JP2017502967A5

JP2017502967A5 -

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Publication number: JP2017502967A5
Application number: JP2016544133A
Authority: JP
Filing date: 2015-01-02
Publication date: 2018-02-08
Anticipated expiration: 2035-01-02

Description

上記の各実施形態において、ｄＵＴＰアーゼ媒介型化学療法の非限定的な一例には、ＴＳ阻害薬、例えば、５−ＦＵまたは５−ＦＵ含有治療薬、例えば５−ＦＵ系補助療法、およびその化学的等価体が含まれる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、式（ＩＩＩ）：

の化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物であって、
式（ＩＩＩ）において、Ａは

であり、
各Ｖは独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ ^１１は、水素、ハロ、Ｒ ^１２または−Ｏ−Ｒ ^１２であり、ここでＲ ^１２は、１個〜３個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _６アルケニル、またはＣ _２〜Ｃ _６アルキニルであり、
ｒは、１、２、または３であり、
Ｙ ^１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ _２、ＮＨまたはＮＲ ^１５であるか、あるいはＹ ^１０が窒素原子であって、Ｌ ^１がＹ ^１０に結合しており；
Ｒ ^１５は、１個〜３個のＣ _１〜Ｃ _６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、およびオキソ基で必要に応じて置換されている、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルであり、
Ｌ ^１ −は

であり、
Ｙ ^１は、ＣＨ _２、Ｏ、Ｓであり、
Ｘ ^１０は、ＮＨ、ＮＣＯ _２Ｒ ^２０、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、またはＣＨ _２であり、
Ｒ ^２０は、１個〜３個のＣ _６〜Ｃ _１０アリール基で必要に応じて置換されている、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルであり、
ｕは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ ^ｚは、ヒドロキシまたは水素であり、
Ｒ ^ｗは、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルまたは水素であり、そして
該フェニレン環および該ヘテロアリーレン環は、必要に応じて置換されており、
Ｚは、Ｒ ^６基およびＲ ^６０基で置換されている、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで該Ｒ ^６と該Ｒ ^６０とは、互いに対して１，２に位置しており、
Ｒ ^６は、水素、必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _６アルコキシ、またはハロであり、そして
Ｒ ^６０は、−ＯＲ ^７または−ＮＨＲ ^７Ｒ ^７０であり、
Ｒ ^７は、必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ _２〜Ｃ _６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ _２〜Ｃ _６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたフェニルであり、そして
Ｒ ^７０は、水素またはＲ ^７である、
任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および／またはその溶媒和物。
（項目２）
Ｌ ^１は

である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｌ ^１は

である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記ウラシルアイソスターは：

であり、ここでＹ ^１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ _２、またはＮＨである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記ウラシルアイソスターは：

である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記ウラシルアイソスターは：

である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
前記ウラシルアイソスターは：

である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｚは：

から選択され、ここでＲ ^６およびＲ ^７の各々は独立して、上記項目１においての通りに定義され、
Ｒ ^６１およびＲ ^６２の各々は独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、Ｒ ^６１およびＲ ^６２のうちの少なくとも１つはＮであり、
各Ｒ ^６３は独立して、ＮＲ ^７０、Ｓ、Ｏであり、そして
各Ｒ ^６４は独立して、ＮまたはＣＨである、
項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｌ ^１は、項目１においての通りに定義され、
Ｒ ^６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、またはＯＣＦ _３であり、そして
Ｒ ^７は

であり、ここでｔは、１、２、または３である、
項目１に記載の化合物。
（項目１０）
任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、化合物、またはその互変異性体、ならびにその各々の薬学的に受容可能な塩および／またはその溶媒和物であって、該化合物は：

から選択される、任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、化合物、またはその互変異性体、ならびにその各々の薬学的に受容可能な塩および／またはその溶媒和物。
（項目１１）
式（Ｉ）または（ＩＩ）：

の化合物または任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めたその互変異性体、
または式（Ｉ）および（ＩＩ）の、その各々の薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物：
あるいはその互変異性体、またはその各々の薬学的に受容可能な塩であって、
式（Ｉ）および（ＩＩ）において、

