JP2017506664A - キノリン化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、以下の式Ｉにより定義されるキノリン化合物に関する。そのようなキノリン化合物は、アミロイド沈着物（例えば、アミロイドオリゴマー、フィブリルまたはプラーク）の形成を阻害することが示されている。結果として本化合物は、２型糖尿病およびアルツハイマー病等のアミロイド沈着が関与する様々な疾患および障害の処置に好適である。【化１】

Description

本発明は、ある特定のキノリン化合物に関する。より詳細には、本発明は、アミロイド沈着物（例えば、アミロイドプラークまたはフィブリル）の形成を阻害するある特定のキノリン化合物に関する。結果として本化合物は、例えば２型糖尿病および／またはアルツハイマー病等のアミロイド沈着物の形成に関連した疾患および障害の処置に好適である。本発明はまた、これらの化合物の調製のための方法、それらを含む医薬組成物、ならびに例えば２型糖尿病および／またはアルツハイマー病等の関連した障害の処置におけるそれらの使用に関する。
アミロイドは、自然に存在するタンパク質およびポリペプチドがミスフォールドし、偶発的に互いに相互作用するか、および／または他の細胞成分と相互作用して凝集体を形成した場合に、典型的には疎水−親水界面（ＨＨＩ）においてインビボで形成される不溶性の繊維状タンパク質凝集体（「アミロイドフィブリル」または「アミロイドプラーク」としても知られる）である。アミロイドプラーク／フィブリル、および結果として生じるアミロイドーシスは、少なくとも部分的に、アルツハイマー病および２型糖尿病等を含むがこれらに限定されない数々の人間の疾患の原因となると考えられている。
アミロイド−ベータ（Ａβ）ペプチドは、アルツハイマー患者の脳において見られるアミロイドプラークの基本成分であり、特定の酵素により切断されるとＡβペプチドを生成するアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生じると考えられており、このペプチドは、ミスフォールドおよび凝集して、まずオリゴマーおよびフィブリルを、最終的にはアミロイドプラークを生成し、その中でも、一連の配座異性体は、神経細胞に有毒である。
アミリン（または膵島アミロイドポリペプチド−ＩＡＰＰ）は、２型糖尿病患者の膵島において一般に見られるアミロイド沈着物の基本成分である。ＩＡＰＰのそのような沈着は、典型的には、未処理のｐｒｏＩＡＰＰ種により開始されると考えられている。アミリンは、アルツハイマー病に関連した関連Ａβペプチドと酷似して、インスリン産生ベータ細胞におけるアポトーシスまたは興奮毒性細胞死を誘発し得ると考えられている。この効果は、２型糖尿病の発症に関連し得ると考えられている（Ｌｏｒｅｎｚｏ Ａ、Ｒａｚｚａｂｏｎｉ Ｂ、Ｗｅｉｒ ＧＣ、Ｙａｎｋｎｅｒ ＢＡ（Ａｐｒｉｌ １９９４）、「Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｉｓｌｅｔ ｃｅｌｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｍｙｌｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ−２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ」、Ｎａｔｕｒｅ ３６８（６４７３）：７５６−６０）。
ほとんどのタンパク質は、疎水性および親水性ドメインを含有し、疎水−親水界面（ＨＨＩ）に対するそれらの吸着は、それらに界面活性特性を付与するこの両親媒性の特徴に起因する。タンパク質および界面特性の両方に依存する複雑なプロセスであるタンパク質吸着は、バルク拡散による影響が大きく、そして界面吸着をもたらす。界面が密集状態となると、吸着した分子は界面において互いに整列し始める（Ｗｕら、１９９３；Ｇｒａｈａｍら、１９７９；Ａｒｉｏｌａら、２００６）。この立体構造変化は、分子の間の分子間引力をもたらし得るが、これは一方で界面複数層の形成をもたらし得る（Ｓｃｈｍｉｄｔら、１９９０）。タンパク質吸着はまた、膜に対するタンパク質の活性に大きく関与し、タンパク質またはペプチドは、それらの両親媒性により、膜界面に結合し得る。
アミロイドペプチドは、両親媒性および表面活性である（Ｌｏｐｅｓら、２００７；Ｃｏｔｔｉｎｇｈａｍ Ｍら、２００４；Ｓｏｒｅｇｈａｎら、１９９４）。この両親媒性は、膜に結合するため、およびこの相互作用を使用してアミロイドフィブリルへの集合を促進するために（ＫｎｉｇｈｔおよびＭｉｒａｎｋｅｒ、２００４；Ｋｎｉｇｈｔら、２００６；Ｌｏｐｅｓら、２００７；Ｔｅｒｚｉら、１９９７）、アミロイド前駆体種に取り込まれる。アミロイド沈着物が、最終的に目に見えるほど大きくでてきたならば、これは、ＩＩ型糖尿病およびアルツハイマー病等のタンパク質ミスフォールディング疾患の特徴である。フィブリル化の間、アミロイドペプチドは、立体構造変化を起こして延長されたβ−ストランドを形成し、β−ストランドの形成は、膜またはＡＷＩ（空気−水界面）を問わず、ＨＨＩとの相互作用により促進される。これは、界面における両親媒性アミロイドの集中効果に起因し、これは一方で、熱力学的平衡を変え、ペプチド鎖整列を促進する（Ｌｏｐｅｓら、２００７；Ｔｅｒｚｉら、１９９７；Ｓｏｒｅｇｈａｎら、１９９４；Ｊｅａｎら、２０１０）。最近では、アミロイドフィブリル形成に対して脂質が有する効果の研究が注目されており、ＡＷＩの存在下、アニオン性脂質は、アミロイド核形成を促進させることが示され、一方両性イオン性脂質は効果を有さなかった（ＫｎｉｇｈｔおよびＭｉｒａｎｋｅｒ、２００４；Ｋｎｉｇｈｔら、２００６；Ｃｈｉら、２００８）。しかしながら、アミロイド形成に対するアニオン性脂質のこの促進効果は、インビボ条件をより厳密に反映した状況（ＡＷＩの非存在下；Ｊｅａｎら、２０１０を参照されたい）において最も大きいことが実証された。したがって、リン脂質二重層によるフィブリル化促進を完全に理解するためには、アミロイド界面活性の生物物理学的な因果関係および競合するＡＷＩの潜在的な重要性が考慮される必要がある。
界面において吸着する多くのタンパク質は、複数層のタンパク質ネットワークを形成することができ、これは、界面ゲル形成により安定化され得る。界面ゲル層自体は、集合したアミロイドポリペプチドに典型的な、凝集体の網目構造（例えば繊維）を形成する多くの非共有結合的相互作用により安定化され得る。現在まで、ゲル形成は、非病理学的アミロイド形成性ポリペプチド（例えば、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ｃｕｒｌｉ、クラスＩＩヒドロホビン、ｂ−ラクトグロブリン、クモ糸）、および病理学的アミロイド形成性ポリペプチドの断片に対してのみ実証されている（Ｗｕら、２０１２、Ｃｏｘら、２００７、Ｂｏｌｉｓｅｔｔｙら、２０１２、Ｙａｎｇら、２０１２、Ｒｉｊｋｅｒｓら、２００２、Ｋｒｙｓｍａｎｎら、２００８、Ｌｅｐｅｒｅら、２００７、Ｌａｋｓｈｍａｎａｎら、２０１３、Ｍａｎｎｏ Ｍら、２０１０）。本発明者らは、近年、直接的レオロジー測定により、Ａβおよび膵島アミロイド前駆体ポリペプチド（ＩＡＰＰ）を含む病理学的アミロイド前駆体による水和ゲル形成が、ＨＨＩにおいて確かに生じることを示した。
アミロイド細胞毒性の病理学的に関連した機序は明確ではないが、最近では、膜ＨＨＩにおいて、アミロイドペプチドが集まることが注目されている（Ｋａｙｅｄら、２００４；Ｑｕｉｓｔら、２００５；Ｄｅｍｕｒｏら、２００５；ＢｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄおよびＬａｓｈｕｅｌ、２０１０）。そしてこれは、細孔形成および膜の薄層化等の様々な機序によって阻害される可能性がある。しかしながら、細胞膜の表面上のアミロイド種によるゲル形成は、膜の完全性および細胞機能に対する重要な追加的な結果をもたらすこともあり得ると考えられている。
本発明の目的は、初期段階において、オリゴマーまたはフィブリルを問わず、細胞毒性種の産生が阻害されるように作用することにより、アミロイド沈着物の形成を阻害することができる化合物を提供することである。そのような化合物は、アルツハイマー病および／または２型糖尿病等の疾患の処置に将来的に有用な薬剤である。
本発明の第１の態様によれば、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合された、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、（インビボまたはインビトロで）アミロイド沈着物の形成を阻害する方法であって、組織または細胞を、有効量の本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、（インビボまたはインビトロで）アミロイドーシスを阻害する方法であって、組織または細胞を、有効量の本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、（インビボまたはインビトロで）アミロイド−ベータ（Ａβ）ペプチド細胞毒性凝集体の形成を阻害する方法であって、組織または細胞を、有効量の本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、（インビボまたはインビトロで）膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）細胞毒性凝集体の形成を阻害する方法であって、組織または細胞を、有効量の本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、インビトロまたはインビボでアポトーシスまたは興奮毒性細胞死を阻害する方法であって、細胞を、有効量の本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物と接触させるステップを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、アミロイド沈着またはアミロイドーシスが関与する疾患または障害の処置を必要とする患者において、そのような疾患または障害を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、アルツハイマー病またはその症状の処置を必要とする患者において、アルツハイマー病またはその症状を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、２型糖尿病またはその症状の処置を必要とする患者において、２型糖尿病またはその症状を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、治療における使用のための、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、（インビボまたはインビトロでの）アミロイド沈着物の形成の阻害における使用のための、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、（インビボまたはインビトロでの）アミロイドーシスの阻害における使用のための、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、（インビボまたはインビトロでの）アミロイド−ベータ（Ａβ）ペプチドの細胞毒性凝集体の形成の阻害における使用のための、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、（インビボまたはインビトロでの）膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）の細胞毒性凝集体の形成の阻害における使用のための、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、（インビボまたはインビトロでの）アポトーシスまたは興奮毒性細胞死の阻害における使用のための、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、アミロイド沈着またはアミロイドーシスが関与する疾患または障害の処置における使用のための、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、アルツハイマー病、またはその症状の処置における使用のための、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、２型糖尿病、またはその症状の処置における使用のための、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、アミロイド沈着またはアミロイドーシスが関与する疾患または障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、アルツハイマー病、またはその症状の処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、２型糖尿病、またはその症状の処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を調製するための方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、本明細書で定義される化合物を調製する方法により得ることができる、または得られる、または直接的に得られる化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、本明細書に記載の合成方法のいずれか１つにおける使用に好適である、本明細書で定義される新規中間体が提供される。
本発明のある特定の態様に関連して説明される、任意選択の、適切な、および好ましい特徴などを含む特徴は、本発明の他の態様においても、任意選択の、適切な、および好ましい特徴などを含む特徴としてもよい。
