JP2017132763A - 腸内細菌数抑制剤、食品、及び医薬品 - Google Patents

腸内細菌数抑制剤、食品、及び医薬品 Download PDF

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Abstract

【課題】疾患に関与する特定の腸内細菌の数を抑制することができる腸内細菌数抑制剤、並びに上記腸内細菌数抑制剤を含む食品及び医薬品を提供すること。
【解決手段】サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物を含有する腸内細菌数抑制剤であって、上記腸内細菌が、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる１種以上である、腸内細菌数抑制剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、疾患に関与する特定の腸内細菌の数を抑制できる腸内細菌数抑制剤に関する。本発明はさらに、上記の腸内細菌数抑制剤を含有する食品及び医薬品に関する。
サラシア属植物の根及び幹は、インド及びスリランカの伝統医学アーユルヴェーダにおいて天然薬物として利用されてきた。スリランカでは、サラシア・レティキュラータ（Salacia reticulata）の根皮が、リュウマチ、淋病及び皮膚病の治療に有効であること、そして上記の根皮を初期糖尿病の治療に用いることが伝承されている。
サラシア属植物の抽出物又は粉砕物の腸への効果については、腸内細菌叢を変化させることが明らかにされている。例えば、特許文献１には、サラシア属植物の抽出物を含有する体重増加抑制剤であって、サラシア属植物の抽出物によって腸内細菌叢におけるバクテロイデス門の比率を増加させ、ファーミキューテス門の比率を減少させ、腸内細菌叢構成比率を調整することを特徴とする体重増加抑制剤が記載されている。特許文献２には、サラシア属植物の粉砕物又は抽出物、及びフラボノイドを用いた、エンテロバクター属菌又はクロストリジウム属菌を低減する方法が記載されている。
特開２０１５−１２７３４０号公報 特開２０１４−２４０４３１号公報
特許文献１及び２には、特定の疾患に関与する菌（ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌）に関する作用については記載がない。特定の腸内細菌は、疾患に関与することが知られているが、特定の腸内細菌を制御することによる疾患の治療方法は確立していない。本発明が解決しようとする課題は、疾患に関与する特定の腸内細菌の数を抑制することができる腸内細菌数抑制剤を提供することである。本発明が解決しようとする別の課題は、上記腸内細菌数抑制剤を含む食品及び医薬品を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、サラシア属植物の抽出物が、炎症性腸疾患等の疾患に関与する特定の腸内細菌の数を抑制することができること、及びサラシア属植物の抽出物が、疾患モデル動物において症状を低減できることを確認し、本発明を完成するに至った。
本発明によれば以下の発明が提供される。
［１］ サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物を含有する腸内細菌数抑制剤であって、前記腸内細菌が、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる１種以上である、腸内細菌数抑制剤。
［２］ 上記腸内細菌が、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科フソバクテリウム（Fusobacterium）属、及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科デスルホビブリオ（Desulfovibrio）属の菌から選ばれる１種以上である、［１］に記載の腸内細菌数抑制剤。
［３］ サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物の摂取量又は投与量が0.5 mg/kg/日以上である、［１］又は［２］に記載の腸内細菌数抑制剤。
［４］ 消化管症状を予防又は治療するために使用する、［１］から［３］の何れか一項に記載の腸内細菌数抑制剤。
［５］ 前記消化管症状が、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、及び潰瘍性大腸炎から選ばれる一以上の疾患の症状である、［４］に記載の腸内細菌数抑制剤。
［６］ ［１］から［５］の何れか一項に記載の腸内細菌数抑制剤を含有する、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる腸内細菌の数を抑制するための食品。
［７］ ［１］から［５］の何れか一項に記載の腸内細菌数抑制剤を含有する、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる腸内細菌の数を抑制するための医薬品。
さらに本発明によれば、サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物を、腸内細菌数抑制を必要とする対象に投与することを含む、腸内細菌数の抑制方法であって、上記腸内細菌が、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる１種以上である、上記方法が提供される。
