JP2017169778A - 結合組織体形成基材 - Google Patents

Abstract

【課題】結合組織体の形成に要する時間を長くすることなく、膜状結合組織体の所望の部位を厚くかつ均一な密度に形成することのできる結合組織体形成基材の提供。
【解決手段】基材本体４の表面に、結合組織を形成する組織形成面３を設定する。組織形成面３の一部と互いに間隔をあけて対向する補助組織形成面５を設ける。結合組織体形成基材１を生体組織材料の存在する環境に設置する。基材表面に膜状の結合組織体を形成する。膜状結合組織体の所望の部位だけを組織形成面３と補助組織形成面５との間に形成する。
【選択図】 図１

Description

本発明は、人工の膜状結合組織体を形成するための結合組織体形成基材に関するものである。

病気や事故で失われた細胞、組織、器官を、人工素材や細胞により再び蘇らせる再生医療の研究が数多くなされている。

通常、身体には自己防衛機能があり、体内の浅い位置にトゲ等の異物が侵入した場合には、これを体外へ押し出そうとする。また、体内の深い位置に異物が侵入した場合には、その周りに繊維芽細胞が徐々に集まって、主に繊維芽細胞とコラーゲンからなる結合組織体のカプセルを形成して異物を覆うことにより、体内において異物を隔離することが知られている。この後者の自己防衛反応を利用して生細胞から生体由来組織を形成する技術として、生体内に異物としての基材を埋入して結合組織体を形成する技術が複数報告されている（特許文献１〜３参照）。

さらに、特許文献４は、生体内などに基材を配置して、互いに対向する二面の結合組織形成面の間に結合組織を形成することにより、厚くかつ密度の均一な結合組織体を形成するようにした基材を開示している。

特開２００７−３１２８２１号公報 特開２００８−２３７８９６号公報 特開２０１０−０９４４７６号公報 特開２０１４−０３０５９８号公報（段落０００８、００１０）

ところが、特許文献４に記載の基材は、結合組織を端部から二面の結合組織形成面の間に侵入させるようにして形成するので、基材が大きくなるほど、結合組織が侵入すべき長さが長くなり、膜状結合組織体の形成に要する時間が長くなるおそれがある。また、膜状結合組織体の一部を厚く形成して残りを薄く形成したい場合、その薄い部分に対応する部位について、単に、二面の結合組織形成面の間隔を狭くすると、この間隔の狭い部分によって結合組織の侵入が阻害されるおそれがある。

本発明は、結合組織体の形成に要する時間を長くすることなく、膜状結合組織体の所望の部位を厚くかつ均一な密度に形成することのできる結合組織体形成基材の提供を目的とする。

上記目的を達成するために、本発明に係る結合組織体形成基材は、生体組織材料の存在する環境に設置して基材表面に膜状の結合組織体を形成可能なものであり、基材本体の表面に、結合組織を形成する組織形成面を設定し、この組織形成面の一部と互いに間隔をあけて対向する補助組織形成面を設けたものである。

上記構成によれば、基材本体の表面の組織形成面の一部に補助組織形成面を対向させるので、膜状結合組織体の所望の部位を組織形成面と補助組織形成面との間に形成することができる。これにより、膜状結合組織体の所望の部位については、厚さ方向における組織形成面又は補助組織形成面までの最大距離を短くすることができ、単に組織形成面の外側に形成するよりも、厚くかつ均一な密度に形成することができる。

さらに、膜状結合組織体のうちの所望の部位だけを組織形成面と補助組織形成面との間に形成するので、組織形成面と補助組織形成面との間に侵入する結合組織のその侵入長さを短くすることができる。しかも、膜状結合組織体のうちの薄い部位については、補助組織形成面を設けることなく、基材本体の組織形成面だけで形成することができ、組織形成面と補助組織形成面との間に、結合組織の侵入しにくい間隔の狭い部位を設ける必要がなく、膜状結合組織体の形成に要する時間を短くすることができる。

ここで、「結合組織」とは、通常は、コラーゲンを主成分とする組織であって、生体内に形成される組織のことをいうが、本明細書及び特許請求の範囲の記載においては、生体内に形成される結合組織に相当する組織が生体外の環境下で形成される場合のその組織をも含む概念である。

また、「生体組織材料」とは、所望の生体由来組織を形成するうえで必要な物質のことであり、例えば、線維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、幹細胞、ＥＳ細胞、ｉＰＳ細胞等の動物細胞、各種たんぱく質類（コラーゲン、エラスチン）、ヒアルロン酸等の糖類、その他、細胞成長因子、サイトカイン等の生体内に存在する各種の生理活性物質が挙げられる。この「生体組織材料」には、ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の哺乳類動物、鳥類、魚類、その他の動物に由来するもの、又はこれと同等の人工材料が含まれる。

