CN103860564B - 吡啶钌(ii)配合物作为抗肿瘤药物的应用 - Google Patents
吡啶钌(ii)配合物作为抗肿瘤药物的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及吡啶钌(II)配合物作为抗肿瘤药物的应用，具体测试了两种吡啶钌(II)配合物对高转移人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)、人肝癌细胞(HepG2)、人食管癌细胞(EC-1)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、正常乳腺上皮细胞(HAcat)的生长抑制作用，结果证实化合物对四种癌细胞都有不同程度的抑制作用，尤其是化合物I对高转移人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)的抑制作用较强，化合物II对高转移人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)和人肝癌细胞(HepG2)的抑制作用也十分明显，而两种化合物对于正常乳腺上皮细胞(HAcat)则毒性较弱，表现出良好的选择性。
Description
技术领域
本发明涉及化学及制药领域，具体地说，涉及一种吡啶钌(II)配合物作为抗肿瘤药物的应用。
背景技术
癌症已逐渐取代心血管等疾病成为威胁人类生命健康的头号杀手，在世界各国政府药物开发策略中，研发新型的高效、低毒、高选择性的抗肿瘤药物也成为重要的战略目标。顺铂在抗肿瘤方面取得的巨大成功及后期各种改造铂类化合物的上市，吸引了大量的研究工作者对过渡金属配合物抗肿瘤作用机制的研究。由于顺铂类化合物对人体毒副作用较大，包括肾毒性、耳毒性、神经毒性及胃肠道毒性，易造成病人的肾毒、恶心、厌食和神经障碍，易获得耐药性且水溶性小等，大量的改构类化合物，尤其是金属配合物被设计研究。在具有抗肿瘤活性的过渡金属配合物中，钌和钌的配合物由于其低毒性，易吸收并在体内很快排泄，普遍认为将成为最有前途的抗癌药物之一。特别是NAMI-A及KP1019进入临床研究以来，各种基团修饰的钌配合物先后被报道，其中的KP1019于2003-2006年完成了一期临床实验，并证明它能通过线粒体途径诱导细胞凋亡，能抑制一些顺钼不起作用的肿瘤的生长，而且在体内和体外实验中均无耐药性，测试临床病人均未展现出很严重的副作用。此后，钌配合物针对不同肿瘤细胞可能的抗肿瘤作用机制、诱导肿瘤细胞凋亡通路、抑制肿瘤细胞转移及血管生成等都受到了越来越多的关注，并且得到了一系列可喜的结果。
多吡啶钌(II)配合物作为一类经典的八面体钌配合物，研究发现可以以沟槽、插入等多种方式发生契合，对DNA构象产生微扰，在抗肿瘤药物研究中具有潜在的应用前景。最近研究发现多吡啶钌配合物[Ru(bpy)2(ptpn)]2+可以高选择性靶向人体端粒G4DNA，通过π-π堆积作用稳定其构型从而抑制肿瘤细胞增殖；我们课题组前期研究中发现多吡啶钌(II)配合物可以通过调节Bcl-2家族蛋白的表达激活线粒体凋亡通路，最终诱导肿瘤细胞凋亡，这也得到了Gasser等人的证实；此外，钌多吡啶配合物在细胞成像与抗肿瘤靶向治疗探针方面也受到越来越多的关注与重视。然而，针对多吡啶钌(II)配合物的结构优势进行抗肿瘤药物设计的研究工作相对欠缺。
中国期刊《高等学校化学学报》，1999年第04期，刊出的论文“Δ-和Λ-[Ru(bpy)_2(HPIP)]2+两种异构体对小牛胸腺DNA不同键合速率的CD光谱证明”，表明了上述多吡啶钌(II)配合物与小牛胸腺DNA的相互作用，但是目前关于以下结构式的多吡啶钌(II)配合物在制备抗肿瘤方面的用途还未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种吡啶钌(II)配合物的用途。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
吡啶钌(II)配合物的用途，所述的吡啶钌(II)配合物的结构式为式I或式II，
所述的吡啶钌(II)配合物用于制备抗肿瘤的药物。
作为本发明的一种实施方式，所述的吡啶钌(II)配合物用于制备抑制/治疗肝癌、食管癌或乳腺癌的药物。
作为本发明的一种实施方式，所述的吡啶钌(II)配合物用于制备抑制高转移人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、人肝癌细胞HepG2、人食管癌细胞EC-1或人乳腺癌细胞MCF-7生长的药物。
作为本发明的一种优选实施方式，所述的吡啶钌(II)配合物的结构式为式I，所述的吡啶钌(II)配合物用于制备抑制/治疗乳腺癌的药物。