ここで、本発明をより良く理解するために、および本発明の実施形態がどのようにして実行されるかを示すために、例として以下の概略的図面を参照する。
化合物２１４のａ）１Ｈ ＮＭＲ特性決定データおよびｂ）質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物２２１のａ）１Ｈ ＮＭＲ特性決定データおよびｂ）質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物２２２のａ）１Ｈ ＮＭＲ特性決定データおよびｂ）質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物２２５の質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物２２６のａ）１Ｈ ＮＭＲ特性決定データおよびｂ）質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物２２７のａ）１Ｈ ＮＭＲ特性決定データおよびｂ）質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物２２９のａ）１Ｈ ＮＭＲ特性決定データおよびｂ）質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物２３４のａ）１Ｈ ＮＭＲ特性決定データおよびｂ）質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物２３６の１Ｈ ＮＭＲ特性決定データを示すグラフである。 化合物２３８のａ）１Ｈ ＮＭＲ特性決定データおよびｂ）質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物２３９の１Ｈ ＮＭＲ特性決定データを示すグラフである。 化合物２４１のａ）１Ｈ ＮＭＲ特性決定データおよびｂ）質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物２４９のａ）１Ｈ ＮＭＲ特性決定データおよびｂ）質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物２５１のａ）１Ｈ ＮＭＲ特性決定データおよびｂ）質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物３１２の質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物３１３の質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物３１４のａ）１Ｈ ＮＭＲ特性決定データおよびｂ）質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物３１５のａ）１Ｈ ＮＭＲ特性決定データおよびｂ）質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物３１７のａ）１Ｈ ＮＭＲ特性決定データおよびｂ）質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物３１８のａ）１Ｈ ＮＭＲ特性決定データおよびｂ）質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物３１９のａ）１Ｈ ＮＭＲ特性決定データおよびｂ）質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物３２１のａ）１Ｈ ＮＭＲ特性決定データおよびｂ）質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物３２２のａ）１Ｈ ＮＭＲ特性決定データおよびｂ）質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物３２３の質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物３２４の質量分析特性決定データを示すグラフである。 化合物３２５の質量分析特性決定データを示すグラフである。
[定義]
別段に指定されない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される次の用語は、以下に記載される次の意味を有する。
本明細書において、「アミロイド沈着物」という用語は、アミロイドオリゴマー、フィブリルまたはプラークを指す。
「処置する」または「処置」への言及は、病状の確立された症状の予防および軽減を含むことを理解されたい。したがって、状態、障害または病状を「処置する」またはその「処置」は、（１）状態、障害または病状に罹患しているかまたは罹患しやすい可能性があるが、まだ状態、障害または病状の臨床的もしくは潜在的症状を経験したりまたは出現させていないヒトにおいて発症する状態、障害または病状の臨床症状の出現の防止または遅延、（２）状態、障害または病状の阻害、すなわち、疾患の発症もしくはその再発（維持的処置の場合）またはその少なくとも１つの臨床的もしくは潜在的症状の停止、低減または遅延、あるいは（３）疾患の緩和または減衰、すなわち、状態、障害もしくは病状、またはその臨床的もしくは潜在的症状の少なくとも１つの退行をもたらすことを含む。
「治療有効量」は、疾患を処置するために哺乳動物に投与された場合、疾患のそのような処置を達成するために十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重等に依存して変動する。
本明細書において、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を含む。「プロピル」等の個々のアルキル基への言及は、直鎖型のみに特定され、「イソプロピル」等の個々の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖型のみに特定される。例えば、「（１〜６Ｃ）アルキル」は、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。他の基にも同様の慣例が適用され、例えば、「フェニル（１〜６Ｃ）アルキル」は、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルを含む。
単独または接頭辞として使用される「（ｍ〜ｎＣ）」または「（ｍ〜ｎＣ）基」という用語は、ｍ個からｎ個の炭素原子を有する任意の基を指す。
「ハロ」または「ハロゲノ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
「（ｍ〜ｎＣ）ハロアルキル」または「（ｍ〜ｎＣ）ハロアルコキシ」という用語は、それぞれ、ハロ置換「（ｍ〜ｎＣ）アルキル」または「（ｍ〜ｎＣ）アルコキシ」部分を指し、前記「（ｍ〜ｎＣ）アルキル」または「（ｍ〜ｎＣ）アルコキシ」部分は、１つまたは複数のハロ基により置換されている（例えば、モノ、ジ、およびトリハロ誘導体）。例えば、（１〜４Ｃ）ハロアルキルは、トリフルオロメチルを包含し得、一方（１〜４Ｃ）ハロアルコキシは、トリフルオロメトキシを包含し得る。いくつかの実施形態において、「（ｍ〜ｎＣ）ハロアルキル」または「（ｍ〜ｎＣ）ハロアルコキシ」は、「（ｍ〜ｎＣ）アルキル」または「（ｍ〜ｎＣ）アルコキシ」部分のモノ、ジ、またはトリハロ置換誘導体を指す。
「ヘテロシクリル（heterocyclyl）」、「ヘテロ環式」または「ヘテロ環」という用語は、非芳香族飽和または部分飽和単環式、縮合、架橋、またはスピロ二環式ヘテロ環式環系を意味する。ヘテロシクリルという用語は、１価種および２価種の両方を含む。単環式ヘテロ環式環は、約３個から１２個（好適には３個から７個）の環原子を含有し、環内に、窒素、酸素または硫黄から選択される１個から５個（好適には１個、２個または３個）のヘテロ原子を有する。二環式ヘテロ環は、環内に７個から１７個の環員原子、好適には７個から１２個の環員原子を含有する。二環式ヘテロ環は、約７個から１７個の環員原子、好適には７個から１２個の環員原子を含有する。二環式ヘテロ環式環は、縮合、スピロ、または架橋環系であってもよい。ヘテロ環式基の例は、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、および置換環式エーテル等の環式エーテルを含む。窒素含有ヘテロ環は、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル等を含む。典型的な硫黄含有ヘテロ環は、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ−１，３−ジチオール、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、およびヘキサヒドロチエピンを含む。他のヘテロ環は、ジヒドロ−オキサチオリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダソリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルを含む。硫黄含有ヘテロ環には、ＳＯまたはＳＯ２基を含有する酸化硫黄ヘテロ環もまた含まれる。その例は、テトラヒドロチエン１，１−ジオキシドおよびチオモルホリニル１，１−ジオキシド等のテトラヒドロチエニルおよびチオオモルホリニルのスルホキシドおよびスルホン形態を含む。１個または２個のオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を有するヘテロシクリル基の好適なものは、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。具体的なヘテロシクリル基は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する飽和単環式３〜７員ヘテロシクリル、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルである。当業者に理解されるように、任意の好適な原子を介して、例えば炭素または窒素原子を介して任意のヘテロ環が別の基に連結されていてもよい。しかしながら、本明細書において、ピペリジノまたはモルホリノに関しては、環窒素を介して連結したピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル環を指す。
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個または複数（例えば１〜４個、特に１個、２個または３個）のヘテロ原子を組み込んだ、芳香族単環式、二環式または多環式環を意味する。ヘテロアリールという用語は、１価種および２価種の両方を含む。ヘテロアリール基の例は、５個から１２個の環員、より通常では５個から１０個の環員を含有する単環式および二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５もしくは６員単環式環または９もしくは１０員二環式環、例えば、縮合した５および６員環または２つの縮合６員環から形成される二環式構造であってもよい。各環は、典型的には窒素、硫黄および酸素から選択される最大約４個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、最大３個のヘテロ原子、より通常では最大２個、例えば単一のヘテロ原子を含有する。一実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環内の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性であってもよく、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含むヘテロアリール基内に存在する塩基性窒素原子の数は、５個未満である。
５員ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基を含むが、これらに限定されない。
６員ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルを含むが、これらに限定されない。
「任意選択で置換された」という用語は、置換された基、構造または分子、および置換されていないそれらを指す。「Ｒ１基内の１つ／任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、任意選択で置換され」という用語は、好適には、Ｒ１基の水素基の（いずれか）１つが、関連した規定の基により置換されていることを意味する。
任意選択の置換基が「１つまたは複数の」基から選択される場合、この定義は、全ての置換基が指定された基の一つから選択されること、または置換基が指定された基の２つ以上から選択されることを含むことを理解されたい。
「本発明の化合物」という語句は、本明細書において全般的および具体的に開示されている化合物の両方を意味する。
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ：
（式中、
Ｒ１は、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）ハロアルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）ハロアルコキシから選択され；
Ｒ２は、水素またはフルオロから選択され；
Ｒ３は、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）ハロアルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）ハロアルコキシから選択され；