は、ウラシルアイソスターであり、該ウラシルアイソスターは、−Ｃ（＝Ｖ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｖ）−部分および少なくとも別の環ヘテロ原子を含む６員複素環であり、ここでＶは独立して、ＯまたはＳであり、そして該環は、必要に応じて置換されており；
Ｗは、結合または必要に応じて置換された−ＣＨ _２ −であり；
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ ^１９、必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _６アルキレン基、必要に応じて置換されたＣ _２〜Ｃ _６アルケニレン基、または必要に応じて置換されたＣ _２〜Ｃ _６アルキニレン基、二価の必要に応じて置換されたＣ _６〜Ｃ _１０芳香族炭化水素基、または二価の必要に応じて置換された飽和もしくは不飽和のＣ _２〜Ｃ _１０複素環式基もしくは必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _１０ヘテロアリール基であり；
Ｒ ^１９は、水素、必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ _３〜Ｃ _８シクロアルキルであり；
Ｙは、結合または必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _１０アルキレンであり、該必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _１０アルキレンはさらに、１個の炭素原子上に、シクロアルキリデン構造を必要に応じて有するか、あるいはＹは、必要に応じて置換されたＣ _２〜Ｃ _６アルケニレン、または必要に応じて置換されたＣ _２〜Ｃ _６アルキニレン基であるか、あるいはＹは、−Ｌ ^１０ −Ｂ ^１ −Ｌ ^１１ −であり；
Ｌ ^１０およびＬ ^１１は独立して、必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _６アルキレン基、必要に応じて置換されたＣ _２〜Ｃ _６アルケニレン基、または必要に応じて置換されたＣ _２〜Ｃ _６アルキニレン基であり；
Ｂ ^１は、二価の必要に応じて置換されたＣ _６〜Ｃ _１０芳香族炭化水素基、あるいは二価の必要に応じて置換された飽和もしくは不飽和のＣ _２〜Ｃ _１０複素環式基または必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _１０ヘテロアリール基であり；
Ｚは、−ＰＯ _２ −ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＳＯ _２ＮＲ ^３１Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３ＰＯ _２ −Ｒ ^４、−ＮＲ ^３ＳＯ _２ −Ｒ ^４、またはＲ ^４であり、ここでＲ ^３１およびＲ ^３２は、同じであるかまたは異なり、そして各々が、水素原子、必要に応じてアリール基で置換された必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _６アルキル基を表し、ここで該アリール基は、該Ｒ ^３１またはＲ ^３２と一緒になって、縮合二環式炭化水素を形成し得るか、あるいはＲ ^１およびＲ ^２は、隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたＣ _２〜Ｃ _１０複素環式基または必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _１０ヘテロアリール基を形成し；
Ｚ ^１は、−ＰＯ _２ −ＮＲ ^３１Ｒ ^３２または−（ＯＲ ^３）Ｐ（Ｏ）−Ｒ ^４であり、ここでＲ ^３１およびＲ ^３２は独立して、水素原子、必要に応じてアリール基で置換された必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _６アルキル基であり、ここで該アリール基は、該Ｒ ^３１またはＲ ^３２と一緒になって、縮合二環式炭化水素を形成し得るか、あるいはＲ ^３１およびＲ ^３２は、隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたＣ _２〜Ｃ _１０複素環式基または必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _１０ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ ^３は、水素または必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _６アルキルであり；そして
Ｒ ^４は、必要に応じて置換されたＣ _６〜Ｃ _１０アリール、必要に応じて置換されたＣ _２〜Ｃ _１０複素環式基、または必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _１０ヘテロアリール基である、
化合物。
（項目１２）
各Ｒ ^１は独立して、水素またはメチルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
各Ｒ ^１は水素である、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）
各Ｒ ^１はメチルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１５）
各Ｖは独立してＯである、項目１１に記載の化合物。
（項目１６）
各Ｖは独立してＳである、項目１１に記載の化合物。
（項目１７）
前記ウラシルアイソスターＡまたはＡ ^１は：

であり、ここでＹ ^１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ _２、ＮＨまたはＮＲ ^１５である、項目１１に記載の化合物。
（項目１８）
前記ウラシルアイソスターＡまたはＡ ^１は：

