JP2017500867A - ヒトpd−1に対するイヌ化マウス抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、2013年12月20日出願の米国特許仮出願第61/918,847号の優先権を主張する。
本発明の「発明を実施するための形態」および「実施例」全体を通して以下の略語を使用する:
ADCC 抗体依存性細胞傷害
CDC 補体依存性細胞傷害
CDR Kabatナンバリングシステムを用いて定義された、免疫グロブリン可変領域内の相補性決定領域
CHO チャイニーズハムスター卵巣
EC50 50%の効果または結合を生じさせる濃度
ELISA 酵素結合免疫吸着法
FR 抗体フレームワーク領域:CDR領域を除く免疫グロブリン可変領域
HRP ホースラディッシュペルオキシダーゼ
IFN インターフェロン
IC50 50%の阻害を生じさせる濃度
IgG 免疫グロブリンG
Kabat Elvin A.Kabat[Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)]によって開発された免疫グロブリンアラインメントおよびナンバリングシステム
mAb モノクローナル抗体(MabまたはMAbとも略す)
MES 2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸
MOA 作用機序
NHS 正常ヒト血清
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PK 薬物動態
SEB ブドウ球菌エンテロトキシンB
TT 破傷風トキソイド
V領域 異なる抗体の間で配列が可変であるIgG鎖のセグメント。軽鎖内のKabat残基109および重鎖内のKabat残基113までに及ぶ。
VK 免疫グロブリンκ軽鎖可変領域
定義
本発明をより容易に理解し得るように、特定の技術および学術用語を以下で明確に定義する。本書類の別の箇所で明確に定義されない限り、本明細書で使用される他のすべての技術および学術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
本発明は、イヌPD−1に結合する単離されたイヌ化マウス抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合フラグメントおよびそのような抗体またはフラグメントの使用を提供する。
1.抗体依存性細胞傷害(ADCC)および補体依存性細胞傷害(CDC)などのエフェクター機能の欠如、ならびに
2.プロテインAクロマトグラフィに基づくもののような業界標準技術を用いて大規模で容易に精製される。
本発明は、単離されたイヌ化マウス抗ヒトPD−1抗体および疾患の処置、例えばイヌの癌の処置における前記抗体またはその抗原結合フラグメントの使用の方法を提供する。イヌPD−1に結合するイヌ化マウス抗ヒトPD−1抗体の例としては、マウス抗ヒトPD−1 CDRと共にイヌIgG−A、IgG−BおよびIgG−D重鎖ならびに/またはイヌκ軽鎖を含有する抗体が含まれるが、これらに限定されない。したがって、本発明は、イヌPD−1に結合し、およびイヌPD−1のイヌPD−L1への結合をブロックする単離されたイヌ化マウス抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
本発明はさらに、本明細書で開示されるイヌ化マウス抗ヒトPD−1抗体およびその抗原結合フラグメントの免疫グロブリン鎖をコードする核酸を包含する。例えば、本発明は、以下の表2および3ならびに配列表に列挙される核酸を包含する。
本発明はさらに、配列番号:28および/もしくは配列番号:32のアミノ酸配列を含有するイヌ化マウス抗ヒトPD−1抗体、または配列番号:28および/もしくは配列番号:34のアミノ酸配列を含有するイヌ化マウス抗ヒトPD−1抗体と同じイヌPD−1上のエピトープに結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。イヌ化マウス抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合フラグメントは、イヌPD−1のイヌPD−L1への結合を阻害することができる。
本発明のイヌ化マウス抗ヒトPD−1抗体は、例えば抗体の特性を改善するために、親(すなわちイヌ)モノクローナル抗体の可変ドメイン内のフレームワーク残基への修飾を含有するように操作されている。
本発明のイヌ化マウス抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合フラグメントはまた、イヌPD−1タンパク質の診断アッセイ、例えば特定の腫瘍細胞、組織または血清中でのその発現を検出する診断アッセイにおいても有用であり得る。そのような診断方法は、様々な疾患診断、特にイヌにおける特定の癌の診断において有用であり得る。