Ｒ４は、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）ハロアルキルから選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｑは、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、または（５〜７Ｃ）シクロアルキルから選択される環系であり、そのそれぞれは、５員または６員ヘテロシクリル環に任意選択で縮合し（例えばメチレンジオキシ置換Ｑ環系を形成する）、Ｑ環系は、１つ、２つ、または３つのＲＱ基により任意選択で置換され、ＲＱは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ（式中、ｐは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｒｄ、または４員、５員、６員ヘテロシクリルから独立して選択され、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物であって、
ただしＲ１およびＲ３がメチルであり、Ｒ２がＨであり、ｎが０である場合、Ｑは２−アミノフェニルではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
本発明の具体的な化合物は、例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含み、式中、別段に指定されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｑおよび任意の関連した置換基は、上で定義された、または以降の段落（１）から（３１）のいずれかにおいて定義されたもののうちのいずれかを有する。
（１）Ｒ１は、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）ハロアルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）ハロアルコキシから選択される；
（２）Ｒ１は、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）ハロアルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシから選択される；
（３）Ｒ１は、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシから選択される；
（４）Ｒ１は、（１〜３Ｃ）アルキルである；
（５）Ｒ１は、ハロ、メチル、ハロメチル、メトキシ、ハロメトキシから選択される；
（６）Ｒ１は、メチル、ハロメチル、メトキシ、ハロメトキシから選択される；
（７）Ｒ１は、メチルである；
（８）Ｒ２は、水素である；
（９）Ｒ３は、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）ハロアルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）ハロアルコキシから選択される；
（１０）Ｒ３は、ハロ、メチル、ハロメチル、メトキシ、ハロメトキシから選択される；
（１１）Ｒ３は、メチル、ハロメチル、メトキシ、ハロメトキシから選択される；
（１２）Ｒ３は、（１〜３Ｃ）アルキルである；
（１３）Ｒ３は、メチルである；
（１４）Ｒ４は、ハロ、メチル、ハロメチルから選択される；
（１５）ｎは、０である；
（１６）Ｑは、フェニル、５員もしくは６員へテロアリール、または（５〜７Ｃ）シクロアルキルから選択される環系であり、そのそれぞれは、５員ヘテロシクリル環に任意選択で縮合し、Ｑ環系は、１つまたは２つのＲＱ基により任意選択で置換され、ＲＱは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または６員ヘテロシクリルから独立して選択され、ＲｃおよびＲｄは、それぞれＨである；
（１７）Ｑは、フェニル、５員もしくは６員へテロアリール、または（５〜７Ｃ）シクロアルキルから選択される環系であり、そのそれぞれは、５員ヘテロシクリル環に任意選択で縮合し（例えばメチレンジオキシ置換環系を形成する）、Ｑ環系は、１つまたは２つのＲＱ基により任意選択で置換され、ＲＱは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）ハロアルキル、（１から３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）ハロアルコキシ、ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または６員ヘテロシクリルから独立して選択され、ＲｃおよびＲｄは、それぞれＨである；
（１８）Ｑは、
（ｉ）
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２もしくはＣ（Ｏ）ＯＲｃから独立して選択され、Ｒｃは、Ｈであり、任意選択で、Ｒ６およびＲ９は連結して、５員メチレンジオキシ置換ヘテロシクリル環を形成してもよい）から選択される環系；
（ｉｉ）あるいは、５員もしくは６員へテロアリール、または（５〜７Ｃ）シクロアルキルであり、前記へテロアリールまたはシクロアルキルは、１つまたは２つのＲＱ基により任意選択で置換され、ＲＱは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または６員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｒｃは、Ｈである；
（１９）Ｑは、
（ｉ）
（式中、Ｒ５は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはＮＨ２から選択され、Ｒ６は、ヒドロキシル、ハロ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、またはトリフルオロメトキシから選択され、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ９は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたは（１〜２Ｃ）アルコキシから選択され、任意選択で、Ｒ６およびＲ９は連結して、５員メチレンジオキシ置換ヘテロシクリル環を形成してもよい）から選択される環系；
（ｉｉ）あるいは、５員もしくは６員へテロアリール、または（５〜７Ｃ）シクロアルキルであり、前記へテロアリールまたはシクロアルキルは、１つまたは２つのＲＱ基により任意選択で置換され、ＲＱは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または６員ヘテロシクリルから独立して選択され、Ｒｃは、Ｈである；
（２０）Ｑは、フェニル、５員もしくは６員へテロアリールまたは（５〜７Ｃ）シクロアルキルから選択される非置換環系である；
（２１）Ｑは、フェニルまたは６員へテロアリールから選択される環系であり、そのそれぞれは、上でＱに関して定義されたように任意選択で縮合してもよく、Ｑ環系は、上でＱに関して定義されたように（例えば上記段落（１６）から（１９）のいずれか１つにおいて定義されたように）任意選択で置換されている；
（２２）Ｑは、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは（５〜７Ｃ）シクロアルキルから選択される環系であり、Ｑ環系は、上でＱに関して定義されたように（例えば上記段落（１６）から（１９）のいずれか１つにおいて定義されたように）任意選択で置換されている；
（２３）Ｑは、６員ヘテロアリールまたはシクロヘキシルから選択される環系であり、Ｑ環系は、上でＱに関して定義されたように（例えば上記段落（１６）から（１９）のいずれか１つにおいて定義されたように）任意選択で置換されている；
（２４）Ｑは、フェニル、フラニル、ピリジル、またはシクロヘキシルから選択される環系であり、そのそれぞれは、上でＱに関して定義されたように任意選択で縮合してもよく、Ｑ環系は、上でＱに関して定義されたように（例えば上記段落（１６）から（１９）のいずれか１つにおいて定義されたように）任意選択で置換されている；
（２５）Ｑは、フラニル、ピリジルまたはシクロヘキシルから選択される環系であり、Ｑ環系は、上でＱに関して定義されたように（例えば上記段落（１４）から（１７）のいずれか１つにおいて定義されたように）任意選択で置換されている；
（２６）Ｑは、フェニルまたはピリジルから選択される環系であり、そのそれぞれは、上でＱに関して定義されたように任意選択で縮合してもよく、Ｑ環系は、上でＱに関して定義されたように（例えば上記段落（１６）から（１９）のいずれか１つにおいて定義されたように）任意選択で置換されている；
（２７）Ｑは、ピリジル環系であり、これは、上でＱに関して定義されたように任意選択で縮合してもよく、Ｑ環系は、上でＱに関して定義されたように（例えば上記段落（１６）から（１９）のいずれか１つにおいて定義されたように）任意選択で置換されている；
（２８）Ｑは、ピリジル環系であり、Ｑ環系は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、モルホリノ、またはピペリジノから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されている；
（２９）Ｑは、３−ピリジル環系であり、これは、上でＱに関して定義されたように任意選択で縮合してもよく、Ｑ環系は、上でＱに関して定義されたように（例えば上記段落（１６）から（１９）のいずれか１つにおいて定義されたように）任意選択で置換されている；
（３０）Ｑは、３−ピリジル環系であり、Ｑ環系は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、モルホリノ、またはピペリジノから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されている；
（３１）Ｑは、非置換３−ピリジル環系である。
好適には、本明細書で定義されるヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む単環式へテロアリールまたはヘテロシクリル基である。
式Ｉの化合物の一実施形態において、
Ｒ１は、上記段落（１）から（７）のいずれか１つにおいて定義された通りであり；
Ｒ２は、上記段落（８）において定義された通りであり；
Ｒ３は、上記段落（９）から（１３）のいずれか１つにおいて定義された通りであり；
Ｒ４は、上記段落（１４）において定義された通りであり；
ｎは、０または１であり；
Ｑは、上記段落（１６）から（３１）のいずれか１つにおいて定義された通りである。
式Ｉの化合物の一実施形態において、
Ｒ１は、上記段落（４）において定義された通りであり；
Ｒ２は、上記段落（８）において定義された通りであり；
Ｒ３は、上記段落（１２）において定義された通りであり；
Ｒ４は、上記段落（１４）において定義された通りであり；
ｎは、０または１であり；
Ｑは、上記段落（２２）または（２４）において定義された通りである。
式Ｉの化合物の一実施形態において、
Ｒ１は、上記段落（４）において定義された通りであり；
Ｒ２は、上記段落（８）において定義された通りであり；
Ｒ３は、上記段落（１２）において定義された通りであり；
ｎは、０であり；
Ｑは、上記段落（２４）において定義された通りである。
式Ｉの化合物の一実施形態において、
Ｒ１は、上記段落（６）において定義された通りであり；
Ｒ２は、上記段落（８）において定義された通りであり；
Ｒ３は、上記段落（１２）において定義された通りであり；
ｎは、０であり；
Ｑは、上記段落（２２）または（２４）において定義された通りである。
本発明の化合物の特定の基において、Ｒ２はＨであり、ｎは０であり、すなわち本化合物は、以下に示される構造式Ｉａ（式Ｉの下位概念）：
（式中、Ｒ１、Ｒ３、およびＱは、それぞれ、本明細書で定義されるもののうちのいずれか１つを有する）
を有するか、またはその薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物である。
本発明の化合物の特定の基において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルであり、ｎは０であり、すなわち本化合物は、以下に示される構造式Ｉｂ（式Ｉの下位概念）：
（式中、Ｑは、本明細書で定義されるもののうちのいずれか１つを有する）
を有するか、またはその薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物である。
本発明の化合物の特定の基において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルであり、ｎは０であり、Ｑは６員アリールまたはヘテロアリール環（最も好適には、３位に単一の内部のへテロ原子を含むヘテロアリール）であり、すなわち本化合物は、以下に示される構造式Ｉｃ（式Ｉの下位概念）：
（式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、または任意選択で置換されたＱ環系に関して上で定義された任意選択の置換基の１つである）
を有するか、またはその薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物である。
一実施形態において、式Ｉｃの化合物中のＸはＮである。
本発明の化合物の特定の基において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルであり、ｎは０であり、Ｒ７およびＲ８は両方ともＨであり、Ｑは６員アリールまたはヘテロアリール環（最も好適には、３位に単一の内部窒素へテロ原子を含むヘテロアリール）であり、すなわち本化合物は、以下に示される構造式Ｉｄ（式Ｉの下位概念）：
（式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、または任意選択で置換されたＱ環系に関して上で定義された任意選択の置換基の１つである）
