BR112019026761A2 - compostos farmacêuticos - Google Patents

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Giles Albert Brown
Julie Cansfield
Miles Stuart Congreve
Benjamin Gerald Tehan
Barry John Teobald
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Heptares Therapeutics Limited
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Abstract

A presente invenção se refere a compostos que são agonistas dos recepto-res muscarínico M1 e/ou M4 e que são úteis no tratamento de doenças mediadas pelos receptores muscarínicos e M4. Também são fornecidas composições farma-cêuticas contendo os compostos e os usos terapêuticos dos compostos. São forne-cidos compostos de Fórmula (I) em que X1; X2; R1 e R4 são conforme definidos na presente invenção.

Description

"COMPOSTOS FARMACÊUTICOS"
[001]Esta invenção se refere a uma classe de novos compostos bicíclicos 3,5-fundidos, seus sais, suas composições farmacêuticas contendo-os e seu uso na terapia do corpo humano. Em particular, a invenção é direcionada a uma classe de compostos, que são agonistas dos receptores muscarínicos M1 e/ou M4, e portanto são úteis no tratamento de doença de Alzheimer, esquizofrenia, distúrbios cognitivos e outras doenças mediadas pelos receptores muscarínicos M1/M4, bem como ao tra- tamento ou alívio de dor.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002]Os receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChRs) são membros da superfamília de receptores acoplados à proteína G que medeiam as ações do neuro- transmissor acetilcolina tanto no sistema nervoso central quanto no sistema nervoso periférico. Cinco subtipos de mAChR têm sido clonados, M1 a M5. O mAChR M1 é pre- dominantemente expresso pós-sinapticamente no córtex, no hipocampo, no corpo estri- ado e no tálamo; mAChRs M2 estão localizados predominantemente no tronco cerebral e no tálamo, embora também no córtex, no hipocampo e no corpo estriado onde resi- dem em terminais sinápticos colinérgicos (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol). No entanto, mAChRs M2 também são expressos perifericamente em tecido cardíaco (onde medeiam a inervação vagal do coração) e em músculo liso e glândulas exócrinas. mA- ChRs M3 são expressos em nível relativamente baixo no SNC mas são amplamente expressos em músculo liso e tecidos glandulares como glândulas sudoríparas e saliva- res (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol).
[003]Os receptores muscarínicos no sistema nervoso central, especialmente o mAChR M1, desempenham uma função crítica na mediação de processamento cogniti- vo maior. Doenças associadas com dificuldades cognitivas, como doença de Alzheimer, são acompanhadas por perda de neurônios colinérgicos no prosencéfalo basal (Whi- tehouse et al., 1982 Science). Na esquizofrenia, que também é caracterizada por com-
prometimentos cognitivos, a densidade de mAChR é reduzida no córtex pré-frontal, no hipocampo e no putâmen caudado de indivíduos esquizofrênicos (Dean et al., 2002 Mol Psychiatry). Além disso, em modelos animais, bloqueio ou lesão de vias colinérgicos centrais resulta em profundos déficits cognitivos e tem sido mostrado que antagonistas não seletivos de mAChR induzem efeitos psicotomiméticos em doentes psiquiátricos. Terapêutica de reposição colinérgica tem sido largamente baseada no uso de inibidores de acetilcolinesterase para impedir a decomposição de acetilcolina endógena. Estes compostos têm mostrado eficácia versus declínio cognitivo sintomático na clínica, mas produzem efeitos secundários limitadores de dose resultantes da estimulação de mA- ChRs M2 e M3 periféricos incluindo motilidade gastrointestinal interrompida, bradicardia, náusea e vômito (http://www.drugs.com/pro/donepezil.html; http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html).
[004]Esforços de descoberta adicionais têm como alvo a identificação de agonistas diretos de mAChR M1 para intencionar aumentos em função cognitiva. Estes esforços resultaram na identificação de uma variedade de agonistas, exem- plificados por compostos como xanomelina, AF267B, sabcomelina, milamelina e cevimelina. Muitos destes compostos demonstraram ser altamente eficazes em modelos pré-clínicos de cognição em ambos roedores e / ou primatas não huma- nos. Milamelina demonstrou eficácia versus déficits induzidos por escopolamina em memória de trabalho e espacial em roedores; sabcomelina apresentou eficácia em uma tarefa de discriminação de objeto visual em saguis e xanomelina reverteu os déficits, induzidos por antagonista de mAChR, em desempenho cognitivo em um paradigma de evitação passiva.
[005]A doença de Alzheimer (AD) é o distúrbio neurodegenerativo mais co- mum (26,6 milhões de pessoas em todo o mundo em 2006) que afeta pessoas ido- sas, resultando em profundas perda de memória e disfunção cognitiva. A etiologia da doença é complexa, mas é caracterizada por duas sequelas cerebrais distintivas:
agregados de placas amiloides, amplamente compostas de peptídeo amiloide-β (Aβ) e novelos neurofibrilares, formados por proteínas tau hiperfosforiladas. É suposto que a acumulação de Aβ é a característica central na progressão de AD e, como tal, muitas terapias putativas para o tratamento de AD direcionam-se atualmente para a inibição da produção de Aβ. Aβ é derivado da clivagem proteolítica da proteína pre- cursora de amiloide (APP) ligada à membrana. A APP é processada por duas vias, não amiloidogênica e amiloidogênica. A clivagem de APP por γ secretase é comum em ambas as vias, mas na primeira a APP é clivada por uma α-secretase para pro- duzir APPα solúvel. O sítio de clivagem está dentro da sequência de Aβ, impedindo assim a sua formação. Entretanto, na via amiloidogênica, a APP é clivada por β- secretase para produzir APPβ solúvel e também Aβ. Estudos in vitro demonstraram que agonistas de mAChR podem promover o processamento de APP para a via so- lúvel, não amiloidogênica. Estudos in vivo mostraram que o agonista de mAChR, AF267B, alterou a patologia do tipo doença no camundongo transgênico 3xTgAD, um modelo dos diferentes componentes da doença de Alzheimer (Caccamo et al., 2006 Neuron). Finalmente, foi mostrado que o agonista de mAChR, cevimelina, pro- duz uma redução pequena, mas significativa, em níveis de Aβ em fluido cerebroes- pinhal em pacientes com doença de Alzheimer, demonstrando, desse modo, eficácia potencial de modificação da doença (Nitsch et al., 2000 Neurol).
[006]Além disso, estudos pré-clínicos sugeriram que agonistas de mAChR apresentam um perfil do tipo antipsicótico atípico em uma variedade de paradigmas pré-clínicos. O agonista de mAChR, xanomelina, reverte numerosos comportamen- tos induzidos por dopamina, incluindo locomoção induzida por anfetamina em ratos, escalada induzida por apomorfina em camundongos, rotação induzida por agonista de dopamina em ratos lesionados 6-OH-AD unilaterais e agitação motora induzida por anfetamina em macacos (sem propensão a EPS (efeitos colaterais extrapirami- dais)). Também foi mostrado que ele inibe A10, mas não A9, excitação celular por dopamina e evitação condicionada e induz a expressão de c-fos em córtex pré- frontal e núcleo acumbente, mas não no corpo estriado em ratos. Todos estes dados são sugestivos de um perfil do tipo antipsicótico atípico (Mirza et al., 1999 CNS Drug Rev). Os receptores muscarínicos também têm estado implicados na neurobiologia de adicção. Os efeitos reforçadores da cocaína e de outras substâncias adictivas são mediados pelo sistema dopaminérgico mesolímbico onde estudos comporta- mentais e neuroquímicos têm mostrado que os subtipos de receptores muscarínicos colinérgicos desempenham funções importantes na regulação de neurotransmissão dopaminérgica. Por exemplo camundongos M(4) (-/-) demonstraram comportamento induzido por recompensa significativamente melhorado como resultado de exposição à cocaína (Schmidt et al Psychopharmacology (2011) Aug;216(3):367-78). Além dis- so, foi demonstrado que xanomelina bloqueia os efeitos da cocaína nestes modelos.
[007]Xanomelina, sabcomelina, milamelina e cevimelina têm, todas, progre- dido para vários estádios de desenvolvimento clínico para o tratamento da doença de Alzheimer e/ou de esquizofrenia. Estudos clínicos de Fase II com xanomelina demonstraram a sua eficácia versus vários domínios de sintomas cognitivos, incluin- do distúrbios comportamentais e alucinações associados com a doença de Alzhei- mer (Bodick et al., 1997 Arch Neurol). Este composto foi também avaliado em um pequeno estudo de Fase II de esquizofrênicos e produziu uma redução significativa nos sintomas positivos e negativos quando comparado com o controle placebo (Shekhar et al., 2008 Am J Psych). No entanto, em todos os estudos clínicos a xa- nomelina e outros agonistas de mAChR têm apresentado uma margem de seguran- ça inaceitável em relação aos efeitos colaterais colinérgicos, incluindo náusea, dor gastrointestinal, diarreia, diaforese (sudorese excessiva), hipersalivação (salivação excessiva), síncope e bradicardia.
[008]Os receptores muscarínicos estão envolvidos em dores central e periféri- ca. A dor pode ser dividida em três tipos diferentes: aguda, inflamatória, e neuropática.
A dor aguda serve como uma importante função protetora de manter o organismo se- guro contra estímulos que podem produzir dano tecidual, no entanto, é exigido o ma- nejo de dor pós-cirúrgica. A dor inflamatória pode ocorrer por muitas razões incluindo dano tecidual, resposta autoimune, e invasão de patógenos e é disparada pela ação de mediadores inflamatórios como neuropeptídeos e prostaglandinas que resultam em dor e inflamação neuronais. A dor neuropática está associada com sensações doloro- sas anormais a estímulos não dolorosos. A dor neuropática está associada com nu- merosas doenças/numerosos traumas diferentes como lesão da medula espinhal, es- clerose múltipla, diabetes (neuropatia diabética), infecção viral (como HIV ou Herpes). Também é comum em câncer como resultado da doença ou de um efeito colateral da quimioterapia. Tem sido mostrado que a ativação de receptores muscarínicos é anal- gésica em numerosos estados dolorosos mediante a ativação de receptores na medu- la espinhal e nos centros de dor mais intensa no cérebro. Tem sido mostrado que ní- veis endógenos crescentes de acetilcolina mediante inibidores de acetilcolinesterase, ativação direta de receptores muscarínicos com agonistas ou moduladores alostéricos têm atividade analgésica. Em contraste, o bloqueio de receptores muscarínicos com antagonistas ou usando camundongos nocauteados ("knockout") aumenta a sensibili- dade à dor. A evidência para a função do receptor M1 na dor é revista por D. F. Fiorino e M. Garcia-Guzman, 2012.
[009]Mais recentemente, foi identificado um pequeno número de compostos que apresentam seletividade aprimorada para o subtipo M1 de mAChR sobre os subti- pos de mAChR perifericamente expressos (Bridges et al., 2008 Bioorg Med Chem Lett; Johnson et al., 2010 Bioorg Med Chem Lett; Budzik et al., 2010 ACS Med Chem Lett). Não obstante os níveis aumentados de seletividade versus o subtipo M3 de mAChR, alguns destes compostos retêm atividade agonista significativa em ambos este subtipo e o subtipo M2 de mAChR. Na presente invenção descrevemos uma série de compos- tos que supreendentemente apresentam altos níveis de seletividade para o mAChR M1 e/ou M4 sobre os subtipos de receptores M2 e M3.
A INVENÇÃO
[010]A presente invenção fornece compostos que têm atividade como ago- nistas de receptores muscarínicos M1 e/ou M4. Mais particularmente, a invenção for- nece compostos que apresentam seletividade para os receptores M1 ou M4 em rela- ção aos subtipos de receptores M2 e M3.
[011]Consequentemente, em uma primeira modalidade (Modalidade 1.1), a invenção fornece um composto da fórmula (1): (1) ou um sal do mesmo, em que: X1 e X2 são grupos hidrocarbonetos saturados que juntos contêm um total de cinco a nove átomos de carbono e zero ou um átomo de oxigênio e que se ligam juntos de modo que a porção: 2
X
N 1
X forma um sistema de anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R1 é selecionado dentre OR5; NR5R6; COR5; COOR5; CONR5R6; CONR5OR6; C(=NR5)R6; C(=NOR5)R6; OCOR5; NR7COR5; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; CH2OR5; CH2NR5R6; CH2COR5; CH2COOR5;
CH2CONR5R6; CH2CONR5OR6; CH2C(=NR5)R6; CH2C(=NOR5)R6; CH2OCOR5; CH2NR7COR5; CH2NR7CONR5R6; CH2NR7COOR5; CH2OCONR5R6; um grupo hidro- carboneto não aromático C1-6 que está opcionalmente substituído com um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente estar substituídos por um heteroátomo seleci- onado dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um anel de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; R4 é H ou um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 que está opcional- mente substituído com um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente estar substituídos por um heteroátomo selecionado dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes e cada um é independentemente sele- cionado dentre hidrogênio, um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 opcional- mente substituído com um ou mais átomos de flúor ou opcionalmente substituído com um anel de 4, 5 ou 6 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos, ou R5 e R6 podem ser unidos juntos para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído con- tendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
1.2 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 em que R1 é OR5; NR5R6; COR5; COOR5; CONR5R6; C(=NR5)R6; CONR5OR6; C(=NOR5)R6; NR7COR5; CH2OR5; CH2NR5R6; CH2COR5; CH2COOR5; CH2CONR5R6; CH2CONR5OR6; CH2C(=NR5)R6; CH2C(=NOR5)R6; CH2OCOR5; CH2NR7COR5; um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 que está opcionalmente substituído com um a seis átomos de flúor; e um anel de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substi-
tuído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
1.3 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 em que R1 é seleciona- do dentre OR5; NR5R6; COOR5; CONR5R6; CONR5OR6; C(=NOR5)R6; CH2NR7COR5; Um grupo alquila C1-3 que está opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor; e um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído con- tendo 1, ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
1.4 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 em que R1 é seleciona- do dentre COOR5; CONR5R6; CONR5OR6; C(=NOR5)R6; e um anel de 5 membros opcionalmente substituído contendo 1, ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
1.5 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 em que R1 é um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 contendo 0, 1 ou 2 ligações múltiplas de carbono- carbono, em que o grupo hidrocarboneto está opcionalmente substituído com um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente estar substituídos por um heteroátomo selecionado dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
1.6 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 em que R1 é COOR5 ou CONR5R6 CONR5OR6.
1.7 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 em que R1 é um anel de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
1.8 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 em que R1 é OR5 ou NR5R6.
1.9 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 em que R1 é CH2OR5, CH2NR5R6 ou CH2NR7COR5.
1.10 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 em que R1 é C(=NR5)R6 ou C(=NOR5)R6;
1.11 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.10 em que R1 é selecionado dentre:
1.12 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.11 em que R4 é H ou um grupo hidrocarboneto C1-4 acíclico opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
1.13 Um composto de acordo com a Modalidade 1.12 em que R4 é H ou um grupo hidrocarboneto C1-3 acíclico opcionalmente substituído com um ou mais áto- mos de flúor.
1.14 Um composto de acordo com a Modalidade 1.13 em que R4 é H ou um grupo alquila C1-3 ou um grupo alquinila C1-2.
1.15 Um composto de acordo com a Modalidade 1.14 em que R4 é selecionado dentre H, metila, fluorometila, etila, etinila e 1-propinila.
1.16 Um composto de acordo com a Modalidade 1.15 em que R4 é metila.
1.17 Um composto de acordo com a Modalidade 1.15 em que R4 é H.
1.18 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.17 em que o sistema de anel bicíclico formado pela porção:
X
N 1
X é selecionado dentre: piperidina; azepano; um sistema de anel azabiciclo-heptano, azabiciclo-octano ou azabiciclo-nonano tendo zero ou um átomo de oxigênio; um sistema de anel 2-aza-espiro[3.3]heptano, 2-aza-espiro[3.4]octano ou 6- aza-espiro[3.4]octano; e um sistema de anel ciclopentanopirrolidina.
1.19 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.18 em que X1 e X2 juntos contêm quatro a sete átomos de carbono e zero ou um átomo de oxigênio.
1.20 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.19 em que o sistema de anel bicíclico formado pela porção: 2
X
N 1
X é um sistema de anel bicíclico em ponte.
1.21 Um composto de acordo com a Modalidade 1.20, em que o sistema de anel bicíclico em ponte é um sistema de anel azabiciclo-heptano, azabiciclo-octano ou azabiciclo-nonano tendo zero ou um átomo de oxigênio.
1.22 Um composto de acordo com a Modalidade 1.21 em que o sistema de anel bicíclico em ponte é selecionado de um sistema de anel 2-aza-
biciclo[2.2.2]octano, sistema de anel 3-aza-biciclo[3.1.1]heptano, sistema de anel 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, um sistema de anel 9-aza-biciclo[3.3.1]nonano, sistema de anel 9-aza-3-oxo-biciclo[3.3.1]nonano, um sistema de anel 3-aza- biciclo[3.2.1]octano e um sistema de anel 6-aza-biciclo[3.2.1]octano.
1.23 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.19 em que o sistema de anel bicíclico formado pela porção: 2
X
N 1
X é um sistema de anel espirocíclico.
1.24 Um composto de acordo com a Modalidade 1.23 em que o sistema de anel espirocíclico é um sistema de anel 2-aza-espiro[3.3]heptano, 2-aza- espiro[3.4]octano ou 6-aza-espiro[3.4]octano.
1.25 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.19 em que o sistema de anel bicíclico formado pela porção: 2
X
N 1
X é um sistema de anel bicíclico fundido.
1.26 Um composto de acordo com a Modalidade 1.25 em que o sistema de anel bicíclico fundido é um sistema de anel ciclopentanopirrolidina.
1.27 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.26 em que o sistema bicíclico formado pela porção:
X
N 1
X é selecionado dentre os sistemas de anel abaixo:
C A B D F E G H I J K
1.28 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 tendo a fórmula (2):
( ) n (2) em que: n é 1 ou 2; e R1 e R4 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.17.
1.29 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 tendo a fórmula (3): (3) em que: R1 e R4 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.17.
1.30 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 tendo a fórmula (4): (4)
em que: R1 e R4 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.17.
1.31 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 tendo a fórmula (5): (5) em que: R1 e R4 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.17.
1.32 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 tendo a fórmula (6): (6) em que: R1 e R4 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.17.
1.33 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 tendo a fórmula (7):
(7) em que: R1 e R4 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.17.
1.34 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 tendo a fórmula (8): (8) em que: R1 e R4 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.17.
1.35 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 tendo a fórmula (9): (9) em que: R1 e R4 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.17.
1.36 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.35 em que R5 é selecionado dentre hidrogênio, um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou opci- onalmente substituído com um anel de 4, 5 ou 6 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos, ou R5 e R6 podem estar unidos juntos para formar um anel monocíclico ou bicíclico opci- onalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
1.37 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.36 em que R6 é selecionado dentre hidrogênio, um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou opci- onalmente substituído com um anel de 4, 5 ou 6 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos, ou R5 e R6 podem estar unidos juntos para formar um anel monocíclico ou bicíclico opci- onalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
1.38 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.37 em que R1 é COOR5 em que R5 é um grupo hidrocarboneto não aromático C1- 6 ou R1 é CONR5R6 em que R5 é um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 e R6 é selecionado dentre hidrogênio e um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6, ou R1 é CONR5R6 e R5 e R6 estão unidos juntos para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos, ou R1 é CONR5OR6 em que R5 é um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 e R6 é um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6.
1.39 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.38, em que R1 é selecionado dentre NR5R6; CONR5R6; e CH2NR5R6; e R5 e R6 es-
tão unidos juntos para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substi- tuído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
1.40 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1 que é como definido em qualquer um dos Exemplos 1-1 a 12-1.
1.41 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.40 tendo um peso molecular de menor que 550, por exemplo menor que 500, ou menor que 450.
1.42 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.41 que está sob a forma de um sal.
1.43 Um composto de acordo com a Modalidade 1.42 em que o sal é um sal de adição de ácido.
1.44 Um composto de acordo com a modalidade 1.42 ou a Modalidade
1.43, em que o sal é um sal farmaceuticamente aceitável. Definições
[012]Neste pedido, as definições a seguir se aplicam, salvo indicação em con- trário.
[013]O termo "tratamento", em relação às utilizações dos compostos das fórmulas (1) a (9), é usado para descrever qualquer forma de intervenção na qual um composto é administrado a um Indivíduo sofrendo de, ou sob risco para sofrer de, ou potencialmente sob risco para sofrer de a doença ou o distúrbio em questão. Dessa forma, o termo "tratamento" abrange tanto tratamento preventivo (profilático) quanto tratamento no qual estão sendo apresentados sintomas mensuráveis ou de- tectáveis da doença ou do distúrbio.
[014]O termo "quantidade terapêutica eficaz" como usado na presente in- venção (por exemplo em relação aos métodos de tratamento de uma doença ou condição) se refere a uma quantidade do composto que é eficaz para produzir um efeito terapêutico desejado. Por exemplo, se a condição é dor, então a quantidade terapêutica eficaz é uma quantidade suficiente para fornecer um nível desejado de alívio da dor. O nível desejado de alívio da dor pode ser, por exemplo, a remoção completa da dor ou uma redução na intensidade da dor.
[015]O termo "grupo hidrocarboneto não aromático" (como em "grupo hidro- carboneto não aromático C1-5" ou "grupo hidrocarbônico não aromático C1-5 acíclico" se refere a um grupo consistindo em átomos de carbono e de hidrogênio e que não contém anéis aromáticos. O grupo hidrocarboneto pode ser totalmente saturado ou pode conter uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono ou ligações triplas de carbono-carbono, ou misturas de ligações duplas e triplas. O grupo hidrocarboneto pode ser um grupo de cadeia linear ou de cadeia ramificada ou pode consistir em ou conter um grupo cíclico. Dessa forma o termo hidrocarboneto não aromático inclui alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquilalquila, cicloalqueni- lalquila e assim por diante.
[016]Os termos "alquila", "alquenila", "alquinila", "cicloalquila" e "cicloalque- nila" são usados em seu sentido convencional (por exemplo como definido no "IUPAC Gold Book") salvo indicação em contrário.
[017]O termo "cicloalquila" como usado na presente invenção, onde se permite o número especificado de átomos de carbono, inclui tanto grupos cicloalquila monocícli- cos como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila, quanto grupos bicíclicos e tricíclicos. Os grupos cicloalquila bicíclicos incluem sistemas de anel em ponte como biciclo-heptano, biciclo-octano e adamantano.
[018]Nas definições de R1, R4, R5 e R6 acima, onde declarado, um ou dois mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto não aromático podem opcionalmente estar substituídos por um heteroátomo selecionado dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos. Será reconhecido que quando um átomo de car- bono está substituído por um heteroátomo, as valências mais baixas dos heteroá-
tomos em comparação com o carbono significam que menos átomos serão ligados aos heteroátomos do que teriam sido ligados ao átomo de carbono que está substi- tuído. Dessa forma, por exemplo, a substituição de um átomo de carbono (valência de quatro) em um grupo CH2 por oxigênio (valência de dois) significará que a mo- lécula resultante conterá menos dois átomos de hidrogênio e a substituição de um átomo de carbono (valência de quatro) em um grupo CH2 por nitrogênio (valência de três) significará que a molécula resultante conterá menos um átomo de hidrogê- nio.
[019]Exemplos de substituições de um heteroátomo no lugar de átomos de carbono incluem substituição de um átomo de carbono em uma cadeia -CH2-CH2- CH2- por oxigênio ou enxofre para produzir um éter -CH2-O-CH2- ou tioéter -CH2-S- CH2-, substituição de um átomo de carbono em um grupo CH2-C≡C-H por nitrogê- nio para produzir um grupo nitrila (ciano) CH2-C≡N, substituição de um átomo de carbono em um grupo -CH2-CH2-CH2- por C=O para produzir uma cetona -CH2- C(O)-CH2-, substituição de um átomo de carbono em um grupo -CH2-CH2-CH2- por S=O ou SO2 para produzir sulfóxido -CH2-S(O)-CH2- ou sulfona -CH2-S(O)2-CH2-, substituição de um átomo de carbono em uma cadeia -CH2-CH2-CH2- por C(O)NH para produzir uma amida -CH2-CH2-C(O)-NH-, substituição de um átomo de carbo- no em uma cadeia -CH2-CH2-CH2- por nitrogênio para produzir uma amina -CH2- NH-CH2-, e substituição de um átomo de carbono em uma cadeia -CH2-CH2-CH2- por C(O)O para produzir um éster (ou ácido carboxílico) -CH2-CH2-C(O)-O-. Em cada tal substituição, precisa permanecer pelo menos um átomo de carbono do grupo hidrocarboneto. Sais
[020]Muitos compostos das fórmulas (1) a (9) podem existir sob a forma de sais, por exemplo sais de adição de ácido ou, em certos casos, sais de bases or- gânicas e inorgânicas como sais de carboxilato, sulfonato e fosfato. Todos tais sais estão dentro do escopo desta invenção, e referências aos compostos das fórmulas (1) a (9) incluem as formas de sal dos compostos como definidos nas Modalidades
1.42 a 1.44. Os sais são tipicamente sais de adição de ácido.
[021]Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir do com- posto original que contém uma porção básica ou ácida, por métodos químicos con- vencionais como os métodos descritos em Pharmaceutical Salts: Properties, Selec- tion, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3- 90639-026-8, Capa dura, 388 páginas, Agosto de 2002. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo as formas ácidas ou básicas livres destes compostos com uma base adequada ou um ácido adequado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; em geral, são usados meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila.
[022]Os sais de adição de ácido (como definidos na Modalidade 1.43) po- dem ser formados com uma ampla variedade de ácidos, tanto inorgânicos quanto orgânicos. Exemplos de sais de adição de ácido que caem dentro da Modalidade
1.43 incluem mono- ou di-sais formados com um ácido selecionado do grupo con- sistindo em ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por exemplo L-ascórbico), L-aspártico, benzenossulfônico, benzoico, 4- acetamidobenzoico, butanoico, (+)-(1S)-canforo-10-sulfônico, cáprico, caproico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-dissulfônico, eta- nossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glico-heptônico, D-glicônico, glicurônico (por exemplo D-glicurônico), glutâmico (por exemplo L-glutâmico), α-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, ácidos halídricos (por exemplo bromídrico, clorídrico, iodídrico), isetiônico, láctico (por exemplo (+)-L- láctico, (±)-DL-láctico), lactobiônico, maleico, málico, (-)-L-málico, malônico, (±)-DL- mandélico, metanossulfônico, naftaleno-2-sulfônico, naftaleno-1,5-dissulfônico, 1-
hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiônico, pirúvico, L-piroglutâmico, salicílico, 4-aminossalicílico, sebá- cico, esteárico, succínico, sulfúrico, tânico, (+)-L-tartárico, tiociânico, p- toluenossulfônico, undecilênico e valérico, e também aminoácidos acilados e resi- nas de troca de cátions.
[023]Se os compostos de fórmula (1) contêm uma função amina, estes po- dem formar sais de amônio quaternário (Modalidade 1.72), por exemplo pela rea- ção com um agente alquilante de acordo com métodos bem conhecidos pela pes- soa versada na técnica. Estes compostos de amônio quaternário estão dentro do escopo da fórmula (1).
[024]Os compostos da presente invenção podem existir como mono- ou di-sais dependendo do pKa do ácido a partir do qual o sal é formado.
[025]As formas de sal dos compostos da presente invenção são tipicamente sais farmaceuticamente aceitáveis, e exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. No entanto, sais que são não farmaceuticamente aceitáveis po- dem também ser preparadas como formas intermediárias que podem depois ser con- vertidas em sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas de sais não farmaceutica- mente aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, também formam parte da invenção. Estereoisômeros
[026]Os estereoisômeros são moléculas isoméricas que têm as mesmas fórmula molecular e sequência de átomos ligados, mas que diferem apenas nas ori- entações tridimensionais de seus átomos no espaço. Os estereoisômeros podem ser, por exemplo, isômeros geométricos ou isômeros ópticos. Isômeros geométricos
[027]Com isômeros geométricos, o isomerismo é devido às diferentes ori-
entações de um átomo ou grupo com relação a uma ligação dupla, como em iso- merismo cis e trans (Z e E) com relação a uma ligação dupla de carbono-carbono, ou isômeros cis e trans com relação a uma ligação amida, ou isomerismo sin e anti com relação a uma ligação dupla de carbono-nitrogênio (por exemplo em uma oxi- ma), ou isomerismo rotacional com relação a uma ligação onde há rotação restrin- gida, ou isomerismo cis e trans com relação a um anel como um anel cicloalcano.
[028]Consequentemente, em outra modalidade (Modalidade 1.73), a inven- ção fornece um isômero geométrico de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.72. Isômeros ópticos
[029]Se os compostos da fórmula contêm um ou mais centros quirais, e podem existir sob a forma de dois ou mais isômeros ópticos, referências aos com- postos incluem todas as formas isoméricas ópticas dos mesmos (por exemplo enantiômeros, epímeros e diastereoisômeros), quer como isômeros ópticos indivi- duais, quer como misturas (por exemplo misturas racêmicas) ou dois ou mais isô- meros ópticos, a menos que o contexto exija de outro modo.
[030]Consequentemente, em outra modalidade (Modalidade 1.74) a inven- ção fornece um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.73, que contém um centro quiral.
[031]Os isômeros ópticos podem ser caracterizados e identificados por sua atividade óptica (isto é, como isômeros + e -, ou isômeros d e l) ou podem ser carac- terizados em termos de sua estereoquímica absoluta usando a nomenclatura "R e S" desenvolvida por Cahn, Ingo e Prelog, consulte Advanced Organic Chemistry da au- toria de Jerry March, 4a Edição, John Wiley & Sons, New York, 1992, páginas 109- 114, e consulte também Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415. Os isômeros ópticos podem ser separados por numerosas técnicas in- cluindo cromatografia quiral (cromatografia em um suporte quiral) e tais técnicas são bem conhecidas pela pessoa versada na técnica. Como uma alternativa à cromato- grafia quiral, os isômeros ópticos podem ser separados pela formação de sais com ácidos diastereoisoméricos com ácidos quirais como ácido (+)-tartárico, ácido (-)- piroglutâmico, ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico, e ácido canforosssulfônico, separação dos diastereoisômeros por cristalização prefe- rencial, e depois dissociação dos sais para produzir o enantiômero individual da ba- se livre.
[032]Se os compostos da invenção existem como duas ou mais formas isoméricas ópticas, um enantiômero em um par de enantiômeros pode apresentar vantagens sobre o outro enantiômero, por exemplo, em termos de atividade bioló- gica. Dessa forma, em determinadas circunstâncias, pode ser desejável usar, como um agente terapêutico, apenas um de um par de enantiômeros, ou apenas um den- tre uma pluralidade de diastereoisômeros.
[033]Consequentemente, em outra modalidade (Modalidade 1.75), a inven- ção fornece composições contendo um composto de acordo com a Modalidade 1.74 tendo um ou mais centros quirais, em que pelo menos 55% (por exemplo, pelo me- nos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95%) do composto da Modalidade
1.73 está presente como um único isômero óptico (por exemplo, enantiômero ou di- astereoisômero).
[034]Em uma modalidade geral (Modalidade 1.76), 99% ou mais (por exemplo substancialmente toda) da quantidade total do composto (ou do composto para uso) da Modalidade 1.74 está presente como um único isômero óptico.
[035]Por exemplo, em uma modalidade (Modalidade 1.77) o composto está presente como um enantiômero único.
[036]Em outra modalidade (Modalidade 1.78), o composto está presente como um diastereoisômero único.
[037]A invenção também fornece misturas de isômeros ópticos, que podem ser racêmicas ou não racêmicas. Dessa forma, a invenção fornece:
1.79 Um composto de acordo com a Modalidade 1.74 que está sob a forma de uma mistura racêmica de isômeros ópticos.
1.80 Um composto de acordo com a Modalidade 1.74 que está sob a forma de uma mistura não racêmica de isômeros ópticos. Isótopos
[038]Os compostos da invenção, como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.80, podem conter uma ou mais substituições isotópicas, e uma referência a um elemento específico inclui em seu escopo todos os isótopos do elemento. Por exemplo, uma referência ao hidrogênio inclui em seu escopo 1H, 2H (D), e 3H (T). De modo similar, referências ao carbono e ao oxigênio incluem em seu escopo, respectivamente, 12C, 13C e 14C e 16O e 18O.
[039]De maneira análoga, uma referência a um grupo funcional específico também inclui em seu escopo variações isotópicas, a menos que o contexto indique de outro modo. Por exemplo, uma referência a um grupo alquila como um grupo etila também abrange variações nas quais um ou mais dos átomos de hidrogênio no gru- po estão sob a forma de um isótopo deutério ou trítio, por exemplo como em um grupo etila no qual todos os cinco átomos de hidrogênio estão sob a forma isópica de deutério (um grupo perdeuteroetila).
[040]Os isótopos podem ser radioativos ou não radioativos. Em uma moda- lidade da invenção (Modalidade 1.81), o composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.80 não contêm isótopos radioativos. Tais compostos são preferidos para uso terapêutico. Em outra modalidade (Modalidade 1.82), no entan- to, o composto de qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.80 pode conter um ou mais radioisótopos. Os compostos contendo tais radioisótopos podem ser úteis em um contexto de diagnóstico. Solvatos
[041]Os compostos da fórmula (1) como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.82 podem formar solvatos. Os solvatos preferenciais são sol- vatos formados pela incorporação na estrutura de estado sólido (por exemplo na estrutura cristalina) dos compostos da invenção, de moléculas de um solvente far- maceuticamente aceitável não tóxico (chamado abaixo de o solvente de solvata- ção). Exemplos destes solventes incluem água, álcoois (como etanol, isopropanol e butanol) e sulfóxido dimetílico. Os solvatos podem ser preparados por recristali- zação dos compostos da invenção com um solvente ou uma mistura de solventes contendo o solvente de solvatação. Se um solvato foi ou não formado em qualquer dado caso pode ser determinado submetendo os cristais do composto à análise usando técnicas padrão bem conhecidas como Análise Termogravimétrica (ATG), Calorimetria de Varredura Diferencial (CVD) e cristalografia de raios-X. Os solvatos podem ser solvatos estequiométricos ou não estequiométricos. Os solvatos particu- larmente preferenciais são hidratos, e exemplos de hidratos incluem hemi-hidratos, mono-hidratos e di-hidratos.
[042]Consequentemente, em modalidades adicionais 1.83 e 1.84, a invenção fornece:
[043]1.83 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.82 sob a forma de um solvato.
[044]1.84 Um composto de acordo com a Modalidade 1.83 em que o solva- to é um hidrato.
[045]Para uma discussão mais detalhada de solvatos e métodos usados para preparação e caracterização deles, consulte Bryn et al., "Solid-State Chemis- try of Drugs", Segunda Edição, publicada por SSCI, Inc de West Lafayette, IN, EUA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
[046]Alternativamente, em vez de existir como um hidrato, o composto da in- venção pode ser anidro. Portanto, em uma outra modalidade (Modalidade 1.85), a in-
venção fornece um composto como definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.83 sob uma forma anidra (por exemplo forma anidra cristalina). Formas cristalinas e amorfas
[047]Os compostos de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.83 podem existir em um estado cristalino ou não cristalino (por exemplo amorfo). Se um composto existe ou não em um estado cristalino pode ser prontamente de- terminado por técnicas padrão como Difração de Raios-X em Pó (DRXP). Cristais e suas estruturas cristalinas podem ser caracterizados usando numerosas técnicas incluindo cristalografia de raios-X de cristal único, difração de raios-X em pó (DRXP), calorimetria de varredura diferencial (CVD) e espectroscopia no infravermelho, por exemplo Espectroscopia no Infravermelho com Transformada de Fourier (EIVTF). O comportamento dos cristais sob condições de umidade variável pode ser analisado por estudos de sorção gravimétrica de vapor e também por DRXP. A determinação da estrutura cristalina de um composto pode ser realizada por cristalografia de raios- X que pode ser realizada de acordo com métodos convencionais como aqueles des- critos na presente invenção e como descritos em "Fundamentals of Crystallography", C. Giacovazzo, H. L. Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti e M. Catti, (International Union of Crystallography/Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19- 855578-4 (p/b), 0-19-85579-2 (h/b)). Esta técnica envolve a análise e a interpretação da difração de raios de-X de cristal único. Em um sólido amorfo, não existe a estrutu- ra tridimensional que normalmente existe em uma forma cristalina, e as posições das moléculas relativas umas às outras, sob a forma amorfa, são essencialmente aleató- rias, consulte por exemplo Hancock et al. J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1).
[048]Consequentemente, em modalidades adicionais, a invenção fornece:
1.86 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.85 sob uma forma cristalina.
1.80 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.85 que é: (a)de 50% a 100% cristalino, e mais particularmente é pelo menos 50% cristali- no, ou pelo menos 60% cristalino, ou pelo menos 70% cristalino, ou pelo menos 80% cristalino, ou pelo menos 90% cristalino, ou pelo menos 95% cristalino, ou pelo menos 98% cristalino, ou pelo menos 99% cristalino, ou pelo menos 99,5% cristalino, ou pelo menos 99,9% cristalino, por exemplo 100% cristalino.
1.88 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.85 que está sob uma forma amorfa. Pró-Fármacos
[049]Os compostos da fórmula (1) como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.88 podem ser apresentadas sob a forma de um pró-fármaco. Por "pró-fármacos" quer-se dizer, por exemplo, qualquer composto que é converti- do in vivo em um composto da fórmula (1) biologicamente ativo, como definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.88.
[050]Por exemplo, alguns pró-fármacos são ésteres de um composto ativo (por exemplo, um éster fisiologicamente aceitável metabolicamente lábil). Durante o metabolismo, o grupo éster (-C(=O)OR) é clivado para produzir o fármaco ativo. Estes ésteres podem ser formados por esterificação, por exemplo, de quaisquer grupos hidroxila presentes no composto original com, se apropriada, proteção pré- via de quaisquer outros grupos reativos presentes no composto original, seguida, se necessária, por desproteção.
[051]Além disso, alguns pró-fármacos são ativados enzimaticamente para produzir o composto ativo, ou um composto que, sob reação química adicional, produz o composto ativo (por exemplo, como em ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por exemplo, o pró-fármaco pode ser um derivado de açúcar ou outro conjugado de glicosídeo, ou pode ser um derivado de éster de aminoácido.
[052]Consequentemente, em outra modalidade (Modalidade 1.89), a inven-
ção fornece um pró-fármaco de um composto, como definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.82, em que o composto contém um grupo funcional que é convertível sob condições fisiológicas para formar um grupo hidroxila ou um grupo amino. Complexos e clatratos
[053]Também são abrangidos pela fórmula (1) em Modalidades 1.1 a 1.89 complexos (por exemplo complexos de inclusão ou clatratos com compostos como ciclodextrinas, ou complexos com metais) dos compostos das Modalidades 1.1 a
1.89.
[054]Consequentemente, em uma outra modalidade (Modalidade 1.90), a in- venção fornece um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.89 sob a forma de um complexo ou um clatrato. Atividade biológica e usos terapêuticos
[055]Os compostos da presente invenção têm atividade como agonistas de receptores muscarínicos M1 e/ou M4. A atividade muscarínica dos compostos pode ser determinada usando o ensaio de Fosforilação de ERK1/2 descrito no Exemplo A, abaixo.
[056]Uma vantagem significativa de compostos da invenção é que eles são al- tamente seletivos para os receptores M1 e/ou o M4 em relação aos subtipos de recepto- res M2 e M3. Os compostos da invenção não são agonistas nem antagonistas dos sub- tipos de receptores M2 e M3. Por exemplo, quando os compostos da invenção têm tipi- camente valores de pEC50 de pelo menos 6 (de preferência pelo menos 6,5) e valores de Emáx de maiores que 80 (de preferência maiores que 95) contra o receptor M1 e/ou M4 no ensaio funcional descrito no Exemplo A, eles podem ter valores de pEC50 de me- nores que 5 e valores de Emáx de menores que 20% quando testados contra os subtipos M2 e M3 no ensaio funcional de Exemplo A.
[057]Alguns compostos da invenção têm atividade em ambos os receptores
M1 e M4, e alguns têm atividade no receptor M4.
[058]Consequentemente, em Modalidades 2.1 a 2.15, a invenção fornece:
2.1 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.90 para uso em medicina.
2.2 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.90 para uso como um agonista de receptor muscarínico M1 e/ou M4.
2.3 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.90 que é um agonista de receptor muscarínico M1 tendo um pEC50 maior que 6,9 e um Emáx de pelo menos 80 contra o receptor M1 no ensaio de Exemplo A da pre- sente invenção ou em um ensaio substancialmente similar ao mesmo.
