JP2017503011A - ペプチド模倣化合物及びその抗体−薬物コンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条の下に2013年12月16日出願の米国特許仮出願第61/916680号の利益を主張し、この出願はその全体が参照により本明細書に援用される。
本発明は、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)のリンカーとして有用な新規のペプチド模倣化合物に関する。本発明は、ペプチド模倣リンカーとアントラサイクリン誘導体とを含むADCにも関する。本発明は、ヒトにおける疾患の治療方法にも関する。
Ab-(L-D)p,
により表される抗体−薬物コンジュゲートに関し、
式中、Abは抗体であり;
Lは、以下の式
-Str-(PM)-Sp-
[式中、
Strは、Abに共有結合的に結合したストレッチャー単位であり;
Spは、薬物部分に共有結合的に結合した結合又はスペーサー単位であり;
PMは:
(式中、Wは、−NH−ヘテロシクロアルキル−又はヘテロシクロアルキルであり;
Yは、ヘテロアリール、アリール、−C(O)C1−C6アルキレン、C1−C6アルキレン−NH2、C1−C6アルキレン−NH−CH3、C1−C6アルキレン−N−(CH3)2、C1−C6アルケニル又はC1−C6アルキレニルであり;
各R1は、独立して、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり;
R3及びR2の各々は、独立して、H、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、又はR3とR2は共同してC3−C7シクロアルキルを形成し;
R4及びR5の各々は、独立して、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C1−C10アルキル)OCH2−であるか、又はR4とR5はC3−C7シクロアルキル環を形成する)からなる群より選択される非ペプチド化学部分である]
により表されるペプチド模倣リンカーであり;
pは、1〜8の整数であり;
Dは、式(IA)又は(IB)
(IA)
(IB)
[式中、R11は、水素原子、ヒドロキシ又はメトキシ基であり、R22はC1−C5アルコキシ基である]の薬物部分である。
本発明は、がんの治療方法、治療法における式(I)の抗体−薬物コンジュゲートの使用、及がんを治療するための医薬の製造における式(I)の抗体−薬物コンジュゲートの使用にも関する。
本発明は、式(I)の抗体−薬物コンジュゲートの調製方法にも関する。
本発明は、式(I)の抗体−コンジュゲートに関する。
本発明はまた、(IA)が:
(Ia)
であり、(IB)が、
である式(I)の抗体−コンジュゲートに関する。
からなる群より選択される部分である、式(I)の抗体−コンジュゲートに関する。
Strが、以下の式:
[式中、R6は、C1−C10アルキレン、C1−C10アルケニル、C3−C8シクロアルキル、(C1−C8アルキレン)O−、及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群より選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ,アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸,アルキルチオ、アリール、アリールアルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択される一から五の置換基であり、各Raは、独立して、H又はC1−C6アルキルである]
により表される化学部分であり;
Spが、-Ar-Rb-[式中、Arはアリール又はヘテロアリールであり、Rbは(C1−C10アルキレン)O−である]であるか、又は以下の式
[式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである]
である、
式(I)の抗体−コンジュゲートに関する。
[式中、R7は、C1−C10アルキレン、C1−C10アルケニル、(C1−C10アルキレン)O−、N(Rc)−(C2−C6アルキレン)−N(Rc)及びN(Rc)−(C2−C6アルキレン)から選択され;ここで各Rcは、独立して、H又はC1−C6アルキルである]を有し;Spが-Ar-Rb-[式中、Arはアリール又はヘテロアリールであり、Rbは(C1−C10アルキレン)O−である]であるか、又は以下の式
[式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである]
である、
式(I)の抗体−コンジュゲートに関する。
[式中、R1は、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり;
R3及びR2の各々は、独立して(C1−C10)アルキルである]により表される非ペプチド化学部分である、式(I)の抗体−コンジュゲートに関する。
[式中、R1は、C1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり;
R4及びR5は、共同してC3−C7シクロアルキル環を形成する]により表される非ペプチド化学部分である、式(I)の抗体−コンジュゲートに関する。
[式中、R1は、C1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2である]により表される非ペプチド化学部分である、式(I)の抗体−コンジュゲートに関する。
(I)(A1)
[式中、
Strは、以下の式:
(式中、R6は、C1−C10アルキレン、及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群より選択され、ここで各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、アリール、アリールアルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択される一から五の置換基により置換されてよく、各Raは、独立して、H又はC1−C6アルキルである)により表される化学部分であり;
pは1、2、3又は4である]
により表される式(I)の抗体−コンジュゲートに関する。
(I)(B1)
[式中、
Strは、以下の式:
(式中、R6は、C1−C10アルキレン、及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群より選択され、ここで各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、アリール、アリールアルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択される一から五の置換基により置換されてよく、各Raは、独立して、H又はC1−C6アルキルである)により表される化学部分であり;
Spは、-Ar-Rb-(式中、Arは、アリール又はヘテロアリールであり、Rbは、(C1−C10アルキレン)O−である)であるか、又は
以下の式
(式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである)であり;且つ
pは、1、2、3又は4である]
により表される式(I)の抗体−コンジュゲートに関する。
本発明はまた、上記抗体−コンジュゲートのいずれか一つであって、Yがヘテロアリール、アリール又はアルケニルであり;R6がC1−C10アルキレンである抗体−コンジュゲートに関する。
本発明はまた、以下の式:
(I)(C1)
[式中、
Strは、以下の式:
(式中、R6は、C1−C10アルキレン、及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群より選択され、ここで各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、アリール、アリールアルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択される一から五の置換基により置換されてよく、各Raは、独立して、H又はC1−C6アルキルである)により表される化学部分であり;
Spは、-Ar-Rb-(式中、Arは、アリール又はヘテロアリールであり、Rbは、(C1−C10アルキレン)O−である)であるか、又は
以下の式
(式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである)であり;且つ
pは、1、2、3又は4である]
により表される、式(I)の抗体−薬物コンジュゲートに関する。
である、上記抗体−コンジュゲートのいずれか一つに関する。
本発明はまた、Yが
である、上記抗体−コンジュゲートのいずれか一つに関する。
本発明はまた、Yが
である、上記抗体−コンジュゲートのいずれか一つに関する。
Strが、以下の式:
[式中、R6は、C1−C6アルキレンである]により表される化学部分であり;
Spが、-Ar-Rb-[式中、Arは、アリール又はヘテロアリールであり、Rbは(C1−C10アルキレン)O−である]であるか、又は以下の式
[式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである]である、上記抗体−コンジュゲートのいずれか一つに関する。
(I)(A2)
[式中、
R1はC1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり;
pは、1、2、3又は4であり;
Spは、以下の式
(式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである)である]
により表される、上記抗体−コンジュゲート(I)、(I)(A1)のいずれか一つに関する。
(I)(B2)
[式中、
pは、1、2、3又は4であり;
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり;
R4及びR5の各々は、独立して、C1−C6アルキルであり、前記アルキルは置換されていないか、又はR4とR5はC3−C7シクロアルキル環を形成し;且つ
Spは、以下の式
(式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである)である]により表される、上記抗体−コンジュゲート(I)、(I)(B1)のいずれか一つに関する。
(I)(C2)
[式中、
pは、1、2、3又は4であり;
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり;
Spは、以下の式
(式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである)である]により表される、上記抗体−コンジュゲート(I)、(I)(B1)のいずれか一つに関する。
(I)(B3)
[式中、
pは、1、2、3又は4であり;
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり;且つ
Spは、以下の式
(式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである)である]
により表される、式(I)の抗体−コンジュゲートに関する。
Strが、以下の式:
[式中、R6は、アリール及びヘテロアリールから選択される1〜3の基で置換されてもよいC1−C6アルキレンである]により表される化学部分である、(I)(B3)の抗体−薬物コンジュゲートに関する。
(I)(B4)
[式中、
Abは、Her2、CLL1、CD33、CD22及びNaPi2bから選択された標的に結合する抗体であり;
Pは、1〜4であり;且つ
Spは、以下の式
(式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである)である]
により表される、式(I)の抗体−薬物コンジュゲートに関する。
(I)(B5)
[式中:
Abは、Her2、CLL1、CD33、CD22及びNaPi2bから選択された標的に結合する抗体であり;
Pは、1〜4であり;且つ
Spは、以下の式
(式中、
各nは、独立して1〜6であり;
(I)(B)(LD1)
[式中、
Strは、抗体に共有結合的に結合できるストレッチャー単位であり;
Spは、薬物部分に共有結合的に結合した結合又はスペーサー単位であり;
R1は、C1−C10アルキル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり;
R4及びR5の各々は、独立して、C1−C10アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C1−C10アルキル)OCH2−であるか、又はR4とR5はC3−C7シクロアルキル環を形成し;
Dは、式(IA)又は(IB)
(IA)
(IB)
(式中、R11は、水素原子、ヒドロキシ又はメトキシ基であり、R22は、C1−C5アルコキシ基、又はその薬学的に許容される塩である)の薬物部分である]
の非ペプチド化合物に関する。
(I)(B)(LD2)
[式中、R6は、C1−C10アルキレンであり;R4とR5は共同してC3−C7シクロアルキル環を形成する]
により表される非ペプチド化合物に関する。
(I)(B)(LD3)
[式中、
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり;
R4及びR5の各々は、独立して、C1−C6アルキルである(前記アルキルは置換されていない)か、又はR4とR5は、C3−C7シクロアルキル環を形成し;且つ
Spは、以下の式
(式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである)である]
により表される、非ペプチド化合物に関する。
(I)(A)(LD1)
[式中、
Strは、抗体に共有結合的に結合できるストレッチャー単位であり;
Spは、薬物部分に共有結合的に結合した任意選択的なスペーサー単位であり;
Yは、ヘテロアリール、アリール、−C(O)C1−C6アルキレン、C1−C6アルキレン−NH2、C1−C6アルキレン−NH−CH3、C1−C6アルキレン−N−(CH3)2、C1−C6アルケニル又はC1−C6アルキレニルであり;
R1は、C1−C10アルキル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり;
R3及びR2の各々は、独立して、H、C1−C10アルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、又はR3とR2は共同してC3−C7シクロアルキルを形成し;
Dは式(IA)又は(IB)
(IA)
(IB)
(式中、R11は、水素原子、ヒドロキシ又はメトキシ基であり、R22は、C1−C5アルコキシ基、又はその薬学的に許容される塩である)の薬物部分である]
の非ペプチド化合物に関する。
(I)(A)(LD2)
[式中、
R1は、C1−C10アルキル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり;
R3及びR2の各々は、独立して、H、C1−C10アルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、又はR3とR2は共同してC3−C7シクロアルキルを形成し;
R6は、C1−C10アルキレンであり;且つ
Spは、以下の式
(式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである)である]
により表される、非ペプチド化合物に関する。
(I)(A)(LD3)
[式中、
R1は、C1−C10アルキル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり;
R3及びR2の各々は、独立して、H、C1−C10アルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、又はR3とR2は、共同してC3−C7シクロアルキルを形成し;
R6は、C1−C10アルキレンであり;且つ
Spは、以下の式
(式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである)である]
により表される、非ペプチド化合物に関する。
[式中、R6は、C1−C10アルキレン、C3−C8シクロアルキル、O−(C1−C8アルキレン)、及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレン(式中、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、アリール、アリールアルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択される一から五の置換基で置換されてもよく;各Raは、独立して、H又はC1−C6アルキルである)からなる群より選択される]を有し;
Spが、-Ar-Rb-[式中、Arは、アリール又はヘテロアリールであり、Rbは、(C1−C10アルキレン)O−である)であるか、又は以下の式
[式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである]である、
上記非ペプチドリンカー薬物化合物のいずれかに関する。
[式中、R7はC1−C10アルキレン、C1−C10アルキレン−O、N(Rc)−(C2−C6アルキレン)−N(Rc)及びN(Rc)−(C2−C6アルキレン)(ここで、各Rcは、独立して、H又はC1−C6アルキルである)から選択される]を有し;
Spが、-Ar-Rb-[式中、Arは、アリール又はヘテロアリールであり、Rbは、(C1−C10アルキレン)O−である]であるか、又は以下の式
[式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである]である、非ペプチドリンカー薬物化合物に関する。
[式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである]
である、非ペプチドリンカー薬物化合物にに関する。
本発明はまた、リンカー薬物化合物(I)(A)LD1)及び(I)B)(LD1)に関し、ここで(IA)は
(Ia)であり、(IB)は
(Ib)である。
本発明はまた、抗体が、:
CLL1;
BMPR1B;
E16;
STEAP1;
0772P;
MPF;
NaPi2b;
Sema 5b;
PSCA hlg;
ETBR;
MSG783;
STEAP2;
TrpM4;
CRIPTO;
CD21;
CD79b;
FcRH2;
HER2;
NCA;
MDP;
IL20R;
ブレビカン;
EphB2R;
ASLG659;
PSCA;
GEDA;
BAFF−R;
CD22;
CD79a;
CXCR5;
HLA−DOB;
P2X5;
CD72;
LY64;
FcRH1;
IRTA2;
TENB2;
PMEL17;
TMEFF1;
GDNF−Ra1;
Ly6E;
TMEM46;
Ly6G6D;
LGR5;
RET;
LY6K;
GPR19;
GPR54;
ASPHD1;
チロシナーゼ;
TMEM118;
GPR172A;
MUC16及び
CD33
からなる群より選択されるポリペプチドの一又は複数に結合する、上記抗体−薬物コンジュゲートのいずれか一つに関する。
CLL1;
STEAP1;
NaPi2b;
STEAP2;
TrpM4;
CRIPTO;
CD21;
CD79b;
FcRH2;
HER2;
CD22;
CD79a;
CD72;
LY64;
Ly6E;
MUC16;及び
CD33
からなる群より選択されるポリペプチドの一又は複数に結合する、上記抗体−薬物コンジュゲートのいずれか一つに関する。
本発明はまた、抗体がCD33に結合する上記抗体−薬物コンジュゲートのいずれか一つに関する。
本発明はまた、抗体がCD22に結合する上記抗体−薬物コンジュゲートのいずれか一つに関する。
本発明はまた、抗体がNaPi2bに結合する上記抗体−薬物コンジュゲートのいずれか一つに関する。
本発明はまた、抗体がCLL1に結合する上記抗体−薬物コンジュゲートのいずれか一つに関する。
本発明はまた、抗体がHer2に結合する上記抗体−薬物コンジュゲートのいずれか一つに関する。
本発明はまた、抗体がCD22に結合する上記抗体−薬物コンジュゲートのいずれか一つに関する。
別途指定のない限り、本明細書において使用される以下の用語及び表現は、以下の意味を有することを意図しており:本明細書において商品名が使用されるとき、出願人は、独立して、商品名の製品の組成、後発医薬品、及び商品名の製品の医薬品有効成分を含むことを意図している。
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、インタクトな抗体は異なる「クラス」に割り当てることができる。インタクトな免疫グロブリン抗体には五つの主要なクラス:IgA、IgD、IgE、IgG及びIgMがあり、これらのいくつかは、更にサブクラス(アイソタイプ)、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IGA、及びIgA2に分けられる。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元立体配位はよく知られている。Ig形態には、ヒンジ領域の改変又はヒンジレス形態が含まれる(Roux et al (1998) J. Immunol. 161:4083-4090; Lund et al (2000) Eur. J. Biochem. 267:7246-7256;米国特許出願公開第2005/0048572号;同第2004/0229310号)。
請求の範囲において異なって定義されない限り、本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、非芳香族の、置換又は非置換の、飽和又は部分的不飽和炭化水素環基を指す。置換基の例は、「置換されてもよい」の定義において記載する。一実施例では、シクロアルキル基は3〜12の炭素原子(C3−C12)である。他の実施例では、シクロアルキルは、C3−C8、C3−C10又はC5−C10である。他の実施例では、単環のシクロアルキル基は、C3−C8、C3−C6又はC5−C6である。別の実施例では、二環のシクロアルキル基はC7−C12である。別の実施例では、スピロ系のシクロアルキルはC5−C12である。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−シクロペンタ−1−エニル、1−シクロペンタ−2−エニル、1−シクロペンタ−3−エニル、シクロヘキシル、ペルジューテリオシクロヘキシル(perdeuteriocyclohexyl)、1−シクロヘキサ−1−エニル、1−シクロヘキサ−2−エニル、1−シクロヘキサ−3−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルが含まれる。7〜12の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的構成には、限定されないが、[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]又は[6,6]環系が含まれる。例示的な架橋二環式シクロアルキルには、限定されないが、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン及びビシクロ[3.2.2]ノナンが含まれる。スピロシクロアルキルの例には、スピロ[2.2]ペンタン、スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[2.4]ヘプタン、スピロ[2.5]オクタン及びスピロ[4.5]デカンが含まれる。
請求の範囲において異なって定義されない限り、本明細書において使用される表現「任意選択的に、〜てもよい(optionally)」は、続いて記載される事象が生じても生じなくてもよいことを意味し、生じた事象及び生じない事象の両方を含む。
請求の範囲において異なって定義されない限り、本明細書において使用される用語「治療的有効量」は、そのような量を投与されない対応する対象と比較して、疾患、障害、若しくは副作用の治療、又は疾患若しくは障害の進行速度の低減をもたらすいずれかの量を意味する。この用語は、その範囲内に、正常な生理的機能を亢進させるために有効な量も含む。治療法において使用する場合、式Iの化合物、並びにその塩の治療的有効量は、未加工の化学物質として投与されうる。加えて、活性成分は薬学的組成物として調製されうる。