また、「生体組織材料の存在する環境」とは、動物（ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の哺乳類動物、鳥類、魚類、その他の動物）の生体内（例えば、四肢部、肩部、背部又は腹部などの皮下、もしくは腹腔内への埋入）、又は、動物の生体外において、生体組織材料を含有する人工環境のことをいう。

また、補助組織形成面により、膜状結合組織体の弱点部を増強するようにしてもよい。

この構成によると、補助組織形成面を設けて、特に膜状結合組織体の弱点部を増強するので、膜状結合組織体を形成するのに要する時間を長くすることなく、膜状結合組織体の全体を効果的に増強することができる。

また、膜状結合組織体を補強する補強材を組織形成面の外側に配置可能とし、補助組織形成面を、補強材を介在させつつ組織形成面に対向可能としてもよい。

この構成によると、補強材を介在させつつ、補助組織形成面を組織形成面に対向させるので、膜状結合組織体のうちの補強材で補強した部位の結合組織を増強することができる。これにより、結合組織と補強材との剛性の相違に起因して、膜状結合組織体のうちの補強材の近傍に力が集中することによる損傷を抑えることができる。ここで、補助組織形成面は、補強材の全面を介在させるように設ける必要はなく、補強材との剛性の相違による結合組織の損傷が生じやすい部位だけに設けることができる。

また、補強材を線状部材によって構成したステントとしてもよい。

この構成によると、ステントを埋設した部位の結合組織を増強するので、ステントを構成する線状部材を結合組織と強固に一体化することができ、結合組織からの線状部材の剥離や浮き上がりなどを防止することができる。この場合も、補助組織形成面は、ステントの全面を介在させるように設ける必要はなく、ステントを構成する線状部材と結合組織との剥離が生じやすい部位だけに設けることができる。

本発明の結合組織体形成基材は、基材本体の表面の組織形成面の一部に補助組織形成面を対向させたものであれば、その組織形成面の形状や基材全体の構造などは特に限定されるものではなく、形成しようとする膜状結合組織体の形状に応じて種々のものを採用することができる。

例えば、人工弁としての膜状結合組織体を形成するための結合組織体形成基材としては、組織形成面を外周面に設定した中心基材と、中心基材の周囲に配置する外側基材と、を設け、その外側基材に、中心基材との間に弁葉形成空間を構成する複数の弁葉形成部を設け、さらに、中心基材の外周面のうちの弁葉形成部で覆われた部位を除く露出部位の外側に補強材を配置可能とし、補助組織形成面を、隣接する弁葉形成部に掛け渡すように設けるようにしてもよい。

この構成によると、弁葉形成部で覆われた部位を除く露出部位の外側に補強材を配置可能とするので、人工弁のうち、弁葉のような変形が生じない部位だけを補強材で補強することができる。さらに、隣接する弁葉形成部に掛け渡すように補助組織形成面を設けるので、弁葉形成部を利用して補強材の外側の補助組織形成面を支持することができ、しかも、弁葉形成部の間の補強材で補強した狭い部位の結合組織を増強することができる。

また、組織形成面を外周面に設定した中心基材と、中心基材の周囲に配置する外側基材と、を設け、その外側基材に、中心基材との間に弁葉形成空間を構成する複数の弁葉形成部を設け、さらに、補助組織形成面を弁葉形成空間への侵入口の外側に設けるようにしてもよい。

この構成によると、弁葉形成空間への侵入口の外側に補助組織形成面を設けるので、繰り返し変形する弁葉基部の結合組織を増強することができる。特に、弁葉基部の近傍をステントなどの補強材で補強する場合、弁葉基部の変形の繰り返しと、補強材及び結合組織の剛性の相違とによる結合組織の損傷を抑えることができる。

また、組織形成面を外周面に設定した中心基材と、中心基材の周囲に配置する外側基材と、を設け、その外側基材に、中心基材の周囲を取り囲むと共に補助組織形成面を内周面に設定した複数の外側筒部を中心軸方向に間隔をあけて設けるようにしてもよい。

この構成によると、複数の外側筒部を中心軸方向に間隔をあけて設け、その内周面に補助組織形成面を設定するので、中心基材の周囲に形成される管状の結合組織体のうちの複数の部位を増強して、高剛性部位と低剛性部位とを交互に配置することができ、その管状の結合組織体を例えば人工気管として利用することができる。なお、適宜、低剛性部位の表面の結合組織を除去して、高剛性部位と低剛性部位との剛性の差を大きくしてもよい。

ここで、本来の気管は、複数の気管軟骨が気道方向に互いに間隔をあけて位置すると共に、その間に比較的に柔軟な気管靭帯が介在し、この気管靭帯が複数の気管軟骨を連結する構造である。

