、バックグラウンドピークを計算した。クロマトグラフィーは、60~120メッシュのシリカゲルを使用して行われ、別途記載のない限り、窒素圧(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で実行されるカラムクロマトグラフィーを指す。反応をモニタリングするためのTLCは、特定の移動相及びMerckのシリカゲルF254を固定相として使用するTLCを指す。マイクロ波媒介反応は、Biotage Initiator又はCEM Discoverのマイクロ波反応装置で実施した。
化合物のLCMS分析は、以下の表に示される器具及び方法を使用して、エレクトロスプレー条件下で行った。
化合物の最終精製は、以下に詳述する器具及び方法を使用して、分取逆相HPLC、キラルHPLC又はキラルSFCにより実施し、データは、以下の形式で提供する:精製方法:[相(カラム説明、カラム長×内径、粒径)、溶媒流量、移動相A中の移動相Bの%として与えられる勾配(経時的)、移動相(A)、移動相(B)]。
SPD-20A UV検出器を備える、Shimadzu LC-20AP二元システム
321ポンプ、GX-271液体ハンドラ、及びGilson Trilutionソフトウェアで制御されたGilson 171 DADを備える、Gilson半分取HPLCシステム
SPD-20A UV検出器を備えるShimadzu LC-20AP二元システム
Waters SFC 200
Sepiatec 100
Berger Multigram 2
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、150×19mm、5μm)、15mL/分、勾配5%~30%(30分間)、30%(5分間)、100%(2分間)、100%~5%(3分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、17mL/分、勾配30%~50%(12分間)、100%(2分間)、100%~30%(2分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(Gemini C-18、250×21.2mm、5μm)、15mL/分、勾配40%~50%(17分間)、100%(2分間)、100%~40%(3分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、17mL/分、勾配35%~60%(12分間)、100%(2分間)、100%~35%(2分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、150×19mm、5μm)、15mL/分、勾配35%~56%(12分間)、100%(1分間)、100%~35%(3分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、150×19mm、5μm)、14mL/分、勾配27%(30分間)、100%(3分間)、100%~27%(3分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、150×19mm、5μm)、17mL/分、勾配2%~30%(30分間)、30%(5分間)、95%(3分間)、95%~2%(2分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、150×19mm、5μm)、10mL/分、勾配5%(5分間)、5%~30%(5分間)、30%(23分間)、100%(3分間)、100%~5%(4分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、16mL/分、勾配5%~34%(40分間)、34%(2分間)、100%(1分間)、100%~5%(3分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.05%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、75mL/分、イソクラティック(A:B)85:15(6分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B)イソプロパノール:メタノール(50:50)中0.1%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(YMC ACTUS TRIART C-18、250×20mm、5μm)、15mL/分、勾配25%~58%(18分間)、100%(2分間)、100%~25%(2分間)、移動相(A):水中10mM重炭酸アンモニウム、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配20%~30%(10分間)、30%(13分間)、100%(3分間)、100%~20%(4分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
キラルHPLC:[順相(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、10mL/分、イソクラティック(A:B)85:15(25分間)、移動相(A):ヘキサン中0.3%ジエチルアミン、(B)イソプロパノール:メタノール(70:30)中0.3%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、16mL/分、勾配15%~40%(32分間)、100%(3分間)、100~15%(5分間)、移動相(A):水中0.05%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
キラルHPLC:[順相(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、18mL/分、イソクラティック(A:B)85:15(15分間)、移動相(A):ヘキサン中0.1%ジエチルアミン、(B)イソプロパノール中0.1%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(GEMINI C-18、250×21.2mm、5μm)、16mL/分、勾配35%~60%(18分間)、100%(2分間)、100%~35%(2分間)、移動相(A):水中10mM重炭酸アンモニウム、(B):100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、80mL/分、イソクラティック(A:B)85:15(5分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B):イソプロパノール中0.1% TFA]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、14mL/分、勾配50%(18分間)、100%(3分間)、100%~50%(4分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B)アセトニトリル:メタノール(50:50)]。
SFC:[(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、80mL/分、イソクラティック(A:B)80:20(5分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B):イソプロパノール中0.1% TFA]。
分取HPLC:[逆相(YMC ACTUS TRIART C-18、250×20mm、5μm)、15mL/分、勾配45%~60%(20分間)、100%(3分間)、100%~45%(2分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配5%(5分間)、5%~24%(3分間)、24%(34分間)、100%(3分間)、100%~5%(3分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配5%(5分間)、5%~30%(3分間)、30%~35%(37分間)、100%(2分間)、100%~5%(3分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、16mL/分、勾配40%~55%(10分間)、100%(2分間)、100%~40%(2分間)、移動相(A):水中10mM重炭酸アンモニウム、(B)100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、50mL/分、イソクラティック(A:B)80:20(5分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B):イソプロパノール中0.1% TFA]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配30%~50%(20分間)、100%(2分間)、100%~30%(2分間)、移動相(A):水中10mM重炭酸アンモニウム、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、150×19mm、5μm)、15mL/分、勾配15%~65%(16分間)、100%(2分間)、100%~15%(2分間)、移動相(A):水中10mM重炭酸アンモニウム、(B)100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、70mL/分、イソクラティック(A:B)85:15(10分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B):イソプロパノール]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、17mL/分、勾配10%~30%(40分間)、30%(3分間)、100%(2分間)、100%~10%(2分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.05%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(GEMINI C-18、250×21.2mm、5μm)、16mL/分、勾配45%~80%(12分間)、100%(2分間)、100%~45%(2分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配15%~45%(28分間)、100%(2分間)、100%~15%(2分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム、水中0.05%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALCEL AD-H、250×21mm、5μm)、70mL/分、イソクラティック(A:B)85:15(12分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B):イソプロパノール:メタノール(50:50)中0.1%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、16mL/分、勾配38%~45%(16分間)、100%(2分間)、100%~38%(4分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、60mL/分、イソクラティック(A:B)80:20(6分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B):イソプロパノール中0.1%アンモニア]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配22%(30分間)、100%(2分間)、100%~22%(3分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム、(B)100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、12mL/分、勾配27%(35分間)、100%(2分間)、100%~27%(3分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、11mL/分、勾配33%(25分間)、100%(2分間)、100%~33%(3分間)、移動相(A):水中10mM重炭酸アンモニウム、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、18mL/分、勾配35%(85分間)、100%(2分間)、100%~35%(8分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配40%(25分間)、100%(2分間)、100%~40%(3分間)、移動相(A):水中0.02%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(YMC