JP6453761B2 - アルテアンヌイン−シクロデキストリン結合体及びその製造方法 - Google Patents
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Description
1970年代に漢方薬アルテミシア・アヌア(Artemisia annua)L.から単離された、過酸化基を含有するセスキテルペンラクトン化合物としての新世代の抗マラリア薬アルテミシニン(セスキテルペン1,2,4−トリオキサン(セスキテルペンラクトンエンドペルオキシド)、アルテミシニン、AMS)は、クロロキンへの薬物抵抗性を有するプラスモジウム・ファルシパルム(Plasmodium falciparum)に対する有効な抗マラリア薬である。アルテアンヌイン化合物、例えば、アーテメータ、ジヒドロアルテミシニン、アルテテル、及びアルテスナートは、クロロキン耐性又は感受性プラスモジウム・ファルシパルム、及び脳性マラリアに対して有効である。マラリアに感染した人にとって迅速かつ信頼できる、世界保健機関(WHO)により推奨されるアルテアンヌイン併用療法(ACT)はまた、マラリアが流行している国の大部分で、広く受け入れられている。
上記を考慮して、本発明は、標的化アルテアンヌイン−シクロデキストリン結合体、すなわち、アルテアンヌイン化合物−アミン基で修飾されたシクロデキストリン結合体を提供することを目的とする。
アルテアンヌイン−シクロデキストリン結合体(ここで、アルテアンヌイン化合物は、アミン基により修飾されたシクロデキストリンと、アルテアンヌイン化合物のカルボキシル基と、アミン基により修飾されたシクロデキストリンのアミン基の間で形成されたアミド結合を通じて結合される)
を選択する。
(ここで、化合物は、q=6のとき、α−シクロデキストリンであり、q=7のとき、β−シクロデキストリンであり、q=8のとき、γ−シクロデキストリンである)を有する。
(式中、mは0〜7であり;nは1〜8であり、m+nは、6、7、及び8のいずれか1つであり;
R1、R2、及びR3は、−OH、又は−RNH2を表し、R1、R2、及びR3の少なくとも1つは、−RNH2を表し;
Rは、(CH2)X、NH(CH2)X、NH(CH2)XNH(CH2)X、CO(CH2)X、又はO(CH2)Xであり、xは、0以上の整数である)
に示される構造を有する。
(式中、nは1であり、m+nは、6、7、及び8のいずれか1つであり;
R1、R2、又はR3は、−RNH2であり;
Rは、(CH2)X、NH(CH2)X、NH(CH2)XNH(CH2)X、CO(CH2)X、又はO(CH2)Xであり、xは、0、1、2、3、又は4である)
に示される構造を有する。
(式中、R4は、(CH2)y、CO(CH2)y、C6H6(CH2)y、又はCOC6H6(CH2)yであり;yは、0以上の整数であり;COはカルボニルであり;C6H6はベンゼン環である)
に示される構造を有する。
本発明の実施例は、アルテアンヌイン−シクロデキストリン結合体、及びその製造方法を開示する。当業者は、本発明の開示によるプロセスにおけるパラメーターを改変し得る。全ての同様の置換、及び改変が、当業者に明らかであり、したがって、本発明において考慮されることは注意されるべきである。本発明の生成物及び方法は、好ましい実施態様により記載される。当業者が、本発明の内容、精神、及び範囲から逸脱することなく、本発明の生成物及び方法への種々の改変、又は適当な変更、及びその組合せをなして、本発明の技術を達成し、適用することができることは明らかである。
1. スルホニル化シクロデキストリンの調製
文献[R.C. Petter, J.S. Salek, C.T. Sikorski, G. Kumaravel, and F. -T. Lin: J. Am. Chem. Soc. 112, 3860-3868(1990)]を参照して、再結晶化したβ−シクロデキストリン(210g)を蒸留水(1300mL)に溶解し、溶液を完全に撹拌した後、白色のエマルションを得た。水酸化ナトリウム溶液(17.2g、50mL)を加え、1.5時間撹拌した。次に、p−トルエンスルホニルクロリド(26.0g)を計量し、アセトニトリル溶液(80ml)に溶解した。得られた溶液を、β−シクロデキストリン塩基性溶液に滴下し、室温で2時間撹拌した。少量の不溶物を吸引により濾過し、濾液のpHを、2M HClで7.5に調節した。同時に、大量の沈殿物を生じ、濾液を吸引により濾過した。次に、沈殿物を、加熱しながら水(450mL)に溶解し、不溶物が高温であったので、濾去した。濾液を、0℃下で12時間再結晶化させた。次に、濾過後に得た沈殿物を、温水で複数回再結晶化した。結果物を、真空下、60℃で12時間乾燥させ、これにより、モノ−6−p−トルベンスルホニル−β−シクロデキストリンを純品形態で得た(約18g、収率8%)。