また、中心基材と外側基材との間に中間基材を設け、この中間基材に、中心基材の周囲を取り囲むと共に補助組織形成面を内周面に設定した複数の中間筒部を設け、この中間筒部を、中心軸方向における位置を外側筒部の間に設定するようにしてもよい。

この構成によると、外側基材よりも小径の中間基材を設けて、その中間筒部の中心軸方向における位置を外側筒部の間に設定するので、管状の結合組織体のうち、外側筒部の内側に形成される大径の高剛性部位の間に、小径の低剛性部位を形成することができる。しかも、中間筒部の補助組織形成面により、管状の結合組織体の低剛性部位を所定の形状に形成しつつ、低剛性部位を構成する結合組織を均質に形成すると共に、その強度を高めることができる。

また、本発明は、上記の結合組織体形成基材を用いて膜状結合組織体を生産する方法を提供する。

すなわち、本発明に係る膜状結合組織体の生産方法は、結合組織体形成基材を生体組織材料の存在する環境に設置する設置工程と、結合組織体形成基材の表面に結合組織を形成する形成工程と、上記の環境から結合組織体形成基材を取り出す取出工程と、基材表面の結合組織を基材から剥離して膜状結合組織体として取り出す分離工程と、を備えたものである。さらに、形成工程において、組織形成面と補助組織形成面との間の空間に結合組織を侵入させるようにしたものである。

この構成によれば、上記の結合組織体形成基材の構成を採用することによる効果と同じ効果を得ることができる。

なお、本発明の方法で生産する膜状結合組織体は、筒状の膜状組織や人工弁、又は、表層を覆うあるいは膜状で機能する平面状の膜状組織として用いるものであり、血管や消化管、気管、弁膜、心膜、硬膜、皮膚、角膜など、どのようなものであってもよい。また、本発明の方法で生産する膜状結合組織体は、移植対象者に対して、自家移植、同種移植、異種移植のいずれでもよいが、拒絶反応を避ける観点からなるべく自家移植か同種移植が好ましい。さらに、異種移植の場合には、拒絶反応を避けるため公知の脱細胞化処理などの免疫源除去処理を施すのが好ましい。

また、本発明は、構造上の弱点となる部位を構成する結合組織を増強した膜状結合組織体を提供する。

この構成によると、膜状結合組織体のうちの構造上の弱点となる部位の結合組織を増強するので、膜状結合組織体の全ての部位を増強することなく、膜状結合組織体の全体を効果的に増強することができる。

上記のとおり、本発明によると、基材本体の組織形成面の一部に補助組織形成面を対向させて、膜状結合組織体の所望の部位だけを組織形成面と補助組織形成面との間に形成するようにしている。これにより、組織形成面と補助組織形成面との間に侵入する結合組織のその侵入長さを短くすることができ、結合組織体の形成に要する時間を長くすることなく、膜状結合組織体の所望の部位を厚くかつ均一な密度に形成することができる。

本発明に係る結合組織体形成基材の斜視図（第１実施形態） 図１の結合組織体形成基材の分解斜視図 補強材付き人工弁の斜視図 結合組織体形成基材の斜視図（第２実施形態） 図４の結合組織体形成基材のカバーを除去した斜視図 図４のＡ−Ａ断面図 図６のＢ−Ｂ断面図 人工弁の斜視図 結合組織体形成基材の斜視図（第３実施形態） 図９の結合組織体形成基材のカバーを除去した斜視図 結合組織体形成基材の斜視図（第４実施形態） 人工弁（僧帽弁）の斜視図 結合組織体形成基材の斜視図（第５実施形態） 人工気管の斜視図で、（ａ）は基材から分離した状態を示し、（ｂ）は低剛性部位の表面の結合組織を除去した状態を示す 結合組織体形成基材の分解斜視図（第６実施形態） 図１５の結合組織体形成基材の縦断面図 人工気管の斜視図

以下、本発明に係る結合組織体形成基材の第１実施形態〜第６実施形態について、図面を用いて説明する。

［第１実施形態］
図１及び図２に示すように、結合組織体形成基材１は、生体組織材料の存在する環境に設置して、その基材表面に、膜状結合組織体としての補強材付き人工弁２を形成するためのものであり、結合組織を形成する組織形成面３を有する基材本体４と、組織形成面３の一部と対向する補助組織形成面５を有する補助部材６と、を備えている。

基材本体４は、組織形成面３を外周面に設定された中心基材７と、中心基材７の周囲に配置される外側基材８とからなり、その外側基材８に、中心基材７との間に弁葉形成空間９を構成する複数の弁葉形成部１０が設けられている。さらに、中心基材７の外周面のうちの弁葉形成部１０で覆われた部位を除く露出部位の外側に、人工弁２を補強する補強材１１を配置するようになっている。