を有するか、またはその薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物である。
一実施形態において、式Ｉｄの化合物中のＸはＮである。
化合物が式１ｃおよび１ｄの化合物である実施形態において、Ｒ５は、好適には、水素、クロロ、ブロモ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＮＲｃＲｃ、または４員、５員、６員ヘテロシクリルから選択され、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される。Ｒ５は、好適には、水素、クロロ、メチル、ＮＨ２、または６員ヘテロシクリル（例えばピペラジン）である。
化合物が式１ｃおよび１ｄの化合物である実施形態において、Ｒ６は、好適には、水素、フルオロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、または４員、５員、６員ヘテロシクリルから選択され、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される。好適には、Ｒ６は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、または４員、５員、６員ヘテロシクリルである。好適には、Ｒ６は、水素、メチル、メトキシ、または６員ヘテロシクリル（例えばピペラジン、モルホリン）である。
本発明の具体的な化合物は、
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のいずれか１つを含む。
本発明の具体的な化合物は、
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のいずれか１つを含む。
本発明のさらなる具体的な化合物は、
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のいずれか１つを含む。
本発明のさらなる具体的な化合物は、
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のいずれか１つを含む。
具体的な実施形態において、本発明の化合物は、
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。
式Ｉの化合物を構成する様々な官能基および置換基は、典型的には、式Ｉの化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より通常では、化合物の分子量は、７５０未満、例えば７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は、５２５未満であり、例えば５００以下である。
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、メタンスルホン酸またはマレイン酸等による酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または薬学的に許容されるカチオンを生じる有機塩基による塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンによる塩である。
同じ分子式を有するが、性質またはその原子の結合の配列または空間中のその原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間中のその原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する、例えば４つの異なる基に結合している場合、対をなすエナンチオマーができる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲおよびＳ配列規則により、または分子が偏光面を回転させ、右旋性もしくは左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）もしくは（−）異性体として）指定される様式により説明される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはそれらの混合物として存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有してもよく、したがってそのような化合物は、個々の（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体として、またはそれらの混合物として生成され得る。別段に指定されない限り、本明細書および特許請求の範囲における具体的な化合物の説明または命名は、個々のエナンチオマーおよびそのラセミ混合物または別様の混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野において周知であり（「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００１の第４章における考察を参照されたい）、例えば、光学活性出発材料からの合成によるもの、またはラセミ体の分割によるものである。本発明の化合物のいくつかは、幾何異性中心（ＥおよびＺ異性体）を有してもよい。本発明は、関連した活性を有する全ての光学的ジアステレオ異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物を包含することを理解されたい。
本発明はまた、１つまたは複数の同位体置換を含む、本明細書において定義されるような本発明の化合物を包含する。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位体形態であってもよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む任意の同位体形態であってもよく、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体形態であってもよい、等である。
また、式Ｉのある特定の化合物は、溶媒和および非溶媒和形態、例えば水和形態等で存在し得ることも理解されたい。本発明は、アミロイド沈着物形成の阻害における活性を有する全てのそのような溶媒和形態を包含することを理解されたい。
また、式Ｉのある特定の化合物は、多形性を示してもよいこと、また本発明は、アミロイド沈着物形成の阻害における活性を有する全てのそのような形態を包含することも理解されたい。
式Ｉの化合物は、いくつかの異なる互変異性体形態で存在してもよく、式Ｉの化合物に関しては、全てのそのような形態を含む。誤解を避けるために、化合物がいくつかの互変異性体形態の１つとして存在し得、１つのみが具体的に説明または示されている場合であっても、他の全てが式Ｉにより包含される。互変異性体形態の例は、例えばケト／エノール（以下に示される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、およびニトロ／ａｃｉ−ニトロの互変異性体対の場合ように、ケト、エノール、およびエノラート形態を含む。
アミン機能（amine function）を含有する式Ｉの化合物は、Ｎ−オキシドもまた形成し得る。本明細書における、アミン機能を含有する式Ｉの化合物への言及は、Ｎ−オキシドもまた含む。化合物がいくつかのアミン機能を含有する場合、１個または２個以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの具体例は、三級アミンまたは窒素含有ヘテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えばペルオキシカルボン酸）等の酸化剤を用いた対応するアミンの処理により形成することができ、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ著、第４版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、頁を参照されたい。より具体的には、Ｎ−オキシドは、例えばジクロロメタン等の不活性溶媒中でアミン化合物をｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）と反応させる、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７、７、５０９〜５１４）の手順により作製することができる。
式Ｉの化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与されてもよい。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的特性および／または薬物動態学的特性を改変するために使用され得る。プロドラッグは、本発明の化合物が、特性を改良する基が結合し得る好適な基または置換基を含有する場合に形成され得る。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基において形成され得るインビボ開裂性エステル誘導体、および、式Ｉの化合物中のカルボキシ基またはアミノ基において形成され得るインビボ開裂性アミド誘導体を含む。
したがって、本発明は、有機合成により利用可能とされた場合、およびそのプロドラッグの開裂によりヒトまたは動物の体内で利用可能とされた場合の、上で定義されたような式Ｉの化合物を含む。したがって、本発明は、有機合成手段により生成された式Ｉの化合物、ならびに、前駆体化合物の代謝によりヒトまたは動物の体内で生成されたそのような化合物を含み、すなわち、式Ｉの化合物は、合成的に生成された化合物、または代謝的に生成された化合物であってもよい。
式Ｉの化合物の、好適に薬学的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理活性がない場合において、および過度の毒性がない場合において、ヒトまたは動物の体に投与するのが適切であるという、合理的な医学的判断に基づくものである。
例えば以下の文献において、様々な形態のプロドラッグが説明されている。
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４２、ｐ．３０９〜３９６、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）；
ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、第５章「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、ｐ．１１３〜１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８、１〜３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７、２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３２、６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌｕｍｅ １４；ならびに
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（編集者）、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７。
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の、好適に薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのインビボ開裂性エステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のインビボ開裂性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開裂して親酸（parent acid）を生成する薬学的に許容されるエステルである。カルボキシの好適な薬学的に許容されるエステルは、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等のＣ１〜６アルキルエステル、メトキシメチルエステル等のＣ１〜６アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル等のＣ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチルおよび１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル等のＣ３〜８シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステル等の２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、ならびにメトキシカルボニルオキシメチルおよび１−メトキシカルボニルオキシエチルエステル等のＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステルを含む。
ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物の、好適に薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのインビボ開裂性エステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のインビボ開裂性エステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開裂して親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容されるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基の好適な薬学的に許容されるエステル形成基は、リン酸エステル（ホスホロアミド環式エステルを含む）等の無機エステルを含む。ヒドロキシ基の、さらに好適に薬学的に許容されるエステル形成基は、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基等のＣ１〜１０アルカノイル基、エトキシカルボニル等のＣ１〜１０アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６）２カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチル、ならびに２−カルボキシアセチル基を含む。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例は、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルを含む。ヒドロキシ基の好適な薬学的に許容されるエーテル形成基は、アセトキシメチルおよびピバロイルオキシメチル基等のα−アシルオキシアルキル基を含む。
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の、好適に薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのインビボ開裂性アミド、例えば、アンモニア、メチルアミン等のＣ１〜４アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミンまたはジエチルアミン等の（Ｃ１〜４アルキル）２アミン、２−メトキシエチルアミン等のＣ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキルアミン、ベンジルアミン等のフェニル−Ｃ１〜４アルキルアミン、およびグリシンまたはそのエステル等のアミノ酸等のアミンで形成されたアミドである。
アミノ基を有する式Ｉの化合物の、好適に薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのインビボ開裂性アミド誘導体である。アミノ基からの好適な薬学的に許容されるアミドは、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基等のＣ１〜１０アルカノイル基で形成されるアミドを含む。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例は、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルを含む。
式Ｉの化合物のインビボ効果は、式Ｉの化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成される１種または複数の代謝物により部分的に発揮されてもよい。上述のように、式Ｉの化合物のインビボ効果はまた、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝により発揮されてもよい。
本発明は、任意選択の、好ましい、もしくは好適な特徴により定義されるか、または特定の実施形態に関連して定義される任意の化合物または化合物の特定の群に係るものであるが、本発明は、前記の任意選択の、好ましい、もしくは好適な特徴、または特定の実施形態を明確に除く任意の化合物または化合物の特定の群にも係るものである。
好適には、本発明は、本明細書で定義される生物学的活性を有さない任意の個々の化合物を除く。
好適には、本発明の（実質的に）全ての化合物が、２型糖尿病の処置に好適である。血液脳関門を通過することができる本発明の化合物、またはそうするように別様に配合もしくは誘導体化され得る化合物（例えばプロドラッグもしくは適切な塩として）は、好適には、アルツハイマー病の処置に好適である。
[合成]
本発明の化合物は、当該技術分野において知られている任意の好適な技術により調製され得る。これらの化合物の調製のための具体的な方法は、後述する実施例においてさらに説明される。
本明細書に記載の合成方法、および出発材料を調製するために使用される任意の参照される合成方法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および処理手順を含む全ての提案される反応条件は、当業者により選択され得ることを理解されたい。
有機合成の当業者には、分子の様々な部分上に存在する官能基が、使用される試薬および反応条件に適合しなければならないことが理解される。
本明細書で定義されるプロセスにおける本発明の化合物の合成中、またはある特定の出発材料の合成中、ある特定の置換基の望ましくない反応を防止するためにそれを保護することが望ましくなり得る。熟練した化学者には、いつそのような保護が必要であるか、およびそのような保護基がどのようにして所定位置に導入され、後に除去され得るかが理解される。
保護基の例に関しては、その主題に関する多くの一般的なテキストの１つ、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎ著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（出版社：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）を参照されたい。保護基は、対象の保護基の除去に適切なものとして文献に記載されている、または熟練した化学者に知られている任意の適切な方法により除去され得るが、そのような方法は、分子の別の場所の基への干渉を最小限としながら保護基を除去できるように選択される。
したがって、反応物質が、例えばアミノ、カルボキシまたはヒドロキシ等の基を含む場合、本明細書において言及される反応のいくつかにおいて基を保護することが望ましくなり得る。
例として、アミノまたはアルキルアミノ基に好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチル等のアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択により変動する。したがって、例えば、アルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基またはアロイル基等のアシル基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウム等の好適な塩基による加水分解等によって除去され得る。代替として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアシル基は、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸としての好適な酸による処理等によって除去され得、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、パラジウム炭素等の触媒上での水素化、またはルイス酸、例えばトリ(トリフルオロアセトキシ)ボランによる処理等によって除去され得る。一級アミノ基の好適な代替の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンによる、またはヒドラジンによる処理によって除去され得るフタロイル基である。
ヒドロキシ基の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチル等のアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択により変動する。したがって、例えば、アルカノイルまたはアロイル基等のアシル基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、またはアンモニア等の好適な塩基による加水分解等によって除去され得る。代替として、ベンジル基等のアリールメチル基は、パラジウム炭素等の触媒上での水素化等によって除去され得る。
カルボキシ基の好適な保護基は、例えば、エステル化基、例えば、水酸化ナトリウム等の塩基による加水分解等によって除去され得るメチルもしくはエチル基、または例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸等の有機酸による処理等によって除去され得るｔ−ブチル基、または例えば、パラジウム炭素等の触媒上での水素化等によって除去され得るベンジル基である。
保護基として樹脂もまた使用され得る。
式Ｉの化合物を合成するために使用される方法は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、およびＱ、ならびにそれらに関連する任意の置換基の性質に依存して変動する。それらの調製のための好適な方法は、後述する実施例においてさらに説明される。
式Ｉの化合物（またはその保護された前駆体）が本明細書で定義される方法のいずれか１つにより合成されたら、次いで方法には、追加的に、
（ｉ）存在する任意の保護基を除去するステップ；
（ｉｉ）式Ｉの化合物を、式Ｉの別の化合物に変換するステップ；
（ｉｉｉ）その薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を形成するステップ；および／または
（ｉｖ）そのプロドラッグを形成するステップ
をさらに含んでもよい。
上記（ｉｉ）の例は、式Ｉの化合物が合成され、次いでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＱの基の１つまたは複数がさらに反応して基の性質を変化させ、式Ｉの代替の化合物を提供し得る場合である。
得られる式Ｉの化合物は、当該技術分野において周知の技術を使用して単離および精製され得る。
本発明は、式Ｉ（本明細書で定義される通りである）の化合物を調製するための方法であって、
式Ａ：
の化合物を、式Ｂ：
の化合物と反応させ、式Ｉ’：
の化合物を形成するステップであって、ここで
ａ）Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、ｎ、およびＱ’は全て、式Ｉ’の化合物が式Ｉの化合物であるように、式Ｉのそれぞれ標示されたＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＱ基に関して本明細書で定義されたもののうちのいずれか１つを有するか；または
ｂ）Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、およびＱ’の１つもしくは複数は、本明細書で定義される式Ｉ中の対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＱ基の前駆体であり、この場合、前記式Ｉ’の化合物は、その後、そのような前駆体基のいずれかを本明細書で定義される式ＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＱ基に変換するさらなる反応により、式Ｉの化合物に転換される、ステップ
を含み、任意選択で、その後（および必要に応じて）、
（ｉ）例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４（ｎがゼロ以外である場合）、およびＱの１つもしくは複数を、本明細書で定義される式Ｉに従う別のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４（ｎがゼロ以外である場合）、およびＱ基に変換することにより、式Ｉの化合物を、式Ｉの別の化合物に転換するステップ；
（ｉｉ）存在する任意の保護基を（例えばアルコール／フェノール基から）除去するステップ；
（ｉｉｉ）その薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を形成するステップ；ならびに／または
（ｉｖ）そのプロドラッグを形成するステップ
を含む方法を提供する。
好適には、式Ｂの化合物に対する式Ａの化合物のモル比は、５：１から１：５の間、最も好ましくは１：２から１：４の間である。最も好適には、式Ａの化合物に対して過剰の式Ｂの化合物が使用される。
好適には、方法は、式ＡおよびＢの化合物を、求電子性活性化物質（例えば、無水酢酸、塩化アセチル等）と接触させるステップを含む。無水酢酸が求電子性活性化化合物である場合、これはまた溶媒としても機能し得る。
好適には、方法は、高い温度で、好適には６０℃以上、好適には１００℃以上、好適には１２０℃以上の温度の反応混合物を用いて行われる。
好適には、方法は、式ＡおよびＢの化合物の両方を、塩基または求核性活性化物質（例えばピリジン）と接触させるステップを含む。そのようなステップはまた、水等のプロトン性溶媒の存在下で進行し得る。ピリジンが塩基または求核性活性化物質である場合、これはまた、溶媒または共溶媒として機能し得る。好適には、そのようなステップは、高い温度で、好適には６０℃以上、好適には１００℃以上、好適には１２０℃以上の温度の反応混合物を用いて行われる。
式Ｉ’のＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＱ’の１つまたは複数が、式Ｉ中の対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＱ基の前駆体である場合、前記１つまたは複数の基は、式Ｉ’の化合物を適切な脱保護条件に供することにより、ならびに／またはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、ｎ、およびＱ’基の１つもしくは複数の、式Ｉの対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＱ基での置換をもたらすことにより、式Ｉの対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＱ基に変換され得る。
式Ｉの最終化合物は、例えばクロマトグラフィー（例えばフラッシュシリカクロマトグラフィー）および／または再結晶による精製後に得ることができる。
