CN110944992B - 药物化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为毒蕈碱性M1和/或M4受体的激动剂的化合物，该化合物可用于治疗由该毒蕈碱性M4受体介导的疾病。还提供了包含该化合物的药物组合物以及该化合物的治疗性用途。所提供的化合物具有式(I)
Figure DDA0002377513050000011
其中X1；X2；R1和R4如本文所定义。

Description

药物化合物
本发明涉及一类新型5,3稠合双环化合物、它们的盐、包含它们的药物组合物以及它们在人体治疗中的用途。具体地讲，本发明涉及一类化合物，这类化合物是毒蕈碱性M1和/或M4受体的激动剂，因此可用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、认知障碍和由毒蕈碱性M1/M4受体介导的其他疾病，并且可用于治疗或缓解疼痛。
背景技术
蕈毒碱乙酰胆碱受体(mAChR)是G蛋白偶联受体超家族的成员，其介导神经递质乙酰胆碱在中枢神经系统和周围神经系统中的作用。已经有五种mAChRmAChR即M1至M5被克隆。M1 mAChR主要表达于皮质、海马体、纹状体和丘脑的突触后；M2 mAChR主要位于脑干和丘脑中，但在它们位于胆碱能突触末梢上的情况下也处于皮质、海马体和纹状体中(Langmead等人，2008 Br J Pharmacol)。然而，M2 mAChR也外周表达于心脏组织上(其中它们介导心脏的迷走神经支配)以及平滑肌和外分泌腺中。M3 mAChR以相对较低水平表达于CNS中，但却广泛表达于平滑肌和腺组织诸如汗腺和唾液腺中(Langmead等人，2008Br J Pharmacol)。
中枢神经系统中的毒蕈碱性受体，尤其是M1 mAChR在介导较高认知处理中起关键作用。与认知损害相关的疾病，诸如阿尔茨海默病伴随有基底前脑中胆碱能神经元的丧失(Whitehouse等人，1982Science)。在同样以认知损害为特征的精神分裂症中，mAChR密度在精神分裂症受治疗者的前额皮质、海马体和尾状核中有所降低(Dean等人，2002 MolPsychiatry)。此外，在动物模型中，对中枢胆碱能途径的阻断或损伤导致显著的认知缺陷，并且非选择性mAChR拮抗剂已显示可在精神病患者中诱导拟精神病效果。胆碱能替代疗法很大程度上是基于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂来防止内源性乙酰胆碱分解。这些化合物已显示对治疗临床中的症状性认知衰退有功效，但却产生了外周M2和M3 mAChR受刺激所致的剂量限制副作用，包括受扰胃肠蠕动、心动过缓、恶心和呕吐(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。
进一步的研发工作致力于鉴定直接靶向认知功能提高的M1 mAChR激动剂。此类工作导致鉴定出一系列的激动剂，例如化合物诸如占诺美林、AF267B、沙可美林、米拉美林和西维美林。已显示这些化合物中有许多在啮齿类和/或非人灵长类的临床前认知模型中高度有效。米拉美林显示在啮齿动物中对东莨菪碱诱导的工作和空间记忆缺陷有功效；沙可美林显示在绒猴的可视对象辨别任务中有功效，而占诺美林使被动回避方案中mAChR拮抗剂诱导的认知性能缺陷得以逆转。
阿尔茨海默病(AD)是影响中老年人的最常见神经退化性障碍(2006年世界范围内有2660万人)，导致显著的记忆力丧失和认知功能障碍。该疾病的病原学很复杂，但以两种标志大脑后遗症为特征：主要由淀粉样-β肽(Aβ)构成的淀粉样斑块聚集体；以及过度磷酸化tau蛋白所形成的神经原纤维缠结。Aβ的积聚被视为AD进展的主要特征，因此用于治疗AD的多种推定疗法目前旨在抑制Aβ产生。Aβ源于膜结合的淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解裂解。APP通过两种途径(非淀粉状蛋白源性和淀粉状蛋白源性途径)而被加工。γ-分泌酶裂解APP对于这两种途径是共同的，但在前者中，APP被α-分泌酶裂解产生可溶性APPα。裂解位点在Aβ序列内，从而阻止其形成。然而，在淀粉状蛋白源性途径中，APP被β-分泌酶裂解产生可溶性APPβ且还产生Aβ。体外研究示出，mAChR激动剂可促使APP向可溶性非淀粉状蛋白源性途径加工。体内研究显示，mAChR激动剂AF267B改变了3xTgAD转基因小鼠，即阿尔茨海默病的不同组成部分的模型中的病样病理(Caccamo等人，2006 Neuron)。最后，mAChR激动剂西维美林已显示给出较小，但显著降低的阿尔茨海默病患者中的Aβ脑脊液水平，从而证明了潜在的疾病改善功效(Nitsch等人，2000 Neurol)。
此外，临床前研究已表明，mAChR激动剂在一系列的临床前模式中显示出非典型抗精神病样特征。mAChR激动剂占诺美林使多种多巴胺驱动的行为得以逆转，包括苯丙胺诱导的大鼠运动、阿扑吗啡诱导的小鼠攀缘活动、多巴胺激动剂驱动的单侧6-OH-DA损害的大鼠旋转，以及苯丙胺诱导的猴运动过多(不具有EPS倾向性)。其还显示抑制A10而非A9的多巴胺细胞放电和条件性回避，并且诱导大鼠中额叶前部皮质和伏隔核中而非纹状体中的c-fos表达。这些数据均暗示非典型抗精神病样特征(Mirza等人，1999 CNS Drug Rev)。毒蕈碱性受体还与成瘾神经生物学有关。可卡因和其他成瘾物质的增强作用由中脑边缘多巴胺系统介导，其中行为和神经化学研究已表明，胆碱能毒蕈碱性受体亚型在调节多巴胺能性神经传递方面具有重要作用。例如，M(4)(-/-)小鼠因暴露于可卡因而表现出显著增强的奖励驱动力行为(Schmidt等人，Psychopharmacology(2011)，8月；216(3):367-78)。此外，已表明占诺美林可阻断可卡因在这些模型中的效果。
占诺美林、沙可美林、米拉美林和西维美林均已进展到治疗阿尔茨海默病和/或精神分裂症的各个临床开发阶段。占诺美林的II期临床研究表明了其对各种认知症状功能域的功效，包括与阿尔茨海默病相关的行为干扰和幻觉(Bodick等人，1997 Arch Neurol)。还在精神分裂症的小规模II期研究中对该化合物进行了评估，并在相比于安慰剂对照时给予正性和负性症状的显著下降(Shekhar等人，2008 Am J Psych)。然而，在所有临床研究中，占诺美林及其他相关mAChR激动剂在胆碱能副作用(包括恶心、胃肠道疼痛、腹泻、发汗(出汗过多)、唾液分泌亢进(唾液分泌过多)、晕厥和心动过缓)方面显示出不可接受的安全限度。
毒蕈碱性受体涉及中枢疼痛和外周疼痛。疼痛可分为三种不同类型：急性、炎性和神经性。急性疼痛在保持机体安全免受可能产生组织损伤的刺激方面发挥重要的保护作用，然而需要处理术后疼痛。炎性疼痛可由包括组织损伤、自身免疫反应和病原体侵袭在内的多种原因引起，并且经由引起神经元炎症和疼痛的炎性介质(诸如神经肽和前列腺素)的作用而被触发。神经性疼痛与非疼痛刺激引起的异常疼痛感相关联。神经性疼痛与多种不同的疾病/创伤，例如脊髓损伤、多发性硬化症、糖尿病(糖尿病性神经病变)、病毒感染(诸如HIV或疱疹)相关。这由于疾病或化学疗法副作用而在癌症中很常见。激活的毒蕈碱性受体已示出通过激活脊髓中的受体以及大脑中的较高疼痛中心而成为多种疼痛状态的镇痛剂。通过乙酰胆碱酯酶抑制剂提高酰胆碱的内源性水平，用激动剂或变构调节剂直接激活毒蕈碱性受体已示出具有镇痛活性。相比之下，用拮抗剂或利用敲除小鼠来阻断毒蕈碱性受体提高了疼痛敏感性。D.F.Fiorino和M.Garcia-Guzman(2012年)综述了M1受体在疼痛方面发挥作用的证据。
最近，已鉴定出相对于外周表达的mAChR亚型对M1 mAChR亚型显示出得到改善的选择性的少量化合物(Bridges等人，2008 Bioorg Med Chem Lett；Johnson等人，2010Bioorg Med Chem Lett；Budzik等人，2010 ACS Med Chem Lett)。尽管相对于M3 mAChR亚型选择性水平得到提高，但这些化合物中的一些化合物在该亚型和M2 mAChR亚型下均保持显著的激动剂活性。本文描述了相对于M2和M3受体亚型出人意料地对M1和/或M4 mAChR显示出高选择性水平的一系列化合物。
发明内容
本发明提供了具有作为毒蕈碱性M1和/或M4受体激动剂的活性的化合物。更具体地，本发明提供了相对于M2和M3受体亚型对M1或M4受体表现出选择性的化合物。
因此，在第一实施方案(实施方案1.1)中，本发明提供了式(1)的化合物：
Figure GDA0002666447880000041
或其盐，其中：
X1和X2是饱和烃基，这些饱和烃基共同含有共五至九个碳原子以及零或一个氧原子并且连接在一起使得该部分：
Figure GDA0002666447880000042
形成任选地被一个或多个氟原子取代的单环或双环体系；
R1选自OR5；NR5R6；COR5；COOR5；CONR5R6；CONR5OR6；C(＝NR5)R6；C(＝NOR5)R6；OCOR5；NR7COR5；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；CH2OR5；CH2NR5R6；CH2COR5；CH2COOR5；CH2CONR5R6；CH2CONR5OR6；CH2C(＝NR5)R6；CH2C(＝NOR5)R6；CH2OCOR5；CH2NR7COR5；CH2NR7CONR5R6；CH2NR7COOR5；CH2OCONR5R6；任选地被一至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代；以及含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的4、5或6元环；
R4是H或任选地被一至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代；并且
R5、R6和R7相同或不同，并且各自独立地选自氢、任选地被一个或多个氟原子取代的非芳族C1-6烃基或任选地被含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的4、5或6元环取代的非芳族C1-6烃基，或者R5和R6可连接在一起以形成含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。
1.2根据实施方案1.1所述的化合物，其中R1是OR5；NR5R6；COR5；COOR5；CONR5R6；C(＝NR5)R6；CONR5OR6；C(＝NOR5)R6；NR7COR5；CH2OR5；CH2NR5R6；CH2COR5；CH2COOR5；CH2CONR5R6；CH2CONR5OR6；CH2C(＝NR5)R6；CH2C(＝NOR5)R6；CH2OCOR5；CH2NR7COR5；任选地被一至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基；以及含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的4、5或6元环。
1.3根据实施方案1.1所述的化合物，其中R1选自OR5；NR5R6；COOR5；CONR5R6；CONR5OR6；C(＝NOR5)R6；CH2NR7COR5；任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷基；以及含有选自O、N和S的1或2个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的5或6元环。
1.4根据实施方案1.1所述的化合物，其中R1选自COOR5；CONR5R6；CONR5OR6；C(＝NOR5)R6；以及含有选自O、N和S的1或2个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的5元环。
1.5根据实施方案1.1所述的化合物，其中R1是含有0、1或2个碳-碳多重键的C1-6非芳族烃基，其中烃基任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代。
1.6根据实施方案1.1所述的化合物，其中R1是COOR5或CONR5R6CONR5OR6。
1.7根据实施方案1.1所述的化合物，其中R1是含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的4、5或6元环。
1.8根据实施方案1.1所述的化合物，其中R1是OR5或NR5R6。
1.9根据实施方案1.1所述的化合物，其中R1是CH2OR5、CH2NR5R6或CH2NR7COR5。
1.10根据实施方案1.1所述的化合物，其中R1是C(＝NR5)R6或C(＝NOR5)R6；
1.11根据实施方案1.1至1.10中任一项所述的化合物，其中R1选自：
Figure GDA0002666447880000061
Figure GDA0002666447880000071
Figure GDA0002666447880000081
1.12根据实施方案1.1至1.11中任一项所述的化合物，其中R4是H或任选地被一个或多个氟原子取代的非环状C1-4烃基。
1.13根据实施方案1.12所述的化合物，其中R4是H或任选被一个或多个氟原子取代的非环状C1-3烃基。
1.14根据实施方案1.13所述的化合物，其中R4是H或C1-3烷基或C1-2炔基。
1.15根据实施方案1.14所述的化合物，其中R4选自H、甲基、氟甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基。
1.16根据实施方案1.15所述的化合物，其中R4是甲基。
1.17根据实施方案1.15所述的化合物，其中R4是H。
1.18根据实施方案1.1至1.17中任一项所述的化合物，其中由以下部分：
Figure GDA0002666447880000091
形成的双环体系选自：
(a)哌啶；
(b)氮杂环庚烷；
(c)具有零个或一个氧原子的氮杂双环庚烷、氮杂双环辛烷或氮杂双环壬烷环系；
(d)2-氮杂-螺[3.3]庚烷、2-氮杂-螺[3.4]辛烷或6-氮杂-螺[3.4]辛烷环系；以及
(e)环戊并吡咯烷(cyclopentanopyrrolidine)环系。
1.19根据实施方案1.1至1.18中任一项所述的化合物，其中X1和X2一起包含四至七个碳原子以及零或一个氧原子。
1.20根据实施方案1.1至1.19中任一项所述的化合物，其中由以下部分：
Figure GDA0002666447880000092
形成的双环体系是桥连的二环环系。
1.21根据实施方案1.20所述的化合物，其中桥连二环环系是具有零或一个氧原子的氮杂双环庚烷、氮杂双环辛烷或氮杂双环壬烷环系。
1.22根据实施方案1.21所述的化合物，其中桥连双环环系选自2-氮杂双环[2.2.2]辛烷环系、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷环系、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷环系、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷环系、9-氮杂-3-氧代-双环[3.3.1]壬烷环系、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷环系和6-氮杂双环[3.2.1]辛烷环系。
1.23根据实施方案1.1至1.19中任一项所述的化合物，其中由以下部分：
Figure GDA0002666447880000101
形成的双环体系是螺环环系。
1.24根据实施方案1.23所述的化合物，其中螺环环系是2-氮杂-螺[3.3]庚烷、2-氮杂-螺[3.4]辛烷或6-氮杂-螺[3.4]辛烷环系。
1.25根据实施方案1.1至1.19中任一项所述的化合物，其中由以下部分：
Figure GDA0002666447880000102
形成的双环体系是稠合双环环系。
1.26根据实施方案1.25所述的化合物，其中稠合双环环系是环戊并吡咯烷环系。
1.27根据实施方案1.1至1.26中任一项所述的化合物，其中由以下部分：
Figure GDA0002666447880000103
形成的双环环系选自以下环系：
Figure GDA0002666447880000111
1.28根据实施方案1.1所述的化合物，具有式(2)：
Figure GDA0002666447880000112
其中：
n是1或2；并且
R1和R4如实施方案1.1至1.17中任一项所定义。
1.29根据实施方案1.1所述的化合物，具有式(3)：
Figure GDA0002666447880000121
其中：
R1和R4如实施方案1.1至1.17中任一项所定义。
1.30根据实施方案1.1所述的化合物，具有式(4)：
Figure GDA0002666447880000122
其中：
R1和R4如实施方案1.1至1.17中任一项所定义。
1.31根据实施方案1.1所述的化合物，具有式(5)：
Figure GDA0002666447880000123
其中：
R1和R4如实施方案1.1至1.17中任一项所定义。
1.32根据实施方案1.1所述的化合物，具有式(6)：
Figure GDA0002666447880000131
其中：
R1和R4如实施方案1.1至1.17中任一项所定义。
1.33根据实施方案1.1所述的化合物，具有式(7)：
Figure GDA0002666447880000132
其中：
R1和R4如实施方案1.1至1.17中任一项所定义。
1.34根据实施方案1.1所述的化合物，具有式(8)：
Figure GDA0002666447880000133
其中：
R1和R4如实施方案1.1至1.17中任一项所定义。
1.35根据实施方案1.1所述的化合物，具有式(9)：
Figure GDA0002666447880000141
其中：
R1和R4如实施方案1.1至1.17中任一项所定义。
1.36根据实施方案1.1至1.35中任一项所述的化合物，其中R5选自氢、任选地被一个或多个氟原子取代的非芳族C1-6烃基或任选地被含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的4、5或6元环取代的非芳族C1-6烃基，或者R5和R6可连接在一起以形成含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。
1.37根据实施方案1.1至1.36中任一项所述的化合物，其中R6选自氢、任选地被一个或多个氟原子取代的非芳族C1-6烃基或任选地被含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的4、5或6元环取代的非芳族C1-6烃基，或者R5和R6可连接在一起以形成含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。
1.38根据实施方案1.1至1.37中任一项所述的化合物，其中，R1是COOR5，其中R5是非芳族C1-6烃基；或R1是CONR5R6，其中R5是非芳族C1-6烃基并且R6选自氢和非芳族C1-6烃基；或R1是CONR5R6，并且R5和R6连接在一起以形成含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；或R1是CONR5OR6，其中R5是非芳族C1-6烃基并且R6是非芳族C1-6烃基。
1.39根据实施方案1.1至1.38中任一项所述的化合物，其中R1选自NR5R6；CONR5R6；以及CH2NR5R6；并且R5和R6连接在一起以形成含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。
1.40根据实施方案1.1所述的化合物，其如实施例1-1至12-1中任一项中所定义。
1.41根据实施方案1.1至1.40中任一项所述的化合物，具有小于550(例如小于500，或小于450)的分子量。
1.42根据实施方案1.1至1.41中任一项所述的化合物，其是盐的形式。
1.43根据实施方案1.42所述的化合物，其中盐为酸加成盐。
1.44根据实施方案1.42或实施方案1.43所述的化合物，其中盐为药学上可接受的盐。
定义
在本专利申请中，除非另外指明，应用以下定义。
关于式(1)至式(9)的化合物的使用，术语“治疗”用来描述向患有，或有风险患有，或潜在有风险患有所考虑的疾病或障碍的受治疗者施用化合物的任何干预形式。因此，术语“治疗”涵盖疾病或障碍的可测量或可检测症状正被显示情况下的预防性(防止性)治疗。
如本文所用，术语“有效治疗剂量”(例如关于治疗疾病或病症的方法)是指有效地产生期望治疗效果的化合物的量。例如，如果病症是疼痛，则有效治疗剂量是足以提供所期望的疼痛缓解水平的量。所期望的疼痛缓解水平可为例如完全去除疼痛或疼痛严重程度下降。
术语“非芳族烃基”(如“C1-5非芳族烃基”或“非环状C1-5非芳族烃基”中)是指由碳和氢原子构成且不含芳族环的基团。烃基可为完全饱和的，或者可包含一个或多个碳-碳双键或碳-碳三键，或双键与三键的混合物。烃基可为直链或支链基团，或者可包含环状基团或者由环状基团组成。因此，术语非芳族烃包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基等。
除非另外指明，否则术语“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”和“环烯基”以其常规意义使用(例如，如IUPAC Gold Book中所定义)。
如本文所用，术语“环烷基”在容许指定的碳原子数的情况下包括单环烷基诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，以及双环和三环基团。双环环烷基包括桥连环系诸如双环庚烷、双环辛烷和金刚烷。
在提及以上R1、R4、R5和R6的定义时，非芳族烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式所替代。应当理解，当碳原子被杂原子替代时，相比于碳而言化合价较低的杂原子意味着相比于键合到已被替代的碳原子上的原子，较少的原子键合到杂原子上。因此，例如用氧(二价)替换CH2基团中的碳原子(四价)将意指所得的分子将少含有两个氢原子，并且用氮(三价)替换CH2基团中的碳原子(四价)将意指所得的分子将少含有一个氢原子。
杂原子替换碳原子的示例包括用氧或硫替换-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子，以得到醚-CH2-O-CH2-或硫醚-CH2-S-CH2-；用氮替换基团CH2-C≡C-H中的碳原子，以得到腈(氰基)基团CH2-C≡N；用C＝O替换基团-CH2-CH2-CH2-中的碳原子，以得到酮-CH2-C(O)-CH2-；用S＝O或SO2替换基团-CH2-CH2-CH2-中的碳原子，以得到亚砜-CH2-S(O)-CH2-或砜-CH2-S(O)2-CH2-；用C(O)NH替换-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子，以得到酰胺-CH2-CH2-C(O)-NH-；用氮替换-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子，以得到胺-CH2-NH-CH2-；以及用C(O)O替换-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子，以得到酯(或羧酸)-CH2-CH2-C(O)-O-。在每种此类替换中，必须保留烃基的至少一个碳原子。
盐
式(1)至式(9)的多种化合物能够以盐形式，例如酸加成盐，或在某些情况下以有机和无机碱的盐诸如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐形式存在。所有此类盐都在本发明的范围内，并且所提及到的式(1)至式(9)的化合物包括如实施方案1.42至1.44中所定义的化合物的盐形式。
盐通常为酸加成盐。
本发明的盐可通过常规化学方法由包含碱性或酸性部分的本发明化合物合成，诸如Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl(编辑),Camille G.Wermuth(编辑),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover，第388页，2002年8月所述的方法。一般来讲，可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与适当的碱或酸在水或有机溶剂中，或两者的混合物中反应制成此类盐；通常，使用无水介质，诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。
酸加成盐(如实施方案1.43所定义)可以用多种无机和有机酸形成。落在实施方案1.43内的酸加成盐的示例包括用选自以下项构成的组的酸形成的单盐或二盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟乙基磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢卤酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸)、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-苯基乙醇酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、尼克酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯璜酸、十一碳烯酸和戊酸，以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。
在式(1)的化合物包含胺官能团的情况下，这些可例如根据技术人员熟知的方法通过与烷基化剂反应而形成季铵盐(实施方案1.72)。此类季铵化合物在式(1)的范围之内。
本发明的化合物可根据由其形成盐的酸的pKa，作为单-或二-盐存在。
本发明化合物的盐形式通常为药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的示例在Berge等人，1977，“Pharmaceutically Acceptable Salts”，J.Pharm.Sci，第66卷，第1-19页中有所讨论。然而，药学上不可接受的盐也可制备为中间体形式，该中间体形式可随后转化为药学上可接受的盐。可用于例如本发明化合物的纯化或分离的此类药学上不可接受的盐形式也构成本发明的一部分。
立体异构体
立体异构体是具有相同的分子式和所键合原子顺序的同分异构分子，但唯一差异在于其原子在空间上的三维取向。立体异构体可为例如几何异构体或光学异构体。
几何异构体
在几何异构体情况下，异构是由于原子或基团绕双键的取向不同，如绕碳-碳双键的顺式和反式(Z和E)异构，或绕酰胺键的顺式和反式异构体，或绕碳-氮双键(例如肟中)的顺式和反式异构，或绕旋转受限的键的旋光异构，或绕环(诸如环烷环)的顺式和反式异构。