中心基材７は、例えばアクリル樹脂製で、下端の鍔１２と上端の突起１３とを有する円柱状とされ、その外周面の全面が組織形成面３ａとされると共に、その外周側の別々の部位に、外側基材８の弁葉形成部１０及び補強材１１が配置される。

外側基材８は、例えばアクリル樹脂製で、ドーナツ板状の支持板１４の外周部の複数個所から、中心軸と平行に弁葉形成部１０を突出させた構造とされる。支持板１４を中心基材７の突起１３に嵌合装着することにより、中心基材７の外周側の一部に弁葉形成部１０が位置し、その内面が組織形成面３ｂとされると共に、中心基材７の外周面との間に弁葉形成空間９を形成するようになっている。

弁葉形成部１０は、先端に円弧を有する略半楕円状の曲面板とされて、その先端縁及び側縁と中心基材７の外周面との隙間から裏側の弁葉形成空間９に結合組織を侵入させるようになっている。

補強材１１は、例えばステンレス製で、その筒壁を薄肉かつ内外の結合組織を一体化可能な格子状とされると共に、弁葉形成空間９と同程度の径かつ上縁を波形に設定された王冠形とされる。この補強材１１は、支持板１４のうちの弁葉形成部１０の間に形成された補強材支持部１５に先端を挿入することによって支持され、中心基材７の外周面の露出部位の外側に配置される。

補助部材６は、横部材６ａと縦部材６ｂとからなり、横部材６ａが、隣接する弁葉形成部１０の側部の先端側に掛け渡すように設けられると共に、縦部材６ｂが、横部材６ａの中央から補強材支持部１５に掛け渡すように設けられている。これにより、隣接する弁葉形成部１０に掛け渡すように補助組織形成面５が設けられ、この補助組織形成面５が、補強材１１の先端付近を介在させつつ、組織形成面３の一部と互いに間隔をあけて対向するようになっている。

ここで、結合組織体形成基材１の材料は、生体に埋入した際に大きく変形することが無い強度（硬度）を有しており、化学的安定性があり、滅菌などの負荷に耐性があり、生体を刺激する溶出物が無いまたは少ない樹脂が好ましく、例えば、上記の通り、アクリル樹脂等が挙げられるがこれに限定されるものではない。

次に、上記のような結合組織体形成基材１を用いて人工弁２を生産する方法について説明する。

この生産方法は、中心基材７、外側基材８及び補強材１１を組み立てて結合組織体形成基材１を構成する「組立工程」と、結合組織体形成基材１を生体組織材料の存在する環境に設置する「設置工程」と、弁葉形成空間９に結合組織を侵入させつつ結合組織体形成基材１の表面に結合組織を形成する「形成工程」と、前記環境から結合組織体形成基材１を取り出す「取出工程」と、基材表面の結合組織及び補強材１１を組織形成面３から剥離して人工弁２として取り出す「分離工程」とからなる。

＜組立工程＞
図１及び図２に示すように、補強材１１の各先端を外側基材８の補強材支持部１５に挿入しつつ、中心基材７の外周側に外側基材８及び補強材１１を配置して、外側基材８のドーナツ板状の支持板１４を中心基材７の突起１３に嵌合装着する。これにより、中心基材７の外周側に位置する弁葉形成部１０が複数の弁葉形成空間９を構成し、隣接する弁葉形成空間９の間に補強材１１の先端付近が位置すると共に、この補強材１１の先端付近を介在させつつ、補助部材６の補助組織形成面５が組織形成面３ａとしての中心基材７の外周面に対向する。

＜設置工程＞
結合組織体形成基材１を生体組織材料の存在する環境に設置する。生体組織材料の存在する環境とは、動物の生体内（例えば、皮下や腹腔内への埋入）、又は、動物の生体外において生体組織材料が浮遊する溶液中等の人工環境内が挙げられる。生体組織材料としては、ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ヒツジなどの他の哺乳類動物由来のものや、鳥類、魚類、その他の動物由来のもの、又は人工材料を用いることもできる。

結合組織体形成基材１を動物に埋入する場合には、十分な麻酔下で最小限の切開術で行い、埋入後は傷口を縫合する。結合組織体形成基材１の埋入部位としては例えば、結合組織体形成基材１を受け入れる容積を有する腹腔内、あるいは四肢部、肩部又は背部、腹部などの皮下が好ましい。また、埋入には低侵襲な方法で行うことと動物愛護の精神を尊重し、十分な麻酔下で最小限の切開術で行うことが好ましい。