文献[B.L. May, S.D. Kean, C.J. Easton, and S.F. Lincoln: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 13157-3160(1997)]を参照して、モノ−6−p−トルベンスルホニル−β−シクロデキストリン(3g)をエチレンジアミン溶液(20mL)に加え、80℃下で8時間反応させた。冷却後、得られた溶液をアセトンに滴下した。次に、沈殿物を集め、これにより、モノ−[6−(エタンジアミン)−6−デオキシ]−β−シクロデキストリン(2.3g、収率84%)を得た。
モノ−[2−(エタンジアミン)−6−デオキシ]−β−シクロデキストリン(2.61g、2mmol)を無水N,N−ジメチルアミド(50mL)に溶解し、約0℃まで冷却した。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、1.2g)、及び1−ヒドロキシルベンゾトリアゾール(HOBT、0.9g)を加え、氷浴にて5時間撹拌した。次に、アルテスナート(2.77g、6mmol)を加えた。反応溶液を、0℃下で20時間撹拌し、次に、25℃下で10時間撹拌した(TCLトラッキング検出、及びディベロッパーは、メタノール:酢酸エチル:水=7:7:1であった)。次に、反応溶液を60℃で蒸発させて、減圧乾固した。残渣を水に完全に溶解し、濾過し、濾液に濃縮し、抽出のため、クロロホルム(100mL)に滴下し、濾過した。沈殿物を集め、真空下、50℃で12時間乾燥させ、これにより、モノ−[6−(エタンジアミン)−6−デオキシ]−β−シクロデキストリン−アルテスナート結合体(収率:65%;溶解度:68mg/mL)を得た。
モノ−[6−(モノアミン)−6−デオキシ]−β−シクロデキストリン(2.61g、2mmol)を無水N,N−ジエチルアミド(50mL)に溶解し、約−10℃まで冷却した。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、1.2g)を加え、氷浴にて0.5時間撹拌した。次に、アルテスナート(2.77g、6mmol)を加えた。反応溶液を、10℃下で6時間撹拌し、次に、45℃下で4時間撹拌した。次に、反応溶液を60℃で蒸発させて、減圧乾固した。残渣を水に完全に溶解し、濾過し、濾液に濃縮し、抽出のため、テトラヒドロフラン(100mL)に滴下し、濾過した。沈殿物を集め、真空下、50℃で12時間乾燥させ、これにより、モノ−[6−(モノアミン)−6−デオキシ]−β−シクロデキストリン−アルテスナート結合体(収率:58%;溶解度:45mg/mL)を得た。
モノ−[3−(ジエチレントリアミン)−6−デオキシ]−α−シクロデキストリン(2mmol)を無水ジメチルスルホキシド(50mL)に溶解し、約−5℃まで冷却した。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、1.2g)、及び1−ヒドロキシルベンゾトリアゾール(HOBT、0.9g)を加え、氷浴にて2.5時間撹拌した。次に、アルテスナート(2.77g、6mmol)を加えた。反応溶液を、0℃下で12時間撹拌し、次に、25℃下で24時間撹拌した。次に、反応溶液を60℃で蒸発させて、減圧乾固した。残渣を水に完全に溶解し、濾過し、濾液に濃縮し、イソプロパノール(100mL)に滴下し、濾過した。沈殿物を集め、真空下、50℃で24時間乾燥させ、これにより、モノ−[3−(ジエチレントリアミン)−6−デオキシ]−α−シクロデキストリン−アルテスナート結合体(収率:56%;溶解度:78mg/mL)を得た。
モノ−[6−(エタノールアミン)−6−デオキシ]−γ−シクロデキストリン(1mmol)を無水N,N−ジメチルアミド(50mL)に溶解し、約0℃まで冷却した。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、1.2g)を加え、氷浴にて24時間撹拌した。次に、アルテスナート(2.77g、6mmol)を加えた。反応溶液を、10℃下で24時間撹拌し、次に、45℃下で12時間撹拌した。次に、反応溶液を60℃で蒸発させて、減圧乾固した。残渣を水に完全に溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、水を溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーを行った。クロマトグラフィーから得た溶液を集め、濃縮し、次に、真空下、50℃で24時間乾燥させ、これにより、モノ−[6−(エタノールアミン)−6−デオキシ]−γ−シクロデキストリン−アルテスナート結合体(収率:57%;溶解度:75mg/mL)を得た。