作为本发明的一种优选实施方式，所述的吡啶钌(II)配合物的结构式为式II，所述的吡啶钌(II)配合物用于制备抑制/治疗乳腺癌或肝癌的药物。
本发明优点在于：
本发明测试了两种吡啶钌(II)配合物对高转移人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)、人肝癌细胞(HepG2)、人食管癌细胞(EC-1)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、正常乳腺上皮细胞(HAcat)的生长抑制作用，结果证实化合物I和II对高转移人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)、人肝癌细胞(HepG2)、人食管癌细胞(EC-1)、人乳腺癌细胞(MCF-7)都有不同程度的抑制作用，尤其是化合物I对高转移人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)的抑制作用较强，化合物II对高转移人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)的抑制作用尤其强，对人肝癌细胞(HepG2)的抑制作用也十分明显，取得了预料不到的技术效果，而化合物I和II对于正常乳腺上皮细胞(HAcat)则毒性较弱，表现出良好的选择性。
附图说明
附图1是化合物I对高转移人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)的生长抑制曲线。
附图2是化合物I对人肝癌细胞(HepG2)的生长抑制曲线。
附图3是化合物I对人食管癌细胞(EC-1)的生长抑制曲线。
附图4是化合物I对人乳腺癌细胞(MCF-7)的生长抑制曲线。
附图5是化合物I对正常乳腺上皮细胞(HAcat)的生长抑制曲线。
附图6是化合物II对高转移人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)的生长抑制曲线。
附图7是化合物II对人肝癌细胞(HepG2)的生长抑制曲线。
附图8是化合物II对人食管癌细胞(EC-1)的生长抑制曲线。
附图9是化合物II对人乳腺癌细胞(MCF-7)的生长抑制曲线。
附图10是化合物II对正常乳腺上皮细胞(HAcat)的生长抑制曲线。
具体实施方式
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
本文中，肿瘤细胞株：高转移人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)、人肝癌细胞(HepG2)、人食管细胞癌(EC-1)、正常乳腺上皮细胞(HAcat)、人乳腺癌细胞(MCF-7)均购自ATCC公司。
实施例1化合物I的微波辅助合成
向30mL微波Pyrex反应管中加入：cis-[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O(105mg，0.2mmol)，p-BrPIP（化合物名称为2-(4-溴苯酚)-1H-咪唑[4,5f][1,10]邻二氮杂菲）(113mg，0.3mmol)，15mL乙醇。氮气保护下搅拌10min，微波辅助130℃反应20min。反应完毕后减压真空旋干得到红色固体，真空干燥器中干燥，得到橙黄色固体。粗产品乙腈溶解，过200-300目中性氧化铝柱，乙腈淋洗下主红色组分，减压旋干溶剂，得到棕红色固体，产率85.7%。ESI-MS(inCH3CN，m/z)：789.2([M-H]+，计算值：788.1)；1HNMR(inDMSO-d6,δ/ppm)9.06(d,J=8.3Hz,Hc,2H),8.86(d,J=8.1Hz,H3’,2H),8.82(d,J=8.1Hz,H3,2H),8.26(d,J=8.0Hz,Hj,2H),8.19-8.22(t,J=8.0Hz,H4’,2H),8.10(t,J=8.0Hz,H4,2H),8.04(d,J=5.3,Ha,2H),7.91(dd,J=8.3Hz,Hb,2H),7.88–7.81(m,Hi,2H),7.60(dd,J=3.8,H6’,6,4H),7.60–7.56(m,H5’,2H),7.38–7.30(m,H5,2H);13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ156.64(d,J=20.9Hz),151.34(s),149.59(s),144.95(s),137.82(d,J=15.7Hz),132.16(s),130.47(s),130.21(s),128.40(s),127.76(s),126.19(s),123.83(d,J=85.4Hz),123.29–123.02(m),109.48(s)。