ACTUS TRIART C-18、250×20mm、5μm)、15mL/分、勾配60%~92%(16分間)、100%(2分間)、100%~60%(4分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、16mL/分、勾配10%~50%(10分間)、50%(15分間)、100%(2分間)、100%~10%(3分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム、(B)100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、150×19mm、5μm)、15mL/分、勾配30%(27.5分間)、100%(2.5分間)、100%~30%(4分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、16mL/分、勾配15%(2分間)、15%~35%(8分間)、35%(18分間)、100%(3分間)、100%~15%(4分間)、移動相(A):水中10mM重炭酸アンモニウム、(B)100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(YMC ACTUS TRIART C-18、250×20mm、5μm)、17mL/分、勾配20%~55%(20分間)、100%(2分間)、100%~20%(3分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配60%~70%(15分間)、100%(2分間)、100%~60%(3分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B)アセトニトリル:メタノール(50:50)]。
SFC:[(CHIRALPAK IC、250×21mm、5μm)、70mL/分、イソクラティック(A:B)70:30(15分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B):メタノール中0.3%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、150×19mm、5μm)、15mL/分、勾配35%~40%(15分間)、100%(3分間)、100%~35%(2分間)、移動相(A):水中10mM重炭酸アンモニウム+水中0.1%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配20%~35%(20分間)、100%(2分間)、100%~20%(2分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALPAK IB、250×20mm、5μm)、70mL/分、イソクラティック(A:B)85:15(5分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B)イソプロパノール:メタノール(50:50)中0.1%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(YMC ACTUS TRIART C-18、150×20mm、5μm)、15mL/分、勾配50%(17分間)、100%(2分間)、100%~50%(4分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALPAK IC、250×21mm、5μm)、70mL/分、イソクラティック(A:B)88:12(11分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B)イソプロパノール:メタノール(50:50)中0.1%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配20%~70%(20分間)、100%(2分間)、100%~20%(3分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.1%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、70mL/分、イソクラティック(A:B)85:15(4.5分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B):メタノール中0.1%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、150×19mm、5μm)、15mL/分、勾配22%~45%(40分間)、100%(2分間)、100%~22%(3分間)、移動相(A):水中0.02%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(Gemini-NX C-18、100×30mm、5μm)、30mL/分、勾配20%~50%(8.7分間)、50%(0.5分間)、50%~100%(0.2分間)、100%(1分間)、100%~20%(0.2分間)、20%(0.9分間)、移動相(A):2.5Lの水+5mLの28%アンモニア水溶液、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配30%~50%(27分間)、50%~100%(2分間)、100%(1分間)、100%~30%(1分間)、移動相(A):水中0.02%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配30%~35%(28分間)、35%~55%(7分間)、100%(2分間)、100%~30%(2分間)、移動相(A):水中0.02%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配15%~65%(18分間)、100%(2分間)、100%~15%(3分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.1%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配43%(14分間)、43%~70%(1分間)、70%(7分間)、100%(1分間)、100%~43%(2分間)、移動相(A):水中10mM重炭酸アンモニウム、(B)100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、150×19mm、5μm)、15mL/分、勾配40%~55%(16分間)、55%(2分間)、100%(3分間)、100%~40%(3分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(Gemini-NX C-18、100×30mm、5μm)、30mL/分、勾配30%~50%(8.7分間)、50%(0.5分間)、50%~100%(0.2分間)、100%(1分間)、100%~30%(0.2分間)、30%(0.9分間)、移動相(A):2.5Lの水+5mLの28%アンモニア水溶液、(B):100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALPAK AS-H、250×20mm、5μm)、50mL/分、イソクラティック(A:B)80:20、移動相(A):100%液体CO2、(B):エタノール中0.1%アンモニア)。
分取HPLC:[逆相(Gemini-NX C-18、100×30mm、5μm)、30mL/分、勾配40%~60%(8.7分間)、60%(0.5分間)、60%~100%(0.2分間)、100%(1分間)、100%~40%(0.2分間)、40%(0.9分間)、移動相(A):2.5Lの水+5mLの28%アンモニア水溶液、(B):100%アセトニトリル]。
SFC:[(LUX C4、250×21.2mm、5μm)、50mL/分、イソクラティック(A:B)70:30、移動相(A):100%液体CO2、(B):メタノール中0.1%アンモニア]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配25%~60%(15分間)、100%(3分間)、100%~25%(2分間)移動相(A):水中10mM重炭酸アンモニウム、(B):100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALPAK AD-H、250×21mm、5μm)、70mL/分、イソクラティック(A:B)80:20(15分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B):イソプロパノール:アセトニトリル(50:50)]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配35%~50%(17分間)、100%(2分間)、100%~35%(2分間)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(Gemini-NX C-18、100×30mm、5μm)、30mL/分、勾配50%~70%(8.7分間)、70%(0.5分間)、70%~100%(0.2分間)、100%(1分間)、100%~50%(0.2分間)、50%(0.9分間)、移動相(A):2.5Lの水+5mLの28%アンモニア水溶液、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、12mL/分、勾配55%(28分間)、100%(2分間)、100%~55%(5分間)、移動相(A):水中10mM重炭酸アンモニウム、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配20%~45%(40分間)、100%(3分間)、100%~20%(3分間)、移動相(A):水中の10mM重炭酸アンモニウム、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配10%~30%(10分間)、30%(22分間)、100%(2分間)、100%~10%(3分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、16mL/分、勾配20%~50%(20分間)、50%(12分間)、100%(2分間)、100%~20%(3分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム、(B)アセトニトリル:メタノール(50:50)]。
