JP2017226688A - シクロデキストリンキャリアベースのアルテアンヌイン化合物複合体及びその調製方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】アルテアンヌイノイド化合物とスルホ化シクロデキストリン誘導体がエステル結合された複合体を有効成分として含有する、ヒト直腸の癌細胞を選択的に阻害するための医薬組成物。前記シクロデキストリンは、6〜8個のグルコース単位から構成され、そのうちの1個のグルコース単位における一部のOHは、式−ROH[Rは−(CH2)x−、−NH(CH2)x−、−NH(CH2)xNH(CH2)x−、−CO(CH2)x−又は−O(CH2)x−;xは0、1、2、3又は4]で置換されている。
【選択図】なし
Description
本発明は、医薬品合成の分野、特に、シクロデキストリンキャリアベースのアルテアンヌイノイド化合物複合体及びその調製方法に関する。
過酸化基を含有するセスキテルペンラクトン化合物(セスキテルペン1,2,4−トリオキサン(セスキテルペンラクトンエンドペロキシド)、AMS)としての新世代の抗マラリア剤であるアルテミシニンは、1970年代にArtemisia annua Lから単離され、クロロキンに抵抗性である熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)に対して効果的である。アルテメテル、ジヒドロアルテアンヌイン、アルテテル及びアルテスナートなどのアルテアンヌイノイド化合物は、クロロキンに抵抗性又は感受性である熱帯熱マラリア原虫及び脳マラリアに対して効果的である。世界保健機関(WHO)によって推奨されている、マラリアに感染した人に対して迅速かつ信頼性の高いアルテアンヌイン併用療法(ACT)は、マラリアが流行している国の大部分で広く受け入れられている。
上記の発見に基づいて、本発明の目的の1つは、標的化シクロデキストリンキャリアベースのアルテアンヌイノイド化合物複合体を提供することである。
で表される構造を有し、ここで、当該化合物は、q=6である場合にα−シクロデキストリンであり、q=7である場合にβ−シクロデキストリンであり、そして、q=8である場合にγ−シクロデキストリンである。
[式中、nは、1であり、そして、m+n=6、7又は8のいずれか1つであり;
R1、R2又はR3は、−ROHであり、
ここで、Rは、(CH2)x、NH(CH2)x、NH(CH2)xNH(CH2)x、CO(CH2)x又はO(CH2)xであり、xは、0、1、2、3又は4である]
によって示される構造を有する。
[式中、R4は、(CH2)y、CO(CH2)y、C6H6(CH2)y又はCOC6H6(CH2)yであり、ここで、yは、0以上の整数であり、COは、カルボニルであり、そして、C6H6は、ベンゼン環である]
で表される構造を有する。
本発明によって提供されるシクロデキストリンキャリアベースのアルテアンヌイノイド化合物複合体は、シクロデキストリンと結合していない化合物と比較して、良好な水溶解度を有する。本発明に係るシクロデキストリンキャリアベースのアルテアンヌイノイド化合物複合体は、25℃下で、45〜80mg/mlの水溶解度を有する。しかしながら、シクロデキストリンと結合していないアルテミスチニン(artemistinin)化合物は、より低い溶解度を有する。また、シクロデキストリンキャリアベースのアルテアンヌイノイド化合物は、人体の胃及び小腸を通過する時に少量吸収されるだけであり、主に大腸によって吸収され、まっすぐな盲腸(straight cecum)に放出される特性を有する。そのため、本発明に係るシクロデキストリンキャリアベースのアルテアンヌイノイド化合物は、患者の体内に効果的に侵入し、バイオアベイラビリティを改善し得る。
本発明の例は、シクロデキストリンキャリアベースのアルテアンヌイノイド化合物複合体及びその調製方法を開示する。当業者であれば、本発明の開示に従って、当該プロセスのパラメーターを適切に変更することができる。類似の置換及び変更は全て当業者に明らかであり、それ故、これが本発明の範囲内にあると見なされることに特に留意すべきである。本発明の生成物及び方法は、本明細書、特に、本実施例に記載されている。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更、好適な変形又はその組み合わせが本発明の生成物及び方法に対してなされ得ることが当業者に明らかである。
