JP2017197516A - Her2およびcd3に対する二重特異性抗体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】第1の抗原結合領域及び第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2上のエピトープと結合し、かつ、特定の配列を含むVH領域及びVL領域を含む抗体の、HER2に対する結合、任意で可溶性HER2に対する結合をブロックする、二重特異性抗体。
【選択図】図33B
Description
本発明は、ヒト上皮細胞成長因子受容体2(HER2)およびcluster determinant 3(CD3)に対する二重特異性抗体およびこのような抗体の使用、特に、癌の治療におけるこのような抗体の使用に関する。
HER2は185kDa細胞表面受容体型チロシンキナーゼであり、4つの異なる受容体:EGFR/ErbB-1、HER2/ErbB-2、HER3/ErbB-3、およびHER4/ErbB-4を含む上皮細胞成長因子受容体(EGFR)ファミリーのメンバーである。EGFRファミリーの4つのメンバーによってホモ二量体およびヘテロ二量体がどちらも形成され、HER2は、他のErbB受容体の好ましくかつ最も強力な二量体化パートナーである(Graus-Porta et al., Embo J 1997;16:1647-1655(非特許文献1); Tao et al., J Cell Sci 2008;121:3207-3217(非特許文献2))。HER2は過剰発現によって活性化することができる、またはリガンド結合によって活性化可能な他のErbBとのヘテロ二量体化によって活性化することができる(Riese and Stern、Bioessays 1998;20:41-48(非特許文献3))。HER2のリガンドは特定されていない。HER2が活性化されると受容体リン酸化が起こり、これによって複数のシグナル伝達経路、例えば、MAPK、ホスホイノシトール3-キナーゼ/AKT、JAK/STAT、およびPKCを介した下流シグナルカスケードが誘発され、最終的に増殖、生存、および分化などの複数の細胞機能が調節される(Huang et al., Expert Opin Biol Ther 2009;9:97-110(非特許文献4))。
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がヒト上皮成長因子受容体2(HER2)上のエピトープと結合し、かつ
(a)SEQ ID NO:63の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:67の配列を含むVL領域を含む抗体(153)、ならびに
(b)SEQ ID NO:1の配列を含む重鎖可変(VH)領域およびSEQ ID NO:5の配列を含む軽鎖可変(VL)領域を含む抗体(169)、ならびに
(c)SEQ ID NO:165の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:169の配列を含むVL領域を含む抗体(005)、ならびに
(d)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域を含む抗体(025)
からなる群より選択される参照抗体の、HER2に対する結合、任意で可溶性HER2に対する結合をブロックする、二重特異性抗体。
[本発明1002]
第1の抗原結合領域が(a)の抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、本発明1001の二重特異性抗体。
[本発明1003]
第1の抗原結合領域が(b)の抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、本発明1001の二重特異性抗体。
[本発明1004]
第1の抗原結合領域が(c)の抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、本発明1001の二重特異性抗体。
[本発明1005]
第1の抗原結合領域が(d)の抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、本発明1001の二重特異性抗体。
[本発明1006]
第1の抗原結合領域が、
(a)それぞれSEQ ID NO:2、3および4(169);
(b)それぞれSEQ ID NO:9、10および11(050);
(c)それぞれSEQ ID NO:16、17および18(084);
(d)それぞれSEQ ID NO:23、24および25(025);
(e)それぞれSEQ ID NO:30、163および31(091);
(f)それぞれSEQ ID NO:36、37および38(129):
(g)それぞれSEQ ID NO:43、44および45(127);
(h)それぞれSEQ ID NO:50、51および52(159);
(i)それぞれSEQ ID NO:57、58および59(098);
(j)それぞれSEQ ID NO:64、65および66(153);
(k)それぞれSEQ ID NO:71、72および73(132);
(l)それぞれSEQ ID NO:166、167および168(005);
(m)それぞれSEQ ID NO:173、174および175(006);
(n)それぞれSEQ ID NO:180、181および182(059);
(o)それぞれSEQ ID NO:187、188および189(060);
(p)それぞれSEQ ID NO:194、195および196(106);ならびに
(q)それぞれSEQ ID NO:201、202および203(111)、
からなる群より選択されるVH CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む、前記本発明のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1007]
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2上のエピトープと結合し、第1の抗原結合領域が、
(a)それぞれSEQ ID NO:2、3および4であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:6、DASおよびSEQ ID NO:7であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(169);
(b)それぞれSEQ ID NO:9、10および11であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:13、AASおよびSEQ ID NO:14であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(050);
(c)それぞれSEQ ID NO:16、17および18であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:20、VASおよびSEQ ID NO:21であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(084);
(d)それぞれSEQ ID NO:23、24および25であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:27、AASおよびSEQ ID NO:28であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(025);
(e)それぞれSEQ ID NO:30、163および31であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:33、AASおよびSEQ ID NO:34であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(091);
(f)それぞれSEQ ID NO:36、37および38であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:40、DASおよびSEQ ID NO:41であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(129);
(g)それぞれSEQ ID NO:43、44および45であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:47、AASおよびSEQ ID NO:48であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(127);
(h)それぞれSEQ ID NO:50、51および52であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:54、AASおよびSEQ ID NO:55であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(159);
(i)それぞれSEQ ID NO:57、58および59であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:60、AASおよびSEQ ID NO:61であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(098);
(j)それぞれSEQ ID NO:64、65および66であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:68、DASおよびSEQ ID NO:69であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(153);
(k)それぞれSEQ ID NO:71、72および73であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:75、DASおよびSEQ ID NO:76であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(132);
(l)それぞれSEQ ID NO:166、167および168であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:170、GASおよびSEQ ID NO:171であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(005);
(m)それぞれSEQ ID NO:173、174および175であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:177、DASおよびSEQ ID NO:178であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(006);
(n)それぞれSEQ ID NO:180、181および182であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:184、GASおよびSEQ ID NO:185であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(059);
(o)それぞれSEQ ID NO:187、188および189であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:191、GASおよびSEQ ID NO:192であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(060);
(p)それぞれSEQ ID NO:194、195および196であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:198、GASおよびSEQ ID NO:199であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(106);
(q)それぞれSEQ ID NO:201、202および203であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:205、GASおよびSEQ ID NO:206であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(111)、
からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、二重特異性抗体。
[本発明1008]
第1の抗原結合領域が、
(a)それぞれSEQ ID NO:2、3および4であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:6、DASおよびSEQ ID NO:7であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(169);
(b)それぞれSEQ ID NO:23、24および25であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:27、AASおよびSEQ ID NO:28であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(025);
(c)それぞれSEQ ID NO:64、65および66であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:68、DASおよびSEQ ID NO:69であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(153)、ならびに
(d)それぞれSEQ ID NO:166、167および168であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:170、GASおよびSEQ ID NO:171であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(005)、
からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、本発明1007の二重特異性抗体。
[本発明1009]
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2と結合し、かつ該抗体が、それぞれSEQ ID NO:2、3および4であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域(169)、ならびに任意で、それぞれSEQ ID NO:6、DASおよびSEQ ID NO:7であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(169)を含む、二重特異性抗体。
[本発明1010]
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2と結合し、かつ該抗体が、それぞれSEQ ID NO:64、65および66であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに任意で、それぞれSEQ ID NO:68、DASおよびSEQ ID NO:69であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域を含む(153)、二重特異性抗体。
[本発明1011]
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2と結合し、かつ該抗体が、それぞれSEQ ID NO:166、167および168であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに任意で、それぞれSEQ ID NO:170、GASおよびSEQ ID NO:171であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域を含む(005)、二重特異性抗体。
[本発明1012]
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2と結合し、かつ該抗体が、それぞれSEQ ID NO:23、24および25であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに任意で、それぞれSEQ ID NO:27、AASおよびSEQ ID NO:28であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域を含む(025)、二重特異性抗体。
[本発明1013]
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2と結合し、かつ該抗体が、SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域、および任意でSEQ ID NO:5を含むVL領域を含む(169)、二重特異性抗体。
[本発明1014]
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2と結合し、かつ該抗体が、SEQ ID NO:63の配列を含むVH領域、および任意でSEQ ID NO:67を含むVL領域を含む(153)、二重特異性抗体。
[本発明1015]
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2と結合し、かつ該抗体が、SEQ ID NO:165の配列を含むVH領域、および任意でSEQ ID NO:169の配列を含むVL領域を含む(005)、二重特異性抗体。
[本発明1016]
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がCD3と結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2と結合し、かつ該抗体が、SEQ ID NO:22を含むVH領域、および任意でSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域を含む(025)、二重特異性抗体。
[本発明1017]
第2の抗原結合領域が、
(a)SEQ ID NO:240の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:241の配列を含むVL領域を含む抗体(huCLB-T3/4);
(b)SEQ ID NO:234の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:235の配列を含むVL領域を含む抗体(YTH12.5);
(c)SEQ ID NO:238の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:239の配列を含むVL領域を含む抗体(huOKT3-C114S-gLC);ならびに
(d)SEQ ID NO:236の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:237の配列を含むVL領域を含む抗体(HUM291)、
からなる群より選択される参照抗体のCD3に対する結合をブロックする、前記本発明のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1018]
第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:240の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:241の配列を含むVL領域を含む参照抗体(huCLB-T3/4)のCD3に対する結合をブロックする、前記本発明のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1019]
第2の抗原結合領域が、
(a)それぞれSEQ ID NO:242、243および244であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域(huCLB-T3/4);
(b)SEQ ID NO:234のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域(YTH12.5);
(c)SEQ ID NO:238のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域(huOKT3-C114S-gLC);ならびに
(d)SEQ ID NO:236のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域(HUM291)
からなる群より選択されるVH領域を含む、前記本発明のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1020]
第2の抗原結合領域が、それぞれSEQ ID NO:242、243および244であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域(huCLB-T3/4)を含む、前記本発明のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1021]
SEQ ID NO:244のVH CDR3配列を含む第2の抗原結合領域(huCLB-T3/4)およびSEQ ID NO:4のVH CDR3配列を含む第2の抗原結合領域(169)を含む、二重特異性抗体。
[本発明1022]
第2の抗原結合領域がSEQ ID NO:246のVL CDR3配列(huCLB-T3/4)を含み、第2の抗原結合領域がSEQ ID NO:7のVL CDR3配列(169)を含む、本発明1021の二重特異性抗体。
[本発明1023]
第2の抗原結合領域が、それぞれSEQ ID NO:242、243および244のVH CDR1、CDR2およびCDR3配列;ならびに任意で、それぞれ245、DTSおよび246のVL CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む(huCLB-T3/4)、前記本発明のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1024]
第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:240の配列を含むVH領域、および任意でSEQ ID NO:241の配列を含むVL領域を含む(huCLB-T3/4)、前記本発明のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1025]
第1のFc領域および第2のFc領域をさらに含む、前記本発明のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1026]
第1の抗原結合領域および第1のFc領域を含む第1のFabアーム、ならびに第2の抗原結合領域および第2のFc領域を含む第2のFabアームを含む、前記本発明のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1027]
第2の抗原結合領域および第1のFc領域を含む第1のFabアーム、ならびに第1の抗原結合領域および第2のFc領域を含む第2のFabアームを含む、本発明1001〜1024のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1028]
第1および第2のFc領域のアイソタイプが、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4から独立に選択される、本発明1023および1024のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1029]