キラルHPLC:[順相(CHIRALPAK IC、250×21mm、5μm)、18mL/分、イソクラティック(A:B)75:25(38分間)、移動相(A):ヘキサン中0.1%ジエチルアミン、(B)イソプロパノール:メタノール(50:50)中0.1%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、17mL/分、勾配30%(22分間)、100%(2分間)、100%~30%(3分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.05%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配15%~40%(10分間)、40%(3分間)、100%(2分間)、100%~15%(3分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム、(B)100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALCEL OX-H、250×21mm、5μm)、70mL/分、イソクラティック(A:B)80:20(13分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B):イソプロパノール:メタノール(50:50)中0.1%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配15%~40%(18分間)、100%(2分間)、100%~15%(4分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム、(B)100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALPAK IC、250×21mm、5μm)、70mL/分、イソクラティック(A:B)70:30(10分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B)イソプロパノール:アセトニトリル(60:40)中0.3%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配20%~35%(18分間)、100%(2分間)、100%~20%(3分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.1%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALCEL OX-H、250×21mm、5μm)、75mL/分、イソクラティック(A:B)85:15(20分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B):イソプロパノール:メタノール(50:50)中0.1%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配25~35%(20分間)、100%(2分間)、100%~25%(1分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.1%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALPAK IB、250×20mm、5μm)、70mL/分、イソクラティック(A:B)87:13(5分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B)イソプロパノール:メタノール(50:50)中0.1%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、16mL/分、勾配5%~40%(20分間)、100%(2分間)、100%~5%(3分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.1%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALPAK IB、250×20mm、5μm)、70mL/分、イソクラティック(A:B)85:15(6分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B):メタノール中0.1%ジエチルアミン]。
SFC:[(CHIRALPAK IC、250×21mm、5μm)、70mL/分、イソクラティック(A:B)75:25(21分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B):イソプロパノール中0.1%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、16mL/分、勾配5%~37%(27分間)、37%(2分間)、100%(2分間)、100%~5%(4分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.1%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALPAK IB、250×20mm、5μm)、80mL/分、イソクラティック(A:B)85:15(5分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B)イソプロパノール:メタノール(50:50)中0.1%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配0%~55%(20分間)、100%(2分間)、100%~0%(3分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.1%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALPAK IB、250×20mm、5μm)、50mL/分、イソクラティック(A:B)85:15(6分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B):メタノール中0.1%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、150×19mm、5μm)、15mL/分、勾配22%(60分間)、100%(5分間)、100%~22%(4分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.05%アンモニア中、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配10~40%(20分間)、40%(2分間)、100%(2分間)、100~10%(3分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.1%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALPAK IB、250×20mm、5μm)、70mL/分、イソクラティック(A:B)88:12(10分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B):メタノール中0.1%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、16mL/分、勾配15%~16.5%(15分間)、16.5%(13分間)、100%(4分間)、100%~15%(5分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム、(B):100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALCEL OX-H、250×21mm、5μm)、80mL/分、イソクラティック(A:B)75:25(13分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B):メタノール中0.1%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-18、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配5%~25%(29分間)、25%(9分間)、100%(3分間)、100%~5%(4分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.05%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALPAK IB、250×20mm、5μm)、70mL/分、イソクラティック(A:B)75:25(14分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B):イソプロパノール:メタノール(50:50)中0.1%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配0%~33%(26分間)、100%(2分間)、100%~0%(2分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALPAK IB、250×20mm、5μm)、70mL/分、イソクラティック(A:B)87:13(8分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B)イソプロパノール:メタノール(50:50)中0.1%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、16mL/分、勾配13%~40%(32分間)、100%(2分間)、100%~13%(2分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.05%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、17mL/分、勾配5%~23%(40分間)、23%(30分間)、100%(3分間)、100%~5%(4分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.05%アンモニア、(B)100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配20%~45%(18分間)、45%(2分間)、100%(2分間)、100%~20%(5分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
SFC:[(CHIRALPAK IB、250×20mm、5μm)、70mL/分、イソクラティック(A:B)70:30(20分間)、移動相(A):100%液体CO2、(B):メタノール中0.1%ジエチルアミン]。
分取HPLC:[逆相(X SELECT PHENYL HEXYL、250×19mm、5μm)、16mL/分、勾配5%~37%(27分間)、37%(2分間)、100%(2分間)、100%~5%(4分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、11mL/分、勾配5%~65%(25分間)、65%(5分間)、100%(2分間)、100%~5%(3分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
分取HPLC:[逆相(X-BRIDGE C-8、250×19mm、5μm)、15mL/分、勾配30%~45%(16分間)、100%(2分間)、100%~30%(5分間)、移動相(A):水中5mM重炭酸アンモニウム+水中0.1%アンモニア、(B):100%アセトニトリル]。
経路1
中間体46、メチル6-オキソ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートの調製手順
中間体53、エチル5-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの調製手順
経路A
実施例1-1、エチル6-[(1R,5S,6r)-6-(エトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートの調製によって例示されるアミンの典型的な調製手順
実施例1-2、エチル6-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートの調製によって例示されるアミンの典型的な調製手順
実施例1-3、エチル6-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(プロパン-2-イル)カルバモイル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートの調製によって例示されるアミンの典型的な調製手順
実施例1-4、エチル6-[(1R,5S,6r)-6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートの調製によって例示されるアミンの典型的な調製手順