因此，在另一个实施方案(实施方案1.73)中，本发明提供了根据实施方案1.1至1.72中任一项所述的化合物的几何异构体。
光学异构体
除非上下文另有要求，否则在所述式的化合物含有一个或多个手性中心并且能够以两种或更多种光学异构体形式存在的情况下，所提及到的化合物包括其所有光学异构形式(例如，对映异构体、差向异构体和非对映异构体)，作为单独光学异构体，或两种或更多种光学异构体的混合物(例如外消旋的混合物)。
因此，在另一个实施方案(实施方案1.74)中，本发明提供了包含手性中心的根据实施方案1.1至1.73中任一项所述的化合物。
光学异构体可通过其光学活性(即作为+和-异构体，或d和l异构体)来表征和识别，或者它们可根据其绝对立体化学采用Cahn、Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法来表征，参见Jerry March的“Advanced Organic Chemistry”，第4版，John Wiley&Sons，纽约，1992年，第109-114页，且还参见Cahn，Ingold&Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1966,5,385-415。光学异构体可通过包括手性色谱法(在手性载体上色谱分析)在内的多种技术进行分离，并且此类技术为本领域技术人员所熟知。作为手性色谱法的替代形式，可通过如下方式分离光学异构体：采用手性酸诸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸形成非对映异构体的盐，经由优先结晶使非对映异构体分离，然后对盐进行离解，得到游离碱的单个对映体。
在本发明的化合物作为两种或更多种光学异构形式存在的情况下，一对对映异构体中的一种对映异构体可例如关于生物活性表现出优于另一种对映异构体的优点。因此，在特定情况下，期望将对映体对中的仅一种，或多种非对映异构体中的仅一种用作治疗剂。
因此，在另一个实施方案(实施方案1.75)中，本发明提供了包含具有一个或多个手性中心的根据实施方案1.74所述的化合物的组合物，其中至少55％(例如，至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的实施方案1.73的化合物作为单一光学异构体(例如，对映异构体或非对映异构体)存在。
在一个一般实施方案(实施方案1.76)中，实施方案1.74的化合物(或用于应用的化合物)的总量的99％或更多(例如，基本上全部)作为单一光学异构体存在。
例如，在一个实施方案(实施方案1.77)中，化合物作为单种对映异构体存在。
在另一个实施方案(实施方案1.78)中，化合物作为单种非对映异构体存在。
本发明还提供了光学异构体的混合物，其可为外消旋或非外消旋的。因此，本发明提供了：
1.79根据实施方案1.74所述的化合物，其为光学异构体的外消旋混合物的形式。
1.80根据实施方案1.74所述的化合物，其为光学异构体的非外消旋混合物的形式。
同位素
如实施方案1.1至1.80中任一项所定义的本发明化合物可包含一个或多个同位素取代，并且所提及的特定元素在其范围之内包括该元素的所有同位素。例如，所提及的氢在其范围之内包括1H、2H(D)和3H(T)。类似地，所提及的碳和氧在其范围之内分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。
除非上下文另有指示，采用类似的方式，所提及的特定官能团也在其范围之内包括同位素变体。例如，所提及的烷基诸如乙基还涵盖其中基团中的一个或多个氢原子为氘或氚同位素形式的变体，例如所有五个氢原子均为氘同位素形式的乙基(全氘化乙基)。
同位素可为放射性或非放射性。在本发明的一个实施方案(实施方案1.81)中，实施方案1.1至1.80中任一项所述的化合物不含有放射性同位素。此类化合物优选的用于治疗性用途。然而，在另一个实施方案(实施方案1.82)中，实施方案1.1至1.80中任一项所述的化合物可含有一种或多种放射性同位素。含有此类放射性同位素的化合物可用于诊断环境中。
溶剂化物
如实施方案1.1至1.82中任一项所定义的式(1)的化合物可形成溶剂化物。优选的溶剂化物是通过向本发明化合物的固态结构(例如，晶体结构)引入无毒药学上可接受的溶剂(下文称为溶剂化溶剂)分子而形成的溶剂化物。此类溶剂的示例包括水、醇类(诸如，乙醇、异丙醇和丁醇)以及二甲基亚砜。可通过用包含溶剂化溶剂的一种溶剂或溶剂的混合物对本发明的化合物进行重结晶来制备溶剂化物。对于任何给定实例中是否已形成溶剂化物，可以使用公知的标准技术诸如热重量分析(TGE)、差示扫描量热测定(DSC)和X-射线晶体学通过使化合物的晶体经受分析来测定。溶剂化物可为化学计量或非化学计量溶剂化物。特别优选的溶剂化物是水合物，并且水合物的示例包括半水合物、一水合物和二水合物。
因此，在另外的实施方案1.83和1.84中，本发明提供了：
1.83根据实施方案1.1至1.82中任一项所述的化合物，为溶剂化物的形式。
1.84根据实施方案1.83所述的化合物，其中溶剂化物为水合物。
对于更详细讨论的溶剂化物以及用于制备和表征它们的方法，参见Bryn等人，Solid-State Chemistry of Drugs，第二版，由SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA,1999,ISBN 0-967-06710-3公布。
另选地，除作为水合物存在之外，本发明的化合物也可为无水的。因此，在另一个实施方案(实施方案1.85)中，本发明提供了无水形式(例如无水结晶形式)的如实施方案1.1至1.83中任一项所定义的化合物。
结晶形式和无定形形式
实施方案1.1至1.83中任一项所述的化合物能够以晶态或非晶态(例如，无定形态)存在。无论化合物是否以晶态存在，都可以容易地通过标准技术诸如X-射线粉末衍射(XRPD)进行测定。晶体及其晶体结构可使用多种技术表征，包括单晶X-射线晶体学、X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热测定(DSC)和红外线光谱学，例如傅里叶变换红外光谱(FTIR)。晶体在不同湿度条件下的行为可通过重量分析蒸汽吸附研究并且还可通过XRPD进行分析。化合物的晶体结构的测定可通过X-射线晶体学进行，其可根据常规方法诸如本文所述以及如以下文献中所述的那些方法实施：Fundamentals of Crystallography,C.Giacovazzo,H.L.Monaco,D.Viterbo,F.Scordari,G.Gilli,G.Zanotti和M.Catti(International Union of Crystallography/Oxford University Press，1992 ISBN 0-19-855578-4(p/b),0-19-85579-2(h/b))。该技术包括单晶的X-射线衍射的分析和解释。在无定形固体中，通常以结晶形式存在的三维结构并不存在，并且在无定形形式中分子相对于彼此的位置基本上无规律，参见例如Hancock等人J.Pharm.Sci.(1997),86,1)。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了：
1.86根据实施方案1.1至1.85中任一项所述的化合物，为结晶形式。
1.80根据实施方案1.1至1.85中任一项所述的化合物，其为：
(a)50％至100％结晶的，并且更具体地至少50％结晶的，或至少60％结晶的，或至少70％结晶的，或至少80％结晶的，或至少90％结晶的，或至少95％结晶的，或至少98％结晶的，或至少99％结晶的，或至少99.5％结晶的，或至少99.9％结晶的，例如100％结晶的。
1.88根据实施方案1.1至1.85中任一项所述的化合物，其为无定形形式。
前药
如实施方案1.1至1.88中任一项所定义的式(1)的化合物可以以前药形式存在。“前药”意指例如体内转化为如实施方案1.1至1.88中任一项所定义的式(1)的生物学活性化合物的任何化合物。
例如，一些前药为活性化合物的酯(例如，生理上可接受的代谢不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)裂解产生活性药物。此类酯的形成可通过如下方式形成：例如将母体化合物中所存在的任何羟基酯化，在适当情况下，预先保护母体化合物中所存在的任何其他反应性基团，之后根据需要进行去保护。
另外，一些前药被酶活化得到活性化合物，或者得到经进一步化学反应得到活性化合物的化合物(例如，如ADEPT，GDEPT，LIDEPT等中)。例如，前药可为糖衍生物或其他糖苷缀合物，或者可为氨基酸酯衍生物。
因此，在另一种实施方案(实施方案1.89)中，本发明提供了如实施方案1.1至1.82中任一项所定义的化合物的前药，其中该化合物包含可在生理条件下转化形成羟基或氨基的官能团。
复合物和包合物
在实施方案1.1至1.89中，式(1)还涵盖了实施方案1.1至1.89的化合物的复合物(例如，与诸如环糊精的化合物的包合配合物或包合物，或与金属的复合物)。
因此，在另一个实施方案(实施方案1.90)中，本发明提供了复合物或包合物形式的根据实施方案1.1至1.89中任一项所述的化合物。
生物活性和治疗性用途
本发明的化合物具有作为毒蕈碱性M1和/或M4受体激动剂的活性。化合物的毒蕈碱性活性可使用以下实施例A所述的磷酸-ERK1/2测定进行测定。
本发明化合物的显著优点在于，相对于M2和M3受体亚型而言，它们对M1和/或M4受体具有高度选择性。本发明的化合物不是M2和M3受体亚型的激动剂或拮抗剂。例如，鉴于本发明的化合物通常在实施例A所述的功能测定中针对M1和/或M4受体具有至少6(优选至少6.5)的pEC50值和大于80(优选大于95)的Emax值，当在实施例A的功能测定中针对M2和M3亚型测试时，它们可具有小于5的pEC50值和小于20％的Emax值。
本发明的一些化合物在M1和M4受体两者处均具有活性，并且一些在M4受体处具有活性。
因此，在实施方案2.1至2.15中，本发明提供了：
2.1根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，用于药物中。
2.2根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，用作毒蕈碱性M1和/或M4受体激动剂。
2.3根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，其为在本文实施例A的测定或与之基本类似的测定中，针对M1受体具有大于6.9的pEC50以及至少80的Emax的毒蕈碱性M1受体激动剂。
2.4根据实施方案2.3所述的化合物，其为具有大于7.0的pEC50的毒蕈碱性M1受体激动剂。
2.5根据实施方案2.3或实施方案2.4所述的化合物，针对M1受体具有至少90的Emax。
2.6根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，其为在本文实施例A的测定或与之基本类似的测定中，针对毒蕈碱性M1和M4受体具有6.0至8.5范围内的pEC50以及至少70的Emax的毒蕈碱性M1和M4受体激动剂。
2.7根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，其为具有大于7.0的pEC50的毒蕈碱性M4受体激动剂。
2.8根据实施方案2.6或实施方案2.7所述的化合物，针对M4受体具有至少90的Emax。
2.9根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，其为在本文实施例A的测定或与之基本类似的测定中，针对毒蕈碱性M4受体具有6.0至8.5范围内的pEC50以及至少70的Emax的毒蕈碱性M4受体激动剂。
2.10根据实施方案2.3至2.9中任一项所述的化合物，相比于毒蕈碱性M2和M3受体而言，其对M1和M4受体具有选择性。
2.11根据实施方案2.9所述的化合物，相比于毒蕈碱性M2和M3受体而言，其对M4受体具有选择性。
2.12根据实施方案2.3至2.5中任一项所述的化合物，相比于毒蕈碱性M2、M3和M4受体而言，其对M1受体具有选择性。
2.13根据实施方案2.7或2.9中任一项所述的化合物，相比于毒蕈碱性M1、M2和M3受体而言，其对M4受体具有选择性。
2.14根据实施方案2.3至2.13中任一项所述的化合物，其针对毒蕈碱性M2和M3受体亚型具有小于5的pEC50和小于50的Emax。
2.15根据实施方案2.14所述的化合物，其针对毒蕈碱性M2和M3受体亚型具有小于4.7的pEC50和/或小于30的Emax。
2.16根据实施方案1.1至1.90以及实施方案2.3至2.15中任一项所述的化合物，用于治疗毒蕈碱性M1和/或M4受体所介导的疾病或病症。
由于其毒蕈碱性M1和/或M4受体激动剂活性，本发明的化合物可用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症及其他精神障碍、认知障碍以及毒蕈碱性M1和/或M4受体所介导的其他疾病，并且也可用于治疗各种类型的疼痛。
因此，在实施方案2.17至2.38中，本发明提供了：
2.17根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，用于治疗认知障碍或精神障碍。
2.18根据实施方案2.17使用的化合物，其中认知障碍或精神障碍包括选自以下的病症、起因于选自以下的病症或与选自以下的病症相关：认知损害，轻度认知损害，额颞叶痴呆，血管性痴呆，路易体痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆，弗里德赖希氏共济失调，唐氏综合症，亨廷顿舞蹈病，运动过度，躁狂症，妥瑞症，阿尔茨海默病，进行性核上性麻痹，包括注意力、定位、学习障碍、记忆(即记忆障碍、记忆缺失、健忘症、短暂性完全遗忘综合征和年龄相关记忆障碍)和语言功能的认知功能的损伤；中风引起的认知损害，亨廷顿氏病，匹克氏病，Aids相关的痴呆或其他痴呆状态诸如多发梗死性痴呆、酒毒性痴呆、甲状腺功能减退相关的痴呆，以及其他退化性病变相关的痴呆诸如小脑萎缩和肌萎缩性脊髓侧索硬化症；可致使认知下降的其他急性或亚急性病症，诸如谵妄或抑郁(假性痴呆状态)，创伤，头部外伤，年龄相关性认知减退，中风，神经变性症，药物引起的状态，神经毒性剂，年龄相关的认知损伤，孤独症相关的认知损伤，唐氏综合症，精神异常性格的认知缺陷，以及电休克治疗后相关的认知障碍；归因为药物滥用或药物戒断(包括尼古丁、大麻类、苯丙胺、可卡因)的认知障碍，注意力缺陷多动障碍(ADHD)和运动障碍性疾病诸如帕金森氏病、精神安定剂诱发的帕金森综合征，以及迟发性运动障碍，精神分裂症，精神分裂症样疾病，精神病性抑郁症，躁狂症，急性躁狂，偏执症、致幻和妄想性疾病，人格障碍，强迫症，分裂型人格障碍，妄想性障碍，恶性肿瘤引起的精神病，代谢疾病，内分泌疾病或发作性睡病，归因为药物滥用或药物戒断的精神病，双相情感障碍和分裂情感性障碍。
2.19根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，用于治疗阿尔茨海默病。
2.20根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，用于治疗精神分裂症。
2.21治疗受治疗者(例如哺乳动物患者，诸如人，例如需要此类治疗的人)的认知障碍的方法，该方法包括施用治疗有效剂量的根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物。
2.22根据实施方案2.21所述的方法，其中认知障碍包括如实施方案2.18所定义的病症，起因于如实施方案2.18所定义的病症或与如实施方案2.18所定义的病症相关。
2.23根据实施方案2.22所述的方法，其中认知障碍起因于阿尔茨海默病或与阿尔茨海默病相关。
2.24根据实施方案2.22所述的方法，其中认知障碍是精神分裂症。
2.25根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物用于制造治疗认知障碍的药物的用途。
2.26根据实施方案2.25所述的用途，其中认知障碍包括如实施方案2.18所定义的病症，起因于如实施方案2.18所定义的病症或与如实施方案2.18所定义的病症相关。
2.27根据实施方案2.26所述的用途，其中认知障碍起因于阿尔茨海默病或与阿尔茨海默病相关。
2.28根据实施方案2.26所述的用途，其中认知障碍是精神分裂症。
2.29根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，用于治疗以下病症或减轻以下病症的严重程度：急性、慢性、神经性或炎性疼痛，关节炎，偏头痛，丛集性头痛，三叉神经痛，疱疹性神经痛，一般神经痛，内脏疼痛，骨关节炎疼痛，疱疹后神经痛，糖尿病性神经病变，神经根痛，坐骨神经痛，背痛，头部或颈部疼痛，严重性或顽固性疼痛，伤害性疼痛，突发性疼痛，术后疼痛，或癌性疼痛。
2.30一种用于治疗以下病症或减轻以下病症的严重程度的方法：急性、慢性、神经性或炎性疼痛，关节炎，偏头痛，丛集性头痛，三叉神经痛，疱疹性神经痛，一般神经痛，内脏疼痛，骨关节炎疼痛，疱疹后神经痛，糖尿病性神经病变，神经根痛，坐骨神经痛，背痛，头部或颈部疼痛，严重性或顽固性疼痛，伤害性疼痛，突发性疼痛，术后疼痛，或癌性疼痛，该方法包括施用治疗有效剂量的根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物。
2.31根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，用于治疗外周障碍症诸如降低青光眼眼内压，以及治疗眼干和口干，包括干燥综合征。
2.32一种治疗外周障碍症诸如降低青光眼眼内压以及治疗包括干燥综合征的眼干和口干的方法，该方法包括施用治疗有效剂量的根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物。
2.33根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物用于制造治疗以下病症或减轻以下病症的严重程度的药物的用途：急性、慢性、神经性或炎性疼痛，关节炎，偏头痛，丛集性头痛，三叉神经痛，疱疹性神经痛，一般神经痛，内脏疼痛，骨关节炎疼痛，疱疹后神经痛，糖尿病性神经病变，神经根痛，坐骨神经痛，背痛，头部或颈部疼痛，严重性或顽固性疼痛，伤害性疼痛，突发性疼痛，术后疼痛，或癌性疼痛，或者用于制造治疗外周障碍症诸如降低青光眼眼内压以及治疗包括干燥综合征的眼干和口干的药物的用途。
2.34根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物用于治疗例如因寻常性天疱疮、疱疹样皮炎、类天疱疮以及其他皮肤起疱病症引起的皮肤损伤的用途。
2.35根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物用于治疗、防止、改善或逆转与改变的胃肠道功能和运动性相关的病症，诸如机能性消化不良、肠易激综合征、胃食道酸返流(GER)和食管蠕动障碍、胃轻瘫和慢性腹泻的症状的用途。
2.36根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物用于治疗嗅觉功能障碍的用途，该嗅觉功能障碍诸如为Bosma-Henkin-Christiansen综合症、化学中毒(例如硒和银)、垂体功能减退症、卡门氏症候群、颅骨骨折、肿瘤疗法和甲状腺功能减退。
2.37根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物用于治疗成瘾的用途。
2.38根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物用于治疗运动障碍的用途，该运动障碍诸如为帕金森氏病、ADHD、亨廷顿氏病、妥瑞症，以及与作为驱动疾病的潜在致病因素的多巴胺能机能障碍相关的其他综合征。
用于制备式(1)的化合物的方法
式(1)的化合物可根据技术人员熟知以及如本文所述的合成方法进行制备。
因此，在另一个实施方案(实施方案3.1)中，本发明提供了用于制备如实施方案1.1至1.90中任一项所定义的化合物的方法，该方法包括：
(A)使式(10)的化合物
Figure GDA0002666447880000271
与式(11)的化合物化合物在还原胺化条件下反应
Figure GDA0002666447880000272
；其中R1、R4、X1和X2如实施方案1.1至1.44中任一项所定义；或
B)使式(12)的化合物
Figure GDA0002666447880000273
与式Cl-C(＝O)-O-CH2-R4的化合物反应；其中R1、R4、X1和X2如实施方案1.1至1.44中任一项所定义；或
(C)当需要制备其中R1包括CONR5R6的式(1)的化合物时：
使式(13)的化合物
Figure GDA0002666447880000281
与式R5R6NH的胺反应；其中R表示合适的基团诸如甲基基团或乙基基团，并且R4、R5、R6、X1和X2如实施方案1.1至1.44中任一项所定义；或
(D)当需要制备其中R1包括CONR5R6的式(1)的化合物时：
使式(14)的化合物
Figure GDA0002666447880000282
与式R5R6NH的胺在酰胺形成条件下反应；其中R4、R5、R6、X1和X2如实施方案1.1至1.44中任一项所定义；或
E)当需要制备其中R1包括C(＝NR5)R6的式(1)的化合物时：使式(15)的化合物
Figure GDA0002666447880000283
与式R5NH2的胺反应；其中R4、R5、R6、X1和X2如实施方案1.1至1.44中任一项所定义；
并且任选地：
(F)使一种式(1)的化合物转化为另一种式(1)的化合物。
在方法变体(A)中，使酮(11)与胺(10)在还原胺化条件下反应。通常在环境温度至温和加热条件(例如，在约20℃至约70℃的温度下)下，使用硼氢化还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)，在含酸诸如乙酸(AcOH)或三氟乙酸(TFA)的溶剂诸如二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或甲醇(MeOH)中；或使用氰基硼氢化钠(NaCNBH3)，与ZnCl2一起，在溶剂诸如MeOH中；或使用STAB，在含酸诸如AcOH或TFA的溶剂诸如DCM或DCE中，与四异丙醇钛(Ti(OiPr)4)一起，来执行还原胺化反应。任选地，胺(10)可任选地在叔碱诸如三乙胺(TEA)或N,N-二异丙基胺(DIPEA)的存在下，作为酸盐诸如氯化氢(HCl)、溴化氢(HBr)或TFA盐存在于反应中。
当需要制备其中R1包括CONR5R6，其中R5和R6如实施方案1.1至1.44中任一项所定义的式(1)的化合物时，可通过以下方案1所示的反应序列制备式(10)的胺。
Figure GDA0002666447880000291
因此，受保护的氨基酯(16)(其中，R表示合适的基团，诸如甲基基团或乙基基团；并且保护基团PG表示合适的保护基团，诸如叔丁氧羰基(BOC))与胺(17)(其中，R5和R6如实施方案1.1至1.44中任一项所定义)在适合实现形成受保护的氨基酰胺(18)的条件下反应。通常，此类条件是，在溶剂诸如甲苯中，与试剂诸如三甲基铝(Me3Al)一起，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，在介于约0℃至约110℃之间的温度下反应。技术人员将熟知，存在用于实现由受保护的氨基酯(16)和胺(17)形成受保护的氨基酰胺(18)的其他合适条件，诸如在合适的溶剂中在异丙基氯化镁(iPrMgCl)的存在下反应，或任选地在合适溶剂的存在下直接加热。一旦形成受保护的氨基酰胺(18)，则可利用合适的条件去除保护基团PG以形成胺(19)。例如，当保护基团PG是BOC时，用于实现保护基团的去除的合适条件可以是，在溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷或二乙醚(Et2O)中与酸诸如HCl反应，或在溶剂诸如DCM中与TFA反应。
另选地，可通过以下方案2所示的反应序列制备受保护的氨基酰胺(18)。
Figure GDA0002666447880000301
因此，受保护的氨基酯(16)(其中，R表示合适的基团，诸如甲基基团或乙基基团；并且保护基团PG表示合适的保护基团，诸如BOC)在适合实现酯水解以形成受保护的氨基酸(20)的条件下反应。通常，此类条件是，在溶剂诸如四氢呋喃(THF)、MeOH、乙醇(EtOH)、水(H2O)或上述溶剂中两者或更多者的组合中，在介于约0℃至约100℃之间的温度下，与试剂诸如氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)或氢氧化钾(KOH)反应。一旦形成，则受保护的氨基酸(20)与胺(17)在适合实现形成受保护的氨基酰胺(18)的条件下反应，其中R5和R6如实施方案1.1至1.44中任一项所定义。技术人员将熟知，本领域存在用于实现由受保护的氨基酸(20)和胺(17)形成受保护的氨基酰胺(18)的多种合适条件，例如，与酰胺偶联试剂诸如二异丙基碳二亚胺(DIC)、乙基-(N',N'-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基-氧基)三吡咯烷基鏻(PyBOP)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉基-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(T3P)，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，任选地在1-羟基苯并三唑(HOBt)的存在下，在溶剂诸如DCM、THF或DMF中，在介于约0℃至约100℃之间的温度下反应。
另选地，可通过以下方案3所示的反应序列制备受保护的氨基酰胺(18)。
Figure GDA0002666447880000311
因此，受保护的氨基酸(20)可在适合实现形成受保护的中间体(21)的条件下反应，其中LG表示合适的离去基团，例如氯离子(Cl)、1-咪唑基或RO(C＝O)O(其中R表示基团诸如乙基基团或异丁基基团)。通常，此类条件是，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，任选地在催化剂诸如DMF的存在下，在合适的溶剂诸如DCM、THF或DMF中，与试剂诸如草酰氯或亚硫酰氯(LG＝Cl)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)(LG＝1-咪唑基)或氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯(LG＝RO(C＝O)O)反应。一旦形成，则受保护的中间体(21)与胺(17)在适合实现形成受保护的氨基酰胺(18)的条件下反应，其中R5和R6如实施方案1.1至1.44中任一项所定义。通常，此类条件是，在溶剂诸如DCM、THF或DMF中，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，在介于约0℃至约100℃之间的温度下反应。