2.4 Um composto de acordo com a Modalidade 2.3 que é um agonista de receptor muscarínico M1 tendo um pEC50 maior que 7,0.
2.5 Um composto de acordo com a Modalidade 2.3 ou a Modalidade 2.4 ten- do um Emáx de pelo menos 90 contra o receptor M1.
2.6 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.90 que é um agonista de receptores muscarínicos M1 e M4 tendo um pEC50 na faixa de 6,0 a 8,5 e um Emáx de pelo menos 70 contra os receptores muscarínicos M1 e M4 no ensaio de Exemplo A da presente invenção ou em um ensaio substan- cialmente similar ao mesmo.
2.7 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.90 que é um agonista de receptor muscarínico M4 tendo um pEC50 maior que 7,0.
2.8 Um composto de acordo com a Modalidade 2.6 ou a Modalidade 2.7 ten- do um Emáx de pelo menos 90 contra o receptor M4.
2.9 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.90 que é um agonista de receptor muscarínico M4 tendo um pEC50 na faixa de 6,0 a 8,5 e um Emáx de pelo menos 70 contra o receptor muscarínico M4 no ensaio de Exemplo A da presente invenção ou em um ensaio substancialmente similar ao mesmo.
2.10 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.3 a 2.9 que é seletivo para os receptores M1 e M4 comparados com os receptores muscarínicos M2 e M3.
2.11 Um composto de acordo com a Modalidade 2.9 que é seletivo para o receptor M4 comparado com os receptores muscarínicos M2 e M3.
2.12 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.3 a 2.5 que é seletivo para o receptor M1 comparado com os receptores muscarínicos M2, M3 e M4.
2.13 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.7 ou
2.9 que é seletivo para o receptor M4 comparado com os receptores muscarínicos M1, M2 e M 3.
2.14 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.3 a 2.13 que tem um pEC50 de menor que 5 e um Emáx de menor que 50 contra os subtipos de receptores muscarínicos M2 e M3.
2.15 Um composto de acordo com a Modalidade 2.14 que tem um pEC50 de menor que 4.7 e/ou um Emáx de menor que 30 contra os subtipos de receptores muscarínicos M2 e M3.
2.16 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.90 e das Modalidades 2.3 a 2.15 para uso no tratamento de uma doença ou condição medi- ada pelos receptores muscarínicos M1 e/ou M4.
[059]Em virtude de sua atividade agonista de receptor muscarínico M1 e/ou M4, os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de doença de Al- zheimer, de esquizofrenia e de outros distúrbios psicóticos, de distúrbios cognitivos e de outras doenças mediados(as) pelos receptores muscarínicos M1 e/ou M4, e também podem ser usados no tratamento de vários tipos de dor.
[060]Consequentemente, em Modalidades 2.17 a 2.38, a invenção fornece:
2.17 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.90 para uso no tratamento de um distúrbio cognitivo ou de um distúrbio psicótico.
2.18 Um composto para uso de acordo com Modalidade 2.17 em que o dis- túrbio cognitivo ou distúrbio psicótico compreende, decorre de ou está associado com uma condição selecionada dentre comprometimento cognitivo, comprometimento cogni- tivo leve, demência frontotemporal, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência pré-senil, demência senil, ataxia de Friederich, síndrome de Down, coreia de Huntington, hipercinesia, mania, síndrome de Tourette, doença de Alzheimer, paralisia supranuclear progressiva, comprometimento das funções cognitivas incluindo distúrbios de atenção, de orientação, de aprendizagem, memória (isto é, distúrbios de memória, amnésia, distúrbios amnésicos, síndrome de amnésia global transitória e comprometi- mento de memória associado com a idade) e função de linguagem; comprometimento cognitivo como resultado de acidente vascular cerebral, doença de Huntington, doença de Pick, demência relacionada com AIDS ou outros estados de demência como de- mência por múltiplos infartos, demência alcoólica, demência relacionada com hipotiroi- dismo e demência associada a outros distúrbios degenerativos como atrofia cerebelar e esclerose lateral amiotrópica; outras condições agudas ou subagudas que podem cau- sar declínio cognitivo como delírio ou depressão (estados de pseudodemência), trauma, trauma na cabeça, declínio cognitivo relacionado com a idade, acidente vascular cere- bral, neurodegeneração, estados induzidos por fármacos (drogas), agentes neurotóxi- cos, comprometimento cognitivo relacionado com a idade, comprometimento cognitivo relacionado com autismo, síndrome de Down, déficit cognitivo relacionado com psicose, e distúrbios cognitivos relacionados com tratamento pós-eletroconvulsivo; distúrbios cognitivos devido ao abuso de drogas ou à abstinência de drogas incluindo nicotina, cannabis (maconha), anfetamina, cocaína, Distúrbio de Hiperatividade com Déficit de Atenção (DHDA) e distúrbios discinéticos como doença de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépticos, e discinesias tardias, esquizofrenia, doenças esquizofreni-
formes, depressão psicótica, mania, mania aguda, distúrbios paranoides, alucinogêni- cos e ilusórios, distúrbios de personalidade, distúrbios obsessivos compulsivos, distúr- bios esquizotípicos, distúrbios ilusórios, psicose devido à malignidade, distúrbio metabó- lico, doença endócrina ou narcolepsia, psicose devido ao abuso de drogas ou à absti- nência de drogas, distúrbios bipolares e distúrbio esquizoafetivo.
2.19 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.90 para uso no tratamento de doença de Alzheimer.
2.20 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.90 para uso no tratamento de Esquizofrenia.
2.21 Um método de tratamento de um distúrbio cognitivo em um indiví- duo (por exemplo um paciente mamífero como um ser humano, por exemplo um ser humano que necessita de tal tratamento), cujo método compreende a adminis- tração de uma dose terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qual- quer uma das Modalidades 1.1 a 1.90.
2.22 Um método de acordo com a Modalidade 2.21 em que o distúrbio cognitivo compreende, decorre de ou está associado com uma condição como definida na Modalidade 2.18.
2.23 Um método, de acordo com a Modalidade 2.22, em que o distúrbio cognitivo decorre de ou está associado com doença de Alzheimer.
2.24 Um método de acordo com a Modalidade 2.22 em que o distúrbio cognitivo é Esquizofrenia.
2.25 O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modali- dades 1.1 a 1.90 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio cognitivo.
2.26 O uso de acordo com Modalidade 2.25 em que o distúrbio cognitivo compreende, decorre de ou está associado com uma condição como definida na Modalidade 2.18.
2.27 O uso de acordo com a Modalidade 2.26 em que o distúrbio cognitivo decorre de ou está associado com doença de Alzheimer.
2.28 O uso de acordo com a Modalidade 2.26 em que o distúrbio cognitivo é Esquizofrenia.
2.29 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.90 para o tratamento ou a redução da severidade de dor aguda, crônica, neu- ropática, ou inflamatória, artrite, enxaqueca, cefaleias em salvas, neuralgia trigemi- nal, neuralgia herpética, neuralgias gerais, dor visceral, dor de osteoartrite, neural- gia pós-herpética, neuropatia diabética, dor radicular, dor ciática, dorsalgia, dor de cabeça ou de pescoço, dor severa ou intratável, dor nociceptiva, dor incidental, dor pós-cirúrgica, ou dor de câncer.
2.30 Um método de tratamento ou redução da severidade de dor aguda, crônica, neuropática, ou inflamatória, artrite, enxaqueca, cefaleias em salvas, neu- ralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias gerais, dor visceral, dor de osteoar- trite, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor radicular, dor ciática, dorsal- gia, dor de cabeça ou de pescoço, dor severa ou intratável, dor nociceptiva, dor inci- dental, dor pós-cirúrgica, ou dor de câncer, em que o método compreende a admi- nistração de uma dose terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.90.
2.31 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.90, para o tratamento de distúrbios periféricos como redução da pressão intraocular em Glaucoma e tratamento de olhos secos e boca seca incluindo síndrome de Sjögren.
2.32 Um método de tratamento de distúrbios periféricos como redução da pressão intraocular em Glaucoma e tratamento de olhos secos e boca seca in- cluindo síndrome de Sjögren, cujo método compreende a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.90.
2.33 O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalida- des 1.1 a 1.90 para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou a redução da severidade de dor aguda, crônica, neuropática, ou inflamatória, artrite, enxaqueca, cefaleias em salvas, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias gerais, dor visceral, dor de osteoartrite, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor radicular, dor ciática, dorsalgia, dor de cabeça ou de pescoço, dor severa ou intratável, dor noci- ceptiva, dor incidental, dor pós-cirúrgica, ou dor de câncer ou para o tratamento de dis- túrbios periféricos como redução de pressão intraocular em Glaucoma e tratamento de olhos secos e boca seca incluindo síndrome de Sjögren.
2.34 O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalida- des 1.1 a 1.90 para ouso no tratamento de lesões de pele por exemplo devido à pênfigo vulgar, dermatite herpetiforme, condições penfigoides e outras condições bolhosas da pele.
2.35 O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modali- dades 1.1 a 1.90 para o uso no tratamento, na prevenção, na minoração ou na re- versão de condições associadas com função gastrointestinal alterada e motilidade gastrointestinal alterada como dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável, Refluxo de Ácido Gastroesofágico (RAG) e dismotilidade esofágica, sintomas de gastroparesia e diarreia crônica.
2.36 O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modali- dades 1.1 a 1.90 para o uso no tratamento de disfunção olfativa na como síndrome de Bosma-Henkin-Christiansen, envenenamento químico (por exemplo selênio e prata), hipopituitarismo, Síndrome de Kallmann, fraturas cranianas, terapia tumoral e glândula tireoide hipoativa.
2.37 O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalida- des 1.1 a 1.90 para o tratamento de adicção.
2.38 O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modali-
dades 1.1 a 1.90 para o tratamento de distúrbios de movimento como doença de Parkinson, DHDA, doença de Huntington, síndrome de Tourette e outras síndromes associados com disfunção dopaminérgica como um fator patogênico subjacente causador de doença. Métodos para a preparação de compostos da fórmula (1)
[061]Os compostos da fórmula (1) podem ser preparados de acordo com mé- todos de síntese bem conhecidos pela pessoa versada na técnica e como descritos na presente invenção.
[062]Consequentemente, em uma outra modalidade (Modalidade 3.1), a inven- ção fornece um processo para a preparação de um composto como definido em qual- quer uma das Modalidades 1.1 a 1.90, cujo processo compreende: (A)a reação de um composto da fórmula (10):
H 1
R NH H (10) com um composto da fórmula (11): 2
X O
O N 1
X O 4 R (11) sob condições de aminação redutiva; em que R1, R4, X1 e X2 são como defini- dos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44; ou B) a reação de um composto da fórmula (12):
H 2
X 1
R N NH 1
X H (12) com um composto da fórmula Cl-C(=O)-O-CH2-R4; em que R1, R4, X1 e X2 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44; ou (C) quando é necessário preparar um composto da fórmula (1) em que R1 compreende CONR5R6: a reação de um composto da fórmula (13): H 2
O X O
N N 1
R O X O H 4
R (13) com uma amina da fórmula R5R6NH; em que R representa um grupo ade- quado como metil- ou etil- e R4, R5, R6, X1 e X2 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44; ou (D) quando é necessário preparar um composto da fórmula (1) em que R 1 compreende CONR5R6: a reação de um composto da fórmula (14): H 2
O X O
N N 1
HO X O H 4 R (14) com uma amina da fórmula R5R6NH sob condições de formação de amida; em que R4, R5, R6, X1 e X2 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a
1.44; ou
E) quando é necessário preparar um composto da fórmula (1) em que R1 compreende C(=NR5)R6: a reação de um composto da fórmula (15): H 2
O X O
N N 1 6 X O R H 4 R (15) com uma amina da fórmula R5NH2; em que R4, R5, R6, X1 e X2 são como de- finidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44; e opcionalmente: (F) a conversão de um composto da fórmula (1) em outro composto da fórmula (1).
[063]Na variante de processo (A), a cetona (11) é reagida com a amina (10) sob condições de aminação redutiva. A reação de aminação redutiva é tipicamente realizada de à temperatura ambiente até temperatura de aquecimento moderado (por exemplo a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 70 °C) usando um agente redutor à base de boro-hidreto como triacetoxiboro-hidreto de sódio (TABHS) em um solvente como diclorometano (DCM), dicloroetano (DCE), N,N- dimetilformamida (DMF) ou metanol (MeOH) contendo um ácido como ácido acéti- co (AcOH) ou ácido trifluoroacético (TFA), ou cianoboro-hidreto de sódio (NaC- NBH3) em combinação com cloreto de zinco (ZnCl2) em um solvente como MeOH, ou TABHS em um solvente como DCM ou DCE contendo um ácido como AcOH ou TFA em combinação com tetraisopropóxido de titânio (Ti(Oi Pr) 4). Opcionalmente, a amina (10) pode estar presente na reação como um sal de ácido como um clore- to de hidrogênio (HCl), brometo de hidrogênio (HBr) ou um sal de TFA, opcional- mente na presença de uma base terciária como trietilamina (TEA) ou N,N- diisopropilamina (DIPEA).
[064]Quando é necessário preparar um composto da fórmula (1) em que R1 compreende CONR5R6, em que R5 e R6 são como definidos em qualquer uma das Mo- dalidades 1.1 a 1.44, aminas da fórmula (10) podem ser preparadas pela sequência de reações mostrada no Esquema 1 abaixo.
[065]Dessa forma, um éster com grupo amino protegido (16), em que R re- presenta um grupo adequado como metil- ou etil- e o grupo protetor PG representa um grupo protetor adequado como terc-butiloxicarbonila (BOC), é reagido com uma amina (17), em que R5 e R6 são como definidos em qualquer uma das Modalidades
1.1 a 1.44 sob condições adequadas para efetuar a formação de amida com grupo amino protegido (18). Tipicamente, tais condições são reação a uma temperatura en- tre cerca de 0 °C e cerca de 110 °C em um solvente como tolueno em combinação com um reagente como trimetilalumínio (Me3Al), opcionalmente na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA. Será bem conhecido pela pessoa versada na téc- nica que existem outras condições adequadas para efetuar a formação de amida com grupo amino protegido (18) a partir éster com grupo amino protegido (16) e amina (17), como reação na presença de cloreto de isopropilmagnésio (iPrMgCl) em um sol- vente adequado, ou aquecimento direto, opcionalmente na presença de um solvente adequado. Tão logo a amida com grupo amino protegido (18) é formada, o grupo pro- tetor PG pode ser removido usando condições adequadas para formar a amina (19). Por exemplo, quando o grupo protetor PG é BOC, então as condições adequadas pa- ra efetuar a sua remoção poderiam ser a reação com um ácido como HCl em um sol- vente como 1,4-dioxano ou éter dietílico (Et2O), ou TFA em um solvente como DCM.
[066]Alternativamente, a amida com grupo amino protegido (18) pode ser pre- parada pela sequência de reações mostrada no Esquema 2 abaixo.
[067]Dessa forma, um éster com grupo amino protegido (16), em que R repre- senta um grupo adequado como metil- ou etil- e o grupo protetor PG representa um grupo protetor adequado como BOC, é reagido sob condições adequadas para efetuar a hidrólise do éster para formar aminoácido com grupo amino protegido (20). Tipica- mente, tais condições são a reação com um reagente como hidróxido de lítio (LiOH), hidróxido de sódio (NaOH) ou hidróxido de potássio (KOH) em um solvente como tetra- hidrofurano (THF), MeOH, etanol (EtOH), água (H2O) ou uma combinação de dois ou mais dos solventes supracitados, a uma temperatura de entre cerca de 0 °C e cerca de 100 °C. Tão logo formado, o aminoácido com grupo amino protegido (20) é reagido com uma amina (17), em que R5 e R6 são como definidos em qualquer uma das Modalida- des 1.1 a 1.44, sob condições adequadas para efetuar a formação de amida com grupo amino protegido (18). Será bem conhecido pela pessoa versada na técnica que existem muitas condições adequadas na técnica para efetuar a formação de amida com grupo amino protegido (18) a partir de aminoácido com grupo amino protegido (20) e amina (17), por exemplo reação com um reagente de acoplamento de amida como diisopropil- carbodiimida (DIC), cloridrato de etil-(N',N'-dimetilamino)propilcarbodiimida (EDC), hexa- fluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU), hexafluorofosfato de (1- ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbênio (COMU) ou 2,4,6- trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano (T3P), opcionalmente na pre- sença de uma base terciária como TEA ou DIPEA, opcionalmente na presença de 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), em um solvente como DCM, THF ou DMF, a uma tempera- tura entre cerca de 0 °C e cerca de 100 °C.
[068]Alternativamente, a amida com grupo amino protegido (18) pode ser pre- parada pela sequência de reações mostrada, abaixo, no Esquema 3.
[069]Dessa forma, o aminoácido com grupo amino protegido (20) pode ser reagido sob condições adequadas para efetuar a formação de intermediário prote- gido (21), em que LG representa um grupo de saída adequado, como cloreto (Cl), 1-imidazolila ou RO(C=O)O (em que R representa um grupo como etil- ou isobutil-). Tipicamente, tais condições são a reação com um reagente como cloreto de oxalila ou cloreto de tionila (LG = Cl), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (LG = 1-imidazolila) ou cloroformiato de etila ou de isobutila (LG = RO(C=O)O), opcionalmente na presen- ça de uma base terciária como TEA ou DIPEA, opcionalmente na presença de um catalisador como DMF, em um solvente adequado como DCM, THF ou DMF. Tão logo formado, o intermediário protegido (21), é reagido com uma amina (17), em que R5 e R6 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44 sob condições adequadas para efetuar a formação de amida com grupo amino protegi- do (18). Tipicamente, tais condições são reação a uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 100 °C em um solvente como DCM, THF ou DMF, opcionalmente na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA.
[070]Quando é necessário preparar um composto da fórmula (1) em que R1 compreende um anel heterocíclico de 5 membros opcionalmente substituído, as aminas da fórmula (10) podem ser preparadas por uma combinação das reações mostradas no Esquema 4 abaixo.
[071]Dessa forma, um éster com grupo amino protegido (22), em que R re- presenta um grupo adequado como metil- ou etil- e o grupo protetor PG representa um grupo protetor adequado como BOC ou benziloxicarbonila (CBZ), pode ser rea- gido sob condições adequadas para efetuar a formação de amida de Weinreb pro- tegida (23) (por exemplo reação com cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA em um solvente como tolue- no em combinação com um reagente como Me3Al a uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 110 °C).
[072]Alternativamente, a amida de Weinreb protegida (23) pode ser formada em duas etapas: o éster com grupo amino protegido (22) pode ser reagido sob condi- ções adequadas para efetuar a hidrólise do éster para formar o aminoácido com grupo amino protegido (27) (por exemplo reação com um reagente como LiOH, NaOH ou KOH em um solvente como THF, MeOH, EtOH, H2O ou uma combinação de dois ou mais dos solventes supracitados, a uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 100 °C). Tão logo formado, o aminoácido com grupo amino protegido (27), pode ser reagido para efetuar a formação de amida de Weinreb protegida (23) (por exemplo rea- ção com cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina na presença de uma base terciária co- mo TEA ou DIPEA, em combinação com um reagente de acoplamento de amida como DIC, EDC, PyBOP, HATU, COMU ou T3P, opcionalmente na presença de HOBt, em um solvente como DCM, THF ou DMF, a uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 100 °C).
[073]Tão logo formada, a amida de Weinreb protegida (23) pode ser reagida com um organolítio ou um haleto de organomagnésio (reagente de Grignard) em um solvente adequado como hexanos, tolueno, THF ou Et2O, a uma temperatura entre cerca de -78 °C e cerca de 50 °C para formar uma cetona com grupo amino protegi- do (24), em que R representa um grupo funcional que é derivado do organolítio ou haleto de organomagnésio. Tão logo formada, a cetona com grupo amino protegido (24) pode ser reagida adicionalmente usando uma combinação de transformações químicas bem descritas na técnica para efetuar a formação de amina protegida (26), em que R1 compreende um anel heterocíclico de 5 membros opcionalmente substitu- ído adequado. Por exemplo, a cetona com grupo amino protegido (24) pode ser rea- gida com acetal dimetílico de N,N-dimetilformamida em um solvente como DMF a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 100 °C, e depois adicionalmente re- agida com sulfato de metil-hidrazina em um solvente como DMF a uma temperatura de cerca de 20 °C acaricida 100 °C para formar a amina protegida (26), em que R1 compreende um grupo 1-metil-1-H-pirazol-5-ila. Alternativamente, a cetona com gru- po amino protegido (24) pode ser reagida com um agente de brominação como bro- mo, N-bromossuccinimida (NBS), tribrometo feniltrimetilamônio ou em um solvente adequado como MeOH, 1,4-dioxano, DCM ou AcOH, opcionalmente na presença de um ácido como AcOH ou na presença de uma base como NaOH, para formar bro- meto com grupo amino protegido (25). Tão logo formado, o brometo com grupo ami- no protegido (25) pode ser adicionalmente reagido com tioacetamida em um solven- te como MeOH a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 65 °C para formar a amina protegida (26), em que R1 compreende um grupo 2-metil-1,3-tiazol-4 ila.
[074]Alternativamente, o éster com grupo amino protegido (22) ou o amino- ácido com grupo amino protegido (27) pode ser reagido diretamente usando uma combinação de transformações químicas bem descritas na técnica para efetuar a formação de amina protegida (26), em que R1 compreende um anel heterocíclico de 5 membros opcionalmente substituído adequado como um grupo 5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-ila, um grupo 5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-ila ou um grupo 1H-tetrazol-5 ila.
[075]Tão logo a amina protegida (26) é formada, o grupo protetor PG pode ser removido usando condições adequadas para formar a amina (28), em que R1 compre- ende um anel heterocíclico de 5 membros opcionalmente substituído adequado como descrito acima. Por exemplo, quando o grupo protetor PG é BOC, então condições adequadas para efetuar a sua remoção poderiam ser a reação com um ácido como HCl em um solvente como 1,4-dioxano ou Et2O, ou TFA em um solvente como DCM. Alter- nativamente, quando o grupo protetor PG é CBZ então condições adequadas para efe- tuar a sua remoção poderiam ser a reação com hidrogênio (H2) na presença de um ca- talisador de paládio sobre carbono (Pd/C) em um solvente como EtOH a uma tempera- tura de cerca de 20 °C a cerca de 80 °C.
[076]Quando é necessário preparar um composto da fórmula (1) em que R1 compreende NR5R6, em que R5 e R6 são como definidos em qualquer uma das Modali- dades 1.1 a 1.44, aminas da fórmula (10) podem ser preparadas pela sequência de re- ações mostrada no Esquema 5 abaixo.
[077]Dessa forma, uma diamina monoprotegida (29), em que PG representa um grupo protetor adequado como BOC ou CBZ, é reagida sob condições adequa- das para efetuar a formação de diamina monoalquilada protegida (30), em que R5 é como definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44. Tipicamente, tais con- dições podem ser uma reação de substituição nucleofílica com um eletrófilo adequa- do como um organo-haleto (por exemplo um organo-cloreto, organo-brometo ou or- gano-iodeto) ou um éster de ácido organo-sulfônico (por exemplo um organo- tosilato, organo-mesilato ou organo-triflato) a uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 100 °C em um solvente como DCM, de THF, DMF ou N-metilpirrolidinona (NMP), opcionalmente na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA.
Al- ternativamente, a formação de diamina monoalquilada protegida (30) a partir de di- amina monoprotegida (29) poderia ser conduzida sob condições de aminação redu- tiva.
A reação de aminação redutiva é tipicamente realizada com uma aldeído ade- quado ou uma cetona adequada de à temperatura ambiente até temperatura de aquecimento moderado (por exemplo a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 70 °C) usando um agente redutor à base de boro-hidreto como TABHS em um solvente como DCM, DCE que, DMF ou MeOH contendo um ácido como AcOH ou TFA, ou NaCNBH3 em combinação com ZnCl2 em um solvente como MeOH, ou TABHS em um solvente como DCM ou DCE que contendo um ácido como AcOH ou
TFA em combinação com Ti(OiPr)4. Opcionalmente, a diamina monoprotegida (29) pode estar presente na reação como um sal de ácido como um sal de HCl, um sal de HBr ou um sal de TFA, opcionalmente na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA.
[078]Tão logo formada, a diamina monoalquilada protegida (30) é reagida sob condições adequadas para efetuar a formação de diamina dialquilada protegida (31), em que R5 e R6 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44. Tipicamente, tais condições poderiam ser uma reação de substituição nucleofílica com um eletrófilo adequado como um organo-haleto (por exemplo um organo-cloreto, or- gano-brometo ou organo-iodeto) ou um éster de ácido organo-sulfônico (por exemplo um organo-tosilato, organo-mesilato ou organo-triflato) a uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 100 °C em um solvente como DCM, THF, DMF ou NMP, opcio- nalmente na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA. Alternativamente, a formação de diamina dialquilada protegida (31) a partir de diamina monoalquilada protegida (30) poderia ser conduzida sob condições de aminação redutiva. A reação de aminação redutiva é tipicamente realizada com uma aldeído adequado ou uma cetona adequada de à temperatura ambiente até temperatura de aquecimento mode- rado (por exemplo a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 70 °C) usando um agente redutor à base de boro-hidreto como TABHS em um solvente como DCM, DCE que, DMF ou MeOH contendo um ácido como AcOH ou TFA, ou NaCNBH3 em combinação com ZnCl2 em um solvente como MeOH, ou TABHS em um solvente co- mo DCM ou DCE que contendo um ácido como AcOH ou TFA em combinação com Ti(OiPr)4. Opcionalmente, a diamina monoalquilada protegida (30) pode estar presente na reação como um sal de ácido como um sal de HCl, um sal de HBr ou um sal de TFA, opcionalmente na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA.
[079]Tão logo a diamina dialquilada protegida (31) é formada, o grupo prote- tor PG pode ser removido usando condições adequadas para formar a amina (32).
Por exemplo, quando o grupo protetor PG é BOC, então condições adequadas para efetuar a sua remoção poderiam ser a reação com um ácido como HCl em um sol- vente como 1,4-dioxano ou Et2O, ou TFA em um solvente como DCM. Alternativa- mente, quando o grupo protetor PG é CBZ então condições adequadas para efetuar a sua remoção poderiam ser a reação com H2 na presença de um catalisador de Pd/C em um solvente como EtOH a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 80 °C.
[080]Quando é necessário preparar um composto da fórmula (1) em que R1 compreende OR5, em que R5 é como definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44, as aminas da fórmula (10) podem ser preparadas pela sequência de reações mostrada no Esquema 6 abaixo. Dessa forma, um aminoálcool N-protegido (33), em que PG representa um grupo protetor adequado como BOC ou CBZ, é reagido sob condições adequadas para efetuar a formação de éter N-protegido (34), em que R5 é como definido em qualquer uma das Modalidades de 1.1 a 1.44.
[081]Tipicamente, tais condições poderiam ser desprotonação da porção álcool usando uma base adequada como hidreto de sódio (NaH), bis(trimetilsilil)amida de só- dio (NaHMDS), (trimetilsilil)amida de potássio (KHMDS) ou terc-butóxido de potássio (KtOBu), seguida por uma reação de substituição nucleofílica com um eletrófilo adequa- do como um organo-haleto (por exemplo um organo-cloreto, organo-brometo ou orga-
no-iodeto) ou um éster de ácido organo-sulfônico (por exemplo um organo-tosilato, or- gano-mesilato ou organo-triflato) a uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 100 °C em um solvente como THF, DMF ou de NMP. Tão logo o éter N-protegido (34) é formado, o grupo protetor PG pode ser removido usando condições adequadas para formar a amina (35). Por exemplo, quando o grupo protetor PG é BOC, então condições adequadas para efetuar a sua remoção poderiam ser a reação com um ácido como HCl em um solvente como 1,4-dioxano ou Et2O, ou TFA em um solvente como DCM. Alter- nativamente, quando o grupo protetor PG é CBZ então condições adequadas para efe- tuar a sua remoção poderiam ser a reação com H2 na presença de um catalisador de Pd/C em um solvente como EtOH a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 80 °C.
[082]Quando é necessário preparar um composto da fórmula (1) em que R1 compreende CH2NR7COR5, em que R5 e R7 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44, as aminas da fórmula (10) podem ser preparadas pela sequência de reações mostrada no Esquema 7 abaixo. Dessa forma, um éster com grupo amino protegido (36), em que R representa um grupo adequado como metil- ou etil- e o grupo protetor PG representa um grupo protetor adequado como BOC ou CBZ, pode ser reagido sob condições de redução adequadas para efetuar a formação de aminoálcool N-protegido (37). Tipicamente, tais condições poderiam ser a reação com um agente redutor à base de boro-hidreto como boro-hidreto de lítio (LiBH4) ou um reagente à base de hidreto de alumínio como hidreto de alumí- nio e lítio (LAH), em um solvente como Et2O ou THF, a uma temperatura de cerca de -20 °C a cerca de 50 °C.
[083]Logo que formado, o aminoálcool N-protegido (37) pode ser reagido sob condições adequadas para a efetuar a formação de aminoaldeído N-protegido (38). Se- rá bem conhecido pela pessoa versada na técnica que existem muitas condições ade- quadas na técnica para efetuar a formação de aminoaldeído N-protegido (38) a partir de aminoálcool N-protegido (37), por exemplo a reação com sulfóxido dimetílico (DMSO) em combinação com cloreto de oxalila na presença de uma base terciária como TEA em um solvente como DCM a uma temperatura de cerca de -78 °C a cerca de 20 °C (condições de oxidação de Swern), ou a reação com periodinano de Dess-Martin em um solvente como DCM a uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 20 °C (condi- ções de oxidação de Dess-Martin), ou a reação com um reagente à base de cromo co- mo dicromato de piridínio (PDC) ou clorocromato de piridínio (PCC) em um solvente como DCM a uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 40 °C.
[084]Logo que formado, aminoaldeído N-protegido (38) é reagido com uma amina (39), em que R7 é como definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44, sob condições de aminação redutiva para formar a diamina monoalquilada (40). A re- ação de aminação redutiva é tipicamente realizada de à temperatura ambiente até temperatura de aquecimento moderado (por exemplo a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 70 °C) usando um agente redutor à base de boro-hidreto como
TABHS em um solvente como DCM, DCE, DMF ou MeOH contendo um ácido como AcOH ou TFA, ou NaCNBH3 em combinação com ZnCl2 em um solvente como MeOH, ou TABHS em um solvente como DCM ou DCE contendo um ácido como AcOH ou TFA em combinação com Ti(OiPr)4. Opcionalmente, a amina (39) pode estar presente na reação como um sal de ácido como um de sal de HCl, um sal de HBr ou um sal de TFA, opcionalmente na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA.
Alternativamente, será bem conhecido pela pessoa versada na técnica que existem muitas condições adequadas na técnica para efetuar a formação de diamina monoalquilada (40) a partir de aminoálcool N-protegido (37), sem primeiro formar o aminoaldeído N-protegido (38). Por exemplo a porção álcool em aminoálcool N- protegido (37) pode ser convertida em um grupo de saída adequado como um halo- gênio (por exemplo um cloreto, um brometo ou um iodeto) ou um éster do ácido sulfô- nico (por exemplo um tosilato, um mesilato ou um triflato) e depois adicionalmente reagida com amina (39) sob condições adequadas para efetuar uma reação de substi- tuição nucleofílica.
Logo que formada, a diamina monoalquilada (40) pode ser reagida com agente acilante (41), em que R5 é como definido em qualquer uma das Modalida- des 1.1 a 1.44 e LG representa um grupo OH ou um grupo de saída adequado como Cl, 1-imidazolila, ou RO(C=O)O (em que R representa um grupo como etil- ou isobutil- ), para formar a amida N-protegida (42). Por exemplo, quando LG representa um gru- po OH, então a diamina monoalquilada (40) pode ser reagida com agente acilante (41) usando condições de acoplamento de amida adequadas (por exemplo usando um reagente como DIC, EDC, PyBOP, HATU, COMU ou T3P, opcionalmente na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA, opcionalmente na presença de HOBt, em um solvente como DCM, THF ou DMF, a uma temperatura entre cerca de 0 °C e cer- ca de 100 °C). Alternativamente, quando LG representa um grupo de saída como Cl, 1-imidazolila, ou RO(C=O)O (em que R representa um grupo como etil- ou isobutil-), então a diamina monoalquilada (40) pode ser reagida com agente acilante (41) a uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 100 °C em um solvente como DCM, THF ou DMF, opcionalmente na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA. Tão logo a amida N-protegida (42) é formada, o grupo protetor PG pode ser removido usando condições adequadas para formar a amina (43). Por exemplo, quando o grupo protetor PG é BOC, então condições adequadas para efetuar a sua remoção poderi- am ser a reação com um ácido como HCl em um solvente como 1,4-dioxano ou Et2O, ou TFA em um solvente como DCM. Alternativamente, quando o grupo protetor PG é CBZ então condições adequadas para efetuar a sua remoção poderiam ser a reação com H2 na presença de um catalisador de Pd/C em um solvente como EtOH a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 80 °C.
[085]As cetonas da fórmula (11) podem ser preparadas pela sequência de reações mostrada no Esquema 8 abaixo. Dessa forma, uma cetona com grupo ami- no protegido (44), em que X1 e X2 são como definidos em qualquer uma das Modali- dades 1.1 a 1.44 e PG representa um grupo protetor adequado como BOC ou CBZ, pode ser desprotegida para produzir a aminocetona (45). Por exemplo, quando o grupo protetor PG é BOC, então condições adequadas para efetuar a sua remoção poderiam ser a reação com um ácido como HCl em um solvente como 1,4-dioxano ou Et2O, ou TFA em um solvente como DCM. Alternativamente, quando o grupo pro- tetor PG é CBZ então condições adequadas para efetuar sua remoção poderiam ser a reação com H2 na presença de um catalisador de paládio sobre carbono (Pd/C) em um solvente como EtOH a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 80 °C. Logo que formada, a aminocetona (45) é reagida com cloroformiato (46), em que R4 é como definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44, sob condições ade- quadas para formar a cetona (11).
[086]Tipicamente, tais condições são a reação a uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 50 °C em um solvente como DCM, THF ou DMF, opcio- nalmente na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA.
[087]Na variante de processo (B), o composto da fórmula (12) é tipicamente re- agido com um composto da fórmula Cl-C(=O)-O-CH2-R4, em que R4 é como definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44, a uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 50 °C em um solvente como DCM, THF ou DMF, opcionalmente na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA.
[088]Os compostos da fórmula (12) podem ser preparados pela sequência de reações mostrada no Esquema 9 abaixo. Dessa forma, um composto da fórmula (10), em que R1 é como definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44, é reagido com um composto da fórmula (47), em que X1 e X2 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44 e PG representa um grupo protetor ade- quado como BOC ou CBZ, sob condições de aminação redutiva para formar um composto da fórmula (48).
[089]A reação de aminação redutiva é tipicamente realizada de à temperatu- ra ambiente até temperatura de aquecimento moderado (por exemplo a uma tempe- ratura de cerca de 20 °C a cerca de 70 °C) usando um agente redutor à base de bo- ro-hidreto como TABHS em um solvente como DCM, DCE, DMF ou MeOH contendo um ácido como AcOH ou TFA, ou NaCNBH3 em combinação com ZnCl2 em um sol- vente como MeOH, ou TABHS em um solvente como DCM ou DCE contendo um ácido como AcOH ou TFA em combinação com Ti(OiPr)4. Opcionalmente, o compos- to (10) pode estar presente na reação como um sal de ácido como um sal de HCl, um sal de HBr ou um sal de TFA, opcionalmente na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA. Logo que formado, o grupo protetor PG pode ser removido de um composto da fórmula (48) para formar um composto da fórmula (12). Por exem- plo, quando o grupo protetor PG é BOC, então condições adequadas para efetuar a sua remoção poderiam ser a reação com um ácido como HCl em um solvente como 1,4-dioxano ou Et2O, ou TFA em um solvente como DCM. Alternativamente, quando o grupo protetor PG é CBZ então condições adequadas para efetuar a sua remoção poderiam ser a reação com H2 na presença de um catalisador de Pd/C em um sol- vente como EtOH a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 80 °C.
[090]Na variante de processo (C), o composto da fórmula (13) é tipicamente reagido com uma amina da fórmula R5R6NH; em que R5 e R6 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44, a uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 110 °C em um solvente tal como tolueno em combinação com um reagente como Me3Al, opcionalmente na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA. Será bem conhecido pela pessoa versada na técnica que existem outras condições adequadas para efetuar a mesma transformação, como a reação na pre- sença de iPrMgCl em um solvente adequado, ou aquecimento direto, opcionalmente na presença de um solvente adequado.
[091]Os compostos da fórmula (13) podem ser preparados pela reação mos- trado no Esquema 10 abaixo.
[092]Dessa forma, um composto da fórmula (11) é reagido com uma amina da fórmula (49), em que R representa um grupo adequado como metil- ou etil-, sob condições de aminação redutiva para formar um composto da fórmula (13). A rea- ção de aminação redutiva é tipicamente realizada de à temperatura ambiente até temperatura de aquecimento moderado (por exemplo a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 70 °C) usando um agente redutor à base de boro-hidreto como TABHS em um solvente como DCM, DCE, DMF ou MeOH contendo um ácido co- mo AcOH ou TFA, ou NaCNBH3 em combinação com ZnCl2 em um solvente como MeOH, ou TABHS em um solvente como DCM ou DCE contendo um ácido como AcOH ou TFA em combinação com Ti(OiPr)4. Opcionalmente, o composto (49) po- de estar presente na reação como um sal de ácido como um sal de HCl, um sal de HBr ou um sal de TFA, opcionalmente na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA.
[093]Na variante de processo (D), o composto da fórmula (14) é tipicamente re-
agido com uma amina da fórmula R5R6NH; em que R5 e R6 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44, usando condições de acoplamento de amida adequados. Será bem conhecido pela pessoa versada na técnica que existem muitas condições adequadas na técnica para efetuar a formação de uma amida a partir do composto da fórmula (14) e uma amina da fórmula R5R6NH, por exemplo usando um reagente como DIC, EDC, PyBOP, HATU, COMU ou T3P, opcionalmente na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA, opcionalmente na presença de HOBt, em um solvente como DCM, THF ou DMF, a uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 100 °C. Alternativamente, o composto da fórmula (14) pode ser reagido com uma amina da fórmula R5R6NH usando a sequência de reações mostrada no Esquema 11 abaixo.
[094]Dessa forma, um composto da fórmula (14) pode ser reagido sob con- dições adequadas para efetuar a formação do intermediário (50), em que LG re- presenta um grupo de saída adequado como Cl, 1-imidazolila, ou RO(C=O)O (em que R representa um grupo como etil- ou isobutil-). Tipicamente, tais condições são a reação com um reagente como cloreto de oxalila ou cloreto de tionila (LG = Cl), CDI (LG = 1-imidazolila) ou cloroformiato de etila ou de isobutila (LG = RO (C=O) O), opcionalmente na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA, opcio- nalmente na presença de um catalisador tal como DMF, em um solvente adequado como DCM, THF ou DMF. Logo que formado, o intermediário (50) é reagido com uma amina da fórmula R5R6NH, em que R5 e R6 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44 sob condições adequadas para efetuar a forma- ção de um composto da fórmula (51). Tipicamente, tais condições são reação a uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 100 °C em um solvente como DCM, THF ou DMF, opcionalmente na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA.
[095]Os compostos da fórmula (14) podem ser preparados pela reação mos- trada no Esquema 12 abaixo.
[096]Dessa forma um composto da fórmula (13), em que R representa um grupo adequado como metil- ou etil- e R4, X1 e X2 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44, pode ser reagido sob condições adequadas para efetuar a hidrólise do éster para formar um composto da fórmula (14). Por exemplo, a reação com um reagente como LiOH, NaOH ou KOH em um solvente como THF, MeOH, EtOH, H2O ou uma combinação de dois ou mais dos solventes supracitados, a uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 100 °C.
[097]Na variante de processo (E), o composto da fórmula (15) é tipicamente re- agido com uma amina da fórmula R5NH2, em que R5 é como definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44, sob condições adequadas para efetuar a formação de imi- na. Será bem conhecido pela pessoa versada na técnica que existem muitas condições adequadas na técnica para efetuar a formação de uma imina a partir do composto da fórmula (15) e uma amina da fórmula R5NH2. Por exemplo aquecimento vigoroso sob condições de refluxo em um solvente como benzeno ou tolueno, opcionalmente na pre-
sença de um catalisador como ácido para-toluenossulfônico ou TFA; em um solvente como MeOH ou EtOH, a uma temperatura entre cerca de 25 °C e a temperatura de re- fluxo, opcionalmente na presença de um catalisador como AcOH ou acetato de sódio; ou em um solvente como THF ou DCM a uma temperatura entre cerca de 25 °C e a temperatura de refluxo, opcionalmente na presença de um dessecante como sulfato de magnésio anidro ou peneiras moleculares de 4 Å. Opcionalmente, a amina de fórmula R5NH2 pode estar presente na reação como um sal de ácido como um sal de HCl, um sal de HBr ou um sal de TFA, opcionalmente na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA.