実施例2-19、エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(4-アザスピロ[2.3]へクス-4-イルカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へクス-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレートの調製によって例示されるアミンの典型的な調製手順
実施例2-25、エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(N-メトキシプロピアニミドイル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレートの調製によって例示されるアミンの典型的な調製手順
実施例2-27、エチル2-{(1R,5S,6s)-6-[エチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレートの調製によって例示されるアミンの典型的な調製手順
実施例2-28、エチル2-[(1R,5S,6s)-6-(1-フェニルエトキシ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレートの調製によって例示されるアミンの典型的な調製手順
実施例2-29、エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレートの調製によって例示されるアミンの典型的な調製手順
実施例3-3、メチル6-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートの調製によって例示されるアミンの典型的な調製手順
実施例7-5、エチル3-[(1R,5S,6r)-6-{[アセチル(エチル)アミノ]メチル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートの調製により例示されるアミンの典型的な調製手順
実施例A
ホスホ-ERK1/2アッセイ
Alphascreen Surefireホスホ-ERK1/2アッセイを使用して、機能アッセイを行った(Crouch & Osmond,Comb.Chem.High Throughput Screen,2008)。ERK1/2のリン酸化は、Gq/11及びGi/oタンパク質の両方の共役受容体活性化の下流結果であるため、異なる受容体サブタイプに異なるアッセイ様式を使用するよりも、M1、M3(Gq/11共役)及びM2、M4受容体(Gi/o共役)の評価に非常に好適である。ヒトムスカリンM1、M2、M3又はM4受容体を安定的に発現するCHO細胞を、MEM-α+10%透析FBS中の96ウェル組織培養プレート上にプレーティングした(25K/ウェル)。接着後、血清を抜いて細胞を一晩培養した。5μLのアゴニストを細胞に5分間(37℃)添加することにより、アゴニスト刺激を行った。培地を除去し、50μLの溶解バッファを添加した。15分後、4μLの試料を384ウェルプレートに移し、7μLの検出混合液を添加した。プレートを暗所で穏やかに撹拌しながら2時間インキュベートし、次いでPHERAstarプレートリーダーで読み取った。pEC50及びEmax図をそれぞれの受容体サブタイプについて得られたデータから計算し、結果を下記の表4に示す(NT=試験せず)。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式(1):
の化合物又はその塩であって、式中、
X 1 及びX 2 が、一緒になって合計5~9個の炭素原子及び0又は1個の酸素原子を含
有し、かつ以下の部分:
が1個以上のフッ素原子で任意選択的に置換された単環式又は二環式環系を形成するよ
うに一緒に結合する、飽和炭化水素基であり、
R 1 が、OR 5 ;NR 5 R 6 ;COR 5 ;COOR 5 ;CONR 5 R 6 ;CONR 5 O
R 6 ;C(=NR 5 )R 6 ;C(=NOR 5 )R 6 ;OCOR 5 ;NR 7 COR 5 ;NR
7 CONR 5 R 6 ;NR 7 COOR 5 ;OCONR 5 R 6 ;CH 2 OR 5 ;CH 2 NR 5
R 6 ;CH 2 COR 5 ;CH 2 COOR 5 ;CH 2 CONR 5 R 6 ;CH 2 CONR 5 O
R 6 ;CH 2 C(=NR 5 )R 6 ;CH 2 C(=NOR 5 )R 6 ;CH 2 OCOR 5 ;C
H 2 NR 7 COR 5 ;CH 2 NR 7 CONR 5 R 6 ;CH 2 NR 7 COOR 5 ;CH 2 O
CONR 5 R 6 ;1~6個のフッ素原子で任意選択的に置換されたC 1~6 非芳香族炭化
水素基であって、前記炭化水素基の1又は2個であるが全てではない炭素原子が、O、N
及びS並びにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置換され
てもよい、C 1~6 非芳香族炭化水素基;並びにO、N及びS並びにそれらの酸化形態か
ら選択される0、1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された4、
5、若しくは6員環から選択され、
R 4 が、H、又は1~6個のフッ素原子で任意選択的に置換されたC 1~6 非芳香族炭
化水素基であり、前記炭化水素基の1又は2個であるが全てではない炭素原子が、O、N
及びS並びにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置換され
てもよく、
R 5 、R 6 及びR 7 が、同一であるか又は異なっており、それぞれ独立して、水素、1
つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換されたか、又はO、N及びS並びにそれらの酸化
形態から選択される0、1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含有する4、5、若しくは
6員環で任意選択的に置換された非芳香族C 1~6 炭化水素基から選択されるか、あるい
はR 5 及びR 6 が、一緒に結合されて、O、N及びS並びにそれらの酸化形態から選択さ
れる0、1、2若しくは3個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された単環式若し
くは二環式環を形成することができる、化合物又はその塩。
(項2)
R 1 が、OR 5 ;NR 5 R 6 ;COOR 5 ;CONR 5 R 6 ;CONR 5 OR 6 ;C(
=NOR 5 )R 6 ;CH 2 NR 7 COR 5 ;1~3個のフッ素原子で任意選択的に置換さ
れたC 1~3 アルキル基;並びにO、N及びS並びにそれらの酸化形態から選択される1
又は2個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された4、5又は6員環から選択され
る、上記項1に記載の化合物。
(項3)
R 1 が、COOR 5 ;CONR 5 R 6 ;CONR 5 OR 6 ;C(=NOR 5 )R 6 ;並
びにO、N及びS並びにそれらの酸化形態から選択される1又は2個のヘテロ原子を含有
する任意選択的に置換された5員環から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項4)
R 1 が、COOR 5 及びCONR 5 R 6 から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項5)
R 5 が、水素、1個以上のフッ素原子で任意選択的に置換されたか、又はO、N及びS
並びにそれらの酸化形態から選択される0、1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含有す
る5若しくは6員環で任意選択的に置換された非芳香族C 1~6 炭化水素基から選択され
るか、あるいはR 5 及びR 6 が、一緒に結合されて、O、N及びS並びにそれらの酸化形
態から選択される0、1、2若しくは3個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換され
た単環式若しくは二環式環を形成することができる、上記項1~4のいずれか一項に記載
の化合物。
(項6)
R 6 が、水素、1つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換されたか、又はO、N及びS
並びにそれらの酸化形態から選択される0、1、2若しくは3個のヘテロ原子を含有する
4、5若しくは6員環で任意選択的に置換された非芳香族C 1~6 炭化水素基から選択さ
れるか、あるいはR 5 及びR 6 が、一緒に結合されて、O、N及びS並びにそれらの酸化
形態から選択される0、1、2若しくは3個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換さ
れた単環式若しくは二環式環を形成することができる、上記項1~5のいずれか一項に記
載の化合物。
(項7)
R 1 が、COOR 5 であり、式中、R 5 が、非芳香族C 1~6 炭化水素基であるか、又
はR 1 が、CONR 5 R 6 であり、式中、R 5 が、非芳香族C 1~6 炭化水素基であり、
R 6 が、水素及び非芳香族C 1~6 炭化水素基から選択されるか、又はR 1 が、CONR
5 R 6 であり、R 5 及びR 6 が、一緒に結合されて、O、N及びS並びにそれらの酸化形
態から選択される0、1、2若しくは3個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換され
た単環式若しくは二環式環を形成するか、又はR 1 が、CONR 5 OR 6 であり、式中、
R 5 が、非芳香族C 1~6 炭化水素基であり、R 6 が、非芳香族C 1~6 炭化水素基であ
る、上記項1に記載の化合物。
(項8)
R 1 が、NR 5 R 6 、CONR 5 R 6 、及びCH 2 NR 5 R 6 から選択され、R 5 及び
R 6 が、一緒に結合されて、O、N及びS並びにそれらの酸化形態から選択される0、1
、2若しくは3個のヘテロ原子を含有する、任意選択的に置換された単環式又は二環式環
を形成する、上記項1に記載の化合物。
(項9)
R 1 が、以下から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項10)
R 4 が、H、メチル、エチル、エチニル及び1-プロピニルから選択される、上記項1
~9のいずれか一項に記載の化合物。
(項11)
前記部分:
によって形成される前記二環式環系が、以下の環系から選択される、上記項1~10の
いずれか一項に記載の化合物。
(項12)
式(2):
の化合物であって、式中、
nが、1又は2であり、
R 1 及びR 4 が、上記項1~9のいずれか一項に定義されるとおりである、上記項1に
記載の化合物。
(項13)
前記化合物が、以下:
エチル6-[(1R,5S,6r)-6-(エトキシカルボニル)-3-アザビシクロ
[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキ
シレート
エチル6-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボ
キシレート
エチル6-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(プロパン-2-イル)カルバモイ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-2-アザスピロ[3.3]
ヘプタン-2-カルボキシレート
エチル6-[(1R,5S,6r)-6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イ
ル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-2-アザスピロ[3.3]
ヘプタン-2-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(エトキシカルボニル)-3-アザビシクロ
[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキ
シレート
エチル2-{(1R,5S,6r)-6-[(2-メチルプロピル)カルバモイル]-
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]オクタ
ン-6-カルボキシレート
エチル2-{(1R,5S,6r)-6-[(シクロブチルメチル)カルバモイル]-
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]オクタ
ン-6-カルボキシレート
エチル2-{(1R,5S,6r)-6-[(1-メチルシクロブチル)カルバモイル
]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]オ
クタン-6-カルボキシレート
エチル2-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(メチル)カルバモイル]-3-ア
ザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6
-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボ
キシレート
メチル2-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボ
キシレート
エチル2-{(1R,5S,6r)-6-[メチル(プロパン-2-イル)カルバモイ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]
オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(プロパン-2-イル)カルバモイ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]
オクタン-6-カルボキシレート
メチル2-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(プロパン-2-イル)カルバモイ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]
オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-{(1R,5S,6r)-6-[シクロプロピル(エチル)カルバモイル]
-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]オク
タン-6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-
6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-
6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-{[(2R)-2-メチルピペリジン-1-
イル]カルボニル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザス
ピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-{[(2S)-2-メチルピペリジン-1-
イル]カルボニル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザス
ピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(アゼパン-1-イルカルボニル)-3-ア
ザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6
-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(1,4-オキサゼパン-4-イルカルボニ
ル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]
オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタ-2-イ
ルカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ
[3.4]オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(4-アザスピロ[2.3]ヘキサ-4-イ
ルカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ
[3.4]オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(1-アザスピロ[3.3]ヘプタ-1-イ
ルカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ
[3.4]オクタン-6-カルボキシレート
メチル2-[(1R,5S,6r)-6-(1-アザスピロ[3.3]ヘプタ-1-イ
ルカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ
[3.4]オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘ
プタ-1-イルカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へクス-3-イル]-6
-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-{(1R,5S,6r)-6-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]オクタン-
6-カルボキシレート
エチル2-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(メトキシ)カルバモイル]-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]オクタン-
6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(N-メトキシプロピアニミドイル)-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン
-6-カルボキシレート
エチル2-[6-(トリフルオロメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-
3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-{(1R,5S,6s)-6-[エチル(2,2,2-トリフルオロエチル
)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-6-アザスピロ[
3.4]オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6s)-6-(1-フェニルエトキシ)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボ
キシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル
)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オ
クタン-6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イ
ル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]
オクタン-6-カルボキシレート
エチル6-[(1R,5S,6r)-6-(エトキシカルボニル)-3-アザビシクロ
[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキ
シレート
エチル6-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボ
キシレート
メチル6-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボ
キシレート
エチル6-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(プロパン-2-イル)カルバモイ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-2-アザスピロ[3.4]
オクタン-2-カルボキシレート
エチル4-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
エチル6-[(1R,5S,6r)-6-(エトキシカルボニル)-3-アザビシクロ
[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-
カルボキシレート
エチル6-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3
-カルボキシレート
エチル8-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3
-カルボキシレート
エチル3-[(1R,5S,6r)-6-(エトキシカルボニル)-3-アザビシクロ
[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カ
ルボキシレート
エチル3-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(メチル)カルバモイル]-3-ア
ザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ
ン-8-カルボキシレート
エチル3-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-
カルボキシレート
エチル3-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(プロパン-2-イル)カルバモイ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-8-アザビシクロ[3.2
.1]オクタン-8-カルボキシレート
エチル3-[(1R,5S,6r)-6-{[アセチル(エチル)アミノ]メチル}-
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]
オクタン-8-カルボキシレート
エチル3-[(1R,5S,6r)-6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イ
ル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2
.1]オクタン-8-カルボキシレート
エチル5-[(1R,5S,6r)-6-(エトキシカルボニル)-3-アザビシクロ
[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カ
ルボキシレート
エチル(1S,4S)-5-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(メチル)カルバ
モイル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-2-アザビシクロ[2
.2.2]オクタン-2-カルボキシレート
エチル(1R,4R)-5-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(メチル)カルバ
モイル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-アザビシクロ[
2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート
エチル(1S,4S)-5-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)
-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-2-アザビシクロ[2.2.
