JP2017088633A - 体性幹細胞の非対称分裂を促進するためのcbp/カテニン拮抗剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年、10月7日に出願された米国特許仮出願番号第61/545,033号、2010年、11月16日に出願された同61/414,334号、および2010年、11月16日に出願された同61/414,348号に基づく優先権を主張するものであり、それらは全て、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
特定の態様は、加齢または加齢に伴う状態、症状若しくは疾患の治療方法を提供し、その方法は、加齢に伴う状態、症状または疾患を有する少なくとも1つの組織区画または組織型のための体性幹細胞を有する哺乳類対象を特定すること;および前記対象に、CBP/カテニン(例えばCBP/β−カテニン)拮抗剤を、前記少なくとも1つの組織区画または組織型のための体性幹細胞の対称分裂と比較して、または前記少なくとも1つの組織区画または組織型のための体性幹細胞の対称分裂を犠牲にして、非対称複製分裂の数を増加させるのに十分な様式および量で投与すること;を含み、ここで前記組織区画または組織型の前記加齢に伴う状態、症状または疾患は、減少するかまたは改善され、ここで加齢または加齢に伴う状態、症状または疾患の治療方法がもたらされる。ある特定の態様において、少なくとも1つの組織区画または組織型のための体性幹細胞は静止状態の体性幹細胞を含み、ここでCBP/β−カテニン拮抗剤の投与は、静止状態の体性幹細胞のCBP/β−カテニン拮抗剤媒介性の活性化により、前記少なくとも1つの組織区画または組織型の体性幹細胞中の対称分裂と比較して、または前記少なくとも1つの組織区画または組織型の体性幹細胞中の対称分裂を犠牲にして、非対称複製分裂を促進または加速することを含む。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
加齢または加齢に伴う状態、症状若しくは疾患の治療方法であって、前記方法が:
加齢に伴う状態、症状または疾患を有する少なくとも1つの組織区画または組織型のための体性幹細胞を有する哺乳類対象を特定すること;および
前記対象に、CBP/カテニン拮抗剤を、前記少なくとも1つの組織区画または組織型のための体性幹細胞の対称分裂と比較して、または前記少なくとも1つの組織区画または組織型のための体性幹細胞の対称分裂を犠牲にして、非対称複製分裂の数を増加させるのに十分な様式および量で投与すること;
を含み、ここで前記組織区画または組織型の前記加齢に伴う状態、症状または疾患が減少するかまたは改善され、ここで加齢または加齢に伴う状態、症状または疾患の治療方法がもたらされる、方法。
(項目2)
前記少なくとも1つの組織区画または組織型のための体性幹細胞が、静止状態の体性幹細胞を含み、および前記CBP/カテニン拮抗剤の投与が、前記静止状態の体性幹細胞のCBP/カテニン拮抗剤媒介性の活性化により、前記少なくとも1つの組織区画または組織型の体性幹細胞中の対称分裂と比較して、または前記少なくとも1つの組織区画または組織型の体性幹細胞中の対称分裂を犠牲にして、非対称複製分裂を促進または加速することを含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記体性幹細胞が、ケラチノサイト幹細胞を含む皮膚幹細胞;表皮幹細胞;毛包幹細胞;造血幹細胞;乳線幹細胞;クリプト細胞を含む腸上皮幹細胞;筋衛星細胞、メラノサイト幹細胞、骨芽細胞および軟骨細胞前駆体を含む間葉系幹細胞;内皮幹細胞;脳室上皮または脳室下帯細胞のいずれかを含む神経幹細胞;神経堤幹細胞;嗅覚幹細胞;精巣幹細胞;子宮幹細胞;および角皮幹細胞(cuticlestem cells)(例えば、手指および足指の爪)からなる幹細胞群から選択される少なくとも1つを含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記少なくとも1つの組織区画または組織型のための体性幹細胞が、皮膚組織区画の毛包幹細胞を含み、および毛髪の成長または毛髪の色素沈着の増加が、前記皮膚組織区画または組織型、好ましくは頭皮または瞼の組織区画または組織型においてもたらされる、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記CBP/カテニン拮抗剤が、真皮細胞、好ましくは毛乳頭細胞において、アデノシン受容体の発現を調節するかまたは増加するのに十分な量で存在する、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記アデノシン受容体が、A1、A2A、およびA2Bから選択される少なくとも1つである、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記CBP/カテニン拮抗剤が、真皮細胞、好ましくは毛乳頭細胞において、スルホニル尿素受容体2Bの発現を調節するかまたは増加するのに十分な量で存在する、項目4に記載の方法。
(項目8)
少なくとも1つの他の毛髪成長促進剤若しくは脱毛予防薬の同時投与または少なくとも1つの他の毛髪成長促進剤若しくは脱毛予防薬による補助治療を含む、項目4に記載の方法。