[098]Os compostos da fórmula (15) podem ser preparados por reações mos- tradas no Esquema 13 abaixo.
[099]Dessa forma um composto da fórmula (13), em que R representa um grupo adequado como metil- ou etil- e R4, X1 e X2 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44, pode ser reagido com N,O-dimetil-hidroxilamina a uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 110 °C em um solvente como to-
lueno em combinação com um reagente como Me3Al, na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA, para formar um composto da fórmula (52). Será bem conhecido pela pessoa versada na técnica que existem outras condições adequa- das para efetuar a mesma transformação, como a reação na presença de iPrMgCl em um solvente adequado, na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA, ou aquecimento direto, opcionalmente na presença de um solvente ade- quado, na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA.
Alternativamente, um composto da fórmula (14), em que R4, X1 e X2 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44, pode ser reagido com N,O-dimetil-hidroxilamina usando condições de acoplamento de amida adequadas.
Será bem conhecido pela pessoa versada na técnica que existem muitas condições adequadas na técnica para efetuar a formação de um composto da fórmula (52) a partir do composto da fórmula (14) e N,O-dimetil-hidroxilamina, por exemplo usando um reagente como DIC, EDC, PyBOP, HATU, COMU ou T3P, na presença de uma base terciária co- mo TEA ou DIPEA, opcionalmente na presença de HOBt, em um solvente como DCM, THF ou DMF, a uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 100 °C.
Al- ternativamente, um composto da fórmula (50), em que LG representa um grupo de saída adequado como Cl, 1-imidazolila, ou RO(C=O)O (em que R representa um grupo como etil- ou isobutil-) e R4, X1 e X2 são como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44, pode ser reagido com N,O-dimetil-hidroxilamina a uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 100 °C em um solvente como DCM, THF ou DMF, na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA.
Logo que formado, o composto da fórmula (52) pode ser reagido com um reagente de Grig- nard da fórmula R6MgBr ou um reagente organo-lítio da fórmula R6Li, em que R6 é como definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.44 sob condições ade- quadas para efetuar a formação de um composto da fórmula (15). Tipicamente, tais condições são reação a uma temperatura entre cerca de -78 °C e cerca de 25 °C em um solvente como THF ou Et2O.
[0100]Em variante de Processo (F), um composto da fórmula (1) pode ser convertido em um outro composto da fórmula (1) por métodos bem conhecidos pe- la pessoa versada na técnica. Exemplos de procedimentos de síntese para conver- ter um grupo funcional em outro grupo funcional são apresentados em livros-texto- padrão como March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7a Edição, Michael B. Smith, John Wiley, 2013, (ISBN: 978-0-470- 46259-1), Organic Syntheses, Edição Online, www.orgsyn.org, (ISSN 2333-3553) e Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2).
[0101]Em muitas das reações descritas acima, pode ser necessário prote- ger um ou mais grupos para evitar a ocorrência da reação em um local indesejado na molécula. Exemplos de grupos protetores, e de métodos de proteção e de des- proteção de grupos funcionais, podem ser encontrados em Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Quinta Edição, Editor: Peter G. M. Wuts, John Wiley, 2014, (ISBN: 9781118057483).
[0102]Os compostos produzidos pelos métodos anteriormente mencionados podem ser isolados e purificados por qualquer uma de uma variedade de métodos bem conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica e exemplos de tais méto- dos incluem recristalização e técnicas cromatográficas como cromatografia em colu- na (por exemplo cromatografia flash), CLAE (Cromatografia Líquida de Alta Eficiên- cia) e CFS (Cromatografia em Fluido Supercrítico). Formulações farmacêuticas
[0103]Embora seja possível para o composto ativo seja administrado sozi- nho, é preferível a apresentá-lo isso como uma composição farmacêutica (por exemplo formulação).
[0104]Consequentemente, em uma outra modalidade (Modalidade 4.1) da in-
venção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da fórmula (1) como definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.90 juntamente com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0105]Em uma modalidade (Modalidade 4.2), a composição é uma compo- sição de comprimido.
[0106]Em outra modalidade (Modalidade 4.3), a composição é uma compo- sição de cápsula.
[0107]O(s) excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(eis) pode(m) ser selecio- nado(s), por exemplo, de carreadores (por exemplo um carreador sólido, um carreador líquido ou um carreador semissólido), adjuvantes, diluentes (por exemplo diluentes sóli- dos como enchimentos ou agentes encorpantes; e diluentes líquidos como solventes e cossolventes), agentes de granulação, aglutinantes, auxiliares de fluxo, agentes de re- vestimento, agentes de controle de liberação (por exemplo ceras ou polímeros que re- tardam ou atrasam a liberação), agentes de ligação, desintegrantes, agentes tampão, lubrificantes, conservantes, agentes antibacterianos e antifúngicos, antioxidantes, agen- tes tampão, agentes de ajuste de tonicidade, agentes espessantes, agentes aromati- zantes, adoçantes, pigmentos, plastificantes, agentes de mascaramento de sabor, esta- bilizadores ou quaisquer outros excipientes convencionalmente usados em composi- ções farmacêuticas.
[0108]O termo "farmaceuticamente aceitável" como usado na presente in- venção significa compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico sensato, adequados para uso em con- tato com os tecidos de um indivíduo (por exemplo um indivíduo humano) sem ex- cessivas toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, proporcionais a uma relação de risco/benefício razoável. Cada excipiente deve tam- bém ser "aceitável" no Sentido de ser compatível com os outros ingredientes da for- mulação.
[0109]As composições farmacêuticas contendo compostos da fórmula (1) podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas, consulte por exemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, PA, EUA.
[0110]As composições farmacêuticas podem estar sob qualquer forma ade- quada para administração oral, parenteral, tópica, intranasal, intrabronquial, sublingual, oftálmica, óptica, retal, intravaginal ou transdérmica.
[0111]As formas de dosagem farmacêuticas adequadas para administração oral incluem comprimidos (revestidos ou não revestidos), cápsulas (com casca du- ra ou mole), caplets (comprimidos capsuliformes), pílulas, pastilhas losângicas, xa- ropes, soluções, pós, grânulos, elixires e suspensões, comprimidos sublinguais, bolachas ou adesivos como adesivos bucais.
[0112]As composições de comprimido podem conter uma dose unitária de composto ativo juntamente com um diluente ou carreador inerte como um açúcar ou álcool de açúcar, por exemplo; lactose, sacarose, sorbitol ou manitol; e/ou um dilu- ente não derivado de açúcar como carbonato de sódio, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, ou uma celulose ou um derivado da mesma como celulose microcristalina (MCC), metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, e amidos como amido de milho. Os comprimidos também podem conter tais ingredientes padrão como agentes de ligação e agentes de granulação como polivinilpirrolidona, desintegrantes (por exemplo polímeros reticulados dilatáveis como carboximetilcelulose), agentes lubrificantes (por exemplo estearatos), conservantes (por exemplo parabenos), anti- oxidantes (por exemplo BHT), agentes tampão (por exemplo tampões de fosfato ou de citrato), e agentes efervescentes como misturas de citrato/bicarbonato. Tais exci- pientes são bem conhecidos e não precisam ser discutidos em detalhes no presente documento.
[0113]Os comprimidos podem ser planejados quer para liberar o fármaco sob contato com fluidos estomacais (comprimidos de libertação imediata) quer para liberar em uma maneira controlada (comprimidos de liberação controlada) durante um período de tempo prolongado ou com uma região específica do trato GI.
[0114]As composições farmacêuticas tipicamente compreendem de aproxima- damente 1% (p/p) a aproximadamente 95%, preferivelmente % (p/p) de ingrediente ati- vo e de 99% (p/p) a 5% (p/p) de um excipiente farmaceuticamente aceitável (por exem- plo como definido acima) ou uma combinação de tais excipientes. De preferência, as composições compreendem de cerca de 20% (p/p) a aproximadamente 90% (p/p) de ingrediente ativo e de 80% (p/p) a 10% de um excipiente farmaceuticamente [aceitável] ou combinação de excipientes. As composições farmacêuticas contêm de cerca de 1% a aproximadamente 95%, de preferência de aproximadamente 20% a aproximadamen- te 90%, de ingrediente ativo. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem estar, por exemplo, sob forma de dose unitária, como sob a forma de ampolas, frascos, supositórios, seringas preenchidas, drágeas, pós, comprimidos ou cápsulas.
[0115]Os comprimidos e as cápsulas podem conter, por exemplo, de 0 a 20% de desintegrantes, de 0 a 5% de lubrificantes, de 0 a 5% de auxiliares de fluxo e/ou de 0 a 99% (p/p) de enchimentos/ ou agentes encorpantes (dependendo da dose de fármaco). Eles podem também conter de 0 a 10% (p/p) de aglutinantes poliméricos, de 0 a 5% (p/p) de antioxidantes, de 0 a 5% (p/p) de pigmentos. Os comprimidos de liberação lenta conteriam, adicionalmente, de 0 a 99% (p/p) de polímeros controladores (por exemplo atrasadores) de liberação (dependendo da dose). Os revestimentos de filme do comprimido ou da cápsula tipicamente contêm de 0 a 10% (p/p) de polímeros, de 0 a 3% (p/p) de pigmentos, e/ou de 0 a 2% (p/p) de plastificantes.
[0116]As formulações parenterais tipicamente contêm de 0 a 20% (p/p) de tampões, de 0 a 50% (p/p) de cossolventes e/ou de 0 a 99% (p/p) de Água para Injeção (API) (dependendo da dose e se secadas por congelamento). As formula-
ções para depots (depósitos) intramusculares podem também conter de 0 a 99% (p/p) de óleos.
[0117]As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas a um pacien- te em "embalagens para paciente" contendo um curso inteiro de tratamento em uma única embalagem, habitualmente uma embalagem de blister.
[0118]Os compostos da fórmula (1) serão geralmente apresentados sob a forma de dosagem unitária e, como tais, tipicamente conterão composto suficiente para fornecer um nível desejado de atividade biológica. Por exemplo, uma formula- ção pode conter de cerca de 1 nanograma a 2 gramas de ingrediente ativo, por exemplo de 1 nanograma a 2 miligramas de ingrediente ativo. Dentro destas faixas, subfaixas especiais de composto são de 0,1 miligrama a 2 gramas de ingrediente ativo (mais habitualmente de 10 miligramas a 1 grama, por exemplo de 50 miligra- mas a 500 miligramas), ou de 1 micrograma a 20 miligramas (por exemplo de 1 micrograma a 10 miligramas, por exemplo de 0,1 miligrama a 2 miligramas de in- grediente ativo).
[0119]Para composições orais, uma forma de dosagem unitária pode conter de 1 miligrama a 2 gramas, mais tipicamente de 10 miligramas a 1 grama, por exemplo de 50 miligramas de 1 grama, por exemplo de 100 miligramas a 1 grama, de composto ativo.
[0120]O composto ativo será administrado a um paciente que necessita do mesmo (por exemplo um paciente humano ou animal) em uma quantidade suficiente para alcançar o efeito terapêutico desejado (quantidade eficaz). As quantidades pre- cisas de composto administradas podem ser determinadas por um médico supervi- sor de acordo com procedimentos padrão. Exemplos
[0121]A invenção será agora ilustrada, mas não limitada, com referência às modalidades específicas descritas nos seguintes exemplos.
Exemplos 1-1 a 12-1
[0122]Foram preparados os compostos dos Exemplos 1-1 a 12-1 mostrados na Tabela 1, abaixo. As propriedades de RMN (NMR, Ressonância Magnética Nu- clear) e CL-EM (LCMS, Cromatografia Líquida-Espectroscopia de Massa) deles e os métodos usados para prepará-los são indicados na Tabela 3. Os materiais de parti- da para cada um dos Exemplos são listados na Tabela 2.
Tabela 1
H H H O O O O O O N N N N N N O O N O N O
H H H Exemplo 1-1 Exemplo 1-2 Exemplo 1-3
H H H O O N O N N N N N O N O S O HN O H H
H O O Exemplo 1-4 Exemplo 2-1 Exemplo 2-2
H H H O O O N N N N O N N HN HN O N O H H H
O O O Exemplo 2-3 Exemplo 2-4 Exemplo 2-5
H H O H O O N N N O N N O N N O N H N H O H O
O Exemplo 2-6 Exemplo 2-7 Exemplo 2-8
H H O H O O N N N O N N O N N O N H N H O H O
O Exemplo 2-9 Exemplo 2-10 Exemplo 2-11
H H H O O O N N N N O N O N O N N N H H H O O O
Exemplo 2-12 Exemplo 2-13 Exemplo 2-14
H H H O O O N N N N O N O N O N N N H H H O O O
O Exemplo 2-15 Exemplo 2-16 Exemplo 2-17
H H H O O O N N N N O N O N O N N N H H H
O O O Exemplo 2-18 Exemplo 2-19 Exemplo 2-20
H H H O O O N N N O N O N O N O N N N H H H O O O
O Exemplo 2-21 Exemplo 2-22 Exemplo 2-23
H H F O O N N N N N N N O N O O F F O H H
O O O Exemplo 2-24 Exemplo 2-25 Exemplo 2-26
F H H H F F N N O N N N N O N N N O O H H H
O O O Exemplo 2-27 Exemplo 2-28 Exemplo 2-29
H H H O O N N N N S N O O N H N O H N O H O
O O Exemplo 2-30 Exemplo 3-1 Exemplo 3-2
H H O O H N O O N N N N N H N O H N O N O H O
O Exemplo 3-3 Exemplo 4-1 Exemplo 3-4
H H H O O O O O O N N N N N N O O N O N O
H H H Exemplo 5-1 Exemplo 5-2 Exemplo 6-1
H H H O O O O O O N N N N N N O O N O N O
H H H Exemplo 7-1 Exemplo 7-2 Exemplo 7-3
H H H O O O N O N N O N N N N S N O N O O
H H H Exemplo 7-4 Exemplo 7-5 Exemplo 7-6
H H H O O O O O O N N N N N N O O N O N O
H H H Exemplo 8-1 Exemplo 8-2 Exemplo 8-3
H H H O O O O O O N N N N N N N O N O N O
H H H Exemplo 8-4 Exemplo 8-5 Exemplo 8-6
H H H O O O O O O N N N N N N N O N O N O
H H O H Exemplo 8-7 Exemplo 8-8 Exemplo 8-9
H H H O O O O O O N N N N N N N O N O N O
O H H H Exemplo 8-10 Exemplo 9-1 Exemplo 9-2
H H H O O O O O O N N N ON N ON N O N O N O
H H H Exemplo 9-3 Exemplo 10-1 Exemplo 10-2
H H H O O O O O O N ON N ON N ON N O N O N O H
H H Exemplo 10-5
Exemplo 10-3 Exemplo 10-4
H H H O O O O O O N ON N ON N ON N O N O N O
H H H Exemplo 10-6 Exemplo 10-7 Exemplo 10-8
H H H O O O O O O N ON N ON N ON N O N O N O
H H H Exemplo 10-9 Exemplo 10-10 Exemplo 10-11
H H H O O O O O O N ON N ON N ON N O N O N O H H H
O Exemplo 10-12 Exemplo 10-13 Exemplo 10-14
H H H O O O O N N N ON N O N O N N N O H H
H O O Exemplo 10-15 Exemplo 11-1 Exemplo 11-2
H O O N N N O
H Exemplo 12-1 Procedimentos gerais
[0123]Onde não estão incluídas rotas preparativas, o intermediário relevante está comercialmente disponível. Reagentes comerciais foram utilizados sem purifi- cação adicional. Temperatura ambiente (rt) se refere à temperatura aproximadamen- te de 20 a 27 °C. Espectros de 1H-RMN foram registrados a 400 MHz em um instru- mento Bruker ou Jeol. Os valores de deslocamento químico são expressos em par- tes por milhão (ppm), isto é, valores-(δ). As seguintes abreviações são usadas para a multiplicidade dos sinais de RMN: s=singleto, br=largo, d=dubleto, t=tripleto, q=quarteto, quint=quinteto, td=tripleto de dubletos, tt=tripleto de tripletos, qd=quarteto de dubletos, ddd=dupleto de dubleto de dubletos, ddt=dupleto de duble-
to de tripleto, m=multipleto. As constantes de acoplamento são listadas como valores de J, medidas em Hz. Os resultados de RMN e espectroscopia de massa foram cor- rigidos para considerar os picos de fundo. Cromatografia se refere à cromatografia em coluna realizada usando sílica gel de malha de 60 a 120 e executada sob condi- ções de pressão de nitrogênio (cromatografia flash) salvo indicação em contrário. CCF (Cromatografia em Camada Fina) para monitorar as reações se refere à reali- zação de CCF usando a fase móvel especificada e o gel de Sílica F254 como uma fase estacionária disponível junto à Merck. Reações mediadas por micro-ondas fo- ram realizadas em reatores de micro-ondas Biotage Initiador ou CEM Discover. Análise por CL-EM
[0124]Análise por CL-EM de compostos foi realizada sob condições de espec- troscopia usando os instrumentos e os métodos fornecidos nas tabelas abaixo: Detalhes dos Instrumentos de CL-EM Sistema Nome do Instrumento Detector de CL Detector de Massa Arranjo de Fotodio- 1 Waters 2695 Detector ZQ-2000 dos Arranjo de Fotodio- 2 Waters Acquity H Class Detector SQ dos Arranjo de Fotodio- 3 Shimadzu Nexera LCMS-2020 dos Arranjo de Fotodio- 4 Agilent 1290 RRLC Agilent 6120 dos 5 Hewlett Packard HP 1100 G1315A DAD Micromass ZQ Arranjo de Fotodio- 6 Agilent 1260 Infinity LC Agilent 6120B dos
Detalhes dos Métodos de CL-EM
Taxa Nome Faixa Temp.
Sistema de Sol- Faixa de Flu- do Mé- Coluna Gradiente de da Co- ventes de UV xo todo Massa luna °C mL/min
(A) acetato de BEH C18 95:5 a 0,01 min até amônio 5 mM + 2,1 x 0,40 min, 65:35 a 0,80 ácido fórmico 200- 100- 50 mm, min, 45:55 a 1,20 min, Ambi- A 0,1% em água 400 1.200 0,55 1,7 µm ou 0:100 a 2,50 min até ente (B) ácido fórmi- nm u.m.a. equiva- 3,30 min, 95:5 a 3,31 co 0,1% em lente min até 4,00 min acetonitrila
(A) acetato de X-Bridge 90:10 a 0,01 min, amônio 20 mM C18 4,6 x 10:90 a 5,00 min, 200- 60- em água 150 mm, 0:100 a 7,00 min até Ambi- B 400 1.000 1,00 5 µm ou 11,00 min, 90:10 a ente nm u.m.a. (B) metanol equiva- 11,01 min até 12,00 lente min
(A) amônia X-Bridge 95:5 a 0,01 min, 10:90 0,1% em água C18 4,6 x a 5,00 min, 5:95 a 5,80 200- 60- 50 mm, Ambi- C (B) amônia min até 7,20 min, 95:5 400 1.000 1,00 3,5 µm ou ente 0,1% em aceto- a 7,21 min até 10,00 nm u.m.a. equiva- nitrila min lente
(A) acetato de BEH C18 95:5 a 0,01 min até 200- 100- Ambi- D amônio 5 mM + 2,1 x 0,40 min, 60:40 a 0,60 400 1.200 0,55 ente ácido fórmico 50 mm, min, 40:60 a 1,20 min, nm u.m.a.
Detalhes dos Métodos de CL-EM
Taxa Nome Faixa Temp.
Sistema de Sol- Faixa de Flu- do Mé- Coluna Gradiente de da Co- ventes de UV xo todo Massa luna °C mL/min
0,1% em água 1,7 µm ou 0:100 a 2,30 min até
(B) ácido fórmi- equiva- 3,00 min, 95:5 a 3,01 co 0,1% em lente min até 3,50 min acetonitrila
(A) bicarbonato X-Bridge 95:5 a 0,01 min, 10:90 de amônio 5 C18 4,6 x a 5,0 min & 5:95 a 200- 60- mM em água 50 mm, Ambi- 5,80 min até 7,20 min, 400 1.000 1,00 E 3,5 µm ou ente 95:5 a 7,21min até nm u.m.a. (B) acetonitrila equiva- 10,0 min lente
(A) 2,5 L de água + 2,5 mL de solução de amônia 28% em água Gemini- 98:2 a 0,00 min até 230- 130- (B) 2,5 L de NX C-18, F 0,10 min, 5:95 a 2,50 400 800 45 1,50 acetonitrila + 2,0 x 30 min até 3,50 min nm u.m.a. 135 mL de água mm, 3 µm + 2,5 mL de solução de amônia 28% em água
Detalhes dos Métodos de CL-EM
Taxa Nome Faixa Temp.
Sistema de Sol- Faixa de Flu- do Mé- Coluna Gradiente de da Co- ventes de UV xo todo Massa luna °C mL/min
(A) 2,5 L de água + 2,5 mL de solução de amônia 28% em água Gemini- 98:2 a 0,00 min até 230- 130- B) 2,5 L de ace- NX C-18, G 0,10 min, 5:95 a 8,40 400 800 45 1,50 tonitrila + 2,0 x 30 min até 10,00 min nm u.m.a. 135 mL de água mm, 3 µm + 2,5 mL de solução de amônia 28% em água
(A) 2,5 L de água + 2,5 mL de solução de amônia 28% em Gemini- 95:5 a 0,00 min, 5:95 a 190- 150- água NX C-18, 2,00 min até 2,50 min, H 400 800 40 1,50 (B) 2,5 L de 2,0 x 30 95:5 a 2,60 min até 3,0 nm u.m.a. acetonitrila + mm, 3 µm min 130 mL de água + 2,5 mL de solução de
Detalhes dos Métodos de CL-EM Taxa Nome Faixa Temp. Sistema de Sol- Faixa de Flu- do Mé- Coluna Gradiente de da Co- ventes de UV xo todo Massa luna °C mL/min amônia 28% em água (A) 2,5 L de água + 2,5 mL de solução de amônia 28% em água Gemini- 98:2 a 0,00 min até 190- 150- (B) 2,5 L de NX C-18, I 0,10 min, 5:95 a 8,40 400 800 40 1,50 acetonitrila + 2,0 x 30 min até 10,00 min nm u.m.a. 130 mL de água mm, 3 µm + 2,5 mL de solução de amônia 28% em água
[0125]Dados de CL-EM na seção experimental e nas Tabelas 2 e 3 são fornecidos no formato: (Instrumento sistema, Método): Massa de íon, tempo de re- tenção, comprimento de onda de detecção de UV. Purificação de composto
[0126]A purificação final de compostos foi realizada por CLAE preparativa em fase reversa, CLAE quiral ou CFS quiral usando os instrumentos e os métodos detalha- dos abaixo onde os dados são fornecidos no seguinte formiato: Técnica de Purificação: [fase (descrição da coluna, comprimento da coluna × diâmetro interno, tamanho de par-
tícula), taxa de fluxo de solvente, gradiente - fornecido como % de fase móvel B em fase móvel A (durante tempo), fase móvel (A), fase móvel (B)]. Purificação por CLAE preparativa: Sistema Binário Shimadzu LC-20AP com Detector SPD-20A UV Sistema de CLAE Semipreparativa Gilson com Bomba 321, Manipulador de Lí- quidos GX-271 e Gilson 171 DAD controlado com software Gilson Trilution Purificação por CLAE quiral: Sistema Binário Shimadzu LC-20AP com Detector SPD-20A UV Purificação por CFS quiral: Waters CFS 200 Sepiatec 100 Berger Multigram 2 Método de purificação A
[0127]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 5 % – 30 % (durante 30 min), 30 % (durante de 5 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 5 % (durante 3 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação B
[0128]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 17 mL/min, gradiente 30 % – 50 % (durante 12 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 30 % (durante 2 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação C
[0129]CLAE Prep: [Fase Reversa (Gemini C-18, 250 × 21,2 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 40 % – 50 % (durante 17 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 40 % (durante 3 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação D
[0130]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 17 mL/min, gradiente 35 % – 60 % (durante 12 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 35 % (durante 2 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação E
[0131]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 35 % – 56 % (durante 12 min), 100 % (durante 1 min), 100 % – 35 % (durante 3 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação F
[0132]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 mm, 5 µm), 14 mL/min, gradiente 27 % (durante 30 min), 100 % (durante 3 min), 100 % – 27 % (duran- te 3 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação G
[0133]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 mm, 5 µm), 17 mL/min, gradiente 2 % – 30 % (durante 30 min), 30 % (durante 5 min), 95 % (durante 3 min), 95 % – 2 % (durante 2 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B): ace- tonitrila 100 %]. Método de purificação H
[0134]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 mm, 5 µm), 10 mL/min, gradiente 5 % (durante 5 min), 5 % – 30 % (durante 5 min), 30 % (du- rante 23 min), 100 % (durante 3 min), 100 % – 5 % (durante 4 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação I
[0135]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 16 mL/min, gradiente 5 % – 34 % (durante 40 min), 34 % (durante 2 min), 100 % (durante 1 min), 100 % – 5 % (durante 3 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + acetonitrila 0,05 % em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação J
[0136]CFS: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 75 mL/min, Isocrático
(A : B) 85 : 15 (durante 6 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): dietilamina 0,1 % em isopropanol : metanol (50 : 50)]. Método de purificação K
[0137]CLAE Prep: [Fase Reversa (YMC ACTUS TRIART C-18, 250 × 20 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 25 % – 58 % (durante 18 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 25 % (durante 2 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 10 mM em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação L
[0138]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 20 % – 30 % (durante 10 min), 30 % (durante 13 min), 100 % (durante 3 min), 100 % – 20 % (durante 4 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação M
[0139]CLAE Quiral: [Fase Normal (CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 10 mL/min, Isocrático (A : B) 85 : 15 (durante 25 min), fase móvel (A): dietilamina 0,3 % em hexano, (B): dietilamina 0,3 % em isopropanol : metanol (70 : 30)]. Método de purificação N
[0140]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 16 mL/min, gradiente 15 % – 40 % (durante 32 min), 100 % (durante 3 min), 100 – 15 % (durante 5 min), fase móvel (A): acetonitrila 0,05 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação O
[0141]CLAE Quiral: [Fase Normal (CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 18 mL/min, Isocrático (A : B) 85 : 15 (durante 15 min), fase móvel (A): dietilamina 0,1 % em hexano, (B): dietilamina 0,1 % em isopropanol]. Método de purificação P
[0142]CLAE Prep: [Fase Reversa (GEMINI C-18, 250 × 21,2 mm, 5 µm), 16 mL/min, gradiente 35 % – 60 % (durante 18 min), 100 % (durante 2 min), 100 % –
35 % (durante 2 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 10 mM em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação Q
[0143]CFS: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 80 mL/min, Isocráti- co (A : B) 85 : 15 (durante 5 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): TFA 0,1 % em isopropanol]. Método de purificação R
[0144]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 14 mL/min, gradiente 50 % (durante 18 min), 100 % (durante 3 min), 100 % –50 % (durante 4 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila : metanol (50 : 50)]. Método de purificação S
[0145]CFS: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 80 mL/min, Isocráti- co (A : B) 80 : 20 (durante 5 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): TFA 0,1 % em isopropanol]. Método de purificação T
[0146]CLAE Prep: [Fase Reversa (YMC ACTUS TRIART C-18, 250 × 20 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 45 % – 60 % (durante 20 min), 100 % (durante 3 min), 100 % – 45 % (durante 2 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação U
[0147]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 5 % (durante 5 min), 5 % – 24 % (durante 3 min), 24 % (durante 34 min), 100 % (durante 3 min), 100 % – 5 % (durante 3 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação V
[0148]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 5 % (durante 5 min), 5 % – 30 % (durante 3 min), 30 % – 35 % (durante 37 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 5 % (durante 3 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação W
[0149]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 16 mL/min, gradiente 40 % – 55 % (durante 10 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 40 % (durante 2 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 10 mM em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação X
[0150]CFS: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 50 mL/min, Isocráti- co (A : B) 80 : 20 (durante 5 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): TFA 0,1 % em isopropanol]. Método de purificação Y
[0151]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 30 % – 50 % (durante 20 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 30 % (durante 2 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 10 mM em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação Z
[0152]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 150 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 15 % – 65 % (durante 16 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 15 % (durante 2 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 10 mM em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação AA
[0153]CFS: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 70 mL/min, Isocrático (A : B) 85 : 15 (durante 10 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): isopropanol]. Método de purificação AB
[0154]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm,
5 µm), 17 mL/min, gradiente 10 % – 30 % (durante 40 min), 30 % (durante 3 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 10 % (durante 2 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + acetonitrila 0,05 % em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação AC
[0155]CLAE Prep: [Fase Reversa (GEMINI C-18, 250 × 21,2 mm, 5 µm), 16 mL/min, gradiente 45 % – 80 % (durante 12 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 45 % (durante 2 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação AD
[0156]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 15 % – 45 % (durante 28 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 15 % (durante 2 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + acetonitrila 0,05 % em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação AE
[0157]CFS: [(CHIRALCEL AD-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 70 mL/min, Isocráti- co (A : B) 85 : 15 (durante 12 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): dietila- mina 0,1 % em isopropanol : metanol (50 : 50)]. Método de purificação AF
[0158]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 16 mL/min, gradiente 38 % – 45 % (durante 16 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 38 % (durante 4 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação AG
[0159]CFS: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 60 mL/min, Isocrático (A : B) 80 : 20 (durante 6 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): amônia 0,1 % em isopropanol]. Método de purificação AH
[0160]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 22 % (durante 30 min), 100 % (durante 2 min),
100 % – 22 % (durante 3 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação AI
[0161]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 12 mL/min, gradiente 27 % (durante 35 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 27 % (duran- te 3 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação AJ
[0162]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 11 mL/min, gradiente 33 % (durante 25 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 33 % (durante 3 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 10 mM em água, (B): ace- tonitrila 100 %]. Método de purificação AK
[0163]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 18 mL/min, gradiente 35 % (durante 85 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 35 % (duran- te 8 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação AL
[0164]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 40 % (durante 25 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 40 % (durante 3 min), fase móvel (A): amônia 0,02 % em água, (B) acetoni- trila 100 %]. Método de purificação AM
[0165]CLAE Prep: [Fase Reversa (YMC ACTUS TRIART C-18, 250 × 20 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 60 % – 92 % (durante 16 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 60 % (durante 4 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação AN
[0166]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 16 mL/min, gradiente 10 % – 50 % (durante 10 min), 50 % (durante 15 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 10 % (durante 3 min), fase móvel (A): bicarbo- nato de amônio 5 mM em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação AO
[0167]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 30 % (durante 27,5 min), 100 % (durante 2,5 min), 100 % – 30 % (du- rante 4 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação AP
[0168]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 16 mL/min, gradiente 15 % (durante 2 min), 15 % – 35 % (durante 8 min), 35 % (durante 18 min), 100 % (durante 3 min), 100 % – 15 % (durante 4 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 10 mM em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação AQ
[0169]CLAE Prep: [Fase Reversa (YMC ACTUS TRIART C-18, 250 × 20 mm, 5 µm), 17 mL/min, gradiente 20 % – 55 % (durante 20 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 20 % (durante 3 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação AR
[0170]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 60 % – 70 % (durante 15 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 60 % (durante 3 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila : metanol (50 : 50)]. Método de purificação AS
[0171]CFS: [(CHIRALPAK IC, 250 × 21 mm, 5 µm), 70 mL/min, Isocrático (A : B) 70 : 30 (durante 15 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): dietilamina 0,3 % em metanol]. Método de purificação AT
[0172]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 150 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 35 % – 40 % (durante 15 min), 100 % (durante 3 min), 100 % – 35 % (durante 2 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 10 mM em água + amônia 0,1 % em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação AU
[0173]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 20 % – 35 % (durante 20 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 20 % (durante 2 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação AV
[0174]CFS: [(CHIRALPAK IB, 250 × 20 mm, 5 µm), 70 mL/min, Isocrático (A : B) 85 : 15 (durante 5 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): dietilamina 0,1 % em isopropanol : metanol (50 : 50)]. Método de purificação AW
[0175]CLAE Prep: [Fase Reversa (YMC ACTUS TRIART C-18, 150 × 20 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 50 % (durante 17 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 50 % (durante 4 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação AX
[0176]CFS: [(CHIRALPAK IC, 250 × 21 mm, 5 µm), 70 mL/min, Isocrático (A : B) 88 : 12 (durante 11 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): dietilamina 0,1 % em isopropanol : metanol (50 : 50)]. Método de purificação AY
[0177]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 20 % – 70 % (durante 20 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 20 % (durante 3 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + amônia 0,1 % em água, (B) acetonitrila 100 %].
Método de purificação AZ
[0178]CFS: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 70 mL/min, Isocráti- co (A : B) 85 : 15 (durante 4,5 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): dietila- mina 0,1 % em metanol]. Método de purificação BA
[0179]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 150 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 22 % – 45 % (durante 40 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 22 % (durante 3 min),fase móvel (A): amônia 0,02 % em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação BB
[0180]CLAE Prep: [Fase Reversa (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 µm), 30 mL/min, gradiente 20 % – 50 % (durante 8,7 min), 50 % (durante 0,5 min), 50 % – 100 % (durante 0,2 min), 100 % (durante 1 min), 100 % – 20 % (durante 0,2 min), 20 % (durante 0,9 min), fase móvel (A): 2,5 L de água + 5 mL de solução de amô- nia 28 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação BC
[0181]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 30 % – 50 % (durante 27 min), 50 % – 100 % (durante 2 min), 100 % (durante 1 min), 100 % – 30 % (durante 1 min), fase móvel (A): amônia 0,02 % em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação BD
[0182]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 30 % – 35 % (durante 28 min), 35 % – 55 % (du- rante 7 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 30 % (durante 2 min), fase móvel (A): amônia 0,02 % em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação BE
[0183]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 15 % – 65 % (durante 18 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 15 % (durante 3 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + amônia 0,1 % em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação BF
[0184]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 43 % (durante 14 min), 43 % – 70 % (durante 1 min), 70 % (durante 7 min), 100 % (durante 1 min), 100 % – 43 % (durante 2 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 10 mM em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação BG
[0185]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 40 % – 55 % (durante 16 min), 55 % (durante 2 min), 100 % (durante 3 min), 100 % – 40 % (durante 3 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B): ace- tonitrila 100 %]. Método de purificação BH
[0186]CLAE Prep: [Fase Reversa (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 µm), 30 mL/min, gradiente 30 % – 50 % (durante 8,7 min), 50 % (durante 0,5 min), 50 % – 100 % (durante 0,2 min), 100 % (durante 1 min), 100 % – 30 % (durante 0,2 min), 30 % (durante 0,9 min), fase móvel (A): 2,5 L de água + 5 mL de solução de amô- nia 28 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação BI
[0187]CFS: [(CHIRALPAK AS-H, 250 × 20 mm, 5 µm), 50 mL/min, Isocrático (A : B) 80 : 20, fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): amônia 0,1 % em etanol]. Método de purificação BJ
[0188]CLAE Prep: [Fase Reversa (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 µm), 30 mL/min, gradiente 40 % – 60 % (durante 8,7 min), 60 % (durante 0,5 min), 60 % – 100 % (durante 0,2 min), 100 % (durante 1 min), 100 % – 40 % (durante 0,2 min), 40 % (durante 0,9 min), fase móvel (A): 2,5 L de água + 5 mL de solução de amô-
nia 28 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação BK
[0189]CFS: [(LUX C4, 250 × 21,2 mm, 5 µm), 50 mL/min, Isocrático (A : B) 70 : 30, fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): amônia 0,1 % em metanol]. Método de purificação BL
[0190]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 25 % – 60 % (durante 15 min), 100 % (durante 3 min), 100 % – 25 % (durante 2 min) fase móvel (A): bicarbonato de amônio 10 mM em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação BM
[0191]CFS: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 70 mL/min, Isocrático (A : B) 80 : 20 (durante 15 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): isopropanol : acetonitrila (50 : 50)]. Método de purificação BN
[0192]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 35 % – 50 % (durante 17 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 35 % (durante 2 min), fase móvel (A): amônia 0,1 % em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação BO
[0193]CLAE Prep: [Fase Reversa (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 µm), 30 mL/min, gradiente 50 % – 70 % (durante 8,7 min), 70 % (durante 0,5 min), 70 % – 100 % (durante 0,2 min), 100 % (durante 1 min), 100 % – 50 % (durante 0,2 min), 50 % (durante 0,9 min), fase móvel (A): 2,5 L de água + 5 mL de solução de amô- nia 28 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação BP
[0194]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 12 mL/min, gradiente 55 % (durante 28 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 55 %
(durante 5 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 10 mM em água, (B): ace- tonitrila 100 %]. Método de purificação BQ
[0195]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 20 % – 45 % (durante 40 min), 100 % (durante 3 min), 100 % – 20 % (durante 3 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 10 mM em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação BR
[0196]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 10 % – 30 % (durante 10 min), 30 % (durante 22 min), 100 % (duran- te 2 min), 100 % – 10 % (durante 3 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação BS
[0197]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 16 mL/min, gradiente 20 % – 50 % (durante 20 min), 50 % (durante 12 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 20 % (durante 3 min), fase móvel (A): bicarbo- nato de amônio 5 mM em água, (B) acetonitrila : metanol (50 : 50)]. Método de purificação BT
[0198]CLAE Quiral: [Fase Normal (CHIRALPAK IC, 250 × 21 mm, 5 µm), 18 mL/min, Isocrático (A : B) 75 : 25 (durante 38 min), fase móvel (A): dietilamina 0,1 % em hexano, (B): dietilamina 0,1 % em isopropanol : metanol (50 : 50)]. Método de purificação BU
[0199]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 17 mL/min, gradiente 30 % (durante 22 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 30 % (du- rante 3 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + acetonitrila 0,05 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação BV
[0200]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 15 % – 40 % (durante 10 min), 40 % (durante 3 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 15 % (durante 3 min), fase móvel (A): bicarbo- nato de amônio 5 mM em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação BW
[0201]CFS: [(CHIRALCEL OX-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 70 mL/min, Isocráti- co (A : B) 80 : 20 (durante 13 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): dietila- mina 0,1 % em isopropanol : metanol (50 : 50)]. Método de purificação BX
[0202]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 15 % – 40 % (durante 18 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 15 % (durante 4 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação BY
[0203]CFS: [(CHIRALPAK IC, 250 × 21 mm, 5 µm), 70 mL/min, Isocrático (A : B) 70 : 30 (durante 10 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): dietilamina 0,3 % em isopropanol: acetonitrila (60 : 40)]. Método de purificação BZ
[0204]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 20 % – 35 % (durante 18 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 20 % (durante 3 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + amônia 0,1 % em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação CA
[0205]CFS: [(CHIRALCEL OX-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 75 mL/min, Isocráti- co (A : B) 85 : 15 (durante 20 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): dietila- mina 0,1 % em isopropanol : metanol (50 : 50)]. Método de purificação CB
[0206]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 25 – 35 % (durante 20 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 25 % (durante 1 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + amônia 0,1 % em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação CC
[0207]CFS: [(CHIRALPAK IB, 250 × 20 mm, 5 µm), 70 mL/min, Isocrático (A : B) 87 : 13 (durante 5 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): dietilamina 0,1 % em isopropanol : metanol (50 : 50)]. Método de purificação CD
[0208]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 16 mL/min, gradiente 5 % – 40 % (durante 20 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 5 % (durante 3 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + amônia 0,1 % em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação CE
[0209]CFS: [(CHIRALPAK IB, 250 × 20 mm, 5 µm), 70 mL/min, Isocrático (A : B) 85 : 15 (durante 6 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): dietilamina 0,1 % em metanol]. Método de purificação CF
[0210]CFS: [(CHIRALPAK IC, 250 × 21 mm, 5 µm), 70 mL/min, Isocrático (A : B) 75 : 25 (durante 21 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): dietilamina 0,1 % em isopropanol]. Método de purificação CG
[0211]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 16 mL/min, gradiente 5 % – 37 % (durante 27 min), 37 % (durante 2 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 5 % (durante 4 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + amônia 0,1 % em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação CH
[0212]CFS: [(CHIRALPAK IB, 250 × 20 mm, 5 µm), 80 mL/min, Isocrático (A : B) 85 : 15 (durante 5 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): dietilamina 0,1 % em isopropanol : metanol (50 : 50)]. Método de purificação CI
[0213]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 0 % – 55 % (durante 20 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 0 % (durante 3 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + amônia 0,1 % em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação CJ
[0214]CFS: [(CHIRALPAK IB, 250 × 20 mm, 5 µm), 50 mL/min, Isocrático (A : B) 85 : 15 (durante 6 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): dietilamina 0,1 % em metanol]. Método de purificação CK
[0215]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 22 % (durante 60 min), 100 % (durante 5 min), 100 % – 22 % (du- rante 4 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + acetonitrila 0,05 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação CL
[0216]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 10 – 40 % (durante 20 min), 40 % (durante 2 min), 100 % (durante 2 min), 100 – 10 % (durante 3 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + amônia 0,1 % em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação CM
[0217]CFS: [(CHIRALPAK IB, 250 × 20 mm, 5 µm), 70 mL/min, Isocrático (A : B) 88 : 12 (durante 10 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): dietilamina 0,1 % em metanol]. Método de purificação CN
[0218]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 16 mL/min, gradiente 15 % – 16,5 % (durante 15 min), 16,5 % (durante 13 min), 100 % (durante 4 min), 100 % – 15 % (durante 5 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação CO
[0219]CFS: [(CHIRALCEL OX-H, 250 × 21 mm, 5 µm), 80 mL/min, Isocráti- co (A : B) 75 : 25 (durante 13 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): dietila- mina 0,1 % em metanol]. Método de purificação CP
[0220]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 5 % – 25 % (durante 29 min), 25 % (durante 9 min), 100 % (durante 3 min), 100 % – 5 % (durante 4 min), fase móvel (A): bicarbonato de amô- nio 5 mM em água + acetonitrila 0,05 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação CQ
[0221]CFS: [(CHIRALPAK IB, 250 × 20 mm, 5 µm), 70 mL/min, Isocrático (A : B) 75 : 25 (durante 14 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): dietilamina 0,1 % em isopropanol : metanol (50 : 50)]. Método de purificação CR
[0222]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 0 % – 33 % (durante 26 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 0 % (durante 2 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação CS
[0223]CFS: [(CHIRALPAK IB, 250 × 20 mm, 5 µm), 70 mL/min, Isocrático (A : B) 87 : 13 (durante 8 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): dietilamina 0,1 % em isopropanol : metanol (50 : 50)]. Método de purificação CT
[0224]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 16 mL/min, gradiente 13 % – 40 % (durante 32 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 13 % (durante 2 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + ace- tonitrila 0,05 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação CU
[0225]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 17 mL/min, gradiente 5 % – 23 % (durante 40 min), 23 % (durante 30 min), 100 % (durante 3 min), 100 % – 5 % (durante 4 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + acetonitrila 0,05 % em água, (B) acetonitrila 100 %]. Método de purificação CV
[0226]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 20 % – 45 % (durante 18 min), 45 % (durante 2 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 20 % (durante 5 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação CW
[0227]CFS: [(CHIRALPAK IB, 250 × 20 mm, 5 µm), 70 mL/min, Isocrático (A : B) 70 : 30 (durante 20 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100 %, (B): dietilamina 0,1 % em metanol]. Método de purificação CX
[0228]CLAE Prep: [Fase Reversa (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 mm, 5 µm), 16 mL/min, gradiente 5 % – 37 % (durante 27 min), 37 % (durante 2 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 5 % (durante 4 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação CY
[0229]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 11 mL/min, gradiente 5 % – 65 % (durante 25 min), 65 % (durante 5 min), 100 % (du- rante 2 min), 100 % – 5 % (durante 3 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio
5 mM em água + amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %]. Método de purificação CZ
[0230]CLAE Prep: [Fase Reversa (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 mL/min, gradiente 30 % – 45 % (durante 16 min), 100 % (durante 2 min), 100 % – 30 % (durante 5 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM em água + amônia 0,1 % em água, (B): acetonitrila 100 %].