第1および第2のFc領域のアイソタイプが、IgG1およびIgG4から独立に選択される、本発明1028の二重特異性抗体。
[本発明1030]
第1および第2のFc領域の一方がIgG1アイソタイプのものであり、一方がIgG4アイソタイプのものである、本発明1029の二重特異性抗体。
[本発明1031]
第1および第2のFc領域のアイソタイプがIgG1である、本発明1029の二重特異性抗体。
[本発明1032]
エフェクター機能が欠損している、前記本発明のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1033]
第1のFc領域が、409、366、368、370、399、405および407からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有し、第2のFc領域が、405、366、368、370、399、407および409からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有し、かつ該第1のFc領域および該第2のFc領域が同じ位置では置換されていない、本発明1026〜1032のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1034]
第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、405、366、368、370、399および407からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有する、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1035]
第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置405にPhe以外のアミノ酸を有する、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1036]
第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置405にPhe、ArgおよびGly以外のアミノ酸を有する、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1037]
第1のFc領域が、位置405にPheを、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を含み、第2のFc領域が、位置405にPhe以外のアミノ酸を、位置409にLysを含む、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1038]
第1のFc領域が、位置405にPheを、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を含み、第2のFc領域が、位置405にPhe、ArgおよびGly以外のアミノ酸を、位置409にLysを含む、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1039]
第1のFc領域が、位置405にPheを、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を含み、第2のFc領域が、位置405にLeuを、位置409にLysを含む、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1040]
第1のFc領域が、位置405にPheを、位置409にArgを含み、第2のFc領域が、位置405にPhe、ArgおよびGly以外のアミノ酸を、位置409にLysを含む、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1041]
第1のFc領域が、位置405にPheを、位置409にArgを含み、第2のFc領域が、位置405にLeuを、位置409にLysを含む、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1042]
第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を含み、第2のFc領域が、位置409にLysを、位置370にThrを、位置405にLeuを含む、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1043]
第1のFc領域が位置409にArgを含み、第2のFc領域が、位置409にLysを、位置370にThrを、位置405にLeuを含む、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1044]
第1のFc領域が、位置370にLysを、位置405にPheを、位置409にArgを含み、第2のFc領域が、位置409にLysを、位置370にThrを、位置405にLeuを含む、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1045]
第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置407にTyr、Asp、Glu、Phe、Lys、Gln、Arg、SerおよびThr以外のアミノ酸を有する、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1046]
第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置407にAla、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、ValまたはTrpを有する、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1047]
第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置407にGly、Leu、Met、AsnまたはTrpを有する、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1048]
第1のFc領域が、位置407にTyrを、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置407にTyr、Asp、Glu、Phe、Lys、Gln、Arg、SerおよびThr以外のアミノ酸を、位置409にLysを有する、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1049]
第1のFc領域が、位置407にTyrを、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置407にAla、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、ValまたはTrpを、位置409にLysを有する、本発明1026〜1332のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1050]
第1のFc領域が、位置407にTyrを、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置407にGly、Leu、Met、AsnまたはTrpを、位置409にLysを有する、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1051]
第1のFc領域が、位置407にTyrを、位置409にArgを有し、第2のFc領域が、位置407にTyr、Asp、Glu、Phe、Lys、Gln、Arg、SerおよびThr以外のアミノ酸を、位置409にLysを有する、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1052]
第1のFc領域が、位置407にTyrを、位置409にArgを有し、第2のFc領域が、位置407にAla、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、ValまたはTrpを、位置409にLysを有する、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1053]
第1のFc領域が、位置407にTyrを、位置409にArgを有し、第2のFc領域が、位置407にGly、Leu、Met、AsnまたはTrpを、位置409にLysを有する、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1054]
第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、
(i)位置368にPhe、LeuおよびMet以外のアミノ酸、
(ii)位置370にTrp、または
(iii)位置399にAsp、Cys、Pro、GluおよびGln以外のアミノ酸、または
(iv)位置366にLys、Arg、Ser、ThrおよびTrp以外のアミノ酸
を有する、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1055]
第1のFc領域が、位置409にArg、Ala、HisまたはGlyを有し、第2のホモ二量体タンパク質が、
(i)位置368にLys、Gln、Ala、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Asn、Arg、Ser、Thr、ValもしくはTrp、または
(ii)位置370にTrp、または
(iii)位置399にAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、Trp、Phe、His、Lys、ArgもしくはTyr、または
(iv)位置366にAla、Asp、Glu、His、Asn、Val、Gln、Phe、Gly、Ile、Leu、MetもしくはTyr
を有する、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1056]
第1のFc領域が位置409にArgを有し、第2のFc領域が、
(i)位置368にAsp、Glu、Gly、Asn、Arg、Ser、Thr、ValもしくはTrp、または
(ii)位置370にTrp、または
(iii)位置399にPhe、His、Lys、ArgもしくはTyr、または
(iv)位置366にAla、Asp、Glu、His、Asn、Val、Gln
を有する、本発明1026〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1057]
第1および第2のCH3領域が、明記した変異を除いて、SEQ ID NO:256の配列(IgG1m(a))を含む、本発明1026〜1056のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1058]
第1のFc領域も第2のFc領域もヒンジ領域内にCys-Pro-Ser-Cys配列を含まない、本発明1026〜1057のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1059]
第1および第2のFc領域の両方がヒンジ領域内にCys-Pro-Pro-Cys配列を含む、本発明1026〜1057のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1060]
第1および第2のFc領域がヒト抗体のFc領域である、本発明1026〜1058のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1061]
第1および第2のFc領域が、明記した変異を除いて、SEQ ID NO:247、248、249、250、251、252、253、254および255からなる群より独立して選択される配列を含む、本発明1026〜1060のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1062]
第1および第2の抗原結合領域が、ヒト抗体のVH配列、および任意でヒト抗体のVL配列を含む、前記本発明のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1063]
第1および第2の抗原結合領域が重鎖抗体由来である、前記本発明のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1064]
第1および第2の抗原結合領域が第1および第2の軽鎖を含む、本発明1001〜1063のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1065]
第1および第2の軽鎖が異なる、本発明1064の二重特異性抗体。
[本発明1066]
第1および/または第2のFc領域が、Asn結合型グリコシル化のアクセプター部位を除去する変異を含む、本発明1026〜1065のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1067]
薬物、放射性同位体、サイトカインもしくは細胞傷害性部分などの1つもしくは複数の他の部分と結合体化されているか、またはそれに対する1つもしくは複数のアクセプター基を含有する、前記本発明のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1068]
IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-23、IL-24、IL-27、IL-28a、IL-28b、IL-29、KGF、IFNα、IFNβ、IFNγ、GM-CSF、CD40L、Flt3リガンド、幹細胞因子、アンセスチムおよびTNFαからなる群より選択されるサイトカインと結合体化されている、本発明1067の二重特異性抗体。
[本発明1069]
二重特異性抗体を作製するためのインビトロ方法であって、
(a)HER2上のエピトープと結合しかつ第1のFc領域を含む第1の抗体を用意する段階であって、該Fc領域が第1のCH3領域を含む段階、
(b)ヒトCD3上のエピトープと結合しかつ第2のFc領域を含む第2の抗体を用意する段階であって、該Fc領域が第2のCH3領域を含む段階、
(c)該第1の抗体を該第2の抗体とともに還元条件下でインキュベートする段階、および
(d)該二重特異性抗体を入手する段階
を含み、該第1および第2のCH3領域の配列が異なり、かつ該第1および第2のCH3領域間のヘテロ二量体相互作用が、該第1および第2のCH3領域の各ホモ二量体相互作用よりも強い、方法。
[本発明1070]
第1の抗体が、
(a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(169)、
(b)SEQ ID NO:63の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:67の配列を含むVL領域(153)、
(c)SEQ ID NO:165の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:169の配列を含むVL領域(005)、ならびに
(d)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域(025)
を含む抗体の可溶性ヒト上皮成長因子受容体2(HER2)に対する結合をブロックする、本発明1069の方法。
[本発明1071]
第1および第2のFc領域が、本発明1033〜1056のいずれかのアミノ酸置換を含む、本発明1069および1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
本発明1069〜1071のいずれかの方法によって入手しうる二重特異性抗体。
[本発明1073]
本発明1001〜1068のいずれかに定義された二重特異性抗体を産生する、組換え真核宿主細胞または原核宿主細胞。
[本発明1074]
本発明1001〜1068のいずれかに定義された二重特異性抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1075]
医薬として用いるための、本発明1001〜1068のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1076]
癌の治療に用いるための、本発明1001〜1068のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1077]
癌が、乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、頭頸部の扁平上皮癌、子宮頸癌、膵癌、精巣癌、悪性黒色腫および軟部組織癌からなる群より選択される、本発明1076の使用のための二重特異性抗体。
[本発明1078]
化学療法剤などの1つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて癌の治療に用いるためのものである、本発明1076〜1077のいずれかの使用のための二重特異性抗体。
[本発明1079]
本発明1077および/または1078のさらなる特徴を任意で含む、癌の治療用の医薬を製造するための、本発明1001〜1068のいずれかの二重特異性抗体の使用。
[本発明1080]
HER2を発現する1つまたは複数の腫瘍細胞の成長および/または増殖を阻害する方法であって、それを必要とする個体に本発明1001〜1068のいずれかの二重特異性抗体を投与する段階を含む、方法。
[本発明1081]
(a)HER2を共発現する腫瘍細胞を含む、癌に罹患した対象を選択する段階、および
(b)本発明1001〜1072のいずれかの二重特異性抗体を該対象に投与する段階
を含む、癌を治療する方法。
[本発明1082]
癌が、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌/子宮頸癌、肺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、滑膜肉腫などの軟部組織腫瘍、および膀胱癌からなる群より選択される、本発明1081の方法。
[本発明1083]
(a)本発明1073の宿主細胞を培養する段階、および
(b)二重特異性抗体を培地から精製する段階
を含む、本発明1001〜1068のいずれかの二重特異性抗体を作製する方法。
本発明のこれらの局面および他の局面について、以下にさらに詳細に説明する。
定義
「HER2」(ErbB-2、NEU、HER-2、およびCD340とも知られる)という用語は、本明細書において用いられる時には、ヒト上皮細胞成長因子受容体2(SwissProt P04626)を指し、腫瘍細胞を含む細胞によって天然に発現されたHER2、またはHER2遺伝子もしくはDNAでトランスフェクトされた細胞上に発現されたHER2の任意の変種、アイソフォーム、および種ホモログを含む。種ホモログには、アカゲザルHER2(アカゲザル(macaca mulatta);GenBankアクセッション番号GI:109114897)が含まれる。
上記のように、本発明は、一方がHER2に対する結合特異性を有し、もう一方がCD3に対する結合特異性を有する、2種類の異なる抗原結合領域を含む二重特異性抗体に関する。
本発明の二重特異性抗体は、それぞれHER2およびCD3と結合する2種類の異なる抗原結合領域を含む。その上、以下に述べるように、本発明の二重特異性抗体を生成させる1つの方法は、第1のHER2抗体および第2のCD3抗体を還元条件下でインキュベートすることに基づく。
1つの局面において、本発明の二重特異性抗体は、本明細書に記載のクロスブロック群1のヒト抗体のうち1つまたは複数の、HER2に対する(例えば可溶性HER2に対する結合)をブロックするか、またはそれらと同じHER2上のエピトープと結合する、1つの抗原結合領域を含む。
(a)SEQ ID NO:77の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:78の配列を含むVL領域(049);
(b)SEQ ID NO:79の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:80の配列を含むVL領域(051);
(c)SEQ ID NO:81の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:82の配列を含むVL領域(055);
(d)SEQ ID NO:83の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:84の配列を含むVL領域(123);
(e)SEQ ID NO:85の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:86の配列を含むVL領域(161);ならびに
(f)SEQ ID NO:87の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:88の配列を含むVL領域(124)。
SEQ ID NO:11(050、049、051、055)、ここで任意でVH領域はIgHV3-21-1生殖細胞系列配列に由来する;
SEQ ID NO:130、例えばSEQ ID NO:18の配列(084)、ここで任意でVH領域はIgHV1-69-04生殖細胞系列配列に由来する;
SEQ ID NO:133(169、123、161、124)、例えばSEQ ID NO:4の配列(169)、ここで任意でVH領域はIgHV1-18-1生殖細胞系列配列に由来する。
(a)SEQ ID NO:9、127および11であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域、例えばSEQ ID NO:9、10および11であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(050)を含むVH領域;ここで任意でVH領域はIgHV3-23-1生殖細胞系列に由来する;
(b)それぞれSEQ ID NO:128、129および130であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域、例えばSEQ ID NO:16、17および18であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(084)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV1-69-04生殖細胞系列に由来する;ならびに
(c)それぞれSEQ ID NO:131、132および133であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域、例えばSEQ ID NO:2、3および4であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(169)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV1-18-1生殖細胞系列に由来する。
(a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域および任意で、SEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(169);
(b)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:12の配列を含むVL領域(050);