モノ−[2−(エタンジアミン)−6−デオキシ]−β−シクロデキストリン(2.61g、2mmol)を無水N,N−ジメチルアミド(50mL)に溶解し、約0℃まで冷却した。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、1.2g)、及び1−ヒドロキシルベンゾトリアゾール(HOBT、0.9g)を加え、氷浴にて5時間撹拌した。次に、アルテアンヌインのC−12がフェノキシ基と結合した化合物(3.77g、6mmol)を加えた。反応溶液を、0℃下で20時間撹拌し、次に、25℃下で10時間撹拌した(TCLトラッキング検出を採用し、ディベロッパーはメタノール:酢酸エチル:水=7:7:1であった)。次に、反応溶液を60℃で蒸発させて、減圧乾固した。残渣を水に完全に溶解し、濾過し、濾液に濃縮し、抽出のため、クロロホルム(100mL)に滴下し、濾過した。沈殿物を集め、真空下、50℃で12時間乾燥させ、これにより、モノ−[6−(エタンジアミン)−6−デオキシ]−β−シクロデキストリンと、アルテアンヌインのC−12がフェノキシ基と結合した化合物の結合体(収率:65%;溶解度:68mg/mL)を得た。
モノ−[6−(モノアミン)−6−デオキシ]−β−シクロデキストリン(2.61g、2mmol)を無水N,N−ジエチルアミド(50mL)に溶解し、約−10℃まで冷却した。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、1.2g)を加え、氷浴にて0.5時間撹拌した。次に、アルテアンヌインのC−12がフェノキシ基と結合した化合物(3.77g、6mmol)を加えた。反応溶液を、10℃下で6時間撹拌し、次に、45℃下で4時間撹拌した。次に、反応溶液を60℃で蒸発させて、減圧乾固した。残渣を水に完全に溶解し、濾過し、濾液に濃縮し、抽出のため、テトラヒドロフラン(100mL)に滴下し、濾過した。沈殿物を集め、真空下、50℃で24時間乾燥させ、これにより、モノ−[6−(モノアミン)−6−デオキシ]−β−シクロデキストリンと、アルテアンヌインのC−12がフェノキシ基と結合した化合物の結合体(収率:58%;溶解度:54mg/mL)を得た。
モノ−[3−(ジエチレントリアミン)−6−デオキシ]−α−シクロデキストリン(2mmol)を無水ジメチルスルホキシド(50mL)に溶解し、約−5℃まで冷却した。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、1.2g)、及び1−ヒドロキシルベンゾトリアゾール(HOBT、0.9g)を加え、氷浴にて2.5時間撹拌した。次に、アルテアンヌインのC−12がフェノキシ基と結合した化合物(3.77g、6mmol)を加えた。反応溶液を、0℃下で12時間撹拌し、次に、25℃下で24時間撹拌した。次に、反応溶液を60℃で蒸発させて、減圧乾固した。残渣を水に完全に溶解し、濾過し、濾液に濃縮し、イソプロパノール(100mL)に滴下し、濾過した。沈殿物を集め、真空下、50℃で24時間乾燥させ、これにより、モノ−[3−(ジエチレントリアミン)−6−デオキシ]−α−シクロデキストリンと、アルテアンヌインのC−12がフェノキシ基と結合した化合物の結合体(収率:56%;溶解度:88mg/mL)を得た。
モノ−[6−(トリエチレンテトラアミン)−6−デオキシ]−γ−シクロデキストリン(1mmol)を無水ジメチルアミド(50mL)に溶解し、約0℃まで冷却した。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、1.2g)を加え、氷浴にて24時間撹拌した。次に、アルテアンヌインのC−12がフェノキシ基と結合した化合物(3.77g、6mmol)を加えた。反応溶液を、10℃下で24時間撹拌し、次に、45℃下で12時間撹拌した。次に、反応溶液を60℃で蒸発させて、減圧乾固した。残渣を水に完全に溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、水を溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーを行った。クロマトグラフィーから得た溶液を集め、濃縮し、次に、真空下、50℃で24時間乾燥させ、これにより、モノ−[6−(トリエチレンテトラアミン)−6−デオキシ]−γ−シクロデキストリンと、アルテアンヌインのC−12がフェノキシ基と結合した化合物の結合体(収率:57%;溶解度:95mg/mL)を得た。