である、項目１１に記載の化合物。
（項目１９）
前記ウラシルアイソスターは：

である、項目１１に記載の化合物。
（項目２０）
前記ウラシルアイソスターは：

である、項目１１に記載の化合物。
（項目２１）
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ _２ −Ｘ−ＳＯ _２ −ＮＨ−ＣＨ（Ｒ ^Ｙ）−、−ＣＨ _２ −Ｘ−ＳＯ _２ −ＮＨ−Ｃ（Ｒ ^Ｙ） _２ −、または−ＣＨ _２ −Ｘ−Ｂ−ＣＨ _２ＣＲ ^ＺＲ ^Ｗ −であり、
Ｘは、必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _６アルキレンであり、ここで該アルキレンの鎖内のメチレン基のうちの１つは、Ｏ原子またはＳ原子で必要に応じて置き換えられており、その結果、Ｘは、必要に応じて置換されたアルキレンまたはヘテロアルキレンであり；
Ｂは、必要に応じて置換されたＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロアリールであり；
Ｒ ^ＹおよびＲ ^ｗは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _６アルキルであり；そして
Ｒ ^ｚは、水素またはヒドロキシである、
項目１１に記載の化合物。
（項目２２）
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は

であり、ここでＹ ^１は、ＣＨ _２、ＯまたはＳであり、Ｘ ^１０は、ＮＨ、ＮＣＯ _２Ｒ ^２０、Ｏ、−ＣＯ−ＮＨ−、またはＣＨ _２であり、そしてＲ ^ｚは、ヒドロキシまたは水素であり、そしてＲ ^ｗは、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルまたは水素であり、そして該フェニレン環および該ヘテロアリーレン環は、必要に応じて置換されている、項目１１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｚは：

であり；
Ｒ ^６は、水素またはハロであり、そして
Ｒ ^７は、必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ _２
〜Ｃ _６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ _２〜Ｃ _６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたフェニルである、
項目１１に記載の化合物。
（項目２４）
式：

の、項目１１に記載の化合物であって、ここでＡは：

であり、
各Ｖは独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ ^１１は、水素、ハロ、Ｒ ^１２または−Ｏ−Ｒ ^１２であり、ここでＲ ^１２は、１個〜３個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _６アルケニル、またはＣ _２〜Ｃ _６アルキニルであり、
ｒは、１、２、または３であり、
Ｙ ^１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ _２、ＮＨまたはＮＲ ^１５であるか、あるいはＹ ^１０が窒素原子であって、Ｌ ^１がＹ ^１０に結合しており；
Ｒ ^１５は、１個〜３個のＣ _１〜Ｃ _６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、およびオキソ基で必要に応じて置換されている、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルであり；
Ｘ ^１０は、ＮＨ、ＮＣＯ _２Ｒ ^２０、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、またはＣＨ _２であり；
Ｒ ^２０は、１個〜３個のＣ _６〜Ｃ _１０アリール基で必要に応じて置換されている、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルであり；
ｕは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ ^１１は、水素、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _６アルケニル、またはＣ _２〜Ｃ _６アルキニルであり、ここで各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、１個〜３個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されており；そして
ｒは、１、２、または３である、
化合物。
（項目２５）
Ａは：

であり、ここでＹ ^１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ _２、ＮＨまたはＮＲ ^１５である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ａは：