(c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:19の配列を含むVL領域(084);
(d)SEQ ID NO:77の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:78の配列を含むVL領域(049);
(e)SEQ ID NO:79の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:80の配列を含むVL領域(051);
(f)SEQ ID NO:81の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:82の配列を含むVL領域(055);
(g)SEQ ID NO:83の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:84の配列を含むVL領域(123);
(h)SEQ ID NO:85の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:86の配列を含むVL領域(161);
(i)SEQ ID NO:87の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:88の配列を含むVL領域(124);ならびに/または
(j)前記の抗体のいずれかの変異体であって、好ましくは最大で1つ、2つもしくは3つのアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換、および、新たなアミノ酸が、図1もしくは2におけるアラインメントを行った配列において同じ位置のアミノ酸、特に対応するコンセンサス配列において「X」と示された位置のアミノ酸であるような置換)を有する、前記変異体。
本発明の抗体の1つの局面において、二重特異性抗体は、HER2に対する(例えば、可溶性HER2)に対する結合をブロックするか、または本明細書に記載のクロスブロック群2のヒト抗体のうちの1つもしくは複数と同じ、HER2上のエピトープと結合する、1つの抗原結合領域を含む。
(a)SEQ ID NO:89の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:90の配列を含むVL領域(001);
(b)SEQ ID NO:91の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:92の配列を含むVL領域(143);
(c)SEQ ID NO:93の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:94の配列を含むVL領域(019);
(d)SEQ ID NO:95の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:96の配列を含むVL領域(021);
(e)SEQ ID NO:97の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:98の配列を含むVL領域(027);
(f)SEQ ID NO:99の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:100の配列を含むVL領域(032)
(g)SEQ ID NO:101の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:102の配列を含むVL領域(035);
(h)SEQ ID NO:103の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:104の配列を含むVL領域(036);
(i)SEQ ID NO:105の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:106の配列を含むVL領域(054);ならびに
(j)SEQ ID NO:107の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:108の配列を含むVL領域(094)。
SEQ ID NO:136、例えばSEQ ID NO:25の配列(025)、ここで任意でVH領域はIgHV4-34-1生殖細胞系列配列に由来する;
SEQ ID NO:139、例えばSEQ ID NO:31の配列(091)、ここで任意でVH領域はIgHV4-34-01生殖細胞系列配列に由来する;および
SEQ ID NO:142、例えばSEQ ID NO:38の配列(129)、ここで任意でVH領域はIgHV3-30-01生殖細胞系列配列に由来する。
(a)SEQ ID NO:134、135および136であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域、例えばSEQ ID NO:23、24および25であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(025)を含むVH領域;ここで任意でVH領域はIgHV4-34-1生殖細胞系列に由来する;
(b)それぞれSEQ ID NO:137、138および139であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域、例えばSEQ ID NO:30、163および31であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(091)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV4-34-01生殖細胞系列に由来する;ならびに
(c)それぞれSEQ ID NO:140、141および142であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域、例えばSEQ ID NO:36、37および38であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(129)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV3-30-01生殖細胞系列に由来する。
(a)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域および任意で、SEQ ID NO:26の配列を含むVL領域(025);
(b)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:32の配列を含むVL領域(091);
(c)SEQ ID NO:35の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:39の配列を含むVL領域(129);
(d)SEQ ID NO:89の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:90の配列を含むVL領域(001);
(e)SEQ ID NO:91の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:92の配列を含むVL領域(143);
(f)SEQ ID NO:93の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:94の配列を含むVL領域(019);
(g)SEQ ID NO:95の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:96の配列を含むVL領域(021);
(h)SEQ ID NO:97の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:98の配列を含むVL領域(027);
(i)SEQ ID NO:99の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:100の配列を含むVL領域(032);
(j)SEQ ID NO:101の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:102の配列を含むVL領域(035);
(k)SEQ ID NO:103の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:104の配列を含むVL領域(036);
(l)SEQ ID NO:105の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:106の配列を含むVL領域(054);
(m)SEQ ID NO:106の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:108の配列を含むVL領域(094);ならびに/または
(n)前記の抗体もしくは抗原結合領域のいずれかの変異体であって、好ましくは最大で1つ、2つもしくは3つのアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換、および、新たなアミノ酸が、図1もしくは2の中のアラインメントを行った配列において同じ位置のアミノ酸、特に対応するコンセンサス配列において「X」と示された位置のアミノ酸であるような置換)を有する、前記変異体。
本発明の二重特異性抗体の1つの局面において、二重特異性抗体は、HER2に対する(例えば、可溶性HER2に対する)結合をブロックするか、または本明細書に記載のクロスブロック群3のヒト抗体のうちの1つもしくは複数と同じ、HER2上のエピトープと結合する、抗原結合領域を含む。
(a)SEQ ID NO:109の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:110の配列を含むVL領域(105);
(b)SEQ ID NO:111の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:112の配列を含むVL領域(100);
(c)SEQ ID NO:113の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:114の配列を含むVL領域(125);
(d)SEQ ID NO:115の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:116の配列を含むVL領域(162);
(e)SEQ ID NO:117の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:118の配列を含むVL領域(033);
(f)SEQ ID NO:119の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:120の配列を含むVL領域(160)
(g)SEQ ID NO:121の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:122の配列を含むVL領域(166);
(h)SEQ ID NO:123の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:124の配列を含むVL領域(152);ならびに
(i)SEQ ID NO:125の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:126の配列を含むVL領域(167)。
SEQ ID NO:148、例えばSEQ ID NO:48の配列(127)、ここで任意でVH領域はIgHV5-51-01生殖細胞系列配列に由来する;
SEQ ID NO:52(159)、ここで任意でVH領域はIgHV5-51-01生殖細胞系列配列に由来する;
SEQ ID NO:145、例えばSEQ ID NO:59の配列(098)、ここで任意でVH領域はIgHV3-23-01生殖系列配列に由来する;
SEQ ID NO:154、例えばSEQ ID NO:66の配列(153)、ここで任意でVH領域はIgHV3-30-03-01生殖細胞系列配列に由来する;ならびに
SEQ ID NO:151、例えばSEQ ID NO:73の配列(132)、ここで任意でVH領域はIgHV1-18-01生殖細胞系列配列に由来する。
(a)SEQ ID NO:146、147および148であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域、例えばSEQ ID NO:43、44および45であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(127)を含むVH領域;ここで任意でVH領域はIgHV5-51-01生殖細胞系列に由来する;
(b)それぞれSEQ ID NO:149、51および52であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域、例えばSEQ ID NO:50、51および52であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(159)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV5-51-01生殖細胞系列に由来する;
(c)それぞれSEQ ID NO:143、144および145であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域、例えばSEQ ID NO:57、58および59であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(098)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV3-23-01生殖細胞系列に由来する;
(d)それぞれSEQ ID NO:152、153および154であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域、例えばSEQ ID NO:64、65および66であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(153)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV3-30-03-01生殖細胞系列に由来する;ならびに
(e)それぞれSEQ ID NO:71、150および151であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域、例えばSEQ ID NO:71、72および73であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(132)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV1-18-01生殖細胞系列に由来する。
(a)SEQ ID NO:46の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:49の配列を含むVL領域(127);
(b)SEQ ID NO:49の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:53の配列を含むVL領域(159);
(c)SEQ ID NO:56の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:60の配列を含むVL領域(098);
(d)SEQ ID NO:63の配列を含むVH領域および任意で、SEQ ID NO:67の配列を含むVL領域(153);
(e)SEQ ID NO:70の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:74の配列を含むVL領域(132);
(f)SEQ ID NO:109の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:110の配列を含むVL領域(105);
(g)SEQ ID NO:111の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:112の配列を含むVL領域(100);
(h)SEQ ID NO:113の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:114の配列を含むVL領域(125);
(i)SEQ ID NO:115の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:116の配列を含むVL領域(162);
(j)SEQ ID NO:117の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:118の配列を含むVL領域(033);
(k)SEQ ID NO:119の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:120の配列を含むVL領域(160)
(l)SEQ ID NO:121の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:122の配列を含むVL領域(166);
(m)SEQ ID NO:123の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:124の配列を含むVL領域(152);
(o)SEQ ID NO:125の配列を含むVH領域および好ましくは、SEQ ID NO:126の配列を含むVL領域(167);ならびに/または
(p)前記の抗体のいずれかの変異体、ここで前記変異体は好ましくは多くとも1個、2個もしくは3個のアミノ酸修飾を有し、より好ましくはアミノ酸置換(例えば保存的アミノ酸置換、および、新たなアミノ酸が、図1もしくは2におけるアラインメントを行った配列において同じ位置のアミノ酸、特に対応するコンセンサス配列において「X」と示された位置のアミノ酸であるような置換)を有する。
本発明の二重特異性抗体の1つの局面において、二重特異性抗体は、実施例14に記載したように判定した場合に、HER2と結合するが、トラスツズマブ、ペルツズマブ、F5およびC1のいずれかのVHおよびVL配列を含む任意で固定化形態にある第2の抗体の可溶性HER2に対する結合はブロックしない、抗原結合領域を含む。
(a)SEQ ID NO:207の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:208の配列を含むVL領域とを含む抗体(041)
(b)SEQ ID NO:209の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:210の配列を含むVL領域とを含む抗体(150)、ならびに
(c)SEQ ID NO:211の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:212の配列を含むVL領域とを含む抗体(067);
(d)SEQ ID NO:213の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:214の配列を含むVL領域とを含む抗体(072);
(e)SEQ ID NO:215の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:216の配列を含むVL領域とを含む抗体(163);
(f)SEQ ID NO:217の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:218の配列を含むVL領域とを含む抗体(093);
(g)SEQ ID NO:219の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:220の配列を含むVL領域とを含む抗体(044)。
SEQ ID NO:223、例えばSEQ ID NO:168、189、196の配列(005、060、106)、ここで任意でVH領域がIgHV5-51-1生殖系列に由来する;
SEQ ID NO:226、例えばSEQ ID NO:175の配列(006)、ここで任意でVH領域がIgHV3-23-1生殖系列配列に由来する;
SEQ ID NO:229、例えばSEQ ID NO:182の配列(059)、ここで任意でVH領域がIgHV1-18-1生殖系列配列に由来する;または
SEQ ID NO:231、例えばSEQ ID NO:203の配列(111)、ここで任意でVH領域がIgHV1-69-4生殖系列配列に由来する。
(a)SEQ ID NO:221、222および223であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域、例えば、
a.SEQ ID NO:166、187および194から選択されるCDR1配列;167、188および195から選択されるCDR2配列;ならびに168、189および196から選択されるCDR3配列(005、060、106)、
b.それぞれSEQ ID NO:166、167および168であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(005)、
c.それぞれSEQ ID NO:187、188および189であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(060)、
d.それぞれSEQ ID NO:196、197および198であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(106)、
ここで任意でVH領域はIgHV5-51-1生殖系列に由来する;
(b)SEQ ID NO:224、225および226であるCDR1、CDR2およびCDR3配列、例えばそれぞれSEQ ID NO:173、174および175であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(006)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV3-23-1生殖系列に由来する;ならびに
(c)SEQ ID NO:227、228および229であるCDR1、CDR2およびCDR3配列、例えばそれぞれSEQ ID NO:180、181および182であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(059)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV1-18-1生殖系列に由来する;ならびに
(d)SEQ ID NO:230、202および231であるCDR1、CDR2およびCDR3配列、例えばそれぞれSEQ ID NO:201、202および203であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(111)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV1-69-4生殖系列に由来する。
(a)SEQ ID NO:165の配列を含むVH領域、および任意でSEQ ID NO:169の配列を含むVL領域(005)、
(b)SEQ ID NO:172の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:176の配列を含むVL領域(006)、
(c)SEQ ID NO:179の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:183の配列を含むVL領域(059)、
(d)SEQ ID NO:186の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:190の配列を含むVL領域(060)、