当需要制备其中R1包括任选地被取代的5元杂环的式(1)的化合物时，可通过以下方案4所示的反应的组合来制备式(10)的胺。
Figure GDA0002666447880000321
因此，受保护的氨基酯(22)(其中，R表示合适的基团，诸如甲基基团或乙基基团；并且保护基团PG表示合适的保护基团，诸如BOC或苄氧基羰基(CBZ))可在适合实现形成受保护的Weinreb酰胺(23)的条件下反应(例如，在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，在溶剂诸如甲苯中，与试剂诸如Me3Al一起，在介于约0℃至约110℃的温度下，与N,O-二甲羟胺盐酸盐反应)。
另选地，可以以下两个步骤形成受保护的Weinreb酰胺(23)：受保护的氨基酯(22)可在适合实现酯水解以形成受保护的氨基酸(27)的条件下反应(例如，在溶剂诸如THF、MeOH、EtOH、H2O或上述溶剂中两者或更多者的组合中，在介于约0℃至约100℃的温度下，与试剂诸如LiOH、NaOH或KOH反应)。一旦形成，则受保护的氨基酸(27)可反应以实现形成受保护的Weinreb酰胺(23)(例如，在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，与酰胺偶联试剂诸如DIC、EDC、PyBOP、HATU、COMU或T3P一起，任选地在HOBt的存在下，在溶剂诸如DCM、THF或DMF中，在介于约0℃至约100℃的温度下，与N,O-二甲羟胺盐酸盐反应)。
一旦形成，则受保护的Weinreb酰胺(23)，可在合适的溶剂诸如己烷、甲苯、THF或Et2O中，在介于约-78℃至约50℃之间的温度下，与有机锂或有机镁卤化物(格氏试剂)反应，以形成受保护的氨基酮(24)，其中R表示衍生自有机锂或有机镁卤化物的官能团。一旦形成，则受保护的氨基酮(24)可通过本领域熟知的化学转化的组合进一步反应，以实现形成受保护的胺(26)，其中R1包括合适的任选地被取代的5元杂环。例如，受保护的氨基酮(24)，可在溶剂诸如DMF中，在约20℃至约100℃的温度下，与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应；并且然后在溶剂诸如DMF中，在约20℃至约100℃的温度下，进一步与硫酸甲基肼反应以形成受保护的胺(26)，其中R1包括1-甲基-1H-吡唑-5-基基团。另选地，受保护的氨基酮(24)，可在合适的溶剂诸如MeOH、1,4-二氧杂环己烷、DCM或AcOH中，任选地在酸诸如AcOH的存在下或在碱诸如NaOH的存在下，与溴化剂诸如溴、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或苯基三甲基三溴化铵反应，以形成受保护的氨基溴化物(25)。一旦形成，则受保护的氨基溴化物(25)，可在溶剂诸如MeOH中，在约20℃至约65℃的温度下，与硫代乙酰胺进一步反应，以形成受保护的胺(26)，其中R1包括2-甲基-1,3-噻唑-4-基基团。
另选地，可以使用本领域熟知的化学转化的组合使受保护的氨基酯(22)或受保护的氨基酸(27)直接反应，以实现形成受保护的胺(26)，其中R1包括合适的任选地被取代的5元杂环，诸如5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基基团、5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基基团或1H-四唑-5-基基团。
一旦形成受保护的胺(26)，则可利用合适的条件去除保护基团PG以形成胺(28)，其中R1包括合适的任选地被取代的5元杂环，如上所述。例如，当保护基团PG是BOC时，用于实现保护基团的去除的合适条件可以是，在溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷或Et2O中与酸诸如HCl反应，或在溶剂诸如DCM中与TFA反应。另选地，当保护基团PG是CBZ时，用于实现保护基团的去除的合适条件可以是，在钯碳(Pd/C)催化剂的存在下，在溶剂诸如EtOH中，在约20℃至约80℃的温度下，与氢气(H2)反应。
当需要制备其中R1包括NR5R6，其中R5和R6如实施方案1.1至1.44中任一项所定义的式(1)的化合物时，可通过以下方案5所示的反应序列制备式(10)的胺。
Figure GDA0002666447880000341
因此，单保护的二胺(29)(其中PG表示合适的保护基团诸如BOC或CBZ)在适合实现形成受保护的单烷基化二胺(30)的条件下反应，其中R5如实施方案1.1至1.44中任一项所定义。通常，此类条件可以是，在介于约0℃至约100℃之间的温度下，在溶剂诸如DCM、THF、DMF或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，与合适的亲电试剂诸如有机卤化物(例如，有机氯化物、有机溴化物或有机碘化物)或有机磺酸酯(例如，有机甲苯磺酸酯、有机甲磺酸酯或有机三氟甲磺酸酯)进行亲核取代反应。另选地，可在还原胺化条件下由单保护的二胺(29)形成受保护的单烷基化二胺(30)。通常在环境温度至温和加热条件(例如，在约20℃至约70℃的温度)下，使用硼氢化还原剂诸如STAB，在含酸(诸如AcOH或TFA)的溶剂(诸如DCM、DCE、DMF或MeOH)中；或使用NaCNBH3，与ZnCl2一起，在溶剂诸如MeOH中；或使用STAB，在含酸(诸如AcOH或TFA)的溶剂(诸如DCM或DCE)中，与Ti(OiPr)4一起，利用合适的醛或酮进行还原胺化反应。任选地，单保护的二胺(29)可任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，作为酸盐诸如HCl、HBr或TFA盐存在于反应中。
一旦形成，则受保护的单烷基化二胺(30)在适合实现形成受保护的二烷基化二胺(31)的条件下反应，其中R5和R6如实施方案1.1至1.44中任一项所定义。通常，此类条件可以是，在介于约0℃至约100℃之间的温度下，在溶剂诸如DCM、THF、DMF或NMP中，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，与合适的亲电试剂诸如有机卤化物(例如，有机氯化物、有机溴化物或有机碘化物)或有机磺酸酯(例如，有机甲苯磺酸酯、有机甲磺酸酯或有机三氟甲磺酸酯)进行亲核取代反应。另选地，可在还原胺化条件下由受保护的单烷基化二胺(30)形成受保护的二烷基化二胺(31)。通常在环境温度至温和加热条件(例如，在约20℃至约70℃的温度)下，使用硼氢化还原剂诸如STAB，在含酸(诸如AcOH或TFA)的溶剂(诸如DCM、DCE、DMF或MeOH)中；或使用NaCNBH3，与ZnCl2一起，在溶剂诸如MeOH中；或使用STAB，在含酸(诸如AcOH或TFA)的溶剂(诸如DCM或DCE)中，与Ti(OiPr)4一起，利用合适的醛或酮进行还原胺化反应。任选地，受保护的单烷基化二胺(30)可任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，作为酸盐诸如HCl、HBr或TFA盐存在于反应中。
一旦形成受保护的二烷基化二胺(31)，则可利用合适的条件去除保护基团PG以形成胺(32)。例如，当保护基团PG是BOC时，用于实现保护基团的去除的合适条件可以是，在溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷或Et2O中与酸诸如HCl反应，或在溶剂诸如DCM中与TFA反应。另选地，当保护基团PG是CBZ时，用于实现保护基团的去除的合适条件可以是，在Pd/C催化剂的存在下，在溶剂诸如EtOH中，在约20℃至约80℃的温度下，与H2反应。
当需要制备其中R1包括OR5，其中R5如实施方案1.1至1.44中任一项所定义的式(1)的化合物时，可通过以下方案6所示的反应序列制备式(10)的胺。因此，N-受保护的氨基醇(33)(其中PG表示合适的保护基团诸如BOC或CBZ)在适合实现形成N-受保护的醚(34)的条件下反应，其中R5如实施方案1.1至1.44中任一项所定义。
Figure GDA0002666447880000361
通常，此类条件可以是，使用合适的碱诸如氢化钠(NaH)、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)或叔丁醇钾(KtOBu)对醇部分进行去质子化，随后在介于约0℃至约100℃之间的温度下，在溶剂诸如THF、DMF或NMP中，与合适的亲电试剂(诸如有机卤化物(例如，有机氯化物、有机溴化物或有机碘化物)或有机磺酸酯(例如，有机甲苯磺酸酯、有机甲磺酸酯或有机三氟甲磺酸酯))进行亲核取代反应。一旦形成N-受保护的醚(34)，则可利用合适的条件去除保护基团PG以形成胺(35)。例如，当保护基团PG是BOC时，用于实现保护基团的去除的合适条件可以是，在溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷或Et2O中与酸诸如HCl反应，或在溶剂诸如DCM中与TFA反应。另选地，当保护基团PG是CBZ时，用于实现保护基团的去除的合适条件可以是，在Pd/C催化剂的存在下，在溶剂诸如EtOH中，在约20℃至约80℃的温度下，与H2反应。
当需要制备其中R1包括CH2NR7COR5，其中R5和R7如实施方案1.1至1.44中任一项所定义的式(1)的化合物时，可通过以下方案7所示的反应序列制备式(10)的胺。因此，受保护的氨基酯(36)(其中R表示合适的基团诸如甲基基团或乙基基团，并且保护基团PG表示合适的保护基团诸如BOC或CBZ)可在适合实现形成N-受保护的氨基醇(37)的还原条件下反应。通常，此类条件可以是，
Figure GDA0002666447880000371
在溶剂诸如Et2O或THF中，在介于约-20℃至约50℃的温度下，与硼氢化物还原剂(诸如硼氢化锂(LiBH4))或氢化铝试剂(诸如氢化铝锂(LAH))反应。一旦形成，则N-受保护的氨基醇(37)可在适合实现形成N-受保护的氨基醛(38)的氧化条件下反应。技术人员将熟知，本领域中存在用于实现由N-受保护的氨基醇(37)形成N-受保护的氨基醛(38)的许多合适条件，例如，在约-78℃至约20℃的温度下，在溶剂诸如DCM中，在叔碱诸如TEA的存在下(Swern氧化条件)，与二甲亚砜(DMSO)以及草酰氯反应；或者在溶剂诸如DCM中，在约0℃至约20℃的温度下(戴斯-马丁氧化条件)与戴斯-马丁试剂反应；或者在溶剂诸如DCM中，在约0℃至40℃的温度下，与铬试剂诸如重铬酸吡啶鎓盐(PDC)或氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)反应。
一旦形成，则N-受保护的氨基醛(38)与胺(39)在还原胺化条件下反应以形成单烷基化二胺(40)，其中R7如实施方案1.1至1.44中任一项所定义。通常在环境温度至温和加热条件(例如，在约20℃至约70℃的温度)下，使用硼氢化还原剂诸如STAB，在含酸(诸如AcOH或TFA)的溶剂(诸如DCM、DCE、DMF或MeOH)中；或使用NaCNBH3，与ZnCl2一起，在溶剂诸如MeOH中；或使用STAB，在含酸(诸如AcOH或TFA)的溶剂(诸如DCM或DCE)中，与Ti(OiPr)4一起，进行还原胺化反应。任选地，胺(39)可任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，作为酸盐诸如HCl、HBr或TFA盐存在于反应中。另选地，技术人员将熟知，本领域中存在用于实现在无需首先形成N-受保护的氨基醛(38)的情况下由N-受保护的氨基醇(37)形成单烷基化二胺(40)的许多合适条件。例如，可以将N-受保护的氨基醇(37)中的醇部分转化成合适的离去基团诸如卤素(例如，氯化物、溴化物或碘化物)或磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，并且然后在适合实现亲核取代反应的条件下进一步与胺(39)反应。一旦形成，则可使单烷基化二胺(40)与酰化剂(41)反应，其中R5如实施方案1.1至1.44中任一项所定义，并且LG表示OH基团或合适的离去基团，诸如Cl、1-咪唑基或RO(C＝O)O(其中，R表示基团诸如乙基基团或异丁基基团)，以形成N-受保护的酰胺(42)。例如，当LG表示OH基团时，可使用合适的酰胺偶联条件(例如，使用试剂诸如DIC、EDC、PyBOP、HATU、COMU或T3P，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，任选地在HOBt的存在下，在溶剂诸如DCM、THF或DMF中，在介于约0℃至约100℃之间的温度下)使单烷基化二胺(40)与酰化剂(41)反应。另选地，当LG表示离去基团(诸如Cl、1-咪唑基或RO(C＝O)O(其中R表示基团诸如乙基基团或异丁基基团))时，可在介于约0℃至约100℃之间的温度下，在溶剂诸如DCM、THF或DMF中，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，使单烷基化二胺(40)与酰化剂(41)反应。一旦形成N-受保护的酰胺(42)，则可利用合适的条件去除保护基团PG以形成胺(43)。例如，当保护基团PG是BOC时，用于实现保护基团的去除的合适条件可以是，在溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷或Et2O中与酸诸如HCl反应，或在溶剂诸如DCM中与TFA反应。另选地，当保护基团PG是CBZ时，用于实现保护基团的去除的合适条件可以是，在Pd/C催化剂的存在下，在溶剂诸如EtOH中，在约20℃至约80℃的温度下，与H2反应。
可通过以下方案8所示的反应序列制备式(11)的酮。因此，可对受保护的氨基酮(44)(其中，X1和X2如实施方案1.1至1.44中任一项所定义，并且PG表示合适的保护基团诸如BOC或CBZ)进行去保护以得到氨基酮(45)。例如，当保护基团PG是BOC时，用于实现保护基团的去除的合适条件可以是，在溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷或Et2O中与酸诸如HCl反应，或在溶剂诸如DCM中与TFA反应。另选地，当保护基团PG是CBZ时，用于实现保护基团的去除的合适条件可以是，在钯碳(Pd/C)催化剂的存在下，在溶剂诸如EtOH中，在约20℃至约80℃的温度下，与H2反应。一旦形成，则氨基酮(45)可在合适形成酮(11)的条件下与氯甲酸酯(46)反应，其中R4如实施方案1.1至1.44中任一项所定义。
Figure GDA0002666447880000391
通常，此类条件是，在溶剂诸如DCM、THF或DMF中，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，在介于约0℃至约50℃之间的温度下反应。
在方法变体(B)中，式(12)的化合物，通常在溶剂诸如DCM、THF或DMF中，在介于约0℃至约50℃之间的温度下，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，与式Cl-C(＝O)-O-CH2-R4(其中R4如实施方案1.1至1.44中任一项所定义)的化合物反应。
可通过以下方案9所示的反应序列制备式(12)的化合物。因此，式(10)的化合物(其中R1
Figure GDA0002666447880000392
如实施方案1.1至1.44中任一项所定义)在还原胺化条件下与式(47)的化合物(其中X1和X2如实施方案1.1至1.44中任一项所定义，并且PG表示合适的保护基团诸如BOC或CBZ)反应，以形成式(48)的化合物。
通常在环境温度至温和加热条件(例如，在约20℃至约70℃的温度)下，使用硼氢化还原剂诸如STAB，在含酸(诸如AcOH或TFA)的溶剂(诸如DCM、DCE、DMF或MeOH)中；或使用NaCNBH3，与ZnCl2一起，在溶剂诸如MeOH中；或使用STAB，在含酸(诸如AcOH或TFA)的溶剂(诸如DCM或DCE)中，与Ti(OiPr)4一起，进行还原胺化反应。任选地，化合物(10)可任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，作为酸盐诸如HCl、HBr或TFA盐存在于反应中。一旦形成，则可从式(48)的化合物中去除保护基团PG以形成式(12)的化合物。例如，当保护基团PG是BOC时，用于实现保护基团的去除的合适条件可以是，在溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷或Et2O中与酸诸如HCl反应，或在溶剂诸如DCM中与TFA反应。另选地，当保护基团PG是CBZ时，用于实现保护基团的去除的合适条件可以是，在Pd/C催化剂的存在下，在溶剂诸如EtOH中，在约20℃至约80℃的温度下，与H2反应。
在方法变体(C)中，式(13)的化合物通常与式R5R6NH的胺反应；其中R5和R6如实施方案1.1至1.44中任一项所定义；反应在溶剂诸如甲苯中，与试剂诸如Me3Al一起，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，在介于约0℃至约110℃之间的温度下进行。技术人员将熟知，存在用于实现相同转化的其他合适条件，诸如在合适的溶剂中在iPrMgCl的存在下反应，或任选地在合适溶剂的存在下直接加热。
可通过以下方案10所示的反应制备式(13)的化合物。
Figure GDA0002666447880000401
因此，在还原胺化条件下使式(11)的化合物与式(49)的胺反应，以形成式(13)的化合物，其中R表示合适的基团，诸如甲基基团或乙基基团。通常在环境温度至温和加热条件(例如，在约20℃至约70℃的温度)下，使用硼氢化还原剂诸如STAB，在含酸(诸如AcOH或TFA)的溶剂(诸如DCM、DCE、DMF或MeOH)中；或使用NaCNBH3，与ZnCl2一起，在溶剂诸如MeOH中；或使用STAB，在含酸(诸如AcOH或TFA)的溶剂(诸如DCM或DCE)中，与Ti(OiPr)4一起，进行还原胺化反应。任选地，化合物(49)可任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，作为酸盐诸如HCl、HBr或TFA盐存在于反应中。
在方法变体(D)中，通常使用合适的酰胺偶联条件使式(14)的化合物与式R5R6NH的胺反应；其中R5和R6如实施方案1.1至1.44中任一项所定义。技术人员将熟知，本领域中存在用于实现由式(14)的化合物和式R5R6NH的胺形成酰胺的许多合适条件，例如，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，任选地在HOBt的存在下，在溶剂诸如DCM、THF或DMF中，在介于约0℃至约100℃的温度下，使用试剂诸如DIC、EDC、PyBOP、HATU、COMU或T3P。另选地，可使用下文方案11所示的反应序列使式(14)的化合物与式R5R6NH的胺反应。
Figure GDA0002666447880000411
因此，式(14)的化合物可在适合实现形成中间体(50)的条件下反应，其中LG表示合适的离去基团，诸如Cl、1-咪唑基或RO(C＝O)O(其中R表示基团诸如乙基基团或异丁基基团)。通常，此类条件是，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，任选地在催化剂诸如DMF的存在下，在合适的溶剂诸如DCM、THF或DMF中，与试剂诸如草酰氯或亚硫酰氯(LG＝Cl)、CDI(LG＝1-咪唑基)或氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯(LG＝RO(C＝O)O)反应。一旦形成，则中间体(50)与式R5R6NH的胺在适合实现形成式(51)的化合物的条件下反应，其中R5和R6如实施方案1.1至1.44中任一项所定义。通常，此类条件是，在溶剂诸如DCM、THF或DMF中，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，在介于约0℃至约100℃之间的温度下反应。
可通过以下方案12所示的反应制备式(14)的化合物。
Figure GDA0002666447880000421
因此，式(13)的化合物(其中R表示合适的基团，诸如甲基基团或乙基基团，并且R4、X1和X2如实施方案1.1至1.44中任一项所定义)可在适合实现酯的水解的条件下反应，以形成式(14)的化合物。例如，在溶剂诸如THF、MeOH、EtOH、H2O或上述溶剂中两者或更多者的组合中，在介于约0℃至约100℃之间的温度下，与试剂诸如LiOH、NaOH或KOH反应。
在方法变体(E)中，式(15)的化合物通常在适合实现形成亚胺的条件下与式R5NH2的胺反应，其中R5如实施方案1.1至1.44中任一项所定义。技术人员将熟知，本领域存在用于实现由式(15)的化合物和式R5NH2的胺形成亚胺的许多合适条件。例如，在以下条件下强力地加热：在回流条件下，在溶剂诸如苯或甲苯中，任选地在催化剂诸如对甲苯磺酸或TFA的存在下；在溶剂诸如MeOH或EtOH中，在介于约25℃和回流温度之间的温度下，任选地在催化剂诸如AcOH或乙酸钠的存在下；或者在溶剂诸如THF或DCM中，在介于约25℃和回流温度之间的温度下，任选地在干燥剂诸如无水硫酸镁或
Figure GDA0002666447880000422
分子筛的存在下。任选地，式R5NH2的胺可任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，作为酸盐诸如HCl、HBr或TFA盐存在于反应中。
可通过以下方案13所示的反应制备式(15)的化合物。
Figure GDA0002666447880000431
因此，式(13)的化合物(其中，R表示合适的基团诸如甲基基团或乙基基团，并且R4、X1和X2如实施方案1.1至1.44中任一项所定义)，在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，在溶剂诸如甲苯中，与试剂诸如Me3Al一起，在介于约0℃至约110℃的温度下，可与N,O-二甲羟胺盐酸盐反应以形成式(52)的化合物。技术人员将熟知，存在用于实现相同转化的其他合适条件，例如，在iPrMgCl的存在下，在合适的溶剂中，在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下反应；或者，任选地在合适溶剂的存在下，在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下直接加热。另选地，使用合适的酰胺偶联条件可使式(14)的化合物(其中，R4、X1和X2如实施方案1.1至1.44中任一项所定义)与N,O-二甲羟胺盐酸盐反应。技术人员将熟知，本领域中存在用于实现由式(14)的化合物和N,O-二甲羟胺盐酸盐形成式(52)的化合物的许多合适条件，例如，在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，任选地在HOBt的存在下，在溶剂诸如DCM、THF或DMF中，在介于约0℃至约100℃的温度下，使用试剂诸如DIC、EDC、PyBOP、HATU、COMU或T3P。另选地，式(50)的化合物(其中，LG表示合适的离去基团，诸如，Cl,1-咪唑基或RO(C＝O)O(其中，R表示基团诸如乙基基团或异丁基基团)；并且R4、X1和X2如实施方案1.1至1.44中任一项所定义)，在介于约0℃至约100℃的温度下，在溶剂诸如DCM、THF或DMF中，在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，可与N,O-二甲羟胺盐酸盐反应。一旦形成，则式(52)的化合物，在适于实现形成式(15)的化合物的条件下，可与式R6MgBr的格氏试剂或式R6Li的有机锂试剂反应，其中R6如实施方案1.1至1.44中任一项所定义。通常，此类条件是，在溶剂诸如THF或Et2O中在介于约-78℃至约25℃之间的温度下反应。
在方法变体(F)中，一种式(1)的化合物可通过技术人员熟知的方法转化成式(1)的另一种化合物。用于将一个官能团转化成另一种官能团的合成过程的示例在标准文件中有所阐述，该标准文件例如为“March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”，第7版，Michael B.Smith，John Wiley，2013，(ISBN:978-0-470-46259-1)，Organic Syntheses，网上版本，www.orgsyn.org,(ISSN 2333-3553)和“Fiesers’Reagents for Organic Synthesis”，卷1至17，John Wiley，由Mary Fieser编辑(ISBN:0-471-58283-2)。
在以上所述的多种反应中，可能需要保护一个或多个基团来防止在分子不期望的位置发生反应。保护基团的示例以及对官能团进行保护和去保护的方法可见于“Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis”，第五版，编辑人：Peter G.M.Wuts，JohnWiley，2014，(ISBN:9781118057483)。
由上述方法制备的化合物可通过本领域技术人员熟知的多种方法中的任一种进行分离和纯化，并且此类方法的示例包括重结晶和色谱技术，诸如柱色谱法(例如快速色谱法)、HPLC和SFC。
药物制剂
虽然活性化合物可以单独施用，优选的是其作为药物组合物(例如制剂)存在。
因此，在本发明的另一个实施方案(实施方案4.1)中，提供了一种包含如实施方案1.1至1.90中任一项所定义的至少一种式(1)的化合物连同至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一个实施方案(实施方案4.2)中，组合物是片剂组合物。
在另一个实施方案(实施方案4.3)中，组合物是胶囊组合物。
药学上可接受的赋形剂可选自例如载体(例如固体、液体或半固体载体)、助剂、稀释剂(例如固体稀释剂，诸如填充剂或增量剂；以及液体稀释剂，诸如溶剂和助溶剂)、成粒剂、粘合剂、助流剂、包衣剂、释放控制剂(例如减缓或延迟释放聚合物或蜡)、粘结剂、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、抗真菌和抗细菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、渗透压调节剂、增稠剂、风味剂、甜味剂、颜料、增塑剂、掩味剂、稳定剂或药物组合物中所常用的任何其他赋形剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的”意指如下化合物、材料、组合物和/或剂型：它们在合理的医学判断范围内，适于与受治疗者(例如人类受治疗者)的组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、变态反应、或与合理效/险比相关的其他问题或并发症。每种赋形剂在与制剂的其他成分相容的意义上也必须是“可接受的”。