Abreviações aq. = aquoso conc. = concentrado DCM = diclorometano DIPEA = diisopropiletilamina DMF = dimetilformamida DMSO = sulfóxido dimetílico (I)ES = ionização por eletrospray EtOAc = acetato de etila h = hora(s) H2O = água HATU = hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio-3-óxido HCl = cloreto de hidrogênio, ácido clorídrico CLAE = cromatografia líquida de alta eficiência CL = cromatografia líquida MeOH = Metanol min(s) = minuto(s) EM = espectrometria de massa nm = nanômetro(s)
RMN = ressonância magnética nuclear CFS = cromatografia em fluido supercrítico TABHS = triacetoxiboro-hidreto de sódio TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético THF = tetra-hidrofurano CCF = cromatografia em camada fina
[0231]Os prefixos n-, s-, i-, t- e terc- têm seus significados habituais: normal, secundário, iso, e terciário. Síntese de Intermediários: Rota 1 Procedimento para a preparação de Intermediário 46, 6-oxo-2- azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de metila 6-Oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butila, (Intermediário 44) (120 mg, 0,533 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) a 0 °C e TFA (1 mL) foi adicio- nado. A mistura de reação foi permitida aquecer para a temperatura ambiente e foi agi- tada durante 2 h, depois foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi secado por coevapo- ração de éter dietílico (3 x 10 mL) para fornecer sal de ácido trifluoroacético de 2- azaespiro[3.4]octan-6-ona (120 mg, 100 %) como uma goma. CL-EM (Sistema 1, Método E): m/z 125 (M+H)+ (ES+), em 0,60 min, 202 nm.
[0232]Sal de ácido trifluoroacético de 2-azaespiro[3.4]octan-6-ona (60 mg, 0,251 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e trietilamina (0,2 mL, 1,25 mmol) foi adi-
cionada a 0 °C. Cloroformiato de metila, (Intermediário 45) (94 mg, 0,37 mmol) foi adicionado a 0 °C e a mistura de reação foi permitida aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada durante 2 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi particionado entre H2O (25 mL) e EtOAc (25 mL). A camada aquosa foi posteri- ormente extraída com EtOAc (2 × 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas fo- ram secadas (Na2SO4) e o solvente foi removido sob vácuo para fornecer 6-oxo-2- azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de metila, (Intermediário 46) (30 mg, 34 %) como um óleo.
[0233]Os dados para o Intermediário 46 estão na Tabela 2. Rota 2 Procedimento para a preparação de Intermediário 53, 5-oxo-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de etila 5-Oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de terc-butila, (Intermediário 51) (120 mg, 0,53 mmol) foi agitado em solução de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 0,5 mL) durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo e tri- turada com éter dietílico (2 x 2 mL) para fornecer sal de cloridrato de 2- azabiciclo[2.2.2]octan-5-ona (80 mg, 93 %) como um sólido.
[0234]CL-EM (Sistema 2, Método A): m/z 126 (M+H)+ (IES +ve), em 2,01 min, 250 nm.
[0235]Sal de cloridrato de 2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-ona (80 mg, 0,49 mmol) e trietilamina (0,2 mL, 1,48 mmol) foram dissolvidos em DCM (4 mL) e cloroformiato de etila, (Intermediário 52) (0,07 mL, 0,74 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agi-
tada à temperatura ambiente durante 2 h e depois foi particionada entre H2O fria (15 mL) e EtOAc (15 mL). A camada aquosa foi posteriormente extraída com EtOAc (2 x 15 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e o solvente foi removido sob vácuo para fornecer 5-oxo-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de etila, (Intermediário 53) (90 mg, 96%) como uma goma.
Os dados para o Intermediário 53 estão na Tabela 2. Procedimentos de Síntese Gerais: Rota A Procedimento típico para a preparação de aminas como exemplificado pela preparação de Exemplo 1-1, 6-[(1R,5S,6r)-6-(etoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3- il]-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etila
(1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etila, (Intermediá- rio 1) (0,12 g, 0,62 mmol), 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etila, (In- termediário 2) (0,14 g, 0,82 mmol), trietilamina (0,082 g, 0,82 mmol) e cloreto de zin- co (4,2 mg, 0,031 mmol) foram dissolvidos em metanol (15 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio.
A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 50 – 60 °C e depois Na- CNBH3 (0,052 g, 0,82 mmol) foi adicionado em porções a 0 – 10 °C.
A mistura de reação foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente, depois particionada entre H2O (15 mL) e EtOAc (25 mL). A camada aquosa foi posteriormente extraída com EtOAc (2 x 25 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e o solvente foi removido sob vácuo.
O resíduo foi purificado usando o método de purifi-
cação A para fornecer 6-[(1R,5S,6r)-6-(etoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-2- azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etila, Exemplo 1-1 (40 mg, 20%) como uma goma.
Os dados para o Exemplo 1-1 estão na Tabela 3. Rota B Procedimento típico para a preparação de aminas como exemplificado pela preparação de Exemplo 1-2, 6-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]- 2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etila
(1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etila, (Intermediá- rio 1) (100 mg, 0,52 mmol), TEA (0,36 mL, 2,61 mmol), 6-oxo-2- azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila, (Intermediário 3) (117 mg, 0,52 mmol) e solução de ZnCl2 em éter dietílico (1 M, 0,02 mL, 0,02 mmol) foram dissolvi- dos em MeOH (10 mL) sob nitrogênio e a solução foi agitada durante 4 h a 60 °C.
NaCNBH3 (98 mg, 1,57 mmol) foi depois adicionado em porções a 0 °C e a mistura de reação resultante foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi particionada entre H2O (30 mL) e MeOH 10% em DCM (50 mL), e a ca- mada aquosa foi posteriormente extraída com MeOH 10% em DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), o solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Alumina Neutra, metanol 0 – 2% em DCM) para fornecer 6-[(1R,5S,6r)-6-(etoxicarbonil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (92 mg, 50%) como uma goma.
CL-EM (Sistema 1, Método C): m/z 351 (M+H)+ (IES +ve), em 5,21 min, 202 nm. 6-[(1R,5S,6r)-6-(etoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-2- azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (92 mg, 0,26 mmol), TEA (0,07 mL, 0,53 mmol) e dietilamina, (Intermediário 4) (0,081 mL, 0,79 mmol) foram dissol- vidos em tolueno (10 mL) a 0 °C sob nitrogênio e a mistura foi agitada durante 20 min à temperatura ambiente.
Solução de trimetilalumínio em tolueno (2 M, 0,39 mL, 0,79 mmol) foi adicionada a 0 °C e a mistura de reação foi depois aquecida a 60 °C durante 16 h.
A mistura de reação foi particionada entre água gelada (50 mL) e MeOH 10% em DCM (100 mL), e a camada aquosa foi posteriormente extraída com MeOH 10% em DCM (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com solução de cloreto de amônio, secadas (Na2SO4) e o solvente foi removido sob vácuo para fornecer 6-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3- il]-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila bruto (108 mg, > 100%) como uma goma.
CL-EM (Sistema 1, Método C): m/z 378 (M+H)+ (IES +ve), em 4,44 min, 210 nm. 6-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-2- azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (108 mg, 0,29 mmol) foi dissolvi- do em DCM (10 mL) e ácido trifluoroacético (0,22 mL, 2,86 mmol) foi adicionado a 0 °C.
A mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C durante 16 h.
Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por trituração com éter dietíli- co (3 x 30 mL) para fornecer sal de ácido trifluoroacético de (1R,5S,6r)-3-(2- azaespiro[3.3]heptan-6-il)-N,N-dietil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida (110 mg, 95%) como uma goma.
CL-EM (Sistema 1, Método C): m/z 278 (M+H)+ (IES +ve), em 0,30 min, 202 nm.
Sal de ácido trifluoroacético de (1R,5S,6r)-3-(2-azaespiro[3.3]heptan-6- il)-N,N-dietil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida (79 mg, 0,29 mmol) e TEA (0,12 mL, 0,86 mmol) foram dissolvidos em DCM (10 mL). Cloroformiato de etila, (Intermediário 52) (0,04 mL, 0,43 mmol) foi adicionado a 0 °C e a mistura de rea- ção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h.
A mistura de reação foi parti- cionada entre solução de cloreto de amônio (50 mL) e MeOH 10% em DCM (100 mL) e a camada aquosa foi posteriormente extraída com MeOH 10% em DCM (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e o solvente foi removido sob vácuo.
O produto bruto foi purificado usando o método de purifi- cação B para fornecer 6-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]- 2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etila, Exemplo 1-2 (13 mg, 9%) como uma goma.
Os dados para o Exemplo 1-2 estão na Tabela 3. Rota C Procedimento típico para a preparação de aminas como exemplificado pela preparação de Exemplo 1-3, 6-{(1R,5S,6r)-6-[etil(propan-2-il)carbamoil]-3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etila
6-[(1R,5S,6r)-6-(etoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-2- azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etila, Exemplo 1-1 (45 mg, 0,14 mmol), TEA
(0,03 mL, 0,28 mmol) e N-etilisopropilamina, (Intermediário 5) (0,05 mL, 0,42 mmol) foram dissolvidos em tolueno (10 mL) a 0 °C sob nitrogênio e a mistura resultante foi agitada durante 20 min à temperatura ambiente.
Solução de trimetilalumínio em to- lueno (2 M, 0,35 mL, 0,70 mmol) foi adicionada a 0 °C e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 16 h.
A mistura de reação foi particionada entre água ge- lada (25 mL) e MeOH 10% em DCM (50 mL) e a camada aquosa foi posteriormente extraída com 10% MeOH em DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de amônio, secadas (Na2SO4) e o solvente foi removido sob vácuo.
O produto bruto foi purificado usando o método de purificação C para fornecer 6-{(1R,5S,6r)-6-[etil(propan-2-il)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3- il}-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etila, Exemplo 1-3 (2 mg, 1%) como uma goma.
Os dados para o Exemplo 1-3 estão na Tabela 3. Rota D Procedimento típico para a preparação de aminas como exemplificado pela preparação de Exemplo 1-4, 6-[(1R,5S,6r)-6-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etila
(1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3,6-dicarboxilato de 3-terc-butila e 6- etila, (Intermediário 6) (400 mg, 1,57 mmol) foi dissolvido em tolueno (10 mL). Cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina, (Intermediário 7) (183 mg, 1,88 mmol) e trietilamina (0,7 mL, 4,71 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 30 min.
Solução de trimetilalumínio em tolueno (2 M, 3,1 mL, 6,27 mmol) foi adicionada por gotejamento a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 2 h.
Os solventes foram removidos sob vácuo, o resíduo foi particionado entre H2O (120 mL) e EtOAc (100 mL) e a camada aquosa foi posteriormente extraída com EtOAc (2 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Alumina ativada básica normal, MeOH 0,5 – 1,0 % em DCM) para fornecer (1R,5S,6r)-6- [metoxi(metil)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (260 mg, 61 %) como uma goma.
CL-EM (Sistema 1, Método C): m/z 271 (M+H)+ (IES +ve), em 3,82 min,
215 nm. (1R,5S,6r)-6-[metoxi(metil)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxilato de terc-butila (260 mg, 0,96 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e a solução foi esfriada para 0 °C.
Solução de brometo de metilmagnésio em éter dietí- lico, (Intermediário 8) (3 M, 1,0 mL, 2,88 mmol) foi adicionada por gotejamento e a mistura de reação resultante foi agitada a 0 °C durante 1 h.
Os solventes foram depois removidos sob vácuo, e o resíduo foi particionado entre H2O (100 mL) e EtOAc (80 mL). A camada aquosa foi posteriormente extraída com EtOAc (2 x 80 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), e os solventes foram removidos sob vácuo para fornecer (1R,5S,6r)-6-acetil-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila bruto, (Intermediário 40) (190 mg, 88%) como uma goma.
O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem puri- ficação adicional.
CL-EM (Sistema 1, Método C): m/z 170 (M+H-56)+ (IES +ve), em 4,00 min, 202 nm. (1R,5S,6r)-6-acetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em MeOH (3 mL). Tribrometo de feniltrimetilamônio (In- termediário 9) (83 mg, 0,22 mmol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C durante 7 h e depois foi concentrada sob vácuo para fornecer (1R,5S,6r)-6-(bromoacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila bruto (65 mg, 97 %) como uma goma.
O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem pro- cessamento ou purificação adicional devido à sua instabilidade.
CL-EM (Sistema 2, Método A): m/z 289/291 (M+H-16)+ (IES +ve), em 2,30 min, 202 nm. (1R,5S,6r)-6-(bromoacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc- butila (65 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em MeOH (3 mL), tioacetamida, (Intermediário 10) (32 mg, 0,43 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 25 °C durante
2 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi particionado entre H2O (40 mL) e EtOAc (30 mL). A camada aquosa foi posteriormente extraída com EtOAc (2 x 30 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Alumina ativada neutra normal, EtOAc 15 – 20 % em hexano) para fornecer (1R,5S,6r)-6-(2- metil-1,3-tiazol-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (21 mg, 34 %) como uma goma. CL-EM (Sistema 1, Método C): m/z 281 (M+H)+ (IES +ve), em 4,78 min, 251 nm. (1R,5S,6r)-6-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxilato de terc-butila (20 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e ácido trifluoroacético (0,3 mL) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação resul- tante foi agitada a 25 °C durante 5 h e depois os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado por trituração com pentano (3 x 0,5 mL) para forne- cer sal de ácido trifluoroacético de (1R,5S,6r)-6-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano (12 mg, 92 %) como um sólido. CL-EM (Sistema 1, Método C): m/z 181 (M+H)+ (IES +ve), em 3,03 min, 220 nm.
[0236]Sal de ácido trifluoroacético de (1R,5S,6r)-6-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano (12 mg, 0,07 mmol), 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2- carboxilato de etila, (Intermediário 2) (14 mg, 0,07 mmol), trietilamina (0,03 mL, 0,22 mmol) e ZnCl2 (1 mg, 0,01 mmol) foram dissolvidos em MeOH (2 mL) e a mistura resul- tante foi agitada a 65 °C durante 5 h. A mistura foi esfriada para 0°C e NaBH3CN (13 mg, 0,22 mmol) foi adicionado em porções. A mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C durante 17 h e depois os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi particionado entre H2O (30 mL) e EtOAc (20 mL) e a camada aquosa foi posteriormente extraída com EtOAc (2 × 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas
(Na2SO4) e o solvente foi removido sob vácuo.
O resíduo foi purificado usando o méto- do de purificação D para fornecer 6-[(1R,5S,6r)-6-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etila, Exemplo 1-4 (4 mg, 17 %) como uma goma.
Os dados para o Exemplo 1-4 estão na Tabela 3. Rota E Procedimento típico para a preparação de aminas como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-19, 2-[(1R,5S,6r)-6-(4-azaespiro[2.3]hex-4-ilcarbonil)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila
2-[(1R,5S,6r)-6-(etoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila, Exemplo 2-1 (150 mg, 0,45 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e uma solução de LiOH (32 mg, 1,34 mmol) em água (2 mL) foi adicionada a - 20 °C.
A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h.
A mistura de reação foi depois acidificada pela adição de HCl aq. conc. e os solventes foram removidos sob vácuo para fornecer ácido (1R,5S,6r)-3-[6- (etoxicarbonil)-6-azaespiro[3.4]oct-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (115 mg, 84 %) como um sólido.
CL-EM (Sistema 2, Método D): m/z 309 (M+H)+ (IES +ve), em 1,35 min,
202 nm.
[0237]Ácido (1R,5S,6r)-3-[6-(etoxicarbonil)-6-azaespiro[3.4]oct-2-il]-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (115 mg, 0,37 mmol) e HATU (212 mg, 0,56 mmol) foram dissolvidos em DMF a 0 °C e DIPEA (0,19 mL, 1,12 mmol) foi adiciona- da. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 1 h, depois 4- azaespiro[2.3]hexano, (Intermediário 27) (35,0 mg, 0,41 mmol) foi adicionado a 0 °C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O fria (20 mL) e EtOAc (10 mL), e a camada aquosa foi posteriormente extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combi- nadas foram secadas (Na2SO4) e o solvente foi removido sob vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado usando o método de purificação AD seguido pelo método de purificação AE para fornecer 2-[(1R,5S,6r)-6-(4-azaespiro[2.3]hex-4- ilcarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila, Exemplo 2-19 Isômero 1 (18 mg, 12 %) como uma goma e 2-[(1R,5S,6r)-6-(4- azaespiro[2.3]hex-4-ilcarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6- carboxilato de etila, Exemplo 2-19 Isômero 2 (18 mg, 12 %) como uma goma.
[0238]Os dados para o Exemplo 2-19 Isômero 1 e Isômero 2 estão na Tabe- la 3. Rota F Procedimento típico para a preparação de aminas como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-25, 2-[(1R,5S,6r)-6-(N-metoxipropanimidoil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila
(1R,5S,6r)-6-propanoil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc- butila (Intermediário 32) (160 mg, 0,67 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado por gotejamento.
A mistura de reação resultan- te foi agitada a 25 °C durante 5 h.
Os solventes foram removidos sob vácuo, e o re- síduo foi purificado por trituração com pentano (3 x 1 mL) para fornecer sal de ácido trifluoroacético de 1-[(1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]propan-1-ona (80 mg, 99 %) como uma goma.
CL-EM (Sistema 1, Método C): m/z 140 (M+H)+ (IES +ve), em 2,76 min, 202 nm.
Sal de ácido trifluoroacético de 1-[(1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]propan-1-ona (80 mg, 0,57 mmol), 2-oxo-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila, (Intermediário 11) (124 mg, 0,63 mmol), trietilamina (0,1 mL, 1,72 mmol) e ZnCl2 (7 mg, 0,06 mmol) foram dissolvidos em MeOH (10 mL) e a mistura resultante foi agitada a 65 °C durante 5 h.
A mistura foi depois esfriada para 0 °C e NaBH3CN (109 mg, 0,57 mmol) foi adicionado em porções.
A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 17 h, depois os solventes foram removidos sob vácuo.
O resíduo foi particionado entre H2O (100 mL) e EtOAc (80 mL), e a camada aquosa foi posteriormente extraída com EtOAc (2 × 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), o solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Alumina ativada neutra normal, EtOAc 50 % em hexano) para fornecer 2-[(1R,5S,6r)-6-propanoil- 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila (130 mg, 75 %) como uma goma. CL-EM (Sistema 1, Método C): m/z 321 (M+H)+ (IES +ve), em 4,23 min, 220 nm. 2-[(1R,5S,6r)-6-propanoil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila (100 mg, 0,31 mmol) e acetato de sódio (77 mg, 0,94 mmol) foram dissolvidos em etanol (5 mL) e a mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 30 min. Cloridrato de O-metil-hidroxilamina, (Intermediário 33) (52 mg, 0,63 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 17 h. Os solventes foram removidos sob vácuo, e o resíduo foi particionado entre H2O (80 mL) e EtOAc (60 mL). A camada aquosa foi posteriormente extraída com EtOAc (2 × 60 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado usando o método de purificação AK para fornecer 2- [(1R,5S,6r)-6-(N-metoxipropanimidoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila, Exemplo 2-25 Isômero 1 (7 mg, 6 %), 2- [(1R,5S,6r)-6-(N-metoxipropanimidoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila, Exemplo 2-25 Isômero 2 (9 mg, 8 %), 2- [(1R,5S,6r)-6-(N-metoxipropanimidoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila, Exemplo 2-25 Isômero 3 (18 mg, 17 %) e 2- [(1R,5S,6r)-6-(N-metoxipropanimidoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila, Exemplo 2-25 Isômero 4 (17 mg, 16 %), to- dos como gomas.
[0239]Os dados para o Exemplo 2-25 Isômero 2 e Isômero 4 estão na Tabela
3. Rota G
Procedimento típico para a preparação de aminas como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-27, 2-{(1R,5S,6s)-6-[etil(2,2,2-trifluoroetil)amino]-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila
(1R,5S,6s)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila, (In- termediário 35) (100 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e N-metil-2- pirrolidinona (150 mg, 1,52 mmol) e trietilamina (0,3 mL, 2,02 mmol) foram adicionadas.
A mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h, depois trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila, (Intermediário 36) (129 mg, 0,56 mmol) foi adicionado a 25 °C.
A mis- tura de reação resultante foi agitada a 80 °C durante 18 h, depois os solventes foram removidos sob vácuo.
O resíduo foi particionado entre H2O (80 mL) e EtOAc (60 mL), e a camada aquosa foi posteriormente extraída com EtOAc (2 x 60 mL). As camadas or- gânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Alumina ativada neutra normal, MeOH 2 – 5 % em DCM) para fornecer (1R,5S,6s)-6-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (118 mg, 84 %) como uma goma.
CL-EM (Sistema 1, Método C): m/z 225 (M+H-56)+ (IES +ve), em 4,61 min,
202 nm. (1R,5S,6s)-6-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxilato de terc-butila (118 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e acetaldeído, (Intermediário 37) (38 mg, 0,86 mmol), trietilamina (0,2 mL, 1,29 mmol) e ZnCl2 (6 mg, 0,43 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a 40 °C durante 7 h, depois NaBH3CN (81 mg, 1,29 mmol) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 17 h, depois os solventes foram re- movidos sob vácuo. O resíduo foi particionado entre H2O (100 mL) e EtOAc (80 mL), e a camada aquosa foi posteriormente extraída com EtOAc (2 × 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Alumina ativada básica nor- mal, MeOH 0,5 – 1,0 % em DCM) para fornecer (1R,5S,6s)-6-[etil(2,2,2- trifluoroetil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (125 mg, 96 %) como uma goma. CL-EM (Sistema 1, Método C): m/z 309 (M+H)+ (IES +ve), em 5,58 min, 202 nm. (1R,5S,6s)-6-[etil(2,2,2-trifluoroetil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxilato de terc-butila (125 mg, 0,41 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL) e solução de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 3 mL) foi adicionada por gotejamento. A mistu- ra resultante foi agitada a 25 °C durante 5 h, depois os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado por trituração com éter dietílico (3 x 3 mL) para fornecer sal de cloridrato de (1R,5S,6s)-N-etil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-6-amina (100 mg, 100 %) como um sólido. CL-EM (Sistema 2, Método A): m/z 209 (M+H)+ (IES +ve), em 1,42 min, 202 nm.
[0240]Sal de cloridrato de (1R,5S,6s)-N-etil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-6-amina (100 mg, 0,48 mmol), 2-oxo-6-azaespiro[3.4]octano-6-
carboxilato de etila, (Intermediário 11) (95 mg, 0,48 mmol), trietilamina (0,2 mL, 1,44 mmol) e ZnCl2 (7 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidos em MeOH (10 mL) e a mistura re- sultante foi agitada a 70 °C durante 8 h.
A mistura foi esfriada para 0 °C e NaBH3CN (91 mg, 1,44 mmol) foi adicionado em porções.
A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 17 h, depois os solventes foram removidos sob vácuo, O resíduo foi particiona- do entre H2O (100 mL) e EtOAc (80 mL), e a camada aquosa foi posteriormente extraí- da com EtOAc (2 × 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), o solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi purificado usando o méto- do de purificação AM para fornecer 2-{(1R,5S,6s)-6-[etil(2,2,2-trifluoroetil)amino]-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila, Exemplo 2-27 (53 mg, 33 %) como uma goma.
Os dados para o Exemplo 2-27 estão na Tabela 3. Rota H Procedimento típico para a preparação de aminas como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-28, 2-[(1R,5S,6s)-6-(1-feniletoxi)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3- il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila
(1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ol, (Intermediário 38) (110 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e trietilamina (0,5 mL, 3,30 mmol) foi adicionada.
A mistura foi agitada a 0 °C durante 20 min, depois dicarbonato de di-terc-butila (362 mg, 1,66 mmol) foi adicionado a 0 °C.
A mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C durante 2 h, depois os solventes foram removidos sob vácuo.
O resíduo foi particionado entre H2O (80 mL) e EtOAc (60 mL), e a camada aquosa foi posteriormente extraída com EtOAc (2 × 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por trituração com pentano para fornecer (1R,5S,6s)-6-hidroxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (180 mg, 81 %) como um líquido.
CL-EM (Sistema 1, Método C): m/z 144 (M+H-56)+ (IES +ve), em 3,40 min, 210 nm. (1R,5S,6s)-6-hidroxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (180 mg, 0,90 mmol) foi dissolvido em DMF (8 mL), a solução foi esfriada para 0 °C e NaH (60 % em óleo parafínico, 108 mg, 2,71 mmol) foi adicionado.
A mistura foi agitada a 0 °C durante 20 min, depois (1-bromoetil)benzeno, (Intermediário 39) (250 mg, 1,36 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C.
A mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C durante 5 h, depois os solventes foram removidos sob vácuo.
O resíduo foi par- ticionado entre H2O (100 mL) e EtOAc (60 mL), e a camada aquosa foi posteriormente extraída com EtOAc (2 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), e os solventes foram removidos sob vácuo para fornecer (1R,5S,6s)-6-(1- feniletoxi)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (250 mg, 91 %) como um líquido.
CL-EM (Sistema 1, Método C): m/z 248 (M+H-56)+ (IES +ve), em 5,70 min, 210 nm. (1R,5S,6s)-6-(1-feniletoxi)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (250 mg, 0,83 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e a solução foi es- friada para 0 °C.
Ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado por gotejamento e a mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C durante 6 h. Os solventes foram removidos sob vácuo, e o resíduo foi purificado por trituração com pentano (3 x 1 mL) para fornecer sal de ácido trifluoroacético de (1R,5S,6s)-6-(1-feniletoxi)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano (160 mg, 96 %) como uma goma. CL-EM (Sistema 1, Método C): m/z 204 (M+H)+ (IES +ve), em 3,97 min, 210 nm. Sal de ácido trifluoroacético de (1R,5S,6s)-6-(1-feniletoxi)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano (150 mg, 0,74 mmol), 2-oxo-6-azaespiro[3.4]octano-6- carboxilato de etila, (Intermediário 11) (145 mg, 0,74 mmol), trietilamina (0,3 mL, 2,21 mmol) e ZnCl2 (10 mg, 0,07 mmol) foram dissolvidos em MeOH (10 mL) e a mistura resultante foi agitada a 65 °C durante 7 h. A mistura foi esfriada para 0 °C e NaBH3CN (139 mg, 2,21 mmol) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 17 h, os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi particionado entre H2O (100 mL) e EtOAc (80 mL), e a camada aquosa foi posteri- ormente extraída com EtOAc (2 × 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), o solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi purificado usando o método de purificação AN para fornecer 2-[(1R,5S,6s)-6-(1-feniletoxi)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila, Exemplo 2-28 Isômero 1 (8 mg, 3 %) como uma goma e 2-[(1R,5S,6s)-6-(1-feniletoxi)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila, Exemplo 2-28 Isômero 2 (7 mg, 3 %) como uma goma. Os dados para o Exemplo 2-28 Isômero 1 e Isômero 2 estão na Tabela
3. Rota I Procedimento típico para a preparação de aminas como exemplificado pela preparação de Exemplo 2-29, 2-[(1R,5S,6r)-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila
(1R,5S,6r)-6-acetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila, (Intermediário 40) (200 mg, 0,89 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e acetal dimetí- lico de N,N-dimetilformamida, (Intermediário 41) (211 mg, 1,78 mmol) foi adicionado.
A mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 24 h, depois sulfato de metil-hidrazina, (Intermediário 42) (269 mg, 1,86 mmol) foi adicionado a 25 °C, e a mistura foi agitada a 100 °C durante 30 h.
Os solventes foram removidos sob vácuo, e o resíduo foi parti- cionado entre H2O (150 mL) e EtOAc (100 mL). A camada aquosa foi posteriormente extraída com EtOAc (2 x 100 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), e os solventes foram removidos sob vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Alumina ativada básica normal, MeOH 1 – 3 % em DCM) para fornecer uma mistura de (1R,5S,6r)-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila e (1R,5S,6r)-6-(1-metil-1H-pirazol- 3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (170 mg, 73 %) como um líquido.
CL-EM (Sistema 1, Método C): m/z 264 (M+H)+ (IES +ve), em 4,10 min,
202 nm.
[0241]Uma mistura de (1R,5S,6r)-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila e (1R,5S,6r)-6-(1-metil-1H- pirazol-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (170 mg, 0,65 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (5 mL) e solução de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 3 mL) foi adicionada por gotejamento. A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 16 h, depois os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado por trituração com éter dietílico (3 x 5 mL) para fornecer uma mistura de sal de cloridrato de (1R,5S,6r)-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano e sal de cloridrato de (1R,5S,6r)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (120 mg, 93 %) como uma goma.
[0242]CL-EM (Sistema 1, Método C): m/z 164 (M+H)+ (IES +ve), em 2,53 min, 221 nm.
[0243]Uma mistura de sal de cloridrato de (1R,5S,6r)-6-(1-metil-1H-pirazol-5- il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano e sal de cloridrato de (1R,5S,6r)-6-(1-metil-1H-pirazol-3- il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (120 mg, 0,74 mmol), 2-oxo-6-azaespiro[3.4]octano-6- carboxilato de etila, (Intermediário 11) (160 mg, 0,81 mmol), trietilamina (0,3 mL, 2,20 mmol) e ZnCl2 (10 mg, 0,07 mmol) foram dissolvidos em MeOH (10 mL) e agi- tados juntos a 65 °C durante 8 h. A mistura foi depois esfriada para 0 °C, NaBH3CN (140 mg, 2,20 mmol) foi adicionado em porções, e a mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 17 h. Os solventes foram removidos sob vácuo, e o resíduo foi partici- onado entre H2O (100 mL) e EtOAc (80 mL). A camada aquosa foi posteriormente extraída com EtOAc (2 × 80 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado usando o método de purificação AO para fornecer 2-[(1R,5S,6r)-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila, Exemplo 2-29 Isômero 1 (9 mg, 4 %), 2-[(1R,5S,6r)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-
azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila Isômero 1 (8 mg, 3 %), 2-[(1R,5S,6r)-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila, Exemplo 2-29 Isômero 2 (6 mg, 2 %) e 2- [(1R,5S,6r)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila Isômero 2 (8 mg, 3 %), todos como go- mas.
[0244]Os dados para o Exemplo 2-29 Isômero 2 estão na Tabela 3. Rota J Procedimento típico para a preparação de aminas como exemplificado pela preparação de Exemplo 3-3, 6-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]- 2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de metila (1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3,6-dicarboxilato de 3-terc-butila e 6- etila, (Intermediário 6) (200 mg, 0,78 mmol) e TEA (0,31 mL, 2,35 mmol) foram dissol- vidos em tolueno e a solução foi esfriada para 0 °C. Dietilamina, (Intermediário 4) (0,16 mL, 1,57 mmol) foi adicionada, seguida por solução de trimetilalumínio em tolu- eno (2 M, 0,8 mL, 1,57 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 5 h, depois foi diluída com água (150 mL) e extraída com EtOAc (3 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo para for-
necer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Alumina ativada neutra normal, EtOAc 0 – 30 % em hexano) para fornecer (1R,5S,6r)-6- (dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (130 mg, 59 %) como uma goma. CL-EM (Sistema 1, Método C): m/z 283 (M+H)+ (IES +ve), em 4,22 min, 210 nm. (1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc- butila (125 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e a solução foi esfri- ada para 0 °C. TFA (2,5 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi permitida agitar à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi depois diluída com tolueno (2,5 mL) e concentrada sob vácuo para fornecer o sal de ácido trifluoroacético de (1R,5S,6r)-N,N- dietil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida bruto (125 mg, 100 %) como uma goma, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. CL-EM (Sistema 1, Método C): m/z 183 (M+H)+ (IES +ve), em 2,60 min, 215 nm.
[0245]Sal de ácido trifluoroacético de (1R,5S,6r)-N,N-dietil-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida (125 mg, 0,68 mmol), 6-oxo-2- azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de metila, (Intermediário 46) (125 mg, 1,31 mmol) e TEA (0,47 mL, 3,41 mmol) foram dissolvidos em metanol (10 mL). A mistura foi desga- seificada durante 30 min sob nitrogênio, solução de ZnCl2 em éter dietílico (1 M, 0,03 mL, 0,03 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 60 °C durante 3 h. A mistura foi esfriada para 0 °C e NaCNBH3 (129 mg, 2,04 mmol) foi adicionado em porções. A mis- tura de reação foi depois agitada à temperatura ambiente durante 5 h, diluída com água (150 mL) e extraída com EtOAc (3 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado usando o método de purificação AS para fornecer 6-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex- 3-il]-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de metila, Exemplo 3-3 Isômero 1 (20 mg,
8 %) como uma goma e 6-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-2- azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de metila, Exemplo 3-3 Isômero 2 (18 mg, 8 %) co- mo uma goma.
[0246]Os dados para o Exemplo 3-3 Isômero 1 e Isômero 2 estão na Tabe- la 3. Rota J Procedimento típico para a preparação de aminas como exemplificado pela preparação de Exemplo 7-5, 3-[(1R,5S,6r)-6-{[acetil(etil)amino]metil}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de etila (1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3,6-dicarboxilato de 3-terc-butila e 6- etila, (Intermediário 6) (650 mg, 2,55 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e a solu- ção foi esfriada para 0 °C. Solução de LiBH4 em THF (3 M, 3,4 mL, 10,2 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi diluída com água (150 mL) e extraída com EtOAc (3 x 60 mL). As camadas orgâ-
nicas combinadas foram secadas (Na2SO4), concentradas sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Fase Normal, gel de sílica neutro, malha 60 - 120, EtOAc 0 – 30 % em hexano) para fornecer (1R,5S,6r)-6-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (400 mg, 74 %) como um líquido.
CL-EM (Sistema 1, Método C): m/z 214 (M+H)+ (IES +ve), em 3,37 min, 210 nm. (1R,5S,6r)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc- butila (230 mg, 1,08 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e a solução foi esfriada para 0 °C.
Periodinano de Dess-Martin, (Intermediário 48) (503 mg, 1,19 mmol) foi adicionado em porções e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h.
A mistura de reação foi inativada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, depois foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e con- centradas sob vácuo para fornecer o (1R,5S,6r)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano- 3-carboxilato de terc-butila bruto (240 mg, 100 %) como um líquido, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
CL-EM (Sistema 1, Método C): m/z 156 (M+H-56)+ (IES +ve), em 3,97 min, 210 nm. (1R,5S,6r)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (230 mg, 1,10 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL). Solução de etilamina em THF, (In- termediário 49) (2 M, 2,7 mL, 5,45 mmol) foi adicionada, seguida por solução de ZnCl2 em éter dietílico (1 M, 0,05 mL, 0,05 mmol). A mistura resultante foi agitada a 60 °C du- rante 6 h, depois foi esfriada para 0 °C e NaCNBH3 (202 mg, 2,13 mmol) foi adicionado.
A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, depois foi concentrada sob vácuo.
O resíduo foi diluído com água (160 mL) e extraído com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo para fornecer o (1R,5S,6r)-6-[(etilamino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila bruto (200 mg, 77 %) como um líquido, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. CL-EM (Sistema 1, Método E): m/z 241 (M+H)+ (IES +ve), em 3,78 min, 210 nm. (1R,5S,6r)-6-[(etilamino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (20 mg, 0,83 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e a solução foi esfriada para 0 °C. TEA (0,3 mL, 2,49 mmol) foi adicionada, seguida por cloreto de acetila, (Intermediário 50) (130 mg, 1,66 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 2 h, depois diluída com água (150 mL) e extraída com EtOAc (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentra- das sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Fase Normal, alumina neutra, MeOH 0 – 2 % em DCM) para fornecer (1R,5S,6r)-6- {[acetil(etil)amino]metil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (130 mg, 55 %) como um líquido. CL-EM (Sistema 1, Método E): m/z 227 (M+H-56)+ (IES +ve), em 4,18 min, 202 nm. (1R,5S,6r)-6-{[acetil(etil)amino]metil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e a solução foi esfriada para 0 °C. TFA (2,5 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à tem- peratura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com tolueno (2,5 mL) e concentrada sob vácuo para fornecer o sal de ácido trifluoroacético de N-[(1R,5S,6r)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil]-N-etilacetamida bruto (120 mg, 100 %) como uma goma, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. CL-EM (Sistema 1, Método E): m/z 183 (M+H)+ (IES +ve), em 2,31 min, 202 nm.
[0247]Sal de ácido trifluoroacético de N-[(1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- ilmetil]-N-etilacetamida (103 mg, 0,57 mmol) e TEA (0,4 mL, 2,83 mmol) foram dissolvi-
dos em MeOH (5 mL). 3-Oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de etila, (Interme- diário 47) (122 mg, 0,62 mmol) foi adicionado, seguido por solução de ZnCl2 em éter dietílico (1 M, 0,3 mL, 0,28 mmol). A mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 5 h, depois foi esfriada para 0 °C e NaCNBH3 (105 mg, 1,69 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 60 °C durante 12 h, depois diluída com água (150 mL) e extraída com EtOAc (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e con- centradas sob vácuo e o resíduo foi purificado usando o método de purificação BE para fornecer 3-[(1R,5S,6r)-6-{[acetil(etil)amino]metil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de etila, Exemplo 4-5 Isômero 1 (52 mg, 25 %) como uma goma e 3-[(1R,5S,6r)-6-{[acetil(etil)amino]metil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de etila, Exemplo 4-5 Isômero 2 (21 mg, 10 %) como uma goma.