さらに本発明によれば、腸内細菌数を抑制する処置において使用するためのサラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物であって、上記腸内細菌が、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる１種以上である、
上記の抽出物及び／又は粉砕物が提供される。
さらに本発明によれば、腸内細菌数抑制剤の製造のための、サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物の使用であって、上記腸内細菌が、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる１種以上である、上記使用が提供される。
さらに本発明によれば、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる腸内細菌の数を抑制するための食品の製造のための、サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物の使用が提供される。
さらに本発明によれば、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる腸内細菌の数を抑制するための医薬品の製造のための、サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物の使用が提供される。
本発明によれば、本発明の腸内細菌数抑制剤、食品又は医薬品を服用することにより、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる１種以上の腸内細菌の数を抑制することができる。
また、本発明によれば、上記した特定の腸内細菌の数を抑制することができ、好ましくは上記した特定の腸内細菌の数を減少することができる。
さらに、本発明によれば、サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物を含有する腸内細菌数抑制剤が、（例えば、ヒトを含む哺乳動物、モデル動物等）において、腸疾患及び／又はその症状を低減することができる。
以下に、本発明の実施の形態について説明する。
［腸内細菌数抑制剤］
本発明の腸内細菌数抑制剤は、サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物を含有する腸内細菌数抑制剤であって、腸内細菌は、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる１種以上である。
ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌はそれぞれ、特定の疾患に関与する菌であるが、サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物が、上記の腸内細菌の数を抑制できることについてはこれまで報告がなく、本発明者が今回初めて見出した知見である。本発明においては、上記の知見に基づいて、サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物が、上記された細菌が関与する疾患の予防又は治療に有効であることが示された。本発明は、サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物について新しい用途を提供するものである。
＜サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物＞
サラシア属植物は、主としてスリランカ、インド及び東南アジア地域に自生するデチンムル科の植物であり、より具体的にはサラシア・レティキュラータ（Salacia reticulata）、サラシア・オブロンガ（Salacia oblonga）、サラシア・プリノイデス（Salacia prinoides）、サラシア・キネンシス（Salacia chinensis）、サラシア・ラティフォリア（Salacia latifolia）、サラシア・ブルノニアーナ（Salacia burunoniana）、サラシア・グランディフローラ（Salacia grandiflora）、及びサラシア・マクロスペルマ（Salacia macrosperma）から選ばれる１種類以上の植物が挙げられる。サラシア属植物としては、サラシア・レティキュラータ（Salacia reticulata）、サラシア・オブロンガ（Salacia oblonga）、及びサラシア・キネンシス（Salacia chinensis）から選ばれる少なくとも１種の植物であることが好ましい。
本明細書において、サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物とは、サラシア属植物の根、幹、葉、花、果実等可食部の粉砕物及び／又は抽出物、上記粉砕物及び／又は抽出物の乾燥物を包含する意味で用いられる。本明細書において、乾燥物とは、乾燥粉末（エキス末）でもよい。上記したサラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物を調製する際には、サラシア属植物の１種類以上の部位を混合して使用してもよい。サラシア属植物の抽出物としては、より好ましくは、根、及び幹から選ばれる部位から抽出した抽出物を乾燥して得られるエキス末が用いられる。
乾燥粉末（エキス末）は、好ましくは、サラシア属植物の可食部等を溶媒によって抽出し、上記で得られた抽出物を乾燥させることによって得ることができる。