(a)イヌ化マウス抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合フラグメントで基質(例えばマイクロタイタープレートのウェル、例えばプラスチックプレートの表面)を被覆する段階;
(b)イヌPD−1の存在に関して試験する試料を基質に適用する段階;
(c)試料中の非結合物質を除去するためにプレートを洗浄する段階;
(d)同じくPD−1抗原に特異的な検出可能に標識した抗体(例えば酵素結合抗体)を適用する段階;
(e)非結合標識抗体を除去するために基質を洗浄する段階;
(f)標識抗体が酵素結合している場合、その酵素によって蛍光シグナルに変換される化学物質を適用する段階;および
(g)標識抗体の存在を検出する段階。
(i)結合イヌPD−1またはそのフラグメントの存在に関して試験する膜または固体基質を本発明のイヌ化マウス抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させること。そのような膜は、非変性PAGE(ポリアクリルアミドゲル電気泳動)ゲルまたはSDS−PAGE(ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動)ゲル中のイヌPD−1の存在に関して試験するタンパク質が転写された(例えばゲル中での電気泳動分離後)ニトロセルロースまたはビニルベースの[例えばポリビニリデンフルオライド(PDVF)]膜の形態を取り得る。イヌ化マウス抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合フラグメントと膜の接触前に、膜上の非特異的タンパク質結合部位に結合させるために、例えば脱脂粉乳等で膜をブロックしてもよい。
(iii)結合イヌ化マウス抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合フラグメントを検出すること。
イヌ化マウス抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合フラグメントの医薬または滅菌組成物を調製するために、イヌ化マウス抗イヌPD−1抗体またはその抗原結合フラグメントを医薬的に許容される担体または賦形剤と混合する。[例えばRemington’s Pharmaceutical SciencesおよびU.S.Pharmacopeia:National Formulary,Mack Publishing Company,Easton,PA(1984)参照]。
先に述べたように、イヌ化マウス抗ヒトPD−1抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、1またはそれ以上の他の治療薬(例えば化学療法剤)と同時投与し得る。抗体を他の治療薬に連結してもよく(免疫複合体として)または他の治療薬とは別に投与することができる。後者(別々の投与)の場合は、抗体を他の治療薬の前、後もしくは治療薬と同時に投与することができるかまたは他の公知の療法と同時投与することができる。
さらに、PD−1に特異的に結合する、本明細書で論じる抗体または抗原結合フラグメント(例えば本発明のイヌ化マウス抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合フラグメント)を含むがこれらに限定されない1またはそれ以上の成分を、本明細書で論じる、医薬的に許容される担体および/または化学療法剤を含むがこれらに限定されない1またはそれ以上の付加的な成分と共に含有するキットが提供される。結合組成物および/または化学療法剤は、純粋な組成物としてまたは医薬的に許容される担体と組み合わせて医薬組成物に製剤することができる。
[実施例1]
イヌPD−1およびPD−L1
イヌPD−1の同定とクローニング:
完全長イヌPD−1(cPD−1)をコードする核酸を、NCBI遺伝子バンクデータベース(アクセッション番号XM_543338.4、配列番号:1)の検索を通して同定した。翻訳されたアミノ酸配列、配列番号:2(アクセッション番号XP−543338.3)は、遺伝子バンク(NCBI)タンパク質データベースを検索し、同定されたアミノ酸配列をマウス、ネコおよびヒトPD−1アミノ酸配列と整列することを通してさらに同定した、推定上のイヌPD−1タンパク質に対応する。CHO細胞についてコドン最適化した、完全長イヌPD−1遺伝子に対応するDNA配列を合成し、p96793と称するプラスミドにクローニングした。予測されるイヌPD−1のDNAおよびタンパク質配列と公知のPD−1 DNAおよびタンパク質配列との比較は、イヌPD−1の細胞外ドメイン(ECD)をコードするDNA配列(配列番号:3)およびイヌPD−1のECDのアミノ酸配列(配列番号:4)の同定をもたらした。