である、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ａは：

から選択される、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｘ ^１０は、ＣＨ _２、ＮＨ、または−ＣＯ−である、項目２４〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
ｕは１である、項目２４〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
ｕは２である、項目２４〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
ｕは３である、項目２４〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物の、立体化学的に純粋な鏡像異性体。
（項目３３）
項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物、およびキャリアまたは賦形剤を含有する、組成物。
（項目３４）
前記キャリアまたは前記賦形剤は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤である、項目３３に記載の組成物。
（項目３５）
ｄＵＴＰアーゼを阻害すること、またはｄＵＴＰアーゼ指向型療法の効力を増強することのうちの１つまたは複数の方法であって、該ｄＵＴＰアーゼを、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目３６）
前記ｄＵＴＰアーゼをｄＵＴＰアーゼ指向型療法と接触させる工程をさらに包含する、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法を接触させる工程は、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物との接触前、接触と同時、または接触後である、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記ｄＵＴＰアーゼはヒトｄＵＴＰアーゼである、項目３５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記ｄＵＴＰアーゼは、ＵＴＰ−ＮまたはＵＴＰ−Ｍである、項目３５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
前記接触させる工程は、インビトロで無細胞でか、または細胞とエキソビボでか、または細胞培養物中で行われる、項目３５〜３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
前記接触させる工程はインビボで行われる、項目３５〜４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
ｄＵＴＰアーゼ指向型療法に対する抵抗性を逆転させる方法であって、前記ｄＵＴＰアーゼを接触させる工程、あるいは項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目４３）
前記ｄＵＴＰアーゼをｄＵＴＰアーゼ指向型療法と接触させる工程をさらに包含する、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法を接触させる工程は、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物との接触の前、接触と同時、または接触後である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記ｄＵＴＰアーゼはヒトｄＵＴＰアーゼである、項目４２〜４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記ｄＵＴＰアーゼは、ＤＵＴ−ＮまたはＤＵＴ−Ｍである、項目４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記接触させる工程は、インビトロで無細胞でか、または細胞とエキソビボでか、または細胞培養物中で行われる、項目４２〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記接触させる工程はインビボで行われる、項目４２〜４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
ｄＵＴＰアーゼの発現または過剰発現によって処置が妨害される疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、有効量の項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５０）
細胞サンプルまたは組織サンプルを前記患者から単離する工程、およびｄＵＴＰアーゼの発現レベルについてスクリーニングする工程をさらに包含し、ここで対照サンプルと比較した場合の、該サンプル中でのｄＵＴＰアーゼの過剰発現が、該患者を前記方法に適切
であるとして選択するための根拠として働く、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記患者は、動物またはヒト患者である、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５２）
前記動物は、イヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットまたはサルである、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記疾患はがんである、項目４９〜５２のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
前記疾患はがんであり、そして該がんは、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頚部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病から選択される、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記化合物または組成物は、ｄＵＴＰアーゼ指向型療法の投与に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四もしくはその後の選択療法のうちの１つまたは複数として投与される、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法は、代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法、またはその等価物である、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法は、５−ＦＵ、５−ＦＵ系補助療法、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその各々の等価物のうちの１つまたは複数である、項目５５に記載の方法。
（項目５８）
がん細胞の増殖を阻害する方法であって、該細胞を、有効量の項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物、および有効量のｄＵＴＰアーゼ指向型治療剤と接触させる工程を包含し、これによって、該がん細胞の増殖を阻害する、方法。
（項目５９）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法を接触させる工程は、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物との接触前、接触と同時、または接触後である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記ｄＵＴＰアーゼはヒトｄＵＴＰアーゼであり、そして前記細胞はヒト細胞である、項目５８または５９に記載の方法。
（項目６１）
前記ｄＵＴＰアーゼは、ＤＵＴ−ＮまたはＤＵＴ−Ｍである、項目５８〜６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目６２）
前記接触させる工程は、インビトロで無細胞でか、または細胞とエキソビボでか、または細胞培養物中で行われる、項目５８〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６３）
前記接触させる工程はインビボで行われる、項目５８〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６４）
前記接触させる工程は、インビトロまたはインビボにおいてであり、そして前記細胞は、ｄＵＴＰアーゼを過剰発現する、項目５８〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６５）
前記細胞は、動物細胞またはヒト細胞である、項目５８〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６６）
前記動物細胞は、イヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラット、およびサルの群の種の細胞である、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記がん細胞は、結腸がん細胞、結腸直腸がん細胞、胃のがん細胞、頭頚部がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞または血球から選択される、項目５８〜６６のいずれか１項に記載の方法。
（項目６８）
前記化合物または組成物は、ｄＵＴＰアーゼ指向型療法の投与に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四もしくはその後の選択療法のうちの１つまたは複数として投与される、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法は、代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法、５−ＦＵ系補助療法またはその等価物である、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法は、５−ＦＵ、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその化学的等価物のうちの１つまたは複数である、項目６７または６８に記載の方法。
（項目７１）
項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物、ならびにさらに１つのｄＵＴＰアーゼ療法剤および抗腫瘍剤の投与についての指示書を備える、キット。
（項目７２）
ｄＵＴＰアーゼの発現または過剰発現によって処置が妨害される患者において、疾患を処置する方法であって：
ａ．該患者から単離された細胞サンプルまたは組織サンプルをスクリーニングする工程；
ｂ．該サンプル中でのｄＵＴＰアーゼの発現レベルを決定する工程、
ｃ．そのサンプルがｄＵＴＰアーゼの過剰発現を示す患者に、有効量の項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物を投与する工程
を包含する、方法。
（項目７３）
前記疾患はがんである、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記がんは、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頚部がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病を含むものからなる群より選択される、項目７３に記載の方法。