ナトリウムアルテスナート(0.512g、0.01mmol)及びモノ−6−p−トルエンスルホニル−β−シクロデキストリン(1.22g、0.01mmol)を100mlの丸底フラスコに加えた。N,N−ジメチルスルホキシド(3.0ml)をフラスコに加え、100℃で24時間撹拌した。得られた溶液を減圧下60℃で蒸発乾固した。残渣を少量の水に溶解し、次に、アセトン(300mL)に滴下した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。次に、沈殿物をわずかに酸性の水(pH=6)に溶解し、撹拌混合した後、濾過した。得られた固体を水に完全に溶解し、濾過し、濃縮し、クロロホルム(100mL)に滴下し、抽出して、濾過した。沈殿物を回収し、真空下50℃で24時間乾燥させて、モノ−6−アルテスナート−β−シクロデキストリン複合体(収率:約56%、溶解度:65mg/mL)を得た。
ナトリウムアルテスナート(5.12g、0.1mmol)及びモノ−2−p−トルエンスルホニル−α−シクロデキストリン(1.12g、0.01mmol)を100mlの丸底フラスコに加えた。N,N−ジエチルアミド(3.0ml)をフラスコに加え、80℃で192時間撹拌した。得られた溶液を減圧下60℃で蒸発乾固した。残渣を少量の水に溶解し、次に、アセトン(300mL)に滴下した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。次に、沈殿物をわずかに酸性の水(pH=6)に溶解し、撹拌混合した後、濾過した。得られた固体を水に完全に溶解し、濾過し、濃縮し、エーテル(100mL)に滴下し、抽出して、濾過した。沈殿物を回収し、真空下50℃で24時間乾燥させて、モノ−2−アルテスナート−α−シクロデキストリン複合体(収率:約60%、溶解度:78mg/mL)を得た。
ナトリウムアルテスナート(0.512g、0.01mmol)及び2,3−p−トルエンスルホニル−γ−シクロデキストリン(19.8g、0.15mmol)を100mlの丸底フラスコに加えた。ジメチルスルホキシド(3.0ml)をフラスコに加え、120℃で96時間撹拌した。得られた溶液を減圧下60℃で蒸発乾固した。残渣を少量の水に溶解し、次に、アセトン(300mL)に滴下した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。次に、沈殿物をわずかに酸性の水(pH=6)に溶解し、撹拌混合した後、濾過した。得られた固体を水に完全に溶解し、濾過し、濃縮し、溶離剤として水を使用するカラムクロマトグラフィーに供した。溶離液をクロマトグラフから回収し、濃縮し、次に、真空下50℃で24時間乾燥させ、2,3−アルテスナート−γ−シクロデキストリン複合体(収率:約54%、溶解度:80mg/mL)を得た。
アルテアンヌインのC−12にフェノキシ基を有するナトリウムアルテスナート化合物(0.712g、0.01mmol)及びモノ−6−p−トルエンスルホニル−β−シクロデキストリン(1.22g、0.01mmol)を100mlの丸底フラスコに加えた。N,N−ジメチルスルホキシド(3.0ml)をフラスコに加え、100℃で24時間撹拌した。得られた溶液を減圧下60℃で蒸発乾固した。残渣を少量の水に溶解し、次に、アセトン(300mL)に滴下した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。次に、沈殿物をわずかに酸性の水(pH=6)に溶解し、撹拌混合した後、濾過した。得られた固体を水に完全に溶解し、濾過し、濃縮し、クロロホルム(100mL)に滴下し、抽出して、濾過した。沈殿物を回収し、真空下50℃で24時間乾燥させて、モノ−6−アルテアンヌイン−β−シクロデキストリン複合体(アルテアンヌインは、C−12にフェノキシ基を有する)(収率:約56%、溶解度:45mg/mL)を得た。