本発明の治療的抗体−薬物コンジュゲート(ADC)の薬学的製剤は、一般に、非経口投与、即ち、ボーラス、静脈内、腫瘍内注入のために、薬学的に許容される非経口ビヒクルを用いて、単位投薬の注射可能形態に調製することができる。所望の純度を有する抗体−薬物コンジュゲート(ADC)は、任意選択的に、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態において、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合される(Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.)。
本発明の化合物は、野生型抗体又は親抗体の一又は複数のアミノ酸がシステインアミノ酸で置き換えられているシステイン操作抗体を含む抗体−薬物コンジュゲートを含む。抗体の任意の形態が、そのように操作、即ち変異されてよい。例えば、親Fab抗体断片は、「チオFab」と称される、システイン操作Fabを形成するように操作されうる。同様に、親モノクローナル抗体が、「ThioMab」を形成するように操作されうる。チオFabにおいて単点突然変異は単一の操作システイン残基を生じる一方、チオMabにおいて単点突然変異はIgG抗体の二量体の性質のため、二つの操作システイン残基を生じることに留意されたい。置きかえられた(「操作」された)システイン(Cys)残基を有する変異体が、新規に導入及び改変されたシステインチオール基の反応性について評価される。チオール反応性の値は、0〜1.0の範囲の相対的な数値の用語であり、いずれのシステイン操作抗体についても測定可能である。本発明のシステイン操作抗体のチオール反応性の値は、0.6〜1.0;0.7〜1.0;又は0.8〜1.0である。
突然変異誘発によりシステイン操作抗体を調製するために、開始ポリペプチドのアミノ酸配列変異体をコードするDNAが、当技術分野で既知の様々な方法により調製される。これら方法には、限定されないが、部位特異的(又はオリゴヌクレオチド媒介性)突然変異誘発、PCR突然変異誘発、及びポリペプチドをコードする調製済みDNAのカセット式突然変異誘発による調製が含まれる。組み換え抗体の変異体は、制限酵素断片の操作又は合成オリゴヌクレオチドを用いた重複伸長PCRによっても構築される。突然変異誘発性プライマーはシステインコドンの置換をコードする。標準的な突然変異誘発技術を用いて、このような変異システイン操作抗体をコードするDNAを生成することができる。概説を、Sambrook et al Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989; 及びAusubel et al Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley-Interscience, New York, N.Y., 1993に見ることができる。
システインアミノ酸は、抗体の反応部位において操作され、これは鎖内又は分子間ジスルフィド結合を形成しない(Junutula, et al., 2008b Nature Biotech., 26(8):925-932; Dornan et al (2009) Blood 114(13):2721-2729;米国特許第7521541号;米国特許第7723485号;国際公開第2009/052249号、Shen et al (2012) Nature Biotech., 30(2):184-191; Junutula et al (2008) Jour of Immun. Methods 332:41-52)。操作システインチオールは、マレイミド又はアルファ−ハロアミドといったチオール反応性の求電子基を有する本発明のリンカー試薬又はリンカー−薬物中間体と反応し、システイン操作抗体(ThioMab)と薬物(D)部分のADCを形成することができる。したがって、薬物部分の位置は、設計、制御及び認知することができる。操作システインチオール基は一般に、チオール反応性のリンカー試薬又はリンカー−薬物中間体と高収率で反応するため、薬物負荷を制御することができる。重鎖又は軽鎖上の単一の部位における置換によりシステインアミノ酸を導入するための抗体の改変により、対称な抗体上に二つの新規システインが得られる。2に近い薬物負荷を達成することができ、コンジュゲーション生成物ADCがほぼ均一となる。
システイン操作抗体は、鎖内ジスルフィド基の減少及び再酸化によるリンカー−薬物中間体とのコンジュゲーションのために調製される。
システイン操作抗体を含むがこれに限定されない抗体は、がんの治療における本発明の抗体−薬物コンジュゲートに有用であると思われ、限定しないが、細胞表面受容体に対する抗体、及び腫瘍関連抗原(TAA)を含む。特定の腫瘍関連抗原が当技術分野で既知であり、これらは当技術分野で周知の方法及び情報を使用した抗体の生成において使用するために調製することができる。がんの診断及び治療法のために有用な細胞標的を発見しようと、研究者は、一又は複数の正常な非がん性細胞と比較して、一又は複数の特定の種類のがん細胞の表面上に特異的に発現される膜貫通ポリペプチド又はそれ以外の腫瘍関連ポリペプチドを同定しようとしてきた。しばしば、このような腫瘍関連ポリペプチドは、非がん性細胞の表面と比較して、がん細胞の表面上により豊富に発現される。このような腫瘍関連細胞表面の抗原ポリペプチドの同定により、抗体ベースの治療法による破壊のために、さらに特異的にがん細胞を標的化することができるようになった。
腫瘍関連抗原(TAA)の例には、限定されないが、以下に列挙するものが含まれる。利便性のために、すべてが当技術分野において既知であるこれら抗原に関する情報を以下に列挙する。この情報には、Center for Biotechnology Information(NCBI)の核酸及びタンパク質配列同定条約による名称、別称、Genbank登録番号及び主な参考文献が含まれる。以下に列挙されるTAAに対応する核酸及びタンパク質配列は、GenBankなどの公共データベースに利用可能である。抗体によって標的とされる腫瘍関連抗原には、引用文献において同定された配列に対し、少なくとも約70%、80%、85%、90%、又は95%の配列同一性を有する、及び/又は引用文献に見られる配列を有するTAAとほぼ同じ生物学的特性又は特徴を呈するアミノ酸配列変異体及びアイソフォームがすべて含まれる。例えば、変異体配列を有するTAAは、通常、列挙された対応する配列を有するTAAに特異的に結合する抗体に対し、特異的に結合することができる。参考文献の配列及び開示内容は、参照により本明細書に明示的に引用される。
(1)BMPR1B(骨形成タンパク質受容体タイプIB、Genbank登録番号NM_001203)
ten Dijke,P., et al Science 264 (5155):101-104 (1994), Oncogene 14 (11):1377-1382 (1997));国際公開第2004063362号(請求項2);同第2003042661号(請求項12);米国特許出願公開第2003134790号(頁38−39);国際公開第2002102235号(請求項13;頁296);国際公開第2003055443号(頁91−92);国際公開第200299122号(実施例2;頁528−530);国際公開第2003029421号(請求項6);国際公開第2003024392号(請求項2;図112);国際公開第200298358号(請求項1;頁183);国際公開第200254940号(頁100−101);国際公開第200259377号(頁349−350);国際公開第200230268号(請求項27;頁376);国際公開第200148204号(実施例;図4)
NP_001194骨形成タンパク質受容体、タイプIB/pid=NP_001194.1−
相互参照:MIM:603248;NP_001194.1;AY065994
(2)E16(LAT1、SLC7A5、Genbank登録番号NM_003486)
Biochem. Biophys. Res. Commun. 255 (2), 283-288 (1999), Nature 395 (6699):288-291 (1998), Gaugitsch, H.W., et al (1992) J. Biol. Chem. 267 (16):11267-11273);国際公開第2004048938号(実施例2);国際公開第2004032842号(実施例IV);国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第200278524号(実施例2);国際公開第200299074号(請求項19;頁127−129);国際公開第200286443号(請求項27;頁222、393);国際公開第2003003906号(請求項10;頁293);国際公開第200264798号(請求項33;頁93−95);国際公開第200014228号(請求項5;頁133−136);米国特許出願公開第2003224454号(図3);国際公開第2003025138号(請求項12;頁150);
NP_003477 溶質担体ファミリー7(カチオン性アミノ酸輸送体、y+
系)、メンバー5/pid=NP_003477.3−ホモサピエンス
相互参照:MIM:600182;NP_003477.3;NM_015923;NM_003486_1
(3)STEAP1(前立腺の六つの膜貫通上皮抗原、Genbank登録番号NM_012449)
Cancer Res. 61 (15), 5857-5860 (2001), Hubert, R.S., et al (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (25):14523-14528);国際公開第2004065577号(請求項6);国際公開第2004027049号(図1L);EP1394274(実施例11);国際公開第2004016225号(請求項2);国際公開第2003042661号(請求項12);米国特許出願公開第2003157089号(実施例5);米国特許出願公開第2003185830号(実施例5);米国特許出願公開第2003064397号(図2);国際公開第200289747号(実施例5;頁618−619);国際公開第2003022995号(実施例9;図13A、実施例53;頁173、実施例2;図2A);
NP_036581 前立腺の六つの膜貫通上皮抗原
相互参照:MIM:604415;NP_036581.1;NM_012449_1
(4)0772P(CA125、MUC16、Genbank登録番号AF361486)
J. Biol. Chem. 276 (29):27371-27375 (2001);国際公開第2004045553号(請求項14);国際公開第200292836号(請求項6;図12);国際公開第200283866号(請求項15;頁116−121);米国特許出願公開第2003124140号(実施例16);相互参照:GI:34501467;AAK74120.3;AF361486_1
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核球増強因子、メソテリン、Genbank登録番号NM_005823)Yamaguchi, N., Et Al Biol. Chem. 269 (2), 805-808 (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (20):11531-11536 (1999), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (1):136-140 (1996), J. Biol. Chem. 270 (37):21984-21990 (1995);国際公開第2003101283(請求項14);(国際公開第2002102235(請求項13;頁287−288);国際公開第2002101075(請求項4;頁308−309);国際公開第200271928(頁320−321);国際公開第9410312(頁52−57);相互参照:MIM:601051;NP_005814.2;NM_005823_1
(6)NaPi2b(NAPI−3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質担体ファミリー34(リン酸ナトリウム)、メンバー2、タイプIIナトリウム依存性リン酸輸送体3b,Genbank登録番号NM_006424)
J. Biol. Chem. 277 (22):19665-19672 (2002), Genomics 62 (2):281-284 (1999), Feild, J.A., et al (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 258 (3):578-582);国際公開第2004022778号(請求項2);EP1394274(実施例11);国際公開第2002102235号(請求項13;頁326);EP875569(請求項1;頁17−19);国際公開第200157188号(請求項20;頁329);国際公開第2004032842号(実施例IV);国際公開第200175177号(請求項24;頁139−140);
相互参照:MIM:604217;NP_006415.1;NM_006424_1
(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマホリン5b Hlog、Semaドメイン、七つのトロンボスポンジン反復(タイプ1及びタイプ1様)、膜貫通ドメイン(TM)及び短い細胞質ドメイン、(セマホリン)5B、Genbank登録番号AB040878)
Nagase T., et al (2000) DNA Res. 7 (2):143-150);国際公開第2004000997号(請求項1);国際公開第2003003984号(請求項1);国際公開第200206339号(請求項1;頁50);国際公開第200188133号(請求項1;頁41−43、48−58);国際公開第2003054152号(請求項20);国際公開第2003101400号(請求項11);
登録:Q9P283;EMBL;AB040878;BAA95969.1. Genew;HGNC:10737;
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子、Genbank登録番号AY358628);Ross et al (2002) Cancer Res. 62:2546-2553;米国特許出願公開第2003129192号(請求項2);米国特許出願公開第2004044180号(請求項12);米国特許出願公開第2004044179号(請求項11);米国特許出願公開第2003096961号(請求項11);米国特許出願公開第2003232056号(実施例5);国際公開第2003105758号(請求項12);米国特許出願公開第2003206918号(実施例5);EP1347046(請求項1);国際公開第2003025148号(請求項20);
相互参照:GI:37182378;AAQ88991.1;AY358628_1
(9)ETBR(エンドセリン タイプB受容体、Genbank登録番号AY275463);
Nakamuta M., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 177, 34-39, 1991; Ogawa Y., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 248-255, 1991; Arai H., et al Jpn. Circ. J. 56, 1303-1307, 1992; Arai H., et al J. Biol. Chem. 268, 3463-3470, 1993; Sakamoto A., Yanagisawa M., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 656-663, 1991; Elshourbagy N.A., et al J. Biol. Chem. 268, 3873-3879, 1993; Haendler B., et al J. Cardiovasc. Pharmacol. 20, s1-S4, 1992; Tsutsumi M., et al Gene 228, 43-49, 1999; Strausberg R.L., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 16899-16903, 2002; Bourgeois C., et al J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 3116-3123, 1997; Okamoto Y., et al Biol. Chem. 272, 21589-21596, 1997; Verheij J.B., et al Am. J. Med. Genet. 108, 223-225, 2002; Hofstra R.M.W., et al Eur. J. Hum. Genet. 5, 180-185, 1997; Puffenberger E.G., et al Cell 79, 1257-1266, 1994; Attie T., et al, Hum. Mol. Genet. 4, 2407-2409, 1995; Auricchio A., et al Hum. Mol. Genet. 5:351-354, 1996; Amiel J., et al Hum. Mol. Genet. 5, 355-357, 1996; Hofstra R.M.W., et al Nat. Genet. 12, 445-447, 1996; Svensson P.J., et al Hum. Genet. 103, 145-148, 1998; Fuchs S., et al Mol. Med. 7, 115-124, 2001; Pingault V., et al (2002) Hum. Genet. 111, 198-206;国際公開第2004045516号(請求項1);国際公開第2004048938号(実施例2);国際公開第2004040000号(請求項151);国際公開第2003087768号(請求項1);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第200261087号(図1);国際公開第2003016494号(図6);国際公開第2003025138号(請求項12;頁144);国際公開第200198351号(請求項1;頁124−125);EP522868(請求項8;図2);国際公開第200177172(請求項1;頁297−299);米国特許出願公開第2003109676号;米国特許第6518404号(図3);米国特許第5773223号(請求項1a;Col31−34);国際公開第2004001004号;
(10)MSG783(RNF124、仮説のタンパク質FLJ20315、Genbank登録番号NM_017763);
国際公開第2003104275号(請求項1);国際公開第2004046342号(実施例2);国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第2003083074号(請求項14;頁61);国際公開第2003018621号(請求項1);国際公開第2003024392号(請求項2;図93);国際公開第200166689号(実施例6);
相互参照:LocusID:54894;NP_060233.2;NM_017763_1
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA−1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺がん関連遺伝子1、前立腺がん関連タンパク質1、前立腺2の六つの膜貫通上皮抗原、六つの膜貫通前立腺タンパク質、Genbank登録番号AF455138)
Lab. Invest. 82 (11):1573-1582 (2002);国際公開第2003087306号;米国特許出願公開第2003064397号(請求項1;図1);国際公開第200272596号(請求項13;頁54−55);国際公開第200172962号(請求項1;図4B);国際公開第2003104270号(請求項11);国際公開第2003104270号(請求項16);米国特許出願公開第2004005598号(請求項22);国際公開第2003042661号(請求項12);米国特許出願公開第2003060612号(請求項12;図10);国際公開第200226822号(請求項23;図2);国際公開第200216429号(請求項12;図10);
相互参照:GI:22655488;AAN04080.1;AF455138_1
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーM、メンバー4、Genbank登録番号NM_017636)
Xu, X.Z., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (19):10692-10697 (2001), Cell 109 (3):397-407 (2002), J. Biol. Chem. 278 (33):30813-30820 (2003);米国特許出願公開第2003143557号(請求項4);国際公開第200040614号(請求項14;頁100−103);国際公開第200210382号(請求項1;図9A);国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第200230268号(請求項27;頁391);米国特許出願公開第2003219806号(請求項4);国際公開第200162794号(請求項14;図1A−D);
相互参照:MIM:606936;NP_060106.2;NM_017636_1
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形癌由来増殖因子、Genbank登録番号NP_003203又はNM_003212)
Ciccodicola, A., et al EMBO J. 8 (7):1987-1991 (1989), Am. J. Hum. Genet. 49 (3):555-565 (1991);米国特許出願公開第2003224411号(請求項1);国際公開第2003083041号(実施例1);国際公開第2003034984号(請求項12);国際公開第200288170号(請求項2;頁52−53);国際公開第2003024392号(請求項2;図58);国際公開第200216413号(請求項1;頁94−95、105);国際公開第200222808号(請求項2;図1);米国特許第5854399号(実施例2;Col17−18);米国特許第5792616号(図2);
相互参照:MIM:187395;NP_003203.1;NM_003212_1
(14)CD21(CR2(補体受容体2)又はC3DR(C3d/エプスタインバールウイルス受容体)又はHs.73792 Genbank登録番号M26004)
Fujisaku et al (1989) J. Biol. Chem. 264 (4):2118-2125); Weis J.J., et al J. Exp. Med. 167, 1047-1066, 1988; Moore M., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 9194-9198, 1987; Barel M., et al Mol. Immunol. 35, 1025-1031, 1998; Weis J.J., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83, 5639-5643, 1986; Sinha S.K., et al (1993) J. Immunol. 150, 5311-5320;国際公開第2004045520号(実施例4);米国特許出願公開第2004005538号(実施例1);国際公開第2003062401号(請求項9);国際公開第2004045520号(実施例4);国際公開第9102536号(図9.1−9.9);国際公開第2004020595号(請求項1);
Accession:P20023;Q13866;Q14212;EMBL;M26004;AAA35786.1.