包含式(1)的化合物的药物组合物可根据已知技术进行配制，参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA。
药物组合物可为适于口服、胃肠外、局部、鼻内、支气管内、舌下、眼部、耳部、直肠、阴道内或透皮施用的任何形式。
适于口服的药物剂型包括片剂(包衣或未包衣)、胶囊剂(硬或软壳)、囊片、丸剂、锭剂、糖浆剂、溶液、散剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂、糯米纸或药贴诸如口腔贴剂。
片剂组合物可包含单位剂量的活性化合物连同惰性稀释剂或载体，例如糖或糖醇；乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露糖醇；和/或非糖衍生的稀释剂，诸如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙、或纤维素或其衍生物，诸如微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、以及淀粉诸如玉米淀粉。片剂也可包含如下标准成分：粘合剂和成粒剂，诸如聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂(例如可膨胀型交联聚合物，诸如交联羧甲基纤维素)；润滑剂(例如硬脂酸酯)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)；抗氧化剂(例如BHT)；缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)；以及泡腾剂，诸如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。此类赋形剂为人们所熟知并且不需要在此处详细讨论。
片剂可被设计成在与胃液接触时释放药物(即释性片剂)，或在延长时间段内或在GI道的特定区域以受控方式(控释片剂)释放。
药物组合物通常包含约1％(重量/重量)至约95％，优选地％(重量/重量)的活性成分，以及99％(重量/重量)至5％(重量/重量)的药学上可接受的赋形剂(例如，如上定义)或此类赋形剂的组合。优选地，组合物包含约20％(重量/重量)至约90％(重量/重量)的活性成分，以及80％(重量/重量)至10％(重量/重量)的药用赋形剂或赋形剂的组合。药物组合物包含约1％至约95％，优选地约20％至约90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可例如为单位剂型，诸如安瓿、小瓶、栓剂、预填充注射器、糖锭剂、散剂、片剂或胶囊剂形式。
片剂和胶囊剂可包含例如0％-20％崩解剂、0％-5％润滑剂、0％-5％助流剂和/或0％-99％(重量/重量)填充剂/或增量剂(根据药物剂量)。它们也可包含0％-10％(重量/重量)聚合物基料、0％-5％(重量/重量)抗氧化剂、0％-5％(重量/重量)颜料。缓释片剂此外通常包含0％-99％(重量/重量)控制释放(例如延迟)聚合物(根椐剂量)。片剂或胶囊的膜包衣层包含0％-10％(重量/重量)聚合物、0％-3％(重量/重量)颜料和/或0％-2％(重量/重量)增塑剂。
肠胃外制剂通常包含0％-20％(重量/重量)缓冲剂、0％-50％(重量/重量)共溶和/或0％-99％(重量/重量)注射用水(WFI)(根椐剂量并且如果冷冻干燥)。肌内贮库制剂也可包含0％-99％(重量/重量)油。
药物制剂能够以“患者用药包”呈现给患者，其以单一包装，通常以泡罩包装包含整个疗程。
式(1)的化合物通常以单位剂型呈递，因此将通常包含足以提供所期望的生物活性水平的化合物。例如，制剂可包含1纳克至2克的活性成分，例如1纳克至2毫克的活性成分。在这些范围内，特定子范围的化合物为0.1毫克至2克(更通常10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)的活性成分。
对于口腔组合物，单位剂型可包含1毫克至2克，更通常10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克的活性化合物。
活性化合物将以足以实现所期望治疗效果的量(有效量)施用给对其有需要的患者(例如，人或动物患者)。所施用化合物的精确量可由监督医师根据标准过程来测定。
实施例
现在通过参考以下实施例所述的具体实施方案，阐述而非限制本发明。
实施例1-1至12-1
已经制备出下表1所示的实施例1-1至12-1的化合物。这些化合物的NMR和LCMS特性以及用于制备它们的方法列于表3中。用于每个实施例的起始物质列于表2中。
表1
Figure GDA0002666447880000471
Figure GDA0002666447880000481
Figure GDA0002666447880000491
Figure GDA0002666447880000501
一般方法
在不包括制备途径的情况下，可商购获得相关中间体。使用商业试剂而无需进一步纯化。室温(rt)是指约20℃至27℃。1H NMR光谱在400MHz由Bruker或Jeol仪器记录。化学位移值以百万分之几(ppm)(即，(δ)-值)表示。以下缩写用于多种NMR信号：s＝单峰，br＝宽峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，td＝三重双重峰，tt＝三重三重峰，qd＝四重双重峰，ddd＝二双二重峰，ddt＝二双三重峰，m＝多重峰。耦合常数列出为J值(以Hz测量)。对NMR和质谱结果进行校正，以考虑背景峰。除非另外指明，否则色谱法是指使用60至120目硅胶实施且在氮气压力(快速色谱法)条件下执行的柱色谱法。用于监测反应的TLC是指使用特定流动相和硅胶F254作为固定相(得自Merck)的TLC运行。微波介导的反应在Biotage Initiator或CEM Discover微波反应器中进行。
LCMS分析
使用下表中给出的仪器和方法在电喷雾条件下进行化合物的LCMS分析：
Figure GDA0002666447880000502
Figure GDA0002666447880000511
Figure GDA0002666447880000521
Figure GDA0002666447880000531
实验部分以及表2和表3中的LCMS数据以以下格式给出：(仪器系统，方法)：质量离子，保留时间，UV检测波长。
化合物纯化
使用下文详述的仪器和方法，通过制备型反相HPLC、手性HPLC或手性SFC进行化合物的最终纯化，其中数据以以下格式给出：纯化技术：[相(柱描述，柱长×内径，粒径)，溶剂流速，梯度—以流动相B占流动相A的百分比(延续的时间)给出，流动相(A)，流动相(B)]。
制备型HPLC纯化：
配备SPD-20A UV检测器的Shimadzu LC-20AP二进制系统
配备321泵、GX-271液体处理器和由Gilson Trilution软件控制的Gilson 171DAD的Gilson半制备型HPLC系统
手性HPLC纯化：
配备SPD-20A UV检测器的Shimadzu LC-20AP二进制系统
手性SFC纯化：
Waters SFC 200
Sepiatec 100
Berger Multigram 2
纯化方法A
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，150×19mm，5μm)，15mL/min，梯度5％至30％(在30min内)，30％(在5min内)，100％(在2min内)，100％至5％(在3min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法B
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，250×19mm，5μm)，17mL/min，梯度30％至50％(在12min内)，100％(在2min内)，100％至30％(在2min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法C
制备型HPLC：[反相(Gemini C-18，250×21.2mm，5μm)，15mL/min，梯度40％至50％(在17min内)，100％(在2min内)，100％至40％(在3min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法D
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，250×19mm，5μm)，17mL/min，梯度35％至60％(在12min内)，100％(在2min内)，100％至35％(在2min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法E
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，150×19mm，5μm)，15mL/min，梯度35％至56％(在12min内)，100％(在1min内)，100％至35％(在3min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法F
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，150×19mm，5μm)，14mL/min，梯度27％(在30min内)，100％(在3min内)，100％至27％(在3min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法G
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，150×19mm，5μm)，17mL/min，梯度2％至30％(在30min内)，30％(在5min内)，95％(在3min内)，95％至2％(在2min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法H
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，150×19mm，5μm)，10mL/min，梯度5％(在5min内)，5％至30％(在5min内)，30％(在23min内)，100％(在3min内)，100％至5％(在4min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法I
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，16mL/min，梯度5％至34％(在40min内)，34％(在2min内)，100％(在1min内)，100％至5％(在3min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.05％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法J
SFC：[(CHIRALPAK AD-H，250×21mm，5μm)，75mL/min，Isochratic(A:B)85:15(在6min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于异丙醇：甲醇(50:50)混合溶液中的0.1％二乙胺]。
纯化方法K
制备型HPLC：[反相(YMC ACTUS TRIART C-18，250×20mm，5μm)，15mL/min，梯度25％至58％(在18min内)，100％(在2min内)，100％至25％(在2min内)，流动相(A)：溶于水中的10mM碳酸氢铵，(B)：100％乙腈]。
纯化方法L
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度20％至30％(在10min内)，30％(在13min内)，100％(在3min内)，100％至20％(在4min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法M
手性HPLC：[正相(CHIRALPAK AD-H，250×21mm，5μm)，10mL/min，Isochratic(A:B)85:15(在25min内)，流动相(A)：溶于己烷中的0.3％二乙胺，(B)：溶于异丙醇：甲醇(70:30)混合溶液中的0.3％二乙胺]。
纯化方法N
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，250×19mm，5μm)，16mL/min，梯度15％至40％(在32min内)，100％(在3min内)，100％至15％(在5min内)，流动相(A)：0.05％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法O
手性HPLC：[正相(CHIRALPAK AD-H，250×21mm，5μm)，18mL/min，Isochratic(A:B)85:15(在15min内)，流动相(A)：溶于己烷中的0.1％二乙胺，(B)：溶于异丙醇中的0.1％二乙胺]。
纯化方法P
制备型HPLC：[反相(GEMINI C-18，250×21.2mm，5μm)，16mL/min，梯度35％至60％(在18min内)，100％(在2min内)，100％至35％(在2min内)，流动相(A)：溶于水中的10mM碳酸氢铵，(B)：100％乙腈]。
纯化方法Q
SFC：[(CHIRALPAK AD-H，250×21mm，5μm)，80mL/min，Isochratic(A:B)85:15(在5min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：
溶于异丙醇中的0.1％TFA]。
纯化方法R
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，250×19mm，5μm)，14mL/min，梯度50％(在18min内)，100％(在3min内)，100％至50％(在4min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：乙腈：甲醇(50:50)]。
纯化方法S
SFC：[(CHIRALPAK AD-H，250×21mm，5μm)，80mL/min，Isochratic(A:B)80:20(在5min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于异丙醇中的0.1％TFA]。
纯化方法T
制备型HPLC：[反相(YMC ACTUS TRIART C-18，250×20mm，5μm)，15mL/min，梯度45％至60％(在20min内)，100％(在3min内)，100％至45％(在2min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法U
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度5％(在5min内)，5％至24％(在3min内)，24％(在34min内)，100％(在3min内)，100％至5％(在3min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法V
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度5％(在5min内)，5％至30％(在3min内)，30％至35％(在37min内)，100％(在2min内)，100％至5％(在3min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法W
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，16mL/min，梯度40％至55％(在10min内)，100％(在2min内)，100％至40％(在2min内)，流动相(A)：溶于水中的10mM碳酸氢铵，(B)：100％乙腈]。
纯化方法X
SFC：[(CHIRALPAK AD-H，250×21mm，5μm)，50mL/min，Isochratic(A:B)80:20(在5min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于异丙醇中的0.1％TFA]。
纯化方法Y
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度30％至50％(在20min内)，100％(在2min内)，100％至30％(在2min内)，流动相(A)：溶于水中的10mM碳酸氢铵，(B)：100％乙腈]。
纯化方法Z
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，150×19mm，5μm)，15mL/min，梯度15％至65％(在16min内)，100％(在2min内)，100％至15％(在2min内)，流动相(A)：溶于水中的10mM碳酸氢铵，(B)：100％乙腈]。
纯化方法AA
SFC：[(CHIRALPAK AD-H，250×21mm，5μm)，70mL/min，Isochratic(A:B)85:15(在10min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：异丙醇]。
纯化方法AB
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，17mL/min，梯度10％至30％(在40min内)，30％(在3min内)，100％(在2min内)，100％至10％(在2min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.05％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法AC
制备型HPLC：[反相(GEMINI C-18，250×21.2mm，5μm)，16mL/min，梯度45％至80％(在12min内)，100％(在2min内)，100％至45％(在2min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法AD
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度15％至45％(在28min内)，100％(在2min内)，100％至15％(在2min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.05％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法AE
SFC：[(CHIRALCEL AD-H，250×21mm，5μm)，70mL/min，Isochratic(A:B)85:15(在12min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于异丙醇:甲醇(50:50)混合溶液中的0.1％二乙胺]。
纯化方法AF
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，250×19mm，5μm)，16mL/min，梯度38％至45％(在16min内)，100％(在2min内)，100％至38％(在4min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法AG
SFC：[(CHIRALPAK AD-H，250×21mm，5μm)，60mL/min，Isochratic(A:B)80:20(在6min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于异丙醇中的0.1％氨]。
纯化方法AH
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度22％(在30min内)，100％(在2min内)，100％至22％(在3min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵，(B)：100％乙腈]。
纯化方法AI
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，250×19mm，5μm)，12mL/min，梯度27％(在35min内)，100％(在2min内)，100％至27％(在3min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法AJ
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，250×19mm，5μm)，11mL/min，梯度33％(在25min内)，100％(在2min内)，100％至33％(在3min内)，流动相(A)：溶于水中的10mM碳酸氢铵，(B)：100％乙腈]。
纯化方法AK
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，250×19mm，5μm)，18mL/min，梯度35％(在85min内)，100％(在2min内)，100％至35％(在8min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法AL
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度40％(在25min内)，100％(在2min内)，100％至40％(在3min内)，流动相(A)：0.02％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法AM
制备型HPLC：[反相(YMC ACTUS TRIART C-18，250×20mm，5μm)，15mL/min，梯度60％至92％(在16min内)，100％(在2min内)，100％至60％(在4min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法AN
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，16mL/min，梯度10％至50％(在10min内)，50％(在15min内)，100％(在2min内)，100％至10％(在3min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵，(B)：100％乙腈]。
纯化方法AO
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，150×19mm，5μm)，15mL/min，梯度30％(在27.5min内)，100％(在2.5min内)，100％至30％(在4min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法AP
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，16mL/min，梯度15％(在2min内)，15％至35％(在8min内)，35％(在18min内)，100％(在3min内)，100％至15％(在4min内)，流动相(A)：溶于水中的10mM碳酸氢铵，(B)：100％乙腈]。
纯化方法AQ
制备型HPLC：[反相(YMC ACTUS TRIART C-18，250×20mm，5μm)，17mL/min，梯度20％至55％(在20min内)，100％(在2min内)，100％至20％(在3min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法AR
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度60％至70％(在15min内)，100％(在2min内)，100％至60％(在3min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：乙腈：甲醇(50:50)]。
纯化方法AS
SFC：[(CHIRALPAK IC，250×21mm，5μm)，70mL/min，Isochratic(A:B)70:30(在15min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于甲醇中的0.3％二乙胺]。
纯化方法AT
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，150×19mm，5μm)，15mL/min，梯度35％至40％(在15min内)，100％(在3min内)，100％至35％(在2min内)，流动相(A)：溶于水中的10mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法AU
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度20％至35％(在20min内)，100％(在2min内)，100％至20％(在2min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法AV
SFC：[(CHIRALPAK IB，250×20mm，5μm)，70mL/min，Isochratic(A:B)85:15(在5min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于异丙醇：甲醇(50:50)混合溶液中的0.1％二乙胺]。
纯化方法AW
制备型HPLC：[反相(YMC ACTUS TRIART C-18，150×20mm，5μm)，15mL/min，梯度50％(在17min内)，100％(在2min内)，100％至50％(在4min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法AX
SFC：[(CHIRALPAK IC，250×21mm，5μm)，70mL/min，Isochratic(A:B)88:12(在11min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于异丙醇：甲醇(50:50)混合溶液中的0.1％二乙胺]。