アルテアンヌインのC−12にフェノキシ基が連結されたナトリウムアルテスナート(7.12g、0.1mmol)及びモノ−2−p−トルエンスルホニル−α−シクロデキストリン(1.12g、0.01mmol)を100mlの丸底フラスコに加えた。N,N−ジエチルアミド(3.0ml)をフラスコに加え、80℃で192時間撹拌した。得られた溶液を減圧下60℃で蒸発乾固した。残渣を少量の水に溶解し、次に、アセトン(300mL)に滴下した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。次に、沈殿物をわずかに酸性の水(pH=6)に溶解し、撹拌混合した後、濾過した。得られた固体を水に完全に溶解し、濾過し、濃縮し、エーテル(100mL)に滴下し、抽出して、濾過した。沈殿物を回収し、真空下50℃で24時間乾燥させ、それによって、C−12にフェノキシ基が連結されたモノ−2−アルテアンヌイン−α−シクロデキストリン複合体(収率:約60%、溶解度:48mg/mL)を得た。
C12にフェノキシ基を有するアルテアンヌインの化合物(0.712g、0.01mmol)及び2,3−p−トルエンスルホニル−γ−シクロデキストリン(19.8g、0.15mmol)を100mlの丸底フラスコに加えた。ジメチルスルホキシド(3.0ml)をフラスコに加え、120℃で96時間撹拌した。得られた溶液を減圧下60℃で蒸発乾固した。残渣を少量の水に溶解し、次に、アセトン(300mL)に滴下した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。次に、沈殿物をわずかに酸性の水(pH=6)に溶解し、撹拌混合した後、濾過した。得られた固体を水に完全に溶解し、濾過し、濃縮し、溶離剤として水を使用するカラムクロマトグラフィーに供した。クロマトグラフから得られた溶液を回収し、濃縮し、次に、真空下50℃で24時間乾燥させて、2,3−アルテアンヌイン−γ−シクロデキストリン複合体(アルテアンヌインは、C−12にフェノキシ基を有する)(収率:約54%、溶解度:49mg/mL)を得た。
アルテアンヌインのC−12にアルコキシ基を有するナトリウムアルテスナート(0.612g、0.01mmol)及びモノ−6−p−トルエンスルホニル−β−シクロデキストリン(1.22g、0.01mmol)を100mlの丸底フラスコに加えた。N,N−ジメチルスルホキシド(3.0ml)をフラスコに加え、100℃で24時間撹拌した。得られた溶液を減圧下60℃で蒸発乾固した。残渣を少量の水に溶解し、次に、アセトン(300mL)に滴下した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。次に、沈殿物をわずかに酸性の水(pH=6)に溶解し、撹拌混合した後、濾過した。得られた固体を水に完全に溶解し、濾過し、濃縮し、クロロホルム(100mL)に滴下し、抽出して、濾過した。沈殿物を回収し、真空下50℃で24時間乾燥させて、モノ−6−アルテアンヌイン−β−シクロデキストリン複合体(アルテアンヌインは、C−12にアルコキシ基を有する)(収率:約56%、溶解度:52mg/mL)を得た。
C−12にアルコキシ基を有するナトリウムアルテスナート(6.12g、0.1mmol)及びモノ−2−p−トルエンスルホニル−α−シクロデキストリン(1.12g、0.01mmol)を100mlの丸底フラスコに加えた。N,N−ジエチルアミド(3.0ml)をフラスコに加え、80℃で192時間撹拌した。得られた溶液を減圧下60℃で蒸発乾固した。残渣を少量の水に溶解し、次に、アセトン(300mL)に滴下した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。次に、沈殿物をわずかに酸性の水(pH=6)に溶解し、撹拌混合した後、濾過した。得られた固体を水に完全に溶解し、濾過し、濃縮し、エーテル(100mL)に滴下し、抽出して、濾過した。沈殿物を回収し、真空下50℃で24時間乾燥させて、C−12にアルコキシ基を有するモノ−2−アルテアンヌイン−α−シクロデキストリン複合体(収率:約60%、溶解度:55mg/mL)を得た。