抽出に用いる溶媒としては、水、アルコール、又はケトン等が挙げられ、これらを２種以上混合した混合溶媒を用いてもよい。
アルコールとしては、メタノール、又はエタノール等が挙げられ、エタノールが好ましい。
ケトンとしては、アセトン、メチルエチルケトン、又はシクロヘキサン等が好ましい。
上記の中でも、水、アルコール、水とアルコールとの混合溶媒、又は水とケトンとの混合溶媒等が好ましく、水、アルコール、又は水とアルコールとの混合溶媒がより好ましく、５０℃〜９８℃の熱水、エタノール、又は水とエタノールとの混合溶媒がさらに好ましい。
水とアルコールとの混合溶媒におけるアルコール含有量は、３０質量％〜９０質量％が好ましく、４０質量％〜７０質量％がより好ましい。
抽出物を乾燥して、乾燥粉末（エキス末）を得る際の乾燥方法は、特に制限はなく、公知の乾燥方法、例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥等の方法が挙げられる。また、公知の賦形剤、例えば、デキストリン等の糖類を用いて乾燥粉末とすることもできる。より活性の高い乾燥粉末を得る観点からは、抽出物をそのままスプレードライ等の噴霧乾燥させて調整することが好ましい。
＜腸内細菌＞
本発明の腸内細菌数抑制剤における腸内細菌とは、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる１種以上である。
本明細書において腸内とは、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌が常在して消化・吸収する動物（好ましくはヒトを含む哺乳動物）の消化器内を意味し、好ましくは、ヒト小腸及びヒト大腸等が挙げられる。しかしながら、この場合の腸内とは必ずしもヒトに限定されるものではなく、ヒト以外の動物（イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、マウス、ラット、サル等）の腸内でもよい。
ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科の菌としては、ブラウティア（Blautia）属、アナエロスティペス（Anaerostipes）属、コプロコッカス（Coprococcus）属、ドレア（Dorea）属、ロセブリア（Roseburia）属、ラクノスピラ（Lachnospira）属等の菌を挙げることができる。
ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科の菌としては、ルミノコッカス（Ruminococcus）属、フィーカリバクテリウム（Faecalibacterium）属、オシロスピラ（Oscillospira）属、アナエロツルンカス（Anaerotruncus）属等の菌を挙げることができる。
フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科の菌としては、フソバクテリウム（Fusobacterium）属等の菌を挙げることができる。
デスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌としては、デスルホビブリオ（Desulfovibrio）属、ビロフィラ(Bilophila)属等の菌を挙げることができる。
本発明の腸内細菌数抑制剤が、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる１種以上の菌の数を抑制できるかどうかは、例えば、以下の方法により確認することができる。
被験者に、所定量の本発明の腸内細菌数抑制剤を一定期間摂取させ、摂取期間前後の糞便を回収する。回収された便からDNAを抽出し、得られたDNAを用いて、シーケンスライブラリーを調製する。次世代シーケンサー（MiSeq；イルミナ社）により、シーケンスを行い、類似性の高いデータをグループ（OTU; Operation Taxonomic Unit; 操作的分類単位）分けし、系統分類を推定する。各分類群に属する配列データ数を集計し、前後のデータ比較を行うが、菌ごとに存在比率が大きく異なるため、初期値を100とし、摂取前後の菌数の比較を実施し、摂取後が100未満となることにより、上記の所定の菌の数を抑制できるかどうかを確認することができる。
＜α−グルコシダーゼ阻害活性＞
本発明の腸内細菌数抑制剤は、サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物を含有するが、α−グルコシダーゼ阻害活性を有していてもよいし、α−グルコシダーゼ阻害活性を有していなくてもよい。
α-グルコシダーゼ阻害活性の指標としてのスクラーゼ５０％阻害濃度（ＩＣ50値）は以下の方法で測定することができる。
［実験法１］スクラーゼＩＣ50値の測定
サンプル溶液の準備：チューブに２ｍｇのサンプルを量り取り、水２ｍＬを加えてよく懸濁し、１ｍｇ／ｍＬ濃度のサンプル溶液を作成する。これをそれぞれ０、５０、１００、２５０、５００μｇ／ｍＬとなるように水で希釈する。
基質液の準備：０．２ｍｏｌ／Ｌマレイン酸バッファー（ｐＨ６．０）にスクロース濃度１００ｍｍｏｌ／Ｌとなるようにスクロースを溶解し、これを基質液とする。
粗酵素液の準備：１０ｍＬの生理食塩水に１ｇのｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｃｅｔｏｎｅ ｐｏｗｄｅｒ ｒａｔ（ＳＩＧＭＡ社製）を懸濁した後、遠心分離（３，０００ｒｐｍ，４℃，５分）した。得られた上清を分離し、粗酵素液とする。