(15)CD79b(CD79B、CD79b、IGb(免疫グロブリン関連ベータ)、B29、Genbank登録番号NM_000626又は11038674)
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2003) 100 (7):4126-4131, Blood (2002) 100 (9):3068-3076, Muller et al (1992) Eur. J. Immunol. 22 (6):1621-1625;国際公開第2004016225号(請求項2、図140);国際公開第2003087768号、米国特許出願公開第2004101874(請求項1、頁102);国際公開第2003062401号(請求項9);国際公開第200278524号(実施例2);米国特許出願公開第2002150573号(請求項5,頁15);米国特許第5644033号;国際公開第2003048202号(請求項1、頁306及び309);国際公開第99/558658号、米国特許第6534482号(請求項13、図17A/B);国際公開第200055351号(請求項11,頁1145−1146);
相互参照:MIM:147245;NP_000617.1;NM_000626_1
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(ホスファターゼアンカータンパク質1aを含有するSH2ドメイン)、SPAP1B、SPAP1C、Genbank登録番号NM_030764、AY358130)
Genome Res. 13 (10):2265-2270 (2003), Immunogenetics 54 (2):87-95 (2002), Blood 99 (8):2662-2669 (2002), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (17):9772-9777 (2001), Xu, M.J., et al (2001) Biochem. Biophys. Res. Commun. 280 (3):768-775;国際公開第2004016225号(請求項2);国際公開第2003077836号;国際公開第200138490号(請求項5;図18D−1−18D−2);国際公開第2003097803号(請求項12);国際公開第2003089624号(請求項25);
相互参照:MIM:606509;NP_110391.2;NM_030764_1
(17)HER2(ErbB2、Genbank登録番号M11730)
Coussens L., et al Science (1985) 230(4730):1132-1139); Yamamoto T., et al Nature 319, 230-234, 1986; Semba K., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82, 6497-6501, 1985; Swiercz J.M., et al J. Cell Biol. 165, 869-880, 2004; Kuhns J.J., et al J. Biol. Chem. 274, 36422-36427, 1999; Cho H.-S., et al Nature 421, 756-760, 2003; Ehsani A., et al (1993) Genomics 15, 426-429;国際公開第2004048938号(実施例2);国際公開第2004027049号(図1I);国際公開第2004009622号;国際公開第2003081210号;国際公開第2003089904号(請求項9);国際公開第2003016475号(請求項1);米国特許出願公開第2003118592号;国際公開第2003008537号(請求項1);国際公開第2003055439号(請求項29;図1A−B);国際公開第2003025228号(請求項37;図5C);国際公開第200222636号(実施例13;頁95−107);国際公開第200212341号(請求項68;図7);国際公開第200213847号(頁71−74);国際公開第200214503号(頁114−117);国際公開第200153463号(請求項2;頁41−46);国際公開第200141787号(頁15);国際公開第200044899号(請求項52;図7);国際公開第200020579号(請求項3;図2);米国特許第5869445号(請求項3;Col31−38);国際公開第9630514号(請求項2;頁56−61);EP1439393(請求項7);国際公開第2004043361号(請求項7);国際公開第2004022709号;国際公開第200100244号(実施例3;図4);
Accession:P04626;M11767;AAA35808.1;EMBL;M11761;AAA35808.1.
(18)NCA(CEACAM6、Genbank登録番号M18728);
Barnett T., et al Genomics 3, 59-66, 1988; Tawaragi Y., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 150, 89-96, 1988; Strausberg R.L., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99:16899-16903, 2002;国際公開第2004063709号;EP1439393(請求項7);国際公開第2004044178号(実施例4);国際公開第2004031238号;国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第200278524号(実施例2);国際公開第200286443号(請求項27;頁427);国際公開第200260317号(請求項2);
Accession:P20023;P40199;Q14920;EMBL;M29541;AAA59915.1.EMBL;M18728;
(19)MDP(DPEP1、Genbank登録番号BC017023)
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26):16899-16903 (2002));国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第200264798号(請求項33;頁85−87);日本国特許第05003790号(図6−8);国際公開第9946284号(図9);
相互参照:MIM:179780;AAH17023.1;BC017023_1
(20)IL20Ra(IL20Ra、ZCYTOR7、Genbank登録番号AF184971);
Clark H.F., et al Genome Res. 13, 2265-2270, 2003; Mungall A.J., et al Nature 425, 805-811, 2003; Blumberg H., et al Cell 104, 9-19, 2001; Dumoutier L., et al J. Immunol. 167, 3545-3549, 2001; Parrish-Novak J., et al J. Biol. Chem. 277, 47517-47523, 2002; Pletnev S., et al (2003) Biochemistry 42:12617-12624; Sheikh F., et al (2004) J. Immunol. 172, 2006-2010;EP1394274(実施例11);米国特許出願公開第2004005320号(実施例5);国際公開第2003029262号(頁74−75);国際公開第2003002717号(請求項2;頁63);国際公開第200222153号(頁45−47);米国特許出願公開第2002042366号(頁20−21);国際公開第200146261号(頁57−59);国際公開第200146232号(頁63−65);国際公開第9837193号(請求項1;頁55−59);
Accession:Q9UHF4;Q6UWA9;Q96SH8;EMBL;AF184971;AAF01320.1.
(21)ブレビカン(BCAN、BEHAB、Genbank登録番号AF229053)
Gary S.C., et al Gene 256, 139-147, 2000; Clark H.F., et al Genome Res. 13, 2265-2270, 2003; Strausberg R.L., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 16899-16903, 2002;米国特許出願公開第2003186372号(請求項11);米国特許出願公開第2003186373(請求項11);米国特許出願公開第2003119131号(請求項1;図52);米国特許出願公開第2003119122号(請求項1;図52);米国特許出願公開第2003119126号(請求項1);米国特許出願公開第2003119121号(請求項1;図52);米国特許出願公開第2003119129号(請求項1);米国特許出願公開第2003119130号(請求項1);米国特許出願公開第2003119128号(請求項1;図52);米国特許出願公開第2003119125号(請求項1);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第200202634号(請求項1);
(22)EphB2R(DRT、ERK、Hek5、EPHT3、Tyro5、Genbank登録番号NM_004442)
Chan,J. and Watt, V.M., Oncogene 6 (6), 1057-1061 (1991) Oncogene 10 (5):897-905 (1995), Annu. Rev. Neurosci. 21:309-345 (1998), Int. Rev. Cytol. 196:177-244 (2000);国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第200053216号(請求項1;頁41);国際公開第2004065576号(請求項1);国際公開第2004020583号(請求項9);国際公開第2003004529号(頁128−132);国際公開第200053216(請求項1;頁42);
相互参照:MIM:600997;NP_004433.2;NM_004442_1
(23)ASLG659(B7h、Genbank登録番号AX092328)
米国特許出願公開第20040101899(請求項2);国際公開第2003104399(請求項11);国際公開第2004000221号(図3);米国特許出願公開第2003165504号(請求項1);米国特許出願公開第2003124140号(実施例2);米国特許出願公開第2003065143号(図60);国際公開第2002102235号(請求項13;頁299);米国特許出願公開第2003091580号(実施例2);国際公開第200210187号(請求項6;図10);国際公開第200194641号(請求項12;図7b);国際公開第200202624号(請求項13;図1A−1B);米国特許出願公開第2002034749号(請求項54;頁45−46);国際公開第200206317号(実施例2;頁320−321、請求項34;頁321−322);国際公開第200271928号(頁468−469);国際公開第200202587号(実施例1;図1);国際公開第200140269号(実施例3;頁190−192);国際公開第200036107号(実施例2;頁205−207);国際公開第2004053079号(請求項12);国際公開第2003004989号(請求項1);国際公開第200271928号(頁233−234、452−453);国際公開第0116318号;
(24)PSCA(前立腺幹細胞抗原前駆体、Genbank登録番号AJ297436)
Reiter R.E., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 1735-1740, 1998; Gu Z., et al Oncogene 19, 1288-1296, 2000; Biochem. Biophys. Res. Commun.(2000) 275(3):783-788;国際公開第2004022709号;EP1394274(実施例11);米国特許出願公開第2004018553号(請求項17);国際公開第2003008537号(請求項1);国際公開第200281646号(請求項1;頁164);国際公開第2003003906号(請求項10;頁288);国際公開第200140309号(実施例1;図17);米国特許出願公開第2001055751号(実施例1;図1b);国際公開第200032752号(請求項18;図1);国際公開第9851805号(請求項17;頁97);国際公開第9851824号(請求項10;頁94);国際公開第9840403号(請求項2;図1B);
Accession:O43653;EMBL;AF043498;AAC39607.1.