实施例2化合物II的微波辅助合成
以cis-[Ru(phen)2Cl2]·2H2O替代cis-[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O，合成方法基本同实施例1[Ru(bpy)2(p-BrPIP)](ClO4)2的合成，得到棕红色固体，产率87.9%。ESI-MS(inCH3CN，m/z)：837.3([M+H]+，计算值：836.2)；1HNMR(inDMSO-d6,δ/ppm)9.03(d,J=8.3,Hc,2H),8.76(d,J=8.3,H4,7,4H),8.38(s,H5,6,4H),8.29–8.20(d,J=8.4,Hj,2H),8.12(d,J=5.3,1.2Hz,H2’,2H),8.07(d,J=5.2,1.2Hz,H2,2H),7.99(d,J=5.3,1.2Hz,Ha,2H),7.85(d,J=8.6Hz,Hi,2H),7.79(t,J=6.6Hz,Hb,2H),7.76(t,J=6.6Hz,H3,4H);13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ152.65(d,J=12.9Hz),150.13(s),147.17(d,J=9.0Hz),145.38(s),136.87(s),136.65(s),132.16(s),130.41(s),128.40(s),128.09(s),126.29(s),126.07(s),123.42(s)。
实施例3化合物I对高转移人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)生长抑制测试
将MDA-MB-231细胞按一定密度接种于含10%小牛血清的RPMI1640培养基(内含0.1%青霉素、0.1%链霉素和1%谷氨酰胺)的96孔板中，5%CO2，37℃条件下培养24h后，换用不同浓度化合物I(用PBS配制成1μg/mL工作液，使用时按需要用培养基稀释)的新鲜培养基，继续培养48h；然后每孔加入50μL预冷50%三氯乙酸(TCA，终浓度为10%)，静置5min后，蒸馏水洗涤5次，空气干燥，加入100μLMTT染液，染色处理10min，1%醋酸溶液洗涤细胞4次，除去未结合染料，空气干燥，最后加入150μL10mmol/LTris溶液，充分混匀后，酶标仪在490nm波长下测定OD值。每个样品每个浓度平行实验6次，取平均值。MDA-MB-231细胞生存抑制一半时的浓度IC50值为34.35μM。如图1所示，随着化合物I浓度的不断增大，MDA-MB-231细胞生长受到了很大的影响，其生长抑制率到一半时化合物的浓度为34μM左右，说明化合物I对MDA-MB-231细胞的抑制活性很好，与临床化疗药物顺铂相当。
实施例4化合物I对人肝癌细胞(HepG2)生长抑制测试
将HepG2细胞按一定密度接种于含10%小牛血清的RPMI1640培养基(内含0.1%青霉素、0.1%链霉素和1%谷氨酰胺)的96孔板中，5%CO2，37℃条件下培养24h后，换用不同浓度化合物I(用PBS配制成1μg/mL工作液，使用时按需要用培养基稀释)的新鲜培养基，继续培养48h；然后每孔加入50μL预冷50%三氯乙酸(TCA，终浓度为10%)，静置5min后，蒸馏水洗涤5次，空气干燥，加入100μLMTT染液，染色处理10min，1%醋酸溶液洗涤细胞4次，除去未结合染料，空气干燥，最后加入150μL10mmol/LTris溶液，充分混匀后，酶标仪在490nm波长下测定OD值。每个样品每个浓度平行实验6次，取平均值。HepG2细胞生存抑制一半时的浓度IC50值为43.67μM。如图2所示，随着化合物I浓度的不断增大，HepG2细胞生长受到了很大的影响，其生长抑制率到一半时化合物的浓度为43μM左右，说明化合物I对HepG2细胞的抑制活性较好。
实施例5化合物I对人食管癌细胞(EC-1)生长抑制测试
将EC-1细胞按一定密度接种于含10%小牛血清的RPMI1640培养基(内含0.1%青霉素、0.1%链霉素和1%谷氨酰胺)的96孔板中，5%CO2，37℃条件下培养24h后，换用不同浓度化合物I(用PBS配制成1μg/mL工作液，使用时按需要用培养基稀释)的新鲜培养基，继续培养48h；然后每孔加入50μL预冷50%三氯乙酸(TCA，终浓度为10%)，静置5min后，蒸馏水洗涤5次，空气干燥，加入100μLMTT染液，染色处理10min，1%醋酸溶液洗涤细胞4次，除去未结合染料，空气干燥，最后加入150μL10mmol/LTris溶液，充分混匀后，酶标仪在490nm波长下测定OD值。每个样品每个浓度平行实验6次，取平均值。EC-1细胞生存抑制一半时的浓度IC50值为56.31μM。如图3所示，随着化合物I浓度的不断增大，EC-1细胞生长受到了很大的影响，其生长抑制率到一半时化合物的浓度为56μM左右，说明化合物I对EC-1细胞的抑制活性很好。