完全長イヌPD−L1をコードする核酸を、NCBI遺伝子バンクデータベース(アクセッション番号XM_541302.4;配列番号:7)の検索を通して同定した。推定上のイヌPD−1タンパク質に対応する翻訳されたアミノ酸配列(アクセッション番号XP−541302.4;配列番号:8)は、遺伝子バンク(NCBI)タンパク質データベースを検索し、同定された配列と公知のPD−L1マウスおよびヒト配列とのアラインメントによって同定した。
PD−1 ECD−HIS、PD−1 ECD−Fc、PDL−1 ECD−HISおよびPD−L1 ECD−Fcタンパク質をコードする発現プラスミドをHEK 293細胞にトランスフェクトし、Fc融合タンパク質についてはプロテインAまたはHISタグタンパク質についてはニッケル(Ni2+)カラムクロマトグラフィを使用してトランスフェクト細胞の上清からタンパク質を精製した。精製したタンパク質を以下で詳述するようにELISAまたは結合アッセイに使用した。発現したタンパク質をSDS−PAGEゲルによって分析した。
イヌPD−1に結合するマウス抗ヒトモノクローナル抗体の同定
イヌPD−1に対するモノクローナル抗体の反応性の確認
以前にヒトPD−1[その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第8,354,509 B2号において同定された、hPD−1.08A]に対して惹起されていたマウスモノクローナル抗体の1つが、イヌPD−1とも強力に反応することが認められた。精製hPD−1.08Aを、イヌPD−1のHISタグECDドメインとの反応性に関してELISAによって次のように試験した:HISタグイヌPD−1 ECDタンパク質を被覆緩衝液(炭酸塩/重炭酸塩、pH9.0)中で10μg/mLに希釈し、100μl/ウェルで96ウェル平底ELISAプレート(NUNC)に分注する。プレートを4℃で一晩インキュベートする。その後プレートを、0.05%Tween−20を含有するリン酸緩衝生理食塩水(PBST)で3回洗浄する。次に、ブロッキング緩衝液(PBST中5%脱脂乳)200μlを各ウェルに添加し、プレートを37℃で60分間インキュベートする。
完全長イヌPD−1遺伝子をプラスミドp96793にクローニングした。このプラスミドにおいてイヌPD−1タンパク質の発現はhCMVプロモーターによって駆動される。CHO DXB11細胞(dhfr−)を、10%ウシ胎仔血清を添加したMEM−α(Gibco)中で維持した。プラスミドp96793によるCHO細胞のトランスフェクションを、約6×106細胞を含む75cm2フラスコ中でリポフェクタミン(Invitrogen)を使用したリポソーム媒介性遺伝子送達によって実施した。48時間後、10%FBSおよび400μg/mLハイグロマイシンBを添加した、ヌクレオシドを含有しないMEM−α培地(選択培地)に細胞を継代した。
CHO細胞上のイヌPD−1とマウス抗ヒトPD−1 mAbの反応性を、PD−1を発現するCHO細胞を使用した細胞ベースのアッセイによって測定した。簡単に述べると、イヌPD−1を発現するCHO細胞を培地(DMEM/HAM F12、10%FBS;「CHO培地」)50μl中で80〜100%の集密度まで培養した。次に、様々な濃度の精製mAbを含有する培地50μlを37℃で1時間添加した。PBS−TWEENで3回洗浄した後、培地中で1:1000希釈したヤギ抗マウスホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)100μlを37℃で1時間添加した。PBS−TWEENでさらに3回洗浄した後、結合mAbをペルオキシダーゼ基質(TMB)で視覚化した。450nmでのペルオキシダーゼ活性による吸光度の増加をマイクロプレートリーダーで測定した。1Mリン酸50μL/ウェルを添加することによって発色を停止させた。
イヌPD−1と反応するマウス抗ヒトPD−1 mAbに関して、イヌPD−1を発現するCHO細胞株に基づく細胞ベースのELISA(CELISA)アッセイを使用した。ビオチン化cPD−L1/Fcタンパク質と共にこのアッセイを使用してリガンド遮断を確認した。簡単に述べると、cPD−1 CHO細胞を4×104細胞/ウェルで96ウェルプレートに接種し、細胞が95〜100%集密になるまで37℃で18〜24時間細胞をインキュベートする。細胞培養培地を吸引し、プレートをPBS+0.05%Tween20で3回およびCHO培地で1回洗浄する。30μg/mLから出発して、CHO培地中で抗cPD−1 mAbの3倍段階希釈物を作製し、各抗体希釈物50μL/ウェルをプレートに添加する。