纯化方法AY
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度20％至70％(在20min内)，100％(在2min内)，100％至20％(在3min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法AZ
SFC：[(CHIRALPAK AD-H，250×21mm，5μm)，70mL/min，Isochratic(A:B)85:15(在4.5min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于甲醇中的0.1％二乙胺]。
纯化方法BA
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，150×19mm，5μm)，15mL/min，梯度22％至45％(在40min内)，100％(在2min内)，100％至22％(在3min内)，流动相(A)：0.02％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法BB
制备型HPLC：[反相(Gemini-NX C-18，100×30mm，5μm)，30mL/min，梯度20％至50％(在8.7min内)，50％(在0.5min内)，50％至100％(在0.2min内)，100％(在1min内)，100％至20％(在0.2min内)，20％(在0.9min内)，流动相(A)：2.5L水+5mL的28％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法BC
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度30％至50％(在27min内)，50％至100％(在2min内)，100％(在1min内)，100％至30％(在1min内)，流动相(A)：0.02％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法BD
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度30％至35％(在28min内)，35％至55％(在7min内)，100％(在2min内)，100％至30％(在2min内)，流动相(A)：0.02％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法BE
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度15％至65％(在18min内)，100％(在2min内)，100％至15％(在3min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法BF
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度43％(在14min内)，43％至70％(在1min内)，70％(在7min内)，100％(在1min内)，100％至43％(在2min内)，流动相(A)：溶于水中的10mM碳酸氢铵，(B)：100％乙腈]。
纯化方法BG
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，150×19mm，5μm)，15mL/min，梯度40％至55％(在16min内)，55％(在2min内)，100％(在3min内)，100％至40％(在3min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法BH
制备型HPLC：[反相(Gemini-NX C-18，100×30mm，5μm)，30mL/min，梯度30％至50％(在8.7min内)，50％(在0.5min内)，50％至100％(在0.2min内)，100％(在1min内)，100％至30％(在0.2min内)，30％(在0.9min内)，流动相(A)：2.5L水+5mL的28％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法BI
SFC：[(CHIRALPAK AS-H，250×20mm，5μm)，50mL/min，Isochratic(A:B)80:20，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于乙醇中的0.1％氨]。
纯化方法BJ
制备型HPLC：[反相(Gemini-NX C-18，100×30mm，5μm)，30mL/min，梯度40％至60％(在8.7min内)，60％(在0.5min内)，60％至100％(在0.2min内)，100％(在1min内)，100％至40％(在0.2min内)，40％(在0.9min内)，流动相(A)：2.5L水+5mL的28％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法BK
SFC：[(LUX C4，250×21.2mm，5μm)，50mL/min，Isochratic(A:B)70:30，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于甲醇中的0.1％氨]。
纯化方法BL
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度25％至60％(在15min内)，100％(在3min内)，100％至25％(在2min内)，流动相(A)：溶于水中的10mM碳酸氢铵，(B)：100％乙腈]。
纯化方法BM
SFC：[(CHIRALPAK AD-H，250×21mm，5μm)，70mL/min，Isochratic(A:B)80:20(在15min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：异丙醇：乙腈(50:50)]。
纯化方法BN
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度35％至50％(在17min内)，100％(在2min内)，100％至35％(在2min内)，流动相(A)：0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法BO
制备型HPLC：[反相(Gemini-NX C-18，100×30mm，5μm)，30mL/min，梯度50％至70％(在8.7min内)，70％(在0.5min内)，70％至100％(在0.2min内)，100％(在1min内)，100％至50％(在0.2min内)，50％(在0.9min内)，流动相(A)：2.5L水+5mL的28％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法BP
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，250×19mm，5μm)，12mL/min，梯度55％(在28min内)，100％(在2min内)，100％至55％(在5min内)，流动相(A)：溶于水中的10mM碳酸氢铵，(B)：100％乙腈]。
纯化方法BQ
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度20％至45％(在40min内)，100％(在3min内)，100％至20％(在3min内)，流动相(A)：溶于水中的10mM碳酸氢铵，(B)：100％乙腈]。
纯化方法BR
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-8，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度10％至30％(在10min内)，30％(在22min内)，100％(在2min内)，100％至10％(在3min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法BS
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，16mL/min，梯度20％至50％(在20min内)，50％(在12min内)，100％(在2min内)，100％至20％(在3min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵，(B)：乙腈：甲醇(50:50)]。
纯化方法BT
手性HPLC：[正相(CHIRALPAK IC，250×21mm，5μm)，18mL/min，Isochratic(A:B)75:25(在38min内)，流动相(A)：溶于己烷中的0.1％二乙胺，(B)：溶于异丙醇：甲醇(50:50)混合溶液中的0.1％二乙胺]。
纯化方法BU
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-8，250×19mm，5μm)，17mL/min，梯度30％(在22min内)，100％(在2min内)，100％至30％(在3min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.05％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法BV
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度15％至40％(在10min内)，40％(在3min内)，100％(在2min内)，100％至15％(在3min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵，(B)：100％乙腈]。
纯化方法BW
SFC：[(CHIRALCEL OX-H，250×21mm，5μm)，70mL/min，Isochratic(A:B)80:20(在13min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于异丙醇：甲醇(50:50)混合溶液中的0.1％二乙胺]。
纯化方法BX
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度15％至40％(在18min内)，100％(在2min内)，100％至15％(在4min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵，(B)：100％乙腈]。
纯化方法BY
SFC：[(CHIRALPAK IC，250×21mm，5μm)，70mL/min，Isochratic(A:B)70:30(在10min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于异丙醇：乙腈(60:40)混合溶液中的0.3％二乙胺]。
纯化方法BZ
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度20％至35％(在18min内)，100％(在2min内)，100％至20％(在3min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法CA
SFC：[(CHIRALCEL OX-H，250×21mm，5μm)，75mL/min，Isochratic(A:B)85:15(在20min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于异丙醇：甲醇(50:50)混合溶液中的0.1％二乙胺]。
纯化方法CB
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度25％至35％(在20min内)，100％(在2min内)，100％至25％(在1min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法CC
SFC：[(CHIRALPAK IB，250×20mm，5μm)，70mL/min，Isochratic(A:B)87:13(在5min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于异丙醇:甲醇(50:50)混合溶液中的0.1％二乙胺]。
纯化方法CD
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，16mL/min，梯度5％至40％(在20min内)，100％(在2min内)，100％至5％(在3min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法CE
SFC：[(CHIRALPAK IB，250×20mm，5μm)，70mL/min，Isochratic(A:B)85:15(在6min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于甲醇中的0.1％二乙胺]。
纯化方法CF
SFC：[(CHIRALPAK IC，250×21mm，5μm)，70mL/min，Isochratic(A:B)75:25(在21min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于异丙醇中的0.1％二乙胺]。
纯化方法CG
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，16mL/min，梯度5％至37％(在27min内)，37％(在2min内)，100％(在2min内)，100％至5％(在4min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法CH
SFC：[(CHIRALPAK IB，250×20mm，5μm)，80mL/min，Isochratic(A:B)85:15(在5min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于异丙醇：甲醇(50:50)混合溶液中的0.1％二乙胺]。
纯化方法CI
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度0％至55％(在20min内)，100％(在2min内)，100％至0％(在3min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法CJ
SFC：[(CHIRALPAK IB，250×20mm，5μm)，50mL/min，Isochratic(A:B)85:15(在6min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于甲醇中的0.1％二乙胺]。
纯化方法CK
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，150×19mm，5μm)，15mL/min，梯度22％(在60min内)，100％(在5min内)，100％至22％(在4min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.05％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法CL
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度10％至40％(在20min内)，40％(在2min内)，100％(在2min内)，100％至10％(在3min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法CM
SFC：[(CHIRALPAK IB，250×20mm，5μm)，70mL/min，Isochratic(A:B)88:12(在10min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于甲醇中的0.1％二乙胺]。
纯化方法CN
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-8，250×19mm，5μm)，16mL/min，梯度15％至16.5％(在15min内)，16.5％(在13min内)，100％(在4min内)，100％至15％(在5min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵，(B)：100％乙腈]。
纯化方法CO
SFC：[(CHIRALCEL OX-H，250×21mm，5μm)，80mL/min，Isochratic(A:B)75:25(在13min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于甲醇中的0.1％二乙胺]。
纯化方法CP
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度5％至25％(在29min内)，25％(在9min内)，100％(在3min内)，100％至5％(在4min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.05％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法CQ
SFC：[(CHIRALPAK IB，250×20mm，5μm)，70mL/min，Isochratic(A:B)75:25(在14min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于异丙醇：甲醇(50:50)混合溶液中的0.1％二乙胺]。
纯化方法CR
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度0％至33％(在26min内)，100％(在2min内)，100％至0％(在2min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法CS
SFC：[(CHIRALPAK IB，250×20mm，5μm)，70mL/min，Isochratic(A:B)87:13(在8min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于异丙醇：甲醇(50:50)混合溶液中的0.1％二乙胺]。
纯化方法CT
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-8，250×19mm，5μm)，16mL/min，梯度13％至40％(在32min内)，100％(在2min内)，100％至13％(在2min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.05％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法CU
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，17mL/min，梯度5％至23％(在40min内)，23％(在30min内)，100％(在3min内)，100％至5％(在4min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.05％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法CV
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-8，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度20％至45％(在18min内)，45％(在2min内)，100％(在2min内)，100％至20％(在5min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法CW
SFC：[(CHIRALPAK IB，250×20mm，5μm)，70mL/min，Isochratic(A:B)70:30(在20min内)，流动相(A)：100％液态CO2，(B)：溶于甲醇中的0.1％二乙胺]。
纯化方法CX
制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm)，16mL/min，梯度5％至37％(在27min内)，37％(在2min内)，100％(在2min内)，100％至5％(在4min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法CY
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-8，250×19mm，5μm)，11mL/min，梯度5％至65％(在25min内)，65％(在5min内)，100％(在2min内)，100％至5％(在3min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法CZ
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-8，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度30％至45％(在16min内)，100％(在2min内)，100％至30％(在5min内)，流动相(A)：溶于水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
缩写
aq. ＝ 含水
conc. ＝ 浓缩
DCM ＝ 二氯甲烷
DIPEA ＝ 二异丙基乙胺
DMF ＝ 二甲基甲酰胺
DMSO ＝ 二甲亚砜
ES(I) ＝ 电喷雾电离
EtOAc ＝ 乙酸乙酯
h ＝ 小时
H2O ＝ 水
HATU ＝ 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
HCl ＝ 氯化氢，盐酸
HPLC ＝ 高效液相色谱法
LC ＝ 液相色谱法
MeOH ＝ 甲醇
min ＝ 分钟
MS ＝ 质谱
nm ＝ 纳米
NMR ＝ 核磁共振
SFC ＝ 超临界流体色谱法
STAB ＝ 三乙酰氧基硼氢化钠
TEA ＝ 三乙胺
TFA ＝ 三氟乙酸
THF ＝ 四氢呋喃
TLC ＝ 薄层色谱法
前缀n-，s-，i-，t-和tert-具有它们常用的含义：正、仲、异和叔。
中间体的合成：
途径1
中间体46(6-氧代-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸甲酯)的制备过程
Figure GDA0002666447880000711
在0℃下，将6-氧代-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体44)(120mg，0.533mmol)溶解在DCM(2mL)中，并加入TFA(1mL)。使反应混合物升温至室温，并搅拌2小时，然后真空浓缩。通过从二乙醚(3×10mL)中共蒸发来干燥残余物，以得到胶状的2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮三氟乙酸盐(120mg，100％)。
LCMS(系统1，方法E)：m/z 125(M+H)+(ES+)，0.60min，202nm。
将2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮三氟乙酸盐(60mg，0.251mmol)溶解在DCM(5mL)中，并在0℃下加入三乙胺(0.2mL，1.25mmol)。在0℃下加入氯甲酸甲酯(中间体45)(94mg，0.37mmol)，并使反应混合物升温至室温，并搅拌2小时。真空浓缩混合物，并使残余物在H2O(25mL)和EtOAc(25mL)之间分配。进一步用EtOAc(2×10mL)对水层进行萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机层，并真空去除溶剂，以得到油状的6-氧代-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸甲酯(中间体46)(30mg，34％)。
中间体46的数据示于表2中。
途径2
中间体53(5-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯)的制备过程
Figure GDA0002666447880000712
在室温下，将5-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体51)(120mg，0.53mmol)在HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(4M，0.5mL)中搅拌1小时。真空浓缩该混合物，并用二乙醚(2×2mL)打浆该混合物，以得到固体状的2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-酮盐酸盐(80mg，93％)。
LCMS(系统2，方法A)：m/z 126(M+H)+(ESI+ve)，2.01min，250nm。
将2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-酮盐酸盐(80mg，0.49mmol)和三乙胺(0.2mL，1.48mmol)溶解在DCM(4mL)中，并且在0℃下加入氯甲酸乙酯(中间体52)(0.07mL，0.74mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后使混合物在冷H2O(15mL)和EtOAc(15mL)之间分配。进一步用EtOAc(2×15mL)对水层进行萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机层，并真空去除溶剂，以得到胶状的5-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(中间体53)(90mg，96％)。
中间体53的数据示于表2中。
一般合成方法：
途径A
如通过实施例1-1(6-[(1R,5S,6r)-6-(乙氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3- 基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯)的制备所举例说明的用于制备胺的典型过程
Figure GDA0002666447880000721