モノ−[2−(エタンジアミン)−6−デオキシ]−β−シクロデキストリン(2.61g、2mmol)を無水N,N−ジメチルアミド(50mL)に溶解し、約0℃まで冷却した。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、1.2g)、及び1−ヒドロキシルベンゾトリアゾール(HOBT、0.9g)を加え、氷浴にて5時間撹拌した。次に、アルテアンヌインのC−12がアルコキシ基と結合した化合物(3.47g、6mmol)を加えた。反応溶液を、0℃下で20時間撹拌し、次に、25℃下で10時間撹拌した(TCLトラッキング検出を採用し、ディベロッパーはメタノール:酢酸エチル:水=7:7:1であった)。次に、反応溶液を60℃で蒸発させて、減圧乾固した。残渣を水に完全に溶解し、濾過し、濾液に濃縮し、抽出のため、クロロホルム(100mL)に滴下し、濾過した。沈殿物を集め、真空下、50℃で24時間乾燥させ、これにより、モノ−[6−(エタンジアミン)−6−デオキシ]−β−シクロデキストリンと、アルテアンヌインのC−12がアルコキシ基と結合した化合物の結合体(収率:65%;溶解度:71mg/mL)を得た。
モノ−[6−(モノアミン)−6−デオキシ]−β−シクロデキストリン(2.61g、2mmol)を無水N,N−ジエチルアミド(50mL)に溶解し、約−10℃まで冷却した。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、1.2g)を加え、氷浴にて0.5時間撹拌した。次に、アルテアンヌインのC−12がアルコキシ基と結合した化合物(3.47g、6mmol)を加えた。反応溶液を、10℃下で6時間撹拌し、次に、45℃下で4時間撹拌した。次に、反応溶液を60℃で蒸発させて、減圧乾固した。残渣を水に完全に溶解し、濾過し、濾液に濃縮し、抽出のため、テトラヒドロフラン(100mL)に滴下し、濾過した。沈殿物を集め、真空下、50℃で24時間乾燥させ、これにより、モノ−[6−(モノアミン)−6−デオキシ]−β−シクロデキストリンと、アルテアンヌインのC−12がアルコキシ基と結合した化合物の結合体(収率:58%;溶解度:52mg/mL)を得る。
モノ−[3−(ジエチレントリアミン)−6−デオキシ]−α−シクロデキストリン(2mmol)を無水ジメチルスルホキシド(50mL)に溶解し、約−5℃まで冷却した。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、1.2g)、及び1−ヒドロキシルベンゾトリアゾール(HOBT、0.9g)を加え、氷浴にて2.5時間撹拌した。次に、アルテアンヌインのC−12がアルコキシ基と結合した化合物(3.47g、6mmol)を加えた。反応溶液を、0℃下で12時間撹拌し、次に、25℃下で24時間撹拌した。次に、反応溶液を60℃で蒸発させて、減圧乾固した。残渣を水に完全に溶解し、濾過し、濾液に濃縮し、イソプロパノール(100mL)に滴下し、濾過した。沈殿物を集め、真空下、50℃で24時間乾燥させ、これにより、モノ−[3−(ジエチレントリアミド)−6−デオキシ]−α−シクロデキストリンと、アルテアンヌインのC−12がアルコキシ基と結合した化合物の結合体(収率:56%;溶解度:80mg/mL)を得る。
モノ−[6−(トリエチレンテトラアミン)−6−デオキシ]−γ−シクロデキストリン(1mmol)を無水ジメチルアミド(50mL)に溶解し、約0℃まで冷却した。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、1.2g)を加え、氷浴にて24時間撹拌した。次に、アルテアンヌインのC−12がアルコキシ基と結合した化合物(3.47g、6mmol)を加えた。反応溶液を、10℃下で24時間撹拌し、次に、45℃下で12時間撹拌した。次に、反応溶液を60℃で蒸発させて、減圧乾固した。残渣を水に完全に溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、水を溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーを行った。クロマトグラフィーから得た溶液を集め、濃縮し、次に、真空下、50℃で24時間乾燥させ、これにより、モノ−[6−(トリエチレンテトラアミン)−6−デオキシ]−γ−シクロデキストリンと、アルテアンヌインのC−12がアルコキシ基と結合した化合物の結合体(収率:57%;溶解度:98mg/mL)を得た。