(25)GEDA(Genbank登録番号AY260763);
AAP14954脂肪腫HMGIC融合パートナー様タンパク質/pid=AAP14954.1−ホモサピエンス
種:ホモサピエンス(ヒト)
国際公開第2003054152号(請求項20);国際公開第2003000842号(請求項1);国際公開第2003023013号(実施例3、請求項20);米国特許出願公開第2003194704号(請求項45);
相互参照:GI:30102449;AAP14954.1;AY260763_1
(26)BAFF−R(B細胞活性化因子受容体、BLyS受容体3、BR3、Genbank登録番号AF116456);BAFF受容体/pid=NP_443177.1−ホモサピエンス
Thompson, J.S., et al Science 293 (5537), 2108-2111 (2001);国際公開第2004058309号;国際公開第2004011611号;国際公開第2003045422号(実施例;頁32−33);国際公開第2003014294号(請求項35;図6B);国際公開第2003035846号(請求項70;頁615−616);国際公開第200294852号(Col136−137);国際公開第200238766号(請求項3;頁133);国際公開第200224909号(実施例3;図3);
相互参照:MIM:606269;NP_443177.1;NM_052945_1;AF132600
(27)CD22(B細胞受容体CD22−Bアイソフォーム、BL−CAM、Lyb−8、Lyb8、SIGLEC−2、FLJ22814、Genbank登録番号AK026467);
Wilson et al (1991) J. Exp. Med. 173:137-146;国際公開第2003072036号(請求項1;図1);
相互参照:MIM:107266;NP_001762.1;NM_001771_1
(28)CD79a(CD79A、CD79α、免疫グロブリン関連アルファ、Igベータ(CD79B)と共有結合的に相互作用して表面上においてIg M分子との複合体を形成し、B細胞分化に関与するシグナルを伝達するB細胞特異的タンパク質)、pI:4.84、MW:25028 TM:2[P]遺伝子染色体:19q13.2、Genbank登録番号NP_001774.10
国際公開第2003088808号、米国特許出願公開第20030228319号;国際公開第2003062401号(請求項9);米国特許出願公開第2002150573号(請求項4、頁13−14);国際公開第9958658号(請求項13、図16);国際公開第9207574号(図1);米国特許第5644033号;Ha et al (1992) J. Immunol. 148(5):1526-1531; Mueller et al (1992) Eur. J. Biochem. 22:1621-1625; Hashimoto et al (1994) Immunogenetics 40(4):287-295; Preud’homme et al (1992) Clin. Exp. Immunol. 90(1):141-146; Yu et al (1992) J. Immunol. 148(2) 633-637; Sakaguchi et al (1988) EMBO J. 7(11):3457-3464;
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫受容体1、CXCL13ケモカインにより活性化され、リンパ球遊走及び体液防御に機能し、HIV−2感染と、恐らくはAIDS、リンパ腫、骨髄腫、及び白血病の発生に参画するGタンパク質共役受容体);372 aa、pI:8.54 MW:41959 TM:7[P]遺伝子染色体:11q23.3、Genbank登録番号NP_001707.1)
国際公開第2004040000号;国際公開第2004015426号;米国特許出願公開第2003105292号(実施例2);米国特許第6555339号(実施例2);国際公開第200261087号(図1);国際公開第200157188号(請求項20、頁269);国際公開第200172830号(頁12−13);国際公開第200022129号(実施例1、頁152−153、実施例2、頁254−256);国際公開第9928468号(請求項1、頁38);米国特許第5440021号(実施例2、col49−52);国際公開第9428931号(頁56−58);国際公開第9217497号(請求項7、図5);Dobner et al (1992) Eur. J. Immunol. 22:2795-2799; Barella et al (1995) Biochem. J. 309:773-779;
(30)HLA−DOB(ペプチドに結合し、それらをCD4+ Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のベータサブユニット);273 aa、pI:6.56 MW:30820 TM:1[P]遺伝子染色体:6p21.3、Genbank登録番号NP_002111.1)
Tonnelle et al (1985) EMBO J. 4(11):2839-2847; Jonsson et al (1989) Immunogenetics 29(6):411-413; Beck et al (1992) J. Mol. Biol. 228:433-441; Strausberg et al (2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899-16903; Servenius et al (1987) J. Biol. Chem. 262:8759-8766; Beck et al (1996) J. Mol. Biol. 255:1-13; Naruse et al (2002) Tissue Antigens 59:512-519;国際公開第9958658号(請求項13、図15);米国特許第6153408(Col35−38);米国特許第5976551号(col168−170);米国特許第6011146(col145−146);Kasahara et al (1989) Immunogenetics 30(1):66-68; Larhammar et al (1985) J. Biol. Chem. 260(26):14111-14119;
(31)P2X5(プリン作動性受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル5(細胞外ATPによって開口されたイオンチャネル)は、シナプス伝達及びニューロン形成に関与していると思われ、不足は特発性排尿筋不安定の病態生理学に寄与すると思われる);422 aa)、pI:7.63、MW:47206 TM:1[P]遺伝子染色体:17p13.3、Genbank登録番号NP_002552.2)
Le et al (1997) FEBS Lett. 418(1-2):195-199;国際公開第2004047749号;国際公開第2003072035号(請求項10);Touchman et al (2000) Genome Res. 10:165-173;国際公開第200222660号(請求項20);国際公開第2003093444号(請求項1);国際公開第2003087768号(請求項1);国際公開第2003029277号(頁82);
(32)CD72(B細胞分化抗原CD72、Lyb−2)タンパク質配列完全maeaity...tafrfpd(1..359;359 aa)、pI:8.66、MW:40225 TM:1[P]遺伝子染色体:9p13.3、Genbank登録番号NP_001773.1)
国際公開第2004042346号(請求項65);国際公開第2003026493号(頁51−52、57−58);国際公開第200075655号(頁105−106);Von Hoegen et al (1990) J. Immunol. 144(12):4870-4877; Strausberg et al (2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899-16903;
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)(タイプIロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーの膜タンパク質)は、B細胞活性化とアポトーシスを制御し、機能欠損は、全身性紅斑性狼瘡患者の疾患活性の上昇に関連付けられる);661 aa、pI:6.20、MW:74147 TM:1[P]遺伝子染色体:5q12、Genbank登録番号NP_005573.1)
米国特許出願公開第2002193567号;国際公開第9707198号(請求項11、頁39−42);Miura et al (1996) Genomics 38(3):299-304; Miura et al (1998) Blood 92:2815-2822;国際公開第2003083047号;国際公開第9744452号(請求項8、頁57−61);国際公開第200012130号(頁24−26);
(34)FcRH1(Fc受容体様タンパク質1(C2タイプIg様ドメイン及びITAMドメインを含有する免疫グロブリンFcドメインの推定上の受容体)は、Bリンパ球の分化を担っていると思われる);429 aa、pI:5.28、MW:46925 TM:1[P]遺伝子染色体:1q21−1q22、Genbank登録番号NP_443170.1)
国際公開第2003077836号;国際公開第200138490号(請求項6、図18E−1−18−E−2);Davis et al (2001) Proc. Natl. Acad. Sci USA 98(17):9772-9777;国際公開第2003089624号(請求項8);EP1347046(請求項1);国際公開第2003089624号(請求項7);
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転位関連2(B細胞及びリンパ腫発生を担っている可能性のある推定上の免疫受容体;転移による遺伝子の劣化が一部のB細胞悪性腫瘍に起こる);977 aa、pI:6.88 MW:106468 TM:1[P]遺伝子染色体:1q21、Genbank登録番号Human:AF343662、AF343663、AF343664、AF343665、AF369794、AF397453、AK090423、AK090475、AL834187、AY358085;Mouse:AK089756、AY158090、AY506558;NP_112571.1
国際公開第2003024392号(請求項2、図97);Nakayama et al (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 277(1):124-127;国際公開第2003077836号;国際公開第200138490号(請求項3、図18B−1−18B−2);
(36)TENB2(TMEFF2、トモレグリン(tomoregulin)、TPEF、HPP1、TR、増殖因子及びホリスタチンのEGF/ヘレグリンファミリーに関連する推定上の膜貫通プロテオグリカン);374 aa、NCBI 登録:AAD55776、AAF91397、AAG49451、NCBI RefSeq:NP_057276;NCBI遺伝子:23671;OMIM:605734;SwissProt Q9UIK5;Genbank登録番号AF179274;AY358907、CAF85723、CQ782436
国際公開第2004074320号(配列番号810);特開2004113151号(配列番号2、4、8);国際公開第2003042661号(配列番号580);国際公開第2003009814号(配列番号411);EP1295944(頁69−70);国際公開第200230268号(頁329);国際公開第200190304号(配列番号2706);米国特許出願公開第2004249130号;米国特許出願公開第2004022727号;国際公開第2004063355号;米国特許出願公開第2004197325号;米国特許出願公開第2003232350号;米国特許出願公開第2004005563号;米国特許出願公開第2003124579号;Horie et al (2000) Genomics 67:146-152; Uchida et al (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 266:593-602; Liang et al (2000) Cancer Res. 60:4907-12; Glynne-Jones et al (2001) Int J Cancer. Oct 15;94(2):178-84;
(37)PMEL17(銀のホモログ;SILV;D12S53E;PMEL17;(SI);(SIL);ME20;gp100)BC001414;BT007202;M32295;M77348;NM_006928;McGlinchey, R.P. et al (2009) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (33), 13731-13736; Kummer, M.P. et al (2009) J. Biol. Chem. 284 (4), 2296-2306;
(38)TMEFF1(EGF様ドメイン及び二つのホリスタチン様ドメイン1を有する膜貫通タンパク質;トモレグリン−1;H7365;C9orf2;C9ORF2;U19878;X83961)NM_080655;NM_003692;Harms, P.W. (2003) Genes Dev. 17 (21), 2624-2629; Gery, S. et al (2003) Oncogene 22 (18):2723-2727;
(39)GDNF−Ra1(GDNFファミリー受容体アルファ1;GFRA1;GDNFR;GDNFRA;RETL1;TRNR1;RET1L;GDNFR−アルファ1;GFR−ALPHA−1;U95847;BC014962;NM_145793)NM_005264;Kim, M.H. et al (2009) Mol. Cell. Biol. 29 (8), 2264-2277; Treanor, J.J. et al (1996) Nature 382 (6586):80-83;
(40)Ly6E(リンパ球抗原6複合体、座位E;Ly67,RIG−E,SCA−2,TSA−1)NP_002337.1;NM_002346.2;de Nooij-van Dalen, A.G. et al (2003) Int. J. Cancer 103 (6), 768-774; Zammit, D.J. et al (2002) Mol. Cell. Biol. 22 (3):946-952;
(41)TMEM46(shisaホモログ2(ツメガエル);SHISA2)NP_001007539.1;NM_001007538.1;Furushima, K. et al (2007) Dev. Biol. 306 (2), 480-492; Clark, H.F. et al (2003) Genome Res. 13 (10):2265-2270;
(42)Ly6G6D(リンパ球抗原6複合体、座位G6D;Ly6−D、MEGT1)NP_067079.2;NM_021246.2;Mallya, M. et al (2002) Genomics 80 (1):113-123; Ribas, G. et al (1999) J. Immunol. 163 (1):278-287;
(43)LGR5(ロイシンリッチリピート含有Gタンパク質共役受容体5;GPR49、GPR67)NP_003658.1;NM_003667.2;Salanti, G. et al (2009) Am. J. Epidemiol. 170 (5):537-545; Yamamoto, Y. et al (2003) Hepatology 37 (3):528-533;
(44)RET(retがん原遺伝子;MEN2A;HSCR1;MEN2B;MTC1;(PTC);CDHF12;Hs.168114;RET51;RET−ELE1)NP_066124.1;NM_020975.4;Tsukamoto, H. et al (2009) Cancer Sci. 100 (10):1895-1901; Narita, N. et al (2009) Oncogene 28 (34):3058-3068;
(45)LY6K(リンパ球抗原6複合体、座位K;LY6K;HSJ001348;FLJ35226)NP_059997.3;NM_017527.3;Ishikawa, N. et al (2007) Cancer Res. 67 (24):11601-11611; de Nooij-van Dalen, A.G. et al (2003) Int. J. Cancer 103 (6):768-774;
(46)GPR19(Gタンパク質共役受容体19;Mm.4787)NP_006134.1;NM_006143.2;Montpetit, A. and Sinnett, D. (1999) Hum. Genet. 105 (1-2):162-164; O’Dowd, B.F. et al (1996) FEBS Lett. 394 (3):325-329;
(47)GPR54(KISS1受容体;KISS1R;GPR54;HOT7T175;AXOR12)NP_115940.2;NM_032551.4;Navenot, J.M. et al (2009) Mol. Pharmacol. 75 (6):1300-1306; Hata, K. et al (2009) Anticancer Res. 29 (2):617-623;
(48)ASPHD1(アスパラギン酸ベータ−ヒドロキシラーゼドメイン含有1;LOC253982)NP_859069.2;NM_181718.3;Gerhard, D.S. et al (2004) Genome Res. 14 (10B):2121-2127;
(49)チロシナーゼ(TYR;OCAIA;OCA1A;チロシナーゼ;SHEP3)NP_000363.1;NM_000372.4;Bishop, D.T. et al (2009) Nat. Genet. 41 (8):920-925; Nan, H. et al (2009) Int. J. Cancer 125 (4):909-917;
(50)TMEM118(リングフィンガー型タンパク質、膜貫通2;RNFT2;FLJ14627)NP_001103373.1;NM_001109903.1;Clark, H.F. et al (2003) Genome Res. 13 (10):2265-2270; Scherer, S.E. et al (2006) Nature 440 (7082):346-351
(51)GPR172A(Gタンパク質共役受容体172A;GPCR41;FLJ11856;D15Ertd747e)NP_078807.1;NM_024531.3;Ericsson, T.A. et al (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (11):6759-6764; Takeda, S. et al (2002) FEBS Lett. 520 (1-3):97-101
一実施態様では、抗体はBMPR1Bに結合する;
一実施態様では、抗体はE16に結合する;
一実施態様では、抗体はSTEAP1に結合する;
一実施態様では、抗体は0772Pに結合する;
一実施態様では、抗体はMPFに結合する;
一実施態様では、抗体はNaPi2bに結合する;
一実施態様では、抗体はSema 5bに結合する;
一実施態様では、抗体はPSCA hlgに結合する;
一実施態様では、抗体はETBRに結合する;
一実施態様では、抗体はMSG783に結合する;
一実施態様では、抗体はSTEAP2に結合する;
一実施態様では、抗体はTrpM4に結合する;
一実施態様では、抗体はCRIPTOに結合する;
一実施態様では、抗体はCD21に結合する;
一実施態様では、抗体はCD79bに結合する;
一実施態様では、抗体はFcRH2に結合する;
一実施態様では、抗体はHER2に結合する;
一実施態様では、抗体はNCAに結合する;
一実施態様では、抗体はMDPに結合する;
一実施態様では、抗体はIL20Rαに結合する;
一実施態様では、抗体はブレビカンに結合する;
一実施態様では、抗体はEphB2Rに結合する;
一実施態様では、抗体はASLG659に結合する;
一実施態様では、抗体はPSCAに結合する;
一実施態様では、抗体はGEDAに結合する;
一実施態様では、抗体はBAFF−Rに結合する;
一実施態様では、抗体はCD22に結合する;
一実施態様では、抗体はCD79aに結合する;
一実施態様では、抗体はCXCR5に結合する;
一実施態様では、抗体はHLA−DOBに結合する;
一実施態様では、抗体はP2X5に結合する;
一実施態様では、抗体はCD72に結合する;
一実施態様では、抗体はLY64に結合する;
一実施態様では、抗体はFcRH1に結合する;
一実施態様では、抗体はIRTA2に結合する;
一実施態様では、抗体はTENB2に結合する;
一実施態様では、抗体はPMEL17に結合する;
一実施態様では、抗体はTMEFF1に結合する;
一実施態様では、抗体はGDNF−Ra1に結合する;
一実施態様では、抗体はLy6Eに結合する;
一実施態様では、抗体はTMEM46に結合する;
一実施態様では、抗体はLy6G6Dに結合する;
一実施態様では、抗体はLGR5に結合する;
一実施態様では、抗体はRETに結合する;
一実施態様では、抗体はLY6Kに結合する;
一実施態様では、抗体はGPR19に結合する;
一実施態様では、抗体はGPR54に結合する;
一実施態様では、抗体はASPHD1に結合する;
一実施態様では、抗体はチロシナーゼに結合する;
一実施態様では、抗体はTMEM118に結合する;
一実施態様では、抗体はGPR172Aに結合する;
一実施態様では、抗体はCD33に結合する;