2]オクタン-2-カルボキシレート
エチル(1R,4R)-5-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)
-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-2-アザビシクロ[2.2.
2]オクタン-2-カルボキシレート
メチル5-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-
カルボキシレート
エチル5-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(プロパン-2-イル)カルバモイ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-2-アザビシクロ[2.2
.2]オクタン-2-カルボキシレート
エチル(1S,4S)-5-{(1R,5S,6r)-6-[シクロプロピル(エチル
)カルバモイル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-2-アザビシ
クロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート
エチル5-{(1R,5S,6r)-6-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-アザビシクロ[2.2.2]オ
クタン-2-カルボキシレート
エチル5-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(メトキシ)カルバモイル]-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-2-アザビシクロ[2.2.2]オク
タン-2-カルボキシレート
エチル3-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(メチル)カルバモイル]-3-ア
ザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン
-9-カルボキシレート
エチル3-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カル
ボキシレート
メチル3-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カル
ボキシレート
エチル7-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(メチル)カルバモイル]-3-ア
ザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3
.1]ノナン-9-カルボキシレート
エチル7-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノ
ナン-9-カルボキシレート
メチル7-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノ
ナン-9-カルボキシレート
エチル7-{(1R,5S,6r)-6-[メチル(プロパン-2-イル)カルバモイ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-オキサ-9-アザビ
シクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
メチル7-((1R,5S,6r)-6-(イソプロピル(メチル)カルバモイル)-
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ
[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
エチル7-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(プロパン-2-イル)カルバモイ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-3-オキサ-9-アザビシ
クロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
メチル7-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(プロパン-2-イル)カルバモイ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-オキサ-9-アザビ
シクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
エチル7-{(1R,5S,6r)-6-[シクロプロピル(メチル)カルバモイル]
-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-オキサ-9-アザビシク
ロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
エチル7-{(1R,5S,6r)-6-[シクロプロピル(エチル)カルバモイル]
-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-3-オキサ-9-アザビシクロ
[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
メチル7-{(1R,5S,6r)-6-[シクロプロピル(エチル)カルバモイル]
-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-オキサ-9-アザビシク
ロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
エチル7-[(1R,5S,6r)-6-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.
3.1]ノナン-9-カルボキシレート
メチル7-[(1R,5S,6r)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)-3-アザ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3
.1]ノナン-9-カルボキシレート
エチル7-[(1R,5S,6r)-6-(モルホリン-4-カルボニル)-3-アザ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3
.1]ノナン-9-カルボキシレート
エチル7-[(1R,5S,6r)-6-(アゼパン-1-イルカルボニル)-3-ア
ザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3
.1]ノナン-9-カルボキシレート
エチル7-[(1R,5S,6r)-6-(1-アザスピロ[3.3]ヘプタ-1-イ
ルカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-オキサ-9
-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
エチル4-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]アゼパン-1-カルボキシレート
エチル3-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6
-カルボキシレート
エチル5-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(
1H)-カルボキシレート
及びこれらの塩から選択される、上記項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
(項14)
医薬品において使用するための、上記項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
(項15)
上記項1~13のいずれか一項に記載の化合物と、薬剤として許容される賦形剤とを含
む、医薬組成物。
(項16)
ムスカリンM 1 受容体アゴニスト活性を有する、上記項1~13のいずれか一項に記載
の化合物。
(項17)
ムスカリンM 4 受容体アゴニスト活性を有する、上記項1~13のいずれか一項に記載
の化合物。
(項18)
ムスカリンM 1 受容体及びムスカリンM 4 受容体アゴニスト活性を有する、上記項1~
13のいずれか一項に記載の化合物。
(項19)
認知障害若しくは精神障害の治療において使用するための、又は、急性、慢性、神経因
性、若しくは炎症性疼痛の治療若しくはこれらの重篤度を軽減するための、上記項1~1
3のいずれか一項に記載の化合物。
(項20)
前記認知障害が、アルツハイマー病である、上記項19に記載の化合物。
(項21)
前記認知障害が、レビー小体型認知症である、上記項20に記載の化合物。
Claims (21)
- 式(1):
の化合物又はその塩であって、式中、
X1及びX2が、一緒になって合計5~9個の炭素原子及び0又は1個の酸素原子を含
有し、かつ以下の部分:
が1個以上のフッ素原子で任意選択的に置換された単環式又は二環式環系を形成するよ
うに一緒に結合する、飽和炭化水素基であり、
R1が、OR5;NR5R6;COR5;COOR5;CONR5R6;CONR5O
R6;C(=NR5)R6;C(=NOR5)R6;OCOR5;NR7COR5;NR
7CONR5R6;NR7COOR5;OCONR5R6;CH2OR5;CH2NR5
R6;CH2COR5;CH2COOR5;CH2CONR5R6;CH2CONR5O
R6;CH2C(=NR5)R6;CH2C(=NOR5)R6;CH2OCOR5;C
H2NR7COR5;CH2NR7CONR5R6;CH2NR7COOR5;CH2O
CONR5R6;1~6個のフッ素原子で任意選択的に置換されたC1~6非芳香族炭化
水素基であって、前記炭化水素基の1又は2個であるが全てではない炭素原子が、O、N
及びS並びにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に交換され
てもよい、C1~6非芳香族炭化水素基;並びにO、N及びS並びにそれらの酸化形態か
ら選択される0、1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された4、
5、若しくは6員環から選択され、
R4が、H、又は1~6個のフッ素原子で任意選択的に置換されたC1~6非芳香族炭
化水素基であり、前記炭化水素基の1又は2個であるが全てではない炭素原子が、O、N
及びS並びにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に交換され
てもよく、
R5、R6及びR7が、同一であるか又は異なっており、それぞれ独立して、水素、1
つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換されたか、又はO、N及びS並びにそれらの酸化
形態から選択される0、1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含有する4、5、若しくは
6員環で任意選択的に置換された非芳香族C1~6炭化水素基から選択されるか、あるい
はR5及びR6が、一緒に結合されて、O、N及びS並びにそれらの酸化形態から選択さ
れる0、1、2若しくは3個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された単環式若し
くは二環式環を形成することができる、化合物又はその塩。 - R1が、OR5;NR5R6;COOR5;CONR5R6;CONR5OR6;C(
=NOR5)R6;CH2NR7COR5;1~3個のフッ素原子で任意選択的に置換さ
れたC1~3アルキル基;並びにO、N及びS並びにそれらの酸化形態から選択される1
又は2個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された4、5又は6員環から選択され
る、請求項1に記載の化合物又はその塩。 - R1が、COOR5;CONR5R6;CONR5OR6;C(=NOR5)R6;並
びにO、N及びS並びにそれらの酸化形態から選択される1又は2個のヘテロ原子を含有
する任意選択的に置換された5員環から選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩
。 - R1が、COOR5及びCONR5R6から選択される、請求項1に記載の化合物又は
その塩。 - R5が、水素、1個以上のフッ素原子で任意選択的に置換されたか、又はO、N及びS