上記の各濃度のサンプル溶液５００μＬに対し、基質液４００μＬを添加し、水浴中３７℃にて５分間予備加温した。ここにそれぞれ、粗酵素液を１００μＬ添加し、３７℃にて６０分間反応させた。反応終了後、９５℃にて２分間加温することで酵素を失活させて反応を停止させた。生成したグルコース濃度を市販のキット・ムタロターゼ・グルコースオキシダーゼ法（グルコースＣＩＩテストワコー、和光純薬工業（株））を使用して定量を行う。
ブランクの準備：上記の各濃度のサンプル溶液２５０μＬに対し、基質液２００μＬ、粗酵素液５０μＬを添加し、直ちに９５℃にて２分間加温することで酵素を熱失活させ、ブランクデータとする。
得られた値より検量線を作成し、酵素活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ50値）を求める。
＜その他成分＞
本発明の腸内細菌数抑制剤は、サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物に加えて、更に他の成分を含有していてもよい。他の成分としては、例えば、乳酸菌、ミネラル酵母、フラボノイド、ポリフェノール、及び免疫賦活作用を有する経口物質等が挙げられるが、特に限定されない。上記の他の成分としては、具体的には、特開２０１５−１２７３４０号公報の段落番号００２３〜００３８に記載された成分を挙げることができる。
本発明の腸内細菌数抑制剤は、さらに、ビタミン、ビタミン様物質、タンパク質、アミノ酸、油脂、有機酸、炭水化物、植物由来原料、動物由来原料、微生物、食品用添加物、及び医薬品用添加物から選択される１種以上等、経口摂取可能な成分を適宜含有させることができる。
＜製剤＞
本発明の腸内細菌数抑制剤は、薬学的若しくは食品衛生上許容される各種の担体、例えば賦形剤、滑沢剤、安定剤、分散剤、結合剤、希釈剤、香味料、甘味料、風味剤、及び着色剤から選択される１種以上の添加物を用いて調製することができ、好ましくは経口投与剤として調製することができる。
本発明の腸内細菌数抑制剤の形態は、本発明の効果を奏するものである限り、特に制限されず、例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、咀嚼剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセルに充填されたもの）、液剤、チュアブル剤、また後記する食品（飲料を含む）の形態であってもよい。
上記した投与形態は、当業者に知られた慣用的な方法を用いて調製することができる。
錠剤、丸剤及び顆粒剤の場合、必要に応じて慣用的な剤皮を施した剤形、例えば糖衣錠，ゼラチン被包剤、腸溶被包剤、フィルムコーティング剤等とすることもでき、また錠剤は二重錠等の多層錠とすることもできる。
本発明においては、サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物の経時による変色を改善するため、乾燥剤として炭酸カルシウム及び／又は二酸化ケイ素（好ましくは微粒二酸化ケイ素））を配合することが好ましい。本発明の腸内細菌数抑制剤が錠剤又はカプセル剤である場合、本発明の腸内細菌数抑制剤は、錠剤又はカプセル剤の質量の１％以上の量の炭酸カルシウム及び／又は二酸化ケイ素を含有することが好ましい。炭酸カルシウム又は二酸化ケイ素の添加については、それぞれ単独で１質量％以上含有していてもよく、炭酸カルシウムと二酸化ケイ素の合計が１質量％以上含まれていてもよい。なお、食品用途の場合、食品衛生法により炭酸カルシウムは添加量の上限は２．５質量％であり、二酸化ケイ素の添加量の上限は２．０質量％であることから、本発明の腸内細菌数抑制剤を食品として提供する場合には、炭酸カルシウムの添加量は２．５質量％以下であり、二酸化ケイ素の添加量は２．０質量％以下であることが好ましい。
本発明の腸内細菌数抑制剤は、食品あるいは食品添加物として利用可能な低吸湿原料、吸湿剤、酸化防止剤等を配合することができる。好ましくは低吸湿性原料としてセルロース、結晶セルロース、粉末セルロース、微結晶セルロース、乳糖、オリゴ糖、糖アルコール、トレハロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が用いられる。吸湿剤としてはケイ酸塩類、炭酸マグネシウム、フェロシアン化物、多糖類等が用いられる。より好ましくは低吸湿性原料として結晶セルロース、微結晶セルロース、乳糖、ショ糖脂肪酸エステルが用いられる。酸化防止剤としては、アスコルビン酸若しくはアスコルビン酸ナトリウム等が用いられる。
本発明の腸内細菌数抑制剤は、さらに、粉末、固形剤又は液剤に成型するのに必要な化合物を適宜包含していてもよい。上記化合物の例としては、エリスリトール、マルチトール、ヒドロキシプロピルセルロース、カオリン、タルク等が挙げられる。
＜使用方法＞
本発明の腸内細菌数抑制剤は、ヒトを含む哺乳動物を投与対象とし、哺乳動物に経口的に投与することができる。
本発明の別の観点によれば、サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物を、腸内細菌数抑制を必要とする対象に投与することを含む、腸内細菌数の抑制方法であって、上記腸内細菌が、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる１種以上である、上記方法が提供される。