式ＡおよびＢの化合物は、そこから様々な式Ｉの化合物が作製され得る中間体である。
本発明のさらなる態様において、本明細書で定義される方法により得ることができる式Ｉの化合物が提供される。
本発明のさらなる態様において、本明細書で定義される方法により得られる式Ｉの化合物が提供される。
本発明のさらなる態様において、本明細書で定義される方法により直接的に得られる式Ｉの化合物が提供される。
本発明のさらなる態様において、本明細書で定義される式ＡまたはＢの新規中間体化合物が提供される。
[生物学的活性]
本明細書における実施例ＡおよびＢで説明される生物学的アッセイは、本発明の化合物の薬理効果を測定するために使用され得る。本発明の化合物の薬理学的特性は、ＩＡＰＰに対する用量反応およびＩＣ５０、アミロイド−ベータ（Ａβ）ペプチドに対するスクリーニング、ならびに線虫（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）を用いたインビボスクリーニングを使用して試験された。
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予測されるように構造変化と共に変動するが、本発明の化合物は、（Ｅ）−２−（２−（６−クロロピリジン−３−イル）ビニル）−５，７−ジメチルキノリン−８−オールを除き、実施例Ａおよび／または実施例Ｂで説明されるアッセイにおいて活性であることが判明した。
[医薬組成物]
本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と併せて、上で定義されたような本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
本発明の組成物は、経口使用に好適な形態（例えば、錠剤、ドロップ剤、硬カプセルもしくは軟カプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルション、分散性粉末もしくは顆粒、シロップまたはエリキシル剤）、局所使用に好適な形態（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液）、吸入による投与に好適な形態（例えば、微細化粉末または液体エアロゾル）、送気による投与に好適な形態（例えば、微細化粉末）、または非経口投与に好適な形態（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内もしくは筋肉内投薬用の無菌水性もしくは油性溶液として、または直腸投薬用の座剤として）であってもよい。
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の従来の医薬賦形剤を使用して、従来の手順により得ることができる。したがって、経口使用を意図した組成物は、例えば、１種または複数の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存剤を含有してもよい。
治療における使用のための本発明の化合物の有効量は、本明細書において言及される状態を処置もしくは予防する、その進行を抑制する、および／または状態に関連した症状を低減するのに十分な量である。
１種または複数の賦形剤と組み合わされて単一剤形を生成する活性成分の量は、必然的に、処置される個々、および特定の投与経路に依存して変動する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、一般に、全組成物の約５重量パーセントから約９８重量パーセントまで変動し得る適切および好都合な量の賦形剤と配合された、例えば０．５ｍｇから０．５ｇの活性薬剤（より好適には０．５ｍｇから１００ｍｇ、例えば１ｍｇから３０ｍｇ）を含有する。
式Ｉの化合物の治療または予防目的の用量のサイズは、当然ながら、周知の医学の原理に従って、病状の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路により変動する。
治療または予防目的での本発明の化合物の使用において、化合物は、一般に、必要に応じて分割投薬で与えられる、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ体重から７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日用量を受けるように投与される。一般に、非経口経路が使用される場合、より低い用量が投与される。したがって、例えば、静脈内または腹腔内投与の場合、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ体重から３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が一般に使用される。同様に、吸入による投与の場合、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ体重から２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が使用される。特に錠剤形態の経口投与もまた好適となり得る。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇから０．５ｇの本発明の化合物を含有する。
[治療上の使用および応用]
本発明は、アミロイド沈着物の形成および／またはアミロイドーシスを阻害する化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、アポトーシスまたは興奮毒性細胞死の阻害、およびアミロイド沈着またはアミロイドーシスが関与する疾患または障害、例えば２型糖尿病またはアルツハイマー病の処置に特に好適である。
本発明の治療上の使用および応用における使用のための化合物は、上で定義された化合物であるが、ただし上で列挙された条件（Ｒ１およびＲ３がメチルであり、Ｒ２がＨであり、ｎが０である場合、Ｑは２−アミノフェニルではない）は適用されず、すなわち、これらにおける使用のための化合物は、式Ｉ
（式中、
Ｒ１は、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）ハロアルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）ハロアルコキシから選択され；
Ｒ２は、水素またはフルオロから選択され；
Ｒ３は、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）ハロアルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）ハロアルコキシから選択され；
Ｒ４は、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）ハロアルキルから選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｑは、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、または（５〜７Ｃ）シクロアルキルから選択される環系であり、そのそれぞれは、５員または６員ヘテロシクリル環に任意選択で縮合し（例えばメチレンジオキシ置換Ｑ環系を形成する）、Ｑ環系は、１つ、２つ、または３つのＲＱ基により任意選択で置換され、ＲＱは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ（式中、ｐは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｒｄ、または４員、５員、６員ヘテロシクリルから独立して選択され、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。
したがって、本発明は、（インビボまたはインビトロで）アミロイド沈着物の形成を阻害する方法であって、組織または細胞を、有効量の本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。
本発明はまた、（インビボまたはインビトロで）アミロイドーシスを阻害する方法であって、組織または細胞を、有効量の本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。
本発明のさらなる態様によれば、（インビボまたはインビトロで）アミロイド−ベータ（Ａｂ）ペプチドの細胞毒性凝集体の形成を阻害する方法であって、組織または細胞を、有効量の本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、（インビボまたはインビトロで）膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）の細胞毒性凝集体の形成を阻害する方法であって、組織または細胞を、有効量の本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、インビトロまたはインビボでアポトーシスまたは興奮毒性細胞死を阻害する方法であって、細胞を、有効量の本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物と接触させるステップを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、アミロイド沈着またはアミロイドーシスが関与する疾患または障害の処置を必要とする患者において、そのような疾患または障害を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、アルツハイマー病またはその症状の処置を必要とする患者において、アルツハイマー病またはその症状を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、２型糖尿病またはその症状の処置を必要とする患者において、２型糖尿病またはその症状を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、治療における使用のための、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、（インビボまたはインビトロでの）アミロイド沈着物の形成の阻害における使用のための、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、（インビボまたはインビトロでの）アミロイドーシスの阻害における使用のための、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、（インビボまたはインビトロでの）アミロイド−ベータ（Ａｂ）ペプチドの細胞毒性凝集体の形成の阻害における使用のための、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、（インビボまたはインビトロでの）膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）の細胞毒性凝集体の形成の阻害における使用のための、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、（インビボまたはインビトロでの）アポトーシスまたは興奮毒性細胞死の阻害における使用のための、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、アミロイド沈着またはアミロイドーシスが関与する疾患または障害の処置における使用のための、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、アルツハイマー病、またはその症状の処置における使用のための、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、２型糖尿病、またはその症状の処置における使用のための、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書で定義される医薬組成物が提供される。
アミロイド沈着物は、好適には、アミロイドオリゴマー、フィブリルまたはプラークを意味し得る。
[投与経路]
本発明の化合物またはこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身的／末梢または局所的に関わらず（すなわち所望の作用の部位で）、任意の好都合な投与経路により対象に投与され得る。
投与経路は、経口（例えば摂取によるもの）；口腔内；舌下；経皮（例えばパッチ、硬膏等によるものを含む）；経粘膜（例えばパッチ、硬膏等によるものを含む）；鼻腔内（例えば鼻腔用スプレーによるもの）；経眼（例えば点眼薬によるもの）；経肺（例えば、口または鼻等を通したエアロゾル等を使用した吸入または送気療法によるもの）；経直腸（例えば座剤またはかん腸剤によるもの）；経膣（例えばペッサリーによるもの）；非経口、例えば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、および胸骨内を含む注射によるもの；例えば皮下または筋肉内のデポーまたは貯蔵部の移植によるものを含むが、これらに限定されない。
[組合せ療法]
上で定義された処置は、単独療法として適用されてもよく、または本発明の化合物に加えて、従来の手術もしくは追加的な薬物療法を含んでもよい。そのような追加的な薬物療法は、
ｉ．アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
ｉｉ．ベータセクレターゼ阻害剤；
ｉｉｉ．ガンマセクレターゼ阻害剤；
ｉｖ．受動または能動免疫化により得られるＡベータに対する抗体
の薬剤のカテゴリーの１つまたは複数を含んでもよい。
そのような複合処置は、各々の薬剤が同時に、逐次的に、または別個に、投薬されて行われる。そのような組み合わされた薬剤に、上で説明された用量範囲内の本発明の化合物、およびその承認された用量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤が使用される。