Claims

任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、式（ＩＩＩ）：

の化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物であって、
式（ＩＩＩ）において、Ａは

であり、
各Ｖは独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ^１１は、水素、ハロ、Ｒ^１２または−Ｏ−Ｒ^１２であり、ここでＲ^１２は、１個〜３個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、
ｒは、１、２、または３であり、
Ｙ^１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨまたはＮＲ^１５であるか、あるいはＹ^１０が窒素原子であって、Ｌ^１がＹ^１０に結合しており；
Ｒ^１５は、１個〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、およびオキソ基で必要に応じて置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｌ^１−は

であり、
Ｙ^１は、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓであり、
Ｘ^１０は、ＮＨ、ＮＣＯ_２Ｒ^２０、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、またはＣＨ_２であり、
Ｒ^２０は、１個〜３個のＣ_６〜Ｃ_１０アリール基で必要に応じて置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
ｕは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ^ｚは、ヒドロキシまたは水素であり、
Ｒ^ｗは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは水素であり、そして
該フェニレン環および該ヘテロアリーレン環は、必要に応じて置換されており、
Ｚは、Ｒ^６基およびＲ^６０基で置換されている、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで該Ｒ^６と該Ｒ^６０とは、互いに対して１，２に位置しており、
Ｒ^６は、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはハロであり、そして
Ｒ^６０は、−ＯＲ^７または−ＮＨＲ^７Ｒ^７０であり、
Ｒ^７は、必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたフェニルであり、そして
Ｒ^７０は、水素またはＲ^７である、
任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および／またはその溶媒和物。
Ｌ^１は

または

である；あるいは
前記ウラシルアイソスターは：

であり、ここでＹ ^１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ _２、またはＮＨである；あるいは
前記ウラシルアイソスターは：

、

または

である；あるいは
Ｚは：

から選択され、ここでＲ ^６およびＲ ^７の各々は独立して、上記請求項１においての通りに定義され、
Ｒ ^６１およびＲ ^６２の各々は独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、Ｒ ^６１およびＲ ^６２のうちの少なくとも１つはＮであり、
各Ｒ ^６３は独立して、ＮＲ ^７０、Ｓ、Ｏであり、そして
各Ｒ ^６４は独立して、ＮまたはＣＨである；あるいは
Ｌ ^１は、請求項１においての通りに定義され、
Ｒ ^６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、またはＯＣＦ _３であり、そして
Ｒ ^７は

であり、ここでｔは、１、２、または３である、
請求項１に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および／またはその溶媒和物であって、該化合物は：

から選択される、任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および／またはその溶媒和物。
式（Ｉ）または（ＩＩ）：

の化合物または任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めたその互変異性体、
あるいは式（Ｉ）または（ＩＩ）の、その各々の薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物：
あるいはその互変異性体、またはその各々の薬学的に受容可能な塩であって、
式（Ｉ）または（ＩＩ）において、