並びにそれらの酸化形態から選択される0、1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含有す
る5若しくは6員環で任意選択的に置換された非芳香族C1~6炭化水素基から選択され
るか、あるいはR5及びR6が、一緒に結合されて、O、N及びS並びにそれらの酸化形
態から選択される0、1、2若しくは3個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換され
た単環式若しくは二環式環を形成することができる、請求項1~4のいずれか一項に記載
の化合物又はその塩。 - R6が、水素、1つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換されたか、又はO、N及びS
並びにそれらの酸化形態から選択される0、1、2若しくは3個のヘテロ原子を含有する
4、5若しくは6員環で任意選択的に置換された非芳香族C1~6炭化水素基から選択さ
れるか、あるいはR5及びR6が、一緒に結合されて、O、N及びS並びにそれらの酸化
形態から選択される0、1、2若しくは3個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換さ
れた単環式若しくは二環式環を形成することができる、請求項1~5のいずれか一項に記
載の化合物又はその塩。 - R1が、COOR5であり、式中、R5が、非芳香族C1~6炭化水素基であるか、又
はR1が、CONR5R6であり、式中、R5が、非芳香族C1~6炭化水素基であり、
R6が、水素及び非芳香族C1~6炭化水素基から選択されるか、又はR1が、CONR
5R6であり、R5及びR6が、一緒に結合されて、O、N及びS並びにそれらの酸化形
態から選択される0、1、2若しくは3個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換され
た単環式若しくは二環式環を形成するか、又はR1が、CONR5OR6であり、式中、
R5が、非芳香族C1~6炭化水素基であり、R6が、非芳香族C1~6炭化水素基であ
る、請求項1に記載の化合物又はその塩。 - R1が、NR5R6、CONR5R6、及びCH2NR5R6から選択され、R5及び
R6が、一緒に結合されて、O、N及びS並びにそれらの酸化形態から選択される0、1
、2若しくは3個のヘテロ原子を含有する、任意選択的に置換された単環式又は二環式環
を形成する、請求項1に記載の化合物又はその塩。 - R4が、H、メチル、エチル、エチニル及び1-プロピニルから選択される、請求項1
~9のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。 - 前記化合物が、以下:
エチル6-[(1R,5S,6r)-6-(エトキシカルボニル)-3-アザビシクロ
[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキ
シレート
エチル6-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボ
キシレート
エチル6-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(プロパン-2-イル)カルバモイ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-2-アザスピロ[3.3]
ヘプタン-2-カルボキシレート
エチル6-[(1R,5S,6r)-6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イ
ル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-2-アザスピロ[3.3]
ヘプタン-2-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(エトキシカルボニル)-3-アザビシクロ
[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキ
シレート
エチル2-{(1R,5S,6r)-6-[(2-メチルプロピル)カルバモイル]-
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]オクタ
ン-6-カルボキシレート
エチル2-{(1R,5S,6r)-6-[(シクロブチルメチル)カルバモイル]-
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]オクタ
ン-6-カルボキシレート
エチル2-{(1R,5S,6r)-6-[(1-メチルシクロブチル)カルバモイル
]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]オ
クタン-6-カルボキシレート
エチル2-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(メチル)カルバモイル]-3-ア
ザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6
-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボ
キシレート
メチル2-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボ
キシレート
エチル2-{(1R,5S,6r)-6-[メチル(プロパン-2-イル)カルバモイ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]
オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(プロパン-2-イル)カルバモイ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]
オクタン-6-カルボキシレート
メチル2-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(プロパン-2-イル)カルバモイ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]
オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-{(1R,5S,6r)-6-[シクロプロピル(エチル)カルバモイル]
-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]オク
タン-6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-
6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-
6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-{[(2R)-2-メチルピペリジン-1-
イル]カルボニル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザス
ピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-{[(2S)-2-メチルピペリジン-1-
イル]カルボニル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザス
ピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(アゼパン-1-イルカルボニル)-3-ア
ザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6
-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(1,4-オキサゼパン-4-イルカルボニ
ル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]
オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタ-2-イ
ルカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ
[3.4]オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(4-アザスピロ[2.3]ヘキサ-4-イ
ルカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ
[3.4]オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(1-アザスピロ[3.3]ヘプタ-1-イ
ルカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ
[3.4]オクタン-6-カルボキシレート
メチル2-[(1R,5S,6r)-6-(1-アザスピロ[3.3]ヘプタ-1-イ
ルカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ
[3.4]オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘ
プタ-1-イルカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサ-3-イル]-6
-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-{(1R,5S,6r)-6-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]オクタン-
6-カルボキシレート
エチル2-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(メトキシ)カルバモイル]-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-6-アザスピロ[3.4]オクタン-
6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(N-メトキシプロパンイミドイル)-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン
-6-カルボキシレート
エチル2-[6-(トリフルオロメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-
3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-{(1R,5S,6s)-6-[エチル(2,2,2-トリフルオロエチル
)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-6-アザスピロ[
3.4]オクタン-6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6s)-6-(1-フェニルエトキシ)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボ
キシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル
)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]オ
クタン-6-カルボキシレート
エチル2-[(1R,5S,6r)-6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イ
ル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-アザスピロ[3.4]
オクタン-6-カルボキシレート
エチル6-[(1R,5S,6r)-6-(エトキシカルボニル)-3-アザビシクロ
[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキ
シレート
エチル6-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボ
キシレート
メチル6-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボ
キシレート
エチル6-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(プロパン-2-イル)カルバモイ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-2-アザスピロ[3.4]
オクタン-2-カルボキシレート