在氮气气氛下，将(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(中间体1)(0.12g，0.62mmol)、6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯(中间体2)(0.14g，0.82mmol)、三乙胺(0.082g，0.82mmol)和氯化锌(4.2mg，0.031mmol)溶解在甲醇(15mL)中。将所得混合物在50℃至60℃下搅拌3小时，然后在0℃至10℃下分批加入NaCNBH3(0.052g，0.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后使反应混合物在H2O(15mL)和EtOAc(25mL)之间分配。进一步用EtOAc(2×25mL)对水层进行萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机层，并真空去除溶剂。使用纯化方法A纯化残余物，以得到胶状的6-[(1R,5S,6r)-6-(乙氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯(实施例1-1)(40mg，20％)。
实施例1-1的数据示于表3中。
途径B
如通过实施例1-2(6-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯)的制备所举例说明的用于制备胺的典型过程
Figure GDA0002666447880000731
在氮气气氛下将(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(中间体1)(100mg，0.52mmol)、TEA(0.36mL，2.61mmol)、6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(中间体3)(117mg，0.52mmol)和ZnCl2的二乙醚溶液(1M，0.02mL，0.02mmol)溶解在MeOH(10mL)中，并在60℃下搅拌4小时。然后在0℃下分批加入NaCNBH3(98mg，1.57mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物在H2O(30mL)和溶于DCM中的10％MeOH(50mL)之间分配，并且用溶于DCM中的10％MeOH(2×50mL)进一步对水层进行萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空去除溶剂，并通过柱色谱法(中性氧化铝，溶于DCM中的0％至2％甲醇)纯化粗产物，以得到胶状的6-[(1R,5S,6r)-6-(乙氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(92mg，50％)。LCMS(系统1，方法C)：m/z351(M+H)+(ESI+ve)，5.21min，202nm。
在氮气下并在0℃下，将6-[(1R,5S,6r)-6-(乙氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(92mg，0.26mmol)、TEA(0.07mL，0.53mmol)和二乙胺(中间体4)(0.081mL，0.79mmol)溶解在甲苯(10mL)中，并将混合物在室温下搅拌20分钟。在0℃下加入三甲基铝的甲苯溶液(2M，0.39mL，0.79mmol)，然后将反应混合物在60℃下加热16小时。使反应混合物在冰-冷却的水(50mL)和溶于DCM中的10％MeOH(100mL)之间分配，并进一步用溶于DCM中的10％MeOH(2×100mL)对水层进行萃取。合并的有机层用氯化铵溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空去除溶剂，以得到粗制的胶状的6-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(108mg，>100％)。
LCMS(系统1，方法C)：m/z 378(M+H)+(ESI+ve)，4.44min，210nm。
将6-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(108mg，0.29mmol)溶解在DCM(10mL)中，并在0℃下加入三氟乙酸(0.22mL，2.86mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。真空去除溶剂，残余物通过用二乙醚(3×30mL)打浆纯化，以得到胶状的(1R,5S,6r)-3-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-N,N-二乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺三氟乙酸盐(110mg，95％)。
LCMS(系统1，方法C)：m/z 278(M+H)+(ESI+ve)，0.30min，202nm。
将(1R,5S,6r)-3-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-N,N-二乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺三氟乙酸盐(79mg，0.29mmol)和TEA(0.12mL，0.86mmol)溶解在DCM(10mL)中。在0℃下加入氯甲酸乙酯(中间体52)(0.04mL，0.43mmol)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。使反应混合物在氯化铵溶液(50mL)和溶于DCM中的10％MeOH(100mL)之间分配，并进一步用溶于DCM中的10％MeOH(2×100mL)对水层进行萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并真空去除溶剂。使用纯化方法B纯化粗产物，以得到胶状的6-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯(实施例1-2)(13mg，9％)。
实施例1-2的数据示于表3中。
途径C
如通过实施例1-3(6-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双 环[3.1.0]己-3-基}-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯)的制备所举例说明的用于制备胺的 典型过程
Figure GDA0002666447880000751
在氮气下并在0℃下，将6-[(1R,5S,6r)-6-(乙氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯(实施例1-1)(45mg，0.14mmol)、TEA(0.03mL，0.28mmol)和N-乙基异丙胺(中间体5)(0.05mL，0.42mmol)溶解在甲苯(10mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌20分钟。在0℃下加入三甲基铝的甲苯溶液(2M，0.35mL，0.70mmol)，并将反应混合物在60℃下加热16小时。使反应混合物在冰-冷却的水(25mL)和溶于DCM中的10％MeOH(50mL)之间分配，并进一步用溶于DCM中的10％MeOH(2×50mL)对水层进行萃取。合并的有机层用氯化铵溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空去除溶剂。使用纯化方法C纯化粗产物，以得到胶状的6-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯(实施例1-3)(2mg，1％)。
实施例1-3的数据示于表3中。
途径D
如通过实施例1-4(6-[(1R,5S,6r)-6-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己-3-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯)的制备所举例说明的用于制备胺的典 型过程
Figure GDA0002666447880000761
将3-叔丁基6-乙基(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二羧酸酯(中间体6)(400mg，1.57mmol)溶解在甲苯(10mL)中。加入N,O-二甲羟胺盐酸盐(中间体7)(183mg，1.88mmol)和三乙胺(0.7mL，4.71mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌30分钟。在0℃下滴加三甲基铝的甲苯溶液(2M，3.1mL，6.27mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌2小时。真空去除溶剂，使残余物在H2O(120mL)和EtOAc(100mL)之间分配，并进一步用EtOAc(2×100mL)对水层进行萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空去除溶剂，并通过柱色谱法(正相碱性活性氧化铝，溶于DCM中的0.5％至1.0％MeOH)纯化残余物，以得到胶状的(1R,5S,6r)-6-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(260mg，61％)。
LCMS(系统1，方法C)：m/z 271(M+H)+(ESI+ve)，3.82min，215nm。
将(1R,5S,6r)-6-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(260mg，0.96mmol)溶解在THF(5mL)中，并将溶液冷却至0℃。滴加甲基溴化镁的二乙醚溶液(中间体8)(3M，1.0mL，2.88mmol)，并将所得反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后真空去除溶剂，并使残余物在H2O(100mL)和EtOAc(80mL)之间分配。进一步用EtOAc(2×80mL)对水层进行萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机层，并真空去除溶剂，以得到粗制的胶状的(1R,5S,6r)-6-乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(中间体40)(190mg，88％)。粗产物用于下一步骤而无需进一步纯化。
LCMS(系统1，方法C)：m/z 170(M+H-56)+(ESI+ve)，4.00min，202nm。
将(1R,5S,6r)-6-乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(50mg，0.22mmol)溶解在MeOH(3mL)中。加入苯基三甲基三溴化铵(中间体9)(83mg，0.22mmol)，并将所得反应混合物在25℃下搅拌7小时，然后真空浓缩，以得到粗制的胶状的(1R,5S,6r)-6-(溴乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(65mg，97％)。粗产物用于下一步骤，因其不稳定性而不进一步加工或纯化。
LCMS(系统2，方法A)：m/z 289/291(M+H-16)+(ESI+ve)，2.30min，202nm。
将(1R,5S,6r)-6-(溴乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(65mg，0.21mmol)溶解在MeOH(3mL)中，加入硫代乙酰胺(中间体10)(32mg，0.43mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌2小时。真空去除溶剂，并使残余物在H2O(40mL)和EtOAc(30mL)之间分配。进一步用EtOAc(2×30mL)对水层进行萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机层，并真空去除溶剂。通过柱色谱法(正相中性活性氧化铝，溶于己烷中的15％至20％EtOAc)纯化残余物，以得到胶状的(1R,5S,6r)-6-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(21mg，34％)。
LCMS(系统1，方法C)：m/z 281(M+H)+(ESI+ve)，4.78min，251nm。
将(1R,5S,6r)-6-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(20mg，0.07mmol)溶解在DCM(1mL)中，并滴加三氟乙酸(0.3mL)。将所得反应混合物在25℃下搅拌5小时，然后真空去除溶剂。残余物通过用戊烷(3×0.5mL)打浆纯化，以得到固体状的(1R,5S,6r)-6-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷三氟乙酸盐(12mg，92％)。
LCMS(系统1，方法C)：m/z 181(M+H)+(ESI+ve)，3.03min，220nm。
将(1R,5S,6r)-6-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷三氟乙酸盐(12mg，0.07mmol)、6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯(中间体2)(14mg，0.07mmol)、三乙胺(0.03mL，0.22mmol)和ZnCl2(1mg，0.01mmol)溶解在MeOH(2mL)中，并将所得混合物在65℃下搅拌5小时。将混合物冷却至0℃，并分批加入NaBH3CN(13mg，0.22mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌17小时，然后真空去除溶剂。使残余物在H2O(30mL)和EtOAc(20mL)之间分配，并用EtOAc(2×20mL)进一步对水层进行萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并真空去除溶剂。使用纯化方法D纯化残余物，以得到胶状的6-[(1R,5S,6r)-6-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯(实施例1-4)(4mg，17％)。
实施例1-4的数据示于表3中。
途径E
如通过实施例2-19(2-[(1R,5S,6r)-6-(4-氮杂螺[2.3]己-4-基羰基)-3-氮杂双 环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯)的制备所举例说明的用于制备胺的 典型过程
Figure GDA0002666447880000781
将2-[(1R,5S,6r)-6-(乙氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(实施例2-1)(150mg，0.45mmol)溶解在THF(2mL)中，并在-20℃下加入LiOH(32mg，1.34mmol)的水(2mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌5小时。然后通过加入浓缩的盐酸水溶液使反应混合物酸化，并真空去除溶剂，以得到固体状的(1R,5S,6r)-3-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(115mg，84％)。
LCMS(系统2，方法D)：m/z 309(M+H)+(ESI+ve)，1.35min，202nm。
在0℃下将(1R,5S,6r)-3-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(115mg，0.37mmol)和HATU(212mg，0.56mmol)溶解在DMF中，并加入DIPEA(0.19mL，1.12mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后在0℃下加入4-氮杂螺[2.3]己烷(中间体27)(35.0mg，0.41mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。使反应混合物在冷H2O(20mL)和EtOAc(10mL)之间分配，并进一步用EtOAc(2×10mL)对水层进行萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并真空去除溶剂以得到粗产物，使用纯化方法AD并随后使用纯化方法AE纯化该粗产物，以得到胶状的2-[(1R,5S,6r)-6-(4-氮杂螺[2.3]己-4-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(实施例2-19异构体1)(18mg，12％)以及胶状的2-[(1R,5S,6r)-6-(4-氮杂螺[2.3]己-4-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(实施例2-19异构体2)(18mg，12％)。
实施例2-19异构体1和异构体2的数据示于表3中。
途径F
如通过实施例2-25(2-[(1R,5S,6r)-6-(N-甲氧基丙酰亚胺基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯)的制备所举例说明的用于制备胺的 典型过程
Figure GDA0002666447880000801
将(1R,5S,6r)-6-丙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(中间体32)(160mg，0.67mmol)溶解在DCM(3mL)中，并滴加三氟乙酸(1mL)。将所得反应混合物在25℃下搅拌5小时。真空去除溶剂，残余物通过用戊烷(3×1mL)打浆纯化，以得到胶状的1-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]丙烷-1-酮三氟乙酸盐(80mg，99％)。
LCMS(系统1，方法C)：m/z 140(M+H)+(ESI+ve)，2.76min，202nm。
将1-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]丙烷-1-酮三氟乙酸盐(80mg，0.57mmol)、2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(中间体11)(124mg，0.63mmol)、三乙胺(0.1mL，1.72mmol)和ZnCl2(7mg，0.06mmol)溶解在MeOH(10mL)中，并将所得混合物在65℃下搅拌5小时。将混合物冷却至0℃，并分批加入NaBH3CN(109mg，0.57mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌17小时，然后真空去除溶剂。使残余物在H2O(100mL)和EtOAc(80mL)之间分配，并进一步用EtOAc(2×80mL)对水层进行萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空去除溶剂，并通过柱色谱法(正相中性活性氧化铝，溶于己烷中的50％EtOAc)纯化残余物，以得到胶状的2-[(1R,5S,6r)-6-丙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(130mg，75％)。
LCMS(系统1，方法C)：m/z 321(M+H)+(ESI+ve)，4.23min，220nm。
将2-[(1R,5S,6r)-6-丙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(100mg，0.31mmol)和乙酸钠(77mg，0.94mmol)溶解在乙醇(5mL)中，并将所得混合物在25℃下搅拌30分钟。加入O-甲基羟胺盐酸盐(中间体33)(52mg，0.63mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌17小时。真空去除溶剂，并将残余物在H2O(80mL)和EtOAc(60mL)之间分配。进一步用EtOAc(2×60mL)对水层进行萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机层，并真空去除溶剂。使用纯化方法AK纯化残余物，以得到2-[(1R,5S,6r)-6-(N-甲氧基丙酰亚胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(实施例2-25异构体1)(7mg，6％)、2-[(1R,5S,6r)-6-(N-甲氧基丙酰亚胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(实施例2-25异构体2)(9mg，8％)、2-[(1R,5S,6r)-6-(N-甲氧基丙酰亚胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(实施例2-25异构体3)(18mg，17％)以及2-[(1R,5S,6r)-6-(N-甲氧基丙酰亚胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(实施例2-25异构体4)(17mg，16％)，这些异构体均为胶状。
实施例2-25异构体2和异构体4的数据示于表3中。
途径G
如通过实施例2-27(2-{(1R,5S,6s)-6-[乙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]-3-氮杂双 环[3.1.0]己烷-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯)的制备所举例说明的用于制备胺 的典型过程
Figure GDA0002666447880000821
将(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(中间体35)(100mg，0.51mmol)溶解在THF(5mL)中，并加入N-甲基-2-吡咯烷酮(150mg，1.52mmol)和三乙胺(0.3mL，2.02mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后在25℃下加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(中间体36)(129mg，0.56mmol)。将所得反应混合物在80℃下搅拌18小时，然后真空去除溶剂。使残余物在H2O(80mL)和EtOAc(60mL)之间分配，并进一步用EtOAc(2×60mL)对水层进行萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空去除溶剂，并通过柱色谱法(正相中性活性氧化铝，溶于DCM中的2％至5％MeOH)纯化残余物，以得到胶状的(1R,5S,6s)-6-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(118mg，84％)。
LCMS(系统1，方法C)：m/z 225(M+H-56)+(ESI+ve)，4.61min，202nm。
将(1R,5S,6s)-6-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(118mg，0.43mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并且加入乙醛(中间体37)(38mg，0.86mmol)、三乙胺(0.2mL，1.29mmol)和ZnCl2(6mg，0.43mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌7小时，然后分批加入NaBH3CN(81mg，1.29mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌17小时，然后真空去除溶剂。使残余物在H2O(100mL)和EtOAc(80mL)之间分配，并进一步用EtOAc(2×80mL)对水层进行萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空去除溶剂，并通过柱色谱法(正相碱性活性氧化铝，溶于DCM中的0.5％至1.0％MeOH)纯化残余物，以得到胶状的(1R,5S,6s)-6-[乙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(125mg，96％)。
LCMS(系统1，方法C)：m/z 309(M+H)+(ESI+ve)，5.58min，202nm。
将(1R,5S,6s)-6-[乙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(125mg，0.41mmol)溶解在1,4-二氧杂环己烷(5mL)中，并滴加HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(4M，3mL)。将所得混合物在25℃下搅拌5小时，然后真空去除溶剂。残余物通过用二乙醚(3×3mL)打浆纯化，以得到固体状的(1R,5S,6s)-N-乙基-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-胺盐酸盐(100mg，100％)。
LCMS(系统2，方法A)：m/z 209(M+H)+(ESI+ve)，1.42min，202nm。
将(1R,5S,6s)-N-乙基-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-胺盐酸盐(100mg，0.48mmol)、2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(中间体11)(95mg，0.48mmol)、三乙胺(0.2mL，1.44mmol)和ZnCl2(7mg，0.05mmol)溶解在MeOH(10mL)中，并将所得混合物在70℃下搅拌8小时。将混合物冷却至0℃，并分批加入NaBH3CN(91mg，1.44mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌17小时，然后真空去除溶剂，使残余物在H2O(100mL)和EtOAc(80mL)之间分配，进一步用EtOAc(2×80mL)对水层进行萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空去除溶剂，并使用纯化方法AM纯化残余物，以得到胶状的2-{(1R,5S,6s)-6-[乙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(实施例2-27)(53mg，33％)。