(e)SEQ ID NO:193の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:197の配列を含むVL領域(106)、
(f)SEQ ID NO:200の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:204の配列を含むVL領域(111)、
(g)SEQ ID NO:297の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:208の配列を含むVL領域(041)、
(h)SEQ ID NO:209の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:210の配列を含むVL領域(150)、
(i)SEQ ID NO:211の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:212の配列を含むVL領域(067)、
(j)SEQ ID NO:213の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:214の配列を含むVL領域(072)、
(k)SEQ ID NO:215の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:216の配列を含むVL領域(163)、
(l)SEQ ID NO:217の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:218の配列を含むVL領域(093)、
(m)SEQ ID NO:219の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:220の配列を含むVL領域(044)、ならびに/または
(n)好ましくは多くとも1個、2個もしくは3個のアミノ酸修飾を有し、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換、および新たなアミノ酸が図1もしくは2におけるアラインメントされた配列中で同じ位置に、特に対応するコンセンサス配列中で「X」によって示された位置にある置換などを有する、前記のいずれかの抗体の変種。
本発明の抗体の別の局面において、二重特異性抗体は、好ましくは実施例14に記載したように判定した場合に、本明細書に記載の新規群1、2、3または4の抗体の1つまたは複数と同じHER2エピトープと結合するHER2抗体由来の抗原結合領域を含み;かつ、実施例12、13、15、16、17、18および19に記載したように判定される1つまたは複数の特性によってさらに特徴づけられる。
(a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(169);
(b)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域(084);
(c)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域(025);
(d)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:32の配列を含むVL領域(091);
(e)SEQ ID NO:46の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:49の配列を含むVL領域(127);
(f)SEQ ID NO:49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:53の配列を含むVL領域(159);
(g)SEQ ID NO:56の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:60の配列を含むVL領域(098);
(h)SEQ ID NO:63の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:67の配列を含むVL領域(153);
(i)SEQ ID NO:70の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:74の配列を含むVL領域(132);
(j)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(005);
(k)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:11の配列を含むVL領域(006);ならびに
(l)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域(059)。
(a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(169);
(b)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:12の配列を含むVL領域(050);
(c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域(084);
(d)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域(025);
(e)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:32の配列を含むVL領域(091);
(f)SEQ ID NO:35の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:39の配列を含むVL領域(129);ならびに
(g)SEQ ID NO:63の配列を含むVH領域、好ましくは、SEQ ID NO:67の配列を含むVL領域(153)。
(a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(169);
(b)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:12の配列を含むVL領域(050);
(c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域(084);
(d)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域(025);
(e)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:32の配列を含むVL領域(091);
(f)SEQ ID NO:35の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:39の配列を含むVL領域(129);
(g)SEQ ID NO:46の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:49の配列を含むVL領域(127);
(h)SEQ ID NO:49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:53の配列を含むVL領域(159);
(i)SEQ ID NO:56の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:60の配列を含むVL領域(098);
(j)SEQ ID NO:63の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:67の配列を含むVL領域(153);
(k)SEQ ID NO:70の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:74の配列を含むVL領域(132)、
(l)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(005);ならびに
(m)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域(060)。
(a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(169);ならびに
(b)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:12の配列を含むVL領域(050)。
(a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(169);
(b)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:12の配列を含むVL領域(050);
(c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域(084);ならびに
(d)SEQ ID NO:56の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:60の配列を含むVL領域(098)。
(a)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域(025);
(b)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:32の配列を含むVL領域(091);
(c)SEQ ID NO:35の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:39の配列を含むVL領域(129);ならびに
(d)SEQ ID NO:63の配列を含むVH領域、好ましくは、SEQ ID NO:67の配列を含むVL領域(153)。
(a)SEQ ID NO:46の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:49の配列を含むVL領域(127);
(b)SEQ ID NO:49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:53の配列を含むVL領域(159);
(c)SEQ ID NO:56の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:60の配列を含むVL領域(098);
(d)SEQ ID NO:63の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:67の配列を含むVL領域(153);ならびに
(e)SEQ ID NO:70の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:74の配列を含むVL領域(132)。
(a)SEQ ID NO:46の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:49の配列を含むVL領域(127)ならびに
(b)SEQ ID NO:56の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:60の配列を含むVL領域(098)、
から選択されるVHおよびVL領域と同じエピトープと結合する。
(a)SEQ ID NO:56の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:60の配列を含むVL領域(098);
(b)SEQ ID NO:63の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:67の配列を含むVL領域(153)。
(a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(169);
(b)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域(084);ならびに
(c)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:32の配列を含むVL領域(091)。
(a)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域(025);
(b)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:32の配列を含むVL領域(091);
(c)SEQ ID NO:35の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:39の配列を含むVL領域(129);ならびに
(d)SEQ ID NO:63の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:67の配列を含むVL領域(153)。
(a)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域(025);ならびに
(b)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:32の配列を含むVL領域(091)。
(a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域とを含む抗体(005)、
(b)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域とを含む抗体(060)、
(c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域とを含む抗体(059)、ならびに
(d)SEQ ID NO:36の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:40の配列を含むVL領域とを含む抗体(111)。
(a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域とを含む抗体(005)、ならびに
(b)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域とを含む抗体(060)。
(a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域とを含む抗体(005)
(b)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:11の配列を含むVL領域とを含む抗体(006)
(c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域とを含む抗体(059)
(d)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域とを含む抗体(060)
(e)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:33の配列を含むVL領域とを含む抗体(106)
(f)SEQ ID NO:36の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:40の配列を含むVL領域とを含む抗体(111)。
1つの態様において、抗体は、(i)本明細書で定義したようなHER2抗体(例えば、クロスブロック群1、2、3または4の抗体)の第1の抗原結合領域と、(ii)CD3に結合する抗体の抗原結合領域を含む第2の抗体とを含む、二重特異性抗体である。
1つの態様において、第1の抗原結合領域は、本明細書に定義したクロスブロック群1、2、3または4の抗体のCDR3配列(例えばSEQ ID NO:4、25、66または168(169、025、153または005))を含むVH領域を含む。1つの特定の態様において、第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:4であるCDR3配列(169)を含むVH領域を含む。
(a)SEQ ID NO:2、3および4であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID:6、DASおよびSEQ ID NO:7であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(169);
(b)SEQ ID NO:23、24および25であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:27、AASおよびSEQ ID NO:28であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(025);
(c)SEQ ID NO:64、65および66であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにSEQ ID NO:68、DASおよびSEQ ID NO:69であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(153);ならびに
(d)SEQ ID NO:166、167および168であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにSEQ ID NO:170、GASおよびSEQ ID NO:171であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(005)。
(a)SEQ ID NO:9、127および11であるCDR1、CDR2およびCDR3配列、例えばSEQ ID NO:9、10および11であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(050)を含むVH領域;ここで任意でVH領域はIgHV3-23-1生殖細胞系列に由来する;
(b)それぞれSEQ ID NO:128、129および130であるCDR1、CDR2およびCDR3配列、例えばSEQ ID NO:16、17および18であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(084)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV1-69-04生殖細胞系列に由来する;ならびに
(c)それぞれSEQ ID NO:137、138および139であるCDR1、CDR2およびCDR3配列、例えばSEQ ID NO:30、163および31であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(091)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV4-34-01生殖細胞系列に由来する;ならびに
(d)それぞれSEQ ID NO:140、141および142であるCDR1、CDR2およびCDR3配列、例えばSEQ ID NO:36、37および38であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(129)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV3-30-01生殖細胞系列に由来する、
(e)SEQ ID NO:146、147および148であるCDR1、CDR2およびCDR3配列、例えばSEQ ID NO:43、44および45であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(127)を含むVH領域;ここで任意でVH領域はIgHV5-51-01生殖細胞系列に由来する;
(f)それぞれSEQ ID NO:149、51および52であるCDR1、CDR2およびCDR3配列、例えばSEQ ID NO:50、51および52であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(159)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV5-51-01生殖細胞系列に由来する;
(g)それぞれSEQ ID NO:143、144および145であるCDR1、CDR2およびCDR3配列、例えばSEQ ID NO:57、58および59であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(098)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV3-23-01生殖細胞系列に由来する;
(h)それぞれSEQ ID NO:71、150および151であるCDR1、CDR2およびCDR3配列、例えばSEQ ID NO:71、72および73であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(132)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV1-18-01生殖細胞系列に由来する;
(i)それぞれSEQ ID NO:221、222および223であるCDR1、CDR2およびCDR3配列、例えばSEQ ID NO:187、188および189であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(060)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV5-51-1生殖細胞系列に由来する;
(j)それぞれSEQ ID NO:194、195および196であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(106)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV5-51-1生殖細胞系列に由来する;
(k)それぞれSEQ ID NO:224、225および226であるCDR1、CDR2およびCDR3配列、例えばSEQ ID NO:173、174および175であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(006)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV3-23-1生殖細胞系列に由来する;
(l)それぞれSEQ ID NO:227、228および229であるCDR1、CDR2およびCDR3配列、例えばSEQ ID NO:180、181および182であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(059)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV1-18-1生殖細胞系列に由来する;ならびに
(m)それぞれSEQ ID NO:230、202および231であるCDR1、CDR2およびCDR3配列、例えばSEQ ID NO:201、202および203であるCDR1、CDR2およびCDR3配列(111)を含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV1-69-4生殖細胞系列に由来する。
前記の態様の任意の1つにおいて、第2の抗原結合領域はCD3抗体に由来しうる。
(a)それぞれSEQ ID NO:242、243および244であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域(huCLB-T3/4);
(b)SEQ ID NO:234のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域(YTH12.5);
(c)SEQ ID NO:238のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域(huOKT3-C114S-gLC);ならびに