[0248]Os dados para o Exemplo 4-5 Isômero 2 estão na Tabela 3.
Tabela 2 – Intermediários Tabela 2 Número do Rota Intermediários Intermediá- Nome Dados Sintética Usados rio (1R,5S,6r)-3- Comercialmente dispo- 1 Azabiciclo[3.1.0]hexano- - - nível, 6-carboxilato de etila CAS: 174456-77-0 6-Oxo-2- Consulte 2 azaespiro[3.3]heptano-2- - - WO2016147011 carboxilato de etila 6-Oxo-2- Comercialmente dispo- 3 azaespiro[3.3]heptano-2- - - nível, carboxilato de terc-butila CAS: 1181816-12-5 Comercialmente dispo- 4 Dietilamina - - nível, CAS: 109-89-7 Comercialmente dispo- 5 N-Etilisopropilamina - - nível, CAS: 19961-27-4 (1R,5S,6r)-3- Comercialmente dispo- 6 Azabiciclo[3.1.0]hexano- - - nível, 3,6-dicarboxilato de 3- CAS: 134575-37-4 terc-butila e 6-etila Comercialmente dispo- Cloridrato de N,O-dimetil- 7 - - nível, hidroxilamina CAS: 6638-79-5 Comercialmente dispo- Brometo de metilmagné- 8 - - nível, sio CAS: 75-16-1 Comercialmente dispo- Tribrometo de feniltrimeti- 9 - - nível, lamônio CAS: 4207-56-1 Comercialmente dispo- 10 Tioacetamida - - nível, CAS: 62-55-5 2-Oxo-6- Consulte 11 azaespiro[3.4]octano-6- - - WO2015118342 carboxilato de etila Comercialmente dispo- 12 Isobutilamina - - nível, CAS: 78-81-9 Comercialmente dispo- Cloridrato de ciclobutil- 13 - - nível, metilamina CAS: 5454-82-0 Comercialmente dispo- 14 1-Metilciclobutilamina - - nível, CAS: 40571-47-9 Comercialmente dispo- 15 N-Metiletilamina - - nível, CAS: 624-78-2 2-Oxo-6- Consulte 16 azaespiro[3.4]octano-6- - - WO2015118342 carboxilato de metila 2-[(1R,5S,6r)-6- CL-EM (Sistema 1, Mé- (Etoxicarbonil)-3- todo C): m/z 323 (M+H)+ 17 azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]- A 1 e 16 (ES+), em 4,33 min, 202 6-azaespiro[3.4]octano-6- nm carboxilato de metila Comercialmente dispo- 18 N-Metilpropan-2-amina - - nível, CAS: 4747-21-1 Comercialmente dispo- 19 N-Etilciclopropanamina - - nível, CAS: 26389-72-0 Comercialmente dispo- 20 Pirrolidina - - nível, CAS: 123-75-1 Comercialmente dispo- 21 Piperidina - - nível, CAS: 98-77-1
Comercialmente dispo- 22 (2R)-2-Metilpiperidina - - nível, CAS: 1722-95-8 Comercialmente dispo- 23 (2S)-2-Metilpiperidina - - nível, CAS: 3197-42-0 Comercialmente dispo- 24 Azepano - - nível, CAS: 111-49-9 Comercialmente dispo- 25 1,4-Oxazepano - - nível, CAS: 5638-60-8 Comercialmente dispo- Cloridrato de 2- 26 - - nível, azaespiro[3.3]heptano CAS: 1420271-08-4 Comercialmente dispo- 27 4-Azaespiro[2.3]hexano - - nível, CAS: 125441-13-6 Comercialmente dispo- Cloridrato de 1- 28 - - nível, azaespiro[3.3]heptano CAS: 1986337-29-4 Comercialmente dispo- Hemioxalato de 6-oxa-1- 29 - - nível, azaespiro[3.3]heptano CAS: 1380571-72-1 Comercialmente dispo- 30 N-Metoxietanamina - - nível, CAS: 1195657-97-6 Comercialmente dispo- 31 Brometo de etilmagnésio - - nível, CAS: 925-90-6 (1R,5S,6r)-6-Propanoil-3- D CL-EM (Sistema 2, Mé- azabiciclo[3.1.0]hexano- (primei- todo A): m/z 184 (M+H- 32 6, 7 e 31 3-carboxilato de terc- ras duas 56)+ (ES+), em 2,16 min, butila etapas) 202 nm Cloridrato de O-metil- Comercialmente dispo- 33 hidroxilamina - - nível, CAS: 593-56-6 Cloridrato de 6- Comercialmente dispo- (trifluorometil)-3- 34 - - nível, azabiciclo[3.1.0]hexano CAS: 1311314-49-4 (1R,5S,6s)-6-Amino-3- Comercialmente dispo- azabiciclo[3.1.0]hexano- 35 - - nível, 3-carboxilato de terc- CAS: 273206-92-1 butila Comercialmente dispo- Trifluorometanossulfona- 36 - - nível, to de 2,2,2-trifluoroetila CAS: 6226-25-1
Comercialmente dispo- 37 Acetaldeído - - nível, CAS: 75-07-0 (1R,5S,6s)-3- Comercialmente dispo- 38 Azabiciclo[3.1.0]hexan-6- - - nível, ol CAS: 1524707-84-3 Comercialmente dispo- 39 (1-Bromoetil)benzeno - - nível, CAS: 585-71-7 (1R,5S,6r)-6-Acetil-3- D CL-EM (Sistema 1, Mé- azabiciclo[3.1.0]hexano- (primei- todo C): m/z 170 (M+H- 40 6, 7 e 8 3-carboxilato de terc- ras duas 56)+ (IES +ve), em 4,00 butila etapas) min, 202 nm Comercialmente dispo- Acetal dimetílico de N,N- 41 - - nível, dimetilformamida CAS: 4637-24-5 Comercialmente dispo- 42 Sulfato de metil-hidrazina - - nível, CAS: 302-15-8 6-Oxo-2- Consulte 43 azaespiro[3.4]octano-2- - - WO2016147011 carboxilato de etila 6-Oxo-2-azaespiro [3.4] Comercialmente dispo- 44 octano-2-carboxilato de - - nível, terc-butila CAS: 1363382-39-1 Comercialmente dispo- 45 Cloroformiato de metila - - nível, CAS: 79-22-1 CL-EM (Sistema 1, Mé- 6-Oxo-2- todo E): m/z 184 (M+H)+ 46 azaespiro[3.4]octano-2- 1 44 e 45 (ES+), em 2,47 min, 202 carboxilato de metila nm 3-Oxo-8- Comercialmente dispo- 47 azabiciclo[3.2.1]octano-8- - - nível, carboxilato de etila CAS: 32499-64-2 Comercialmente dispo- Periodinano de Dess- 48 - - nível, Martin CAS: 87413-09-0 Comercialmente dispo- 49 Etilamina - - nível, CAS: 75-04-7 Comercialmente dispo- 50 Cloreto de acetila - - nível, CAS: 75-36-5 5-Oxo-2- Comercialmente dispo- 51 azabiciclo[2.2.2]octano-2- - - nível, carboxilato de terc-butila CAS: 617714-22-4 52 Cloroformiato de etila - - Comercialmente dispo-
nível, CAS: 541-41-3 CL-EM (Sistema 2, Mé- 5-Oxo-2- todo A): m/z 198 (M+H)+ 53 azabiciclo[2.2.2]octano-2- 2 51 e 52 (ES+), em 1,64 min, 229 carboxilato de etila nm (1S,4S)-5-Oxo-2- Comercialmente dispo- 54 azabiciclo[2.2.2]octano-2- - - nível, carboxilato de terc-butila CAS: 1932043-29-2 CL-EM (Sistema 6, Mé- (1S,4S)-5-Oxo-2- todo H): 55 azabiciclo[2.2.2]octano-2- 2 54 e 52 m/z 198 (M+H)+ (ES+), carboxilato de etila em 0,83 min, 230-400 nm (1S,4S)-5-[(1R,5S,6r)-6- CL-EM (Sistema 5, Mé- (Etoxicarbonil)-3- todo F): azabiciclo[3.1.0]hexan-3- 56 A 1 e 55 m/z 337 (M+H)+ (ES+), il]-2- em 2,34 min, 230-400 azabiciclo[2.2.2]octano-2- nm carboxilato de etila (1R,4R)-5-Oxo-2- Comercialmente dispo- 57 azabiciclo[2.2.2]octano-2- - - nível, carboxilato de terc-butila CAS: 1818843-13-8 CL-EM (Sistema 6, Mé- (1R,4R)-5-Oxo-2- todo H): 58 azabiciclo[2.2.2]octano-2- 2 57 e 52 m/z 198 (M+H)+ (ES+), carboxilato de etila em 0,83 min, 190-400 nm (1R,4R)-5-[(1R,5S,6r)-6- CL-EM (Sistema 6, Mé- (Etoxicarbonil)-3- todo H): 59 azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]- A 1 e 58 m/z 337 (M+H)+ (ES+), 2-azabiciclo[2.2.2]octano- em 1,55 min, 190-400 2-carboxilato de etila nm CL-EM (Sistema 2, Mé- 5-Oxo-2- todo D): m/z 184 (M+H)+ 60 azabiciclo[2.2.2]octano-2- 1 51 e 45 (ES+), em 1,39 min, 202 carboxilato de metila nm 5-[(1R,5S,6r)-6- CL-EM (Sistema 1, Mé- (Etoxicarbonil)-3- todo C): m/z 323 (M+H)+ 61 azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]- A 1 e 60 (ES+), em 4,88 min, 220 2-azabiciclo[2.2.2]octano- nm 2-carboxilato de metila 3-Oxo-9- Comercialmente dispo- azabiciclo[3.3.1]nonano- 62 - - nível, 9-carboxilato de terc- CAS: 512822-27-4 butila 3-Oxo-9- CL-EM (Sistema 1, Mé- 63 1 62 e 52 azabiciclo[3.3.1]nonano- todo C): m/z 212 (M+H)+
9-carboxilato de etila (ES+), em 3,51 min, 202 nm 3-[(1R,5S,6r)-6- (Etoxicarbonil)-3- CL-EM (Sistema 1, Mé- azabiciclo[3.1.0]hexan-3- todo E): m/z 351 (M+H)+ 64 A 1 e 63 il]-9- (ES+), em 5,30 e 5,39 azabiciclo[3.3.1]nonano- min, 202 nm 9-carboxilato de etila CL-EM (Sistema 1, Mé- 3-Oxo-9- todo E): m/z 198 (M+H)+ 65 azabiciclo[3.3.1]nonano- 2 62 e 45 (ES+), em 3,34 min, 215 9-carboxilato de metila nm 3-[(1R,5S,6r)-6- (Etoxicarbonil)-3- CL-EM (Sistema 1, Mé- azabiciclo[3.1.0]hexan-3- todo E): m/z 337 (M+H)+ 66 A 1 e 65 il]-9- (ES+), em 4,99 e 5,03 azabiciclo[3.3.1]nonano- min, 202 nm 9-carboxilato de metila 7-Oxo-3-oxa-9- Comercialmente dispo- azabiciclo[3.3.1]nonano- 67 - - nível, 9-carboxilato de terc- CAS: 280761-97-9 butila CL-EM (Sistema 2, Mé- 7-Oxo-3-oxa-9- todo A): m/z 214 (M+H)+ 68 azabiciclo[3.3.1]nonano- 1 67 e 52 (ES+), em 1,53 min, 202 9-carboxilato de etila nm 7-[(1R,5S,6r)-6- (Etoxicarbonil)-3- CL-EM (Sistema 1, Mé- azabiciclo[3.1.0]hexan-3- todo C): m/z 353 (M+H)+ 69 A 1 e 68 il]-3-oxa-9- (ES+), em 4,10 min, 202 azabiciclo[3.3.1]nonano- nm 9-carboxilato de etila CL-EM (Sistema 2, Mé- 7-Oxo-3-oxa-9- todo D): m/z 200 (M+H)+ 70 azabiciclo[3.3.1]nonano- 1 67 e 45 (ES+), em 1,28 min, 222 9-carboxilato de metila nm 7-[(1R,5S,6r)-6- (Etoxicarbonil)-3- CL-EM (Sistema 1, Mé- azabiciclo[3.1.0]hexan-3- todo C): m/z 339 (M+H)+ 71 A 1 e 70 il]-3-oxa-9- (ES+), em 3,75 min, 202 azabiciclo[3.3.1]nonano- nm 9-carboxilato de metila Comercialmente dispo- 4-Oxopiperidina-1- 72 - - nível, carboxilato de etila CAS: 29976-53-2 (1R,5S,6r)-3-[1- CL-EM (Sistema 3, Mé- 73 (Etoxicarbonil)piperidin-4- A 1 e 72 todo E): m/z 311 (M+H)+ il]-3- (ES+), em 3,92 min, 202 azabiciclo[3.1.0]hexano- nm 6-carboxilato de etila 6-Oxo-3- Comercialmente dispo- azabiciclo[3.1.1]heptano- 74 - - nível, 3-carboxilato de terc- CAS: 1251013-26-9 butila CL-EM (Sistema 4, Mé- 6-Oxo-3- todo B): m/z 184 (M+H)+ 75 azabiciclo[3.1.1]heptano- 1 74 e 52 (ES+), em 4,12 min, 202 3-carboxilato de etila nm 8-Oxo-3- Comercialmente dispo- 76 azabiciclo[3.2.1]octano-3- - - nível, carboxilato de terc-butila CAS: 637301-19-0 CL-EM (Sistema 2, Mé- 8-Oxo-3- todo D): m/z 198 (M+H)+ 77 azabiciclo[3.2.1]octano-3- 1 76 e 52 (ES+), em 1,48 min, 202 carboxilato de etila nm 8-[(1R,5S,6r)-6- (Etoxicarbonil)-3- CL-EM (Sistema 3, Mé- azabiciclo[3.1.0]hexan-3- todo E): m/z 337 (M+H)+ 78 A 1 e 77 il]-3- (ES+), em 5,07 min, 202 azabiciclo[3.2.1]octano-3- nm carboxilato de etila Comercialmente dispo- 79 N-Metilciclopropanamina - - nível, CAS: 5163-20-2 Comercialmente dispo- 80 Morfolina - - nível, CAS: 110-91-8 Comercialmente dispo- 4-Oxoazepano-1- 81 - - nível, carboxilato de etila CAS: 56515-89-0 (1R,5S,6r)-3-(1- CL-EM (Sistema 3, Mé- (Etoxicarbonil)azepan-4- todo E): m/z 325 (M+H)+ 82 il)-3- A 1 e 81 (ES+), em 4,18 min, 202 azabiciclo[3.1.0]hexano- nm 6-carboxilato de etila 3-Oxo-6- Comercialmente dispo- 83 azabiciclo[3.2.1]octano-6- - - nível, carboxilato de terc-butila CAS: 359779-74-1 CL-EM (Sistema 4, Mé- 3-Oxo-6- todo B): m/z 198 (M+H)+ 84 azabiciclo[3.2.1]octano-6- 1 83 e 52 (ES+), em 4,39 min, 202 carboxilato de etila nm 3-[(1R,5S,6r)-6- CL-EM (Sistema 3, Mé- (Etoxicarbonil)-3- todo E): m/z 337 (M+H)+ 85 A 1 e 84 azabiciclo[3.1.0]hexan-3- (ES+), em 3,83 e 4,71 il]-6- min, 202 nm azabiciclo[3.2.1]octano-6- carboxilato de etila 5-Oxo-hexa- Comercialmente dispo- hidrociclopenta[c]pirrol- 86 - - nível, 2(1H)-carboxilato de terc- CAS: 148404-28-8 butila 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,19 (t, J=7,25 Hz, 3 H), 2,05 - 5-Oxo-hexa- 2,16 (m, 2 H), 2,36 - 87 hidrociclopenta[c]pirrol- 1 86 e 52 2,47 (m, 2 H), 2,84 - 2(1H)-carboxilato de etila 2,96 (m, 2 H), 3,12 - 3,21 (m, 2 H), 3,53 - 3,63 (m, 2 H), 4,02 - 4,08 (m, 2 H). 5-((1R,5S)-6- (Etoxicarbonil)-3- CL-EM (Sistema 3, Mé- azabiciclo[3.1.0]hexan-3- todo E): m/z 337 (M+H)+ 88 A 1 e 87 il)hexa- (ES+), em 4,09 min, 202 hidrociclopenta[c]pirrol- nm 2(1H)-carboxilato de etila
Tabela 3 Siste- Método de ma e Ex.
Método Dados Síntese e Méto- N° Nome de Purifi- 1H-RMN de CL- Intermediá- do de cação EM rios Usados CL-EM
6-[(1R,5S,6r)- 6- (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,09 (Etoxicarbo- m/z - 1,22 (m, 6 H), 1,79 (s, 1 H), nil)-3- 323 1,86 - 1,90 (m, 2 H), 1,90 - azabici- (M+H)+ 1,99 (m, 2 H), 2,12 - 2,21 (m, clo[3.1.0]hex- A 1 (ES+), 1-1 A 2 H), 2,24 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 3-il]-2- 1e2 C em 2,81 - 2,84 (m, 1 H), 2,92 (d, azaespi- 4,36 mi J=9,0 Hz, 2 H), 3,73 - 3,83 ro[3.3] n, 202 (m, 2 H), 3,83 - 3,91 (m, 2 H), heptano-2- nm 3,93 - 4,07 (m, 4 H). carboxilato de etila 6-[(1R,5S,6r)- (400 MHz, METANOL-d4) δ: m/z 6- B 1,09 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,16 - 4 350 1-2 B (Dietilcarba- 1, 3, 4 e 52 1,32 (m, 6 H), 1,86 - 1,90 (m, C (M+H)+ moil)-3- 2 H), 2,02 - 2,15 (m, 2 H), (ES+),
azabici- 2,18 - 2,23 (m, 1 H), 2,24 - em clo[3.1.0]hex- 2,34 (m, 2 H), 2,42 (d, J=9,2 3,46 mi 3-il]-2- Hz, 2 H), 2,94 (quin, J=7,7 n, 210 azaespi- Hz, 1 H), 3,02 (d, J=9,2 Hz, 2 nm ro[3.3]heptan H), 3,36 (q, J=7,2 Hz, 2 H), o-2- 3,53 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 3,84 carboxilato - 3,91 (m, 2 H), 3,95 - 4,01 de etila (m, 2 H), 4,06 (q, J=7,0 Hz, 2 H). 6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: {(1R,5S,6r)- 1,07 - 1,17 (m, 3 H), 1,22 (t, 6- J=7,2 Hz, 3 H), 1,25 - 1,32 [Etil(propan- (m, 6 H), 1,89 - 1,95 (m, 2 H), m/z 2- 2,02 - 2,14 (m, 2 H), 2,16 - 364 il)carbamoil]- 2,21 (m, 0,7 H), 2,23 - 2,34 (M+H)+ 3- C (m, 2,3 H), 2,37 - 2,48 (m, 2 1 (ES+), 1-3 azabici- Exemplo 1-1 C H), 2,88 - 2,98 (m, 1 H), 2,99 C em clo[3.1.0]hex- e 5 - 3,08 (m, 2 H), 3,22 - 3,29 4,07 mi 3-il}-2- (m, 1 H), 3,41 - 3,51 (m, 1 H), n, 202 azaespi- 3,83 - 3,91 (m, 2 H), 3,92 - nm ro[3.3] 4,01 (m, 2 H), 4,06 (q, J=7,09 heptano-2- Hz, 2 H), 4,41 - 4,49 (m, 0,3 carboxilato H), 4,57 - 4,69 (m, 0,7 H). de etila 6-[(1R,5S,6r)- 6-(2-Metil- (400 MHz, METANOL-d4) δ: 1,3-tiazol-4- 1,22 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,80 - m/z il)-3- 1,87 (m, 2 H), 2,04 - 2,15 (m, 348 azabici- 2 H), 2,22 - 2,37 (m, 4 H), (M+H)+
D clo[3.1.0]hex- 2,43 (d, J=8,9 Hz, 2 H), 2,63 4 (ES+), 1-4 6, 7, 8, 9, 10 D 3-il]-2- (s, 3 H), 2,93 (quin, J=7,6 Hz, C em e2 azaespi- 1 H), 3,07 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 4,08 mi ro[3.3] 3,85 - 3,91 (m, 2 H), 3,93 - n, 210 heptano-2- 4,01 (m, 2 H), 4,06 (q, J=7,0 nm carboxilato Hz, 2 H). de etila Mistura de isômeros: 2- [(1R,5S,6r)-6- m/z (Etoxicarbo- (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,17 337 nil)-3- (dt, J=7,0, 3,5 Hz, 6 H), 1,73 (M+H)+ azabici- A - 2,03 (m, 8 H), 2,24 - 2,27 1 (ES+), 2-1 E clo[3.1.0]hex- 1 e 11 m, 2 H), 2,88 - 3,02 (m, 3 H), C em 3-il]-6- 3,10 - 3,30 (m, 5 H), 3,95 - 4,65 mi azaespi- 4,08 (m, 4 H). n, 202 ro[3.4] nm octano-6- carboxilato de etila Isômero 1: 2- {(1R,5S,6r)- (400 MHz, METANOL-d4) δ: 6-[(2- 0,92 (d, J=6,6 Hz, 6 H), 1,14 m/z Metilpropil) - 1,36 (m, 4 H), 1,72 - 1,81 364 carbamoil]-3- (m, 1 H), 1,83 - 1,97 (m, 7 H), (M+H)+ azabici- C 2,08 (t, J=9,0 Hz, 2 H), 2,44 (ES+), 2-2 clo[3.1.0]hex- Exemplo 2-1 F 1 (d, J=9,0 Hz, 2 H), 2,87 - em 3-il}-6- e 12 C 3,13 (m, 4 H), 3,35 - 3,43 (m, 3,91 mi azaespi- 4 H), 4,12 (q, J=7,1 Hz, 2 H). n, 202 ro[3.4] Um próton trocável não ob- nm octano-6- servado. carboxilato de etila Isômero 2: 2- {(1R,5S,6r)- (400 MHz, METANOL-d4) δ: 6-[(2- m/z 0,93 (d, J=6,4 Hz, 6 H), 1,23 Metilpropil) 364 - 1,35 (m, 4 H), 1,70 - 1,84 carbamoil]-3- (M+H)+ C (m, 1 H), 1,84 - 2,02 (m, 8 H), azabici- 1 (ES+), 2-2 Exemplo 2-1 F 2,02 - 2,15 (m, 2 H), 2,34 - clo[3.1.0]hex- C em e 12 2,51 (m, 2 H), 2,93 - 3,10 (m, 3-il}-6- 3,96 mi 4 H), 3,38 - 3,45 (m, 3 H), azaespi- n, 202 4,06 - 4,17 (m, 2 H). Um pró- ro[3.4]octano nm ton trocável não observado. -6-carboxilato de etila Isômero 1: 2- {(1R,5S,6r)- 6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: [(Ciclobutil- 1,27 (t, J=6,8 Hz, 3 H), 1,63 - m/z me- 1,79 (m, 2 H), 1,80 - 1,99 (m, 376 til)carbamoil]- 9 H), 1,99 - 2,19 (m, 4 H), (M+H)+ 3- C 2,35 - 2,57 (m, 3 H), 2,93 - 1 (ES+), 2-3 azabici- Exemplo 2-1 G 3,13 (m, 4 H), 3,19 (d, J=7,1 C em clo[3.1.0]hex- e 13 Hz, 2 H), 3,36 - 3,46 (m, 3 4,02 mi 3-il}-6- H), 4,12 (q, J=6,9 Hz, 2 H). n, 202 azaespi- Um próton trocável não ob- nm ro[3.4] servado. octano-6- carboxilato de etila Isômero 2: 2- (400 MHz, METANOL-d4) δ: m/z {(1R,5S,6r)- 1,27 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,63 - 376 6- C 1,80 (m, 2 H), 1,80 - 2,00 (m, (M+H)+ 1 2-3 [(Ciclobutil- Exemplo 2-1 G 9 H), 2,00 - 2,14 (m, 4 H), (ES+),
C me- e 13 2,33 - 2,56 (m, 3 H), 2,95 - em til)carbamoil]- 3,16 (m, 4 H), 3,20 (d, J=7,1 4,04 mi 3- Hz, 2 H), 3,36 - 3,46 (m, 3 n, 202 azabici- H), 4,11 (q, J=7,0 Hz, 2 H). nm clo[3.1.0]hex- Um próton trocável não ob- 3-il}-6- servado. azaespi- ro[3.4] octano-6- carboxilato de etila Isômero 1: 2- {(1R,5S,6r)- 6-[(1- (400 MHz, METANOL-d4) δ: Metilciclobu- m/z 1,21 - 1,33 (m, 3 H), 1,43 (s, til) 376 3 H), 1,80 - 2,11 (m, 14 H), carbamoil]-3- (M+H)+ C 2,19 - 2,36 (m, 2 H), 2,42 (d, azabici- 1 (ES+), 2-4 Exemplo 2-1 H J=9,2 Hz, 2 H), 2,86 - 3,15 clo[3.1.0]hex- C em e 14 (m, 3 H), 3,36 (d, J=5,8 Hz, 3 3-il}-6- 3,96 mi H), 4,12 (q, J=7,0 Hz, 2 H). azaespi- n, 202 Um próton trocável não ob- ro[3.4] nm servado. octano-6- carboxilato de etila Isômero 2: 2- {(1R,5S,6r)- 6-[(1- (400 MHz, METANOL-d4) δ: Metilciclobu- m/z 1,27 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,43 til) 376 (s, 3 H), 1,72 - 1,97 (m, 10 carbamoil]-3- (M+H)+ C H), 1,97 - 2,18 (m, 4 H), 2,22 azabici- 1 (ES+), 2-4 Exemplo 2-1 H - 2,35 (m, 2 H), 2,35 - 2,52 clo[3.1.0]hex- C em e 14 (m, 2 H), 2,94 - 3,13 (m, 3 H), 3-il}-6- 4,00 mi 3,35 - 3,47 (m, 3 H), 4,11 (q, azaespi- n, 202 J=7,0 Hz, 2 H). Um próton ro[3.4] nm trocável não observado. octano-6- carboxilato de etila Isômero 1: 2- {(1R,5S,6r)- (400 MHz, METANOL-d4) δ: 6-[Etil(metil) 1,10 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 1,18 - m/z carbamoil]-3- 1,41 (m, 5 H), 1,74 - 2,02 (m, 350 azabici- 7 H), 2,02 - 2,19 (m, 2 H), (M+H)+
C clo[3.1.0]hex- 2,27 - 2,29 (m, 1 H), 2,45 (t, 3 (ES+), 2-5 Exemplo 2-1 I depois J 3-il}-6- J=7,3 Hz, 2 H), 2,93 (s, 2 H), E em e 15 azaespi- 3,06 (d, J=9,8 Hz, 3 H), 3,19 3,08 mi ro[3.4] (s, 1 H), 3,35 - 3,51 (m, 4 H), n, 215 octano-6- 3,59 (q, J=7,3 Hz, 1 H), 4,12 nm carboxilato (q, J=7,1 Hz, 2 H). de etila
Isômero 2: 2- (400 MHz, METANOL-d4) δ: {(1R,5S,6r)- 1,10 (t, J=7,0 Hz, 1 H), 1,26 6-[Etil(metil) m/z (t, J=7,3 Hz, 5 H), 1,78 - 2,02 carbamoil]-3- 350 (m, 7 H), 2,02 - 2,15 (m, 2 H), azabici- (M+H)+ C 2,27 - 2,29 (m, 1 H), 2,37 - clo[3.1.0]hex- 3 (ES+), 2-5 Exemplo 2-1 I depois J 2,55 (m, 2 H), 2,93 (s, 1 H), 3-il}-6- E em e 15 3,00 - 3,14 (m, 3 H), 3,19 (s, azaespi- 3,12 mi 1 H), 3,24 - 3,30 (m, 2 H), ro[3.4] n, 215 3,35 - 3,48 (m, 3 H), 3,59 (q, octano-6- nm J=6,7 Hz, 1 H), 4,11 (q, J=6,7 carboxilato Hz, 2 H). de etila Isômero 1: 2- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: (Dietilcarba- m/z 1,12 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,22 - moil)-3- 364 1,42 (m, 8 H), 1,87 - 2,03 (m, azabici- (M+H)+ C 2 H), 2,17 - 2,33 (m, 5 H), clo[3.1.0]hex- 4 (ES+), 2-6 Exemplo 2-1 K 2,34 - 2,47 (m, 2 H), 3,35 - 3-il]-6- C em e4 3,47 (m, 6 H), 3,52 - 3,61 (m, azaespi- 3,63 mi 2 H), 3,80 (d, J=11,7 Hz, 2 ro[3.4] n, 202 H), 3,85 - 3,96 (m, 1 H), 4,13 octano-6- nm (q, J=7,1 Hz, 2 H). carboxilato de etila Isômero 2: 2- [(1R,5S,6r)-6- (Dietilcarba- (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,31 m/z moil)-3- (t, J=7,1 Hz, 3 H), 0,41 - 0,57 364 azabici- (m, 8 H), 1,11 - 1,26 (m, 2 H), (M+H)+
C clo[3.1.0]hex- 1,35 - 1,78 (m, 7 H), 2,55 - 4 (ES+), 2-6 Exemplo 2-1 K 3-il]-6- 2,68 (m, 6 H), 2,70 - 2,85 (m, C em e4 azaespi- 2 H), 3,00 (d, J=11,5 Hz, 2 3,67 mi ro[3.4] H), 3,04 - 3,18 (m, 1 H), 3,31 n, 202 octano-6- (q, J=6,8 Hz, 2 H). nm carboxilato de etila Isômero 1: 2- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: m/z (Dietilcarba- 1,11 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,28 350 moil)-3- (t, J=7,1 Hz, 6 H), 1,93 (d, (M+H)+ azabici- C L depois J=8,8 Hz, 2 H), 2,03 - 2,25 1 (ES+), 2-7 clo[3.1.0]hex- 17 e 4 M (m, 6 H), 2,32 - 2,43 (m, 1 H), C em 3-il]-6- 2,78 - 2,95 (m, 2 H), 3,35 - 3,67 mi azaespi- 3,43 (m, 6 H), 3,57 (q, J=6,8 n, 210 ro[3.4]octano Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H). nm -6-carboxilato de metila 2-7 Isômero 2: 2-C L depois (400 MHz, METANOL-d4) δ: 1 m/z
[(1R,5S,6r)-6- 17 e 4 M 1,11 (t, J=6,8 Hz, 3 H), 1,28 C 350 (Dietilcarba- (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,91 - 2,04 (M+H)+ moil)-3- (m, 6 H), 2,05 - 2,14 (m, 2 H), (ES+), azabici- 2,23 - 2,29 (m, 1 H), 2,55 (d, em clo[3.1.0]hex- J=9,3 Hz, 2 H), 3,08 - 3,20 3,66 mi 3-il]-6- (m, 3 H), 3,29 (s, 2 H), 3,35 - n, 210 azaespi- 3,43 (m, 4 H), 3,56 (q, J=7,0 nm ro[3.4] Hz, 2 H), 3,68 (s, 3 H). octano-6- carboxilato de metila Isômero 1: 2- {(1R,5S,6r)- (400 MHz, METANOL-d4) δ: 6- 1,07 - 1,14 (m, 3 H), 1,21 - [Me- 1,30 (m, 6 H), 1,82 - 1,97 (m, m/z til(propan-2- 6 H), 2,04 - 2,12 (m, 2 H), 364 il)carbamoil]- 2,21 - 2,25 (m, 0,5 H), 2,29 - C (M+H)+ 3- 2,34 (m, 0,5 H), 2,40 - 2,48 Exemplo 2-1 N depois 3 (ES+), 2-8 azabici- (m, 2 H), 2,74 - 2,79 (m, 1 H), e 18 O E em clo[3.1.0]hex- 2,99 - 3,08 (m, 4 H), 3,32 - 3,32 mi 3-il}-6- 3,39 (m, 4 H), 3,53 - 3,59 (m, n, 202 azaespi- 0,5 H), 3,65 - 3,71 (m, 0,5 H), nm ro[3.4] 4,05 - 4,15 (m, 2 H), 4,45 - octano-6- 4,53 (m, 0,5 H), 4,68 - 4,77 carboxilato (m, 0,5 H). de etila Isômero 2: 2- {(1R,5S,6r)- (400 MHz, METANOL-d4) δ: 6- 1,06 - 1,14 (m, 3 H), 1,21 - [Me- 1,29 (m, 6 H), 1,88 - 1,99 (m, m/z til(propan-2- 6 H), 2,01 - 2,10 (m, 2 H), 364 il)carbamoil]- 2,21 - 2,26 (m, 0,5 H), 2,29 - C (M+H)+ 3- 2,33 (m, 0,5 H), 2,40 - 2,47 Exemplo 2-1 N depois 3 (ES+), 2-8 azabici- (m, 2 H), 2,75 - 2,79 (m, 1 H), e 18 O E em clo[3.1.0]hex- 2,99 - 3,10 (m, 4 H), 3,24 - 3,20 mi 3-il}-6- 3,28 (m, 2 H), 3,34 - 3,42 (m, n, 202 azaespi- 2 H), 3,53 - 3,59 (m, 0,5 H), nm ro[3.4] 3,65 - 3,71 (m, 0,5 H), 4,04 - octano-6- 4,14 (m, 2 H), 4,45 - 4,55 (m, carboxilato 0,5 H), 4,68 - 4,76 (m, 0,5 H). de etila Isômero 1: 2- (400 MHz, METANOL-d4) δ: m/z {(1R,5S,6r)- 1,10 - 1,18 (m, 4 H), 1,25 - 378
C 6- 1,39 (m, 10 H), 1,85 - 1,99 (M+H)+ Exemplo 2-1 P depois 1 2-9 [Etil(propan- (m, 6 H), 2,02 - 2,14 (m, 2 H), (ES+), e5 Q C 2- 2,21 - 2,33 (m, 1 H), 2,39 - em il)carbamoil]- 2,53 (m, 2 H), 3,06 (d, J=9,3 4,23 mi 3- Hz, 3 H), 3,21 - 3,99 (m, 1H), n, 215 azabici- 3,36 - 3,39 (m, 2 H), 3,48 (q, nm clo[3.1.0]hex- J=6,8 Hz, 1 H), 4,12 (q, J=6,8 3-il}-6- Hz, 2 H), 4,42 - 4,70 (m, 1H). azaespi- ro[3.4] octano-6- carboxilato de etila Isômero 2: 2- {(1R,5S,6r)- 6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: [Etil(propan- 1,08 - 1,17 (m, 4H), 1,20 - m/z 2- 1,35 (m, 10 H), 1,94 (q, J=7,3 378,0 il)carbamoil]- C Hz, 2 H), 1,98 - 2,09 (m, 4 (M+H)+ 3- Exemplo 2-1 P depois H), 2,09 - 2,16 (m, 2 H), 2,19 1 (ES+), 2-9 azabici- e5 Q (m, 1 H), 2,61 - 2,75 (m, 2 H), C em clo[3.1.0]hex- 3,16 - 3,25 (m, 2 H), 3,34 - 4,24 mi 3-il}-6- 3,42 (m, 3 H), 3,46 (q, J=6,8 n, 215 azaespi- Hz, 2 H), 4,09 (q, J=6,8 Hz, 2 nm ro[3.4] H), 4,42 - 4,66 (m, 1 H). octano-6- carboxilato de etila Isômero 1: 2- {(1R,5S,6r)- 6- [Etil(propan- (400 MHz, METANOL-d4) δ: m/z 2- 1,09 - 1,22 (m, 5 H), 1,22 - 364 il)carbamoil]- 1,38 (m, 8 H), 1,93 (d, J=6,8 (M+H)+ 3- 2- C R depois Hz, 2 H), 2,22 - 2,41 (m, 7 1 (ES+), azabici- 10 17 e 5 S H), 3,03 - 3,08 (m, 1 H), 3,40 C em clo[3.1.0]hex- - 3,51 (m, 4 H), 3,69 (s, 3 H), 3,97 mi 3-il}-6- 3,83 (d, J=11,7 Hz, 2 H), n, 210 azaespi- 4,37 - 4,64 (m, 1 H). nm ro[3.4] octano-6- carboxilato de metila Isômero 2: 2- (400 MHz, METANOL-d4) δ: {(1R,5S,6r)- m/z 1,06 - 1,22 (m, 5 H), 1,22 - 6- 364 1,43 (m, 8 H), 1,91 - 2,07 (m, [Etil(propan- (M+H)+ 2 H), 2,19 - 2,35 (m, 3 H), 2- 2- C R depois 1 (ES+), 2,36 (d, J=7,8 Hz, 4 H), 3,01 10 il)carbamoil]- 17 e 5 S C em - 3,08 (m, 1 H), 3,40 - 3,50 3- 4,00 mi (m, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 3,84 azabici- n, 210 (d, J=11,2 Hz, 3 H), 4,33 - clo[3.1.0]hex- nm 4,66 (m, 1 H). 3-il}-6-
azaespi- ro[3.4] octano-6- carboxilato de metila Mistura de isômeros: 2- {(1R,5S,6r)- (400 MHz, METANOL-d4) δ: 6- 0,99 - 1,07 (m, 2 H), 1,13 (t, m/z [Ciclopro- J=7,1 Hz, 3 H), 1,21 - 1,34 376 pil(etil) (m, 4 H), 1,84 - 2,01 (m, 6 H), (M+H)+ carbamoil]-3- C 2- 2,03 - 2,16 (m, 2 H), 2,50 (t, 1 (ES+), azabici- Exemplo 2-1 T 11 J=7,6 Hz, 2 H), 2,66 - 2,71 C em clo[3.1.0]hex- e 19 (m, 1 H), 2,80 - 2,95 (m, 1 H), 4,22 mi 3-il}-6- 3,04 - 3,17 (m, 3 H), 3,25 - n, 202 azaespi- 3,31 (m, 1 H), 3,36 - 3,47 (m, nm ro[3.4] 6 H), 4,06 - 4,18 (m, 2 H). octano-6- carboxilato de etila Isômero 1: 2- [(1R,5S,6r)-6- (Pirrolidin-1- (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,17 m/z ilcarbonil)-3- (t, J=6,7 Hz, 3 H), 1,66 - 1,84 362 azabici- (m, 8 H), 1,84 - 2,03 (m, 5 H), (M+H)+
C 2- clo[3.1.0]hex- 2,23 - 2,37 (m, 2 H), 2,91 (d, 1 (ES+), Exemplo 2-1 U 12 3-il]-6- J=8,9 Hz, 2 H), 2,98 - 3,06 C em e 20 azaespi- (m, 1 H), 3,17 - 3,29 (m, 6 H), 3,66 mi ro[3.4] 3,53 (t, J=6,7 Hz, 2 H), 4,00 n, 202 octano-6- (q, J=7,0 Hz, 2 H). nm carboxilato de etila Isômero 2: 2- [(1R,5S,6r)-6- (Pirrolidin-1- (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,16 m/z ilcarbonil)-3- (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,68 - 1,97 362 azabici- (m, 13 H), 2,19 - 2,38 (m, 2 (M+H)+
C 2- clo[3.1.0]hex- H), 2,90 (d, J=8,9 Hz, 2 H), 1 (ES+), Exemplo 2-1 U 12 3-il]-6- 2,99 - 3,06 (m, 1 H), 3,16 (d, C em e 20 azaespi- J=10,4 Hz, 2 H), 3,20 - 3,30 3,70 mi ro[3.4] (m, 4 H), 3,53 (t, J=6,7 Hz, 2 n, 202 octano-6- H), 3,99 (q, J=6,4 Hz, 2 H). nm carboxilato de etila Isômero 1: 2- (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,17 m/z
C 2- [(1R,5S,6r)-6- (t, J=6,8 Hz, 3 H), 1,32 - 1,45 1 376 Exemplo 2-1 V 13 (Piperidin-1- (m, 2 H), 1,48 - 1,54 (m 2 H), C (M+H)+ e 21 ilcarbonil)-3- 1,58 (d, J=4,6 Hz, 2 H), 1,70 (ES+),
azabici- - 1,87 (m, 6 H), 1,87 - 2,01 em clo[3.1.0]hex- (m, 2 H), 2,03 - 2,07 (m, 1 H), 4,05 mi 3-il]-6- 2,28 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 2,90 n, 202 azaespi- (d, J=9,0 Hz, 2 H), 2,94 - nm ro[3.4] 3,09 (m, 1 H), 3,15 - 3,28 (m, octano-6- 4 H), 3,38 - 3,46 (m, 2 H), carboxilato 3,46 - 3,58 (m, 2 H), 4,00 (q, de etila J=7,0 Hz, 2 H). Isômero 2: 2- (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,16 [(1R,5S,6r)-6- (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,34 - 1,46 (Piperidin-1- (m, 2 H), 1,47 - 1,55 m, 2 H), m/z ilcarbonil)-3- 1,55 - 1,65 (m, 2 H), 1,70 - 376 azabici- 1,97 (m, 8 H), 2,05 (s, 1 H), (M+H)+
C 2- clo[3.1.0]hex- 2,28 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 2,90 1 (ES+), Exemplo 2-1 V 13 3-il]-6- (d, J=8,8 Hz, 2 H), 2,97 - C em e 21 azaespi- 3,07(m, 1 H), 3,16 (d, J=8,8 4,07 mi ro[3.4] Hz, 2 H), 3,26 (q, J=6,9 Hz, 2 n, 202 octano-6- H), 3,37 - 3,44 (m, 2 H), 3,47 nm carboxilato - 3,59 (m, 2 H), 3,99 (q, J=6,8 de etila Hz, 2 H). Isômero 1: 2- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: {[(2R)-2- 1,09 - 1,21 (m. 1 H), 1,22 - Metilpiperi- 1,38 (m, 8 H), 1,38 - 1,52 (m, m/z din-1- 2 H), 1,52 - 1,81 (m, 5 H), 390 il]carbonil}-3- 1,81 - 2,01 (m, 5 H), 2,01 - (M+H)+