本発明の腸内細菌数抑制剤を、例えば、ヒトに投与する場合、サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物の一日摂取量又は投与量は、0.1 mg/kg/日以上が好ましく、0.5 mg/kg/日以上がより好ましく、1.0 mg/kg/日以上がさらに好ましく、2.0 mg/kg/日以上がさらに好ましく、4.0 mg/kg/日以上がさらに好ましい。サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物の一日摂取量又は投与量の上限は特に限定されないが、一般的には、100 mg/kg/日以下であり、好ましくは50 mg/kg/日以下である。
本発明の腸内細菌数抑制剤に含まれるサラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物の量は、適宜設定することができる。例えば、１日摂取量が３錠である錠剤を作製する場合、１錠あたり１日摂取量の１／３を含有することが好ましい。
本発明の腸内細菌数抑制剤は、消化管症状を予防又は治療するために使用することができる。
ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科の菌は、糖尿病に関与することが知られている（例えば、国際公開ＷＯ２０１３／１４６３１９号公報）。ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌は、消化管疾患及びがん（大腸がん等）に関与することが知られている（例えば、Ohkusa T. Fusobacterium, Ulcerative Colitis and Colorectal Cancer. 腸内細菌学雑誌. 2013;27:169-79.、Fox J, Dewhirst F, Fraser G, Paster B, Shames B, Murphy J. Intracellular Campylobacter-like organism from ferrets and hamsters with proliferative bowel disease is a Desulfovibrio sp. Journal of clinical microbiology. 1994;32(5):1229-37.）。
本発明の腸内細菌数抑制剤の摂取により、消化管症状を伴う疾患の原因菌であるラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌の数を抑制することができる。これにより消化管症状を予防又は治療することができる。
消化管症状を伴う疾患としては、糖尿病、消化管疾患、がん（大腸がん等）等を挙げることができる。消化管症状としては、機能性ディスペプシア（FD）、過敏性腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患（IBD）、クローン病（CD）、及び潰瘍性大腸炎（UC）から選ばれる一以上の疾患の症状を挙げることができるが、特にこれらに限定されない。
本発明の腸内細菌数抑制剤は、上記疾患を予防又は治療する効果が期待できる。消化管は異物を排出する部位であるため、腸内細菌叢の悪化による消化管の機能低下により、腐敗産物等の身体に有害な影響を与える物質の滞留を引き起こし、腹部膨満感、腹部違和感、腹部倦怠感などを誘発する可能性がある。また、滞留した身体に有害な影響を与える物質が生体内へ再吸収されることにより、肝臓や腎臓、膵臓などの各種臓器に影響を与え、肝臓障害や発がん、動脈硬化など 疾患発症などを引き起こすことが懸念される。さらに、日常生活においては、肌状態の悪化や疲労感の蓄積、体調不良、睡眠状態の悪化などが引き起こされると考えられる。本発明の腸内細菌数抑制剤の摂取により、体重減少、体脂肪低下、便秘及び下痢等の腹部症状の改善等が期待できる。さらに、本発明の腸内細菌数抑制剤の摂取により、予想外なことに、日常生活の中での気分の向上（生活の質（QOL）の改善）を期待できる。本発明の腸内細菌数抑制剤は、長期服用しても安全であり、副作用が少ない。
＜食品及び医薬品＞
本発明の腸内細菌数抑制剤の形態は、特に限定されず、例えば、食品（飲料、及びサプリメントを含む）、食品材料、医薬部外品、医薬品、医薬品材料、及び医薬部外品材料の何れでもよい。
本発明によれば、本発明の腸内細菌数抑制剤を含有する、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる腸内細菌の数を抑制するための食品、並びに本発明の腸内細菌数抑制剤を含有する、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる腸内細菌の数を抑制するための医薬品が提供される。
本発明の医薬品としては、上記した各種形態の本発明の腸内細菌数抑制剤を医薬品として提供すればよい。
本発明の医薬品の別の態様としては、以下に示す構造式１の化合物（以下、構造式１の化合物と称する）をさらに含む医薬品であることが好ましい。
Figure 2017132763
構造式１において、ｎは、０〜４の整数であり、
Ｒ1は、水素原子、−ＯＨ、−(ＣＨ(ＯＨ))m−ＣＨ2ＯＨ（ｍは０〜２の整数である）、Ｃ１〜Ｃ１６アルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。
Ｒ2は、水素原子、−ＳＯ3 -、Ｃ１〜Ｃ１６アルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。