エチル4-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
エチル6-[(1R,5S,6r)-6-(エトキシカルボニル)-3-アザビシクロ
[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-
カルボキシレート
エチル6-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3
-カルボキシレート
エチル8-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3
-カルボキシレート
エチル3-[(1R,5S,6r)-6-(エトキシカルボニル)-3-アザビシクロ
[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カ
ルボキシレート
エチル3-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(メチル)カルバモイル]-3-ア
ザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ
ン-8-カルボキシレート
エチル3-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-
カルボキシレート
エチル3-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(プロパン-2-イル)カルバモイ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-8-アザビシクロ[3.2
.1]オクタン-8-カルボキシレート
エチル3-[(1R,5S,6r)-6-{[アセチル(エチル)アミノ]メチル}-
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]
オクタン-8-カルボキシレート
エチル3-[(1R,5S,6r)-6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イ
ル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2
.1]オクタン-8-カルボキシレート
エチル5-[(1R,5S,6r)-6-(エトキシカルボニル)-3-アザビシクロ
[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カ
ルボキシレート
エチル(1S,4S)-5-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(メチル)カルバ
モイル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-2-アザビシクロ[2
.2.2]オクタン-2-カルボキシレート
エチル(1R,4R)-5-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(メチル)カルバ
モイル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-アザビシクロ[
2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート
エチル(1S,4S)-5-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)
-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-2-アザビシクロ[2.2.
2]オクタン-2-カルボキシレート
エチル(1R,4R)-5-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)
-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-2-アザビシクロ[2.2.
2]オクタン-2-カルボキシレート
メチル5-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-
カルボキシレート
エチル5-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(プロパン-2-イル)カルバモイ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-2-アザビシクロ[2.2
.2]オクタン-2-カルボキシレート
エチル(1S,4S)-5-{(1R,5S,6r)-6-[シクロプロピル(エチル
)カルバモイル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-2-アザビシ
クロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート
エチル5-{(1R,5S,6r)-6-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-アザビシクロ[2.2.2]オ
クタン-2-カルボキシレート
エチル5-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(メトキシ)カルバモイル]-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-2-アザビシクロ[2.2.2]オク
タン-2-カルボキシレート
エチル3-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(メチル)カルバモイル]-3-ア
ザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン
-9-カルボキシレート
エチル3-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カル
ボキシレート
メチル3-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カル
ボキシレート
エチル7-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(メチル)カルバモイル]-3-ア
ザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3
.1]ノナン-9-カルボキシレート
エチル7-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノ
ナン-9-カルボキシレート
メチル7-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノ
ナン-9-カルボキシレート
エチル7-{(1R,5S,6r)-6-[メチル(プロパン-2-イル)カルバモイ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-オキサ-9-アザビ
シクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
メチル7-((1R,5S,6r)-6-(イソプロピル(メチル)カルバモイル)-
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ
[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
エチル7-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(プロパン-2-イル)カルバモイ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-3-オキサ-9-アザビシ
クロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
メチル7-{(1R,5S,6r)-6-[エチル(プロパン-2-イル)カルバモイ
ル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-オキサ-9-アザビ
シクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
エチル7-{(1R,5S,6r)-6-[シクロプロピル(メチル)カルバモイル]
-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-オキサ-9-アザビシク
ロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
エチル7-{(1R,5S,6r)-6-[シクロプロピル(エチル)カルバモイル]
-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-3-オキサ-9-アザビシクロ
[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
メチル7-{(1R,5S,6r)-6-[シクロプロピル(エチル)カルバモイル]
-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-オキサ-9-アザビシク
ロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
エチル7-[(1R,5S,6r)-6-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.
3.1]ノナン-9-カルボキシレート
メチル7-[(1R,5S,6r)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)-3-アザ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3
.1]ノナン-9-カルボキシレート
エチル7-[(1R,5S,6r)-6-(モルホリン-4-カルボニル)-3-アザ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3
.1]ノナン-9-カルボキシレート
エチル7-[(1R,5S,6r)-6-(アゼパン-1-イルカルボニル)-3-ア
ザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3
.1]ノナン-9-カルボキシレート
エチル7-[(1R,5S,6r)-6-(1-アザスピロ[3.3]ヘプタ-1-イ
ルカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-オキサ-9
-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
エチル4-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]アゼパン-1-カルボキシレート
エチル3-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6
-カルボキシレート
エチル5-[(1R,5S,6r)-6-(ジエチルカルバモイル)-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(
1H)-カルボキシレート
及びこれらの塩から選択される、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む医薬。
- 請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物又はその塩と、薬剤として許容される賦
形剤とを含む、医薬組成物。 - ムスカリンM1受容体アゴニスト活性を有する、請求項1~13のいずれか一項に記載
の化合物又はその塩。 - ムスカリンM4受容体アゴニスト活性を有する、請求項1~13のいずれか一項に記載
の化合物又はその塩。 - ムスカリンM1受容体及びムスカリンM4受容体アゴニスト活性を有する、請求項1~
13のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。 - 認知障害若しくは精神障害の治療において使用するための、又は、急性、慢性、神経因
性、若しくは炎症性疼痛の治療若しくはこれらの重篤度を軽減するための医薬であって、
請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む医薬。 - 前記認知障害が、アルツハイマー病である、請求項19に記載の医薬。
- 前記認知障害が、レビー小体型認知症である、請求項19に記載の医薬。
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