实施例6化合物I对人乳腺癌细胞(MCF-7)生长抑制测试
将MCF-7细胞按一定密度接种于含10%小牛血清的RPMI1640培养基(内含0.1%青霉素、0.1%链霉素和1%谷氨酰胺)的96孔板中，5%CO2，37℃条件下培养24h后，换用不同浓度化合物I(用PBS配制成1μg/mL工作液，使用时按需要用培养基稀释)的新鲜培养基，继续培养48h；然后每孔加入50μL预冷50%三氯乙酸(TCA，终浓度为10%)，静置5min后，蒸馏水洗涤5次，空气干燥，加入100μLMTT染液，染色处理10min，1%醋酸溶液洗涤细胞4次，除去未结合染料，空气干燥，最后加入150μL10mmol/LTris溶液，充分混匀后，酶标仪在490nm波长下测定OD值。每个样品每个浓度平行实验6次，取平均值。MCF-7细胞生存抑制一半时的浓度IC50值为377.56μM。如图4所示，随着化合物I浓度的不断增大，人乳腺癌细胞(MCF-7)生长并没有受到很大的影响，说明化合物I对人乳腺癌细胞(MCF-7)的抑制活性较小。
实施例7化合物I对正常乳腺上皮细胞(HAcat)生长抑制测试
将HAcat细胞按一定密度接种于含10%小牛血清的RPMI1640培养基(内含0.1%青霉素、0.1%链霉素和1%谷氨酰胺)的96孔板中，5%CO2，37℃条件下培养24h后，换用不同浓度化合物I(用PBS配制成1μg/mL工作液，使用时按需要用培养基稀释)的新鲜培养基，继续培养48h；然后每孔加入50μL预冷50%三氯乙酸(TCA，终浓度为10%)，静置5min后，蒸馏水洗涤5次，空气干燥，加入100μLMTT染液，染色处理10min，1%醋酸溶液洗涤细胞4次，除去未结合染料，空气干燥，最后加入150μL10mmol/LTris溶液，充分混匀后，酶标仪在490nm波长下测定OD值。每个样品每个浓度平行实验6次，取平均值。HAcat细胞生存抑制一半时的浓度IC50值为152.29μM。如图5所示，随着化合物I浓度的不断增大，HAcat细胞生长并没有受到很大的影响，说明化合物I对正常乳腺上皮细胞的毒性较小，这类化合物作为抗肿瘤药物对肿瘤细胞的选择性较好。
实施例8化合物II对高转移人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)生长抑制测试
将MDA-MB-231细胞按一定密度接种于含10%小牛血清的RPMI1640培养基(内含0.1%青霉素、0.1%链霉素和1%谷氨酰胺)的96孔板中，5%CO2，37℃条件下培养24h后，换用不同浓度化合物II(用PBS配制成1μg/mL工作液，使用时按需要用培养基稀释)的新鲜培养基，继续培养48h；然后每孔加入50μL预冷50%三氯乙酸(TCA，终浓度为10%)，静置5min后，蒸馏水洗涤5次，空气干燥，加入100μLMTT染液，染色处理10min，1%醋酸溶液洗涤细胞4次，除去未结合染料，空气干燥，最后加入150μL10mmol/LTris溶液，充分混匀后，酶标仪在490nm波长下测定OD值。每个样品每个浓度平行实验6次，取平均值。MDA-MB-231细胞生存抑制一半时的浓度IC50值为17.95μM。如图6所示，随着化合物II浓度的不断增大，MDA-MB-231细胞生长受到了很大的影响，其生长抑制率到一半时化合物的浓度为18μM左右，说明化合物II对MDA-MB-231细胞的抑制活性很好，抑制作用甚至达到临床化疗药物顺铂的两倍。
实施例9化合物II对人肝癌细胞(HepG2)生长抑制测试
将HepG2细胞按一定密度接种于含10%小牛血清的RPMI1640培养基(内含0.1%青霉素、0.1%链霉素和1%谷氨酰胺)的96孔板中，5%CO2，37℃条件下培养24h后，换用不同浓度化合物II(用PBS配制成1μg/mL工作液，使用时按需要用培养基稀释)的新鲜培养基，继续培养48h；然后每孔加入50μL预冷50%三氯乙酸(TCA，终浓度为10%)，静置5min后，蒸馏水洗涤5次，空气干燥，加入100μLMTT染液，染色处理10min，1%醋酸溶液洗涤细胞4次，除去未结合染料，空气干燥，最后加入150μL10mmol/LTris溶液，充分混匀后，酶标仪在490nm波长下测定OD值。每个样品每个浓度平行实验6次，取平均值。HepG2细胞生存抑制一半时的浓度IC50值为35.26μM。如图7所示，随着化合物II浓度的不断增大，人肝癌细胞生长受到了很大的影响，其生长抑制率到一半时化合物的浓度为35μM左右，说明化合物II对人肝癌细胞的抑制活性很好，与临床化疗药物顺铂相当。