また、上記した、Ｃ１〜Ｃ１６アルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基は、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子等）、ヒドロキシ基、アミノ基、又はニトロ基等の置換基で置換した化合物も含まれる。
構造式１において、スルホニウムイオンに対するカウンターイオンとしての陰イオンは、ブレンステッド酸の共役塩基イオンである。
ブレンステッド酸の共役塩基イオンの具体例としては、ハロゲンイオン（例えば、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-等）；スルホン酸イオン（例えば、ＣＨ3ＳＯ3 -、Ｃ2Ｈ5ＳＯ3 -、ＣＦ3ＳＯ3 -、ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3 -等）；アルキル硫酸イオン（例えば、ＣＨ3ＯＳＯ3 -、Ｃ2Ｈ5ＯＳＯ3 -、ＣＦ3ＯＳＯ3 -、ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ5ＯＳＯ3 -等）；カルボン酸イオン（例えば、ＨＣＯＯ-、ＣＨ3ＣＯＯ-、ＣＦ3ＣＯＯ-、Ｃ6Ｈ5ＣＯＯ-等）；リン酸イオン、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン；ＣｌＯ4 -イオン；ルイス酸とハロゲン化水素からなる化合物の共役塩基（例えば、ＢＦ4 -、ＰＦ6 -等）等が挙げられる。しかし、これらの具体例に限定されるものではない。ブレンステッド酸の共役塩基イオンは、Ｃｌ-又はＢＦ4 -が好ましい。
構造式１の化合物の摂取量又は投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、ヒト（体重：約６０ｋｇ）に経口投与する場合、構造式１の化合物の摂取量又は投与量は、１日あたり１ｍｇ以上１ｇ以下の範囲である。また、この摂取量又は投与量を１回又は数回に分けて摂取又は投与することができる。
本発明の食品としては、健康食品（錠剤、顆粒、カプセル、粉体等）、ドリンク剤、飲料等が挙げられる。
本発明の食品の形態は、特に限定されず、主として経口経路で体内へ供給可能な種々の形態とすることができる。本発明の食品は、例えば、粉末食品、顆粒状食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、又はドリンク剤等の形態において提供することができる。本発明の食品は、健康食品、機能性食品、栄養補助食品、特定保健用食品等の食品として用いることができる。
本発明の食品が、機能性食品の形態の場合、栄養ドリンク、滋養強壮剤、嗜好性飲料、冷菓等の一般的な食品類のみならず、錠剤状、顆粒状、カプセル状の栄養補助食品として提供することも好ましい。
本発明の食品は、本発明の腸内細菌数抑制剤以外に、一般に食品に用いられる成分を所望により含有していてもよい。
本発明の食品に使用しうる成分としては、例えば、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤(賦形剤）、香料、香辛料抽出物、ｐＨ調整剤等が挙げられる。
本発明の食品のｐＨは、既述の組成物と同様に、サラシノールの安定性向上の観点から、８．０以下とすることが好ましく、７．０以下とすることがより好ましく、３．０〜６．０とすることが更に好ましい。
食品におけるｐＨの調整に使用可能なｐＨ調整剤は、食品分野で通常用いられるものであればいずれも使用することができる。
食品に使用可能なｐＨ調整剤としては、例えば、グルコン酸、Ｌ−酒石酸、リンゴ酸、乳酸、アジピン酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、フィチン酸及びこれらの誘導体から選ばれる有機酸、重曹（炭酸水素ナトリウム）、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、炭酸カリウム等の無機酸を挙げることができる。
有機酸は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等の塩の形態をとるものであってもよい。
ｐＨ調整剤は、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
食品用途において使用可能な他の成分としては、乳蛋白質、大豆蛋白質、卵アルブミン蛋白質等、又は、これらの分解物である卵白オリゴペプチド、大豆加水分解物、アミノ酸単体の混合物等が挙げられる。
また本発明の食品は、糖類、脂肪、微量元素、ビタミン、乳化剤、香料等を配合した自然流動食、半消化態栄養食及び栄養食、ドリンク剤、カプセル剤、経腸栄養剤等の加工物の形態をとることができる。
本発明の食品をドリンク剤の形態とする場合は、栄養バランス、及び摂取時の風味を改良するために、アミノ酸、ビタミン、ミネラル等の栄養的添加物、甘味料、香辛料、香料及び色素等を配合してもよい。
本発明の腸内細菌数抑制剤が食品として用いられる場合、その含有量は、目的に応じて適宜選択することができる。サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物の有効性を十分に発現させるという観点からは、本発明の食品中におけるサラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物の含有量が、食品の全量に対して、１質量％〜６０質量％の範囲であることが好ましく、１質量％〜４０質量％の範囲であることがより好ましい。
＜サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物の用途＞