(項目9)
前記少なくとも1つの他の毛髪成長促進剤が、ミノキシジル、フィナステリド、デュタステリド、ビマトプロスト、およびフルリジル(fluridil)を含む抗アンドロゲン受容体遮断薬から成る群から選択される少なくとも1つである、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記少なくとも1つの組織区画または組織型のための体性幹細胞が、皮膚組織区画または組織型の皮膚幹細胞を含み、ならびに増進された皮膚修復および/または恒常性維持が、前記皮膚組織区画または組織型でもたらされる、項目1に記載の方法。
(項目11)
皺、色素沈着過剰、赤み、酒さ、乾燥、亀裂、張りの喪失、弾性の喪失、菲薄化、活力の喪失、創傷、瘢痕、瘡、日焼けによる損傷を含む皮膚状態、潜在性のウイルス感染(例えば、HSV、HPVへの)(任意に、抗ウイルス薬(例えば、ドコサノール、アシクロビル等)との組み合わせにおける)、糖尿病性潰瘍を含む潰瘍、熱傷、アトピー性皮膚炎、乾癬、および脱毛または毛髪着色/色素沈着の喪失から成る群から選択される、少なくとも1つの加齢に伴う状態、症状または疾患に関する、増進された皮膚修復および/または恒常性維持を含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
表面組織への創傷における瘢痕を減少させるための治療を含む、創傷の治療を含み、ここで瘢痕が減少する、項目11に記載の方法。
(項目13)
治療が、表皮または真皮の層化を加速させることを含む、項目11に記載の方法。
(項目14)
治療が、前記創傷への少なくとも1つの細胞型の細胞遊走を増加させる、項目11に記載の方法。
(項目15)
前記細胞遊走または細胞増殖の種類が、ケラチノサイト、繊維芽細胞、表皮細胞、真皮細胞、上皮細胞、肥満細胞、好中球、リンパ球、およびマクロファージから成る群から選択される少なくとも1つの細胞を含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
治療が、血管またはリンパ管の血管新生を加速させる、項目11に記載の方法。
(項目17)
治療が、創傷でのコラーゲン沈着を増加させる、項目11に記載の方法。
(項目18)
裂傷、擦過傷、断裂傷、穿刺創、化学熱傷、熱傷、または放射能誘発性の熱傷、切り傷、擦り傷、切開創、水泡、糖尿病性潰瘍、床ずれまたは褥瘡、皮膚移植、および手術創から成る群から選択される少なくとも1つの創傷型の、表面組織への創傷またはその症状を治療することを含む、項目11に記載の方法。
(項目19)
前記加齢に伴う状態、症状または疾患が、皺、色素沈着過剰、赤み、酒さ、乾燥、亀裂、張りの喪失、弾性の喪失、菲薄化、活力の喪失、創傷、瘢痕、瘡、日焼けによる損傷を含む皮膚状態、潜在性のウイルス感染(例えば、HSV、HPVへの)(任意に抗ウイルス薬(例えば、ドコサノール、アシクロビル等)との組み合わせにおける)、糖尿病性潰瘍を含む潰瘍、熱傷、アトピー性皮膚炎、乾癬、および脱毛または毛髪着色の喪失から成る群から選択される、少なくとも1つの状態、症状または疾患を含む、項目1に記載の方法。
(項目20)
前記CBP/カテニン拮抗剤が、表1の化合物およびその塩、または本明細書に開示される別の化合物の群から選択される少なくとも1つである、項目1〜19のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
前記CBP/カテニン拮抗剤が、本明細書に開示されるそのアルキルおよび/または脂肪酸エステル誘導体を含む、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記CBP/β−カテニン拮抗剤が、ICG−001または本明細書に開示されるその活性アルキルおよび/若しくは脂肪酸エステル誘導体を含む、項目20に記載の方法。
(項目23)
前記CBP/β−カテニン拮抗剤の投与が、局所、歯肉、頬側、口唇、経膣、皮下、および経口投与のうちの少なくとも1つを含む、項目1に記載の方法。
(項目24)
少なくとも1つの他の治療薬の同時投与、または少なくとも1つの他の治療薬による補助治療を含む、項目20に記載の方法。
(項目25)
前記対象を、抗炎症剤または抗ウイルス薬で同時にまたは補助的に治療することを含む、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記抗炎症剤がステロイドまたはグルココルチコイドステロイドを含む、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記少なくとも1つの抗炎症剤が、以下から成る群から選択される、項目25に記載の方法:短時間作用性β2−作用薬、長時間作用性β2−作用薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド剤、全身性副腎皮質ステロイド剤、肥満細胞安定剤、ロイコトリエン修飾因子、メチルキサンチン類、β2−作用薬、アルブテロール、レバルブテロール(levalbuterol)、ピルブテロール、アルホルモテロール(artformoterol)、ホルモテロール、サ