抗体は、例えば、米国特許第4816567号に記載されるように、当技術分野において既知の、組み換え法及び組成物を用いて生成することができる。いくつかの実施態様では、抗体は、真核生物宿主細胞(例えば、哺乳動物宿主細胞)において生成される。いくつかの実施態様では、抗体は原核宿主細胞(例えば、大腸菌)において生成される。
薬物負荷は、抗体一つ当たりの薬物部分の平均数である。薬物負荷は、抗体(Ab)一つにつき、1〜8の薬物(D)とすることができる、即ち、1、2、3、4、5、6、7、及び8の薬物部分が抗体に共有結合的に結合している。ADCの組成物には、1〜8の範囲の薬物にコンジュゲートした抗体の集団が含まれる。コンジュゲート反応に基づくADCの調製における抗体一つ当たりの薬物の平均数は、質量分析、ELISAアッセイ、電気泳動、及びHPLCのような一般的な手段により特徴づけられる。pの観点からADCの量的分布も決定されうる。ELISAにより、ADCの特定の調製物におけるpの平均値が決定される(Hamblett et al (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070; Sanderson et al (2005) Clin. Cancer Res. 11:843-852)。しかしながら、p(薬物)値の分配は、抗体−抗原結合及びELISAの検出限界により識別できない。また、抗体−薬物コンジュゲートの検出のためのELISAアッセイは、重鎖若しくは軽鎖断片、又は特定のアミノ酸残基といった、薬物部分の抗体への結合位置を決定することができない。いくつかの例では、pが他の薬物負荷を含むADC由来の何らかの値である場合、均一なADCの分離、精製、及び特徴づけは、逆相HPLC又は電気泳動などの手段により達成されうる。
いくつかの実施態様では、ADCはアントラサイクリンを含む。アントラサイクリンは、細胞傷害活性を呈する抗生物質化合物である。どのような理論にも拘束されることを意図しないが、研究は、アントラサイクリンが、複数の異なるメカニズムによって細胞を殺すように作用しうることを示した。そのようなメカニズムには以下が含まれる:1)細胞のDNA中への薬物分子のインタカレーションによる、DNA依存性の核酸合成の阻害;2)薬物による遊離ラジカルの生成と、それが細胞高分子と反応して生じる細胞の損傷、及び/又は3)薬物分子と細胞膜との相互作用(例えば、C. Peterson et al., “Transport And Storage Of Anthracycline In Experimental Systems And Human Leukemia” in Anthracycline Antibiotics In Cancer Therapy; N.R. Bachur, “Free Radical Damage” id. at pp.97-102参照)。それらの細胞傷害性能力により、アントラサイクリンは、白血病、乳癌、肺癌、卵巣腺癌及び肉腫といった多数のがんの治療に使用されてきた(例えば、P.H- Wiernik, in Anthracycline: Current Status And New Developments p 11参照)。
PNU−159682は、ネモルビシンの強力な代謝産物(又は誘導体)である(Quintieri, et al. (2005) Clinical がん Research 11(4):1608-1617)。ネモルビシンは、ドキソルビシンのグリコシドアミノ上に2−メトキシモルホリノ基を有するドキソルビシンの半合成アナログであり、臨床評価段階にあるもので(Grandi et al (1990) Cancer Treat. Rev. 17:133; Ripamonti et al (1992) Brit. J. Cancer 65:703;)、この臨床評価には、肝細胞癌の第II/III相治験が含まれている(Sun et al (2003) Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 22, Abs1448; Quintieri (2003) Proceedings of the American Association of Cancer Research, 44:1st Ed, Abs 4649; Pacciarini et al (2006) Jour. Clin. Oncology 24:14116)
ネモルビシン又はネモルビシン誘導体を含む非限定的且つ例示的なADCは、式Ia:
(Ia)
[式中、R11は水素原子、ヒドロキシ又はメトキシ基であり、R22はC1−C5アルコキシ基、又はその薬学的に許容される塩であり;
L1及びZは一緒に、本明細書に記載されるリンカー(L)であり;
Tは本明細書に記載される抗体(Ab)抗体であり;且つ
mは1〜約20である]に示される。
いくつかの実施態様では、mは1〜10、1〜7、1〜5、又は1〜4である。
いくつかの実施態様では、R11及びR22は共にメトキシ(−OMe)である。
ネモルビシン又はネモルビシン誘導体を含む更なる非限定的且つ例示的なADCは、式Ib:
(Ic)
[式中、R11は水素原子、ヒドロキシ又はメトキシ基であり、R22はC1−C5アルコキシ基、又はその薬学的に許容される塩であり;
L2及びZは一緒に、本明細書に記載されるリンカー(L)であり;
Tは本明細書に記載される抗体(Ab)抗体であり;且つ
mは1〜約20である]に示される。いくつかの実施態様では、mは1〜10、1〜7、1〜5、又は1〜4である。
いくつかの実施態様では、R11及びR22は共にメトキシ(−OMe)である。
いくつかの実施態様では、ネモルビシン含有ADCのネモルビシン成分はPNU−159682である。
いくつかのこのような実施態様では、ADCの薬物部分は以下の構造のうちの一つを有する:
;又は
;
[構造中、波線はリンカー(L)への結合を示す]。
PNU−159682を含むアントラサイクリンは、本明細書に記載されるリンカーを含む、複数の結合部位及び様々なリンカーを介して抗体にコンジュゲートできる(米国特許出願公開第2011/0076287号;国際公開第2009/099741号;米国特許出願公開第2010/0034837号;国際公開第2010/009124号)。
ネモルビシンを含む例示的ADC及びリンカーには、限定されないが:
PNU−159682マレイミドアセタール−Ab;
PNU−159682−val−cit−PAB−Ab;
PNU−159682−val−cit−PAB−スペーサー−Ab;
PNU−159682−val−cit−PAB−スペーサー(R1R2)−Ab:
(式中、R1及びR2は、独立して、H及びC1−C6アルキルから選択される);及び
PNU−159682−マレイミド−Ab
が含まれる。
PNU−159682マレイミドアセタール−Abのリンカーは、酸不安定性であり、PNU−159682−val−cit−PAB−Ab、PNU−159682−val−cit−PAB−スペーサー−Ab、及びPNU−159682−val−cit−PAB−スペーサー(R1R2)−Abのリンカーはプロテアーゼ切断可能である。
が含まれる。
本発明の抗体−薬物コンジュゲート(ADC)は、例えば、腫瘍抗原の過剰発現を特徴とする、様々な疾患又は障害を治療するために使用することができる。例示的状態又は過剰増殖性障害には、良性又は悪性の固形腫瘍、及び白血病及びリンパ性悪性腫瘍といった血液学的障害が含まれる。他には、神経細胞、グリア、星状細胞、視床下部、腺、マクロファージ、間質、胞胚腔の、及び炎症性、血管新生性及び自己免疫を含む免疫性の障害が含まれる。
別の実施態様では、本明細書に記載されるような抗CD33抗体を含む本発明のADCは、非ホジキンリンパ腫(NHL)、びまん性大細胞型造血性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)、及び骨髄細胞白血病(MCL)のような、B細胞関連がん及び増殖性疾患を含む血液悪性腫瘍の治療方法に使用される。米国特許第8226945号;Li et al (2013) Mol. Cancer. Ther. 12(7):1255-1265; Polson et al (2010) Leukemia 24:1566-1573; Polson et al (2011) Expert Opin. Investig. Drugs 20(1):75-85を参照されたい。これら文献の内容は、参照により本明細書に包含される。
工程1:
トルエン(6mL)中のトリホスゲン(218.2mg、0.735mmol)を0℃に冷却した後、トルエン(4mL)中、化合物1(600mg、1.84mmol)及びトリエチルアミン(372mg、3.68mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を、1時間室温に温めた後、溶液を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(EtOAc/Hex3:7)で精製し、白色の固体として所望の生成物2を得た(600mg、83.9%)MS(ESI):405.59[M+NH4]+。
工程2:
無水DCM(2.5mL)中、化合物3(150mg、0.234mmol)の溶液に対し、無水DCM(0.5mL)中、分子ふるい(粉末−4Å、100mg)、4−ジメチルアミノピリジン(142.8mg、1.17mmol)及び化合物2の溶液(272.75mg、0.701mmol)を加えた。溶液を暗所において25℃で5日間撹拌した。粗生成物をprep−TLC(MeOH:CH2Cl2=1:40)により精製して生成物4を得た(140mg、60.2%)。
LCMS (5-95, AB, 1.5 min), 0.983 min, MS = 994.4 [M+H]+;
工程3:
氷浴したDCM(1mL)中の化合物4(80.0mg、0.080mmol)の溶液に対し、DCM(0.4mL)中のジクロル酢酸(1.61mmol)の溶液を加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。ジエチルエーテル及びヘキサンの混合物を加えた。赤色の粗固形物を、それ以上精製することなく次の工程に使用した(52mg、85%)。
(S)−4−(2−(1−(5−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ペンチルカルバモイル)シクロブタンカルボキシアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル 4−ニトロフェニル炭酸塩
スキーム1
化合物1(150g、1.53mol)を、HOAc(1000mL)中、化合物2(201g、1.53mol)の撹拌された溶液に加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物を還流で8時間加熱した。減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を、EtOAcで抽出し(500mL×3)、H2Oで洗浄した。その混合有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。それを石油エーテルで洗浄し、白色の固形物として化合物3を得た(250g、77.4%)。
DPPA(130g、473mmol)及びTEA(47.9g、473mmol)を、t−BuOH(200mL)中の化合物3(100g、473mmol)の溶液に加えた。混合物を還流で8時間、N2下において加熱した。混合物を濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(PE:EtOAc=3:1)で精製し、化合物4を得た(13g、10%)。
無水EtOAc(30mL)中の化合物4(28g、992mmol)の溶液に対し、HCl/EtOAc(50mL)を滴下した。室温で5時間撹拌した後、混合物を濾過し、固形物を乾燥して化合物5を得た(16g、73.7%)。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6):δ 8.02(s、2H)、6.99(s、2H)、3.37-3.34(m、2H)、2.71-2.64(m、2H)、1.56-1.43(m、4H)、1.23-1.20(m、2H)。
ジオキサンとH2O(50mL/75mL)の混合物中の化合物6の混合物(17.50g、0.10mol)に対し、K2CO3(34.55g、0.25mol)を加えた。Fmoc−Cl(30.96g、0.12mol)を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで2時間温めた。有機溶媒を減圧下で除去し、水スラリーを、6MのHCl溶液を用いてpH=3に調節し、EtOAcにより抽出した(100mL×3)。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物7を得た(38.0g、95.6%)。
DCMとMeOH(100mL/50mL)の混合物中の化合物7(4.0g、10mmol)の溶液に対し、4−アミノ−フェニル−メタノール(8)(1.6g、13mmol、1.3当量)及びEEDQ(3.2g、13mmol、1.3当量)を加えた。室温で16時間、N2下において撹拌した後、混合物を濃縮して茶色の固体を得た。MTBE(200mL)を加え、15℃で2時間撹拌した。固体を濾過により収集し、MTBEで洗浄し(50mL×2)、オレンジ色の固体として粗生成物9を得た(4.2g、84%)。
LCMS (ESI): m/z 503.0 [M+1]。
乾燥DMF(20mL)中の化合物9(4.2g、8.3mmol)の撹拌された溶液に対し、ピペリジン(1.65mL、17mmol、2.0当量)を室温で滴下した。混合物を室温で30分間撹拌したところ、固体の沈殿物が形成された。乾燥DCM(50mL)を加えると、混合物は直ちに透き通った。混合物を室温で更に30分間撹拌すると、LCMSは化合物9が消費されていることを示した。これは減圧下における濃縮乾固であり(ピペリジンが残っていないことを確認する)、残留物はEtOAcとH2O(50mL/20mL)とに分割された。水性相を、EtOAcで洗浄し(50mL×2)、濃縮して、油性残留物として10を得た(2.2g、94%)(少量のDMFを含有していた)。
DME(50mL)中の化合物11(8.0g、29.7mmol)の溶液に対し、水(30mL)中、化合物10(6.0g、21.4mmol)及びNaHCO3(7.48g、89.0mmol)の溶液を含を加えた。室温で16時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物を、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製して、白色の固形物として粗化合物12を得た(6.4 g、68.7%)。
LCMS (ESI): m/z 435.0 [M+1]。
THFとMeOH(20mL/10mL)の混合物中の化合物12(6.4g、14.7mmol)の溶液に対し、H2O(20mL)中のLiOH.H2O(1.2g、28.6mmol)の溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をprep−HPLCにより精製して化合物13を得た(3.5g、収率:58.5%)。
LCMS (ESI): m/z 406.9 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.88 - 5.85 (m, 1 H), 5.78 (s, 2 H), 4.54 - 4.49 (m, 3 H), 4.38 - 4.32 (m, 1 H), 3.86 - 3.75 (m, 1 H), 3.84 - 3.80 (m, 2 H), 3.28 - 3.21 (m, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 1 H), 3.00 - 2.80 (m, 1 H), 2.37 - 2.28 (m, 2 H)。
DIPEA(1.59g、12.3mmol)とBOP−Cl(692mg、2.71mmol)を、0℃のDMF(10mL)中、化合物13(1.0g、2.46mmol)の溶液に加え、続いて化合物5(592mg、2.71mmol)を加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。反応混合物をクエン酸溶液(10mL)でクエンチし、DCM/MeOH(10:1)で抽出した。有機層を乾燥及び濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(DCM:MeOH=10:1)で精製し、化合物14を得た(1.0g、71%)。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6):δ 10.00(s、1H)、7.82-7.77(m、2H)、7.53(d、J=8.4 Hz、2 H)、7.19(d、J=8.4 Hz、2 H)、6.96(s、2H)、5.95(t、J=6.4 Hz、1H)、5.39(s、2H)、5.08(t、J=5.6 Hz、1H)、4.40-4.35(m、3H)、4.09(d、J=4.8 Hz、1 H)、3.01(d、J=3.2 Hz、2 H)、3.05-2.72(m、4H)、2.68-2.58(m、3H)、2.40-2.36(m、4H)、1.72-1.70(m、3H)、1.44-1.42(m、1H)、1.40-1.23(m、6H)、1.21-1.16(m、4H)。
乾燥DMF(20ml)中の化合物14(500mg、0.035mmol)の溶液に対し、化合物PNP(533mg、1.75mmol)及びDIPEA(340mg、2.63mmol)を20℃で加え、混合物を16℃で2時間にわたりN2雰囲気下で撹拌させた。混合物を濃縮し、pre−TLC(DCM/MeOH=10/1)により精製して生成物INT5を得た(250mg、39%)LCMS (ESI, 5-95AB, 1.5分): 0.842分, m/z 736.4 [M+1]。
4−((2R,5S,Z)−5−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−4−フルオロ−6−メチル−2−(3−ウレイドプロピル)ヘプト−3−エナミド)ベンジル 4−ニトロフェニル炭酸塩
スキーム2
化合物1(10.0g、85.36mmol)、化合物2(13.3g、89.79mmol)の混合物を150℃で1時間撹拌した。混合物を、25℃に冷却し、固体をお湯に溶解した。混合物を氷浴して更に冷却した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄した。濾過ケーキを乾燥して白色の固体として化合物3を得た(19.0g、90.0%)。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 11.96(br、1H)、7.78-7.77(m、4H)、3.52(t、J=6.8 Hz、2H)、2.18(t、J=7.2 Hz、2H)、1.59-1.51(m、2H)、1.47-1.41(m、2H)。
無水DCM(100mL)の化合物3(9.0g、36.40mmol)の混合物に対し、(COCl)2(15.0mL、157.76mmol)、DMF(1mL)を室温で滴下した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を無水THF(60mL)中において希釈し、再び濃縮して黄色の固体としてアシルクロリドを得た。無水THF(60mL)中の化合物4(6.6g、37.25mmol)の混合物に対し、n−BuLi(15.0mL、2.5M、37.5mmol)を、N2下において−78℃で滴下した。THF(40mL)中の上記アシルクロリドを、−78℃でゆっくりと混合物中に加えた。反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、次いでNH4Cl水溶液(30mL)でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、水で洗浄した。混合有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(PE/EtOAc3:1)で精製し、白色の固体として粗化合物5を得た(13.0g、87.9%)。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ7.89-7.83(m、4H)、7.32-7.28(m、2H)、7.25-7.22(m、1H)、7.19-7.17(m、2H)、4.66-4.60(m、1H)、4.30(t、J=8.4 Hz、1H)、4.17(dd、J=9.2、2.8 Hz、1H)、3.61(t、J=6.4 Hz、2H)、3.00 − 2.78(m、4H)、1.70-1.60(m、4H)。
DCM(100mL)中の化合物6(3.0g、25.39mmol)の溶液に対し、PCC(10.9g、50.78mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間N-2下において撹拌した。混合物をシリカゲルプラグを通して濾過した。濾液を減圧下において25℃の浴温で濃縮し、オイルとして化合物7 を得た(1.8g、61.0%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ 9.18(d、J=18.4Hz、1 H)、5.79(dd、J=32.8、9.2 Hz、1 H)、3.02-2.93(m、1 H)、1.13(d、J=6.8 Hz、6 H)。