实施例10化合物II对人食管癌细胞(EC-1)生长抑制测试
将EC-1细胞按一定密度接种于含10%小牛血清的RPMI1640培养基(内含0.1%青霉素、0.1%链霉素和1%谷氨酰胺)的96孔板中，5%CO2，37℃条件下培养24h后，换用不同浓度化合物II(用PBS配制成1μg/mL工作液，使用时按需要用培养基稀释)的新鲜培养基，继续培养48h；然后每孔加入50μL预冷50%三氯乙酸(TCA，终浓度为10%)，静置5min后，蒸馏水洗涤5次，空气干燥，加入100μLMTT染液，染色处理10min，1%醋酸溶液洗涤细胞4次，除去未结合染料，空气干燥，最后加入150μL10mmol/LTris溶液，充分混匀后，酶标仪在490nm波长下测定OD值。每个样品每个浓度平行实验6次，取平均值。EC-1细胞生存抑制一半时的浓度IC50值为110.23μM。如图8所示，随着化合物II浓度的不断增大，人食管癌细胞生长并没有受到很大的影响，其生长抑制率到一半时化合物的浓度为110μM左右，说明化合物II对人乳腺癌细胞人食管细胞癌细胞的抑制活性一般。
实施例11化合物II对人乳腺癌细胞(MCF-7)生长抑制测试
将MCF-7细胞按一定密度接种于含10%小牛血清的RPMI1640培养基(内含0.1%青霉素、0.1%链霉素和1%谷氨酰胺)的96孔板中，5%CO2，37℃条件下培养24h后，换用不同浓度化合物II(用PBS配制成1μg/mL工作液，使用时按需要用培养基稀释)的新鲜培养基，继续培养48h；然后每孔加入50μL预冷50%三氯乙酸(TCA，终浓度为10%)，静置5min后，蒸馏水洗涤5次，空气干燥，加入100μLMTT染液，染色处理10min，1%醋酸溶液洗涤细胞4次，除去未结合染料，空气干燥，最后加入150μL10mmol/LTris溶液，充分混匀后，酶标仪在490nm波长下测定OD值。每个样品每个浓度平行实验6次，取平均值。MCF-7细胞生存抑制一半时的浓度IC50值为768.2μM。如图9所示，随着化合物II浓度的不断增大，人乳腺癌细胞(MCF-7)生长并没有受到很大的影响，说明化合物II对人乳腺癌细胞(MCF-7)的抑制活性较小。
实施例12化合物II对正常乳腺上皮细胞(HAcat)生长抑制测试
将HAcat细胞按一定密度接种于含10%小牛血清的RPMI1640培养基(内含0.1%青霉素、0.1%链霉素和1%谷氨酰胺)的96孔板中，5%CO2，37℃条件下培养24h后，换用不同浓度化合物II(用PBS配制成1μg/mL工作液，使用时按需要用培养基稀释)的新鲜培养基，继续培养48h；然后每孔加入50μL预冷50%三氯乙酸(TCA，终浓度为10%)，静置5min后，蒸馏水洗涤5次，空气干燥，加入100μLMTT染液，染色处理10min，1%醋酸溶液洗涤细胞4次，除去未结合染料，空气干燥，最后加入150μL10mmol/LTris溶液，充分混匀后，酶标仪在490nm波长下测定OD值。每个样品每个浓度平行实验6次，取平均值。HAcat细胞生存抑制一半时的浓度IC50值为285.15μM。如图10所示，随着化合物II浓度的不断增大，正常乳腺上皮细胞生长并没有受到很大的影响，说明化合物II对正常乳腺上皮细胞的毒性较小，这类化合物作为抗肿瘤药物对肿瘤细胞的选择性较好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (3)
1.吡啶钌(II)配合物的用途，所述的吡啶钌(II)配合物的结构式为式II，
其特征在于，所述的吡啶钌(II)配合物用于制备抗肿瘤的药物。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的吡啶钌(II)配合物用于制备抑制/治疗肝癌、食管癌或乳腺癌的药物。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的吡啶钌(II)配合物用于制备抑制高转移人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、人肝癌细胞HepG2、人食管癌细胞EC-1或人乳腺癌细胞MCF-7生长的药物。
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Granted publication date: 20160302 Termination date: 20190212 |