(d)SEQ ID NO:236のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域(HUM291)。
本発明の1つの態様は、SEQ ID NO:244(huCLB-T3/4)に記載のCD3抗体のCDR3配列を含むVH領域を含む第2の抗原結合領域と、本明細書に定義したクロスブロック群1、2、3または4のHER2抗体のCDR3配列を含むVH領域、例えばSEQ ID NO:4、25、66または168(169、025、153または005)を含むVH領域を含む第1の抗原結合領域とを有する二重特異性抗体に関する。
本発明の1つの局面において、本発明の二重特異性HER2×CD3抗体は第1のFc領域および第2のFc領域をさらに含み、これらのFc領域は第1および第2のFabアームの中に含まれてもよく、これらのFabアームはそれぞれ上記の第1および第2の抗原結合領域(またはその逆のもの)をさらに含む。
(i)位置368にPhe、LeuおよびMet以外のアミノ酸、例えば、Gly、Ala、Val、Ile、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Trp、TyrもしくはCysを有するか、または
(ii)位置370にTrpを有するか、または
(iii)位置399にAsp、Cys、Pro、GluおよびGln以外のアミノ酸、例えば、Phe、Leu、Met、Gly、Ala、Val、Ile、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Asn、Trp、TyrもしくはCysを有するか、または
(iv)位置366にLys、Arg、Ser、ThrおよびTrp以外のアミノ酸、例えば、Phe、Leu、Met、Ala、Val、Gly、Ile、Asn、His、Asp、Glu、Gln、Pro、TyrもしくはCysを有する。
(i)位置368にLys、Gln、Ala、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Asn、Arg、Ser、Thr、ValもしくはTrpを有するか、または
(ii)位置370にTrpを有するか、または
(iii)位置399にAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、Trp、Phe、His、Lys、ArgもしくはTyrを有するか、または
(iv)位置366にAla、Asp、Glu、His、Asn、Val、Gln、Phe、Gly、Ile、Leu、MetまたはTyrを有する。
(i)位置368にAsp、Glu、Gly、Asn、Arg、Ser、Thr、ValもしくはTrpを有するか、または
(ii)位置370にTrpを有するか、または
(iii)位置399にPhe、His、Lys、ArgもしくはTyrを有するか、または
(iv)位置366にAla、Asp、Glu、His、Asn、Val、Glnを有する。
からなる群より選択され、ここでITLは、位置350にIleを、位置370にThrを、位置405にLeuを有するIgG1,κを意味し、K409Rは、位置409にArgを有するIgG1,κを意味し、F405Lは、位置405にLeuを有するIgG1,κを意味し、N297Qは、位置297にあるGlnを意味し、太字の数字は、表1および実施例21に記載された配列を含むVHおよびVL領域を有する本明細書に記載の抗体を指す。
本発明は、HER2を発現する腫瘍細胞のT細胞媒介性死滅を有効に促進する二重特異性HER2×CD3抗体を提供する。個々の用途に望まれる機能的特性に応じて、特定の抗原結合領域を、本発明によって提供される抗体もしくは抗原結合領域のセットから、または、例えば、本発明によって提供される抗体もしくは抗原結合領域とエピトープもしくはクロスブロック領域が共通している抗体もしくは抗原結合領域から選択することができる。二重特異性抗体のフォーマットおよび用途は数多くのさまざまなものが当技術分野において公知であり、最近、Chames and Baty (2009) Curr Opin Drug Disc Dev 12: 276によって概説されている。
・ヘテロ二量体化を強制的に行わせる相補的CH3ドメインを有するIgG様分子
・分子の両側がそれぞれ、少なくとも2種類の異なる抗体のFab断片またはFab断片の一部を含む、組換えIgG様二重標的指向性分子;
・完全長IgG抗体が追加のFab断片またはFab断片の一部と融合されたIgG融合分子;
・単鎖Fv分子または安定化されたダイアボディが重鎖定常ドメイン、Fc領域またはそれらの一部と融合されたFc融合分子;
・複数の異なるFab断片が融合して1つになったFab融合分子;
・複数の異なる単鎖Fv分子または異なるダイアボディまたは異なる重鎖抗体(例えば、ドメイン抗体、ナノボディ)が互いに、または別のタンパク質もしくは担体分子と融合された、ScFvおよびダイアボディを基にした抗体ならびに重鎖抗体(例えば、ドメイン抗体、ナノボディ)。
本発明の二重特異性抗体を調製する方法には、WO 2008119353号(Genmab)、WO 2011131746号(Genmab)に記載されたもの、およびvan der Neut-Kolfschoten et al.(Science. 2007 Sep 14;317(5844):1554-7)によって報告されたものが含まれる。二重特異性抗体を調製するために有用な他のプラットフォームの例には、BiTE(Micromet)、DART(MacroGenics)、FcabおよびMab2(F-star)、Fc-engineered IgG1(Xencor)またはDuoBody(Fabアーム交換に基づく、Genmab、本出願では以下および例えば実施例20に記載)が非限定的に含まれる。
(a)Fc領域を含む第1の抗体を用意する段階であって、前記Fc領域が第1のCH3領域を含む、段階;
(b)第2のFc領域を含む第2の抗体を用意する段階であって、前記Fc領域が第2のCH3領域を含み、前記第1の抗体がHER2抗体でありかつ前記第2の抗体がCD3抗体であるか、またはその逆であり、前記第1および第2のCH3領域の配列は異なり、前記第1および第2のCH3領域間のヘテロ二量体相互作用は、前記第1および第2のCH3領域のホモ二量体相互作用のそれぞれよりも強い、段階;
(c)前記第1の抗体を前記第2の抗体とともに還元条件下でインキュベートする段階;ならびに
(d)前記二重特異性HER2×CD3抗体を入手する段階。
(i)位置368にPhe、LeuおよびMet以外のアミノ酸、または
(ii)位置370にTrp、または
(iii)位置399にAsp、Cys、Pro、GluおよびGln以外のアミノ酸、または
(iv)位置366にLys、Arg、Ser、ThrおよびTrp以外のアミノ酸
を有する。
(i)位置368にLys、Gln、Ala、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Asn、Arg、Ser、Thr、ValもしくはTrp、または
(ii)位置370にTrp、または
(iii)位置399にAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、Trp、Phe、His、Lys、ArgもしくはTyr、または
(iv)位置366にAla、Asp、Glu、His、Asn、Val、Gln、Phe、Gly、Ile、Leu、MetもしくはTyr
を有する。
(i)位置368にAsp、Glu、Gly、Asn、Arg、Ser、Thr、ValもしくはTrp、または
(ii)位置370にTrp、または
(iii)位置399にPhe、His、Lys、ArgもしくはTyr、または
(iv)位置366にAla、Asp、Glu、His、Asn、Val、Gln
を有する。
(a)第1の抗体重鎖の第1のFc領域および第1の抗原結合領域を含む第1のポリペプチドをコードする第1の核酸構築物を用意する段階であって、前記第1のFc領域が第1のCH3領域を含む段階、
(b)第2の抗体重鎖の第2のFc領域および第2の抗原結合領域を含む第2のポリペプチドをコードする第2の核酸構築物を用意する段階であって、前記第2のFc領域が第1のCH3領域を含み、
前記第1および第2のCH3領域の配列が異なり、前記第1および第2のCH3領域間のヘテロ二量体相互作用が前記第1および第2のCH3領域のホモ二量体相互作用のそれぞれよりも強く、
前記第1のホモ二量体タンパク質が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、前記第2のホモ二量体タンパク質が、366、368、370、399、405および407からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有し、
任意で前記第1および第2の核酸構築物が前記第1および第2の抗体の軽鎖配列をコードしている、段階、
(c)前記第1および第2の核酸構築物を宿主細胞内で共発現させる段階、ならびに
(d)前記ヘテロ二量体タンパク質を細胞培養物から入手する段階。
(a)本明細書で上述したような本発明の宿主細胞を培養する段階、および
(b)本発明の抗体を培地から精製する段階
を含む方法に関する。
本発明の二重特異性抗体の調製方法に応じて、二価単一特異性抗体を最初に調製することが関係し得る。これは例えば、二重特異性抗体が、2種の二価単一特異性抗体を還元条件下で混合することをベースとする上記の方法で調製されるか否かに関係し得る。
さらなる局面において、本発明は、1つまたは複数の治療部分(例えば細胞毒、化学療法薬、サイトカイン、免疫抑制剤、および/または放射性同位体)と結合または結合体化されたHER2×CD3二重特異性抗体を提供する。このような結合体は本明細書において「免疫結合体」または「薬物結合体」と呼ばれる。1種類または複数種の細胞毒を含む免疫結合体は「免疫毒素」と呼ばれる。
さらなる主な局面において、本発明は、
- 本明細書において定義されたHER2×CD3二重特異性抗体、および
- 薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物に関する。
さらなる主な局面において、本発明は、医薬として使用するための本発明のHER2×CD3二重特異性抗体に関する。
(a)HER2を共発現する腫瘍細胞を含む、癌に罹患した対象を選択する段階、ならびに
(b)本発明の二重特異性抗体または本発明の薬学的組成物を該対象に投与する段階
を含む方法に関する。
乳癌の治療の場合、二重特異性抗体またはその治療用結合体と、メトトレキセート、パクリタキセル、ドキソルビシン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ダウノルビシン、エピルビシン、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、イクサベピロン、ムタマイシン(mutamycin)、ミトキサントロン、ビノレルビン、ドセタキセル、チオテパ、ビンクリスチン、カペシタビン、EGFR抗体(例えば、ザルツムマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、もしくはニモツズマブ(nimotuzumab))、または他のEGFR阻害剤(例えば、ゲフィチニブまたはエルロチニブ)、別のHER2抗体もしくはHER2結合体(例えば、トラスツズマブ、例えば、トラスツズマブ-DM1もしくはペルツズマブ)、EGFRおよびHER2両方の阻害剤(例えば、ラパチニブ)との併用、ならびに/あるいはHER3阻害剤との併用;
非小細胞肺癌の治療の場合、本発明の二重特異性抗体と、EGFR阻害剤、例えば、EGFR抗体、例えば、ザルツムマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、もしくはニモツズマブ、または他のEGFR阻害剤(例えば、ゲフィチニブもしくはエルロチニブ)との組み合わせ、あるいは別のHER2薬剤(例えば、HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、トラスツズマブ-DM1もしくはペルツズマブ)との組み合わせ、あるいはEGFRおよびHER2両方の阻害剤、例えば、ラパチニブとの併用、あるいはHER3阻害剤との併用;
結腸直腸癌の治療の場合、本発明の二重特異性抗体と、ゲムシタビン、ベバシズマブ、FOLFOX、FOLFIRI、XELOX、IFL、オキサリプラチン、イリノテカン、5-FU/LV、カペシタビン、UFT、EGFR標的剤、例えばセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ;VEGF阻害剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤、例えばスニチニブより選択される1種類または複数種の化合物との併用;
前立腺癌の治療の場合、本発明の二重特異性抗体と、ホルモン/抗ホルモン療法;例えば、抗アンドロゲン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニスト、および化学療法剤、例えばタキサン、ミトキサントロン、エストラムスチン、5FU、ビンブラスチン、およびイクサベピロンより選択される1種類または複数種の化合物との併用。
1つの態様において、本発明は、対象において、HER2を発現する細胞に関与する障害を治療するための方法を提供するものであり、この方法は、それを必要とする対象への、治療的有効量の二重特異性抗体、例えば本発明のHER2×CD3抗体および放射線療法の投与を含む。
本発明の二重特異性抗体は診断目的でも使用することができる。従って、さらなる局面において、本発明は、本明細書において定義されたHER2×CD3二重特異性抗体を含む診断用組成物およびその使用に関する。1つの態様において、本発明は、HER2×CD3二重特異性抗体、および抗体とHER2との結合を検出するための1種類または複数種の試薬を含む容器を含む、癌を診断するためのキットを提供する。試薬は、例えば蛍光タグ、酵素タグ、または他の検出可能なタグを含んでもよい。試薬はまた、二次もしくは三次の抗体または酵素反応用試薬を含んでもよく、酵素反応によって、視覚化可能な産物が産生される。
完全長HER2(1255aa、Swissprot P04626)、HER2細胞外ドメイン(ECD)(Her2-ECDHis、C末端His6タグを有するaa1〜653)、天然HER2スプライスバリアント(Her2-delex16、エキソン16欠失から生じ、aa633〜648を欠く)、および切断型HER2受容体(Her2-stumpy、aa648〜1256)を発現させるために、完全にコドン最適化された構築物を作製した。これらの構築物は、クローニングに適した制限部位および最適Kozak配列(Kozak, M., Gene 1999;234(2):187-208)を含んだ。これらの構築物を、哺乳動物発現ベクターpEE13.4(Lonza Biologics; Bebbington, C.R., et al., Biotechnology(NY)1992;10(2):169-75)にクローニングし、構築物が正しいことを確認するために全配列決定した。
HEK細胞においてIgG1抗体ペルツズマブ、C1、およびF5の重鎖(HC)および軽鎖(LC)を発現させるために、完全にコドン最適化された構築物を作製した。これらの構築物によってコードされる可変領域は、ペルツズマブ重鎖および軽鎖については米国特許第6,949,245号ならびにC1およびF5重鎖および軽鎖については米国特許第7,244,826号と同一である。C1およびF5については、ヒトIgG1重鎖(アロタイプf)の完全にコドン最適化された定常領域を含有する哺乳動物発現ベクターp33G1f、ヒトκ軽鎖またはヒトλ軽鎖の完全にコドン最適化された定常領域を含有する哺乳動物発現ベクターp33Kまたはp33L(pcDNA3.3(Invitrogen))を使用した。ペルツズマブについては、ヒトIgG1重鎖(アロタイプf)の完全にコドン最適化された定常領域を含有する哺乳動物発現ベクターpG1f(pEE12.4(Lonza Biologics)、およびヒトκ軽鎖の完全にコドン最適化された定常領域を含有するpKappa(pEE6.4(Lonza Biologics)を使用した。
Freestyle(商標)293-F(懸濁増殖および既知組成のFreestyle培地に順応させたHEK-293サブクローン、(HEK-293F))細胞をInvitrogenから入手し、適切なプラスミドDNAと293fectin(Invitrogen)を用いて製造業者の説明書に従ってトランスフェクトした。抗体発現の場合、適切な重鎖発現ベクターおよび軽鎖発現ベクターを共発現させた。
pEE13.4 Her2、pEE13.4 Her2-delex16、およびpEE13.4 Her2-stumpyを、ヌクレオフェクション(nucleofection)(Amaxa)によってNSO細胞に安定的にトランスフェクトした。組み込まれたグルタミン合成酵素選択マーカー(Barnes, L.M ., et al., Cytotechnology 2000;32(2):109-123)に基づくグルタミン依存性増殖による選択後に、安定的にトランスフェクトされた細胞のプールを樹立した。
Her2ECDHisをHEK-293F細胞において発現させた。Her2ECDHisの中にあるHisタグは、固定化金属アフィニティクロマトグラフィーを用いた精製を可能にした。なぜなら、Hisタグ化タンパク質は樹脂ビーズに強く結合するが、培養上清中に存在する他のタンパク質は強く結合しないからである。
抗体001、019、021、025、027、032、033、035、036、049、050、051、054、055、084、091、094、098、100、105、123および124は、以下の免疫処置によって得た:3匹の雌性HCo12マウス、1匹の雄性および2匹の雌性HCo12-Balb/Cマウス、1匹の雄性HCo17マウスならびに1匹の雄性HCo20マウス(Medarex, San Jose, CA, USA)に対して、Her2ECDを安定的にトランスフェクトした5×106個のNSO細胞の腹腔内(IP)免疫処置と、ハプテンであるキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)と連結させた20μgのHer2ECDHisタンパク質の尾基部への皮下(SC)免疫処置とを、交互に14日毎に行った。マウス1匹当たり最大で8回の免疫処置を行った(4回のIP免疫処置および4回のSC免疫処置)。細胞による初回免疫処置は完全フロイントアジュバント(CFA;Difco Laboratories, Detroit, MI, USA)中にて行った。他の免疫処置についてはすべて、細胞はPBS中にてIP注射し、KLHと連結させたHer2ECDHisは不完全フロイントアジュバント(IFA;Difco Laboratories, Detroit, MI, USA)を用いてSC注射した。
免疫マウスの血清中またはHuMab(ヒトモノクローナル抗体)ハイブリドーマもしくはトランスフェクトーマの培養上清中にあるHER2抗体の存在を、ホモジニアス抗原特異的スクリーニングアッセイ(4クワドラント(four quadrant))によってFluorometric Micro volume Assay Technology(FMAT; Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)を用いて確かめた。このために、4種類の細胞ベースのアッセイの組み合わせを使用した。TC1014-Her2(HER2受容体を一過性に発現するCHO-S細胞;前記のように作製された)、TC1014-Her2delex16(Her2-delexの細胞外ドメインを一過性に発現するCHO-S細胞(HER2受容体の16アミノ酸欠失変異体;前記のように作製された)、およびTC1014-Her2stumpy(HER2受容体の細胞外stumpyドメインを一過性に発現するHEK-293F細胞;前記のように作製された)、ならびにCHO-S野生型細胞(HER2を発現しない負の対照細胞)との結合を確かめた。HER2と結合させるために、試料を細胞に添加した。その後に、蛍光結合体(ヤギ抗ヒトIgG-Cy5; Jackson ImmunoResearch)を用いて、HuMabの結合を検出した。TH1014-ペルツズマブ(HEK-293F細胞において作製された)を正の対照として使用し、HuMab(登録商標)-マウスプール血清およびHuMab-KLHを負の対照として使用した。試料を、Applied Biosystems 8200 Cellular Detection System(8200 CDS)を用いてスキャンし、「カウントx蛍光」を読み取り値として使用した。カウントが50を超えた時に試料は陽性と示され、カウントx蛍光は、負の対照の少なくとも3倍であった。
十分な抗原特異的力価(前記で定義した)が発生したHuMabマウスを屠殺し、脾臓ならびに腹大動脈および大静脈に隣接するリンパ節を収集した。脾細胞およびリンパ節細胞とマウスミエローマ細胞株を、CEEF 50 Electrofusion System(Cyto Pulse Sciences, Glen Burnie, MD, USA)を用いて、本質的に製造業者の説明書に従って融合した。次に、一次ウェルを、ClonePixシステム(Genetix, Hampshire, UK)を用いてサブクローニングした。この目的のために、特異的な一次ウェルハイブリドーマを、40%CloneMedia(Genetix, Hampshire, UK)および60%HyQ 2x完全培地(Hyclone, Waltham, USA)から作られた半固体培地に播種した。実施例 7に記載のように抗原特異的結合アッセイにおいてサブクローンを再試験した。さらに増殖させるために、Octet(Fortebio, Menlo Park, USA)を用いてIgGレベルを測定して、一次ウェル1個につき最も特異的でかつ最も産生しているクローンを選択した。結果として生じたHuMabハイブリドーマのさらなる増殖および培養は、標準的なプロトコール(例えば、Coligan J.E., Bierer, B.E., Margulies, D.H., Shevach, E.M. and Strober, W., eds. Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., 2006に記載のプロトコール)に基づいて行った。このプロセスによって得られたクローンをPC1014と名付けた。
6ウェルまたはHyperflask段階からの抗体含有上清の小さな0.8mlアリコートを、Sciclone ALH 3000ワークステーション(Caliper Lifesciences, Hopkinton, USA)においてプロテインG樹脂(PhyNexus Inc., San Jose, USA)を含有するPhyTipカラムを用いて精製した。PhyTipカラムを製造業者の説明書に従って使用したが、緩衝液を、Binding Buffer PBS(B.Braun, Medical B.V., Oss, Netherlands)およびElution Buffer 0.1Mグリシン-HCl pH2.7(Fluka Riedel-de Haen, Buchs, Germany)と交換した。精製後、試料を2M Tris-HCl pH9.0(Sigma-Aldrich, Zwijndrecht, Netherlands)によって中和した。または、場合によっては、さらに多量の培養上清を、MabSelect SuReカラム(GE Health Care)を用いて精製した。