37℃、5%CO2で振とうしながら30分間インキュベートする。cPD−L1−Fc−ビオチン(CHO培地ストック中2ug/ml)50μL/ウェルを添加し、37℃、5%CO2で振とうしながら45分間インキュベートし続ける。プレートをPBS+0.05%Tween20で6回洗浄する。CHO培地中1:2000のストレプトアビジン−ホースラディッシュペルオキシダーゼ(ストレプトアビジン−HRP)100ul/ウェルを添加し、37℃/5%CO2で30〜60分間インキュベートする。プレートをPBS+0.05%Tween20で5回洗浄する。TMB発色基質100μl/ウェルを添加する。1Mリン酸50μl/ウェルを添加することによって発色を停止させる。ELISAプレートリーダーを使用してA450〜A620での光学密度(O.D.)を測定する。
マウスVHおよびVL鎖のDNA配列ならびにそれらのCDRをコードするDNA配列を、米国特許第8,354,509号に記載されているように同定する[米国特許第8,354,509号の表IV参照;すぐ下の表2に示されている]。
マウス抗ヒトPD−1モノクローナル抗体のイヌ化
イヌ化の工程を実施するために、イヌIgGの重鎖および軽鎖をコードするDNA配列を決定した。イヌ重鎖および軽鎖のDNAおよびタンパク質配列は当分野で公知であり、NCBI遺伝子およびタンパク質データベースの検索によって入手することができる。イヌIgGの4つの公知のIgGサブタイプが存在し、それらはIgG−A、IgG−B、IgG−CおよびIgG−Dと称される。イヌ抗体にはκおよびλと称される2種類の軽鎖が存在する。表3は、表2のマウス抗ヒトPD−1 CDRを含有する本発明の修飾されたイヌ重(IgG−A、IgG−B、IgG−D)および軽(κ)抗体鎖のアミノ酸および核酸の両配列を列挙する。
いかなる特定のアプローチにも拘束されるものではないが、イヌおよびマウス配列の様々な内容物を有するイヌ化抗PD−1 mAbの変異体を作製する工程は、以下の一般的なスキームを含んだ:
i)マウスmabのVH鎖およびVL鎖のDNA配列を決定する
ii)マウスmabのH鎖およびL鎖CDRを同定する
iii)イヌIgGの適切なH鎖およびL鎖を同定する
iv)イヌIgG H鎖およびL鎖のDNA配列を書き出す
v)内因性イヌH鎖およびL鎖CDRをコードするDNA配列を、それぞれのマウスCDRをコードするDNAで置き換える。また、一部のイヌフレーム残基を対応するマウスフレーム領域からの選択した残基で置き換えてもよい。
vii)プラスミドをHEK293細胞にトランスフェクトする
viii)発現された抗体をHEK293上清から精製する
ix)精製した抗体をイヌPD−1への結合に関して試験する。
ヌクレオチド配列、配列番号:35はシグナル配列を含む。
完全長イヌPD−1アミノ酸配列:シグナル配列に下線を付し、太字で示す。
アミノ酸配列、配列番号:36はシグナル配列を含む。
イヌPD−1細胞外ドメイン−DNA配列:配列番号:3(CHO細胞における発現のためにコドンを最適化した)
ctggattcccccgacagaccctggagccctctcaccttctcccctgcccagctgaccgtccaggaaggcgagaatgccaccttcacctgcagcctcgccgacatccccgacagcttcgtgctgaactggtacagactgagccccaggaaccagaccgacaagctggccgctttccaggaggacaggatcgaacccggcagggacaggaggtttagggtcatgaggctgcccaacggcagggacttccacatgtccatcgtggccgccagactgaacgactccggcatctacctgtgcggcgctatctacctgccccccaacacccagatcaacgagagccccagggccgaactgagcgtgacagagagaaccctggaacctcccacccagagcccttcccctcctcctagactgagcggacagctgcagggcctggtg
イヌPD−1細胞外ドメイン:配列番号:4
LDSPDRPWSPLTFSPAQLTVQEGENATFTCSLADIPDSFVLNWYRLSPRNQTDKLAAFQEDRIEPGRDRRFRVMRLPNGRDFHMSIVAARLNDSGIYLCGAIYLPPNTQINESPRAELSVTERTLEPPTQSPSPPPRLSGQLQGLV
イヌPD−1細胞外ドメイン−ヒトIgG1 Fc DNA配列:配列番号:5(HEK−293細胞における発現のためにコドンを最適化した)