DCM(20mL)中の化合物5(6.0g、14.7mmol)の溶液を氷浴により0℃に冷却した。DCM(1.0M、15mL、15mmol)中のBu2BOTfを滴下し、続いてEt3N(3.03g、30mmol)を、内部温度を3℃を下回る温度に維持する速度で滴下した。氷浴をドライアイス−アセトン浴に替えた。内部温度が−65℃を下回るまで降下したとき、DCM(10mL)中の化合物7(1.5g、12.9mmol)iを滴下した。溶液を20分間ドライアイス−アセトン浴中で撹拌し、次いで1時間氷浴した。反応混合物を水性リン酸バッファー(pH=7.0、20mL)及びMeOH(10mL)でクエンチした。この濁った溶液に対し、MeOH/30%のH2O2の混合物(2:1、20mL)を、内部温度を10℃を下回る温度に維持する速度で加えた。溶液を更に1時間撹拌した後、揮発物を、25−30℃の浴温でロータリーエバポレーターで除去した。スラリーを、EtOAcで抽出した(50mL×3)。混合有機層を、飽和Na2SO3溶液(15mL)、5%のNaHCO3溶液(30mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。これをNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(PE/EtOAc3:1)で精製し、オイルとして粗化合物8を得た(4.0g、59.7%)。
LCMS (ESI): m/z 505.0 [M-17]。
DCM(20mL)中、化合物8(4.0g、7.65mmol)及びCl3CCN(1.67g、11.48mmol)の溶液に対し、N2下においてDBU(234mg、1.53mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(EtOAc中5%−20%の石油)で精製し、化合物9を得た(3.0g、58.8%)。
LCMS (ESI): m/z 505.1 [M-160]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.72 - 7.69 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 3H), 5.69 - 5.63 (q, 1H), 4.89 (dd, J = 37.6, 9.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.76 (m, 2H), 0.96 - 0.92 (q, 6H)。
キシレン(5mL)中の化合物9(3.0g、4.50mmol)の溶液を、マイクロウェーブ内で2時間135℃で加熱した。混合物を、25℃に冷却し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(EtOAc中5%−10%−50%の石油)で精製し、化合物10を得た(1.4g、46.7%)。
LCMS (ESI): m/z 685.0 [M+H2O]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.81 (m, 2H), 7.71 - 7.69 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 36.4, 9.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.74 (q, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.00 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 6H)。
THF/H2O(v/v4:1、10mL)中の化合物10(1.4g、2.1mmol)の溶液に対し、H2O2(水中1.43g、30%、12.6mmol)、続いてLiOH.H2O(264.6mg、6.3mmol)を加えた。溶液を1.5時間25℃で撹拌し、飽和Na2SO3溶液(8mL)を加えた。溶媒の除去後、残留物をDCMで抽出した(20mL×2)。水溶液を、1MのHClを用いてpH=1.0に酸性化し、EtOAc/MeOHで抽出した(10/1、25mL×3)。混合有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物11を得た(1.0g、93.4%)。
LCMS (ESI): m/z 527.0 [M+Na+]。
DCM/MeOH(v/v2:1、7.5mL)中、化合物11(1.0g、1.97mmol)及び(4−アミノフェニル)メタノール(364mg、2.96mmol)の溶液に対し、N2下においてEEDQ(732mg、2.96mmol)を0℃で加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(EtOAc中30%の石油)で精製し、粗化合物13を得た(1.0g、82.8%)。
LCMS (ESI): m/z 614.0 [M+H+]。
EtOH(20mL)中の化合物13(1.5g、2.45mmol)の溶液に対し、NH2NH2・xH2O(471mg、c=50%、7.35mmol)を加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物として化合物14を得た(1.18g、100%)。
DMF(10mL)中の化合物14(1.18g、2.45mmol)の混合物に対し、TEA(496mg、4.90mmol)を、続いてCDI(795mg、4.90mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでNH3 H2O(5mL)を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の除去後、残留物をprep−HPLC(FA)により精製し、固体として化合物15を得た(350mg、27.1%、2工程)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 9.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.38 (br, 2H), 5.09 (dd, J = 38.4, 9.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 15.2, 5.2 Hz, 2H), 2.18 - 2.14 (m, 1H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 3H), 0.94 - 0.89 (m, 6H)。
無水EtOH(10mL)中の化合物15(120mg、0.23mmol)の溶液に対し、NaBH4(104mg、2.74mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。H2O(1mL)を加えて反応をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をprep−TLC(DCM/MeOH=4:1)により精製して、未知の不純物を含有する粗化合物16を得た(50mg)。
DMF(4mL)中の化合物16(50mg、0.13mmol)の混合物に対し、TEA(39mg、0.39mmol)を、続いて化合物17(61mg、0.20mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をprep−HPLC(FA)により精製して白色の固体として化合物18を得た(30mg、40%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.37 (br, 2H), 4.95 (dd, J = 38.8, 9.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.09 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 6H), 1.28 - 1.25 (m, 1H), 1.19 - 1.15 (m, 2H), 0.84 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 6H)。
乾燥DMF(2mL)中の化合物18(20mg、0.035mmol)の溶液に対し、PNP炭酸塩(32mg、0.105mmol)及びDIPEA(9mg、0.07mmol)を20℃で加えた。16℃で16時間N2下において撹拌した後、混合物を濾過し、prep−TLC(DCM/MeOH=10/1)により精製し、化合物19(INT6)を得た(18mg、収率:69%)。
4−((S)−2−(4−((S)−1−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル 4−ニトロフェニル炭酸塩
スキーム3
NaN3(20g、285.7mmol)の溶液を、希釈したH2O(75mL)に溶解し、DCM(100mL)を加えた。氷浴で冷却し、撹拌を3時間続ける間に、Tf2O(19.2mL、114.28mmol)を30分かけてゆっくりと加えた。混合物を分液漏斗に入れ、CH2Cl2相を収集した。水性部分をCH2Cl2で抽出した(50mL×2)。トリフリルアジドを含有する有機画分をプールし、飽和Na2CO3(150mL)で一度洗浄し、それ以上精製することなく使用した。化合物1(10g、57.14mmol)を、K2CO3(11.83g、85.7mmol)及びCuSO4・5H2O(1.43g、5.71mmol)希釈H2O(50mL)及びMeOH(100mL)と混合した。上記で生成したCH2Cl2(120mL)中のトリフリルアジドを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、有機溶媒を減圧下で除去し、水性スラリーをH2O(100mL)で希釈した。濃縮HClを用いてそれをpH6に酸性化し、0.2M、pH6.2のリン酸バッファー(150mL)により希釈し、EtOACで洗浄し(100mL×3)、スルホンアミド副産物を除去した。次いで水性相を、濃縮HClを用いてpH2に酸性化した。これをEtOAc/MeOH(20:1)で抽出した(100mL×4)。EtOAc/MeOH抽出物を混合し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートして、それ以上精製することなく化合物2を得た(10g、87%)。
無水THF(300mL)中、化合物3(18.00g、108.36mmol)の溶液に対し、NaH(5.2g、130.03mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで化合物4(25.64g、130.03mmol)を混合物中にゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(PE:EtOAc=1:1)で精製して所望の生成物を得た(20g、96%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ 3.84(s, 3H), 3.81(s, 3H), 2.25(s、3H)。
無水DCM(150mL)中の化合物6(20.0g、79.59mmol)の混合物に対し、Et3N(24.16g、238.77mmol)及びHATU(45.40g、119.39mmol)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、次いでNHMe(OMe)HCl(11.65g、119.39mmol)を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和水性Na2CO3(100mL×3)、飽和クエン酸(100mL×3)及びブライン(100mL)で希釈した。有機層を、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(PE:EtOAc=10:1)で精製して所望の生成物を得た(20.0g、85.4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.73 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 5H), 6.01 (s, 1H), 5.40 (dd, J = 5.2 Hz, 1H), 5.08-4.99 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 2.8 Hz, 1H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.21-2.02 (m, 4H), 1.02-1.33 (m, 2H), 0.86-0.77 (m, 6H)。
化合物7(12g、40.77mmol)を無水DCM(40mL)に溶解し、結果として得られた溶液を、ドライアイス/アセトン浴で−78℃に冷却した。DIBAL−H(122.3mL、122.3mmol、トルエン中1.0M)を滴下し、結果として得られた打溶液を−78℃で4時間撹拌した。過剰な水素化物を、−78℃でMeOH(40mL)を付加することによりクエンチし、結果として得られた溶液を室温に温めた。溶液をエバポレートして、それ以上精製することなく化合物8を得た(〜9.2g、96%)。
MeOH(150mL)中、化合物8(クルード、〜9.2g、39.1mmol)及び化合物5(11.27g、58.65mmol)の溶液に対し、K2CO3(16.2g、117.3mmol)を加えた。その反応混合液を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(PE:EtOAc=50:1)で精製して所望の生成物を得た(4g、44%)。
DMF(15mL)中、化合物9(4.0g、17.29mmol)及び化合物2(4.17g、20.75mmol)の溶液に対し、Cu(CH3CN)4PF6(1.29g、3.46mmol)を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を精製して化合物10を得た(5.0g、66.8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.73 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 5H), 6.01 (s, 1H), 5.40 (dd, J = 5.2 Hz, 1H), 5.08-4.99 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 2.8 Hz, 1H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.21-2.02 (m, 4H), 1.02-1.33 (m, 2H), 0.86-0.77 (m, 6H)。
DMF(15mL)中の化合物10(クルード、〜3.8g、8.79mmol)の溶液に対し、EEDQ(4.34g、17.58mmol)及び化合物11(1.62g、13.18mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、N2下において室温で一晩撹拌した。混合物をprep−HPLCにより精製し、化合物12を得た(650mg、13.7%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.33-7.23 (m, 7H), 6.01 (s, 1H), 5.47-5.43 (m, 3H), 5.04-4.96 (m, 2H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.04-2.94 (m, 3H), 2.09-1.97 (m, 4H), 1.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.82-0.74 (m, 6H)。
MeOH(15mL)中の化合物12(650mg、1.21mmol)の反応物に対し、Pd/C(300mg)を加えた。反応混合物をH2下において室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して13を得た(450mg、92%)。
LCMS (ESI): RT = 0.611 min, M+H+= 404.0. method = 5-95 /1.5分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4, 2H), 6.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.46-5.42 (m, 3H), 5.14 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.00-2.93 (m, 3H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.25-1.21 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 6H)。
化合物13(390mg、0.965mmol)及び化合物14(327mg、1.06mmol)をDMF(10mL)に16℃で溶解した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1)により精製して所望の生成物15を得た(400mg、収率:54%)。
LCMS: (5-95, AB, 1.5分), 0.726 min, MS=597.1[M+1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.00 (s, 2 H), 6.03 - 6.00 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 5.14 - 5.11 (t, J = 5.8 Hz, 1 H)), 4.91 - 4.87 (m, 1 H), 4.43 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.38 (s, 2 H), 3.03 - 2.98 (m, 2 H), 2.14 - 2.05 (m, 4 H), 1.50 - 1.46 (m, 4 H), 1.27 - 1.18 (m, 4 H), 0.82 - 0.77 (m, 6 H)。
乾燥DMF(2mL)中の化合物15(30mg、0.05mmol)の溶液に対し、PNP炭酸塩(46mg、0.15mmol)及びDIPEA(13mg、0.101mmol)を20℃で加えた。16℃で16時間N2下において撹拌した後、混合物を濾過し、prep−TLC(DCM/MeOH=10/1)により精製し、16(INT7)を得た(25mg、収率:65%)。
スキーム4
工程1:
DMSO(1mL)中PNU−INT1(90.00mg、119.08umol)及び化合物INT5(131.42mg、178.63umol)の溶液に対し、Et3N(60.25mg、592.42umol)を25℃で加えた。25℃で1時間撹拌した後、反応混合物をH2O(5mL)で希釈し、DCM/MeOH(10mL/1mL)で二回抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を生じさせ、prep−TLC(DCM:MeOH=10:1)により精製して、赤色の固体として所望の生成物(50mg、31%)[4−[[(2S)−2−[[1−[5−(2,5−ジオキソピロール−1−イル)ペンチルカルバモイル]シクロブタンカルボニル]アミノ]−5−ウレイド−ペンタノイル]アミノ]フェニル]メチル N−[2−[[2−[(2S,4S)−4−[[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)−9−メトキシ−1−メチル−3,4,4a,6,7,9,9a,10a−オクタヒドロ−1H−ピラノ[1,2]オキサゾロ[3,4−b][1,4]オキサジン−3−イル]オキシ]−2,5,12−トリヒドロキシ−7−メトキシ−6,11−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−テトラセン−2−イル]−2−オキソ−エトキシ]カルボニル−メチル−アミノ]エチル]−N−メチル−カルバメートPNU−LD2を得た。
LCMS: (10-80, AB, 3.0分), 1.948 min, MS = 1352.5 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 13.82 (s, 1H), 13.20 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.10 (m, 2H), 6.61 (s, 2H), 5.4 (br, 1H), 5.2-4.4 (m, 10H), 4.01 (s, 6H), 3.53-3.33 (m, 14H), 3.16-2.50 (m, 19H), 1.94-1.18 (m, 22H)。
工程2:
DMSO(0.5mL)中PNU−INT1(11.00mg、14.55umol)及び化合物INT6(12.00mg、16.01umol)の溶液に対し、Et3N(7.36mg、72.75umol)を25℃で加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物をH2O(3mL)で希釈し、DCM/MeOH(5mL/0.5mL)で二回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を生じさせ、prep−TLC(DCM:MeOH=10:1)により精製し、赤色の固体として所望の生成物 [4−[[(Z,2R,5S)−5−[6−(2,5−ジオキソピロール−1−イル)ヘキサノイルアミノ]−4−フルオロ−6−メチル−2−(3−ウレイドプロピル)ヘプト−3−エノイル]アミノ]フェニル]メチル N−[2−[[2−[(2S,4S)−4−[[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)−9−メトキシ−1−メチル−3,4,4a,6,7,9,9a,10a−オクタヒドロ−1H−ピラノ[1,2]オキサゾロ[3,4−b][1,4]オキサジン−3−イル]オキシ]−2,5,12−トリヒドロキシ−7−メトキシ−6,11−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−テトラセン−2−イル]−2−オキソ−エトキシ]カルボニル−メチル−アミノ]エチル]−N−メチル−カルバメートPNU−LD4を得た(6mg、31.17%)。