HER2 HuMabの全RNAを5x106個のハイブリドーマ細胞から調製し、SMART RACE cDNA Amplificationキット(Clontech)を用いて製造業者の説明書に従って、100ngの全RNAから5'-RACE-Complementary DNA(cDNA)を調製した。VHコード領域およびVLコード領域をPCR増幅し、連結非依存クローニング(ligation independent cloning)(Aslanidis, C. and P.J . de Jong, Nucleic Acids Res 1990;18(20):6069-74)によって、pG1f発現ベクターおよびpKappa発現ベクターにインフレームで直接クローニングした。適切な重鎖ベクターがおよび軽鎖ベクターが、293fectinを用いてFreestyle(商標)293-F細胞に一過性に共発現された。このプロセスによって得られたクローンをTH1014(THは一過性HEK細胞(transient HEK cells)を意味する)と名付けた。それぞれの抗体について、16個のVLクローンおよび8個のVHクローンを配列決定した。さらなる研究および発現のために、重鎖質量および軽鎖質量の推定値が(質量分析によって求められた)同じ抗体のハイブリドーマ由来材料の質量と一致するクローンを選択した。
培養上清を0.2μmデッドエンドフィルターで濾過し、5mLのMabSelect SuReカラム(GE Health Care)にロードし、0.1Mクエン酸ナトリウム-NaOH, pH3を用いて溶出した。すぐに、溶出液を2M Tris-HCl, pH9で中和し、12.6mM NaH2PO4、140mM NaCl, pH7.4(B.Braun)に対して一晩、透析した。または、精製後、溶出液をHiPrep Desaltingカラムにロードし、抗体を12.6mM NaH2PO4、140mM NaCl, pH7.4(B.Braun)緩衝液に交換した。透析後または緩衝液交換後、試料を0.2μmデッドエンドフィルターで滅菌濾過した。純度をSDS-PAGEによって求め、濃度を比濁分析および280nmでの吸光度によって測定した。精製抗体を4℃で保管した。実施例9に記載のように、ハイブリドーマによって発現された抗体重鎖および軽鎖の分子量を特定するために、質量分析を行った。
AU565細胞(ATCCで購入、CRL-2351)およびA431細胞(ATCCで購入、CRL-1555)に対するHER2抗体の結合を、フローサイトメトリーを用いて試験した(FACS Canto II, BD Biosciences)。Qifi分析(Dako, Glostrup, Denmark)により、AU565細胞が細胞当たり平均1,000,000コピーのHER2タンパク質を発現し、一方、A431細胞は細胞当たり平均15,000コピーを発現したことが判明した。HER2抗体の結合は、フィコエリトリン(PE)結合ヤギ抗ヒトIgG抗体(Jackson)を用いて検出した。トラスツズマブ(臨床グレードのハーセプチン(登録商標))を陽性対照として用い、アイソタイプ対照抗体を陰性対照抗体として用いた。EC50値は、非線形回帰(傾きが変化するS字形用量反応)を利用して、GraphPad Prism V4.03ソフトウエア(GraphPad Software, San Diego, CA, USA)を用いて決定した。
アカゲザルHER2との交差反応性を確かめるために、フローサイトメトリー(FACS Canto II, BD Biosciences)を用いて、HER2抗体とHER2陽性アカゲザル上皮細胞(4MBr-5、ATCCで購入)との結合を試験した。フィコエリトリン結合ヤギ抗ヒトIgG抗体(Jackson)を二次結合体として使用した。アイソタイプ対照抗体を負の対照抗体として使用した。
最適な試験HER2抗体コーティング濃度および最適なHer2ECDHis濃度を以下のように求めた。ELISAウェルを、PBSで連続希釈したHER2 HuMab(2倍希釈で0.125〜8μg/mL)で4℃で一晩コーティングした。次に、ELISAウェルをPBST(0.05%Tween-20[Sigma-Aldrich, Zwijndrecht, The Netherlands]を添加したPBS)で洗浄し、PBSTC(2%[v/v]ニワトリ血清[Gibco, Paisley, Scotland]を添加したPBST)で室温(RT)で1時間ブロックした。次いで、ELISAウェルをPBSTで洗浄し、PBSTCで連続希釈したHer2ECDHis(2倍希釈で0.25〜2μg/mL)とRTで1時間インキュベートした。結合しなかったHer2ECDHisをPBSTで洗い流し、結合したHer2ECDHisを、0.25μg/mLビオチン化ウサギ抗6xhis-biot(Abcam, Cambridge, UK)とRTで1時間インキュベートした。その後に、プレートをPBSTで洗浄し、PBSTで希釈した0.1μg/mLストレプトアビジン-ポリ-HRP(Sanquin, Amsterdam, The Netherlands)と1時間インキュベートした。洗浄後、光から保護しながら、2,2'-アジノ-ビス(3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸)(ABTS:1個のABTS錠剤を50mL ABTS緩衝液(Roche Diagnostics, Almere, The Netherlands)で希釈した)とRTで15分間インキュベートすることによって、反応を視覚化した。等量のシュウ酸(Sigma-Aldrich, Zwijndrecht, The Netherlands)を添加することによって発色を止めた。405nmでの蛍光をマイクロタイタープレートリーダー(Biotek Instruments, Winooski, USA)によって測定した。それぞれの抗体の最適以下の結合をもたらした抗体濃度を求め、以下のクロスブロック実験に使用した。
表5Aに示されているように、これらの群のHER2抗体はすべて、Her2ECDHisに対する結合に関して、少なくとも部分的には競合することが見いだされた。抗体を3つの主なクロスブロック群に分けた後に、すべての抗体を、各群の少なくとも1つの代表的な抗体との競合に関して試験した。
表5に示すように、本群のHER2抗体はすべて、Her2ECDHisに対する結合に関して、それら自体と少なくとも部分的には競合した。トラスツズマブ(臨床グレードのハーセプチン(登録商標))およびペルツズマブ(TH1014-pert、HEK-293細胞において一過性に産生)は、それら自体と競合することのみが可能であり、クロスブロック群4の列記した他のHER2抗体のいずれとも競合することができなかった。C1およびF5(どちらもHEK-293細胞において一過性に産生)は、Her2ECDHisに対する結合に関して互いに競合したが、クロスブロック群4の他のHER2抗体とは競合しなかった。
SK-BR-3細胞(ATCCで購入、HTB-30)を収集し(5x106個の細胞)、洗浄し(PBSで1500rpm、5分間、2回)、10%コスミック(cosmic)仔ウシ血清(CCS)(HyClone, Logan, UT, USA)を添加したRPMI1640培地1mLに収集した。これに、200μCi51Cr(クロム-51; Amersham Biosciences Europe GmbH, Roosendaal, The Netherlands)を添加した。振盪している水浴中で、混合物を37℃で1.5時間インキュベートした。細胞を(PBSで1500rpm、5分間、2回)洗浄した後に、10%CCSを添加したRPMI1640培地に再懸濁し、トリパンブルー排除によって計数し、1x105細胞/mLの濃度まで希釈した。
(cpm試料-cpm Ab非依存性溶解)/(cpm最大溶解-cpm自然溶解)x100%。
HER2抗体がインビトロでAU565細胞の増殖を阻害する能力を試験した。AU565細胞上でのHER2発現レベルが高いために(実施例12に記載のように細胞1個あたり約1,000,000コピー)、これらの細胞においてHER2は常時活性型であり、従って、リガンド誘導性ヘテロ二量体化に依存しない。
HER2はオーファン受容体であるため、そのシグナル伝達は主として、EGFRおよびHer3といった、ErbBファミリーの他のメンバーの活性化に依存する。リガンド結合が起こると、これらの2つの受容体はHER2受容体と結合してそれを活性化し、その結果、例えば増殖を引き起こすことができる。さまざまな刊行物が、ヘレグリン-β1で誘導される増殖をペルツズマブが有効に阻害することを記載している(Franklin MC. Cancer Cell 2004 / Landgraf R. BCR 2007)。トラスツズマブに関しては、ヘレグリン-β1で誘導されるHER2/HER3ヘテロ二量体化および増殖に対してそれがほとんど影響を及ぼさないことが記載されている(Larsen SS., et al., Breast Cancer Res Treat 2000;58:41-56;Agus DB., et al., Cancer Cell 2002;2:127-137;Wehrman et al. (2006)、前記)。
抗体-薬物結合体アプローチへのHER2抗体の適性を調べるために、κ指向性シュードモナス属エキソトキシンA(抗κ-ETA')を用いた商標登録で保護されていない(generic)インビトロ細胞ベース殺傷アッセイを開発した。このアッセイでは、切断型シュードモナス属エキソトキシンAと結合体化された高親和性抗κドメイン抗体を使用する。抗κ-ETA'ドメイン抗体は内部移行するとタンパク質分解され、ジスルフィド結合が還元されて、触媒ドメインと結合ドメインは分離される。触媒ドメインはKDEL保留モチーフを介してゴルジ体から小胞体に輸送され、その後にサイトゾルに移動される。サイトゾルにおいて触媒ドメインはタンパク質合成を阻害し、アポトーシスを誘導する(参考、Kreitman RJ. BioDrugs 2009;23(1):1-13)。このアッセイにおいて、内部移行および毒素による死滅を可能にするHER2抗体を特定するために、HER2抗体は抗κ-ETA'と先に結合体化された後に、HER2陽性細胞とインキュベートされる。
図8A、Bおよび表6Aに示されているように、抗κ-ETA'結合HER2抗体はすべて、AU565細胞を用量依存的な様式で死滅させることができた。試験した抗κ-ETA'結合HER2抗体はすべて、抗κ-ETA'結合トラスツズマブ(31.9%)および抗κ-ETA'結合ペルツズマブ(TH1014-pert)(47.51%)のいずれと比較してもAU565細胞のより優れた死滅(70.3〜49.9%)を明らかに示し、EC50値が向上した(12.12〜46.49ng/mL、これに対して抗κ-ETA'結合トラスツズマブでは78.49ng/mL、抗κ-ETA'結合ペルツズマブでは117.8ng/mL)。抗体159は細胞死滅率が最も高く、098はEC50が最も低かった。
表6Bに示されているように、クロスブロック群4の抗κ-ETA'結合HER2抗体はすべて、AU565細胞を用量依存的な様式で死滅させることができた(50〜72%の細胞死滅)。抗体005および111は、トラスツズマブ(78.49ng/mL)と比較して、EC50値(それぞれ15.13ng/mLおよび24.20ng/mL)を3倍を超えて向上させることが明らかに示された。クロスブロック群4の非結合体化HER2抗体は、試験した濃度ではAU565細胞の死滅を誘導しなかった。
前の実施例で記載したκ-毒素-ETA'アッセイにおける、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))およびペルツズマブと比較したHER2抗体によるAU565細胞の死滅の強化が、HER2抗体の内部移行の強化と相関するか否かを調べるために、fab-CypHer5Eに基づく内部移行アッセイを行った。CypHer5Eは、塩基性pH(細胞外:培地)では非蛍光性であって酸性pH(細胞内:リソソーム)では蛍光性であるpH感受性色素であり、酸解離定数(pKa)は7.3である。
結果は表8Aに示されており、これは、AU565細胞を用いたCypHer5E内部移行アッセイにおいて試験したクロスブロック群1、2および3のHER2抗体すべてに関するEC50値および最大MFI値を示している。最大MFI値は、抗体結合が起こるとどの程度の数のHER2受容体が内部移行を受けるかを指し示している。HER2抗体はすべて、トラスツズマブ(35,000)およびペルツズマブ(TH1014-pert)(32,366)と比較してより高い最大MFI値(137,904〜38,801)を示し、このことは試験したHER2抗体が受容体内部移行の強化を誘導したことを指し示している。注目されることに、HER2結合をめぐってトラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))またはTH1014-pertと競合しなかった抗体は、トラスツズマブおよびTH1014-pertと競合した抗体と比較して、受容体内部移行をより誘導し、最も高いMFIは抗体098および127によって達成された。理論に限定されるわけではないが、このことは、HER2ヘテロ二量体化を阻害する能力がないことに固有なものである可能性がある。
結果は表8Bに示されており、これはAU565細胞を用いたCypHer5E内部移行アッセイにおける試験したクロスブロック群4のHER2抗体すべてに関するEC50値および最大MFIを示している。最大MFI値は、結合に際してどの程度の数のHER2抗体が内部移行を受けたかを反映している。試験したクロスブロック群4のヒトHER2抗体はすべて、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))(35,000)およびTH1014-pert(35,323)よりも高い最大MFI値(130,529〜57,428)を示し、このことはこれらの抗体が強化された受容体内部移行を誘導したことを示している。TH1014-F5の強化された内部移行は、そのアゴニスト活性およびHER2-HER2二量体化の誘導の結果である可能性がある(実施例16参照)。
二重特異性抗体を生成させるためのインビトロ方法は、WO 2008119353号(Genmab)に記載され、van der Neut-Kolfschotenら(Science. 2007 Sep 14;317(5844):1554-7)によって報告されている。本明細書では、穏やかな還元条件下でのインキュベーションによる2つの単一特異性IgG4抗体またはIgG4様抗体の間の「Fabアーム」または「半分子」交換(1つの重鎖および付属する軽鎖の交換)によって、二重特異性抗体を形成させた。理論に限定されるわけではないが、このFabアーム交換反応は、単一特異性抗体のヒンジ領域内の重鎖間ジスルフィド結合が還元されて、その結果生じる遊離システインが、異なる特異性を有する別の抗体分子のシステイン残基と新たな重鎖間ジスルフィド結合を形成するというジスルフィド結合異性化反応の結果であった。その結果生じた生成物は、異なる配列を有する2つのFabアームを有する二重特異性抗体であった。
CD3は、成熟T細胞上で発現されるT細胞受容体α鎖およびβ鎖と会合したタンパク質複合体である。二重特異性抗体におけるCD3特異的抗体のFabアームと腫瘍抗原特異的抗体のFabアームとの組み合わせは、腫瘍細胞に対するT細胞の特異的標的化をもたらして、T細胞媒介性の腫瘍細胞溶解を招くと考えられる。同様に、CD3陽性T細胞を、体内の他の逸脱した(derailed)細胞、感染細胞に対して、または直接的に病原体に対して標的化させることも可能と考えられる。
太字によって強調した配列はCDR1ドメインを表し、下線によって強調した配列はCDR2ドメインを表し、イタリック体によって強調した配列はCDR3ドメインを表す。
太字によって強調した配列はCDR1ドメインを表し、下線によって強調した配列はCDR2ドメインを表し、イタリック体によって強調した配列はCDR3ドメインを表す。
太字で強調した配列はCDR1ドメインを表し、下線によって強調した配列CDR2ドメインを表し、イタリック体によって強調した配列はCDR3ドメインを表す。
IgG1重鎖定常領域-WT(SEQ ID NO:247)
IgG1重鎖定常領域-F405L(SEQ ID NO:248)
IgG1重鎖定常領域-K409R(SEQ ID NO:249)
IgG1重鎖定常領域-N297Q(SEQ ID NO:250)
IgG1重鎖定常領域-LFLEDANQPS mut(SEQ ID NO:251)
IgG1重鎖定常領域-F405L N297Q(SEQ ID NO:252)
IgG1重鎖定常領域-K409R N297Q(SEQ ID NO:253)
IgG1重鎖定常領域-F405L LFLEDANQPS(SEQ ID NO:254)
IgG1重鎖定常領域-K409R LFLEDANQPS(SEQ ID NO:255)
第3群抗体098および153ならびに第4群抗体005によって誘導されたHER2内部移行の強化が、受容体ダウンモジュレーションももたらすか否かを調べるために、AU565細胞をHER2抗体とともに3日間インキュベートして、HER2の存在に関して分析した。AU565細胞を通常の細胞培地中にて24ウェル組織培養プレート(細胞100,000個/ウェル)に播種し、10μg/mLのHER2抗体の存在下で37℃にて3日間培養した。PBSで洗浄した後に、細胞を、25μLのSurefire溶解緩衝液(Perkin Elmer, Turku, Finland)とともに室温で30分間インキュベートすることによって溶解させた。全タンパク質レベルは、ビシンコニン酸(BCA)タンパク質アッセイ試薬(Pierce)を製造元のプロトコールに従って用いて定量した。溶出液中のHER2タンパク質レベルは、HER2特異的サンドイッチELISAを用いて分析した。HER2の捕捉にはウサギ-抗ヒトHER2細胞内ドメイン抗体(Cell Signaling)を用い、ビオチン化ヤギ抗ヒトHER2ポリクローナル抗体(R&D)、続いてストレプトアビジン-ポリ-HRPを用いて、結合したHER2を検出した。反応を2,2'-アジノ-ビス3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸(ABTS:ABTS錠1錠を50mLのABTS緩衝液[Roche Diagnostics, Almere, The Netherlands]中に希釈)によって可視化させ、シュウ酸(Sigma-Aldrich, Zwijndrecht, The Netherlands)で停止させた。405nmでの蛍光をマイクロタイタープレートリーダー(Biotek Instruments, Winooski, USA)で測定し、HER2の量を非処理細胞に対する相対的なパーセンテージとして表した。
実施例21に記載したHER2のダウンモジュレーションアッセイおよび実施例19に記載したCypHer-5Eに基づく内部移行アッセイにより、第3群および第4群のHER2抗体は、第1群および第2群の抗体と比較して、より有効に内部移行してリソソームに標的化されることが示された。第3群および第4群の抗体のリソソーム輸送の強化を確かめるために、AU565細胞をカバーガラス上で培養し、指定の抗体によって18時間処理した。細胞を固定し、透過処理を行った上で、抗体を可視化するためにFITC結合ヤギ抗ヒトIgG1で染色し、さらにリソソームを同定するためにマウス抗ヒトCD107a(LAMP1)および続いてヤギ抗マウスIgG-Cy5で染色した。
実施例14で記載した4つの異なるクロス競合群の抗体によって認識されるHER2結合領域をさらに規定するために、HER2細胞外ドメインシャッフル実験を行った。この目的のために、ヒトHER2細胞外ドメインのドメインI、II、III、またはIVの配列を、ニワトリHER2(ニワトリ(Gallus gallus)アイソフォームB NCBI:NP_001038126.1)の対応する配列と交換した5つの構築物を用いて小さな遺伝子合成ライブラリーを作製した:1)完全ヒトHER2(Uniprot P04626)、以下hu-HER2と呼ぶ、2)ニワトリドメインIを有するhu-HER2(ヒトHER2のアミノ酸(aa)1〜203を対応するニワトリHER2領域と交換した)、以下hu-HER2-ch(I)と呼ぶ、3)ニワトリドメインIIを有するhu-HER2(ヒトHER2のアミノ酸(aa)204〜330を対応するニワトリHER2領域と交換した)、以下hu-HER2-ch(II)と呼ぶ、4)ニワトリドメインIIIを有するhu-HER2(ヒトHER2のaa331〜507を対応するニワトリHER2領域と交換した)、以下hu-HER2-ch(III)と呼ぶ、および5)ニワトリドメインIVを有するhu-HER2(ヒトHER2のaa508〜651を対応するニワトリHER2領域と交換した)、以下hu-HER2-ch(IV)と呼ぶ。ヒトHER2オルソログおよびニワトリHER2オルソログは細胞外ドメインでは67%の相同性、ドメインIでは62%の相同性、ドメインIIでは72%の相同性、ドメインIIIでは63%の相同性、ドメインIVでは68%の相同性を示す。これらの構築物を、Freestyle(商標)CHO-S(Invitrogen)細胞株において、Freestyle MAXトランスフェクション試薬(Invitrogen)を用いて製造業者の説明書に従って一過性にトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を20時間、培養した。トランスフェクトされた細胞に対するHER2抗体の結合をフローサイトメトリーによって分析した。トランスフェクトされたCHO-S細胞を収集し、FACS緩衝液で洗浄し、10μg/mL HER2抗体と(氷上で30分間)インキュベートした。HER2抗体の結合を、フィコエリトリン(PE)結合ヤギ抗ヒトIgG抗体(Jackson)を用いて検出した。異なるバッチ間で発現が同一であるかどうか調べるために、細胞を固定し、Cytofix/Cytoperm溶液(BD)を用いて製造業者の説明書に従って透過処理し、ウサギ抗ヒト細胞内HER2抗体(DAKO)と二次PE結合ヤギ抗ウサギ抗体(Jackson)の組み合わせを用いて染色した。アイソタイプ対照抗体を負の対照として使用した。蛍光をFACSCanto-II(BD)によって測定し、GraphPad Prism V4.03ソフトウェア(GraphPad Software, San Diego, CA, USA)を用いて、結合曲線を非線形回帰によって作成した(傾きが変わるS字形用量反応)。異なる抗体によって、どのHER2ドメインが認識されるのかを特定するために、結合の消失を読み取り値として使用した。
雌性CB.17重症複合免疫不全症(SCID)マウスにおけるNCI-N87ヒト胃癌異種移植モデルの腫瘍成長および生存に対するHER2-HuMab 091(クロス競合群2)、084および169(いずれもクロス競合群1)ならびに005(クロスブロック群4)のインビボ効果を判定した。50%マトリゲル中の10×106個のNCI-N87腫瘍細胞を、雌性SCIDマウスに、各群当たりマウス10匹ずつ皮下注射した。腫瘍接種から8日後に、HER2-HuMab 005、091、084および169または対照抗体HuMab-HepCの静脈内投与を開始した。図15(A)および(C)中で、これは第1日、治療開始日として指し示されている。初回用量は40mg/kgとし、その後、治療開始後の第4日、8日、11日、15日、18日、22日および25日には10mg/kgとした。腫瘍体積を毎週少なくとも2回測定した。体積(mm3)は、キャリパー(PLEXX)測定値から(幅2×長さ)/2として算出した。
Balb/Cヌードマウスにおけるヒト皮下BT-474乳腫瘍異種移植片に対する5種類のHER2 HuMabによる治療的処置の効果について判定した。γ線源(1.8Gy, Co60、BioMep, France)を全身照射して24〜72時間後に、BT-474腫瘍細胞を注射した。マトリゲルを含むRPMI 1640(50:50, v:v;BD Biosciences)200μl中の2×107個のBT-474細胞を、雌性Balb/Cヌードマウスの右側腹部に皮下注射した。マウスの体重および腫瘍体積を週2回記録した。腫瘍体積(mm3)は、キャリパー(PLEXX)測定値から(幅2×長さ)/2として算出した。
PBMCに存在する単球はFc受容体を発現し、IgG単一特異性抗体および二重特異性抗体におけるFcドメインと相互作用することができる。単一特異性CD3抗体を用いる場合には、そのような活性FcドメインがT細胞の活性化を引き起こしうることが知られている。重要なことに、精製T細胞をエフェクター細胞として用いる場合、単球が存在しないため、このFc媒介性効果も存在しない。