ctggattcccccgacagaccctggagccctctcaccttctcccctgcccagctgaccgtccaggaaggcgagaatgccaccttcacctgcagcctcgccgacatccccgacagcttcgtgctgaactggtacagactgagccccaggaaccagaccgacaagctggccgctttccaggaggacaggatcgaacccggcagggacaggaggtttagggtcatgaggctgcccaacggcagggacttccacatgtccatcgtggccgccagactgaacgactccggcatctacctgtgcggcgctatctacctgccccccaacacccagatcaacgagagccccagggccgaactgagcgtgacagagagaaccctggaacctcccacccagagcccttcccctcctcctagactgagcggacagctgcagggcctggtgggtaccgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaatga
イヌPD−1細胞外ドメイン−ヒトIgG1 Fc融合タンパク質:シグナル配列に下線を付し、太字で示す:配列番号:6;配列番号:53はシグナル配列を含む。
完全長イヌPD−L1 DNA配列:シグナル配列に下線を付し、太字で示す。
ヌクレオチド配列、配列番号:37はシグナル配列を含む。
完全長イヌPD−L1:シグナル配列に下線を付し、太字で示す。
アミノ酸配列、配列番号:38はシグナル配列を含む。
イヌPD−L1細胞外ドメインDNA配列:配列番号:9(CHO細胞における発現のためにコドンを最適化した)
tttaccatcaccgtgtccaaggacctgtacgtggtcgagtacggcggcaatgtgaccatggagtgcaagttccccgtggagaagcagctgaacctgttcgccctcatcgtgtactgggagatggaggacaagaagatcatccagttcgtgaacggcaaggaggacctgaaggtgcagcactccagctactcccagagagcccagctgctgaaggaccagctgttcctgggcaaggccgccctgcagatcaccgacgtgagactgcaggacgccggcgtgtattgctgcctgatcggctacggaggcgccgactacaagaggatcaccctgaaggtgcatgcaccctacaggaacatcagccagaggatcagcgtcgatcccgtgaccagcgagcacgagctgatgtgccaagccgagggctatcccgaggccgaagtgatctggaccagcagcgaccacagggtcctgagcggcaagaccaccatcaccaacagcaacagggaggagaagctgttcaacgtgaccagcaccctcaacatcaacgccaccgccaacgagatcttctactgcaccttccagaggagcggccccgaagagaacaacaccgccgagctggtgatccccgagagactgcctgtgcctgccagcgagaggacccac
イヌPD−L1細胞外ドメインタンパク質:配列番号:10
FTITVSKDLYVVEYGGNVTMECKFPVEKQLNLFALIVYWEMEDKKIIQFVNGKEDLKVQHSSYSQRAQLLKDQLFLGKAALQITDVRLQDAGVYCCLIGYGGADYKRITLKVHAPYRNISQRISVDPVTSEHELMCQAEGYPEAEVIWTSSDHRVLSGKTTITNSNREEKLFNVTSTLNINATANEIFYCTFQRSGPEENNTAELVIPERLPVPASERTH
イヌPD−L1細胞外ドメイン−ヒトIgG1 Fc DNA配列:配列番号:11(HEK−293細胞における発現のためにコドンを最適化した)
tttaccatcaccgtgtccaaggacctgtacgtggtcgagtacggcggcaatgtgaccatggagtgcaagttccccgtggagaagcagctgaacctgttcgccctcatcgtgtactgggagatggaggacaagaagatcatccagttcgtgaacggcaaggaggacctgaaggtgcagcactccagctactcccagagagcccagctgctgaaggaccagctgttcctgggcaaggccgccctgcagatcaccgacgtgagactgcaggacgccggcgtgtattgctgcctgatcggctacggaggcgccgactacaagaggatcaccctgaaggtgcatgcaccctacaggaacatcagccagaggatcagcgtcgatcccgtgaccagcgagcacgagctgatgtgccaagccgagggctatcccgaggccgaagtgatctggaccagcagcgaccacagggtcctgagcggcaagaccaccatcaccaacagcaacagggaggagaagctgttcaacgtgaccagcaccctcaacatcaacgccaccgccaacgagatcttctactgcaccttccagaggagcggccccgaagagaacaacaccgccgagctggtgatccccgagagactgcctgtgcctgccagcgagaggacccacggtaccgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaatga
イヌPD−L1細胞外ドメイン−ヒトIgG1 Fc融合タンパク質:配列番号:12
FTITVSKDLYVVEYGGNVTMECKFPVEKQLNLFALIVYWEMEDKKIIQFVNGKEDLKVQHSSYSQRAQLLKDQLFLGKAALQITDVRLQDAGVYCCLIGYGGADYKRITLKVHAPYRNISQRISVDPVTSEHELMCQAEGYPEAEVIWTSSDHRVLSGKTTITNSNREEKLFNVTSTLNINATANEIFYCTFQRSGPEENNTAELVIPERLPVPASERTHGTDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
08A VH:CDR H1 DNA:配列番号:13:
agttattatc tgtac
08A VH:CDR H1タンパク質:配列番号:14:
Ser Tyr Tyr Leu Tyr
08A VH:CDR H2 DNA:配列番号:15:
ggggttaatc ctagtaatgg tggtactaac ttcagtgaga agttcaag
08A VH:CDR H2タンパク質:配列番号:16:
Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Ser Glu Lys Phe Lys
08A VH:CDR H3 DNA:配列番号:17:
agggattcta actacgacgg gggctttgac tac
08A VH:CDR H3タンパク質:配列番号:18:
Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr
08A VL:CDR L1 DNA:配列番号:19:
agggccagca aaagtgtcag tacatctggc tttagttatt tgcac
08A VL:CDR L1タンパク質:配列番号:20:
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Phe Ser Tyr Leu His
08A VL:CDR L2 DNA:配列番号:21:
cttgcatcca acctagagtc t
08A VL:CDR L2タンパク質:配列番号:22:
Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser
08A VL:CDR L3 DNA:配列番号:23:
cagcacagtt gggagcttcc gctcacg
08A VL:CDR L3タンパク質:配列番号:24:
Gln His Ser Trp Glu Leu Pro Leu Thr
イヌ化マウス抗ヒトPD−1抗体08A
canVH−canIgGB−Fc(12G8シグナル配列に下線を付し、太字で示す):重鎖
ヌクレオチド配列、配列番号:27はシグナル配列を含まず;および
ヌクレオチド配列、配列番号:41はシグナル配列を含む。
アミノ酸配列、配列番号:28はシグナル配列を含まず;および
アミノ酸配列、配列番号:42はシグナル配列を含む。
canVH−canIgGA−Fc(12G8シグナル配列に下線を付し、太字で示す):重鎖
ヌクレオチド配列、配列番号:25はシグナル配列を含まず;および
ヌクレオチド配列、配列番号:39はシグナル配列を含む。
アミノ酸配列、配列番号:26はシグナル配列を含まず;および
アミノ酸配列、配列番号:40はシグナル配列を含む。
canVH−canIgGD−Fc(12G8シグナル配列に下線を付し、太字で示す):重鎖
ヌクレオチド配列、配列番号:29はシグナル配列を含まず;および
ヌクレオチド配列、配列番号:43はシグナル配列を含む。
アミノ酸配列、配列番号:30はシグナル配列を含まず;および
アミノ酸配列、配列番号:44はシグナル配列を含む。
canVL−canκ(1022)xHGFシグナル配列に下線を付し、太字で示す):軽鎖
ヌクレオチド配列、配列番号:33はシグナル配列を含まず;および
ヌクレオチド配列、配列番号:47はシグナル配列を含む。
アミノ酸配列、配列番号:34はシグナル配列を含まず;および
アミノ酸配列、配列番号:48はシグナル配列を含む。
canVL−canκ(1011)xHGFシグナル配列に下線を付し、太字で示す):軽鎖