本発明のこの態様によれば、アミロイド沈着またはアミロイドーシスが関与する疾患または障害（例えば、２型糖尿病および／またはアルツハイマー病）の処置における使用のための組合せであって、上で定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および別の治療薬剤を含む組合せが提供される。
本発明のこの態様によれば、アミロイド沈着またはアミロイドーシスが関与する疾患または障害（例えば、２型糖尿病および／またはアルツハイマー病）の処置における使用のための組合せであって、上で定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および上で列挙された薬剤のいずれか１つを含む組合せが提供される。
本明細書において、「組合せ」という用語が使用される場合、これは、同時の、別個の、または逐次的投与を指すことを理解されたい。本発明の一態様において、「組合せ」は、同時の投与を指す。本発明の別の態様において、「組合せ」は、別個の投与を指す。本発明のさらなる態様において、「組合せ」は、逐次的投与を指す。投与が逐次的または別個である場合、第２の成分の投与が遅れたことで、組合せによる有益な効果が失われるようなものであるべきではない。
本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と併せて、（上記に列挙されたものから任意選択で選択される）薬剤と組み合わされた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
［実施例］
（材料および機器）
有機金属または他の感湿性（moisture-sensitive）試薬が関与する全ての反応は、標準的な真空ライン技術、および使用前に窒素下で冷却された熱乾燥したガラス器具を使用して、窒素またはアルゴン雰囲気下で行った。溶媒は、Ｇｒｕｂｂｓ（Ｐａｎｇｂｏｒｎ，Ａ．Ｂ．Ｇ．，Ｍ．Ａ；Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ；Ｒｏｓｅｎ，Ｒ．Ｋ；Ｔｉｍｍｅｒｓ，Ｆ．Ｊ １９９６、１５、１５１８）により概説される手順に従って脱水した。溶媒は、使用前に窒素ガスで３０分間スパージ（sparging）することにより脱気した。水は、Ｅｌｉｘ（登録商標）ＵＶ−１０システムにより精製した。他の全ての試薬は、それ以上精製せずに購入時の状態（分析またはＨＰＬＣグレード）で使用した。有機層は、ＭｇＳＯ４上で脱水した。石油エーテル（ｐｅｔ．エーテル）は、４０〜６０℃の範囲内で沸騰するガソリンの留分を指し、ブライン（brine）は、ＮａＣｌの飽和水溶液を指す。薄層クロマトグラフィーは、６０Ｆ２５４シリカでコーティングされたアルミニウムプレート上で行った。プレートは、ＵＶ光（２５４ｎｍ）、ヨウ素、または１％ ＫＭｎＯ４水溶液を使用して可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ガラスカラム上のＭａｃｈｅｒｅｒｙ−Ｎａｇｅｌ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｍシリカ上で行った。融点はＧａｌｌｅｎｋａｍｐ Ｈｏｔ Ｓｔａｇｅ装置で記録し、補正せずに報告する。ＩＲスペクトルは、ダイヤモンドＡＴＲモジュールを備えるＢｒｕｋｅｒ Ｔｅｎｓｏｒ ２７ ＦＴ−ＩＲ分光器で記録されたが、選択された特性ピークがｃｍ−１で報告される。ＮＭＲスペクトルは、別段に指定されない限り、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ分光器でｄ６−ＤＭＳＯまたはＣＤＣｌ３中で記録された。化学シフト（δ）は、残留重水素化溶媒に対してｐｐｍで報告され、結合定数（Ｊ）は、Ｈｚで報告され、０．１Ｈｚの位に丸められる。各信号の多重度は、それぞれ非磁気的等価プロトンの一重項、二重項、二重項の二重項、三重項、三重項の二重項、四重項、五重項、多重項および複合多重項を指す、ｓ、ｄ、ｄｄ、ｔ、ｄｔ、ｑ、ｑｕｉｎ、ｍ、ｃｏｍｐの略語を使用して指定される。スペクトルは、別段に指定されない限り、周囲温度で記録された。低分解能質量スペクトルは、ＶＧ ＭａｓｓＬａｂ ２０−２５０またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ １分光器で記録された。正確な質量測定は、ポリアラニンで内部較正されたＢｒｕｋｅｒ ＭｉｃｒｏＴＯＰ、またはＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｇｌａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＢＰＸ５カラム（１５ｍ×０．２５ｍｍ）を装着したＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＧＣＴ機器で、基準質量として酢酸アミルを使用して行った。
[実施例における化合物の調製]
本発明の全ての化合物は、以下に示される一般的反応スキーム（スキーム１および２）により形成した。
[スチレン形成（スキーム１）]
マイクロ波バイアル内で、Ａｃ２Ｏ（ｍｍｏｌ当たり８ｍＬ）中のキノリノール誘導体（１当量）の溶液に、必要なアルデヒド（３当量）を添加した。管を封止し、反応物を１６時間１４０℃に加熱し、冷却し、真空下に濃縮した。残渣をピリジン／水（２／１−２／１２ ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、３時間１３０℃に加熱した。反応物を一晩冷却し、真空下に濃縮した。シリカゲル上での精製（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ）、および必要に応じてＥｔ２Ｏ／ｐｅｔからの再結晶後に、所望の生成物が得られた。
[ＳＮＡｒ反応（スキーム２）、例えば化合物番号３２４および＃３２５]
固体炭酸カリウム（２当量）および必要なアミン（２．５当量）を、１，４−ジオキサン中のブロモピリジン誘導体（１当量）の溶液に添加し（ブロモピリジン中の１Ｍ溶液）、反応槽を封止し、約１８０℃で１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、次いで真空下に濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、蒸発させ、クロロホルム／メタノール（９５：５から９：１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。
上記反応スキームを使用して、以下の特定の化合物を調製した。
化合物１３１
化合物２１４
図１は、化合物２１４の分光学的（１Ｈ ＮＭＲ）および分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物２２１
図２は、化合物２２１の分光学的（１Ｈ ＮＭＲ）および分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物２２２
図３は、化合物２２２の分光学的（１Ｈ ＮＭＲ）および分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物２２５
図４は、化合物２２５の分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物２２６
図５は、化合物２２６の分光学的（１Ｈ ＮＭＲ）および分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物２２７
図６は、化合物２２７の分光学的（１Ｈ ＮＭＲ）および分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物２２９
図７は、化合物２２９の分光学的（１Ｈ ＮＭＲ）および分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物２３４
図８は、化合物２３４の分光学的（１Ｈ ＮＭＲ）および分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物２３６
図９は、化合物２３６の分光学的（１Ｈ ＮＭＲ）特性決定を示す。
化合物２３８
図１０は、化合物２３８の分光学的（１Ｈ ＮＭＲ）および分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物２３９
図１１は、化合物２３９の分光学的（１Ｈ ＮＭＲ）特性決定を示す。
化合物２４１
図１２は、化合物２４１の分光学的（１Ｈ ＮＭＲ）および分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物２４５
化合物２４９
図１３は、化合物２４９の分光学的（１Ｈ ＮＭＲ）および分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物２５１
図１４は、化合物２５１の分光学的（１Ｈ ＮＭＲ）および分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物２５２
化合物３１１
化合物３１２
図１５は、化合物３１２の分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物３１３
図１６は、化合物３１３の分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物３１４
図１７は、化合物３１４の分光学的（１Ｈ ＮＭＲ）および分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物３１５
図１８は、化合物３１５の分光学的（１Ｈ ＮＭＲ）および分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物３１６
化合物３１７
図１９は、化合物３１７の分光学的（１Ｈ ＮＭＲ）および分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物３１８
図２０は、化合物３１８の分光学的（１Ｈ ＮＭＲ）および分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物３１９
図２１は、化合物３１９の分光学的（１Ｈ ＮＭＲ）および分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物３２１
図２２は、化合物３２１の分光学的（１Ｈ ＮＭＲ）および分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物３２２
図２３は、化合物３２２の分光学的（１Ｈ ＮＭＲ）および分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物３２３
図２４は、化合物３２３の分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物３２４
図２５は、化合物３２４の分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物３２５
図２６は、化合物３２５の分光分析的（質量分析）特性決定を示す。
化合物３２６
[薬理学的試験および生物学的アッセイ]
実施例Ａ−インビトロ集合アッセイ（ＩＡＰＰおよびＡβアッセイ）
アッセイは、チオフラビンＴ色素が、アミロイドフィブリルを含む積層ベータ−ストランド（beta-strand）構造内にインターカレートされた場合に変化した蛍光特性に基づいて行われる。アッセイは、複数ウェルプレート内で行われ、親水性ポリメチルメタクリレートシリンダ（Ｐｅｒｓｐｅｘ）を任意のウェルに挿入することにより、空気−水界面（ＡＷＩ）がアッセイ中の任意の時間に独立して塞がれ得る。シリンダは、半球状の先端部を有する、直径６．６ｍｍおよび高さ６ｍｍのロッドからなる。これは、ウェルの円形断面に密着して、残留する空気−水界面を最小限にし、挿入された端部の半球状の輪郭は、挿入時に気泡が捕捉されないようにするのに役立つ。
アッセイは、１００μｌの最終体積を有し、緩衝等張液（リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４）、３２μＭのチオフラビンＴ（ＴｈＴ）、アミロイド形成性前駆体ペプチド（４μＭの膵島アミロイド前駆体ポリペプチド、ＩＡＰＰ、もしくは１２μＭのＡベータ１−４０、最終濃度）、および示された濃度の添加化合物（ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ中に溶解）またはＤＭＳＯのみを含有する。ＩＡＰＰ（Ｂａｃｈｅｍ、Ｗｅｉｌ ａｍ Ｒｈｅｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＡβ１−４０（ＥＺＢｉｏｌａｂ、Ｃａｒｍｅｌ、ＩＮ、ＵＳＡ）に対応する精製された合成ペプチドを、ＤＭＳＯに溶解し、超音波処理し、１５，０００ｇを４℃で１時間遠心分離してから使用した（事前に凝集していた任意の種を除去するため）。
Ｐｏｌａｒｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、Ａｙｌｅｓｂｕｒｙ、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、ＵＫ）で、３７℃で振盪せずに、９６ウェルプレート（黒色壁、透明底部；Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｓｔｏｎｅｈｏｕｓｅ、Ｇｌｏｕｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、ＵＫ）内でＴｈＴ蛍光信号を１分間隔で測定した（励起４５０ｎｍ、発光４８０ｎｍ）。