实施例2-27的数据示于表3中。
途径H
如通过实施例2-28(2-[(1R,5S,6s)-6-(1-苯基乙氧基)-3-氮杂双环[3.1.0]己- 3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯)的制备所举例说明的用于制备胺的典型过程
Figure GDA0002666447880000841
将(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-醇(中间体38)(110mg，1.11mmol)溶解在DCM(10mL)中，并加入三乙胺(0.5mL，3.30mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在0℃下加入二碳酸二叔丁酯(362mg，1.66mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌2小时，然后真空去除溶剂。使残余物在H2O(80mL)和EtOAc(60mL)之间分配，并进一步用EtOAc(2×60mL)对水层进行萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空去除溶剂，并且残余物通过用戊烷打浆纯化，以得到液体状的(1R,5S,6s)-6-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(180mg，81％)。
LCMS(系统1，方法C)：m/z 144(M+H-56)+(ESI+ve)，3.40min，210nm。
将(1R,5S,6s)-6-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(180mg，0.90mmol)溶解在DMF(8mL)中，将所得混合物冷却至0℃，并加入NaH(在石蜡油中为60％，108mg，2.71mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在0℃下滴加(1-溴乙基)苯(中间体39)(250mg，1.36mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌5小时，然后真空去除溶剂。使残余物在H2O(100mL)和EtOAc(60mL)之间分配，并进一步用EtOAc(2×60mL)对水层进行萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并真空去除溶剂，以得到液体状的(1R,5S,6s)-6-(1-苯基乙氧基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(250mg，91％)。
LCMS(系统1，方法C)：m/z 248(M+H-56)+(ESI+ve)，5.70min，210nm。
将(1R,5S,6s)-6-(1-苯基乙氧基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(250mg，0.83mmol)溶解在DCM(10mL)中，并将溶液冷却至0℃。滴加三氟乙酸(2mL)，将所得反应混合物在25℃下搅拌6小时。真空去除溶剂，残余物通过用戊烷(3×1mL)打浆纯化，以得到胶状的(1R,5S,6s)-6-(1-苯基乙氧基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷三氟乙酸盐(160mg，96％)。
LCMS(系统1，方法C)：m/z 204(M+H)+(ESI+ve)，3.97min，210nm。
将(1R,5S,6s)-6-(1-苯基乙氧基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷三氟乙酸盐(150mg，0.74mmol)、2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(中间体11)(145mg，0.74mmol)、三乙胺(0.3mL，2.21mmol)和ZnCl2(10mg，0.07mmol)溶解在MeOH(10mL)中，并将所得混合物在65℃下搅拌7小时。将混合物冷却至0℃，并分批加入NaBH3CN(139mg，2.21mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌17小时，并真空去除溶剂。使残余物在H2O(100mL)和EtOAc(80mL)之间分配，并进一步用EtOAc(2×80mL)对水层进行萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并真空去除溶剂，并使用纯化方法AN纯化残余物，以得到胶状的2-[(1R,5S,6s)-6-(1-苯基乙氧基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(实施例2-28异构体1)(8mg，3％)以及胶状的2-[(1R,5S,6s)-6-(1-苯基乙氧基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(实施例2-28异构体2)(7mg，3％)。
实施例2-28异构体1和异构体2的数据示于表3中。
途径I
如通过实施例2-29(2-[(1R,5S,6r)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯)的制备所举例说明的用于制备胺的典 型过程
Figure GDA0002666447880000861
将(1R,5S,6r)-6-乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(中间体40)(200mg，0.89mmol)溶解在DMF(10mL)中，并加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(中间体41)(211mg，1.78mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌24小时，然后在25℃下加入硫酸甲基肼(中间体42)(269mg，1.86mmol)，并将混合物在100℃下搅拌30小时。真空去除溶剂，并使残余物在H2O(150mL)和EtOAc(100mL)之间分配。进一步用EtOAc(2×100mL)对水层进行萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机层，并真空去除溶剂。通过柱色谱法(正相碱性活性氧化铝，溶于DCM中的1％至3％MeOH)纯化残余物，以得到液体状的(1R,5S,6r)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯和(1R,5S,6r)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的混合物(170mg，73％)。
LCMS(系统1，方法C)：m/z 264(M+H)+(ESI+ve)，4.10min，202nm。
将(1R,5S,6r)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯和(1R,5S,6r)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的混合物(170mg，0.65mmol)溶解在1,4-二氧杂环己烷(5mL)中，并滴加HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(4M，3mL)。将所得混合物在25℃下搅拌16小时，然后真空去除溶剂。残余物通过用二乙醚(3×5mL)打浆纯化，以得到胶状的(1R,5S,6r)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐和(1R,5S,6r)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的混合物(120mg，93％)。
LCMS(系统1，方法C)：m/z 164(M+H)+(ESI+ve)，2.53min，221nm。
将(1R,5S,6r)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐和(1R,5S,6r)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的混合物(120mg，0.74mmol)、2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(中间体11)(160mg，0.81mmol)、三乙胺(0.3mL，2.20mmol)和ZnCl2(10mg，0.07mmol)溶解在MeOH(10mL)中，并将所得溶液在65℃下搅拌8小时。然后将混合物冷却至0℃，分批加入NaBH3CN(140mg，2.20mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌17小时。真空去除溶剂，并使残余物在H2O(100mL)和EtOAc(80mL)之间分配。进一步用EtOAc(2×80mL)对水层进行萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机层，并真空去除溶剂。使用纯化方法AO纯化残余物，以得到2-[(1R,5S,6r)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(实施例2-29异构体1)(9mg，4％)、2-[(1R,5S,6r)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(异构体1)(8mg，3％)、2-[(1R,5S,6r)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(实施例2-29异构体2)(6mg，2％)以及2-[(1R,5S,6r)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(异构体2)(8mg，3％)，这些异构体均为胶状。
实施例2-29异构体2的数据示于表3中。
途径J
如通过实施例3-3(6-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸甲酯)的制备所举例说明的用于制备胺的典型过程
Figure GDA0002666447880000881
将3-叔丁基6-乙基(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二羧酸酯(中间体6)(200mg，0.78mmol)和TEA(0.31mL，2.35mmol)溶解在甲苯中，并将所得溶液冷却至0℃。加入二乙胺(中间体4)(0.16mL，1.57mmol)，然后加入三甲基铝的甲苯溶液(2M，0.8mL，1.57mmol)。反应混合物在60℃下加热5小时，然后用水(150mL)稀释，并用EtOAc(3×60mL)萃取。干燥(Na2SO4)并真空浓缩合并的有机层以得到粗产物，通过柱色谱法(正相中性活性氧化铝，溶于己烷中的0％至30％EtOAc)纯化该粗产物，以得到胶状的(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(130mg，59％)。
LCMS(系统1，方法C)：m/z 283(M+H)+(ESI+ve)，4.22min，210nm。
将(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(125mg，0.44mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并将溶液冷却至0℃。加入TFA(2.5mL)，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物用甲苯(2.5mL)稀释并真空浓缩，以得到粗制的胶状的(1R,5S,6r)-N,N-二乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺三氟乙酸盐(125mg，100％)，该产物用于下一步骤，而无需进一步纯化。
LCMS(系统1，方法C)：m/z 183(M+H)+(ESI+ve)，2.60min，215nm。
将(1R,5S,6r)-N,N-二乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺三氟乙酸盐(125mg、0.68mmol)、6-氧代-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸甲酯(中间体46)(125mg，1.31mmol)和TEA(0.47mL，3.41mmol)溶解在甲醇(10mL)中。在氮气下对混合物脱气30分钟，加入ZnCl2的二乙醚溶液(1M，0.03mL，0.03mmol)，并将混合物在60℃下搅拌3小时。将混合物冷却至0℃，并分批加入NaCNBH3(129mg，2.04mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌5小时，用水(150mL)稀释，并用EtOAc(3×60mL)萃取。干燥(Na2SO4)并真空浓缩合并的有机层。使用纯化方法AS纯化残余物，以得到胶状的6-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸甲酯(实施例3-3异构体1)(20mg，8％)以及胶状的6-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸甲酯(实施例3-3异构体2)(18mg，8％)。
实施例3-3异构体1和异构体2的数据示于表3中。
途径J
如通过实施例7-5(3-[(1R,5S,6r)-6-{[乙酰基(乙基)氨基]甲基}-3-氮杂双环 [3.1.0]己-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯)的制备所举例说明的用于制备胺 的典型过程
Figure GDA0002666447880000891
将3-叔丁基6-乙基(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二羧酸酯(中间体6)(650mg，2.55mmol)溶解在THF(10mL)中，并将溶液冷却至0℃。加入LiBH4的THF溶液(3M，3.4mL，10.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。用水(150mL)稀释混合物，并用EtOAc(3×60mL)对混合物进行萃取。干燥(Na2SO4)并真空浓缩合并的有机层，通过柱色谱法(正相，中性硅胶，60至120目，溶于己烷中的0％至30％EtOAc)纯化残余物，以得到液体状的(1R,5S,6r)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(400mg，74％)。
LCMS(系统1，方法C)：m/z 214(M+H)+(ESI+ve)，3.37min，210nm。
将(1R,5S,6r)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(230mg，1.08mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并将溶液冷却至0℃。分批加入戴斯-马丁试剂(中间体48)(503mg，1.19mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3×40mL)萃取。干燥(Na2SO4)并真空浓缩合并的有机层，以得到粗制的液体状的(1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(240mg，100％)，该产物用于下一步骤，而无需进一步纯化。
LCMS(系统1，方法C)：m/z 156(M+H-56)+(ESI+ve)，3.97min，210nm。
将(1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(230mg，1.10mmol)溶解在甲醇(10mL)中。加入乙胺的THF溶液(中间体49)(2M，2.7mL，5.45mmol)，随后加入ZnCl2的二乙醚溶液(1M，0.05mL，0.05mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌6小时，然后将溶液冷却至0℃，并加入NaCNBH3(202mg，2.13mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。残余物用水(160mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)并真空浓缩合并的有机层，以得到粗制的液体状的(1R,5S,6r)-6-[(乙基氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(200mg，77％)，该产物用于下一步骤，而无需进一步纯化。
LCMS(系统1，方法E：m/z 241(M+H)+(ESI+ve)，3.78min，210nm。
将(1R,5S,6r)-6-[(乙基氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(20mg，0.83mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并将溶液冷却至0℃。加入TEA(0.3mL，2.49mmol)，随后加入乙酰氯(中间体50)(130mg，1.66mmol)。反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后用水(150mL)稀释，并用EtOAc(3×40mL)萃取。干燥(Na2SO4)并真空浓缩合并的有机层。通过柱色谱法(正相，中性氧化铝，溶于DCM中的0％至2％MeOH)纯化残余物，以得到液体状的(1R,5S,6r)-6-{[乙酰基(乙基)氨基]甲基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(130mg，55％)。
LCMS(系统1，方法E)：m/z 227(M+H-56)+(ESI+ve)，4.18min，202nm。
将(1R,5S,6r)-6-{[乙酰基(乙基)氨基]甲基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(120mg，0.43mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并将溶液冷却至0℃。加入TFA(2.5mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用甲苯(2.5mL)稀释并真空浓缩，以得到粗制的胶状的N-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基甲基]-N-乙基乙酰胺三氟乙酸盐(120mg，100％)，该产物用于下一步骤，而无需进一步纯化。
LCMS(系统1，方法E)：m/z 183(M+H)+(ESI+ve)，2.31min，202nm。
将N-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基甲基]-N-乙基乙酰胺三氟乙酸盐(103mg，0.57mmol)和TEA(0.4mL，2.83mmol)溶解在MeOH(5mL)中。加入3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(中间体47)(122mg，0.62mmol)，随后加入ZnCl2的二乙醚溶液(1M，0.3mL，0.28mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌5小时，然后将溶液冷却至0℃，并加入NaCNBH3(105mg，1.69mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时，然后用水(150mL)稀释，并用EtOAc(3×40mL)萃取。干燥(Na2SO4)并真空浓缩合并的有机层，并使用纯化方法BE纯化残余物，以得到胶状的3-[(1R,5S,6r)-6-{[乙酰基(乙基)氨基]甲基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(实施例4-5异构体1)(52mg，25％)以及胶状的3-[(1R,5S,6r)-6-{[乙酰基(乙基)氨基]甲基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(实施例4-5异构体2)(21mg，10％)。
实施例4-5异构体2的数据示于表3中。
表2-中间体
Figure GDA0002666447880000911
Figure GDA0002666447880000921
Figure GDA0002666447880000931
Figure GDA0002666447880000941
Figure GDA0002666447880000951
Figure GDA0002666447880000961
Figure GDA0002666447880000971
Figure GDA0002666447880000981
Figure GDA0002666447880000991
Figure GDA0002666447880001001
Figure GDA0002666447880001011
Figure GDA0002666447880001021
Figure GDA0002666447880001031
Figure GDA0002666447880001041
Figure GDA0002666447880001051
Figure GDA0002666447880001061
Figure GDA0002666447880001071
Figure GDA0002666447880001081
Figure GDA0002666447880001091
Figure GDA0002666447880001101
Figure GDA0002666447880001111
Figure GDA0002666447880001121
Figure GDA0002666447880001131
Figure GDA0002666447880001141
Figure GDA0002666447880001151
Figure GDA0002666447880001161
Figure GDA0002666447880001171
Figure GDA0002666447880001181
Figure GDA0002666447880001191
生物活性
实施例A
磷酸-ERK1/2测定
功能测定使用Alphascreen Surefire磷酸-ERK1/2测定(Crouch&Osmond,Comb.Chem.High Throughput Screen,2008)实施。ERK1/2磷酸化是Gq/11和Gi/o蛋白质偶联受体活化的下游结果，使得其高度适用于评估M1、M3(Gq/11偶联)和M2、M4受体(Gi/o偶联)，而非对不同受体亚型使用不同的测定形式。将稳定表达人毒蕈碱性M1、M2、M3或M4受体的CHO细胞铺板(25K/孔)到96孔组织培养板上的MEM-α+10％经透析FBS中。一旦粘附，细胞就在缺少血清的条件下保持过夜。通过将5μL激动剂添加至细胞并保持5min(37℃)来实施激动剂刺激。移除培养基并且添加50μL的裂解缓冲液。在15分钟之后，将4μL样品转移至384孔板并且添加7μL的检测混合物。在温和搅拌下，将板在黑暗中孵育2小时，然后读取PHERAstar读板器上的读数。根据每种受体亚型的结果数据计算pEC50和Emax值，并将结果列出在下表4中(NT＝未测试)。
对于绝大多数实施例，存在至少两个非对映异构体，并且除非另外指明，否则已经使用反相HPLC、手性HPLC或手性SFC的技术来分离这些非对映异构体。异构体分配(异构体1、异构体2等)基于使用在最终纯化步骤中执行的分离技术得到的化合物的保留时间。也就是说，这可以是反相HPLC保留时间、手性HPLC保留时间或手性SFC保留时间，并且该保留时间将因化合物而异。
活性异构体的分析数据记录于表3中。表4中包括几种弱活性化合物的数据，用于突出对绝对立体化学的偏好性。
Figure GDA0002666447880001201
Figure GDA0002666447880001211
Figure GDA0002666447880001221
Figure GDA0002666447880001231

Claims (20)

1.一种式(1)的化合物：
Figure FDA0004053967040000011
或其盐，其中：
X1和X2是饱和烃基，所述饱和烃基共同含有共五至九个碳原子以及零或一个氧原子并且连接在一起使得部分：
Figure FDA0004053967040000012
形成任选地被一个或多个氟原子取代的单环或双环体系；
R1选自OR5；NR5R6；COR5；COOR5；CONR5R6；CONR5OR6；C(＝NR5)R6；C(＝NOR5)R6；OCOR5；NR7COR5；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；CH2OR5；CH2NR5R6；CH2COR5；CH2COOR5；CH2CONR5R6；CH2CONR5OR6；CH2C(＝NR5)R6；CH2C(＝NOR5)R6；CH2OCOR5；CH2NR7COR5；CH2NR7CONR5R6；CH2NR7COOR5；CH2OCONR5R6；任选地被一至六个氟原子取代的非芳族C1-6烃基，并且其中所述非芳族C1-6烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代；以及5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基基团、5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基基团、1H-四唑-5-基基团、
Figure FDA0004053967040000013
R4是H或任选地被一至六个氟原子取代的非芳族C1-6烃基，并且其中所述非芳族C1-6烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代；并且