ヌクレオチド配列、配列番号:31はシグナル配列を含まず;および
ヌクレオチド配列、配列番号:45はシグナル配列を含む。
アミノ酸配列、配列番号:32はシグナル配列を含まず;および
アミノ酸配列、配列番号:46はシグナル配列を含む。
[実施例4]
PD−1に特異的な突然変異体イヌIgG−B抗体
イヌIgGの4つの公知のIgG重鎖サブタイプが存在し、それらはIgG−A、IgG−B、IgG−CおよびIgG−Dと称される。2つの公知の軽鎖サブタイプはλおよびκと称される。しかし、イヌ免疫細胞の結合および活性化に加えて、PD−1に対するイヌまたはイヌ化抗体は2つの属性を有する:
1.抗体依存性細胞傷害(ADCC)および補体依存性細胞傷害(CDC)などのエフェクター機能の欠如、ならびに
2.プロテインAクロマトグラフィに基づくもののような業界標準技術を用いて大規模で容易に精製される。
SASTTAPSVFPLAPSCGSTSGSTVALACLVSGYFPEPVTVSWNSGSLTSGVHTFPSVLQSSGLYSLSSMVTVPSSRWPSETFTCNVAHPASKTKVDKPVPKRENGRVPRPPDCPKCPAPEMLGGPSVFIFPPKPKDTLLIARTPEVTCVVVDLDPEDPEVQISWFVDGKQMQTAKTQPREEQFNGTYRVVSVLPIGHQDWLKGKQFTCKVNNKALPSPIERTISKARGQAHQPSVYVLPPSREELSKNTVSLTCLIKDFFPPDIDVEWQSNGQQEPESKYRTTPPQLDEDGSYFLYSKLSVDKSRWQRGDTFICAVMHEALHNHYTQESLSHSPGK 配列番号:49
イヌIgGB(+)A−ヒンジ
SASTTAPSVFPLAPSCGSTSGSTVALACLVSGYFPEPVTVSWNSGSLTSGVHTFPSVLQSSGLYSLSSMVTVPSSRWPSETFTCNVAHPASKTKVDKPVFNECRCTDTPPCPAPEMLGGPSVFIFPPKPKATLLIARTPEVTCVVVDLDPEDPEVQISWFVDGKQMQTAKTQPREEQFAGTYRVVSVLPIGHQDWLKGKQFTCKVNNKALPSPIERTISKARGQAHQPSVYVLPPSREELSKNTVSLTCLIKDFFPPDIDVEWQSNGQQEPESKYRTTPPQLDEDGSYFLYSKLSVDKSRWQRGDTFICAVMHEALHNHYTQESLSHSPGK 配列番号:50
イヌIgGB(+)D−ヒンジ
SASTTAPSVFPLAPSCGSTSGSTVALACLVSGYFPEPVTVSWNSGSLTSGVHTFPSVLQSSGLYSLSSMVTVPSSRWPSETFTCNVAHPASKTKVDKPVPKESTCKCISPCPAPEMLGGPSVFIFPPKPKATLLIARTPEVTCVVVDLDPEDPEVQISWFVDGKQMQTAKTQPREEQFAGTYRVVSVLPIGHQDWLKGKQFTCKVNNKALPSPIERTISKARGQAHQPSVYVLPPSREELSKNTVSLTCLIKDFFPPDIDVEWQSNGQQEPESKYRTTPPQLDEDGSYFLYSKLSVDKSRWQRGDTFICAVMHEALHNHYTQESLSHSPGK 配列番号:51
イヌIgGB(−)ADCC
SASTTAPSVFPLAPSCGSTSGSTVALACLVSGYFPEPVTVSWNSGSLTSGVHTFPSVLQSSGLYSLSSMVTVPSSRWPSETFTCNVAHPASKTKVDKPVPKRENGRVPRPPDCPKCPAPEMLGGPSVFIFPPKPKATLLIARTPEVTCVVVDLDPEDPEVQISWFVDGKQMQTAKTQPREEQFAGTYRVVSVLPIGHQDWLKGKQFTCKVNNKALPSPIERTISKARGQAHQPSVYVLPPSREELSKNTVSLTCLIKDFFPPDIDVEWQSNGQQEPESKYRTTPPQLDEDGSYFLYSKLSVDKSRWQRGDTFICAVMHEALHNHYTQESLSHSPGK 配列番号:52
Claims (20)
- イヌIgG重鎖およびイヌκ軽鎖を含有する、プログラム細胞死受容体1(PD−1)に特異的に結合する単離されたイヌ化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記イヌκ軽鎖が3つの軽鎖相補性決定領域(CDR):CDR軽鎖1(CDRL1)、CDR軽鎖2(CDRL2)およびCDR軽鎖3(CDRL3)を含み、ならびに前記イヌIgG重鎖が3つの重鎖CDR:CDR重鎖1(CDRH1)、CDR重鎖2(CDRH2)およびCDR重鎖3(CDRH3)を含み、ここで、