C 2- azabici- 2,16 (m, 2 H), 2,23 - 2,33 (m, 1 (ES+), Exemplo 2-1 W e X 14 clo[3.1.0]hex- 1H), 2,45 (d, J=6,8 Hz, 1,5 C em e 22 3-il]-6- H), 2,73 - 2,79 (m, 0,5 H), 4,35 mi azaespi- 3,05 (d, J=9,3 Hz, 2 H), 3,16 n, 205 ro[3.4] - 3,29 (m, 1 H), 3,35 - 3,40 nm octano-6- (m., 3 H), 4,12 (q, J=6,8 Hz, carboxilato 2 H), 4,33 - 4,79 (m, 1 H). de etila Isômero 2: 2- (400 MHz, METANOL-d4) δ: [(1R,5S,6r)-6- 0,87 - 0,99 (m, 1 H), 1,13 - {[(2R)-2- 1,21 (m, 1 H), 1,22 - 1,40 (m, Metilpiperi- m/z 7 H), 1,56 - 1,81 (m, 4 H), din-1- 390 1,86 - 2,01 (m, 4 H), 2,02 - il]carbonil}-3- (M+H)+ C 2,12 (m, 2 H), 2,24 - 2,33 (m, 2- azabici- 1 (ES+), Exemplo 2-1 W e X 1 H), 2,39 - 2,51 (m, 2 H), 14 clo[3.1.0]hex- C em e 22 2,70 - 2,83 (m, 1 H), 3,00 - 3-il]-6- 4,33 mi 3,11 (m, 2 H), 3,22 - 3,31 (m, azaespi- n, 205 2 H), 3,35 - 3,44 (m, 2 H), ro[3.4] nm 4,05 - 4,18 (m, 3 H), 4,30 - octano-6- 4,41 (m, 1 H), 4,53 - 4,64 (m, carboxilato 1 H), 4,74 - 4,84 (m, 1 H). de etila
Mistura de isômeros: 2- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: {[(2S)-2- 1,07 - 1,21 (m, 2 H), 1,21 - m/z Metilpiperi- 1,47 (m, 7 H), 1,47 - 1,74 (m, 390 din-1- 6 H), 1,79 - 2,02 (m, 6 H), (M+H)+ il]carbonil}-3- C 2,02 - 2,17 (m, 2 H), 2,28 (d, 2- 1 (ES+), azabici- Exemplo 2-1 Y J=15,7 Hz, 1 H), 2,45 (d, 15 C em clo[3.1.0]hex- e 23 J=7,8 Hz, 1,5 H), 2,73 - 2,46 4,36 mi 3-il]-6- (m, 0,5 H), 3,00 - 3,12 (m, 2 n, 202 azaespi- H), 3,28 (m, 1 H), 3,35 - 3,46 nm ro[3.4] (m, 3 H), 4,06 - 4,16 (m, 2 H), octano-6- 4,33 - 4,82 (m, 1H). carboxilato de etila Isômero 1: 2- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: (Azepan-1- 1,23 - 1,42 (m, 5 H), 1,51 - m/z ilcarbonil)-3- 1,77 (m, 6 H), 1,77 - 1,99 (m, 390 azabici- 7 H), 2,02 - 2,15 (m, 2 H), (M+H)+
C 2- clo[3.1.0]hex- Z depois 2,29 - 2,30 (m, 1 H), 2,47 (d, 1 (ES+), Exemplo 2-1 16 3-il]-6- AA J=9,3 Hz, 2 H), 3,06 (d, J=9,8 C em e 24 azaespi- Hz, 3 H), 3,35 - 3,41 (m, 3 4,27 mi ro[3.4] H), 3,52 (t, J=6,1 Hz, 2 H), n, 215 octano-6- 3,70 (t, J=6,1 Hz, 2 H), 4,12 nm carboxilato (q, J=6,8 Hz, 2 H). de etila Isômero 2: 2- (400 MHz, METANOL-d4) δ: [(1R,5S,6r)-6- 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,29 - (Azepan-1- 1,39 (m, 2 H), 1,52 - 1,77 (m, m/z ilcarbonil)-3- 5 H), 1,83 (quin, J=5,9 Hz, 2 390 azabici- H), 1,89 - 2,02 (m, 5 H), 2,02 (M+H)+
C 2- clo[3.1.0]hex- Z depois - 2,14 (m, 2 H), 2,29 - 2,30 1 (ES+), Exemplo 2-1 16 3-il]-6- AA (m, 1 H), 2,46 (d, J=9,3 Hz, 2 C em e 24 azaespi- H), 2,98 - 3,14 (m, 3 H), 3,28 4,30 mi ro[3.4] (d, J=3,4 Hz, 2 H), 3,36 - n, 215 octano-6- 3,45 (m, 2 H), 3,52 (t, J=6,1 nm carboxilato Hz, 2 H), 3,70 (t, J=6,1 Hz, 2 de etila H), 4,11 (q, J=6,8 Hz, 2 H). Isômero 1: 2- (400 MHz, METANOL-d4) δ: m/z [(1R,5S,6r)-6- 1,26 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,83 - 392 (1,4- 1,90 (m, 1 H), 1,90 - 2,04 (m, (M+H)+ Oxazepan-4- C 7 H), 2,04 - 2,12 (m, 2 H), 2- 3 (ES+), ilcarbonil)-3- Exemplo 2-1 AB 2,25 - 2,51 (m, 1 H), 2,41 - 17 E em azabici- e 25 2,52 (m, 2 H), 3,01 - 3,15 (m, 3,10 mi clo[3.1.0]hex- 3 H), 3,28 (m, 2 H), 3,36 - n, 202 3-il]-6- 3,43 (m, 2 H), 3,66 (t, J=6,1 nm azaespi- Hz, 2 H), 3,69 - 3,81 (m, 3 ro[3.4] H), 3,81 - 3,91 (m, 3 H), 4,11 octano-6- (q, J=6,9 Hz, 2 H). carboxilato de etila Isômero 2: 2- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: (1,4- 1,23 - 1,32 (m, 3 H), 1,82 - m/z Oxazepan-4- 2,04 (m, 8 H), 2,10 (t, J=9,2 392 ilcarbonil)-3- Hz, 2 H), 2,26 - (m, 1 H), (M+H)+ azabici- C 2- 2,47 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 3,06 3 (ES+), clo[3.1.0]hex- Exemplo 2-1 AB 17 (dd, J=9,8, 3,7 Hz, 3 H), 3,35 E em 3-il]-6- e 25 - 3,42 (m, 4 H), 3,66 (t, J=6,1 3,14 mi azaespi- Hz, 2 H), 3,69 - 3,81 (m, 3 n, 202 ro[3.4] H), 3,81 - 3,89 (m, 3 H), 4,12 nm octano-6- (q, J=6,7 Hz, 2 H). carboxilato de etila Mistura de isômeros: 2- [(1R,5S,6r)-6- (2- (400 MHz, METANOL-d4) δ: Azaespi- 1,26 (t, J=6,3 Hz, 3 H), 1,79 - m/z ro[3.3] 1,99 (m, 9 H), 1,99 - 2,13 (m, 388 hept-2- 2 H), 2,13 - 2,32 (m, 4 H), (M+H)+
C 2- ilcarbonil)-3- 2,41 (d, J=9,0 Hz, 2 H), 2,96 1 (ES+), Exemplo 2-1 AC 18 azabici- - 3,07 (m, 3 H), 3,26 (d, J=2,8 C em e 26 clo[3.1.0]hex- Hz, 1 H), 3,33 - 3,43 (m, 3 4,20 mi 3-il]-6- H), 3,91 (s, 2 H), 4,10 (qd, n, 210 azaespi- J=7,1, 2,8 Hz, 2 H), 4,25 (s, 2 nm ro[3.4] H). octano-6- carboxilato de etila Isômero 2: 2- [(1R,5S,6r)-6- 400 MHz, METANOL-d4) δ: (4- 0,53 - 0,61 (m, 2 H), 1,21 - Azaespi- 1,29 (m, 3 H), 1,50 - 1,58 (m, m/z ro[2.3] 2 H), 1,80 - 1,88 (m, 2 H), 374 hex-4- 1,88 - 2,00 (m, 4 H), 2,01 - (M+H)+ ilcarbonil)-3- E 2- AD depois 2,10 (m, 2 H), 2,37 - 2,45 (m, 2 (ES+), azabici- Exemplo 2-1 19 AE 2 H), 2,44 - 2,53 (m, 2 H), D em clo[3.1.0]hex- e 27 2,96 - 3,09 (m, 2 H), 3,23 - 1,67 mi 3-il]-6- 3,28 (m, 2 H), 3,34 - 3,44 (m, n, 220 azaespi- 4 H), 3,89 - 3,96 (m, 0,5 H), nm ro[3.4] 4,04 - 4,15 (m, 2 H), 4,27 - octano-6- 4,35 (m, 1,5 H). carboxilato de etila
Mistura de isômeros: 2- [(1R,5S,6r)-6- (1- (400 MHz, METANOL-d4) δ: Azaespi- 1,19 - 1,30 (m, 3 H), 1,62 - m/z ro[3.3] 2,10 (m, 12 H), 2,17 - 2,33 388 hept-1- (m, 1 H), 2,33 - 2,52 (m, 4 H), (M+H)+
C 2- ilcarbonil)-3- 2,81 (q, J=10,3 Hz, 1 H), 1 (ES+), Exemplo 2-1 AF 20 azabici- 2,87 - 2,98 (m, 1 H), 2,98 - C em e 28 clo[3.1.0]hex- 3,16 (m, 3 H), 3,23 - 3,27 (m, 4,28 mi 3-il]-6- 1 H), 3,33 - 3,42 (m, 3 H), n, 202 azaespi- 3,77 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 4,03 - nm ro[3.4] 4,18 (m, 3 H). octano-6- carboxilato de etila Isômero 1: 2- [(1R,5S,6r)-6- (1- (400 MHz, METANOL-d4) δ: Azaespi- 1,24 - 1,37 (m, 5 H), 1,56 - m/z ro[3.3] 1,78 (m, 1 H), 1,80 - 1,94 (m, 374 hept-1- 4 H), 1,94 - 2,19 (m, 4 H), (M+H)+ ilcarbonil)-3- 2- C 2,19 - 2,37 (m, 1 H), 2,37 - 1 (ES+), azabici- AG 21 17 e 28 2,54 (m, 3 H), 2,76 - 2,99 (m, C em clo[3.1.0]hex- 2 H), 3,00 - 3,17 (m, 2 H), 3,95 mi 3-il]-6- 3,36 - 3,41 (m, 4 H), 3,69 (s, n, 202 azaespi- 3 H), 3,74 - 3,84 (m, 1 H), nm ro[3.4] 4,14 (t, J=7,6 Hz, 1 H). octano-6- carboxilato de metila Isômero 2: 2- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: (1- 1,23 - 1,37 (m, 4 H), 1,58 - Azaespi- m/z 1,77 (m, 1 H), 1,77 - 2,14 (m, ro[3.3]hept-1- 374 9 H), 2,24 - 2,36 (m, 1 H), ilcarbonil)-3- (M+H)+ 2,36 - 2,54 (m, 3 H), 2,76 - 2- azabici- C 1 (ES+), AG 2,88 (m, 1 H), 2,88 - 2,99 (m, 21 clo[3.1.0]hex- 17 e 28 C em 1 H), 2,99 - 3,18 (m, 2 H), 3-il]-6- 3,95 mi 3,27 (s, 1 H), 3,35 - 3,44 (m, azaespi- n, 202 3 H), 3,68 (s, 3 H), 3,75 - ro[3.4] nm 3,86 (m, 1 H), 4,14 (t, J=7,6 octano-6- Hz, 1 H). carboxilato de metila Isômero 2: 2- C (400 MHz, METANOL-d4) δ: m/z 2- 1 [(1R,5S,6r)-6- Exemplo 2-1 AH 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,82 - 390 22 C (6-Oxa-1- e 29 1,99 (m, 6 H), 1,99 - 2,11 (m, (M+H)+ azaespi- 2 H), 2,36 - 2,52 (m, 2 H), (ES+), ro[3.3] 2,52 - 2,62 (m, 2 H), 2,92 - em hept-1- 3,11 (m, 3 H), 3,23 - 3,27(m, 3,38 mi ilcarbonil)-3- 2 H), 3,37 (q, J=6,2 Hz, 2 H), n, 210 azabici- 3,73 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 4,10 nm clo[3.1.0]hex- (quin, J=6,8 Hz, 4 H), 4,62 (d, 3-il]-6- J=6,8 Hz, 2 H), 5,14 (d, J=7,8 azaespi- Hz, 1 H), 5,32 (d, J=7,3 Hz, 1 ro[3.4] H). octano-6- carboxilato de etila Isômero 2: 2- {(1R,5S,6r)- 6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: m/z [Metoxi(metil) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,88 - 352 carbamoil]-3- 2,01 (m, 6 H), 2,01 - 2,11 (m, (M+H)+ azabici- C 2 H), 2,46 (d, J=9,3 Hz, 2 H), 2- 1 (ES+), clo[3.1.0]hex- Exemplo 2-1 AI 2,56 - 2,68 (m, 1 H), 3,02 - 23 C em 3-il}-6- e7 3,10 (m, 3 H), 3,16 - 3,24 (m, 3,77 mi azaespi- 2 H), 3,25 - 3,29 (m, 3 H), n, 202 ro[3.4] 3,36 - 3,44 (m, 2 H), 3,80 (s, nm octano-6- 3 H), 4,11 (q, J=6,8 Hz, 2 H). carboxilato de etila Isômero 1: 2- {(1R,5S,6r)- (400 MHz, METANOL-d4) δ: 6- 1,18 (t, J=6,8 Hz, 3 H), 1,27 m/z [Etil(metoxi) (td, J=7,0, 3,2 Hz, 3 H), 1,82 366 carbamoil]-3- - 2,01 (m, 6 H), 2,04 - 2,15 (M+H)+ azabici- C 2- (m, 2 H), 2,47 (d, J=9,3 Hz, 2 1 (ES+), clo[3.1.0]hex- Exemplo 2-1 AJ 24 H), 2,54 - 2,56 (m, 1 H), 3,07 C em 3-il}-6- e 30 (d, J=9,8 Hz, 3 H), 3,38 (d, 4,06 mi azaespi- J=5,9 Hz, 4 H), 3,62 - 3,74 n, 202 ro[3.4] (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 4,12 nm octano-6- (q, J=6,8 Hz, 2 H). carboxilato de etila Isômero 2: 2- (400 MHz, METANOL-d4) δ: {(1R,5S,6r)- 1,18 (t, J=6,6 Hz, 3 H), 1,26 m/z 6- (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,88 - 2,01 366 [Etil(metoxi) (m, 6 H), 2,02 - 2,13 (m, 2 H), (M+H)+
C 2- carbamoil]-3- 2,47 (d, J=9,3 Hz, 2 H), 2,53 1 (ES+), Exemplo 2-1 AJ 24 azabici- - 2,67 (m, 1 H), 3,03 - 3,10 C em e 30 clo[3.1.0]hex- (m, 3 H), 3,25 - 3,29 (m, 2 H), 4,12 mi 3-il}-6- 3,39 (q, J=6,7 Hz, 2 H), 3,61 n, 202 azaespi- - 3,73 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), nm ro[3.4] 4,11 (q, J=6,8 Hz, 2 H).
octano-6- carboxilato de etila Isômero 2: 2- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: (N- 1,06 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,27 m/z Metoxipropa- (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,81 - 2,02 350 nimidoil)-3- (m, 7 H), 2,02 - 2,15 (m, 2 H), (M+H)+ azabici- 2- F 2,46 (d, J=9,0 Hz, 2 H), 2,55 1 (ES+), clo[3.1.0]hex AK 25 32, 11 e 33 (t, J=3,4 Hz, 1 H), 3,06 (d, C em an-3-il]-6- J=9,3 Hz, 3 H), 3,28 (d, J=3,7 5,09 mi azaespi- Hz, 2 H), 3,35 - 3,47 (m, 3 n, 202 ro[3.4] H), 3,81 (s, 3 H), 4,11 (q, nm octano-6- J=7,0 Hz, 2 H). carboxilato de etila Isômero 4: 2- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: (N- 1,08 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 1,27 m/z Metoxipropa- (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,77 - 1,84 350 nimidoil)-3- (m., 3 H), 1,89 - 2,03 (m, 4 (M+H)+ azabici- H), 2,03 - 2,14 (m, 2 H), 2,28 2- F 1 (ES+), clo[3.1.0]hex AK (q, J=7,6 Hz, 2 H), 2,46 (d, 25 32, 11 e 33 C em an-3-il]-6- J=9,3 Hz, 2 H), 3,01 - 3,14 5,24 mi azaespi- (m, 3 H), 3,28 (d, J=2,9 Hz, 2 n, 202 ro[3.4] H), 3,39 (q, J=6,6 Hz, 2 H), nm octano-6- 3,74 (s, 3 H), 4,11 (q, J=7,1 carboxilato Hz, 2 H). de etila Mistura de isômeros: 2- [6- m/z (Trifluorome- (400 MHz, METANOL-d4) δ: 333 til)-3- 1,16 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,70 - (M+H)+ azabici- 1,88 (m, 6 H), 1,88 - 2,03 (m, 2- A 1 (ES+), clo[3.1.0]hex- AL 3 H), 2,16 - 2,30 (m, 2 H), 26 34 e 11 C em 3-il]-6- 2,85 - 3,05 (m, 3 H), 3,09 - 5,28 mi azaespi- 3,30 (m, 4 H), 3,91 - 4,10 (m, n, 202 ro[3.4] 2 H). nm octano-6- carboxilato de etila Mistura de (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,01 m/z isômeros: 2- (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,16 (t, 390
G 2- {(1R,5S,6s)- J=7,0 Hz, 3 H), 1,46 (s, 2 H), 1 (M+H)+ 35, 36, 37 e AM 27 6-[Etil(2,2,2- 1,65 - 1,85 (m, 4 H), 1,85 - C (ES+), 11 trifluoroetil) 1,99 (m, 2 H), 2,09 - 2,30 (m, em amino]-3- 3 H), 2,71 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 5,58 mi azabici- 2,79 - 2,97 (m, 3 H), 3,14 (d, n, 202 clo[3.1.0]hex J=8,9 Hz, 1 H), 3,17 - 3,32 nm an-3-il}-6- (m, 5 H), 3,92 - 4,07 (m, 2 H). azaespi- ro[3.4] octano-6- carboxilato de etila Isômero 1: 2- (400 MHz, METANOL-d4) δ: [(1R,5S,6s)- 1,25 (t, J=6,8 Hz, 3 H), 1,39 6-(1- (d, J=5,9 Hz, 3 H), 1,50 - m/z Feniletoxi)-3- 1,61 (m, 1 H), 1,61 - 1,70 (m, 385 azabici- 1 H), 1,70 - 2,17 (m, 7 H), (M+H)+ 2- clo[3.1.0]hex- H 2,25 - 2,35 (m, 1 H), 2,35 - 1 (ES+),
AN 28 3-il]-6- 38, 39 e 11 2,48 (m, 1 H), 2,65 - 2,95 (m, C em azaespi- 3 H), 3,20 - 3,30 (m, 3 H), 5,67 mi ro[3.4] 3,35 - 3,51 (m, 1 H), 4,10 (q, n, 215 octano-6- J=6,7 Hz, 2 H), 4,53 (q, J=6,4 nm carboxilato Hz, 1 H), 7,11 - 7,33 (m, 1 de etila H), 7,33 - 7,49 (m, 4 H). Isômero 2: 2- (400 MHz, METANOL-d4) δ: [(1R,5S,6s)- 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,39 6-(1- (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,50 - m/z Feniletoxi)-3- 1,62 (m, 1 H), 1,62 - 1,71 (m, 385 azabici- 1 H), 1,74 - 1,92 (m, 4 H), (M+H)+ 2- clo[3.1.0]hex- H 1,92 - 2,02 (m, 2 H), 2,26 - 1 (ES+),
AN 28 3-il]-6- 38, 39 e 11 2,48 (m, 2 H), 2,71 - 2,96 (m, C em azaespi- 3 H), 3,20 (s, 2 H), 3,23 - 5,69 mi ro[3.4] 3,27 (m, 1 H), 3,35 - 3,43 (m, n, 215 octano-6- 2 H), 4,09 (q, J=6,8 Hz, 2 H), nm carboxilato 4,53 (q, J=6,5 Hz, 1 H), 7,20 de etila - 7,42 (m, 5 H). Isômero 2: 2- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: (1-metil-1H- 1,21 - 1,28 (m, 3 H), 1,70 - m/z Pirazol-5-il)- 1,77 (m, 2 H), 1,86 - 2,01 (m, 345 3- 4 H), 2,01 - 2,09 (m, 2 H), (M+H)+ azabici- I 2,19 - 2,26 (m, 1 H), 2,40 - 2- 1 (ES+), clo[3.1.0]hex- 40, 41, 42 e AO 2,50 (m, 2 H), 3,01 - 3,11 (m, 29 C em 3-il]-6- 11 3 H), 3,25 - 3,28 (m, 2 H), 4,10 mi azaespi- 3,34 - 3,41 (m, 2 H), 3,78 (s, n, 226 ro[3.4] 3 H), 4,06 - 4,13 (m, 2 H), nm octano-6- 5,91 - 5,97 (m, 1 H), 7,34 - carboxilato 7,43 (m, 1 H). de etila Isômero 1: 2- D (400 MHz, METANOL-d4) δ: m/z 2- 1 [(1R,5S,6r)-6- 6, 7, 8, 9, 10 AP 1,25 - 1,32 (m, 3 H), 1,82 - 362 30 C (2-Metil-1,3- e 11 2,02 (m, 6 H), 2,03 - 2,15 (m, (M+H)+ tiazol-4-il)-3- 2 H), 2,29 - 2,43 (m, 1 H), (ES+), azabici- 2,47 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 2,65 em clo[3.1.0]hex- (s, 3 H), 2,98 - 3,19 (m, 3 H), 4,60 mi 3-il]-6- 3,35 - 3,41 (m, 4 H), 4,13 (q, n, 254 azaespi- J=7,1 Hz, 2 H), 6,89 (s, 1 H). nm ro[3.4] octano-6- carboxilato de etila Isômero 2: 2- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: (2-Metil-1,3- 1,24 - 1,31 (m, 3 H), 1,84 - m/z tiazol-4-il)-3- 1,91 (m, 2 H), 1,90 - 2,03 (m, 362 azabici- 4 H), 2,03 - 2,14 (m, 2 H), (M+H)+ 2- clo[3.1.0]hex- D 2,32 - 2,42 (m, 1 H), 2,48 (d, 1 (ES+),
AP 30 3-il]-6- 6, 7, 8, 9, 10 J=8,8 Hz, 2 H), 2,65 (s, 3 H), C em azaespi- e 11 3,02 - 3,19 (m, 3 H), 3,25 - 4,61 mi ro[3.4] 3,29 (m, 2 H), 3,36 - 3,44 (m, n, 254 octano-6- 2 H), 4,12 (q, J=7,1 Hz, 2 H), nm carboxilato 6,89 (s, 1 H). de etila Mistura de isômeros: 6- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,09 m/z (Etoxicarbo- - 1,23 (m, 6 H), 1,32 - 1,54 337 nil)-3- (m, 1 H), 1,60 - 1,80 (m, 4 H), (M+H)+ azabici- A 1,80 - 2,03 (m, 5 H), 2,26 (t, 1 (ES+), 3-1 clo[3.1.0]hex- AQ 1 e 43 J=8,7 Hz, 2 H), 2,53 - 2,68 C em 3-il]-2- (m, 3 H), 3,00 (t, J=8,4 Hz, 2 4,62 mi azaespi- H), 3,34 (s, 1 H), 4,00 (dq, n, 202 ro[3.4] J=18,5, 7,1 Hz, 4 H). nm octano-2- carboxilato de etila (400 MHz, METANOL-d4) δ: Mistura de 1,11 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,18 - isômeros: 6- 1,35 (m, 6 H), 1,47 - 1,65 (m, [(1R,5S,6r)-6- 1 H), 1,75 (dd, J=12,8, 8,4 m/z (Dietilcarba- Hz, 1 H), 1,81 - 2,03 (m, 5 364 moil)-3- H), 2,08 (dd, J=12,7, 6,6 Hz, (M+H)+ azabici- C 1 H), 2,23 (t, J=2,7 Hz, 1 H), 4 (ES+), 3-2 clo[3.1.0]hex- Exemplo 3-1 AR 2,44 - 2,56 (m, 2 H), 2,68 C em 3-il]-2- e4 (quin, J=7,3 Hz, 1 H), 3,15 3,66 mi azaespi- (dd, J=9,5, 1,7 Hz, 2 H), 3,38 n, 210 ro[3.4] (q, J=7,1 Hz, 2 H), 3,55 (q, nm octano-2- J=7,1 Hz, 2 H), 3,71 - 3,99 carboxilato (m, 4 H), 4,09 (q, J=7,1 Hz, 2 de etila H).
Isômero 1: 6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: [(1R,5S,6r)-6- 1,11 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,27 (Dietilcarba- (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,47 - 1,63 m/z moil)-3- (m, 1 H), 1,67 - 2,02 (m, 5H), 350 azabici- 2,02 - 2,13 (m, 1 H), 2,08 (M+H)+ clo[3.1.0]hex- J (dd, J=13,0, 6,6 Hz, 1 H), 1 (ES+), 3-3 AS 3-il]-2- 6, 4 e 46 2,19 - 2,27 (m, 1 H), 2,42 - C em azaespi- 2,55 (m, 2 H), 2,58 - 2,75 (m, 3,68 mi ro[3.4] 1 H), 3,14 (d, J=9,8 Hz, 2 H), n, 210 octano-2- 3,36 - 3,42 (m, 2 H), 3,48 - nm carboxilato 3,60 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), de metila 3,75 - 3,99 (m, 4 H). (400 MHz, METANOL-d4) δ: Isômero 2: 6- 1,11 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,27 [(1R,5S,6r)-6- (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,45 - 1,63 (Dietilcarba- m/z (m, 1 H), 1,74 (dd, J=13,0, moil)-3- 350 8,6 Hz, 1 H), 1,82 - 2,02 (m, azabici- (M+H)+ 5 H), 2,07 (dd, J=13,0, 6,6 clo[3.1.0]hex- J 1 (ES+), 3-3 AS Hz, 1 H), 2,23 (t, J=2,7 Hz, 1 3-il]-2- 6, 4 e 46 C em H), 2,40 - 2,56 (m, 2 H), 2,68 azaespi- 3,70 mi (quin, J=7,3 Hz, 1 H), 3,14 (d, ro[3.4] n, 210 J=9,3 Hz, 2 H), 3,38 (q, J=6,8 octano-2- nm Hz, 2 H), 3,55 (q, J=6,8 Hz, 2 carboxilato H), 3,65 (s, 3 H), 3,74 - 3,97 de metila (m, 4 H). Mistura de isômeros: 6- (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,05 {(1R,5S,6r)- - 1,16 (m, 5 H), 1,17 - 1,32 6- (m, 8 H), 1,46 - 1,61 (m, 1 H), [Etil(propan- m/z 1,73 (dt, J=12,7, 8,3 Hz, 1 H), 2- 378 1,79 - 1,90 (m, 2 H), 1,90 - il)carbamoil]- (M+H)+ C 1,99 (m, 3 H), 2,00 - 2,10 (m, 3- 1 (ES+), 3-4 Exemplo 3-1 AT 1 H), 2,14 - 2,29 (m, 1 H), azabici- C em e5 2,39 - 2,53 (m, 2 H), 2,55 - clo[3.1.0]hex- 4,28 mi 2,73 (m, 1 H), 3,12 (d, J=9,5 3-il}-2- n, 202 Hz, 2 H), 3,45 (q, J=7,0 Hz, 1 azaespi- nm H), 3,74 - 3,92 (m, 4 H), 4,07 ro[3.4] (q, J=7,2 Hz, 2 H), 4,37 - octano-2- 4,69 (m, 1 H). carboxilato de etila 4-[(1R,5S,6r)- (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,05 m/z 6- - 1,13 (m, 3 H), 1,25 (s, 6 H), 338 (Dietilcarba- 1,29 - 1,42 (m, 2 H), 1,82 - (M+H)+ C AU depois 3 4-1 moil)-3- 1,91 (m, 2 H), 1,91 - 1,97 (m, (ES+), 73 e 4 AV E azabici- 2 H), 2,17 - 2,21 (m, 1 H), em clo[3.1.0]hex 2,25 - 2,35 (m, 1 H), 2,50 - 3,24 mi an-3- 2,57 (m, 2 H), 2,79 - 2,96 (m, n, 202 il]piperidina- 2 H), 3,14 - 3,21 (m, 2 H), nm 1-carboxilato 3,32 - 3,41 (m, 2 H), 3,47 - de etila 3,57 (m, 2 H), 3,99 - 4,07 (m, 2 H), 4,07 - 4,14 (m, 2 H). Isômero 1: 6- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,19 (Etoxicarbo- - 1,26 (m, 3 H), 1,26 - 1,33 m/z nil)-3- (m, 3 H), 1,35 - 1,40 (m, 1 H), 323 azabici- 1,43 - 1,49 (m, 2 H), 1,82 - (M+H)+ clo[3.1.0]hex A AW de- 1,91 (m, 2 H), 1,91 - 1,98 (m, 3 (ES+), 5-1 an-3-il]-3- 1 e 75 pois AX 2 H), 2,26 - 2,33 (m, 2 H), E em azabici- 2,34 - 2,45 (m, 2 H), 2,57 - 4,65 mi clo[3.1.1]hept 2,63 (m, 1 H), 3,00 - 3,07 (m, n, 220 ano-3- 2 H), 3,38 - 3,55 (m, 3 H), nm carboxilato 4,04 - 4,23 (m, 3 H). de etila Isômero 2: 6- [(1R,5S,6r)-6- (Etoxicarbo- (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,21 m/z nil)-3- - 1,31 (m, 5 H), 1,33 - 1,40 323 azabici- (m, 2 H),1,96 - 2,05 (m, 3 H), (M+H)+ clo[3.1.0]hex A AW de- 2,23 - 2,33 (m, 4 H), 2,36 - 3 (ES+), 5-1 an-3-il]-3- 1 e 75 pois AX 2,40 (m, 1 H), 2,46 - 2,54 (m, E em azabici- 1 H), 3,19 - 3,25 (m, 2 H), 4,69 mi clo[3.1.1]hept 3,42 - 3,54 (m, 2 H), 3,65 (s, n, 220 ano-3- 3 H), 4,06 - 4,18 (m, 3 H). nm carboxilato de etila Isômero 1: 6- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, METANOL- d4) δ: (Dietilcarba- 1,03 - 1,16 (m, 3 H), 1,22 - m/z moil)-3- 1,34 (m, 6 H), 1,34 - 1,44 (m, 350 azabici- 1 H), 1,90 - 2,02 (m, 2 H), (M+H)+
C clo[3.1.0]hex 2,21 - 2,44 (m, 6 H), 2,48 - 3 (ES+), 5-2 Exemplo 5-1 CY an-3-il]-3- 2,59 (m, 1 H), 3,20 - 3,27 (m, E em e4 azabici- 2 H), 3,35 - 3,42 (m, 2 H), 3,86 mi clo[3.1.1]hept 3,43 - 3,61 (m, 4 H), 3,62 - n, 202 ano-3- 3,75 (m, 2 H), 4,08 - 4,23 (m, nm carboxilato 2 H). de etila Isômero 2: 8- (400 MHz, METANOL- d4) δ: m/z [(1R,5S,6r)-6- 1,04 - 1,14 (m, 3 H), 1,24 (s, 364 (Dietilcarba- 6 H), 1,28 - 1,33 (m, 1 H), (M+H)+ moil)-3- C AY depois 1,34 - 1,43 (m, 2 H), 1,73 - 3 (ES+), 6-1 azabici- 78 e 4 AZ 1,81 (m, 2 H), 1,87 - 1,95 (m, E em clo[3.1.0]hex 2 H), 1,99 - 2,06 (m, 1 H), 4,19 mi an-3-il]-3- 2,13 - 2,24 (m, 2 H), 2,34 - n, 202 azabici- 2,41 (m, 2 H), 2,82 - 2,98 (m, nm clo[3.2.1]octa 2 H), 3,07 - 3,16 (m, 2 H), no-3- 3,33 - 3,40 (m, 2 H), 3,45 - carboxilato 3,55 (m, 2 H), 3,78 - 3,88 (m, de etila 2 H), 4,06 - 4,15 (m, 2 H). Isômero 2: 3- [(1R,5S,6r)-6- (Etoxicarbo- m/z nil)-3- (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,13 337 azabici- - 1,21 (m, 6 H), 1,59 - 1,89 (M+H)+ clo[3.1.0]hex- A (m, 9 H), 1,89 - 1,99 (m, 2 H), 1 (ES+), 7-1 BA 3-il]-8- 1 e 47 2,14 - 2,21 (m, 2 H), 2,35 - C em azabici- 2,46 (m, 1 H), 3,15 - 3,29 (m, 5,28 mi clo[3.2.1]octa 2 H), 3,95 - 4,07 (m, 6 H). n, 202 no-8- nm carboxilato de etila (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,94 Isômero 1: 3- (t, J=7,0 Hz, 1 H), 1,09 (t, {(1R,5S,6r)- J=7,2 Hz, 2 H), 1,15 (t, J=7,0 6-[Etil(metil) m/z Hz, 3 H), 1,19 - 1,44 (m, 2 carbamoil]-3- 350 H), 1,57 - 1,74 (m, 6 H), 1,74 azabici- (M+H)+ E - 1,88 (m, 2 H), 1,91 (t, J=2,9 clo[3.1.0]hex- 5 (ES+), 7-2 Exemplo 7-1 BB Hz, 1 H), 2,23 - 2,33 (m, 2 3-il}-8- G em e 15 H), 2,50 - 2,59 (m, 1 H), 2,75 azabici- 3,41 mi (s, 2 H), 2,92 (dd, J=9,0, 4,7 clo[3.2.1]octa n, 230- Hz, 2 H), 3,00 (s, 1 H), 3,24 no-8- 400 nm (q, J=7,0 Hz, 1 H), 3,39 (q, carboxilato J=7,0 Hz, 1 H), 3,96 - 4,05 de etila (m, 2 H), 4,05 - 4,13 (m, 2 H). Isômero 2: 3- {(1R,5S,6r)- (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 6-[Etil(metil) (t, J=7,0 Hz, 2 H), 1,03 - 1,20 m/z carbamoil]-3- (m, 4 H), 1,56 - 1,86 (m, 10 350 azabici- H), 2,13 (d, J=8,2 Hz, 2 H), (M+H)+
E clo[3.1.0]hex- 2,36 - 2,45 (m, 1 H), 2,77 (s, 5 (ES+), 7-2 Exemplo 7-1 BB 3-il}-8- 2 H), 2,83 - 2,94 (m, 1 H), G em e 15 azabici- 3,01 (s, 1 H), 3,22 (d, J=9,0 4,10 mi clo[3.2.1]octa Hz, 2 H), 3,26 (d, J=7,4 Hz, 1 n, 230- no-8- H), 3,38 - 3,47 (m, 1 H), 3,90 400 nm carboxilato - 4,14 (m, 4 H). de etila Isômero 1: 3- (400 MHz, METANOL-d4) δ: m/z [(1R,5S,6r)-6- 1,10 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,19 - 364 (Dietilcarba- C 1,36 (m, 6 H), 1,55 (q, J=12,6 (M+H)+ 1 7-3 moil)-3- Exemplo 7-1 BC Hz, 2 H), 1,67 - 1,81 (m, 2 (ES+),
C azabici- e4 H), 1,81 - 1,90 (m, 2 H), 1,90 em clo[3.1.0]hex- - 2,09 (m, 4 H), 2,21 (t, J=2,7 3,94 mi 3-il]-8- Hz, 1 H), 2,51 (d, J=9,3 Hz, 2 n, 202 azabici- H), 2,66 (tt, J=11,1, 5,4 Hz, 1 nm clo[3.2.1]octa H), 3,12 (d, J=8,6 Hz, 2 H), no-8- 3,35 - 3,44 (m, 2 H), 3,53 (q, carboxilato J=7,1 Hz, 2 H), 4,14 (q, J=7,1 de etila Hz, 2 H), 4,22 - 4,32 (m, 2 H). Isômero 2: 3- [(1R,5S,6r)-6- (Dietilcarba- (400 MHz, METANOL-d4) δ: m/z moil)-3- 1,12 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,27 364 azabici- (t, J=7,2 Hz, 6 H), 1,82 - 2,11 (M+H)+
C clo[3.1.0]hex- (m, 11 H), 2,28 (d, J=8,8 Hz, 1 (ES+), 7-3 Exemplo 7-1 BC 3-il]-8- 2 H), 2,49 - 2,59 (m, 1 H), C em e4 azabici- 3,35 - 3,47 (m, 4 H), 3,53 (q, 4,66 mi clo[3.2.1]octa J=7,1 Hz, 2 H), 4,05 - 4,35 n, 202 no-8- (m, 4 H). nm carboxilato de etila Isômero 1: 3- {(1R,5S,6r)- (400 MHz, METANOL-d4) δ: 6- 1,05 - 1,18 (m, 3 H), 1,23 - [Etil(propan- 1,34 (m, 9 H), 1,45 - 1,64 (m, m/z 2- 2 H), 1,74 (d, J=6,3 Hz, 2 H), 378 il)carbamoil]- 1,79 - 1,88 (m, 2 H), 1,88 - (M+H)+ 3- C 2,07 (m, 4 H), 2,11 - 2,32 (m, 1 (ES+), 7-4 azabici- Exemplo 7-1 BD 1 H), 2,39 - 2,56 (m, 2 H), C em clo[3.1.0]hex- e 5 2,56 - 2,72 (m, 1 H), 3,10 (d, 4,30 mi 3-il}-8- J=9,0 Hz, 2 H), 3,21 - 3,28 n, 210 azabici- (m, 1 H), 3,44 (q, J=7,0 Hz, 1 nm clo[3.2.1]octa H), 4,13 (q, J=7,0 Hz, 2 H), no-8- 4,20 - 4,30 (m, 2 H), 4,37 - carboxilato 4,71 (m, 1 H). de etila Isômero 2: 3- {(1R,5S,6r)- 6- [Etil(propan- (400 MHz, METANOL-d4) δ: m/z 2- 1,10 - 1,18 (m, 5 H), 1,23 - 378 il)carbamoil]- 1,36 (m, 7 H), 1,80 - 2,10 (m, (M+H)+ 3- C 11 H), 2,28 (d, J=8,8 Hz, 2 1 (ES+), 7-4 azabici- Exemplo 7-1 BD H), 2,45 - 2,58 (m, J=4,8 Hz, C em clo[3.1.0]hex- e 5 1 H), 3,30 - 3,40 (m, 2 H), 4,99 mi 3-il}-8- 3,45 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 4,06 n, 212 azabici- - 4,24 (m, 4 H), 4,28 - 4,78 nm clo[3.2.1]octa (m, 1 H). no-8- carboxilato de etila
Isômero 2: 3- [(1R,5S,6r)-6- {[Acetil(etil) (400 MHz, METANOL-d4) δ: m/z amino]metil}- 1,13 - 1,29 (m, 6 H), 1,45 (d, 364 3- J=13,6 Hz, 2 H), 1,82 - 2,00 (M+H)+ azabici- J (m, 9 H), 2,10 (s, 1 H), 2,13 1 (ES+), 7-5 clo[3.1.0]hex- 6, 48, 49, 50 BE (s, 2 H), 2,19 (dd, J=13,6, 8,7 E em 3-il]-8- e 47 Hz, 2 H), 2,32 - 2,49 (m, 1
4.17 mi azabici- H), 3,21 - 3,31 (m, 4 H), 3,41 n, 202 clo[3.2.1]octa - 3,55 (m, 2 H), 4,06 - 4,22 nm no-8- (m, 4 H). carboxilato de etila Isômero 2: 3- [(1R,5S,6r)-6- (2-Metil-1,3- (400 MHz, METANOL-d4) δ: m/z tiazol-4-il)-3- 1,25 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,74 - 362 azabici- 2,01 (m, 8 H), 2,02 - 2,17 (m, (M+H)+
D clo[3.1.0]hex- 2 H), 2,24 (t, J=3,0 Hz, 1 H), 1 (ES+), 7-6 6, 7, 8, 9, 10 BF 3-il]-8- 2,28 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 2,42 C em e 47 azabici- - 2,54 (m, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 5,56 mi clo[3.2.1]octa 3,40 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 3,99 n, 202 no-8- - 4,24 (m, 4 H), 6,84 (s, 1 H). nm carboxilato de etila Mistura de isômeros: 5- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,08 m/z (Etoxicarbo- - 1,22 (m, 6 H), 1,29 - 1,41 337 nil)-3- (m, 1 H), 1,41 - 1,52 (m, 1 H), (M+H)+ azabici- 1,52 - 1,71 (m, 2 H), 1,71 - A 1 (ES+), 8-1 clo[3.1.0]hex- BG 1,99 (m, 5 H), 2,15 - 2,35 (m, 1 e 53 C em 3-il]-2- 3 H), 3,02 - 3,26 (m, 4 H), 5,23 mi azabici- 3,37 - 3,44 (m, 1 H), 3,70 - n, 202 clo[2.2.2]octa 3,89 (m, 1 H), 3,93 - 4,10 (m, nm no-2- 4 H). carboxilato de etila Isômero 1: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 (1S,4S)-5- (t, J=7,0 Hz, 1 H), 0,99 - 1,18 m/z {(1R,5S,6r)- (m, 5 H), 1,36 (d, J=12,1 Hz, 350 6-[Etil(metil) 2 H), 1,49 - 1,65 (m, 2 H), (M+H)+ carbamoil]-3- E 1,70 - 1,91 (m, 4 H), 1,95 - 5 (ES+),