また、結合組織体形成基材１を生体組織材料の存在する環境下へ置く場合には、種々の培養条件を整えてクリーンな環境下で公知の方法に従って細胞培養を行えばよい。

＜形成工程＞
設置工程の後、所定時間が経過することにより、結合組織体形成基材１の表面に結合組織が形成される。結合組織は、中心基材７の外周面のうち、補強材１１を配置した部位を覆うと共に、弁葉形成部１０の先端縁及び側縁と中心基材７の外周面との隙間から弁葉形成空間９に侵入して弁葉１６を構成し、さらに、組織形成面３ａと補助組織形成面５との間の空間に侵入して、補強材１１の先端付近と一体化する。結合組織は、繊維芽細胞とコラーゲンなどの細胞外マトリックスで構成される。

＜取出工程＞
所定時間の形成工程を経て、基材表面に結合組織が十分に形成された後、結合組織体形成基材１を生体組織材料の存在する環境から取り出す取出工程を行う。

＜分離工程＞
結合組織体形成基材１の弁葉形成部１０の外側の結合組織を除去した後、中心基材７及び外側基材８を中心軸方向に分解して、補強材１１と一体に基材表面に形成された結合組織を組織形成面３から剥離して取り出すことにより、人工弁２が得られる。

なお、生産された人工弁２を異種移植する場合には、移植後の拒絶反応を防ぐため、脱細胞処理、脱水処理、固定処理などの免疫源除去処理を施すのが好ましい。脱細胞処理としては、超音波処理や界面活性剤処理、コラゲナーゼなどの酵素処理によって細胞外マトリックスを溶出させて洗浄する等の方法があり、脱水処理の方法としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の水溶性有機溶媒で洗浄する方法があり、固定処理する方法としては、グルタルアルデヒドやホルムアルデヒドなどのアルデヒド化合物で処理する方法がある。

図３に示すように、人工弁２は、例えば、心臓から出る大動脈などの血管に移植して弁機能を付与するためのものであり、全体として筒状で、内側を流れる流体の圧力によって複数の弁葉１６が内外に変位することにより、内側の流路を開閉するようになっている。

弁葉１６は、繰り返し変位する部位であるが、内外両面を組織形成空間９の組織形成面３ａ、３ｂに合わせて形成することによって高品質に設定されている。弁葉１６を除く部位は、補強材１１によって補強され、人工弁２の形状を保持しやすくすると共に、人工弁２の縫合部位の強度及び剛性を高め、心臓や血管への人工弁２の縫合を容易にする。

補強材１１の先端付近と一体化する結合組織は、組織形成面３ａと補助組織形成面５とで両面側から形成されることにより、他の部位よりも増厚及び増強された増強部１７を構成する。この増強部１７は、高剛性の補強材１１の先端部分と一体化されて、剛性の違いによる力の集中を生じやすい部位に設けられるものであり、人工弁２の構造上の弱点となりやすい部位の結合組織を増強する。

［第２実施形態］
第２実施形態は、第１実施形態とほぼ同じであるが、図４〜図８に示すように、その結合組織体形成基材１８は、全体として筒状の補強材付き人工弁２に代えて、補強材のない管状部１９から複数の弁葉２０が内向きに膨出した構造の人工弁２１を形成するものであり（図８参照）、基材本体２２と補助部材２３とを備えている。

基材本体２２は、中心基材２４と、中心基材２４の周囲に配置される外側基材２５とからなり、その外側基材２５に、中心基材２４との間に弁葉形成空間２６を構成する複数の弁葉形成部２７が設定されている。

中心基材２４は、例えばアクリル樹脂製で、上端に突起２８を有すると共に、上端側の外周面に複数の凹部２９が形成された円柱状とされ、その複数の凹部２９が仕切片３０によって周方向に仕切られている。

外側基材２５は、例えばアクリル樹脂製で、中心基材２４と同径のドーナツ板状の支持板３１の外周部から中心軸と平行に筒部３２を突出させ、この筒部３２の先端の複数個所から、中心軸と平行に弁葉形成部２７を突出させた構造とされる。支持板３１を中心基材２４の突起２８に嵌合装着することにより、弁葉形成部２７が仕切片３０の間に侵入して中心基材２４の凹部２９を覆い、弁葉形成空間２６を形成するようになっている。

弁葉形成部２７は、先端に円弧を有する略半楕円状の曲面板とされて、その先端縁及び側縁と中心基材２４の外周面及び仕切片３０との隙間から裏側の弁葉形成空間２６に結合組織を侵入させるようになっている。

補助部材２３は、縦部材２３ａと横部材２３ｂとからなり、縦部材２３ａが、中心軸と平行に設けられると共に、その上端が外側基材２５の支持板３１の外周部に固定され、横部材２３ｂが、隣接する縦部材２３ａに掛け渡すように設けられている。これにより、補助部材２３の補助組織形成面３３が、弁葉形成空間２６への結合組織の侵入口の外側に設けられ、基材本体２２の表面の組織形成面３４と互いに間隔をあけて対向するようになっている。