ルメテロール;イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含む抗コリン作用薬;ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン(methyprednisolone)、プレドニゾロン、プレドニゾンを含むコルチコステロイド剤;モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートンを含むロイコトリエン修飾因子;クロモリンおよびネドクロミルを含む肥満細胞安定剤;テオフィリンを含むメチルキサンチン類;イプラトロピウムおよびアルブテロール、フルチカゾンおよびサルメテロール、グルココルチコイドステロイド類、ブデソニドおよびホルモテロールを含む配合剤;ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン、およびヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン薬;タクロリムスおよびピメクロリムスを含む免疫系調節薬;シクロスポリン;アザチオプリン;ミコフェノール酸モフェチル;ならびにそれらの組み合わせ。
(項目28)
前記1つの追加の治療薬が、抗菌薬、抗真菌薬、および抗生物質からなる群から選択される、項目20に記載の方法。
(項目29)
前記少なくとも1つの追加の治療薬が、以下から成る群から選択される、項目28に記載の方法:シクロスポリン、ヒアルロン酸、カルメロース、マクロゴール(類)、デキストランおよびヒプロローゼ(hyprolose)、ナトリウムおよびカルシウム、ナトリウムおよびポビドン、ヒプロメロース、カルボマー、アミカシン、ゲンタミシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ゲルダナマイシン、ヘリミシン(herimycin)、ロラカルベフ、エルタペネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン/セファロシン(cefalothin)、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェプリム(cefeprime)、テイコプラニン、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、ペニシリン、ピペラシリン(peperacillin)、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、マフェニド、プロントシル(protosil)、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソクサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン(lincoamycin)、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン(platensimycin)、ピラジンアミド、キヌプリスチン/ダルフォプリスチン、リファンピン/リファンピシン、チニダゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール(teronazole)、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、シクロピロックス、フルシトシン、グリセオフルビン、ゲンチアナバイオレット,ハロプロジン、トルナフテート、ウンデシレン酸、ならびにそれらの組み合わせ。
(項目30)
毛髪の成長、再成長または色素沈着の促進方法であって、それを必要とする対象に、毛髪の成長、再成長、および色素沈着のうちの少なくとも1つを促進するのに十分な量のCBP/カテニン拮抗剤を投与することを含む、方法。
(項目31)
前記CBP/カテニン拮抗剤を、体性毛包幹細胞の対称分裂と比較して、または体性毛包幹細胞の対称分裂を犠牲にして、非対称複製分裂の数を増加させるのに十分な様式および量で投与することを含み、ここで毛髪の成長、再成長、太くすること、長くすること、および色素沈着のうちの少なくとも1つがもたらされる、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記CBP/カテニン拮抗剤が、真皮細胞(例えば毛乳頭細胞)におけるアデノシン受容体の発現を調節するかまたは増加するのに十分な量で存在する、項目30に記載の方法。
(項目33)
前記アデノシン受容体がA1、A2A、およびA2Bから選択される少なくとも1つである、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記CBP/カテニン拮抗剤が、毛乳頭細胞におけるスルホニル尿素受容体2Bの発現を調節するかまたは増加するのに十分な量で存在する、項目30に記載の方法。
(項目35)
前記CBP/カテニン拮抗剤が、表1に包含されるかまたは別途本明細書に開示される化合物およびその塩の群から選択される少なくとも1つである、項目30〜34のいずれか1項に記載の方法。
(項目36)