は、ウラシルアイソスターであり、該ウラシルアイソスターは、−Ｃ（＝Ｖ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｖ）−部分および少なくとも別の環ヘテロ原子を含む６員複素環であり、ここでＶは独立して、ＯまたはＳであり、そして該環は、必要に応じて置換されており；
Ｗは、結合または必要に応じて置換された−ＣＨ_２−であり；
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^１９、必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキレン基、必要に応じて置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニレン基、または必要に応じて置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニレン基、二価の必要に応じて置換されたＣ_６〜Ｃ_１０芳香族炭化水素基、または二価の必要に応じて置換された飽和もしくは不飽和のＣ_２〜Ｃ_１０複素環式基もしくは必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアリール基であり；
Ｒ^１９は、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり；
Ｙは、結合または必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキレンであり、該必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキレンはさらに、１個の炭素原子上に、シクロアルキリデン構造を必要に応じて有するか、あるいはＹは、必要に応じて置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニレン、または必要に応じて置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニレン基であるか、あるいはＹは、−Ｌ^１０−Ｂ^１−Ｌ^１１−であり；
Ｌ^１０およびＬ^１１は独立して、必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキレン基、必要に応じて置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニレン基、または必要に応じて置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニレン基であり；
Ｂ^１は、二価の必要に応じて置換されたＣ_６〜Ｃ_１０芳香族炭化水素基、あるいは二価の必要に応じて置換された飽和もしくは不飽和のＣ_２〜Ｃ_１０複素環式基または必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアリール基であり；
Ｚは、−ＰＯ_２−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３ＰＯ_２−Ｒ^４、−ＮＲ^３ＳＯ_２−Ｒ^４、またはＲ^４であり、ここでＲ^３１およびＲ^３２は、同じであるかまたは異なり、そして各々が、水素原子、必要に応じてアリール基で置換された必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を表し、ここで該アリール基は、該Ｒ^３１またはＲ^３２と一緒になって、縮合二環式炭化水素を形成し得るか、あるいはＲ^３１およびＲ^３２は、隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたＣ_２〜Ｃ_１０複素環式基または必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアリール基を形成し；
Ｚ^１は、−ＰＯ_２−ＮＲ^３１Ｒ^３２または−（ＯＲ^３）Ｐ（Ｏ）−Ｒ^４であり、ここでＲ^３１およびＲ^３２は独立して、水素原子、必要に応じてアリール基で置換された必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり、ここで該アリール基は、該Ｒ^３１またはＲ^３２と一緒になって、縮合二環式炭化水素を形成し得るか、あるいはＲ^３１およびＲ^３２は、隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたＣ_２〜Ｃ_１０複素環式基または必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ^３は、水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；そして
Ｒ^４は、必要に応じて置換されたＣ_６〜Ｃ_１０アリール、必要に応じて置換されたＣ_２〜Ｃ_１０複素環式基、または必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアリール基である、
化合物。
各Ｒ^３１は独立して、水素またはメチルである；あるいは
各Ｖは独立してＯまたはＳである；あるいは
前記ウラシルアイソスターＡまたはＡ ^１は：

であり、ここでＹ ^１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ _２、ＮＨまたはＮＲ ^１５である；あるいは
前記ウラシルアイソスターＡまたはＡ ^１は：

または

である；あるいは
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ _２ −Ｘ−ＳＯ _２ −ＮＨ−ＣＨ（Ｒ ^Ｙ）−、−ＣＨ _２ −Ｘ−ＳＯ _２ −ＮＨ−Ｃ（Ｒ ^Ｙ） _２ −、または−ＣＨ _２ −Ｘ−Ｂ−ＣＨ _２ＣＲ ^ＺＲ ^Ｗ −であり、
Ｘは、必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _６アルキレンであり、ここで該アルキレンの鎖内のメチレン基のうちの１つは、Ｏ原子またはＳ原子で必要に応じて置き換えられており、その結果、Ｘは、必要に応じて置換されたアルキレンまたはヘテロアルキレンであり；
Ｂは、必要に応じて置換されたＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロアリールであり；
Ｒ ^ＹおよびＲ ^ｗは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _６アルキルであり；そして
Ｒ ^ｚは、水素またはヒドロキシである；あるいは
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は

であり、ここでＹ ^１は、ＣＨ _２、ＯまたはＳであり、Ｘ ^１０は、ＮＨ、ＮＣＯ _２Ｒ ^２０、Ｏ、−ＣＯ−ＮＨ−、またはＣＨ _２であり、そしてＲ ^ｚは、ヒドロキシまたは水素であり、そしてＲ ^ｗは、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルまたは水素であり、そして該フェニレン環および該ヘテロアリーレン環は、必要に応じて置換されている；あるいは
Ｚは：

であり；
Ｒ ^６は、水素またはハロであり、そして
Ｒ ^７は、必要に応じて置換されたＣ _１〜Ｃ _１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ _２
〜Ｃ _６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ _２〜Ｃ _６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたフェニルである、
請求項４に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物。
式：