結合組織体形成基材１８を生体組織材料の存在する環境に設置する「設置工程」と、弁葉形成空間２６に結合組織を侵入させつつ結合組織体形成基材１８の表面に結合組織を形成する「形成工程」と、前記環境から結合組織体形成基材１８を取り出す「取出工程」と、基材表面の結合組織を剥離して取り出す「分離工程」との後、外側基材２５の筒部３２の内側に形成された結合組織を所望の形状に切断する「切断工程」を設けることにより、人工弁２１が得られる。

管状部１９と弁葉２０の接合部分には、基材本体２２の組織形成面３４と補助部材２３の補助組織形成面３３とで両面側から形成されることにより、他の部位よりも増厚及び増強された増強部３５を構成する。この増強部３５は、弁葉２０の変位によって繰り返し変形する部位に設けられるものであり、人工弁２１の構造上の弱点となりやすい部位の結合組織を増強する。なお、他の構成は、第１実施形態と同じである。

［第３実施形態］
第３実施形態は、第２実施形態とほぼ同じであるが、図９及び図１０に示すように、基材本体３６の外側に、金属などの線状部材によって構成されたステント３７を配置したものである。

基材本体３６は、中心基材３８と、中心基材３８の周囲に配置される外側基材３９とからなり、その外側基材３９が中心基材２４と同径の円板状の支持板４０の外周部の複数個所から、中心軸と平行に弁葉形成部４１を突出させた構造とされる。

支持板４０のうちの弁葉形成部４１の間には、ステント３７の先端を挿入して支持するステント支持部４２が形成され、このステント支持部４２に補助部材４３が固定される。補助部材４３を設けることによって形成される増強部は、弁葉の基端部を増強すると共に、ステント３７と強固に一体化される。なお、他の構成は、第２実施形態と同じである。

［第４実施形態］
第４実施形態は、第１実施形態とほぼ同じであるが、図１１及び図１２に示すように、その結合組織体形成基材４４は、筒状の人工弁２に代えて、筒状の弁本体４５の先端側から複数の紐状の腱索４６が延設された構造の人工弁（僧帽弁）４７を形成するものであり（図１２参照）、基材本体４８と複数の補助部材４９とを備えている。

基材本体４８は、表面を組織形成面５０とする例えばアクリル樹脂製の略楕円錐台形状で、その中央よりも基端側に、結合組織を切断して弁本体４５を得るための切断線を形成する切断線形成溝５１が設けられ、腱索４６を形成する部位を含む母線上に、腱索４６を含む部位を増厚増強する増厚溝５２が形成されている。

補助部材４９は、裏面を補助組織形成面５３とする例えばアクリル樹脂製の板の両側に複数の脚部５４を設けた構造とされ、基材本体４８のうちの各増厚溝５２を挟む位置に形成された複数の挿入孔５５に脚部５４を挿入して基材本体４８に装着するようになっている。補助部材４９を基材本体４８に装着することにより、補助組織形成面５３が、組織形成面５０のうちの腱索４６を形成する部位と対向する。

結合組織体形成基材４４を生体組織材料の存在する環境に設置する「設置工程」と、結合組織体形成基材４４の表面に結合組織を形成する「形成工程」と、前記環境から結合組織体形成基材４４を取り出す「取出工程」と、基材表面の結合組織を剥離して取り出す「分離工程」と、切断線形成溝５１及び増厚溝５２によって形成された目印に沿って結合組織を切断する「切断工程」により、人工弁４７が得られる。

図１２に示すように、人工弁４７は、例えば、心臓内に移植して弁機能を付与するための人工僧帽弁であり、左心房及び左心室間に基端側を止着された弁本体４５の先端側が、その内側を流れる流体の圧力によって、内側の流路を開閉するようになっている。

腱索４６は、弁本体４５の開閉を阻害することなく、弁本体４５の先端側を心臓の内壁に繋ぐ細い紐状であり、弁本体４５が閉じて流体の圧力を受ける際に、その弁本体４５の位置を保持するようになっている。この腱索４６は、流体の圧力を受ける細い紐状であり、構造上の弱点となりやすい部位であるが、増厚溝５２によって増厚増強されると共に、補助部材４９の補助組織形成面５３によって増厚増強されている。なお、他の構成は、第１実施形態と同じである。

［第５実施形態］
図１３及び図１４に示すように、結合組織体形成基材５６は、生体組織材料の存在する環境に設置して、その基材表面に、膜状結合組織体としての人工気管５７を形成するためのものであり、結合組織を形成する組織形成面５８を外周面に設定された中心基材５９と、中心基材５９の周囲に配置される外側基材６０と、を備えている。さらに、外側基材６０に、中心基材５９の周囲を取り囲む複数の外側筒部６１が中心軸方向に間隔をあけて設けられ、外側筒部６１の内周面が組織形成面５８の一部と対向する補助組織形成面６２とされる。