本発明の別の観点によれば、腸内細菌数の抑制処置において使用するためのサラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物であって、上記腸内細菌が、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる１種以上である、上記の抽出物及び／又は粉砕物が提供される。本発明のさらに別の観点によれば、腸内細菌数抑制剤の製造のための、サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物の使用であって、上記腸内細菌が、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる１種以上である、上記使用が提供される。本発明のさらに別の観点によれば、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる腸内細菌の数を抑制するための食品又は医薬品の製造のための、サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物の使用が提供される。
上記発明における好ましい態様は、本明細書中において上記した通りである。
＜キット＞
本発明の腸内細菌数抑制剤は、さらに、腸内細菌の検査のための部材及び／又は試薬と一緒に組み合わせたキットの形態で提供することもできる。
腸内細菌の検査のための部材としては、便を採取するための容器（容器には、腸内細菌検査のためのサンプル保存液が含まれてもよい）、シート、採取器具等を挙げることができる。
腸内細菌の検査のための試薬としては、細菌各々の特異配列の合成ＤＮＡフラグメント、もしくはプライマーを含む試料ならびに、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）によるＤＮＡ増幅反応を実行するための試薬等を挙げることができる。
上記部材及び／又は試薬を用いて腸内細菌の検査を行い、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる腸内細菌の数を抑制することが必要と判断された対象者は、本発明の腸内細菌数抑制剤を摂取することができる。
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。本明細書中において、Trisはトリスヒドロキシメチルアミノメタンの略称であり、EDTAはエチレンジアミン四酢酸の略称である。
実施例１：
サラシア・レティキュラータ（Salacia reticulata）とサラシア・オブロンガ（Salacia oblonga）の根及び幹の部分を粉砕後、等重量ずつ混合し、９８℃の熱水抽出工程を経て得られた液をスプレー乾燥し、サラシア属植物エキス末を得た。得られたエキス末を用いて表１に記載の配合で錠剤（250 mｇ／錠）を作製した。
Figure 2017132763
実施例２（ヒト腸内細菌）
成人男性25名を対象にし、試験食として実施例１に記載のサラシア属植物エキス末含有錠剤を1日1ｇ4週間摂取させ、摂取期間前後の糞便を採便キット（TechnoSuruga Laboratory Co. , Ltd., Shizuoka, Japan）を用いて回収した。回収された便を、GTC（グアニジンチオシアネート） Buffer(100mM Tris-HCl [pH 9.0], 40mM Tris-EDTA [pH8.0], 4M Guanidine Thiocyanate)に懸濁した。液中に添加した糞便をジルコニアビーズにより破砕し、100 μlの懸濁液から自動核酸抽出装置（Precision System Science , Chiba,Japan）を用いてDNA抽出を行った。得られたDNAを用いて、NexteraTM DNAサンプル調製キット（イルミナ株式会社）により、シーケンス用ライブラリーのサンプル調整を行った。また、各サンプルにインデックス配列を付加（キットのプロトコルに従った）することにより、サンプルの判別を可能にした。調整されたシーケンサーライブラリーを用い、次世代シーケンサー（MiSeq；イルミナ社）により、シーケンスを行った。得られたデータについては、塩基配列のクオリティチェックを行い、低クオリティデータのフィルタリングを実施した。クオリティチェックをクリアしたデータを、類似性の高いデータをグループ（OTU; Operation Taxonomic Unit; 操作的分類単位）分けした。各OTUについて、16S ｒRNA遺伝子データベースに対する相同性検索を行い、系統分類を推定した。各分類群に属する配列データ数を集計し、前後のデータ比較を行ったが、菌ごとに存在比率が大きく異なるため、初期値を100とし、摂取前後の菌数の比較を実施し、摂取後が100未満となることにより、上記の所定の菌の数を抑制できるかどうかを確認することとした。測定結果を、表２に示す。
Figure 2017132763
表２に示す通り、サラシア属植物エキス末の摂取により、上記菌のDNA量（菌数）の減少が見られた。上記の菌は糖尿病や腸疾患の発症又は憎悪に関与することが示されている菌である。これらの菌を減少させることにより疾病の発症を予防することや、症状を軽減できることが期待できる。