使用した任意の化合物または物理的なデバイス（例えばＰｅｒｓｐｅｘシリンダ）は、試験ウェル（ＩＡＰＰを含有する）ならびに対照ウェル（ＩＡＰＰを含まない緩衝液およびＴｈＴ）に同時に導入した。対照値（化合物または物理的デバイスを含む、または含まない）を、試験値から差し引いた。少なくとも３回の独立したアッセイ（各アッセイは複製ウェル内で行われた）を行い、２標本ｔ検定（2-sample t test）で分析した。
基本アッセイならびのその検証および再現性は、集合のリポソーム媒介性の促進の実証と共に、Ｊｅａｎら（２０１０）ＦＡＳＥＢ Ｊ ２４ ３０９〜３１７に記載されている。ＩＡＰＰおよびＡβチオフラビン／シリンダアッセイのより詳細な説明は、Ｊｅａｎら（２０１２）Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ １０２ １１５４〜１１に示されている。
反応速度論的パラメータは、以下のようにＴｈＴデータから計算した；伸長速度は、Ｓ字状曲線の変曲点における傾きから計算し；平坦域の高さは、実験の最後に得られた最も高い曲線値（最低５つの値）の平均化により計算し；遅滞期は、変曲点での正接により形成された線の時間軸上の切片から計算した。少なくとも３回の独立したアッセイ（各アッセイは複製ウェル内で行われた）を行った。統計分析は、２標本ｔ検定で行った。遅滞期、伸長速度および平坦域の高さの計算方法の詳細は、Ｔｒｉｇｇら（２０１３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ４５６ ６７〜８０に記載されている。
[薬理学的試験および生物学的アッセイの結果]
本発明の化合物の薬理学的特性は、ＩＡＰＰに対する用量反応およびＩＣ５０、ならびにアミロイド−ベータ（Ａβ）ペプチドに対するスクリーニングを使用して試験された。結果を以下の表１に示す。
好適には、化合物は、特に遅滞期においてであるが、好ましくは伸長速度においても１以上、好適には５以上、最も好適には８以上のＩＣ５０＋ＡＷＩ／ＩＣ５０−ＡＷＩの比率を示す場合、活性であるとみなされる。
化合物２１４、２３６、２４１、２４９および２５１はまた、インビボ線虫モデル（invivo C. elegans model）でも活性を示した。
参考文献

Claims (24)

  1. 式Ｉ：
    （式中、
    Ｒ１は、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）ハロアルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）ハロアルコキシから選択され；
    Ｒ２は、水素またはフルオロから選択され；
    Ｒ３は、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）ハロアルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）ハロアルコキシから選択され；
    Ｒ４は、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）ハロアルキルから選択され；
    ｎは、０、１、または２であり；
    Ｑは、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、または（５〜７Ｃ）シクロアルキルから選択される環系であり、そのそれぞれは、５員または６員ヘテロシクリル（heterocyclyl）環に任意選択で縮合し、Ｑ環系は、１つ、２つ、または３つのＲＱ基により任意選択で置換され、ＲＱは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ（式中、ｐは、０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｒｄ、または４員、５員、６員ヘテロシクリルから独立して選択され、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される）
    の化合物であって、
    ただしＲ１およびＲ３がメチルであり、Ｒ２がＨであり、ｎが０である場合、Ｑは２−アミノフェニルではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
  2. Ｒ１が、メチル、ハロメチル、メトキシ、ハロメトキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、水素である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ３が、（１〜３Ｃ）アルキルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. ｎが、０である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｑが、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、または（５〜７Ｃ）シクロアルキルから選択される環系であり、そのそれぞれは、５員ヘテロシクリル環に任意選択で縮合してメチレンジオキシ置換環系を形成し、Ｑ環系は、１つまたは２つのＲＱ基により任意選択で置換され、ＲＱは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または６員ヘテロシクリルから独立して選択される、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｑが、フェニル、フラニル、ピリジル、またはシクロヘキシルから選択される環系であり、そのそれぞれは、請求項１から６のいずれか１項で定義されたように環に任意選択で縮合し、Ｑ環系は、請求項１から６のいずれか１項で定義されたように任意選択で置換されている、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｑが、フェニルまたはピリジルから選択される環系であり、そのそれぞれは、請求項１から７のいずれか１項で定義されたように環に任意選択で縮合し、Ｑ環系は、請求項１から７のいずれか１項で定義されたように任意選択で置換されている、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｑが、３−ピリジル環系であり、これは請求項１から８のいずれか１項で定義されたように環に任意選択で縮合し、Ｑ環系は、請求項１から８のいずれか１項で定義されたように任意選択で置換されている、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルであり、ｎが０であり、すなわち前記化合物が、以下に示される構造式Ｉｂ（式Ｉの下位概念）：
    （式中、Ｑは、請求項１から９のいずれか１項で定義されたもののうちのいずれか１つを有する）
    を有するか、またはその薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物である、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルであり、ｎが０であり、Ｑが６員アリールまたはヘテロアリール環であり、すなわち前記化合物が、以下に示される構造式Ｉｃ（式Ｉの下位概念）：
    （式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、または任意選択で置換されたＱ環系に関して請求項１から１０のいずれか１項で定義された任意選択の置換基の１つである）
    を有するか、またはその薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルであり、ｎが０であり、Ｒ７およびＲ８が両方ともＨであり、Ｑが６員アリールまたはヘテロアリール環であり、すなわち前記化合物が、以下に示される構造式Ｉｄ（式Ｉの下位概念）：
    （式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、または任意選択で置換されたＱ環系に関して請求項１から１１のいずれか１項で定義された任意選択の置換基の１つである）
    を有するか、またはその薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｘが、Ｎである、請求項１１または１２に記載の化合物。
  14. またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物。
  15. またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項１４に記載の化合物。
  16. アミロイド沈着またはアミロイドーシスが関与する疾患または障害（例えば、２型糖尿病および／またはアルツハイマー病）の処置における使用のための組合せであって、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物（前記化合物は、請求項１に列挙された条件により制限されない）、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および別の治療薬剤を含む組合せ。
  17. 請求項１から１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
    式Ａ：
    の化合物を、式Ｂ：
    の化合物と反応させ、式Ｉ’：
    の化合物を形成するステップであって、ここで、
    ａ）Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、ｎ、およびＱ’は全て、式Ｉ’の化合物が式Ｉの化合物であるように、式Ｉのそれぞれ標示されたＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＱ基に関して請求項１から１５のいずれか１項で定義されたもののうちのいずれか１つを有するか；または
    ｂ）Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、およびＱ’の１つもしくは複数は、請求項１から１５のいずれか１項で定義された式Ｉ中の対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＱ基の前駆体であり、この場合、前記式Ｉ’の化合物は、その後、そのような前駆体基のいずれかを式ＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＱ基に変換するさらなる反応により、式Ｉの化合物に転換される、ステップ
    を含み、任意選択で、その後、
    （ｉ）例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＱの１つもしくは複数を、請求項１から１５のいずれか１項で定義された式Ｉに従う別のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＱ基に変換することにより、式Ｉの化合物を、式Ｉの別の化合物に転換するステップ；
    （ｉｉ）存在する任意の保護基を（例えばアルコール／フェノール基から）除去するステップ；
    （ｉｉｉ）その薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を形成するステップ；ならびに／または
    （ｉｖ）そのプロドラッグを形成するステップ
    を含む方法。
  18. 薬学的に許容される希釈剤または担体と混合された、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬組成物であって、前記化合物は請求項１に記載の前記条件によって限定されない、医薬組成物。
  19. 前記化合物が請求項１に記載の前記条件によって限定されない、治療における使用のための、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、請求項１６に記載の組合せ、あるいは請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 前記化合物が請求項１に記載の前記条件によって限定されない、アミロイド沈着物の形成の阻害における使用のための、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、請求項１６に記載の組合せ、あるいは請求項１８に記載の医薬組成物。
  21. 前記化合物が請求項１に記載の前記条件によって限定されない、アポトーシスまたは興奮毒性細胞死の阻害における使用のための、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、請求項１６に記載の組合せ、あるいは請求項１８に記載の医薬組成物。
  22. 前記化合物が請求項１に記載の前記条件によって限定されない、アミロイド沈着またはアミロイドーシスが関与する疾患または障害の処置における使用のための、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、請求項１６に記載の組合せ、あるいは請求項１８に記載の医薬組成物。
  23. 前記化合物が請求項１に記載の前記条件によって限定されない、アルツハイマー病またはその症状の処置における使用のための、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、請求項１６に記載の組合せ、あるいは請求項１８に記載の医薬組成物。
  24. 前記化合物が請求項１に記載の前記条件によって限定されない、２型糖尿病またはその症状の処置における使用のための、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、請求項１６に記載の組合せ、あるいは請求項１８に記載の医薬組成物。
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