LCMS: (10-80, AB, 3.0分), 1.894 分, MS = 1366.5 [M+H]+;
工程3:
DMSO(0.5mL)中、PNU−INT1(22.00mg、29.11umol)及び化合物INT7(23.49mg、32.02 umol)の溶液に対し、Et3N(14.73mg、145.55umol)を25℃で加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物をH2O(3mL)で希釈し、DCM/MeOH(5mL/0.5mL)で二回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を生じさせ、prep−TLC(DCM:MeOH=10:1)により精製し、赤色の固体として所望の生成物 [4−[[(2S)−2−[4−[(1S)−1−[6−(2,5−ジオキソピロール−1−イル)ヘキサノイルアミノ]−2−メチル−プロピル]トリアゾール−1−イル]−5−ウレイド−ペンタノイル]アミノ]フェニル]メチル N−[2−[[2−[(2S,4S)−4−[[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)−9−メトキシ−1−メチル−3,4,4a,6,7,9,9a,10a−オクタヒドロ−1H−ピラノ[1,2]オキサゾロ[3,4−b][1,4]オキサジン−3−イル]オキシ]−2,5,12−トリヒドロキシ−7−メトキシ−6,11−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−テトラセン−2−イル]−2−オキソ−エトキシ]カルボニル−メチル−アミノ]エチル]−N−メチル−カルバメートPNU−LD3を得た(14mg、34.89%)。
LCMS: (10-80, AB, 3.0分), 1.938 分, MS = 1378.5 [M+H]+;
還元及び再酸化によるコンジュゲーションのためのシステイン操作抗体の調製
特定の条件下において、システイン操作抗体が、DTT(クリーランド試薬、ジチオスレイトール)又はTCEP(トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩;Getz et al (1999) Anal. Biochem. Vol 273:73-80; Soltec Ventures, Beverly, MA)といった還元剤を用いた処理により、本発明のリンカー−薬物中間体とのコンジュゲーションに対して反応性に作製される。CHO細胞に発現される完全長システイン操作モノクローナル抗体(ThioMab)(Gomez et al (2010) Biotechnology and Bioeng. 105(4):748-760; Gomez et al (2010) Biotechnol. Prog. 26:1438-1445)を、例えば約50倍過剰のDTTで一晩室温で還元し、新規に導入されたシステイン残基と細胞培養物中に既存のシステインとの間に形成されるジスルフィド結合を還元した。
軽鎖アミノ酸はKabat(Kabat et al., Sequences of proteins of immunological interest, (1991) 5th Ed., US Dept of Health and Human Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD)により番号付けされる。重鎖アミノ酸は、Kabatシステムと明記する場合を除き、EU番号付けシステム系(Edelman et al (1969) Proc. Natl. Acad. of Sci. 63(1):78-85)に従って番号付けされる。一文字のアミノ酸の略称が使用される。
CHO細胞に発現される完全長システイン操作モノクローナル抗体(ThioMab)は、細胞培養条件により、操作システイン上に付加物(シスチン)を有するか、又はグルタチオン付加される。改変システインの反応性チオール基を遊離させるために、ThioMabを500mMのホウ酸ナトリウム及び500mMの塩化ナトリウム(約pH8.0)に溶解し、約50〜100倍過剰の1mMのTCEP(トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(Getz et al (1999) Anal. Biochem. Vol 273:73-80; Soltec Ventures, Beverly, MA)で約1〜2時間37℃で還元する。或いは、DTTを還元剤として使用することができる。鎖間ジスルフィド結合の形成を、非還元SDS−PAGE又は変性逆相HPLC PLRPカラムクロマトグラフィーによりモニタリングした。還元されたThioMabを希釈し、HiTrap SP FFカラムにおいて10mMの酢酸ナトリウム(pH5)中に充填し、0.3Mの塩化ナトリウムを含有するPBS、又は150mMの塩化ナトリウムを含有する50mMのトリス−Cl(pH7.5)で溶出する。
再酸化を実行することにより、ジスルフィド結合が、親Mab中に存在するシステイン残基間に再度確立された。溶出された還元ThioMabを、15X又は2mMのデヒドロアスコルビン酸(dhAA)(pH7)で3時間又は50mMのトリス−Cl(pH7.5)中で3時間、或いは2mMの硫酸銅(CuSO4)水溶液により室温で一晩処理する。当技術分野で既知の他のオキシダント、即ち酸化剤と、酸化条件を使用してもよい。周囲空気酸化も効果的である。このような弱い部分的酸化工程は、鎖内ジスルフィドを高フィデリティーで効率的に形成する。バッファーを、セファデックスG25樹脂での溶出により交換し、1mMのDTPAを含むPBSで溶出する。チオール/Abの値を、溶液の280nmにおける吸光度に基づく還元抗体濃度と、DTNB(Aldrich、Milwaukee、WI)との反応によるチオール濃度を決定することにより、及び412nmにおける吸光度の決定によりチェックする。
液体クロマトグラフィー/質量分析による分析を、拡大質量範囲を用いるTSQ Quantum Triple quadrupoleTM質量分析計(Thermo Electron,San Jose California)で実施した。試料を、PRLP−S(登録商標)(1000A、ミクロボアカラム(50mm×2.1mm、Polymer Laboratories,Shropshire,UK)、75℃に加熱)で色層分析した。30〜40%のBの直線勾配(溶媒A:水中、0.05%のTFA、溶媒B:アセトニトリル中、0.04%のTFA)を使用し、溶出剤を、エレクトロスプレー源を用いて直接イオン化した。データをXcalibur(登録商標)データシステムにより収集し、ProMass(登録商標)(Novatia、LLC、New Jersey)を用いて逆重畳積分を実施した。LC/MS分析に先立ち、抗体又は薬物コンジュゲート(50マイクログラム)をPNGase F(2単位/ml;PROzyme,San Leandro、CA)で2時間37°℃で処理し、N結合型糖鎖(炭水化物)を除去した。
疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)試料をButyl HIC NPRカラム(2.5ミクロン粒子サイズ、4.6mm×3.5cm)(Tosoh Bioscience)上に注入し、0.8ml/分で0〜70%のBの直線勾配で溶出した(A:50mMのリン酸カリウム(pH7)中、1.5Mの硫酸アンモニウム、B:50mMのリン酸カリウム(pH7)、20%のイソプロパノール)。多波長検出器を備えたAgilent 1100シリーズのHPLCシステム及びChemstationソフトウェアを使用して、抗体一つ当たりの薬物を異なる割合で有する抗体種を溶解及び定量化した。本発明のシステイン操作抗体は、上述した一般的方法により調製することができる。
操作抗体のシステインは、CHO細胞に発現される、グルタチオン及び/又はシステインとの混合ジスルフィドとして遮断された。これらシステインは、コンジュゲーションに先立ち「脱遮断」する必要があった。
2mMのEDTA、150mMのNaCl、20mMのスクシネート中の脱遮断抗体(5−12mg/mL)を、75〜100mMのトリス(pH7.5〜8)(1Mのトリスを使用)に導入した。共溶媒(DMSO、DMF、又はDMA)をこの抗体溶液に加え、続いてリンカー−薬物(DMSO又はDMF中)を加えて、最終%−10〜13%の有機溶媒及び最終濃度が抗体濃度に対して2.5〜10Xのリンカー−薬物を得た。反応を、室温で1〜12時間進行させた(最大のコンジュゲーションが達成されるまで)。コンジュゲーション反応物を、使い捨てカラムを用いたゲル濾過及び/又は陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製した(それぞれZeba又はS maxi)。分析的SECにより粗コンジュゲートが多量に集積していることが分かった場合(例えば、>10%)、調製用ゲル濾過(S200カラム)により追加的精製を実施した。次にコンジュゲートを、ゲル濾過又は透析を用いて製剤バッファー(20mM His−アセテート、pH5.5、240mMのスクロース)に替えた。次に精製済みコンジュゲートにTween−20を加え、最終濃度0.02%に到達させた。最終的なコンジュゲートの濃度は2.4〜7.5mg/mL(%収率:脱遮断抗体に基づいて34〜81%)であった。コンジュゲートをLCMSにより分析して薬物−抗体比(DAR)の測定値を得たところ、1.3〜2.1(平均:1.8)であった。また、コンジュゲートを、分析的SEC(Zenix又はShodexカラム)を用いて高分子量凝集物について分析した;最終的な、精製コンジュゲートは0〜10%の凝集を示した。また、コンジュゲートはエンドトキシン汚染について評価され、これは、すべての事例において1.3EU/mg以下であった。遊離非コンジュゲート薬物は、最終的なコンジュゲートの1%を超えなかった。
上記実施例の還元及び再酸化手順の後、抗体を、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)バッファーに溶解し、氷上で冷やす。過剰な、即ち約1.5モル〜20当量の、マレイミド又はブロモ−アセトアミドといったチオール−反応性官能基を含むリンカー−薬物中間体を、DMSOに溶解し、アセトニトリル及び水で希釈し、PBS中の冷却及び還元された再酸化抗体に加える。約一時間後、過剰なマレイミドを加えて反応をクエンチし、未反応の抗体チオール基をすべてキャップする。コンジュゲーション混合物をHiTrap SP FFカラムに充填して溶出し、過剰な薬物−リンカー中間体と他の不純物を除去する。反応混合物を遠心分離による限外濾過により濃縮し、システイン操作抗体薬物コンジュゲートを精製し、PBS中のG25樹脂による溶出により脱塩し、滅菌条件下で0.2μmのフィルターを通して濾過し、貯蔵のために凍結する。
本発明のADCは、上記に記載の手順により調製することができる。
次に選択リンカーが試験され、インビトロ及びインビボアッセイにおいて活性であることが判明した。切断データを以下の表に示す。
ペプチドリンカーと同じように、ADCの非ペプチドリンカーは、適切な薬物放出のためにリソソーム中において切断可能と思われる。細胞の消化小器官として、リソソームは、酸性のpHにおいて最適な加水分解活性を示す複数のプロテアーゼに富んでいる。カテプシンBは、代表的なリソソームプロテアーゼであり、ADCのペプチドリンカー(参照)の活性に寄与することが示されている。最初のスクリーニングとして、抗体とのコンジュゲーションに適した切断可能なリンカー−薬物コンストラクトを同定するためのアッセイを、精製カテプシンBを用いて開発した。リンカー−薬物の薬物成分を表すために、ノルフロキサシンを使用した。コントロールペプチド(例えばVal−Cit)に対する切断のパーセンテージと、切断反応の動力学的パラメーター(Km及びVmax)を、所定の時点で測定した。アッセイを以下に詳細に説明する。このアッセイに基づいて、様々なタンパク質分解性活性及び構造的に多岐にわたるリンカーが同定され、その後ADC作製に使用された。
基質として実験的リンカー−薬物を用いたカテプシンBの切断活性を、LC/MSを用いてノルフロキサシンの放出をモニタリングすることにより測定した。濃度を変化させたリンカー−薬物(3倍の段階希釈)を、20nMのカテプシンB(EMD Millipore cat.#219364、ヒト肝臓)、10mMのMES(pH6.0)、1mMのDTT、0.03%のCHAPS、及び25nMのノルフロキサシン−d5内標準(Santa Cruz Biotechnology、cat.#sc−301482)を含有する20uLの反応物中においてインキュベートした。反応物を、1時間37℃でインキュベートした後、60uLの2%ギ酸を加えて反応をクエンチした。停止した反応物2uLを、Waters Acquity UPLC BEH Phenylカラム(2.1mm×50mm、Waters cat.#186002884)に注入することにより、試料を分析した。2分の線形勾配(0%〜80%)のアセトニトリル、0.1%のギ酸をWater Acquity UPLC上で用いて試料を精製した。ノルフロキサシン及びノルフロキサシン−d5内標準を、ポジティブMRMモードで動作するAB Sciex QTrap 5500トリプル四重極型質量分析計(ノルフロキサシン 320−>233m/z、ノルフロキサシン−d5 325−>233m/z)を用いて検出した。定量化したノルフロキサシン(内標準により正規化)を、リンカー−薬物濃度に対してプロットし、その結果得られたプロットを、速度定数Km及びVmaxについて、GraphPad Prismソフトウェアを用いてミカエリスメンテンフィットと曲線適合した。
m/zADCの有効性を、以下のプロトコール(CELLTITER GLOTMLuminescent Cell Viability Assay, Promega Corp. Technical Bulletin TB288; Mendoza et al (2002) Cancer Res. 62;5485-5488)を用いる細胞増殖アッセイにより測定した。
1.培地中に約104個の細胞(SKBR−3、BT474、MCF7又はMDA−MB−468)を含有する細胞培養物100μlのアリコートを、96ウェルの不透明な壁を有するプレートの各ウェルに配した。
2.培地のみで細胞を含まないコントロールウェルを準備した。
3.ADCを実験ウェルに加え、3〜5日間インキュベートした。
4.プレートを、約30分間室温に平衡化した。
5.各ウェル中に存在する細胞培養培地の体積に等しい体積のCELLTITER GLOTM試薬を加えた。
6.内容物をオービタルシェーカーで2分間混合し、細胞溶解を誘導した。
7.プレートを室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
8.発光を記録し、RLU=相対発光ユニットとしてグラフに報告した。
データは、標準偏差の誤差の棒グラフを用いて複製の各セットの発光の平均としてプロッティングした。プロトコールは、CELLTITER GLOTM Luminescent Cellの修正版である。
培地:50/50/10%FBS/グルタミン/250μg/mL中で成長させたSK−BR−3 RPMI/20%FBS/グルタミン中で成長させたG−418 OVCAR−3
1.抗CD33抗体−薬物コンジュゲート(ADC)の有効性を、HL−60又はEOL−1(ヒト急性骨髄性白血病)のマウス異種移植片モデルにおいて調査した。HL−60細胞株はATCC(アメリカンタイプカルチャーコレクション;Manassas,VA)から、EOL−1細胞株はDSMZ(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures;Braunschweig,Germany)から、それぞれ入手した。
メスC.B−17 SCID マウス(Charles River Laboratories;Hollister,CA)の各々に対し、側腹部に五百万個のHL−60細胞又はEOL−1細胞を皮下接種した。異種移植片腫瘍が100〜300mm3の平均腫瘍体積に達したとき(0日目と呼ぶ)、動物を7〜10匹のマウスからなる群に無作為化し、単独のADCの静脈内注射を与えた。ADC投与の約4時間前に、動物に、過量(30mg/kg)の抗gDコントロール抗体を腹腔内投薬し、腫瘍細胞上にありうる非特異的抗体結合部位をブロックした。マウスの腫瘍及び体重を、試験期間を通して週に1〜2回測定した。体重の減少が開始時の>20%となったとき、マウスを速やかに安楽死させた。すべての動物は、腫瘍が3000mm3に達するか、又は切迫潰瘍の徴候を示す前に安楽死させられた。
2.抗Napi2B抗体−薬物コンジュゲート(ADC)の有効性を、OVCAR3−X2(ヒト卵巣がん)のマウス異種移植片モデルにおいて調査した。OVCAR3細胞株は、ATCC(アメリカンタイプカルチャーコレクション;Manassas,VA)から入手し、マウスにおける最適な増殖のためにGenentech社において亜系のOVCAR3−X2.1を生成した。
メスC.B−17 SCID−ベージュマウス(Charles River Laboratories;San Diego,CA)の各々に対し、胸郭の乳房状脂肪パッド領域に一千万個のOVCAR3−X2.1細胞を接種した。異種移植片腫瘍が100〜300mm3の平均腫瘍体積に達したとき(0日目と呼ぶ)、動物を7〜10匹のマウスからなる群に無作為化し、単独のADCの静脈内注射を与えた。マウスの腫瘍及び体重を、試験期間を通して週に1〜2回測定した。体重の減少が開始時の>20%となったとき、マウスを速やかに安楽死させた。すべての動物は、腫瘍が3000mm3に達するか、又は切迫潰瘍の徴候を示す前に安楽死させられた。
3.抗CD22抗体−薬物コンジュゲート(ADC)の有効性を、BJAB−luc(ヒトバーキットリンパ腫)又はWSU−DLCL2(ヒトびまん性大B細胞型リンパ腫)のマウス異種移植片モデルにおいて調査する。BJAB細胞株はDSMZ(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures;Braunschweig,Germany)から入手し、Genentech社においてルシフェラーゼ遺伝子を安定して発現する亜系BJAB−lucを生成する。WSU−DLCL2細胞株もDSMZから入手する。
メスC.B−17 SCIDマウス(Charles River Laboratories;Hollister,CA)の各々に対し、側腹部に2千万個のBJAB−luc細胞又はWSU−DLCL2細胞を皮下接種する。異種移植片腫瘍が100〜300mm3の平均腫瘍体積に達したとき(0日目と呼ぶ)、動物を7〜10匹のマウスからなる群に無作為化し、単独のADCの静脈内注射を与える。マウスの腫瘍及び体重を、試験期間を通して週に1〜2回測定する。体重の減少が開始時の>20%となったとき、マウスを速やかに安楽死させる。すべての動物は、腫瘍が3000mm3に達するか、又は切迫潰瘍の徴候を示す前に安楽死させられる。
4. 抗Her2抗体−薬物コンジュゲート(ADC)の有効性を、MMTV−HER2 Founder #5(マウス乳腺腫瘍)のマウス異種移植片モデルにおいて調査した。MMTV−HER2 Founder#5(Fo5)モデル(Genentechにおいて開発)は、マウスの乳房腫瘍ウイルスプロモーター(MMTV−HER2)の転写調節下において、ヒトHER2遺伝子が乳腺上皮に過剰発現されるトランスジェニックマウスモデルである。過剰発現は、ヒトHER2受容体を過剰発現する乳房腫瘍の自然的発生を引き起こす。初代動物の一つ由来の乳房腫瘍(初代#5、Fo5)が、腫瘍断片の連続移植によりFVBマウス(Charles River Laboratories)に伝播されている。
有効性試験のために、Fo5トランスジェニック乳房腫瘍を、約2mm×2mmの大きさの腫瘍断片として、メスnu/nuマウス(Charles River Laboratories;Hollister,CA)の胸の乳房状脂肪パッド中に外科的に移植する。同種移植片腫瘍が100〜300mm3の平均腫瘍体積に達したとき(0日目と呼ぶ)、動物を7〜10匹のマウスからなる群に無作為化し、単独のADCの静脈内注射を与える。マウスの腫瘍及び体重を、試験期間を通して週に1〜2回測定する。体重の減少が開始時の>20%となったとき、マウスを速やかに安楽死させる。すべての動物は、腫瘍が3000mm3に達するか、又は切迫潰瘍の徴候を示す前に安楽死させる。
本明細書に記載の一般的手順により作製したADCリンカー−薬物構造
NaPi2bヒト化抗体:
一実施態様では、本発明のADCのNaPi2b抗体は、三つの軽鎖超可変領域と三つの重鎖超可変領域(配列番号1〜6)を含み、それらの配列は以下に示される。
一実施態様では、本発明のADCのCD33抗体は、三つの軽鎖超可変領域と三つの重鎖超可変領域を含み、それらの配列(配列番号11〜16)は以下に示される。
一実施態様では、本発明のADCの抗CD33抗体は、配列番号27の可変軽鎖配列と配列番号28の可変重鎖配列を含む。
一実施態様では、本発明のADCの抗CD33抗体は、配列番号29の可変軽鎖配列と配列番号30の可変重鎖配列を含む。
一実施態様では、本発明のADCの抗CD33抗体は、配列番号31の可変軽鎖配列と配列番号32の可変重鎖配列を含む。
一実施態様では、本発明のADCの抗CD22抗体は、三つの軽鎖超可変領域と三つの重鎖超可変領域(配列番号41〜46)を含み、それらの配列は以下に示される。
以下のADCを上述のインビトロアッセイで試験したところ、それらが活性であることが判明した。前記ADCの活性を以下の表に示す。
以下のADCを上述のインビボアッセイで試験したところ、それらが活性であることが判明した。前記ADCの活性を図1〜2に示し、以下に記載する。