BH 8-2 azabici- 56 e 15 2,04 (m, 1 H), 2,14 - 2,24 (m, G em clo[3.1.0]hex- 2 H), 2,24 - 2,35 (m, 1 H), 3,79 mi 3-il}-2- 2,76 (s, 1,5 H), 2,82 - 2,89 n, 230- azabici- (m, 1 H), 2,90 - 2,98 (m, 1 H), 400 nm clo[2.2.2]octa 3,02 (s, 1,5 H), 3,09 - 3,29 no-2- (m, 3 H), 3,39 - 3,51 (m, 2 H), carboxilato 3,80 (d, J=13,7 Hz, 1 H), de etila 3,98 (q, J=7,0 Hz, 2 H). Isômero 2: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,94 (1S,4S)-5- (t, J=7,0 Hz, 1 H), 1,03 - 1,18 {(1R,5S,6r)- (m, 5 H), 1,41 - 1,52 (m, 2 H), m/z 6-[Etil(metil) 1,52 - 1,68 (m, 2 H), 1,71 - 350 carbamoil]-3- 1,87 (m, 4 H), 1,93 - 2,02 (m, (M+H)+ azabici- E 1 H), 2,13 - 2,22 (m, 2 H), 5 (ES+), clo[3.1.0]hex- 56 e 15 BH 2,23 - 2,29 (m, 1 H), 2,76 (s, 8-2 G em 3-il}-2- 1 H), 2,79 - 2,89 (m, 2 H), 3,81 mi azabici- 3,02 (s, 2 H), 3,06 - 3,16 (m, n, 230- clo[2.2.2]octa 1 H), 3,20 - 3,28 (m, 2 H), 400 nm no-2- 3,37 - 3,46 (m, 2 H), 3,74 - carboxilato 3,86 (m, 1 H), 3,98 (q, J=7,0 de etila Hz, 2 H). Isômero 1: (400 MHz, CLOROFÓRMIO- (1R,4R)-5- d) δ: 1.04 - 1,14 (m, 1 H), {(1R,5S,6r)- 1,17 - 1,32 (m, 5 H), 1,43 - m/z 6-[Etil(metil) 1,73 (m, 4 H), 1,74 - 1,89 (m, 350 carbamoil]-3- 2 H), 1,89 - 2,01 (m, 2 H), (M+H)+ azabici- E 2,04 - 2,13 (m, 1 H), 2,21 - (ES+), 8-3 clo[3.1.0]hex 59 e 15 BI 2,36 (m, 2 H), 2,92 (d, J=1,56 5 em an-3-il}-2- Hz, 3 H), 3,00 - 3,09 (m, 1 G 3,87 mi azabici- H), 3,11 (s, 1 H), 3,13 - 3,28 n, 230- clo[2.2.2]octa (m, 2 H), 3,36 - 3,45 (m, 1 H), 400 nm no-2- 3,46 - 3,60 (m, 2 H), 3,92 - carboxilato 3,97 (m, 1 H), 4,03 - 4,08 (m, de etila 1 H), 4,09 - 4,19 (m, 2 H). Isômero 1: (400 MHz, CLOROFÓRMIO- (1S,4S)-5- d) δ: 1,08 (t, J=7,0 Hz, 3 H), [(1R,5S,6r)-6- 1,17 - 1,28 (m, 6 H), 1,41 - m/z (Dietilcarba- 1,70 (m, 4 H), 1,73 - 1,87 (m, 364 moil)-3- 2 H), 1,87 - 1,99 (m, 3 H), (M+H)+ azabici- 2,03 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 2,21 E BJ depois 5 (ES+), clo[3.1.0]hex - 2,33 (m, 3 H), 3,02 (dd, 8-4 56 e 4 BK G em an-3-il]-2- J=14,8, 9,0 Hz, 1 H), 3,11 - 4,09 mi azabici- 3,21 (m, 2 H), 3,35 (q, J=6,8 n, 230- clo[2.2.2]octa Hz, 2 H), 3,39 - 3,48 (m, 2 400 nm no-2- H), 3,48 - 3,57 (m, 1 H), 3,89 carboxilato - 4,05 (m, 1 H), 4,11 (q, J=7,0 de etila Hz, 2 H). Isômero 2: (400 MHz, CLOROFÓRMIO- m/z (1S,4S)-5- d) δ: 1,08 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 364 [(1R,5S,6r)-6- E BJ depois 1,17 - 1,29 (m, 6 H), 1,34 - 5 (M+H)+ 8-4 (Dietilcarba- 56 e 4 BK 1,48 (m, 2 H), 1,55 - 1,67 (m, G (ES+), moil)-3- 1 H), 1,67 - 1,79 (m, 1 H), em azabici- 1,79 - 1,90 (m, 2 H), 1,90 - 4,11 mi clo[3.1.0]hex 2,07 (m, 4 H), 2,22 - 2,37 (m, n, 230- an-3-il]-2- 3 H), 2,99 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 400 nm azabici- 3,15 (t, J=8,2 Hz, 1 H), 3,25 - clo[2.2.2]octa 3,32 (m, 1 H), 3,36 (q, J=6,8 no-2- Hz, 3 H), 3,40 - 3,50 (m, 2 carboxilato H), 3,85 - 4,03 (m, 1 H), 4,10 de etila (q, J=7,0 Hz, 2 H). Isômero 1: (400 MHz, CLOROFÓRMIO- (1R,4R)-5- d) δ: 1,06 - 1,14 (m, 3 H), [(1R,5S,6r)-6- 1,19 - 1,31 (m, 7 H), 1,43 - m/z (Dietilcarba- 1,62 (m, 3 H), 1,78 - 1,89 (m, 364 moil)-3- 2 H), 1,90 - 2,01 (m, 2 H), (M+H)+ azabici- 2,02 - 2,09 (m, 1 H), 2,23 - E 5 (ES+), 8-5 clo[3.1.0]hex BI 2,35 (m, 3 H), 3,00 - 3,09 (m, 59 e 4 G em an-3-il]-2- 1 H), 3,14 - 3,26 (m, 2 H), 4,19 mi azabici- 3,33 - 3,41 (m, 2 H), 3,41 - n, 230- clo[2.2.2]octa 3,50 (m, 2 H), 3,50 - 3,59 (m, 400 nm no-2- 1 H), 3,92 - 3,96 (m, 1 H), carboxilato 4,02 - 4,08 (m, 1 H), 4,08 - de etila 4,19 (m, 2 H). (400 MHz, CLOROFÓRMIO- Isômero 2: d) δ: 1,11 (t, J=7,22 Hz, 3 H), (1R,4R)-5- 1,25 (q, J=7,16 Hz, 6 H), [(1R,5S,6r)-6- 1,36 - 1,47 (m, 2 H), 1,69 - m/z (Dietilcarba- 1,80 (m, 1 H), 1,82 - 1,93 (m, 364 moil)-3- 2 H), 1,94 - 2,09 (m, 4 H), (M+H)+ azabici- E 2,27 - 2,32 (m, 2 H), 2,33 - 5 (ES+), 8-5 clo[3.1.0]hex BI 59 e 4 2,40 (m, 1 H), 2,98 - 3,04 (m, G em an-3-il]-2- 1 H), 3,15 - 3,21 (m, 1 H), 4,18 mi azabici- 3,27 - 3,34 (m, 1 H), 3,35 - n, 230- clo[2.2.2]octa 3,42 (m, 3 H), 3,42 - 3,52 (m, 400 nm no-2- 2 H), 3,89 - 3,94 (m, 1 H), carboxilato 4,00 - 4,06 (m, 1 H), 4,13 (q, de etila J=7,16 Hz, 2 H). Isômero 1: 5- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: (Dietilcarba- 1,11 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,22 - m/z moil)-3- 1,37 (m, 6 H), 1,48 - 1,78 (m, 350 azabici- 4 H), 1,90 - 2,03 (m, 4 H), (M+H)+ clo[3.1.0]hex- C BL depois 2,23 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 2,37 4 (ES+), 8-6 3-il]-2- 61 e 4 BM - 2,51 (m, 2 H), 3,11 - 3,25 C em azabici- (m, 1 H), 3,25 - 2,30 (m, 1 H), 3,72 mi clo[2.2.2]octa 3,36 - 3,43 (m, 3 H), 3,49 - n, no-2- 3,63 (m, 2 H), 3,65 - 3,72 (m, 210 nm carboxilato 3 H), 3,91 - 4,00 (m, 1 H). de metila Isômero 2: 5- C BL depois (400 MHz, METANOL-d4) δ: 4 m/z 8-6 [(1R,5S,6r)-6- 61 e 4 BM 1,11 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,23 - C 350
(Dietilcarba- 1,39 (m, 6 H), 1,57 - 1,77 (m, (M+H)+ moil)-3- 4 H), 1,89 - 2,02 (m, 4 H), (ES+), azabici- 2,19 - 2,55 (m, 1 H), 2,31 - em clo[3.1.0]hex- 2,48 (m, 3 H), 3,09 - 3,19 (m, 3,69 mi 3-il]-2- 1 H), 3,21 - 3,30 (m, 1 H), n, azabici- 3,38 (q, J=7,3 Hz, 2 H), 3,51 210 nm clo[2.2.2]octa - 3,62 (m, 2 H), 3,66 - 3,71 no-2- (m, 3 H), 3,92 - 4,01 (m, 1 H). carboxilato de metila Mistura de isômeros: 5- {(1R,5S,6r)- (400 MHz, METANOL-d4) δ: 6- 1,10 - 1,18 (m, 5 H), 1,24 - [Etil(propan- 1,32 (m, 7 H), 1,43 - 1,54 (m, m/z 2- 1 H), 1,57 - 1,85 (m, 3 H), 378 il)carbamoil]- 1,88 - 2,08 (m, 5 H), 2,18 - (M+H)+
C 3- 2,28 (m, 1 H), 2,31 - 2,44 (m, 1 (ES+), 8-7 Exemplo 8-1 BN azabici- 3 H), 3,06 - 3,20 (m, 1 H), C em e5 clo[3.1.0]hex- 3,22 - 3,26 (m, 1 H), 3,34 - 4,71 mi 3-il}-2- 3,39 (m, 2 H), 3,41 - 3,52 (m, n, azabici- 2 H), 3,92 - 4,00 (m, 1 H), 210 nm clo[2.2.2]octa 4,08 - 4,18 (m, 2 H), 4,40 - no-2- 4,71 (m, 1 H). carboxilato de etila Mistura de isômeros: (1S,4S)-5- (400 MHz, CLOROFÓRMIO- {(1R,5S,6r)- d) δ: 0,69 - 0,81 (m, 2 H), 6- 0,81 - 0,94 (m, 2 H), 1,08 (t, m/z [Ciclopro- J=7,0 Hz, 3 H), 1,18 - 1,25 376 pil(etil) (m, 3 H), 1,31 - 2,19 (m, 10 (M+H)+ carbamoil]-3- E H), 2,19 - 2,29 (m, 3 H), 2,48 5 (ES+), 8-8 BO azabici- 56 e 19 - 2,56 (m, 1 H), 2,67 - 2,78 G em clo[3.1.0]hex- (m, 1 H), 2,93 - 3,06 (m, 1 H), 4,40 mi 3-il}-2- 3,10 - 3,21 (m, 1 H), 3,23 - n, 230- azabici- 3,38 (m, 2 H), 3,39 - 3,54 (m, 400 nm clo[2.2.2]octa 1 H), 3,83 - 4,02 (m, 1 H), no-2- 4,08 (q, J=7,0 Hz, 2 H). carboxilato de etila Isômero 1: 5- (400 MHz, METANOL-d4) δ: m/z {(1R,5S,6r)- 1,26 (q, J=7,0 Hz, 3 H), 1,40 352
C 6- - 1,59 (m, 2 H), 1,73 (t, 1 (M+H)+ 8-9 Exemplo 8-1 BP [Metoxi(metil) J=12,0 Hz, 2 H), 1,87 - 1,99 C (ES+), e7 carbamoil]-3- (m, 4 H), 1,99 - 2,13 (m, 1 H), em azabici- 2,27 - 2,46 (m, 3 H), 2,49 - 4,12 mi clo[3.1.0]hex 2,63 (m, 1 H), 3,11 (dd, n, an-3-il}-2- J=9,3, 3,4 Hz, 1 H), 3,16 - 210 nm azabici- 3,25 (m, 3 H), 3,28 (dd, clo[2.2.2]octa J=9,3, 3,4 Hz, 2 H), 3,35 - no-2- 3,46 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), carboxilato 3,91 - 3,70 (m, 1 H), 4,12 (q, de etila J=6,8 Hz, 2 H). Isômero 1: 5- (400 MHz, METANOL-d4) δ: {(1R,5S,6r)- 1,18 (t, J=6,8 Hz, 3 H), 1,26 6- (q, J=7,3 Hz, 3 H), 1,41 - m/z [Etil(metoxi) 1,59 (m, 2 H), 1,63 - 1,85 (m, 366 carbamoil]-3- 2 H), 1,88 - 2,10 (m, 5 H), (M+H)+ azabici- C 2,29 - 2,45 (m, 3 H), 2,46 - 8- 1 (ES+), clo[3.1.0]hex- Exemplo 8-1 BQ 2,62 (m, 1 H), 3,11 (dd, 10 C em 3-il}-2- e 30 J=9,0, 3,2 Hz, 1 H), 3,29 (dd, 4,44 mi azabici- J=9,3, 2,9 Hz, 1 H), 3,35 - n, clo[2.2.2]octa 3,48 (m, 2 H), 3,62 - 3,73 (m, 202 nm no-2- 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,87 - carboxilato 3,99 (m, 1 H), 4,12 (q, J=6,8 de etila Hz, 2 H). (400 MHz, METANOL-d4) δ: Isômero 2: 5- 1,18 (t, J=6,4 Hz, 3 H), 1,28 {(1R,5S,6r)- (q, J=7,3 Hz, 3 H), 1,52 - 6- 1,68 (m, 3 H), 1,72 (d, J=3,4 m/z [Etil(metoxi) Hz, 1 H), 1,75 - 1,84 (m, 1 366 carbamoil]-3- H), 1,89 - 2,00 (m, 3 H), 2,29 (M+H)+ azabici- C 8- - 2,43 (m, 3 H), 2,47 - 2,63 1 (ES+), clo[3.1.0]hex- Exemplo 8-1 BQ 10 (m, 1 H), 3,14 (dd, J=9,3, 5,4 C em 3-il}-2- e 30 Hz, 1 H), 3,17 - 3,24 (m, 1 4,53 mi azabici- H), 3,27 (dd, J=9,3, 3,9 Hz, 2 n, clo[2.2.2]octa H), 3,53 - 3,63 (m, 1 H), 3,67 202 nm no-2- (d, J=7,8 Hz, 2 H), 3,77 (s, 3 carboxilato H), 3,91 - 4,02 (m, 1 H), 4,13 de etila (q, J=7,2 Hz, 2 H). Isômero 1: 3- (400 MHz, METANOL-d4) δ: {(1R,5S,6r)- 1,10 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 1,19 - 6-[Etil(metil) m/z 1,38 (m, 7 H), 1,43 - 1,68 (m, carbamoil]-3- 364 5 H), 1,91 - 1,97 (m., 2 H), azabici- (M+H)+ 1,97 - 2,13 (m, 2 H), 2,27 (t, clo[3.1.0]hex- C 1 (ES+), 9-1 BR J=7,6 Hz, 3 H), 2,52 (d, J=8,5 3-il}-9- 64 e 15 E em Hz, 2 H), 2,92 (s, 2 H), 3,13 - azabici- 3,74 mi 3,26 (m, 3 H), 3,41 (q, J=7,0 clo[3.3.1]non n, Hz, 1 H), 3,58 (q, J=7,0 Hz, 1 ano-9- 202 nm H), 4,13 (q, J=7,0 Hz, 2 H), carboxilato 4,40 - 4,51 (m, 2 H). de etila Isômero 2: 3- C (400 MHz, METANOL-d4) δ: 1 m/z 9-1 BR {(1R,5S,6r)- 64 e 15 1,09 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 1,16 - E 364
6-[Etil(metil) 1,34 (m, 5 H), 1,53 - 1,80 (m, (M+H)+ carbamoil]-3- 7 H), 1,88 - 2,04 (m, 5 H), (ES+), azabici- 2,20 - 2,31 (m, 1 H), 2,43 - em clo[3.1.0]hex- 2,64 (m, 2 H), 2,92 (s, 2 H), 3,75 mi 3-il}-9- 2,98 - 3,12 (m, 1 H), 3,12 - n, 202 azabici- 3,21 (m, 3 H), 3,40 (q, J=7,2 nm clo[3.3.1]non Hz, 1 H), 3,57 (q, J=7,0 Hz, 1 ano-9- H), 4,14 (q, J=7,0 Hz, 2 H), carboxilato 4,29 - 4,40 (m, 2 H). de etila Isômero 1: 3- (400 MHz, METANOL-d4) δ: [(1R,5S,6r)-6- 1,10 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 1,19 - (Dietilcarba- 1,37 (m, 6 H), 1,55 - 1,85 (m, m/z moil)-3- 7 H), 1,87 - 2,02 (m, 4 H), 378 azabici- 2,18 - 2,27 (m, 1 H), 2,53 (d, (M+H)+ clo[3.1.0]hex- C BS depois J=9,5 Hz, 2 H), 2,62 - 2,66 1 (ES+), 9-2 3-il]-9- 64 e 4 BT (m, 1 H), 2,99 - 3,13 (m, 1 H), C em azabici- 3,16 (dd, J=9,5, 4,8 Hz, 2 H), 4,15 mi clo[3.3.1]non 3,35 - 3,44 (m, 2 H), 3,46 - n, 202 ano-9- 3,60 (m, 2 H), 4,14 (q, J=7,0 nm carboxilato Hz, 2 H), 4,28 - 4,42 (m, 2 de etila H). Isômero 2: (400 MHz, METANOL-d4) δ: etila 3- 1,11 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 1,22 - [(1R,5S,6r)-6- 1,37 (m, 9 H), 1,45 - 1,66 (m, m/z (Dietilcarba- 4 H), 1,92 - 1,96 (m, 2 H), 378 moil)-3- 1,98 - 2,12 (m, 2 H), 2,23 (t, (M+H)+ azabici- C BS depois J=2,9 Hz, 1 H), 2,24 - 2,36 1 (ES+), 9-2 clo[3.1.0]hex- 64 e 4 BT (m, 2 H), 2,53 (d, J=9,2 Hz, 2 C em 3-il]-9- H), 3,18 (d, J=9,5 Hz, 2 H), 4,07 mi azabici- 3,36 - 3,45 (m, 2 H), 3,55 (q, n, 202 clo[3.3.1]non J=7,3 Hz, 2 H), 4,12 (q, J=7,0 nm ano-9- Hz, 2 H), 4,39 - 4,58 (m, 2 carboxilato H). de etila Isômero 1: 3- (400 MHz, METANOL-d4) δ: [(1R,5S,6r)-6- 1,10 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,25 (Dietilcarba- m/z (t, J=7,2 Hz, 3 H), 1,57 - 1,85 moil)-3- 364 (m, 6 H), 1,88 - 2,03 (m, 4 H), azabici- (M+H)+ 2,06 (s, 2 H), 2,21 (t, J=2,6 clo[3.1.0]hex- C 1 (ES+), 9-3 BU Hz, 1 H), 2,53 (d, J=9,2 Hz, 2 3-il]-9- 66 e 4 E em H), 3,06 (tt, J=11,4, 5,5 Hz, 1 azabici- 3,72 mi H), 3,12 - 3,20 (m, 2 H), 3,36 clo[3.3.1]non n, 202 - 3,42 (m, 2 H), 3,53 (q, J=7,0 ano-9- nm Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 4,27 - carboxilato 4,39 (m, 2 H). de metila 9-3 Isômero 2: 3-C BU (400 MHz, METANOL-d4) δ: 1 m/z
[(1R,5S,6r)-6- 66 e 4 1,11 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,22 - E 364 (Dietilcarba- 1,38 (m, 5 H), 1,45 - 1,75 (m, (M+H)+ moil)-3- 5 H), 1,90 - 2,01 (m, 3 H), (ES+), azabici- 2,01 - 2,13 (m, 2 H), 2,18 - em clo[3.1.0]hex- 2,37 (m, 2 H), 2,53 (d, J=9,5 3,74 mi 3-il]-9- Hz, 2 H), 3,13 - 3,24 (m, 2 n, 202 azabici- H), 3,36 - 3,43 (m, 3 H), 3,49 nm clo[3.3.1]non - 3,60 (m, 2 H), 3,64 - 3,76 ano-9- (m, 2 H), 4,30 - 4,51 (m, 2 H). carboxilato de metila Isômero 1: 7- (400 MHz, METANOL-d4) δ: {(1R,5S,6r)- 1,10 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 1,23 - 6-[Etil(metil) m/z 1,33 (m, 5 H), 1,57 (t, J=11,9 carbamoil]-3- 366 Hz, 2 H), 1,91 - 1,95 (m, 2 azabici- (M+H)+ H), 2,01 (tt, J=11,8, 5,6 Hz, 1 10- clo[3.1.0]hex- C BV depois 1 (ES+), H), 2,28 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 1 3-il}-3-oxa-9- 69 e 15 BW E em 2,31 - 2,41 (m, 2 H), 2,51 (d, azabici- 3,20 mi J=9,2 Hz, 2 H), 2,92 (s, 2 H), clo[3.3.1]non n, 202 3,14 - 3,20 (m, 3 H), 3,37 - ano-9- nm 3,44 (m, 1 H), 3,48 - 3,66 (m, carboxilato 5 H), 4,12 - 4,28 (m, 4 H). de etila (400 MHz, METANOL-d4) δ: Isômero 2: 7- 1,09 (t, J=7,0 Hz, 1 H), 1,22 - {(1R,5S,6r)- 1,32 (m, 4 H), 1,62 (t, J=11,9 6-[Etil(metil) m/z Hz, 2 H), 1,89 - 1,99 (m, 2 carbamoil]-3- 366 H), 2,06 (dd, J=13,1, 5,2 Hz, azabici- (M+H)+ 2 H), 2,21 - 2,28 (m, 1 H), 10- clo[3.1.0]hex- C BV depois 1 (ES+), 2,54 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 2,92 1 3-il}-3-oxa-9- 69 e 15 BW E em (s, 1 H), 3,13 - 3,19 (m, 3 H), azabici- 3,24 mi 3,35 - 3,44 (m, 4 H), 3,57 (q, clo[3.3.1]non n, 202 J=7,3 Hz, 1 H), 3,68 (d, ano-9- nm J=11,0 Hz, 2 H), 3,79 - 3,92 carboxilato (m, 2 H), 4,06 - 4,13 (m, 2 H), de etila 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2 H). Isômero 1: 7- (400 MHz, METANOL-d4) δ: [(1R,5S,6r)-6- 0,80 - 1,01 (m, 2 H), 1,11 (t, (Dietilcarba- m/z J=7,1 Hz, 2 H), 1,21 - 1,44 moil)-3- 380 (m, 9 H), 1,49 - 1,69 (m, 2 H), azabici- (M+H)+ 1,92 - 1,95 (m, 2 H), 1,97 - 10- clo[3.1.0]hex- C BX depois 1 (ES+), 2,10 (m, 1 H), 2,26 (t, J=2,7 2 3-il]-3-oxa-9- 69 e 4 BY C em Hz, 1 H), 2,28 - 2,36 (m, 2 azabici- 3,46 mi H), 2,52 (d, J=9,3 Hz, 1 H), clo[3.3.1]non n, 210 3,18 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 3,35 ano-9- nm - 3,42 (m, 2 H), 3,47 - 3,68 carboxilato (m, 4 H), 4,08 - 4,33 (m, 4 H). de etila
(400 MHz, METANOL-d4) δ: Isômero 2: 7- 1,10 (t, J=6,8 Hz, 3 H), 1,20 - [(1R,5S,6r)-6- 1,38 (m, 6 H), 1,53 - 1,71 (m, (Dietilcarba- m/z 2 H), 1,91 - 1,98 (m, 2 H), moil)-3- 380 2,07 (dd, J=13,2, 5,4 Hz, 2 azabici- (M+H)+ H), 2,18 - 2,26 (m, 1 H), 2,55 10- clo[3.1.0]hex- C BX depois 1 (ES+), (d, J=9,3 Hz, 2 H), 3,17 (dd, 2 3-il]-3-oxa-9- 69 e 4 BY C em J=9,3, 5,4 Hz, 2 H), 3,35 - azabici- 3,49 mi 3,46 (m, 3 H), 3,54 (q, J=7,3 clo[3.3.1]non n, 210 Hz, 2 H), 3,68 (d, J=11,2 Hz, ano-9- nm 2 H), 3,79 - 3,92 (m, 2 H), carboxilato 4,05 - 4,14 (m, 2 H), 4,14 - de etila 4,26 (m, 2 H). Isômero 1: 7- (400 MHz, METANOL-d4) δ: [(1R,5S,6r)-6- 1,09 (s, 3 H), 1,20 - 1,28 (m, (Dietilcarba- m/z 3 H), 1,50 - 1,60 (m, 2 H), moil)-3- 366 1,88 - 1,94 (m, 2 H), 1,95 - azabici- (M+H)+ 2,05 (m, 1 H), 2,21 - 2,26 (m, 10- clo[3.1.0]hex- C BZ depois 1 (ES+), 1 H), 2,27 - 2,39 (m, 2 H), 3 3-il]-3-oxa-9- 71 e 4 CA E em 2,45 - 2,54 (m, 2 H), 3,11 - azabici- 3,06 mi 3,20 (m, 2 H), 3,33 - 3,40 (m, clo[3.3.1]non n, 202 2 H), 3,46 - 3,64 (m, 6 H), ano-9- nm 3,70 (s, 3 H), 4,16 - 4,23 (m, carboxilato 2 H). de metila (400 MHz, METANOL-d4) δ: Isômero 2: 7- 1,10 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,26 [(1R,5S,6r)-6- (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,52 - 1,72 (Dietilcarba- m/z (m, 2 H), 1,90 - 1,95 (m, 2 H), moil)-3- 366 2,06 (dd, J=13,1, 4,6 Hz, 2 azabici- (M+H)+ H), 2,16 - 2,28 (m, 1 H), 2,54 10- clo[3.1.0]hex- C BZ depois 1 (ES+), (d, J=9,2 Hz, 2 H), 3,16 (dd, 3 3-il]-3-oxa-9- 71 e 4 CA E em J=9,5, 6,4 Hz, 2 H), 3,35 - azabici- 3,07 mi 3,46 (m, 3 H), 3,49 - 3,62 (m, clo[3.3.1]non n, 202 2 H), 3,62 - 3,71 (m, 2 H), ano-9- nm 3,73 (s, 3 H), 3,85 (dd, carboxilato J=16,5, 11,6 Hz, 2 H), 4,03 - de metila 4,10 (m, 2 H). Isômero 1: 7- (400 MHz, METANOL-d4) δ: {(1R,5S,6r)- 1,10 (d, J=6,85 Hz, 3 H), m/z 6- 1,23 - 1,31 (m, 6 H), 1,55 - 380 [Me- 1,67 (m, 2 H), 1,92 - 2,00 (m, (M+H)+ 10- til(propan-2- C CB depois 2 H), 2,19 - 2,25 (m, 1 H), 3 (ES+), 4 il)carbamoil]- 69 e 18 CC 2,28 - 2,39 (m, 2 H), 2,51 - E em 3- 2,63 (m, 2 H), 2,77 (s, 1,5 H), 2,95 mi azabici- 3,00 (s, 1,5 H), 3,17 - 3,26 n, 202 clo[3.1.0]hex (m, 2 H), 3,48 - 3,56 (m, 2 H), nm an-3-il}-3- 3,57 - 3,71 (m, 2 H), 4,10 -
oxa-9- 4,25 (m, 4 H), 4,46 - 4,54 (m, azabici- 1 H), 4,67 - 4,77 (m, 1 H). clo[3.3.1]non ano-9- carboxilato de etila Isômero 2: 7- {(1R,5S,6r)- (400 MHz, METANOL-d4) δ: 6- 1,09 (d, J=6,85 Hz, 3 H), [Me- 1,22 - 1,31 (m, 6 H), 1,55 - til(propan-2- m/z 1,68 (m, 2 H), 1,92 - 1,98 (m, il)carbamoil]- 380 2 H), 2,02 - 2,11 (m, 2 H), 3- (M+H)+ 2,17 - 2,30 (m, 1 H), 2,53 - 10- azabici- C CB depois 3 (ES+), 2,65 (m, 2 H), 2,76 (s, 1,5 H), 4 clo[3.1.0]hex 69 e 18 CC E em 2,99 (s, 1,5 H), 3,14 - 3,23 an-3-il}-3- 2,99 mi (m, 2 H), 3,62 - 3,71 (m, 2 H), oxa-9- n, 202 3,78 - 3,90 (m, 2 H), 4,04 - azabici- nm 4,12 (m, 2 H), 4,12 - 4,19 (m, clo[3.3.1]non 2 H), 4,43 - 4,51 (m, 1 H), ano-9- 4,68 - 4,76 (m, 1 H). carboxilato de etila Isômero 1: 7- ((1R,5S,6r)- (400 MHz, METANOL-d4) δ: 6- 1,10 (d, J=7,02 Hz, 3 H), (Isopro- 1,25 (d, J=6,71 Hz, 3 H), m/z pil(metil) 1,50 - 1,61 (m, 2 H), 1,89 - 366 carbamoil)-3- 1,95 (m, 2 H), 1,95 - 2,05 (m, (M+H)+ azabici- 10- C CD de- 1 H), 2,26 - 2,38 (m, 2 H), 3 (ES+), clo[3.1.0]hex 5 71 e 18 pois CE 2,46 - 2,54 (m, 2 H), 2,76 (s, E em an-3-il)-3- 1,5 H), 3,00 (s, 1,5 H), 3,12 - 2,70 mi oxa-9- 3,19 (m, 2 H), 3,46 - 3,66 (m, n, 202 azabici- 4 H), 3,70 (s, 3 H), 4,15 - nm clo[3.3.1]non 4,23 (m, 2 H), 4,45 - 4,53 (m, ano-9- 1 H), 4,66 - 4,76 (m, 1 H). carboxilato de metila Isômero 2: 7- (400 MHz, METANOL-d4) δ: ((1R,5S,6r)- 1,09 (d, J=6,71 Hz, 3 H), m/z 6- 1,20 - 1,27 (m, 3 H), 1,53 - 366 (Isopro- 1,67 (m, 2 H), 1,90 - 1,96 (m, (M+H)+ pil(metil) 2 H), 2,00 - 2,10 (m, 2 H), 10- C CD de- 3 (ES+), carbamoil)-3- 2,17 - 2,29 (m, 1 H), 2,46 - 5 71 e 18 pois CE E em azabici- 2,55 (m, 2 H), 2,76 (s, 1,5 H), 2,71 mi clo[3.1.0]hex 2,99 (s, 1,5 H), 3,10 - 3,19 n, 202 an-3-il)-3- (m, 2 H), 3,61 - 3,69 (m, 2 H), nm oxa-9- 3,71 (d, J=0,92 Hz, 3 H), azabici- 3,77 - 3,89 (m, 2 H), 4,03 -
clo[3.3.1]non 4,09 (m, 2 H), 4,43 - 4,52 (m, ano-9- 1 H), 4,66 - 4,76 (m, 1 H). carboxilato de metila Isômero 1: 7- {(1R,5S,6r)- 6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: [Etil(propan- 0,85 - 0,98 (m, 1 H), 1,06 - m/z 2- 1,18 (m, 4 H), 1,23 - 1,33 (m, 394 il)carbamoil]- 8 H), 1,49 - 1,63 (m, 2 H), (M+H)+ 3- 1,83 - 2,09 (m, 3 H), 2,18 - 10- C 3 (ES+), azabici- CF 2,24 (m, 1 H), 2,25 - 2,40 (m, 6 69 e 5 E em clo[3.1.0]hex- 2 H), 2,44 - 2,56 (m, 2 H), 3,38 mi 3-il}-3-oxa-9- 3,10 - 3,24 (m, 2 H), 3,25 - n, 202 azabici- 3,29 (m, 1 H), 3,40 - 3,65 (m, nm clo[3.3.1]non 5 H), 4,09 - 4,25 (m, 3 H), ano-9- 4,39 - 4,70 (m, 1 H). carboxilato de etila Isômero 2: 7- (400 MHz, METANOL-d4) δ: {(1R,5S,6r)- 1,05 - 1,19 (m, 4 H), 1,19 - 6- 1,33 (m, 6 H), 1,63 (t, J=12,2 [Etil(propan- Hz, 2 H), 1,86 - 1,98 (m, 2 m/z 2- H), 2,07 (dd, J=13,1, 5,2 Hz, 394 il)carbamoil]- 2 H), 2,15 - 2,32 (m, 1 H), (M+H)+ 3- 10- C 2,45 - 2,61 (m, 2 H), 3,11 - 3 (ES+), azabici- CF 6 69 e 5 3,22 (m, 2 H), 3,26 - 3,31 (m, E em clo[3.1.0]hex- 1 H), 3,37 (s, 2 H), 3,41 - 3,44 mi 3-il}-3-oxa-9- 3,53 (m, 2 H), 3,68 (d, J=11,6 n, 202 azabici- Hz, 2 H), 3,77 - 3,95 (m, 2 nm clo[3.3.1]non H), 4,03 - 4,13 (m, 2 H), 4,17 ano-9- (q, J=7,1 Hz, 2 H), 4,39 - carboxilato 4,70 (m, 1 H). de etila Isômero 1: 7- {(1R,5S,6r)- (400 MHz, METANOL-d4) δ: 6- 1,07 - 1,19 (m, 6 H), 1,22 - [Etil(propan- m/z 1,37 (m, 3 H), 1,50 - 1,65 (m, 2- 380 2 H), 1,90 - 1,96 (m, 2 H), il)carbamoil]- (M+H)+ 1,95 - 2,07 (m, 1 H), 2,27 - 10- 3- C CG de- 3 (ES+), 2,40 (m, 2 H), 2,45 - 2,57 (m, 7 azabici- 71 e 5 pois CH E em 2 H), 3,11 - 3,21 (m, 2 H), clo[3.1.0]hex 3,03 mi 3,41 - 3,66 (m, 6 H), 3,71 (s, an-3-il}-3- n, 202 3 H), 4,16 - 4,26 (m, 2 H), oxa-9- nm 4,42 - 4,51 (m, 1 H), 4,59 - azabici- 4,69 (m, 1 H). clo[3.3.1]non ano-9-
carboxilato de metila Isômero 2: 7- {(1R,5S,6r)- 6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: [Etil(propan- 1,06 - 1,18 (m, 6 H), 1,23 - 2- 1,31 (m, 3 H), 1,53 - 1,67 (m, m/z il)carbamoil]- 2 H), 1,91 - 1,97 (m, 2 H), 380 3- 2,00 - 2,10 (m, 2 H), 2,16 - (M+H)+ 10- azabici- C CG de- 2,28 (m, 1 H), 2,47 - 2,58 (m, 3 (ES+), 7 clo[3.1.0]hex 71 e 5 pois CH 2 H), 3,11 - 3,19 (m, 2 H), E em an-3-il}-3- 3,34 - 3,50 (m, 2 H), 3,61 - 3,04 mi oxa-9- 3,70 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), n, 202 azabici- 3,78 - 3,88 (m, 2 H), 4,03 - nm clo[3.3.1]non 4,11 (m, 2 H), 4,40 - 4,49 (m, ano-9- 1 H) 4,57 - 4,68 (m, 1 H). carboxilato de metila Isômero 1:7- {(1R,5S,6r)- 6-[Ciclopropil (400 MHz, METANOL-d4) δ: (me- 0,78 - 0,84 (m, 2 H), 0,94 - m/z til)carbamoil]- 1,00 (m, 2 H), 1,23 - 1,32 (m, 378 3- 3 H), 1,51 - 1,62 (m, 2 H), (M+H)+ azabici- 10- C CI depois 1,89 - 1,94 (m, 2 H), 2,26 - 3 (ES+), clo[3.1.0]hex 8 69 e 79 CJ 2,39 (m, 2 H), 2,48 - 2,57 (m, E em an-3-il}-3- 2 H), 2,65 - 2,69 (m, 1 H), 2,79 mi oxa-9- 2,84 - 2,93 (m, 3 H), 3,10 - n, 202 azabici- 3,21 (m, 2 H), 3,47 - 3,71 (m, nm clo[3.3.1]non 6 H), 4,10 - 4,24 (m, 4 H). ano-9- carboxilato de etila Isômero 2: 7- {(1R,5S,6r)- (400 MHz, METANOL-d4) δ: 6-[Ciclopropil 0,76 - 0,85 (m, 2 H), 0,91 - (me- 1,03 (m, 2 H), 1,22 - 1,33 (m, m/z til)carbamoil]- 3 H), 1,54 - 1,69 (m, 2 H), 378 3- 1,88 - 1,97 (m, 2 H), 1,99 - (M+H)+ azabici- 10- C CI depois 2,12 (m, 2 H), 2,48 - 2,59 (m, 3 (ES+), clo[3.1.0]hex 8 69 e 79 CJ 2 H), 2,61 - 2,67 (m, 1 H), E em an-3-il}-3- 2,89 (s, 3 H), 3,10 - 3,20 (m, 2,88 mi oxa-9- 2 H), 3,33 - 3,45 (m, 2 H), n, 202 azabici- 3,61 - 3,73 (m, 2 H), 3,77 - nm clo[3.3.1]non 3,89 (m, 2 H), 4,02 - 4,11 (m, ano-9- 2 H), 4,11 - 4,21 (m, 2 H). carboxilato de etila
Isômero 1: 7- (400 MHz, METANOL-d4) δ: {(1R,5S,6r)- 0,79 - 0,85 (m, 2 H), 0,97 - 6- 1,06 (m, 2 H), 1,06 - 1,17 (m, [Ciclopro- m/z 3 H), 1,28 (t, J=7,0 Hz, 3 H), pil(etil) 392 1,48 - 1,68 (m, 2 H), 1,91 - carbamoil]-3- (M+H)+ 1,96 (m, 2 H), 2,01 (tt, 10- azabici- C 3 (ES+), CK J=11,6, 5,8 Hz, 1 H), 2,24 - 9 clo[3.1.0]hex- 69 e 19 E em 2,43 (m, 2 H), 2,53 (d, J=9,2 3-il}-3-oxa-9- 3,09 mi Hz, 2 H), 2,66 - 2,71 (m, 1 azabici- n, 202 H), 2,83 - 3,03 (m, 1 H), 3,18 clo[3.3.1]non nm (d, J=9,2 Hz, 2 H), 3,43 (q, ano-9- J=6,9 Hz, 2 H), 3,48 - 3,69 carboxilato (m, 4 H), 4,10 - 4,27 (m, 4 H). de etila Isômero 2: 7- (400 MHz, METANOL-d4) δ: {(1R,5S,6r)- 0,78 - 0,85 (m, 2 H), 0,97 - 6- 1,05 (m, 2 H), 1,12 (t, J=7,0 [Ciclopro- Hz, 3 H), 1,28 (t, J=7,0 Hz, 3 m/z pil(etil) H), 1,55 - 1,71 (m, 2 H), 1,92 392 carbamoil]-3- - 1,97 (m, 2 H), 2,06 (dd, (M+H)+ 10- azabici- C J=12,8, 5,5 Hz, 2 H), 2,56 (d, 3 (ES+),
CK 9 clo[3.1.0]hex- 69 e 19 J=9,2 Hz, 2 H), 2,63 - 2,67 E em 3-il}-3-oxa-9- (m, 1 H), 2,80 - 2,92 (m, 1 H), 3,15 mi azabici- 3,17 (dd, J=9,5, 4,0 Hz, 2 H), n, 202 clo[3.3.1]non 3,36 - 3,46 (m, 3 H), 3,63 - nm ano-9- 3,76 (m, 2 H), 3,80 - 3,92 (m, carboxilato 2 H), 4,04 - 4,13 (m, 2 H), de etila 4,17 (q, J=6,9 Hz, 2 H). Isômero 1: 7- {(1R,5S,6r)- (400 MHz, METANOL-d4) δ: 6- 0,76 - 0,86 (m, 2 H), 0,95 - [Ciclopro- 1,03 (m, 2 H), 1,06 - 1,15 (m, m/z pil(etil) 3 H), 1,51 - 1,63 (m, 2 H), 378 carbamoil]-3- 1,89 - 1,96 (m, 2 H), 1,98 - (M+H)+ azabici- 10- C CL depois 2,09 (m, 1 H), 2,26 - 2,39 (m, 3 (ES+), clo[3.1.0]hex 10 71 e 19 CM 2 H), 2,49 - 2,57 (m, 2 H), E em an-3-il}-3- 2,63 - 2,69 (m, 1 H), 2,81 - 2,80 mi oxa-9- 2,90 (m, 1 H), 3,11 - 3,22 (m, n, 202 azabici- 2 H), 3,36 - 3,46 (m, 2 H), nm clo[3.3.1]non 3,47 - 3,66 (m, 4 H), 3,71 (s, ano-9- 3 H), 4,14 - 4,24 (m, 2 H). carboxilato de metila Isômero 2: 7- (400 MHz, METANOL-d4) δ: m/z {(1R,5S,6r)- 0,77 - 0,84 (m, 2 H), 0,96 - 378 10- C CL depois 3 6- 1,03 (m, 2 H), 1,06 - 1,14 (m, (M+H)+ 10 71 e 19 CM E [Ciclopro- 3 H), 1,56 - 1,69 (m, 2 H), (ES+), pil(etil) 1,90 - 1,97 (m, 2 H), 2,00 - em carbamoil]-3- 2,11 (m, 2 H), 2,54 - 2,66 (m, 2,83 mi azabici- 3 H), 2,80 - 2,88 (m, 1 H), n, 202 clo[3.1.0]hex 3,12 - 3,21 (m, 2 H), 3,35 (s, nm an-3-il}-3- 1 H), 3,37 - 3,47 (m, 2 H), oxa-9- 3,62 - 3,69 (m, 2 H), 3,71 (s, azabici- 3 H), 3,77 - 3,89 (m, 2 H), clo[3.3.1]non 4,03 - 4,12 (m, 2 H). ano-9- carboxilato de metila Isômero 1: 7- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: (Piperidin-1- m/z 1,25 - 1,34 (m, 4 H), 1,51 - ilcarbonil)-3- 392 1,68 (m, 5 H), 1,71 (d, J=4,3 azabici- (M+H)+ Hz, 2 H), 1,94 - 1,99 (m, 2 10- clo[3.1.0]hex- C CN de- 3 (ES+), H), 2,05 - 2,17 (m, 1 H), 2,27 11 3-il]-3-oxa-9- 69 e 21 pois CO E em - 2,42 (m, 3 H), 2,61 (d, J=7,9 azabici- 3,16 mi Hz, 2 H), 3,23 (d, J=9,8 Hz, 2 clo[3.3.1]non n, 202 H), 3,51 - 3,72 (m, 8 H), 4,12 ano-9- nm - 4,27 (m, 4 H). carboxilato de etila Isômero 2: 7- (400 MHz, METANOL-d4) δ: [(1R,5S,6r)-6- 1,29 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,50 - (Piperidin-1- 1,75 (m, 7 H), 1,94 - 2,00 (m, m/z ilcarbonil)-3- 2 H), 2,08 (dd, J=12,8, 4,9 392 azabici- Hz, 2 H), 2,24 - 2,29 (m, 1 (M+H)+ 10- clo[3.1.0]hex- C CN de- H), 2,62 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 3 (ES+), 11 3-il]-3-oxa-9- 69 e 21 pois CO 3,21 (dd, J=9,2, 4,3 Hz, 2 H), E em azabici- 3,37 (s, 1 H), 3,42 - 3,62 (m, 3,19 mi clo[3.3.1]non 3 H), 3,62 - 3,74 (m, 4 H), n, 202 ano-9- 3,79 - 3,94 (m, 2 H), 4,06 - nm carboxilato 4,13 m, 2 H), 4,17 (q, J=7,1 de etila Hz, 2 H). Isômero 1: 7- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: (Piperidina-1- 1,48 - 1,59 (m, 4 H), 1,60 - m/z carbonil)-3- 1,66 (m, 2 H), 1,66 - 1,74 (m, 378 azabici- 2 H), 1,89 - 1,93 (m, 2 H), (M+H)+ clo[3.1.0]hex 1,94 - 2,06 (m, 1 H), 2,25 - 10- C CP depois 3 (ES+), an-3-il]-3- 2,38 (m, 3 H), 2,46 - 2,52 (m, 12 71 e 21 CQ E em oxa-9- 2 H), 3,11 - 3,18 (m, 2 H), 2,80 mi azabici- 3,46 - 3,56 (m, 5 H), 3,57 - n, 202 clo[3.3.1]non 3,60 (m, 1 H), 3,64 - 3,69 (m, nm ano-9- 2 H), 3,70 (s, 3 H), 4,14 - carboxilato 4,24 (m, 2 H). de metila 10- Isômero 2: 7-C CP depois (400 MHz, METANOL-d4) δ: 3 m/z
12 [(1R,5S,6r)-6- 71 e 21 CQ 1,47 - 1,55 (m, 2 H), 1,56 - E 378 (Piperidina-1- 1,66 (m, 4 H), 1,66 - 1,74 (m, (M+H)+ carbonil)-3- 2 H), 1,89 - 1,95 (m, 2 H), (ES+), azabici- 2,00 - 2,09 (m, 2 H), 2,22 - em clo[3.1.0]hex 2,27 (m, 1 H), 2,47 - 2,54 (m, 2,83 mi an-3-il]-3- 2 H), 3,09 - 3,16 (m, 2 H), n, 202 oxa-9- 3,33 - 3,41 (m, 1 H), 3,49 - nm azabici- 3,55 (m, 2 H), 3,61 - 3,69 (m, clo[3.3.1]non 4 H), 3,71 (s, 3 H), 3,78 - ano-9- 3,88 (m, 2 H), 4,03 - 4,10 (m, carboxilato 2 H). de metila Isômero 1: 7- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: (Morfolina-4- 1,26 (s, 3 H), 1,62 - 1,74 (m, m/z carbonil)-3- 2 H), 2,00 - 2,09 (m, 2 H), 394 azabici- 2,21 - 2,27 (m, 1 H), 2,28 - (M+H)+ clo[3.1.0]hex 2,40 (m, 2 H), 2,64 - 2,87 (m, 10- C CR de- 3 (ES+), an-3-il]-3- 2 H), 3,23 - 3,29 (m, 2 H), 13 69 e 80 pois CS E em oxa-9- 3,35 (s, 2 H), 3,52 - 3,60 (m, 2,55 mi azabici- 4 H), 3,61 - 3,66 (m, 2 H), n, 202 clo[3.3.1]non 3,66 -3,70 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 nm ano-9- H), 4,11 - 4,19 (m, 2 H), 4,19 carboxilato - 4,26 (m, 2 H). de etila Isômero 2: 7- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: (Morfolina-4- 1,27 (t, J=7,09 Hz, 3 H), 1,58 m/z carbonil)-3- - 1,72 (m, 2 H), 2,00 - 2,06 394 azabici- (m, 2 H), 2,07 - 2,15 (m, 2 H), (M+H)+ clo[3.1.0]hex 2,22 - 2,27 (m, 1 H), 2,67 - 10- C CR de- 3 (ES+), an-3-il]-3- 2,91 (m, 2 H), 3,22 - 3,30 (m, 13 69 e 80 pois CS E em oxa-9- 2 H), 3,35 (s, 2 H), 3,53 - 2,59 mi azabici- 3,59 (m, 2 H), 3,60 - 3,66 (m, n, 202 clo[3.3.1]non 2 H), 3,67 - 3,70 (m, 2 H), nm ano-9- 3,70 (s, 3 H), 3,80 - 3,90 (m, carboxilato 2 H), 4,08 - 4,19 (m, 4 H). de etila Isômero 1: 7- (400 MHz, METANOL-d4) δ: [(1R,5S,6r)-6- 1,28 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,51 - m/z (Azepan-1- 1,67 (m, 6 H), 1,71 (dt, 406 ilcarbonil)-3- J=11,3, 6,0 Hz, 2 H), 1,76 - (M+H)+ 10- azabici- C 1,88 (m, 2 H), 1,93 - 1,97 (m, 3 (ES+),
CT 14 clo[3.1.0]hex- 69 e 24 2 H), 1,97 - 2,13 (m, 1 H), E em 3-il]-3-oxa-9- 2,20 - 2,42 (m, 3 H), 2,42 - 3,48 mi azabici- 2,59 (m, 2 H), 3,11 - 3,23 (m, n, 202 clo[3.3.1]non 2 H), 3,49 - 3,76 (m, 8 H), nm ano-9- 4,06 - 4,28 (m, 4 H).