C12にアルコキシ基が連結されたアルテアンヌインの化合物(0.612g、0.01mmol)及び2,3−p−トルエンスルホニル−γ−シクロデキストリン(19.8g、0.15mmol)を100mlの丸底フラスコに加えた。ジメチルスルホキシド(3.0ml)をフラスコに加え、120℃で96時間撹拌した。得られた溶液を減圧下60℃で蒸発乾固した。残渣を少量の水に溶解し、次に、アセトン(300mL)に滴下した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。次に、沈殿物をわずかに酸性の水(pH=6)に溶解し、撹拌混合した後、濾過した。得られた固体を水に完全に溶解し、濾過し、濃縮し、溶離剤として水を使用するカラムクロマトグラフィーを実施した。クロマトグラフから得られた溶液を回収し、濃縮し、次に、真空下50℃で24時間乾燥させて、2,3−アルテアンヌイン−γ−シクロデキストリン複合体(アルテアンヌインは、C−12にアルコキシ基を有する)(収率:約54%、溶解度:56mg/mL)を得た。
Claims (10)
- アルテアンヌイノイド化合物が当該アルテアンヌイノイド化合物のカルボキシル基とシクロデキストリンのヒドロキシル基との間に形成されるエステル結合を介して連結されている、シクロデキストリンキャリアベースのアルテアンヌイノイド化合物複合体。
- シクロデキストリンが、式I:
[式中、nは、1であり、そして、m+n=6、7又は8のいずれか1つであり;
R1、R2又はR3は、−ROHであり;
ここで、Rは、(CH2)x、NH(CH2)x、NH(CH2)xNH(CH2)x、CO(CH2)x又はO(CH2)xであり、そして、xは、0、1、2、3又は4である]
によって示される構造を有する、請求項1に記載のシクロデキストリンキャリアベースのアルテアンヌイノイド化合物複合体。 - シクロデキストリンが、スルホン化シクロデキストリンである、請求項1又は2に記載のシクロデキストリンキャリアベースのアルテアンヌイノイド化合物複合体。
- アルテアンヌイノイド化合物が、式II:
[式中、R4は、(CH2)y、CO(CH2)y、C6H6(CH2)y又はCOC6H6(CH2)yであり、ここで、yは、0以上の整数であり、COは、カルボキシルであり、そして、C6H6は、ベンゼン環である]
によって示される構造を有する、前記請求項のいずれか一項に記載のシクロデキストリンキャリアベースのアルテアンヌイノイド化合物複合体。 - アルテアンヌイノイド化合物が、アルテスナート、アルテンニアン(artennniun)のC−12にフェノキシ基を含有する化合物、及びアルテアンヌインのC−12にアルコキシ基を含有する化合物からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項に記載のシクロデキストリンキャリアベースのアルテアンヌイノイド化合物複合体。
- 前記請求項のいずれか一項に記載のシクロデキストリンキャリアベースのアルテアンヌイノイド化合物複合体を調製するための方法であって、アルテアンヌイノイド化合物のカルボキシル基とシクロデキストリンのヒドロキシル基とを極性有機溶媒中で反応させてエステル結合を形成し、それによって、シクロデキストリンキャリアベースのアルテアンヌイノイド化合物複合体を得ることを含む、方法。
- アルテアンヌイノイド化合物が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及びリン酸塩からなる群より選択される弱塩基の存在下で、アルテアンヌイノイド化合物の塩を形成する、請求項6に記載の調製方法。
- アルテアンヌイノイド化合物とシクロデキストリンのモル比が、10:1〜1:15である、請求項6又は7に記載の調製方法。
- アルテアンヌイノイド化合物及びシクロデキストリンが極性有機溶媒中に1:5〜1:50の重量比で溶解され、そして、反応が撹拌下80〜120℃で24〜192時間実施される、請求項6〜8のいずれか一項に記載の調製方法。
- シクロデキストリンキャリアベースのアルテアンヌイノイド化合物複合体を精製する工程をさらに含む、請求項6〜9のいずれか一項に記載の調製方法。
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