異なるHER2エピトープを認識する3種の二重特異性抗体を、二重特異性フォーマットで有効であることが実証されたCD3抗体(実施例21および27)と組み合わせて作製することにより、腫瘍標的上の結合部位(エピトープ)の影響について判定した。HER2クローン005、153および169は、実施例24に示されているように、HER2の空間的に隔てられた部分を認識する3種のクロスブロックしない抗体である。これらの3種のHER2クローンを、二重特異性分子としてヒトCD3を認識するCD3抗体クローンhuCLB-T3/4と組み合わせて、ヒトPBMCまたは精製ヒトT細胞のいずれかを用いる細胞傷害性アッセイにて試験した。アッセイは実施例21に記載した通りに行った。T細胞アッセイにはE:T比として1:1を用い、PBMCアッセイには2:1の比を用いた。
HER2発現レベルが異なる細胞株を用いて、二重特異性HER2×CD3抗体の有効性に対する標的密度の影響について検討した。二重特異性抗体169×huCLB-T3/4-N297Qを、A549細胞、A431細胞、3T3細胞およびAU565細胞を用いる細胞傷害性アッセイにおいて試験した。HER2発現は、QIFIKIT(登録商標)分析を用い、マウス抗ヒトHER2(R&D Systems、Cat. MAB1129、Lot IBD0207061)およびアイソタイプ対照抗体(BD、Cat. 555740 Lot 3280)を濃度10μg/mLで用いて決定した。発現レベルは表13にまとめている。
前の実施例で示したように、二重特異性HER2×CD3抗体を用いることによって、HER2を発現するさまざまな腫瘍細胞株の効果的な死滅が達成された。細胞傷害作用T細胞の明確に特徴づけられた活性化マーカーであるCD69の発現を、二重特異性HER2×CD3抗体の存在下にて37℃で16時間、AU565腫瘍細胞と共培養したT細胞においてモニターした。CD69発現による評価でT細胞の用量依存的活性化が観察されたが(図20)、それは実施例21で示された細胞傷害作用の観察データと相関している。
* 抗体濃度=1000ng/mL
二重特異性HER2×CD3抗体のインビボ抗腫瘍有効性を、Brischwein et al.,(Mol. Immunol. 43 (2006), 1129-1143)によって記載されたモデルに類似した、ヒトT細胞を非刺激PBMCの形で腫瘍細胞とともに同時接種する皮下NCI-N87異種移植モデルにおいて評価した。6〜11週齢の雌性NOD-SCID(NOD.CB17-Prkdcscid/NcrCrl)マウスを用いた。健常ドナー由来のPBMCを、実施例21に記載した通りにバフィーコートから単離した。第0日に、PBMCおよびNCI-N87細胞をいずれも5×106個含有する混合物を、各マウスの右側腹部の皮下に200μL接種した(ドナー特異的なアーチファクトの可能性を排除するために、2人のドナー由来のPBMCを並行して用いた)。注射から1時間以内に、マウスを5群(n=7)に選別し、各群に(二重特異性)抗体の単回用量を腹腔内(i.p.)注射した。処置群は表15に示されている。抗体試料にはすべて、無関係なmAbIgG1-b12を加えて、試料毎の全抗体濃度が4mg/kgとなるようにした。
IgG1がFabアーム交換に関わるために必要なIgG1 CH3ドメインにおける決定基をさらに特定するために、三重変異T350I-K370T-F405L(ITL)を含むIgG1を、WO 02/100348号およびWO 04/035607号にそれぞれ記載された抗体2F8および7D8を用いて試験されている二重変異体T350I-K370T(IT)、T350I-F405L(IL)およびK370T-F405L(TL)と比較した。また、単一変異体F405L(L)も試験した。2-MEAを還元剤として用い、インビトロでのFabアーム交換を誘導した(PBS/25 mM 2-MEA 100μL中にて各抗体50μgを37℃で90分間)。単一変異体F405L抗体の場合、一過性トランスフェクションの上清由来の未精製抗体を、Amicon Ultra遠心分離器具(30k, Millipore, カタログ番号UFC803096)を用いて緩衝液をPBSに交換した後に用いた。還元反応を停止させるために、スピンカラムを用いて試料を脱塩することによって還元剤2-MEAを除去した。二重特異性抗体の生成については、ELISAで測定した二重特異性結合によって判定した。
2-MEAは、ヒトIgG1-ITLとIgG4-CPPCとの間のFabアーム交換を誘導することができる。ヒトIgG1およびIgG4のCH3境界部残基は位置409でのみ異なる:IgG1ではリジン(K)であり、IgG4ではアルギニン(R)である。このため、位置409のリジンのアルギニンまたは他の任意のアミノ酸による置換(K409X)により、IgG1をIgG1-ITLとの2-MEA誘導性Fabアーム交換に関わらせうるか否かについて試験した。PBS/25mM 2-MEA 20μl中でヒトIgG1-2F8-ITL 10μgおよびIgG1-7D8-K409X 10μgの組み合わせ(各抗体について最終濃度0.5mg/mL)を、37℃で90分間インキュベートした。一過性トランスフェクションの上清由来の未精製抗体を、Amicon Ultra遠心分離器具(30k, Millipore, カタログ番号UFC803096)を用いて緩衝液をPBSに交換した後に用いた。Fabアーム交換反応の後に、PBS 20μLを各試料に加え、スピン脱塩プレートを用いて試料を脱塩することによって還元剤を除去した。抗体の希釈系列(3倍希釈にて総抗体濃度0〜20μg/mL)をELISAで用いて、二重特異性結合を測定した。
実施例32では、F405L変異が、IgG4-7D8と組み合わせた場合にヒトIgG1をFabアーム交換に関与させるために十分であることを記載した。ヒトIgG1-K409Rとの組み合わせにおいて2-MEA誘導性Fabアーム交換における関与に関するIgG1の位置405の決定基をさらに検討するために、考えうるすべてのIgG1-2F8-F405X変異体(CおよびPを除く)を、IgG1-7D8-K409Rと組み合わせた。この手順は、実施例32に記載した通りに精製抗体を用いて行った。
前の実施例では、位置F405での特定の単一の変異が、IgG1-K409Rと組み合わせた場合にヒトIgG1をFabアーム交換に関与させるために十分であることを記載した。CH3ドメイン内のFc:Fc境界部位置に関係する他の決定基も同じくFabアーム交換機構を媒介しうるか否かについて検討するために、IgG1の位置407での変異誘発を行い、変異体を、ヒトIgG1-K409Rとの組み合わせにおける2-MEA誘導性Fabアーム交換への関わりに関して試験した。考えうるすべてのIgG1-2F8-Y407X変異体(CおよびPを除く)を、IgG1-7D8-K409Rと組み合わせた。手順は精製抗体を用いて行った。
実施例34および35は、位置F405およびY407での特定の単一の変異が、IgG1-K409Rと組み合わせた場合にヒトIgG1をFabアーム交換に関与させるために十分であることを示している。この実施例で例証しているように、CH3ドメイン内のFc:Fc境界部位置に関係するさらなる決定基も同じくFabアーム交換機構を媒介する可能性がある。この効果に関して、IgG1の位置368の変異誘発を行い、変異体を、ヒトIgG1-K409Rとの組み合わせでの2-MEA誘導性Fabアーム交換への関わりに関して試験した。考えうるすべてのIgG1-2F8-L368X変異体(CおよびPを除く)を、IgG1-7D8-K409Rと組み合わせた。手順は精製抗体を用いて行った。
上記実施例は、位置F405、Y407またはL368での特定の単一の変異が、IgG1-K409Rと組み合わせた場合にヒトIgG1をFabアーム交換に関与させるために十分であることを示している。この実施例で例証しているように、CH3ドメイン内のFc:Fc境界部位置に関係するさらなる決定基も同じくFabアーム交換機構を媒介する可能性がある。この効果に関して、IgG1の位置370の変異誘発を行い、変異体を、ヒトIgG1-K409Rとの組み合わせでの2-MEA誘導性Fabアーム交換への関わりに関して試験した。考えうるすべてのIgG1-2F8-K370X変異体(CおよびPを除く)を、IgG1-7D8-K409Rと組み合わせた。手順は精製抗体を用いて行った。
以前の実施例は、位置F405、Y407、L368またはK370での特定の単一の変異が、IgG1-K409Rと組み合わせた場合にヒトIgG1をFabアーム交換に関与させるために十分であることを示している。この実施例で例証しているように、CH3ドメイン内のFc:Fc境界部位置に関係するさらなる決定基も同じくFabアーム交換機構を媒介する可能性がある。この効果に関して、IgG1の位置399の変異誘発を行い、変異体を、ヒトIgG1-K409Rとの組み合わせでの2-MEA誘導性Fabアーム交換への関わりに関して試験した。考えうるすべてのIgG1-2F8-D399X変異体(CおよびPを除く)を、IgG1-7D8-K409Rと組み合わせた。手順は、実施例33に記載されたように精製抗体を用いて行った。
実施例32〜38は、位置F405、Y407、L368、K370またはD399での特定の単一の変異が、IgG1-K409Rと組み合わせた場合にヒトIgG1をFabアーム交換に関与させるために十分であることを示している。この実施例で例証しているように、CH3ドメイン内のFc:Fc境界部位置に関係するさらなる決定基も同じくFabアーム交換機構を媒介する可能性がある。この効果に関して、IgG1の位置366の変異誘発を行い、変異体を、ヒトIgG1-K409Rとの組み合わせでの2-MEA誘導性Fabアーム交換への関わりに関して試験した。考えうるすべてのIgG1-2F8-T366X変異体(CおよびPを除く)を、IgG1-7D8-K409Rと組み合わせた。手順は、実施例33に記載されたように精製抗体を用いて行った。
二重特異性HER2×CD3抗体の成長阻害効果についてさらに試験するために、NOD-SCIDマウスでの皮下NCI-N87異種移植モデルを用いて、実施例31に記載した通りの非刺激ヒトPBMC(各群当たりマウス7匹)との皮下(S.C.)同時注射により、種々の抗体用量を試験した。この時は、腫瘍接種から1時間後に抗体の単回用量を静脈内(i.v.)投与した。処置群は表23に示されている。
Claims (83)
- 第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がヒト上皮成長因子受容体2(HER2)上のエピトープと結合し、かつ
(a)SEQ ID NO:63の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:67の配列を含むVL領域を含む抗体(153)、ならびに
(b)SEQ ID NO:1の配列を含む重鎖可変(VH)領域およびSEQ ID NO:5の配列を含む軽鎖可変(VL)領域を含む抗体(169)、ならびに
(c)SEQ ID NO:165の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:169の配列を含むVL領域を含む抗体(005)、ならびに
(d)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域を含む抗体(025)
からなる群より選択される参照抗体の、HER2に対する結合、任意で可溶性HER2に対する結合をブロックする、二重特異性抗体。 - 第1の抗原結合領域が(a)の抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、請求項1記載の二重特異性抗体。
- 第1の抗原結合領域が(b)の抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、請求項1記載の二重特異性抗体。
- 第1の抗原結合領域が(c)の抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、請求項1記載の二重特異性抗体。
- 第1の抗原結合領域が(d)の抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、請求項1記載の二重特異性抗体。
- 第1の抗原結合領域が、
(a)それぞれSEQ ID NO:2、3および4(169);
(b)それぞれSEQ ID NO:9、10および11(050);
(c)それぞれSEQ ID NO:16、17および18(084);
(d)それぞれSEQ ID NO:23、24および25(025);
(e)それぞれSEQ ID NO:30、163および31(091);
(f)それぞれSEQ ID NO:36、37および38(129):
(g)それぞれSEQ ID NO:43、44および45(127);
(h)それぞれSEQ ID NO:50、51および52(159);
(i)それぞれSEQ ID NO:57、58および59(098);
(j)それぞれSEQ ID NO:64、65および66(153);
(k)それぞれSEQ ID NO:71、72および73(132);
(l)それぞれSEQ ID NO:166、167および168(005);
(m)それぞれSEQ ID NO:173、174および175(006);
(n)それぞれSEQ ID NO:180、181および182(059);
(o)それぞれSEQ ID NO:187、188および189(060);
(p)それぞれSEQ ID NO:194、195および196(106);ならびに
(q)それぞれSEQ ID NO:201、202および203(111)、
からなる群より選択されるVH CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む、前記請求項のいずれか一項記載の二重特異性抗体。 - 第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2上のエピトープと結合し、第1の抗原結合領域が、
(a)それぞれSEQ ID NO:2、3および4であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:6、DASおよびSEQ ID NO:7であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(169);
(b)それぞれSEQ ID NO:9、10および11であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:13、AASおよびSEQ ID NO:14であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(050);
(c)それぞれSEQ ID NO:16、17および18であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:20、VASおよびSEQ ID NO:21であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(084);
(d)それぞれSEQ ID NO:23、24および25であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:27、AASおよびSEQ ID NO:28であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(025);
(e)それぞれSEQ ID NO:30、163および31であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:33、AASおよびSEQ ID NO:34であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(091);
(f)それぞれSEQ ID NO:36、37および38であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:40、DASおよびSEQ ID NO:41であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(129);
(g)それぞれSEQ ID NO:43、44および45であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:47、AASおよびSEQ ID NO:48であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(127);
(h)それぞれSEQ ID NO:50、51および52であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:54、AASおよびSEQ ID NO:55であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(159);
(i)それぞれSEQ ID NO:57、58および59であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:60、AASおよびSEQ ID NO:61であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(098);
(j)それぞれSEQ ID NO:64、65および66であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:68、DASおよびSEQ ID NO:69であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(153);
(k)それぞれSEQ ID NO:71、72および73であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:75、DASおよびSEQ ID NO:76であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(132);
(l)それぞれSEQ ID NO:166、167および168であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:170、GASおよびSEQ ID NO:171であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(005);
(m)それぞれSEQ ID NO:173、174および175であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:177、DASおよびSEQ ID NO:178であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(006);
(n)それぞれSEQ ID NO:180、181および182であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:184、GASおよびSEQ ID NO:185であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(059);
(o)それぞれSEQ ID NO:187、188および189であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:191、GASおよびSEQ ID NO:192であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(060);
(p)それぞれSEQ ID NO:194、195および196であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:198、GASおよびSEQ ID NO:199であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(106);
(q)それぞれSEQ ID NO:201、202および203であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:205、GASおよびSEQ ID NO:206であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(111)、
からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、二重特異性抗体。 - 第1の抗原結合領域が、
(a)それぞれSEQ ID NO:2、3および4であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:6、DASおよびSEQ ID NO:7であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(169);
(b)それぞれSEQ ID NO:23、24および25であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:27、AASおよびSEQ ID NO:28であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(025);
(c)それぞれSEQ ID NO:64、65および66であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:68、DASおよびSEQ ID NO:69であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(153)、ならびに
(d)それぞれSEQ ID NO:166、167および168であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:170、GASおよびSEQ ID NO:171であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(005)、
からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、請求項7記載の二重特異性抗体。 - 第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2と結合し、かつ該抗体が、それぞれSEQ ID NO:2、3および4であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域(169)、ならびに任意で、それぞれSEQ ID NO:6、DASおよびSEQ ID NO:7であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域(169)を含む、二重特異性抗体。
- 第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2と結合し、かつ該抗体が、それぞれSEQ ID NO:64、65および66であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに任意で、それぞれSEQ ID NO:68、DASおよびSEQ ID NO:69であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域を含む(153)、二重特異性抗体。
- 第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2と結合し、かつ該抗体が、それぞれSEQ ID NO:166、167および168であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに任意で、それぞれSEQ ID NO:170、GASおよびSEQ ID NO:171であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域を含む(005)、二重特異性抗体。