中心基材５９は、例えばアクリル樹脂からなる中心材６３の周囲に、例えばシリコーン樹脂からなるカバーチューブ６４を被せた構造とされ、そのカバーチューブ６４の外周面が組織形成面５８とされる。中心材６３は、端板の中央から一面側に突出するよう形成され、この中心材６３よりもカバーチューブ６４をわずかに短く設定することにより、中心材１０の先端が露出している。

外側基材６０は、全体として筒状の例えばアクリル樹脂製で、複数の外側筒部６１を中心軸方向に間隔をあけて設けつつ、複数の母線に沿う接続部６５を介して接続した構造とされる。この外側基材６０は、中心基材５９の中心材６３とほぼ同じ長さで、端板の外周縁から中心基材５９と同じ方向に突出している。

中心基材５９及び外側基材６０は、目的とする人工気管５７の形状に応じて、中心基材５９の外径及び長さと、外側基材６０の外側筒部６１の内径、長さ、間隔及び数とが設定される。

中心基材５９及び外側基材６０の先端には、例えばアクリル樹脂からなる蓋板６６が装着され、外側基材６０の端部を塞ぐようになっている。蓋板６６は、中心基材５９と同径の円板部６７と、外側基材６０と同径のリング部６８とを、接続部６９を介して接続した構造とされ、その円板部６７の中央の小孔７０に中心材１０の先端の露出部分が嵌め込まれる。この蓋板６６の円板部６７とリング部６８との隙間７１は、端部から外側基材６０の内側に結合組織を侵入させる侵入孔とされる。

ここで、結合組織体形成基材５６の材料は、生体に埋入した際に大きく変形することが無い強度（硬度）を有しており、化学的安定性があり、滅菌などの負荷に耐性があり、生体を刺激する溶出物が無いまたは少ない樹脂が好ましく、例えば、上記の通り、シリコーン樹脂やアクリル樹脂等が挙げられるがこれに限定されるものではない。

結合組織体形成基材５６を生体組織材料の存在する環境に設置する「設置工程」と、外側基材６０の内側に結合組織を侵入させて中心基材５９の表面の組織形成面５８に結合組織を形成する「形成工程」と、前記環境から結合組織体形成基材５９を取り出す「取出工程」と、基材表面の結合組織を剥離して取り出す「分離工程」とにより、管状結合組織体７２が得られる（図１４（ａ）参照）。

管状結合組織体７２は、外側基材６０の外側筒部６１で覆われた部位がその結合組織を補助組織形成面６２によって増強されると共に、外側筒部６１の間に位置する部位に、リング状の突出部７３が形成されている。管状結合組織体７２の突出部７３を除去して、リング溝７４を形成することにより、高剛性部位と低剛性部位とが交互に配置された人工気管５７が得られる（図１４（ｂ）参照）。

［第６実施形態］
第６実施形態は、第５実施形態とほぼ同じであるが、図１５〜図１７に示すように、その結合組織体形成基材７５は、中心基材７６と外側基材７７との間に中間基材７８を設けたものである。さらに、中間基材７８に、中心基材７６の周囲を取り囲むと共に内周面に補助組織形成面７９を設定された複数の中間筒部８０が設けられ、その中間筒部８０の中心軸方向における位置が外側基材７７の外側筒部８１の間に設定されている。

結合組織体形成基材７５を生体組織材料の存在する環境に設置する「設置工程」と、外側基材７７及び中間基材７８の内側に結合組織を侵入させて中心基材７６の表面の組織形成面８２に結合組織を形成する「形成工程」と、前記環境から結合組織体形成基材７５を取り出す「取出工程」と、基材表面の結合組織を剥離して取り出す「分離工程」とにより、人工気管８３が得られる（図１７参照）。

人工気管８３は、外側基材７７の外側筒部８１で覆われた部位がその結合組織を補助組織形成面８４によって増強されると共に、外側筒部８１の間に位置する部位がその結合組織を中間筒部８０の補助組織形成面７９によって増強され、大径の高剛性部位と小径の低剛性部位とが交互に配置されている。なお、他の構成は、第５実施形態と同じである。