図1は、HL−60ヒト急性骨髄性白血病腫瘍を有するSCIDマウスにおけるCD33 ADCの有効性の比較を示す。CD33 PNU ADC3−2は、ビヒクル群と比較して、腫瘍増殖の用量依存性の阻害を示す。ADC3−2の5ug/m2の薬物用量は、15ug/m2の薬物用量におけるADC2−2と同様の腫瘍増殖の遅延をもたらした。腫瘍寛解は、CD33 PNU ADC3−2が15ug/m2の薬物用量で投与されたときに達成された。非標的コントロールNaPi2b PNU ADC3−1は、腫瘍増殖に最小の効果を有していた。
Claims (48)
- 式(I)
Ab-(L-D)p,
により表される抗体−薬物コンジュゲートであって、
式中、Abは抗体であり;
Lは、以下の式
-Str-(PM)-Sp-
[式中、
Strは、Abに共有結合的に結合したストレッチャー単位であり;
Spは、薬物部分に共有結合的に結合した結合又はスペーサー単位であり;
PMは:
(Wは、−NH−ヘテロシクロアルキル−又はヘテロシクロアルキルであり;
Yは、ヘテロアリール、アリール、−C(O)C1−C6アルキレン、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキレン又は−C1−C6アルキレン−NH−であり;
各R1は、独立して、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり;
R3及びR2の各々は、独立して、H、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、又はR3とR2は共同してC3−C7シクロアルキルを形成し;
R4及びR5の各々は、独立して、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C1−C10アルキル)OCH2−であるか、又はR4とR5は共同してC3−C7シクロアルキル環を形成する)からなる群より選択される非ペプチド化学部分である]
により表されるペプチド模倣リンカーであり;
pは、1から8の整数であり;
Dは、以下の構造:
(Ia)
(Ib)
(R11は、水素原子、ヒドロキシ又はメトキシ基であり、R22はC1−C5アルコキシ基、又はその薬学的に許容される塩である)により表される式(Ia)又は(Ib)の薬物部分である、
抗体−薬物コンジュゲート。 - Yはヘテロアリールであり;R4とR5は共同してシクロブチル環を形成する、請求項1に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- Yは
からなる群より選択される部分である、請求項1に記載の抗体−薬物コンジュゲート。 - Strは、以下の式:
[式中、R6は、C1−C10アルキレン、C1−C10アルケニル、C3−C8シクロアルキル、(C1−C8アルキレン)O−、及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群より選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸,アルキルチオ、アリール、アリールアルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択される一から五の置換基で置換されてよく、各Raは、独立して、H又はC1−C6アルキルである]
により表される化学部分であり;
Spは、-Ar-Rb-[式中、Arはアリール又はヘテロアリールであり、Rbは(C1−C10アルキレン)O−である]であるか、又は以下の式
[式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである]
である、
請求項1に記載の抗体−薬物コンジュゲート。 - Strは、式:
[式中、R7は、C1−C10アルキレン、C1−C10アルケニル、(C1−C10アルキレン)O−、N(Rc)−(C2−C6アルキレン)−N(Rc)及びN(Rc)−(C2−C6アルキレン)から選択され;ここで各Rcは、独立して、H又はC1−C6アルキルである]を有し;
Spは、-Ar-Rb-[式中、Arはアリール又はヘテロアリールであり、Rbは(C1−C10アルキレン)O−である]か、又は以下の式
[式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである]
である、
請求項1に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。 - Lは、以下の式
[式中、R1は、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり;
R3及びR2の各々は、独立して(C1−C10)アルキルである]
により表される非ペプチド化学部分である、
請求項4に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。 - Lは、以下の式
[式中、R1はC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり;
R4及びR5は、共同してC3−C7シクロアルキル環を形成する]
により表される非ペプチド化学部分である、
請求項4の抗体−薬物コンジュゲート化合物。 - Lは、以下の式
[式中、R1は、C1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2である]
により表される非ペプチド化学部分である、請求項4に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。 - 以下の式:
(I)(A1)
[式中、
R6は、C1−C10アルキレン、及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群より選択され、ここで各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、アリール、アリールアルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択される一から五の置換基により置換されてよく、各Raは、独立して、H又はC1−C6アルキルであり;
pは1、2、3又は4である]
により表される請求項4に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。 - 以下の式:
(I)(A1)
[式中、
R6は、C1−C10アルキレン、及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群より選択され、ここで各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、アリール、アリールアルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択される一から五の置換基により置換されてよく、各Raは、H又はC1−C6アルキルであり;
pは1、2、3又は4である]
により表される請求項7に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。 - Yは、ヘテロアリール、アリール又はアルケニルであり;R6はC1−C10アルキレンである、請求項4に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
- Yは、
である、請求項11に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。 - Yは、
である、請求項11に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。 - Yは、
である、請求項11に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。 - Strは、以下の式:
により表される化学部分であり、
式中、
R6はC1−C6アルキレンであり;
Spは以下の式
[式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである]
である、
請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。 - 以下の式:
(I)(A2)
[式中、
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり;
pは、1、2、3又は4であり;
Spは、以下の式
(式中、各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである)である]
により表される、請求項9に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。 - 以下の式:
(I)(B2)
[式中、
pは、1、2、3又は4であり;
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり;
R4及びR5の各々は、独立してC1−C6アルキルであり、ここで前記アルキルは置換されていないか、又はR4とR5はC3−C7シクロアルキル環を形成し;且つ
Spは、以下の式
(式中、各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである)
である]
により表される、請求項7に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。 - 式(I)(B)(LD1):
(I)(D)(LD1)
の非ペプチド化合物であり、
式中、
Strは、抗体に共有結合的に結合できるストレッチャー単位であり;
Spは、薬物部分に共有結合的に結合した結合又はスペーサー単位であり;
R1は、C1−C10アルキル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり;
R4及びR5の各々は、独立して、C1−C10アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C1−C10アルキル)OCH2−であるか、又はR4とR5はC3−C7シクロアルキル環を形成し;
Dは、以下の構造:
(Ia)
(Ib)
[構造中、R11は、水素原子、ヒドロキシ又はメトキシ基であり、R22は、C1−C5アルコキシ基、又はその薬学的に許容される塩である]により表される式(Ia)又は(Ib)の薬物部分である、非ペプチド化合物。 - 以下の式:
(I)(B)(LD2)
[式中、R6はC1−C10アルキレンであり;R4とR5は共同してC3−C7シクロアルキル環を形成する]により表される、請求項18に記載の化合物。 - 以下の式:
(I)(B)(LD3)
[式中、
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり;
R4及びR5の各々は、独立してC1−C6アルキルであり、ここで前記アルキルは置換されていないか、又はR4とR5はC3−C7シクロアルキル環を形成し;且つ
Spは、以下の式
(式中、各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである)である]
により表される、請求項18に記載の化合物。 - 式:
(I)(A)(LD1)
の化合物であり、式中、
Strは、抗体に共有結合的に結合できるストレッチャー単位であり;
Spは、薬物部分に共有結合的に結合した任意選択的なスペーサー単位であり;
Yは、ヘテロアリール、アリール、−C(O)C1−C6アルケニル、C1−C6アルケニル又は−C1−C6アルケニル−NH−であり;
R1は、C1−C10アルキル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり;
R3及びR2の各々は、独立して、H、C1−C10アルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、又はR3とR2は共同してC3−C7シクロアルキルを形成し;
Dは、以下の構造:
(Ia)及び
(Ib)
[構造中、R11は、水素原子、ヒドロキシ又はメトキシ基であり、R22はC1−C5アルコキシ基、又はその薬学的に許容される塩である]により表される式(Ia)又は(Ib)の薬物部分である、化合物。 - 以下の式:
(I)(A)(LD2)
[式中、
R1は、C1−C10アルキル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり;
R3及びR2の各々は、独立して、H、C1−C10アルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、又はR3とR2は共同してC3−C7シクロアルキルを形成し;
R6はC1−C10アルキレンであり;且つ
Spは、以下の式
(式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである)である]
により表される、請求項21に記載の化合物。 - 以下の式:
(I)(A)(LD3)
により表される、請求項22に記載の化合物。 - Strは、以下の式:
[式中、R6は、C1−C10アルキレン、C3−C8シクロアルキル、O−(C1−C8アルキレン)、及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群より選択され、ここで各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、アリール、アリールアルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択される一から五の置換基により置換されてよく、ここで各Raは、独立して、H又はC1−C6アルキルである]を有し;
Spは、-Ar-Rb-[式中、Arはアリール又はヘテロアリールであり、Rbは(C1−C10アルキレン)O−である]か、又は以下の式
[式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである]である、
請求項18又は21に記載の化合物。 - R6は、C1−C10アルキレンであり、
Spは、以下の式
[式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである]である、
請求項24に記載の化合物。 - R6は−(CH2)5である、請求項18及び21に記載の化合物。
- Strは、以下の式:
[式中、R7は、C1−C10アルキレン、C1−C10アルキレン−O、N(Rc)−(C2−C6アルキレン)−N(Rc)及びN(Rc)−(C2−C6アルキレン)(各Rcは独立してH又はC1−C6アルキルである)から選択される]を有し;
Spは、-Ar-Rb-[式中、Arは、アリール又はヘテロアリールであり、Rbは(C1−C10アルキレン)O−である]であるか、又は以下の式
[式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである]である、
請求項18又は21に記載の化合物。 - R6は、C1−C10アルキレンであり、
Spは、以下の式
[式中、
各nは、独立して1〜6であり;
Xは、N、CH2又は結合であり;且つ
各Rdは、独立して、H又はC1−C3アルキルである]である、
請求項23に記載の化合物。 - pは2である、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 抗体が、:
CLL1;
BMPR1B;
E16;
STEAP1;
0772P;
MPF;
NaPi2b;
Sema 5b;
PSCA hlg;
ETBR;
MSG783;
STEAP2;
TrpM4;
CRIPTO;
CD21;
CD79b;
FcRH2;
HER2;
NCA;
MDP;
IL20Rα;
ブレビカン;
EphB2R;
ASLG659;
PSCA;
GEDA;
BAFF−R;
CD22;
CD79a;
CXCR5;
HLA−DOB;
P2X5;
CD72;
LY64;
FcRH1;
IRTA2;
TENB2;
PMEL17;
TMEFF1;
GDNF−Ra1;
Ly6E;
TMEM46;
Ly6G6D;
LGR5;
RET;
LY6K;
GPR19;
GPR54;
ASPHD1;
チロシナーゼ;
TMEM118;
GPR172A;
MUC16及び
CD33
からなる群より選択されるポリペプチドの一又は複数に結合する、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。 - 治療を必要とするヒトの疾患の治療方法であって、前記ヒトに対して請求項1に記載の抗体−薬物コンジュゲートの有効量を投与することを含む方法。
- 請求項1に記載の化合物とその薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
- 抗体が:
CLL1;
STEAP1;
NaPi2b;
STEAP2;
TrpM4;
CRIPTO;
CD21;
CD79b;
FcRH2;
HER2;
CD22;
CD79a;
CD72;
LY64;
Ly6E;
MUC16;及び
CD33
からなる群より選択されるポリペプチドの一又は複数に結合する、請求項30に記載の抗体−薬物コンジュゲート。 - 抗体がCD33に結合する、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 抗CD33抗体が、配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む、請求項34に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記抗CD33抗体が、配列番号17のアミノ酸配列を含むVLドメイン、及び配列番号18のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、請求項34に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記抗CD33抗体が、配列番号19のアミノ酸配列及び配列番号20のアミノ酸配列を含む、請求項34に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記抗CD33抗体が、配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項34に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 抗体がNaPi2bに結合する、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- NaPi2b抗体が、配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−L3、配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む、請求項39に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記NaPi2b抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を含むVLドメイン、及び配列番号8のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、請求項39に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記NaPi2b抗体が、配列番号9のアミノ酸配列及び配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項39に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記NaPi2b抗体が、配列番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項39に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 抗体がCD−22に結合する、請求項1から22のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- CD−22抗体が、配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L2、配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L3、配列番号44のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号45のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号46のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む、請求項44に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記CD−22抗体が、配列番号47のアミノ酸配列を含むVLドメイン、及び配列番号48のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、請求項44に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記CD−22抗体が、配列番号49のアミノ酸配列及び配列番号50のアミノ酸配列を含む、請求項44に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記CD−22抗体が、配列番号49のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ配列番号50のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項44に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
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