Claims (10)
- アルテアンヌイン化合物が、そのカルボキシル基と、アミン基により修飾されたシクロデキストリンのアミン基との間で形成されたアミド結合を介して結合される、アルテアンヌイン−シクロデキストリン結合体であって、
アミン基により修飾されたシクロデキストリンが、式I:
(式中、mが1〜7であり;nが1〜7であり、m+nが、6、7、及び8のいずれか1つであり;
R1、R2、及びR3が、−OH、又は−RNH2を表し、R1、R2、及びR3の少なくとも1つが、−RNH2を表し;
Rが、−(CH2)X−、−NH(CH2)X−、−NH(CH2)XNH(CH2)X−、−CO(CH2)X−、又は−O(CH2)X−を表し、
Xが、1〜10の整数である)
に示される構造を有し、
アルテアンヌイン化合物が、式II:
(式中、R4が、−(CH2)y−、−CO(CH2)y−、−C6H4(CH2)y−(ここで、−C6H4(CH2)y−の左側が12位の酸素原子に結合する)、又は−COC6H4(CH2)y−であり;yが0、1又は2の整数であり;COがカルボニルであり;C6H4がフェニレン環である)
に示される構造を有する、アルテアンヌイン−シクロデキストリン結合体。 - アミン基により修飾されたシクロデキストリンが、モノ−[6−(アミノエチルアミノ)−6−デオキシ]−β−シクロデキストリン、及びモノ−[2−(アミノエチルアミノ)−2−デオキシ]−β−シクロデキストリンからなる群より選択される、請求項1記載のアルテアンヌイン−シクロデキストリン結合体。
- アルテアンヌイン−シクロデキストリン結合体であって、
アミン基により修飾されたシクロデキストリンが、式I:
(式中、mが1〜7であり;nが1〜7であり、m+nが、6、7、及び8のいずれか1つであり;
R1、R2、及びR3が、−OH、又は−RNH2を表し、R1、R2、及びR3の少なくとも1つが、−RNH2を表し;
Rが、−(CH2)X−、−NH(CH2)X−、−NH(CH2)XNH(CH2)X−、−CO(CH2)X−、又は−O(CH2)X−を表し、
Xが、1〜10の整数である)
に示される構造を有し、
アルテアンヌイン化合物が、式II:
(式中、R4が、−(CH2)y−、−CO(CH2) 2 −、又は−C6H 4 −であり;yが1又は2の整数であり;COがカルボニルであり;C6H4がフェニレン基である)
に示される構造を有し、
アルテアンヌイン化合物が、アルテスナート、式IIのR 4 が−C 6 H 4 −である化合物、及び式IIのR 4 が−(CH 2 ) y −であり;yが1又は2である化合物からなる群より選択される、
アルテアンヌイン−シクロデキストリン結合体。 - 請求項1〜4のいずれか一項記載のアルテアンヌイン−シクロデキストリン結合体の製造方法であって、縮合剤の存在下、アルテスナートのカルボキシル基とアミン基により修飾されたシクロデキストリンのアミン基の間でのアミド化反応が、高極性を有する有機溶媒中で行われ、これにより、アルテアンヌイン−シクロデキストリン結合体を得る、製造方法。
- 縮合剤が、カルボジイミドの縮合剤である、請求項5記載の製造方法。
- カルボジイミドの縮合剤が、ジシクロヘキシルカルボジイミドと1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの複合縮合剤である、請求項5記載の製造方法。
- アミド化反応が、アミン基により修飾されたシクロデキストリンを過剰のアルテスナートと、−10℃〜10℃の条件下、6〜24時間反応させ、次に、15℃〜40℃の条件下、6〜24時間反応させることを含む、請求項5記載の製造方法。
- アミド化反応の前に、アミン基により修飾されたシクロデキストリンの表面のヒドロキシル基を活性化する工程を更に含み、当該工程が、アミン基により修飾されたシクロデキストリンを縮合剤と、−10℃〜10℃の条件下、0.5〜5時間反応させることを含む、請求項5記載の製造方法。
- アルテアンヌイン−シクロデキストリン結合体を精製する工程を更に含む、請求項5記載の製造方法。
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