の、請求項４に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物であって、ここでＡは：

であり、
各Ｖは独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ^１１は、水素、ハロ、Ｒ^１２または−Ｏ−Ｒ^１２であり、ここでＲ^１２は、１個〜３個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、
ｒは、１、２、または３であり、
Ｙ^１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨまたはＮＲ^１５であるか、あるいはＹ^１０が窒素原子であって、Ｌ^１がＹ^１０に結合しており；
Ｒ^１５は、１個〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、およびオキソ基で必要に応じて置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｘ^１０は、ＮＨ、ＮＣＯ_２Ｒ^２０、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、またはＣＨ_２であり；
Ｒ^２０は、１個〜３個のＣ_６〜Ｃ_１０アリール基で必要に応じて置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｕは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、ここで各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、１個〜３個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されており；そして
ｒは、１、２、または３である；あるいは
Ａは：

であり、ここでＹ ^１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ _２、ＮＨまたはＮＲ ^１５である；あるいは
Ａは：

または

である；あるいは
Ｘ ^１０は、ＣＨ _２、ＮＨ、または−ＣＯ−である；あるいは
ｕは１である；あるいは
ｕは２である；あるいは
ｕは３である、請求項４に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物。
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の、立体化学的に純粋な鏡像異性体。
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物、あるいは立体化学的に純粋な鏡像異性体、およびキャリアまたは賦形剤を含有する、組成物。
ｄＵＴＰアーゼを阻害すること、またはｄＵＴＰアーゼ指向型療法の効力を増強すること、またはｄＵＴＰアーゼ指向型療法に対する抵抗性を逆転させることのうちの１つまたは複数のための、請求項８に記載の組成物または請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物、あるいは立体化学的に純粋な鏡像異性体を含む組成物であって、該組成物が該ｄＵＴＰアーゼと接触されることを特徴とする、組成物。
前記ｄＵＴＰアーゼは、ｄＵＴＰアーゼ指向型療法と接触される；あるいは
前記ｄＵＴＰアーゼは、ヒトｄＵＴＰアーゼである；あるいは
前記ｄＵＴＰアーゼは、ＵＴＰ−ＮまたはＵＴＰ−Ｍである；あるいは
前記接触は、インビトロで無細胞でか、または細胞とエキソビボでか、または細胞培養物中で行われる；あるいは
前記接触はインビボで行われる、請求項９に記載の組成物。
ｄＵＴＰアーゼの発現または過剰発現によって処置が妨害される疾患の患者を処置するための、請求項８に記載の組成物あるいは請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物または立体化学的に純粋な鏡像異性体を含む組成物。
前記患者が、対照サンプルと比較して、該患者から単離された細胞サンプルまたは組織サンプル中でｄＵＴＰアーゼの過剰発現を有するか；あるいは
前記患者が、動物またはヒト患者であるか；あるいは
前記疾患が、がんである、請求項１１に記載の組成物。
がん細胞の増殖を阻害するための、請求項８に記載の組成物または請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物または立体化学的に純粋な鏡像異性体を含む組成物であって、該組成物が、該細胞と接触されること、および該細胞が有効量のｄＵＴＰアーゼ指向型治療剤と接触されることを特徴とする、組成物。
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型治療剤との接触は、前記組成物との接触前、接触と同時、または接触後である；あるいは
前記ｄＵＴＰアーゼはヒトｄＵＴＰアーゼであり、そして前記細胞はヒト細胞である；あるいは
前記ｄＵＴＰアーゼは、ＤＵＴ−ＮまたはＤＵＴ−Ｍである；あるいは
前記接触は、インビトロで無細胞でか、または細胞とエキソビボでか、または細胞培養物中で行われる；あるいは
前記接触はインビボで行われる；あるいは
前記接触は、インビトロまたはインビボにおいてであり、そして前記細胞は、ｄＵＴＰアーゼを過剰発現する；あるいは
前記細胞は、動物細胞またはヒト細胞である；あるいは
前記がん細胞は、結腸がん細胞、結腸直腸がん細胞、胃のがん細胞、頭頚部がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞または血球から選択される、請求項１３に記載の組成物。
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物または請求項８に記載の組成物、ならびにさらに１つのｄＵＴＰアーゼ療法剤および抗腫瘍剤の投与についての指示書を備える、キット。