実施例２において、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科の菌としては、ブラウティア（Blautia）属、アナエロスティペス（Anaerostipes）属、コプロコッカス（Coprococcus）属、ドレア（Dorea）属、ロセブリア（Roseburia）属、及びラクノスピラ（Lachnospira）属等が含まれていた。ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科の菌としては、ルミノコッカス（Ruminococcus）属、フィーカリバクテリウム（Faecalibacterium）属、及びオシロスピラ（Oscillospira）属等が含まれていた。
実施例３（潰瘍性大腸炎モデル）
８週齢のＣ５７ＢＬ／６（C57 black 6）マウス（メス）を用い、5匹ずつ5群に分けた。各群におけるサラシア属植物エキス末の投与量を、(1)0.0 mg/kg/日(day)投与、(2)0.5mg/kg/日投与、(3)5.0 mg/kg/日投与、(4)50.0 mg/kg/日投与、又は（5）0.0 mg/kg/日投与とし、生理食塩水に懸濁させたサラシア属植物エキス末を1週間強制経口投与した。1週間後、(1)〜(4)の群には3質量％デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）を自由飲水させ、腸炎を誘発した（潰瘍性大腸炎モデル）。また、DSS投与期間中もサラシア属植物エキス末の投与を継続した。DSS投与開始後6日目に疾病活性指数（DAI, disease activity index）を用いて炎症の程度を評価した。疾病活性指数（DAI, disease activity index）は体重減及び下痢をスコア化することにより、炎症の程度を評価するものである。
スコア化は以下の基準で行なった（参考文献：Yoshihara K, Yajima T, Kubo C, Yoshikai Y. Role of interleukin 15 in colitis induced by dextran sulphate sodium in mice. Gut. 2006;55(3):334-41）。
体重減少なしの場合：０
体重減少１〜５％の場合：１
体重減少５〜１０％の場合：２
体重減少１０〜１５％の場合：３
体重減少１５％以上の場合：４
便性が通常の場合：０
便が軟らかい場合：１〜３
下痢の場合：４
サラシア属植物エキス末は血中の炎症性サイトカイン量を下げることにより、生体の炎症を抑え、これら症状を軽減すると考えられる。
Figure 2017132763
表３に示す通り、サラシア属植物エキス末の投与により、炎症が軽減、抑制されることを確認した。
実施例４（ヒトにおけるアンケート）
成人男性10名を対象にし、試験食として実施例１に記載のサラシア属植物エキス末含有錠剤を1日1ｇ(4粒)摂取させ、自覚症状についてアンケート調査を実施した。各項目について、1 を「まったくあてはまらない」、2 を「ほとんどあてはまらない」、3 を「あまりあてはまらない」、4 を「少しあてはまる」、5 を「かなりあてはまる」、6 を「非常によくあてはまる」とし、自身の状態に最も近い番号を選択するよう求めた。摂取前を100％とし、摂取後の変化率を示した。数値が大きいほど、症状が当てはまることを示し、改善すれば低下する。ｐ＜0.05の項目を示す。ｐはｐ値（probability）を示す。
Figure 2017132763
表４に示す通り、サラシア属植物エキス末の摂取により、予想外なことに、体の疲れ、気分の落ち込み、腹部症状等が改善されることが明らかになった。

Claims (7)

  1. サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物を含有する腸内細菌数抑制剤であって、前記腸内細菌が、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる１種以上である、腸内細菌数抑制剤。
  2. 前記腸内細菌が、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科フソバクテリウム（Fusobacterium）属、及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科デスルホビブリオ（Desulfovibrio）属の菌から選ばれる１種以上である、請求項１に記載の腸内細菌数抑制剤。
  3. サラシア属植物の抽出物及び／又は粉砕物の摂取量又は投与量が0.5mg/kg/日以上である、請求項１又は２に記載の腸内細菌数抑制剤。
  4. 消化管症状を予防又は治療するために使用する、請求項１から３の何れか一項に記載の腸内細菌数抑制剤。
  5. 前記消化管症状が、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、及び潰瘍性大腸炎から選ばれる一以上の疾患の症状である、請求項４に記載の腸内細菌数抑制剤。
  6. 請求項１から５の何れか一項に記載の腸内細菌数抑制剤を含有する、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる腸内細菌の数を抑制するための食品。
  7. 請求項１から５の何れか一項に記載の腸内細菌数抑制剤を含有する、ラクノスピラ（Lachnospiraceae）科、ルミノコッカス（Ruminococcaceae）科、フソバクテリア（Fusobacteriaceae）科及びデスルホビブリオ（Desulfovibrionaceae）科の菌から選ばれる腸内細菌の数を抑制するための医薬品。
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