１ 結合組織体形成基材（第１実施形態）
２ 人工弁
３、３ａ、３ｂ 組織形成面
４ 基材本体
５ 補助組織形成面
６ 補助部材
６ａ 横部材
６ｂ 縦部材
７ 中心基材
８ 外側基材
９ 弁葉形成空間
１０ 弁葉形成部
１１ 補強材
１２ 鍔
１３ 突起
１４ 支持板
１５ 補強材支持部
１６ 弁葉
１７ 増強部
１８ 結合組織体形成基材（第２実施形態）
１９ 管状部
２０ 弁葉
２１ 人工弁
２２ 基材本体
２３ 補助部材
２３ａ 縦部材
２３ｂ 横部材
２４ 中心基材
２５ 外側基材
２６ 弁葉形成空間
２７ 弁葉形成部
２８ 突起
２９ 凹部
３０ 仕切片
３１ 支持板
３２ 筒部
３３ 補助組織形成面
３４ 組織形成面
３５ 増強部
３６ 基材本体（第３実施形態）
３７ ステント
３８ 中心基材
３９ 外側基材
４０ 支持板
４１ 弁葉形成部
４２ ステント支持部
４３ 補助部材
４４ 結合組織体形成基材（第４実施形態）
４５ 弁本体
４６ 腱索
４７ 人工弁（僧帽弁）
４８ 基材本体
４９ 補助部材
５０ 組織形成面
５１ 切断線形成溝
５２ 増厚溝
５３ 補助組織形成面
５４ 脚部
５５ 挿入孔
５６ 結合組織体形成基材（第５実施形態）
５７ 人工気管
５８ 組織形成面
５９ 中心基材
６０ 外側基材
６１ 外側筒部
６２ 補助組織形成面
６３ 中心材
６４ カバーチューブ
６５ 接続部
６６ 蓋板
６７ 円板部
６８ リング部
６９ 接続部
７０ 小孔
７１ 隙間
７２ 管状結合組織体
７３ 突出部
７４ リング溝
７５ 結合組織体形成基材（第６実施形態）
７６ 中心基材
７７ 外側基材
７８ 中間基材
７９ 補助組織形成面
８０ 中間筒部
８１ 外側筒部
８２ 組織形成面
８３ 人工気管
８４ 補助組織形成面

Claims (10)

1. 生体組織材料の存在する環境に設置して基材表面に膜状の結合組織体を形成可能な基材であって、基材本体の表面に、結合組織を形成する組織形成面が設定され、該組織形成面の一部と互いに間隔をあけて対向する補助組織形成面が設けられたことを特徴とする結合組織体形成基材。
2. 前記補助組織形成面は、膜状結合組織体の弱点部を増強することを特徴とする請求項１に記載の結合組織体形成基材。
3. 前記膜状結合組織体を補強する補強材を組織形成面の外側に配置可能とされ、前記補助組織形成面は、前記補強材を介在させつつ組織形成面に対向可能とされたことを特徴とする請求項１又は２に記載の結合組織体形成基材。
4. 前記補強材は、線状部材によって構成されたステントとされたことを特徴とする請求項３に記載の結合組織体形成基材。
5. 前記組織形成面を外周面に設定された中心基材と、該中心基材の周囲に配置される外側基材と、が設けられ、前記外側基材に、中心基材との間に弁葉形成空間を構成する複数の弁葉形成部が設けられ、前記中心基材の外周面のうちの弁葉形成部で覆われた部位を除く露出部位の外側に前記補強材を配置可能とされ、前記補助組織形成面が、隣接する弁葉形成部に掛け渡すように設けられたことを特徴とする請求項３又は４に記載の結合組織体形成基材。
6. 前記組織形成面を外周面に設定された中心基材と、該中心基材の周囲に配置される外側基材と、が設けられ、前記外側基材に、中心基材との間に弁葉形成空間を構成する複数の弁葉形成部が設けられ、前記補助組織形成面が、弁葉形成空間への侵入口の外側に設けられたことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の結合組織体形成基材。
7. 前記組織形成面を外周面に設定された中心基材と、該中心基材の周囲に配置される外側基材と、が設けられ、前記外側基材に、中心基材の周囲を取り囲むと共に前記補助組織形成面を内周面に設定された複数の外側筒部が中心軸方向に間隔をあけて設けられたことを特徴とする請求項１に記載の結合組織体形成基材。
8. 前記中心基材と外側基材との間に中間基材が設けられ、該中間基材に、中心基材の周囲を取り囲むと共に前記補助組織形成面を内周面に設定された複数の中間筒部が設けられ、該中間筒部は、中心軸方向における位置を前記外側筒部の間に設定されたことを特徴とする請求項７に記載の結合組織体形成基材。
9. 請求項１〜８のいずれかに記載の結合組織体形成基材を生体組織材料の存在する環境に設置する設置工程と、前記結合組織体形成基材の表面に結合組織を形成する形成工程と、前記環境から前記結合組織体形成基材を取り出す取出工程と、基材表面の結合組織を基材から剥離して膜状結合組織体として取り出す分離工程と、を備え、
   前記形成工程において、組織形成面と補助組織形成面との間の空間に結合組織を侵入させることを特徴とする膜状結合組織体の生産方法。
10. 構造上の弱点となる部位を構成する結合組織が増強されたことを特徴とする膜状結合組織体。

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