R5、R6和R7相同或不同，并且各自独立地选自氢、任选地被一个或多个氟原子取代的非芳族C1-6烃基或任选地被含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的4、5或6元环取代的非芳族C1-6烃基，或者R5和R6可连接在一起以形成含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的单环或双环，或者CONR5R6选自
Figure FDA0004053967040000021
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1选自OR5；NR5R6；COOR5；CONR5R6；CONR5OR6；C(＝NOR5)R6；CH2NR7COR5；任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷基；以及5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基基团、5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基基团、1H-四唑-5-基基团、
Figure FDA0004053967040000022
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1选自COOR5；CONR5R6；CONR5OR6；C(＝NOR5)R6；以及5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基基团、5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基基团、1H-四唑-5-基基团、
Figure FDA0004053967040000023
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1选自COOR5和CONR5R6。
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R5选自氢、任选地被一个或多个氟原子取代的非芳族C1-6烃基或任选地被含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的4、5或6元环取代的非芳族C1-6烃基，或者R5和R6可连接在一起以形成含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的单环或双环。
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R6选自氢、任选地被一个或多个氟原子取代的非芳族C1-6烃基或任选地被含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的4、5或6元环取代的非芳族C1-6烃基，或者R5和R6可连接在一起以形成含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的单环或双环。
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1是COOR5，其中R5是非芳族C1-6烃基；或R1是CONR5R6，其中R5是非芳族C1-6烃基并且R6选自氢和非芳族C1-6烃基；或R1是CONR5R6，并且R5和R6连接在一起以形成含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的单环或双环；或R1是CONR5OR6，其中R5是非芳族C1-6烃基并且R6是非芳族C1-6烃基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1选自NR5R6；CONR5R6；以及CH2NR5R6；并且R5和R6连接在一起以形成含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子以及它们的氧化形式的单环或双环。
9.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1选自：
Figure FDA0004053967040000031
Figure FDA0004053967040000041
Figure FDA0004053967040000051
10.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R4选自H、甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中由所述部分：
Figure FDA0004053967040000052
形成的所述双环体系选自以下环系：
Figure FDA0004053967040000061
12.根据权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物或其盐是式(2)的化合物：
Figure FDA0004053967040000062
或其盐，其中：
R1和R4根据权利要求1中定义；n是1或2。
13.根据权利要求12所述的化合物或其盐，其中所述化合物或其盐是4-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]哌啶-1-羧酸乙酯或其盐。
14.一种化合物，所述化合物是选自以下的化合物：
6-[(1R,5S,6r)-6-(乙氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯；
6-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯；
6-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯；
6-[(1R,5S,6r)-6-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯；
2-[(1R,5S,6r)-6-(乙氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{(1R,5S,6r)-6-[(2-甲基丙基)氨基甲酰基)]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{(1R,5S,6r)-6-[(环丁基甲基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{(1R,5S,6r)-6-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(甲基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-{(1R,5S,6r)-6-[甲基(丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-{(1R,5S,6r)-6-[环丙基(乙基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[(1R,5S,6r)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[(1R,5S,6r)-6-(哌啶-1-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[(1R,5S,6r)-6-{[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[(1R,5S,6r)-6-{[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[(1R,5S,6r)-6-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[(1R,5S,6r)-6-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[(1R,5S,6r)-6-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[(1R,5S,6r)-6-(4-氮杂螺[2.3]己-4-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[(1R,5S,6r)-6-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[(1R,5S,6r)-6-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-[(1R,5S,6r)-6-(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{(1R,5S,6r)-6-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(甲氧基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[(1R,5S,6r)-6-(N-甲氧基丙酰亚胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[-6-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{(1R,5S,6s)-6-[乙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[(1R,5S,6s)-6-(1-苯基乙氧基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[(1R,5S,6r)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[(1R,5S,6r)-6-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
6-[(1R,5S,6r)-6-(乙氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸乙酯；
6-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸乙酯；
6-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸甲酯；
6-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸乙酯；
4-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]哌啶-1-羧酸乙酯；
6-[(1R,5S,6r)-6-(乙氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羧酸乙酯；
6-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羧酸乙酯；
8-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸乙酯；
3-[(1R,5S,6r)-6-(乙氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯；
3-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(甲基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯；
3-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯；
3-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯；
3-[(1R,5S,6r)-6-{[乙酰基(乙基)氨基]甲基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯；
3-[(1R,5S,6r)-6-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯；
5-[(1R,5S,6r)-6-(乙氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯；
(1S,4S)-5-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(甲基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯；
(1R,4R)-5-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(甲基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯；
(1S,4S)-5-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯；
(1R,4R)-5-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯；
5-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯；
5-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯；
(1S,4S)-5-{(1R,5S,6r)-6-[环丙基(乙基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯；
5-{(1R,5S,6r)-6-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯；
5-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(甲氧基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯；
3-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(甲基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸乙酯；
3-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸乙酯；
3-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸甲酯；
7-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(甲基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸乙酯；
7-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸乙酯；
7-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸甲酯；
7-{(1R,5S,6r)-6-[甲基(丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸乙酯；
7-((1R,5S,6r)-6-(异丙基(甲基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸甲酯；
7-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸乙酯；
7-{(1R,5S,6r)-6-[乙基(丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸甲酯；
7-{(1R,5S,6r)-6-[环丙基(甲基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸乙酯；
7-{(1R,5S,6r)-6-[环丙基(乙基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸乙酯；
7-{(1R,5S,6r)-6-[环丙基(乙基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸甲酯；
7-[(1R,5S,6r)-6-(哌啶-1-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸乙酯；
7-[(1R,5S,6r)-6-(哌啶-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸甲酯；
7-[(1R,5S,6r)-6-(吗啉-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸乙酯；
7-[(1R,5S,6r)-6-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸乙酯；
7-[(1R,5S,6r)-6-(1-氮杂螺[3.3]庚-1-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸乙酯；
4-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
3-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸乙酯；和
5-[(1R,5S,6r)-6-(二乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸乙酯；
以及它们的盐。
15.一种药物组合物，包含根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其盐以及药学上可接受的赋形剂。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其盐在制备具有毒蕈碱性M1受体激动剂活性的药物中的用途。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其盐在制备具有毒蕈碱性M4受体激动剂活性的药物中的用途。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其盐在制备具有毒蕈碱性M1受体激动剂活性和毒蕈碱性M4受体激动剂活性的药物中的用途。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其盐在制造用于治疗认知障碍或精神障碍或者用于治疗急性、慢性、神经性或炎性疼痛或减轻这些疼痛的严重程度的药物中的用途。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述认知障碍或精神障碍是阿尔茨海默病、路易体痴呆或精神分裂症。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104039321B (zh) 2011-11-18 2017-02-22 赫普泰雅治疗有限公司 药物化合物
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB201709652D0 (en) 2017-06-16 2017-08-02 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
TWI801540B (zh) * 2018-03-23 2023-05-11 美商輝瑞大藥廠 哌嗪氮雜螺衍生物
GB201810239D0 (en) * 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB202020191D0 (en) * 2020-12-18 2021-02-03 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CA3156320A1 (en) * 2019-10-09 2021-04-15 Novartis Ag 2-AZASPIRO[3,4] OCTANE DERIVATIVES USED AS M4 AGONISTS
CN113121495A (zh) * 2020-01-10 2021-07-16 深圳市九明药业有限公司 一种地氯雷他定的制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201502644D0 (en) * 2013-09-18 2015-04-01 Heptares Therapeutics Ltd Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor agonists
CN104640851A (zh) * 2012-09-18 2015-05-20 赫普泰雅治疗有限公司 作为毒蕈碱的m1受体激动剂的二环氮杂化合物
WO2016128456A1 (en) * 2015-02-12 2016-08-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
WO2016147011A1 (en) * 2015-03-19 2016-09-22 Heptares Therapeutics Limited Spirocyclic compounds as agonists of the muscarinic m1 receptor and/or m4 receptor
WO2017021729A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Heptares Therapeutics Limited Muscarinic agonists
CN106458986A (zh) * 2014-02-06 2017-02-22 赫普泰雅治疗有限公司 作为毒蕈碱m1和/或m4受体激动剂的双环氮杂化合物
CN106659719A (zh) * 2014-03-19 2017-05-10 赫普泰雅治疗有限公司 毒蕈碱受体激动剂
WO2017077292A1 (en) * 2015-11-02 2017-05-11 Heptares Therapeutics Limited Oxime compounds as agonists of the muscarinic m1 and/or m4 receptor

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ286152B6 (cs) * 1998-03-13 2000-01-12 Miroslav Ing. Csc. Vlček Transparentní a semitransparentní difrakční prvky
ATE396969T1 (de) 2002-07-31 2008-06-15 Ranbaxy Lab Ltd 3,6-disubstituierte azabicyclo (3.1.0)hexanderivate, die sich als muscarinrezeptorantagonisten eignen
WO2009118370A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Aza-bicyclohexyl substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
PL3265459T3 (pl) * 2015-02-13 2019-09-30 Suven Life Sciences Limited Związki amidowe jako agoniści receptora 5-HT4
GB201709652D0 (en) 2017-06-16 2017-08-02 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104640851A (zh) * 2012-09-18 2015-05-20 赫普泰雅治疗有限公司 作为毒蕈碱的m1受体激动剂的二环氮杂化合物
GB201502644D0 (en) * 2013-09-18 2015-04-01 Heptares Therapeutics Ltd Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor agonists
CN106458986A (zh) * 2014-02-06 2017-02-22 赫普泰雅治疗有限公司 作为毒蕈碱m1和/或m4受体激动剂的双环氮杂化合物
CN106659719A (zh) * 2014-03-19 2017-05-10 赫普泰雅治疗有限公司 毒蕈碱受体激动剂
WO2016128456A1 (en) * 2015-02-12 2016-08-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
WO2016147011A1 (en) * 2015-03-19 2016-09-22 Heptares Therapeutics Limited Spirocyclic compounds as agonists of the muscarinic m1 receptor and/or m4 receptor
WO2017021729A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Heptares Therapeutics Limited Muscarinic agonists
WO2017077292A1 (en) * 2015-11-02 2017-05-11 Heptares Therapeutics Limited Oxime compounds as agonists of the muscarinic m1 and/or m4 receptor

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Publication number Publication date
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AU2018284052A1 (en) 2019-12-19
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AU2018284052B9 (en) 2022-04-28
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