carboxilato de etila (400 MHz, METANOL-d4) δ: Isômero 2: 7- 1,28 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,52 - [(1R,5S,6r)-6- 1,67 (m, 6 H), 1,71 (dt, (Azepan-1- J=11,3, 6,0 Hz, 2 H), 1,81 m/z ilcarbonil)-3- (quin, J=5,8 Hz, 2 H), 1,93 - 406 azabici- 1,98 (m, 2 H), 2,06 (dd, (M+H)+ 10- clo[3.1.0]hex- C J=12,8, 5,5 Hz, 2 H), 2,23 - 3 (ES+),
CT 14 3-il]-3-oxa-9- 69 e 24 2,28 (m, 1 H), 2,54 (d, J=9,2 E em azabici- Hz, 2 H), 3,16 (dd, J=9,8, 5,5 3,58 mi clo[3.3.1]non Hz, 2 H), 3,35 - 3,46 (m, 1 n, 202 ano-9- H), 3,51 (t, J=6,1 Hz, 2 H), nm carboxilato 3,62 - 3,76 (m, 4 H), 3,79 - de etila 3,95 (m, 2 H), 4,06 - 4,13 (m, 2 H), 4,17 (q, J=7,3 Hz, 2 H). Isômero 1: 7- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: (1- 1,28 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,50 - Azaespi- 1,78 (m, 2 H), 1,78 - 1,89 (m, m/z ro[3.3] 2 H), 1,90 - 1,95 (m, 1 H), 404 hept-1- 1,97 - 2,12 (m, 3 H), 2,16 - (M+H)+ ilcarbonil)-3- 3 10- C 2,24 (m, 1 H), 2,25 - 2,42 (m, (ES+), azabici- CU E 15 69 e 28 3 H), 2,43 - 2,58 (m, 3 H), em clo[3.1.0]hex- 2,77 - 3,00 (m, 2 H), 3,11 - 3,34 mi 3-il]-3-oxa-9- 3,24 (m, 2 H), 3,36 - 3,42 (m, n, 202 azabici- 1 H), 3,49 - 3,72 (m, 3 H), nm clo[3.3.1]non 3,75 - 3,91 (m, 2 H), 4,05 - ano-9- 4,26 (m, 5 H). carboxilato de etila Isômero 2: 7- [(1R,5S,6r)-6- (400 MHz, METANOL-d4) δ: (1- 1,28 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,56 - Azaespi- 1,89 (m, 4 H), 1,90 - 1,95 (m, m/z ro[3.3] 1 H), 1,96 - 2,14 (m, 4 H), 404 hept-1- 2,15 - 2,31 (m, 1 H), 2,34 - (M+H)+ ilcarbonil)-3- 3 10- C 2,49 (m, 2 H), 2,49 - 2,67 (m, (ES+), azabici- CU E 15 69 e 28 2 H), 2,75 - 3,04 (m, 2 H), em clo[3.1.0]hex- 3,16 (ddd, J=19,7, 9,6, 4,9 3,41 mi 3-il]-3-oxa-9- Hz, 2 H), 3,36 - 3,50 (m, 1 n, 202 azabici- H), 3,62 - 3,73 (m, 3 H), 3,74 nm clo[3.3.1]non - 3,92 (m, 3 H), 4,04 - 4,25 ano-9- (m, 5 H). carboxilato de etila 11- Isômero 1: 4- C CV depois (400 MHz, METANOL-d4) δ: 3 m/z 1 [(1R,5S,6r)-6- 82 e 4 CW 1,05 (t, J=7,09 Hz, 3 H), 1,16 E 352
(Dietilcarba- - 1,26 (m, 6 H), 1,41 - 1,68 (M+H)+ moil)-3- (m, 3 H), 1,75 - 1,94 (m, 5 H), (ES+), azabici- 2,15 (t, J=2,93 Hz, 1 H), 2,28 em clo[3.1.0]hex - 2,36 (m, 1 H), 2,45 - 2,51 3,41 mi an-3- (m, 2 H), 3,05 - 3,13 (m, 2 H), n, 202 il]azepano-1- 3,24 - 3,36 (m, 4 H), 3,36 - nm carboxilato 3,43 (m, 1 H), 3,44 - 3,55 (m, de etila 3 H), 4,03 - 4,13 (m, 2 H). Isômero 2: 4- (400 MHz, METANOL-d4) δ: [(1R,5S,6r)-6- 0,97 - 1,13 (m, 3 H), 1,16 - m/z (Dietilcarba- 1,27 (m, 6 H), 1,42 - 1,68 (m, 352 moil)-3- 3 H), 1,76 - 1,93 (m, 4 H), (M+H)+ 11- azabici- C CV depois 2,13 - 2,17 (m, 1 H), 2,27 - 3 (ES+), 1 clo[3.1.0]hex 82 e 4 CW 2,37 (m, 1 H), 2,44 - 2,54 (m, E em an-3- 2 H), 3,04 - 3,14 (m, 2 H), 3,41 mi il]azepano-1- 3,22 - 3,37 (m, 5 H), 3,37 - n, 202 carboxilato 3,44 (m, 1 H), 3,43 - 3,56 (m, nm de etila 3 H), 4,04 - 4,11 (m, 2 H). Isômero 1: 3- (400 MHz, METANOL-d4) δ: [(1R,5S,6r)-6- 1,09 (t, J=7,02 Hz, 3 H), 1,18 (Dietilcarba- m/z - 1,33 (m, 7 H), 1,39 - 1,49 moil)-3- 364 (m, 1 H), 1,53 - 1,62 (m, 1 H), azabici- (M+H)+ 1,78 - 2,01 (m, 4 H), 2,14 - 11- clo[3.1.0]hex C 4 (ES+), CX 2,24 (m, 2 H), 2,27 - 2,38 (m, 2 an-3-il]-6- 85 e 4 C em 1 H), 2,40 - 2,54 (m, 3 H), azabici- 3,29 mi 3,10 (dd, J=9,61, 5,95 Hz, 2 clo[3.2.1]octa n, 202 H), 3,20 - 3,29 (m, 1 H), 3,29 no-6- nm - 3,43 (m, 3 H), 3,43 - 3,61 carboxilato (m, 2 H), 4,05 - 4,19 (m, 3 H). de etila Isômero 2: 3- (400 MHz, METANOL-d4) δ: [(1R,5S,6r)-6- 1,03 - 1,14 (m, 3 H), 1,21 - (Dietilcarba- m/z 1,31 (m, 6 H), 1,50 - 1,59 (m, moil)-3- 364 1 H), 1,61 - 1,77 (m, 2 H), azabici- (M+H)+ 1,80 - 1,92 (m, 3 H), 2,01 - 11- clo[3.1.0]hex C 4 (ES+), CX 2,24 (m, 3 H), 2,26 - 2,37 (m, 2 an-3-il]-6- 85 e 4 C em 2 H), 2,44 - 2,53 (m, 1 H), azabici- 4,36 mi 3,10 - 3,40 (m, 6 H), 3,40 - clo[3.2.1]octa n, 202 3,56 (m, 2 H), 3,75 - 3,88 (m, no-6- nm 1 H), 3,94 - 4,05 (m, 1 H), carboxilato 4,07 - 4,24 (m, 2 H). de etila Isômero 1: 5- (400 MHz, METANOL-d4) δ: m/z [(1R,5S,6r)-6- 1,08 (t, J=7,10 Hz, 3 H), 1,24 364 12- (Dietilcarba- C (t, J=7,10 Hz, 6 H), 1,27 - 3 (M+H)+
CZ 1 moil)-3- 88 e 4 1,36 (m, 2 H), 1,86 - 1,94 (m, E (ES+), azabici- 2 H), 2,07 - 2,18 (m, 2 H), em clo[3.1.0]hex 2,21 - 2,27 (m, 1 H), 2,49 (d, 3,35 mi an-3-il]hexa- J=9,31 Hz, 2 H), 2,55 - 2,72 n, 202 hidrociclo- (m, 3 H), 3,12 (d, J=9,61 Hz, nm penta[c]pirrol- 2 H), 3,31 - 3,40 (m, 4 H), 2(1H)- 3,41 - 3,59 (m, 4 H), 4,09 (q, carboxilato J=7,02 Hz, 2 H). de etila Isômero 2: 5- (400 MHz, METANOL-d4) δ: [(1R,5S,6r)-6- 1,09 (t, J=7,10 Hz, 3 H), 1,25 (Dietilcarba- (t, J=7,10 Hz, 6 H), 1,28 - m/z moil)-3- 1,36 (m, 2 H), 1,88 - 1,94 (m, 364 azabici- 2 H), 2,09 - 2,18 (m, 2 H), (M+H)+ 12- clo[3.1.0]hex C 2,22 - 2,26 (m, 1 H), 2,50 (d, 3 (ES+),
CZ 1 an-3-il]hexa- 88 e 4 J=9,31 Hz, 2 H), 2,56 - 2,71 E em hidrociclo- (m, 3 H), 3,12 (d, J=9,61 Hz, 3,36 mi penta[c]pirrol- 2 H), 3,32 - 3,40 (m, 4 H), n, 202 2(1H)- 3,42 - 3,49 (m, 2 H), 3,53 (q, nm carboxilato J=7,17 Hz, 2 H), 4,10 (q, de etila J=7,17 Hz, 2 H).
Atividade biológica Exemplo A Ensaios de fosforilação de ERK1/2
[0249]Ensaios funcionais foram realizados usando o ensaio "Alphascreen Su- refire Phospho-ERK1/2" (Crouch & Osmond, Comb. Fosforilação de ERK1/2 é uma consequência posterior da ativação de ambos receptores acoplados à proteína Gq/11e à proteína Gi/o, tornando-o elevadamente adequado para a avaliação de re- ceptores M1, M3 (acoplados à Gq/11) e de receptores M2, M4 (acoplados à Gi/o), ao invés do uso de diferentes formatos de ensaio para diferentes subtipos de receptores. Células CHO estavelmente expressando o receptor muscarínico humano M1, M2, M3 ou M4 foram plaqueadas (25K / poço) em placas de 96 poços para cultura de tecido em MEM-alfa + 10 % de FBS dialisado. Tão logo aderidas, as células foram desprovi- das de soro de um dia para o outro. A estimulação de agonista foi realizada pela adi- ção de 5 µL de agonista às células restantes durante 5 min (37 °C). O meio foi remo- vido e foram adicionados 50 µL de solução tampão de lise. Após 15 min, uma amostra de 4 µL foi transferida para placa de 384 poços e foram adicionados 7 µL de mistura de detecção. As placas foram incubadas durante 2 h com agitação suave no escuro e depois foram lidas em um leitor de placas PHERAstar. Os valores numéricos de pEC50 e de Emáx foram calculados a partir dos dados resultantes para cada subtipo de recep- tor e os resultados são apresentados na Tabela 4 abaixo (NT = não testado).
[0250]Existem, para a vasta maioria dos exemplos, pelo menos dois diaste- reômeros e estes foram separados, salvo indicação em contrário, usando técnicas de CLAE em fase reversa, CLAE quiral ou CFS quiral. A designação de Isômero (Isômero 1, Isômero 2, etc.) é baseada no tempo de retenção do composto usando a técnica separação que foi realizada na etapa de purificação final. Por inferência, esta poderia ser CLAE em fase reversa, CLAE quiral ou CFS quiral, e esta variará de composto para composto.
[0251]Os dados analíticos para os isômeros ativos são relatados na Tabela
3. Os dados para vários compostos fracamente ativos estão incluídos na Tabela 4 para realçar a preferência pela estereoquímica absoluta.
Tabela 4 Atividade Muscarínica pEC50 M1 pEC50 M2 pEC50 M3 pEC50 M4 Exemplo N° (% Emáx cf. (% Emáx cf. (% Emáx cf. (% Emáx ACh) ACh) ACh) cf. ACh) ACh 8,05 (96) 7,74 (106) 8,27 (104) 7,99 (109) 1-1 5,03 (115) < 4,70 (12) < 4,70 (6) 6,50 (73) 1-2 6,88 (110) NT NT 6,02 (81) 1-4 5,34 (55) NT NT 6,21 (47) 2-1 Mistura de isôme- < 4,70 (22) < 4,70 (7) < 4,70 (0) 7,11 (86) ros 2-2 Isômero 1 6,41 (69) NT NT 5,62 (43)
2-2 Isômero 2 7,10 (101) < 4,70 (8) < 4,70 (2) 6,56 (63)
2-3 Isômero 1 7,39 (108) < 4,70 (14) < 4,70 (15) 6,77 (100)
2-3 Isômero 2 6,83 (90) NT NT 5,97 (66)
2-4 Isômero 1 5,64 (49) NT NT 5,97 (37)
2-4 Isômero 2 7,27 (112) < 4,70 (18) < 4,70 (1) 6,81 (94)
2-5 Isômero 1 < 4,70 (26) NT NT 5,71 (37)
2-5 Isômero 1 7,25 (107) < 4,70 (9) < 4,70 (20) 6,72 (85)
< 4,70 2-6 Isômero 1 5,90 (42) NT NT (39)
2-7 Isômero 1 5,80 (66) NT NT 5,60 (50)
2-8 Isômero 1 6,06 (50) NT NT 5,78 (37)
2-8 Isômero 2 7,52 (110) < 4,70 (15) < 4,70 (17) 7,00 (92)
2-9 Isômero 1 6,39 (57) NT NT 5,96 (28)
< 4,70 2-10 Isômero 1 5,93 (66) NT NT (56)
2-11 Mistura de isôme- 7,69 (100) < 4,70 (20) < 4,70 (55) 7,17 (85) ros
2-12 Isômero 1 4,88 (65) NT NT 6,14 (85)
2-12 Isômero 2 6,67 (79) NT NT 6,37 (72)
< 4,70 2-13 Isômero 1 6,72 (31) NT NT (71)
2-13 Isômero 2 6,94 (83) < 4,70 (51) < 4,70 (38) 6,32 (72)
2-14 Isômero 1 6,49 (80) NT NT 5,91 (33)
2-14 Isômero 2 7,72 (111) < 4,70 (62) 4,85 (100) 7,16 (93)
< 4,70 2-16 Isômero 1 7,29 (30) < 4,70 (53) < 4,70 (45) (11)
2-16 Isômero 2 7,79 (94) < 4,70 (87) < 4,70 (59) 7,42 (75)
< 4,70 2-17 Isômero 1 6,28 (44) NT NT (13)
2-17 Isômero 2 7,19 (96) < 4,70 (7) < 4,70 (20) 6,55 (63)
2-18 Mistura de isôme- < 4,70 (11) NT NT 6,04 (34) ros
2-19 Isômero 2 7,88 (93) < 4,70 (16) < 4,70 (35) 7,43 (95)
2-21 Isômero 1 6,34 (67) NT NT 5,92 (43)
2-22 Isômero 2 5,76 (95) NT NT 5,67 (71)
2-23 Isômero 2 6,79 (129) NT NT 6,45 (95)
2-24 Isômero 1 6,03 (76) NT NT 5,79 (53)
2-24 Isômero 2 7,47 (115) < 4,70 (11) 4,73 (47) 7,30 (102)
2-25 Isômero 2 5,89 (37) NT NT 6,36 (35)
2-25 Isômero 4 6,49 (65) < 4,70 (24) < 4,70 (4) 6,82 (48)
2-26 Mistura de isôme- 5,86 (52) < 4,70 (8) < 4,70 (12) 7,31 (114) ros
2-27 Mistura de isôme- < 4,70 (20) NT NT 5,83 (32) ros
< 4,70 2-28 Isômero 1 6,24 (58) NT NT (21)
2-28 Isômero 2 7,19 (104) < 4,70 (7) < 4,70 (5) 7,27 (51)
2-29 Isômero 2 6,19 (43) < 4,70 (36) < 4,70 (2) 7,06 (83)
2-30 Isômero 1 < 4,70 (29) NT NT 6,45 (61)
2-30 Isômero 2 6,85 (86) < 4,70 (34) < 4,70 (7) 7,57 (88)
3-1 Mistura de isôme- < 4,70 (21) < 4,70 (4) < 4,70 (2) 7,89 (62) ros
3-2 Mistura de isôme- 8,32 (92) < 4,70 (20) < 4,70 (21) 7,79 (79) ros
4-1 6,63 (84) NT NT 6,15 (35)
5-1 Isômero 1 5,21 (78) NT NT 6,53 (81)
5-1 Isômero 2 < 4,70 (102) NT NT 6,09 (54)
5-2 Isômero 1 7,00 (134) < 4,70 (10) NT 5,58 (95)
6-1 Isômero 2 6,46 (76) NT NT < 4,70 (2)
7-1 Isômero 2 5,67 (83) NT NT 5,80 (62)
< 4,70 7-2 Isômero 1 6,11 (116) NT NT (14)
7-2 Isômero 2 6,66 (113) NT NT 4,96 (53)
7-3 Isômero 1 6,78 (123) NT NT 5,58 (45)
7-5 Isômero 2 < 4,70 (23) NT NT 6,13 (38)
7-6 Isômero 2 5,94 (56) NT NT 6,21 (73)
8-1 Mistura de isôme- 5,78 (53) NT NT 6,26 (61) ros
8-2 Isômero 2 6,20 (134) NT NT 5,20 (52)
8-3 Isômero 1 5,83 (104) NT NT 5,49 (29)
8-4 Isômero 1 6,13 (89) NT NT < 4,70 (4)
8-5 Isômero 1 6,89 (106) < 4,70 (6) < 4,70 (6) 5,72 (47)
< 4,70 8-5 Isômero 2 7,05 (39) < 4,70 (2) < 4,70 (5) (12)
8-6 Isômero 1 6,07 (31) NT NT < 4,70 (2)
8-6 Isômero 2 6,45 (39) NT NT < 4,70 (2)
8-9 Isômero 1 6,43 (99) NT NT < 4,70 (7)
8-10 Isômero 1 7,87 (117) < 4,70 (7) < 4,70 (21) 7,13 (52)
< 4,70 8-10 Isômero 2 6,03 (123) NT NT (16)
9-1 Isômero 1 7,04 (93) < 4,70 (19) < 4,70 (21) 6,06 (57)
< 4,70 9-1 Isômero 2 6,01 (93) NT NT (24)
9-2 Isômero 1 6,56 (102) NT NT 5,87 (41)
9-3 Isômero 1 6,40 (106) NT NT 6,12 (60)
< 4,70 10-1 Isômero 1 5,94 (110) NT NT (24)
< 4,70 10-1 Isômero 1 5,76 (78) NT NT (15)
10-2 Isômero 2 7,15 (113) < 4,70 (25) < 4,70 (10) 6,04 (62)
10-3 Isômero 1 6,67 (96) NT NT 6,24 (73)
< 4,70 10-3 Isômero 2 5,75 (81) NT NT (25)
10-5 Isômero 1 6,30 (99) NT NT 5,91 (81)
10-5 Isômero 2 5,66 (101) NT NT 4,90 (90)
10-7 Isômero 1 7,42 (99) NT NT 6,79 (69)
10-7 Isômero 2 6,83 (100) NT NT 6,23 (64)
10-8 Isômero 1 5,99 (116) NT NT 4,84 (47)
10-8 Isômero 2 5,65 (85) NT NT 5,67 (32)
10-9 Isômero 2 6,57 (105) NT NT 5,47 (38)
10-10 Isômero 1 NT NT NT NT
10-10 Isômero 2 NT NT NT NT
10-12 Isômero 2 5,99 (99) NT NT 4,85 (86)
10-13 Isômero 1 6,51 (104) < 4,70 (24) < 4,70 (68) 5,95 (64)
10-13 Isômero 2 6,43 (101) < 4,70 (24) < 4,70 (22) 4,99 (59)
11-1 Isômero 1 7,98 (97) NT NT 6,90 (84)
11-1 Isômero 2 7,43 (94) NT NT 6,33 (62)
11-2 Isômero 1 6,41 (37) NT NT < 4,70 (3)
11-2 Isômero 2 6,93 (113) < 4,70 (5) < 4,70 (3) 6,02 (65)
12-1 Isômero 1 6,21 (49) NT NT < 4,70 (6)
12-1 Isômero 2 5,94 (49) NT NT < 4,70 (8)

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da Fórmula (1): (1) ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO por: X1 e X2 serem grupos hidrocarbonetos saturados que juntos contêm um total de cinco a nove átomos de carbono e zero ou um átomo de oxigênio e que se ligam juntos de modo que a porção: 2
X
N 1
X forma um sistema de anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R1 ser selecionado dentre OR5; NR5R6; COR5; COOR5; CONR5R6; CONR5OR6; C(=NR5)R6; C(=NOR5)R6; OCOR5; NR7COR5; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; CH2OR5; CH2NR5R6; CH2COR5; CH2COOR5; CH2CONR5R6; CH2CONR5OR6; CH2C(=NR5)R6; CH2C(=NOR5)R6; CH2OCOR5; CH2NR7COR5; CH2NR7CONR5R6; CH2NR7COOR5; CH2OCONR5R6; um grupo hidro- carboneto C1-6 não aromático que está opcionalmente substituído com um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente estar substituídos por um heteroátomo seleci- onado dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e um anel de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; R4 ser H ou um grupo hidrocarboneto C1-6 não aromático que está opcional- mente substituído com de um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem opcionalmente estar substituídos por um heteroátomo selecionado O, N e S e formas oxidadas dos mes- mos; e R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes e cada um é independentemente sele- cionado dentre hidrogênio, um grupo hidrocarboneto C1 - 6 não aromático opcional- mente substituído com um ou mais átomos de flúor ou opcionalmente substituído com um anel de 4, 5 ou 6 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos, ou R5 e R6 podem ser unidos juntos para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído con- tendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por R1 ser selecionado dentre OR5; NR5R6; COOR5; CONR5R6; CONR5OR6; C(=NOR5)R6; CH2NR7COR5; um grupo alquila C1-3 que está opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor; e um anel de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 1, ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por R1 ser selecionado dentre COOR5; CONR5R6; CONR5OR6; C(=NOR5)R6; e um anel de 5 membros opcionalmente substituído contendo 1, ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por R1 ser selecionado dentre COOR5 e CONR5R6.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicação 1 a 4 CARACTERIZADO por R5 ser selecionado dentre hidrogênio, um grupo hidrocar- boneto C1-6 não aromático opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou opcionalmente substituído com um anel de 5- ou 6 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e formas oxidadas dos mes- mos, ou R5 e R6 poderem ser unidos juntos para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO por R6 ser selecionado dentre hidrogênio, um grupo hidrocar- boneto C1-6 não aromáticos opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou opcionalmente substituído com um anel de 4, 5 ou 6 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e formas oxidadas dos mes- mos, ou R5 e R6 poderem ser unidos juntos para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 CARACTERIZADO por R1 ser COOR5 em que R5 é um grupo hidrocarboneto C1-6 não aromático ou R1 ser CONR5R6 em que R5 é um grupo hidrocarboneto C1-6 não aromático e R6 é seleci- onado dentre hidrogênio e um grupo hidrocarboneto C1-6 não aromático, ou R1 ser CONR5R6 e R5 e R6 serem unidos juntos para formar um anel monocíclico ou bicí- clico opcionalmente substituídos contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e formas oxidadas dos mesmos, ou R1 ser CONR5OR6 em que R5 é um grupo hidrocarboneto C1-6 não aromático R6 ser um grupo hidrocarboneto C1-6 não aromático.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por R1 ser selecionado dentre NR5R6; CONR5R6; e CH2NR5R6; e R5 e R6 serem unidos junto para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e formas oxidadas dos mes- mos.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por R1 ser selecionado dentre:
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO por R4 ser selecionado dentre H, metila, etila, etinila e 1-propinila.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO por o sistema de bicíclico formado pela porção: 2
X
N 1
X ser selecionado dentre os sistemas de anel abaixo:
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, da Fórmula (2): ( ) n (2) CARACTERIZADO por: n ser 1 ou 2; e R1 e R4 serem como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, sendo o composto CARACTERIZADO por ser selecionado dentre: 6-[(1R,5S,6r)-6-(etoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-2- azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etila 6-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-2- azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etila 6-{(1R,5S,6r)-6-[etil(propan-2-il)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-2-
azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etila 6-[(1R,5S,6r)-6-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-2- azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de etila 2-[(1R,5S,6r)-6-(etoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-{(1R,5S,6r)-6-[(2-metilpropil)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-{(1R,5S,6r)-6-[(ciclobutilmetil)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-{(1R,5S,6r)-6-[(1-metilciclobutil)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-{(1R,5S,6r)-6-[etil(metil)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metila 2-{(1R,5S,6r)-6-[metil(propan-2-il)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-{(1R,5S,6r)-6-[etil(propan-2-il)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-{(1R,5S,6r)-6-[etil(propan-2-il)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metila 2-{(1R,5S,6r)-6-[ciclopropil(etil)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-[(1R,5S,6r)-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila
2-[(1R,5S,6r)-6-(piperidin-1-ilcarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-[(1R,5S,6r)-6-{[(2R)-2-metilpiperidin-1-il]carbonil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-[(1R,5S,6r)-6-{[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]carbonil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-[(1R,5S,6r)-6-(azepan-1-ilcarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-[(1R,5S,6r)-6-(1,4-oxazepan-4-ilcarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-[(1R,5S,6r)-6-(2-azaespiro[3.3]hept-2-ilcarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-[(1R,5S,6r)-6-(4-azaespiro[2.3]hex-4-ilcarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3- il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-[(1R,5S,6r)-6-(1-azaespiro[3.3]hept-1-ilcarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-[(1R,5S,6r)-6-(1-azaespiro[3.3]hept-1-ilcarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metila 2-[(1R,5S,6r)-6-(6-oxa-1-azaespiro[3.3]hept-1-ilcarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex- 3-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metila 2-{(1R,5S,6r)-6-[metoxi(metil)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-{(1R,5S,6r)-6-[etil(metoxi)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-[(1R,5S,6r)-6-(N-metoxipropanimidoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-[6-(trifluorometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-
carboxilato de etila 2-{(1R,5S,6s)-6-[etil(2,2,2-trifluoroetil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il}- 6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-[(1R,5S,6s)-6-(1-feniletoxi)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6-azaespiro[3.4]octano- 6-carboxilato de etila 2-[(1R,5S,6r)-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 2-[(1R,5S,6r)-6-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etila 6-[(1R,5S,6r)-6-(etoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-2- azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de etila 6-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-2- azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de etila 6-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-2- azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de metila 6-{(1R,5S,6r)-6-[etil(propan-2-il)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-2- azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de etila 4-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]piperidina-1- carboxilato de etila 6-[(1R,5S,6r)-6-(etoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3- azabiciclo[3.1.1]heptano-3-carboxilato de etila 6-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3- azabiciclo[3.1.1]heptano-3-carboxilato de etila 8-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3- azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de etila 3-[(1R,5S,6r)-6-(etoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de etila
3-{(1R,5S,6r)-6-[etil(metil)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de etila 3-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de etila 3-{(1R,5S,6r)-6-[etil(propan-2-il)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de etila 3-[(1R,5S,6r)-6-{[acetil(etil)amino]metil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de etila 3-[(1R,5S,6r)-6-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de etila 5-[(1R,5S,6r)-6-(etoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de etila (1S,4S)-5-{(1R,5S,6r)-6-[etil(metil)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de etila (1R,4R)-5-{(1R,5S,6r)-6-[etil(metil)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il}-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de etila (1S,4S)-5-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de etila (1R,4R)-5-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de etila 5-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de metila 5-{(1R,5S,6r)-6-[etil(propan-2-il)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de etila (1S,4S)-5-{(1R,5S,6r)-6-[ciclopropil(etil)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de etila 5-{(1R,5S,6r)-6-[metoxi(metil)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il}-2-
azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de etila 5-{(1R,5S,6r)-6-[etil(metoxi)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-2- azabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de etila 3-{(1R,5S,6r)-6-[etil(metil)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-9- azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de etila 3-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-9- azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de etila 3-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-9- azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de metila 7-{(1R,5S,6r)-6-[etil(metil)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de etila 7-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de etila 7-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de metila 7-{(1R,5S,6r)-6-[metil(propan-2-il)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il}-3- oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de etila 7-((1R,5S,6r)-6-(isopropil(metil)carbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-3- oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de metila 7-{(1R,5S,6r)-6-[etil(propan-2-il)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-3- oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de etila 7-{(1R,5S,6r)-6-[etil(propan-2-il)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il}-3- oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de metila 7-{(1R,5S,6r)-6-[ciclopropil(metil)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il}-3- oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de etila 7-{(1R,5S,6r)-6-[ciclopropil(etil)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-3-oxa- 9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de etila
7-{(1R,5S,6r)-6-[ciclopropil(etil)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il}-3- oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de metila 7-[(1R,5S,6r)-6-(piperidin-1-ilcarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de etila 7-[(1R,5S,6r)-6-(piperidina-1-carbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-oxa- 9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de metila 7-[(1R,5S,6r)-6-(morfolina-4-carbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-oxa- 9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de etila 7-[(1R,5S,6r)-6-(azepan-1-ilcarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de etila 7-[(1R,5S,6r)-6-(1-azaespiro[3.3]hept-1-ilcarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-3- oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de etila 4-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]azepano-1- carboxilato de etila 3-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-6- azabiciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de etila 5-[(1R,5S,6r)-6-(dietilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]hexa- hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de etila e sais dos mesmos.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 CARACTERIZADO por se destinar ao uso em medicina.
15. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender um com- posto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 CARACTERIZADO por ter atividade de agonista do receptor muscarínico M1.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13
CARACTERIZADO por ter atividade de agonista do receptor muscarínico M4.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 CARACTERIZADO por ter atividade de agonista do receptor muscarínico M1 e do receptor M4.
19. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13 CARACTERIZADO por se destinar ao uso no tratamento de distúrbio cognitivo ou distúrbio psicótico ou para o tratamento ou diminuição da gravidade da dor aguda, crônica, neuropática, ou inflamatória.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19 CARACTERIZADO por o dis- túrbio cognitivo ser doença de Alzheimer.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20 CARACTERIZADO por o dis- túrbio cognitivo ser demência com corpos de Lewy.
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