- 第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2と結合し、かつ該抗体が、それぞれSEQ ID NO:23、24および25であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに任意で、それぞれSEQ ID NO:27、AASおよびSEQ ID NO:28であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域を含む(025)、二重特異性抗体。
- 第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2と結合し、かつ該抗体が、SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域、および任意でSEQ ID NO:5を含むVL領域を含む(169)、二重特異性抗体。
- 第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2と結合し、かつ該抗体が、SEQ ID NO:63の配列を含むVH領域、および任意でSEQ ID NO:67を含むVL領域を含む(153)、二重特異性抗体。
- 第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がヒトCD3上のエピトープと結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2と結合し、かつ該抗体が、SEQ ID NO:165の配列を含むVH領域、および任意でSEQ ID NO:169の配列を含むVL領域を含む(005)、二重特異性抗体。
- 第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体であって、第2の抗原結合領域がCD3と結合し、かつ第1の抗原結合領域がHER2と結合し、かつ該抗体が、SEQ ID NO:22を含むVH領域、および任意でSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域を含む(025)、二重特異性抗体。
- 第2の抗原結合領域が、
(a)SEQ ID NO:240の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:241の配列を含むVL領域を含む抗体(huCLB-T3/4);
(b)SEQ ID NO:234の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:235の配列を含むVL領域を含む抗体(YTH12.5);
(c)SEQ ID NO:238の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:239の配列を含むVL領域を含む抗体(huOKT3-C114S-gLC);ならびに
(d)SEQ ID NO:236の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:237の配列を含むVL領域を含む抗体(HUM291)、
からなる群より選択される参照抗体のCD3に対する結合をブロックする、前記請求項のいずれか一項記載の二重特異性抗体。 - 第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:240の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:241の配列を含むVL領域を含む参照抗体(huCLB-T3/4)のCD3に対する結合をブロックする、前記請求項のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第2の抗原結合領域が、
(a)それぞれSEQ ID NO:242、243および244であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域(huCLB-T3/4);
(b)SEQ ID NO:234のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域(YTH12.5);
(c)SEQ ID NO:238のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域(huOKT3-C114S-gLC);ならびに
(d)SEQ ID NO:236のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域(HUM291)
からなる群より選択されるVH領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載の二重特異性抗体。 - 第2の抗原結合領域が、それぞれSEQ ID NO:242、243および244であるCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域(huCLB-T3/4)を含む、前記請求項のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- SEQ ID NO:244のVH CDR3配列を含む第2の抗原結合領域(huCLB-T3/4)およびSEQ ID NO:4のVH CDR3配列を含む第2の抗原結合領域(169)を含む、二重特異性抗体。
- 第2の抗原結合領域がSEQ ID NO:246のVL CDR3配列(huCLB-T3/4)を含み、第2の抗原結合領域がSEQ ID NO:7のVL CDR3配列(169)を含む、請求項21記載の二重特異性抗体。
- 第2の抗原結合領域が、それぞれSEQ ID NO:242、243および244のVH CDR1、CDR2およびCDR3配列;ならびに任意で、それぞれ245、DTSおよび246のVL CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む(huCLB-T3/4)、前記請求項のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:240の配列を含むVH領域、および任意でSEQ ID NO:241の配列を含むVL領域を含む(huCLB-T3/4)、前記請求項のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域および第2のFc領域をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1の抗原結合領域および第1のFc領域を含む第1のFabアーム、ならびに第2の抗原結合領域および第2のFc領域を含む第2のFabアームを含む、前記請求項のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第2の抗原結合領域および第1のFc領域を含む第1のFabアーム、ならびに第1の抗原結合領域および第2のFc領域を含む第2のFabアームを含む、請求項1〜24のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1および第2のFc領域のアイソタイプが、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4から独立に選択される、請求項23および24のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1および第2のFc領域のアイソタイプが、IgG1およびIgG4から独立に選択される、請求項28記載の二重特異性抗体。
- 第1および第2のFc領域の一方がIgG1アイソタイプのものであり、一方がIgG4アイソタイプのものである、請求項29記載の二重特異性抗体。
- 第1および第2のFc領域のアイソタイプがIgG1である、請求項29記載の二重特異性抗体。
- エフェクター機能が欠損している、前記請求項のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、409、366、368、370、399、405および407からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有し、第2のFc領域が、405、366、368、370、399、407および409からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有し、かつ該第1のFc領域および該第2のFc領域が同じ位置では置換されていない、請求項26〜32のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、405、366、368、370、399および407からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有する、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置405にPhe以外のアミノ酸を有する、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置405にPhe、ArgおよびGly以外のアミノ酸を有する、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、位置405にPheを、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を含み、第2のFc領域が、位置405にPhe以外のアミノ酸を、位置409にLysを含む、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、位置405にPheを、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を含み、第2のFc領域が、位置405にPhe、ArgおよびGly以外のアミノ酸を、位置409にLysを含む、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、位置405にPheを、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を含み、第2のFc領域が、位置405にLeuを、位置409にLysを含む、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、位置405にPheを、位置409にArgを含み、第2のFc領域が、位置405にPhe、ArgおよびGly以外のアミノ酸を、位置409にLysを含む、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、位置405にPheを、位置409にArgを含み、第2のFc領域が、位置405にLeuを、位置409にLysを含む、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を含み、第2のFc領域が、位置409にLysを、位置370にThrを、位置405にLeuを含む、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が位置409にArgを含み、第2のFc領域が、位置409にLysを、位置370にThrを、位置405にLeuを含む、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、位置370にLysを、位置405にPheを、位置409にArgを含み、第2のFc領域が、位置409にLysを、位置370にThrを、位置405にLeuを含む、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置407にTyr、Asp、Glu、Phe、Lys、Gln、Arg、SerおよびThr以外のアミノ酸を有する、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置407にAla、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、ValまたはTrpを有する、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置407にGly、Leu、Met、AsnまたはTrpを有する、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、位置407にTyrを、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置407にTyr、Asp、Glu、Phe、Lys、Gln、Arg、SerおよびThr以外のアミノ酸を、位置409にLysを有する、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、位置407にTyrを、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置407にAla、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、ValまたはTrpを、位置409にLysを有する、請求項26〜332のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、位置407にTyrを、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、位置407にGly、Leu、Met、AsnまたはTrpを、位置409にLysを有する、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、位置407にTyrを、位置409にArgを有し、第2のFc領域が、位置407にTyr、Asp、Glu、Phe、Lys、Gln、Arg、SerおよびThr以外のアミノ酸を、位置409にLysを有する、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、位置407にTyrを、位置409にArgを有し、第2のFc領域が、位置407にAla、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、ValまたはTrpを、位置409にLysを有する、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、位置407にTyrを、位置409にArgを有し、第2のFc領域が、位置407にGly、Leu、Met、AsnまたはTrpを、位置409にLysを有する、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域が、位置409にLys、LeuおよびMet以外のアミノ酸を有し、第2のFc領域が、
(i)位置368にPhe、LeuおよびMet以外のアミノ酸、
(ii)位置370にTrp、または
(iii)位置399にAsp、Cys、Pro、GluおよびGln以外のアミノ酸、または
(iv)位置366にLys、Arg、Ser、ThrおよびTrp以外のアミノ酸
を有する、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。 - 第1のFc領域が、位置409にArg、Ala、HisまたはGlyを有し、第2のホモ二量体タンパク質が、
(i)位置368にLys、Gln、Ala、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Asn、Arg、Ser、Thr、ValもしくはTrp、または
(ii)位置370にTrp、または
(iii)位置399にAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、Trp、Phe、His、Lys、ArgもしくはTyr、または
(iv)位置366にAla、Asp、Glu、His、Asn、Val、Gln、Phe、Gly、Ile、Leu、MetもしくはTyr
を有する、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。 - 第1のFc領域が位置409にArgを有し、第2のFc領域が、
(i)位置368にAsp、Glu、Gly、Asn、Arg、Ser、Thr、ValもしくはTrp、または
(ii)位置370にTrp、または
(iii)位置399にPhe、His、Lys、ArgもしくはTyr、または
(iv)位置366にAla、Asp、Glu、His、Asn、Val、Gln
を有する、請求項26〜33のいずれか一項記載の二重特異性抗体。 - 第1および第2のCH3領域が、明記した変異を除いて、SEQ ID NO:258の配列(IgG1m(a))を含む、請求項26〜56のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1のFc領域も第2のFc領域もヒンジ領域内にCys-Pro-Ser-Cys配列を含まない、請求項26〜57のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1および第2のFc領域の両方がヒンジ領域内にCys-Pro-Pro-Cys配列を含む、請求項26〜57のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1および第2のFc領域がヒト抗体のFc領域である、請求項26〜58のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1および第2のFc領域が、明記した変異を除いて、SEQ ID NO:247、248、249、250、251、252、253、254および255からなる群より独立して選択される配列を含む、請求項26〜60のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1および第2の抗原結合領域が、ヒト抗体のVH配列、および任意でヒト抗体のVL配列を含む、前記請求項のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1および第2の抗原結合領域が重鎖抗体由来である、前記請求項のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1および第2の抗原結合領域が第1および第2の軽鎖を含む、請求項1〜63のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1および第2の軽鎖が異なる、請求項64記載の二重特異性抗体。
- 第1および/または第2のFc領域が、Asn結合型グリコシル化のアクセプター部位を除去する変異を含む、請求項26〜65のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 薬物、放射性同位体、サイトカインもしくは細胞傷害性部分などの1つもしくは複数の他の部分と結合体化されているか、またはそれに対する1つもしくは複数のアクセプター基を含有する、前記請求項のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-23、IL-24、IL-27、IL-28a、IL-28b、IL-29、KGF、IFNα、IFNβ、IFNγ、GM-CSF、CD40L、Flt3リガンド、幹細胞因子、アンセスチムおよびTNFαからなる群より選択されるサイトカインと結合体化されている、請求項67記載の二重特異性抗体。
- 二重特異性抗体を作製するためのインビトロ方法であって、
(a)HER2上のエピトープと結合しかつ第1のFc領域を含む第1の抗体を用意する段階であって、該Fc領域が第1のCH3領域を含む段階、
(b)ヒトCD3上のエピトープと結合しかつ第2のFc領域を含む第2の抗体を用意する段階であって、該Fc領域が第2のCH3領域を含む段階、
(c)該第1の抗体を該第2の抗体とともに還元条件下でインキュベートする段階、および
(d)該二重特異性抗体を入手する段階
を含み、該第1および第2のCH3領域の配列が異なり、かつ該第1および第2のCH3領域間のヘテロ二量体相互作用が、該第1および第2のCH3領域の各ホモ二量体相互作用よりも強い、方法。 - 第1の抗体が、
(a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(169)、
(b)SEQ ID NO:63の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:67の配列を含むVL領域(153)、
(c)SEQ ID NO:165の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:169の配列を含むVL領域(005)、ならびに
(d)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域(025)
を含む抗体の可溶性ヒト上皮成長因子受容体2(HER2)に対する結合をブロックする、請求項69記載の方法。 - 第1および第2のFc領域が、請求項33〜56のいずれか一項記載のアミノ酸置換を含む、請求項69および70のいずれか一項記載の方法。
- 請求項69〜71のいずれか一項記載の方法によって入手しうる二重特異性抗体。
- 請求項1〜68のいずれか一項に定義された二重特異性抗体を産生する、組換え真核宿主細胞または原核宿主細胞。
- 請求項1〜68のいずれか一項に定義された二重特異性抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 医薬として用いるための、請求項1〜68のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 癌の治療に用いるための、請求項1〜68のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 癌が、乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、頭頸部の扁平上皮癌、子宮頸癌、膵癌、精巣癌、悪性黒色腫および軟部組織癌からなる群より選択される、請求項76記載の使用のための二重特異性抗体。
- 化学療法剤などの1つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて癌の治療に用いるためのものである、請求項76〜77のいずれか一項記載の使用のための二重特異性抗体。
- 請求項77および/または78のさらなる特徴を任意で含む、癌の治療用の医薬を製造するための、請求項1〜68のいずれか一項記載の二重特異性抗体の使用。
- HER2を発現する1つまたは複数の腫瘍細胞の成長および/または増殖を阻害する方法であって、それを必要とする個体に請求項1〜68のいずれか一項記載の二重特異性抗体を投与する段階を含む、方法。
- (a)HER2を共発現する腫瘍細胞を含む、癌に罹患した対象を選択する段階、および
(b)請求項1〜72のいずれか一項記載の二重特異性抗体を該対象に投与する段階
を含む、癌を治療する方法。 - 癌が、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌/子宮頸癌、肺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、滑膜肉腫などの軟部組織腫瘍、および膀胱癌からなる群より選択される、請求項81記載の方法。
- (a)請求項73記載の宿主細胞を培養する段階、および
(b)二重特異性抗体を培地から精製する段階
を含む、請求項1〜68のいずれか一項記載の二重特異性抗体を作製する方法。
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