(a)CDRL1が、配列番号:20のアミノ酸配列または配列番号:20の保存的に修飾された変異体を含有し、
(b)CDRL2が、配列番号:22を含むアミノ酸配列または配列番号:22の保存的に修飾された変異体を含有し、
(c)CDRL3が、配列番号:24のアミノ酸配列または配列番号:24の保存的に修飾された変異体を含有し、
(d)CDRH1が、配列番号:14のアミノ酸配列または配列番号:14の保存的に修飾された変異体を含有し、
(e)CDRH2が、配列番号:16のアミノ酸配列または配列番号:16の保存的に修飾された変異体を含有し、および
(f)CDRH3が、配列番号:18のアミノ酸配列または配列番号:18の保存的に修飾された変異体を含有し;前記抗体およびフラグメントが、イヌPD−1に結合し、およびイヌPD−1のイヌプログラム細胞死リガンド1(PD−L1)への結合をブロックする、単離されたイヌ化抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 前記CDRL1が配列番号:20のアミノ酸配列を含有する、請求項1に記載の単離されたイヌ化抗体。
- CDRL2が配列番号:22を含むアミノ酸配列を含有する、請求項1または2に記載の単離されたイヌ化抗体。
- CDRL3が配列番号:24のアミノ酸配列を含有する、請求項1、2または3に記載の単離されたイヌ化抗体。
- 前記CDRH1が配列番号:14のアミノ酸配列を含有する、請求項1、2、3または4に記載の単離されたイヌ化抗体。
- CDRH2が配列番号:16を含むアミノ酸配列を含有する、請求項1、2、3、4または5に記載の単離されたイヌ化抗体。
- CDRH3が配列番号:18のアミノ酸配列を含有する、請求項1、2、3、4、5または6に記載の単離されたイヌ化抗体。
- 前記IgG重鎖が、配列番号:26、配列番号:26の保存的に修飾された変異体、配列番号:28、配列番号:28の保存的に修飾された変異体、配列番号:30、および配列番号:30の保存的に修飾された変異体から成る群より選択されるアミノ酸配列を含有する、請求項1、2、3、4、5、6または7に記載の単離されたイヌ化抗体。
- 前記κ軽鎖が、配列番号:32、配列番号:32の保存的に修飾された変異体、配列番号:34、および配列番号:34の保存的に修飾された変異体から成る群より選択されるアミノ酸配列を含有する、請求項1、2、3、4、5、6、7または8に記載の単離されたイヌ化抗体。
- 配列番号:28および配列番号:34のアミノ酸配列、または配列番号:28の保存的に修飾された変異体および配列番号:34の保存的に修飾された変異体を含有する、請求項9に記載の単離されたイヌ化抗体。
- 請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9または10に記載のイヌ化抗体の軽鎖をコードする単離された核酸。
- 請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9または10に記載のイヌ化抗体の重鎖をコードする単離された核酸。
- 配列番号:13、15、17、19、21、23、25、27、29、31または33から成る群より選択される1またはそれ以上のヌクレオチド配列を含有する、請求項11または12に記載の単離された核酸。
- 配列番号:27または配列番号:33のヌクレオチド配列を含有する、請求項13に記載の単離された核酸。
- 請求項11、12、13または14に記載の単離された核酸を含有する発現ベクター。
- 請求項15に記載の1またはそれ以上の発現ベクターを含有する宿主細胞。
- 請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9または10に記載の抗体または抗原結合フラグメントおよび医薬的に許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物。
- 免疫細胞の活性を増大させる方法であって、それを必要とする被験体に、請求項17に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
- 前記方法が、
a.癌の処置;
b.感染もしくは感染性疾患の処置;または
c.ワクチンアジュバントとして
のために使用される、請求項18に記載の方法。 - PD−1に特異的に結合するイヌ化抗体またはその抗原結合フラグメントを作製する方法であって、
a.請求項16に記載の宿主細胞を、前記核酸が発現される条件下で培地で培養し、それにより前記軽鎖および重鎖可変領域を含有するポリペプチドを作製すること;ならびに
b.前記宿主細胞または培地から前記ポリペプチドを回収すること
を含む方法。
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