前記CBP/カテニン拮抗剤が、本明細書に開示されるそのアルキルおよび/または脂肪酸エステル誘導体を含む、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記CBP/カテニン拮抗剤が、ICG−001または本明細書に開示されるその活性アルキルおよび/若しくは脂肪酸エステル誘導体を含む、項目35に記載の方法。
(項目38)
前記CBP/β−カテニン拮抗剤の投与が、局所、皮下、および経口投与のうちの少なくとも1つを含む、項目30に記載の方法。
(項目39)
少なくとも1つの他の毛髪成長促進剤若しくは脱毛予防薬の同時投与または少なくとも1つの他の毛髪成長促進剤若しくは脱毛予防薬による補助治療を含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記少なくとも1つの他の毛髪成長促進剤が、ミノキシジル、フィナステリド、デュタステリド、ビマトプロストおよびフルリジル(fluridil)を含む抗アンドロゲン受容体遮断薬から成る群から選択される少なくとも1つである、項目39に記載の方法。
(項目41)
少なくとも1つの抗炎症剤の同時投与または少なくとも1つの抗炎症剤による補助治療を含む、項目39に記載の方法。
(項目42)
前記少なくとも1つの抗炎症剤が、以下から成る群から選択される、項目41に記載の方法:短時間作用性β2−作用薬、長時間作用性β2−作用薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド剤、全身性副腎皮質ステロイド剤、肥満細胞安定剤、ロイコトリエン修飾因子、メチルキサンチン類、β2−作用薬、アルブテロール、レバルブテロール(levalbuterol)、ピルブテロール、アルホルモテロール(artformoterol)、ホルモテロール、サ
ルメテロール;イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含む抗コリン作用薬;ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン(methyprednisolone)、プレドニゾロン、プレドニゾンを含むコルチコステロイド剤;モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートンを含むロイコトリエン修飾因子;クロモリンおよびネドクロミルを含む肥満細胞安定剤;テオフィリンを含むメチルキサンチン類;イプラトロピウムおよびアルブテロール、フルチカゾンおよびサルメテロール、グルココルチコイドステロイド類、ブデソニドおよびホルモテロールを含む配合剤;ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン、およびヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン薬;タクロリムスおよびピメクロリムスを含む免疫系調節薬;シクロスポリン;アザチオプリン;ミコフェノール酸モフェチル;ならびにそれらの組み合わせ。
(項目43)
真皮細胞におけるアデノシン受容体の発現を増加させる方法であって、それを必要とする対象に、真皮細胞、好ましくは毛乳頭細胞においてアデノシン受容体の発現を増加させるのに十分な量のCBP/カテニン拮抗剤を投与することを含む、方法。
(項目44)
前記アデノシン受容体がA1、A2A、およびA2Bから選択される少なくとも1つである、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記CBP/カテニン拮抗剤が、毛乳頭細胞におけるスルホニル尿素受容体2Bの発現を調節するかまたは増加するのに十分な量で存在する、項目43に記載の方法。
(項目46)
前記CBP/カテニン拮抗剤が、表1に包含されるか若しくは別途本明細書に開示される化合物またはその塩の群から選択される少なくとも1つである、項目43〜45のいずれか1項に記載の方法。
(項目47)
前記CBP/カテニン拮抗剤が、その活性アルキルおよび/または脂肪酸エステル誘導体を含む、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記CBP/カテニン拮抗剤が、ICG−001またはその活性アルキルおよび/若しくは脂肪酸エステル誘導体を含む、項目46に記載の方法。
(項目49)
前記CBP/カテニン拮抗剤の投与が、局所、皮下、および経口投与のうちの少なくとも1つを含む、項目43に記載の方法。
(項目50)
皮膚の状態若しくは疾患またはその少なくとも1つの症状の治療方法であって、それを必要とする対象に、皮膚の状態若しくは疾患またはその少なくとも1つの症状を治療するのに十分な量のCBP/β−カテニン拮抗剤を投与することを含む、方法。
(項目51)
前記CBP/カテニン拮抗剤を、体性皮膚幹細胞の対称分裂と比較して、または体性皮膚幹細胞の対称分裂を犠牲にして、非対称複製分裂の数を増加させるのに十分な様式および量で投与することを含み、ここで皮膚の状態若しくは疾患またはその少なくとも1つの症状の治療がもたらされる、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記皮膚の状態または疾患が、以下から成る群から選択される少なくとも1つの状態または疾患を含む、項目50に記載の方法:創傷、瘢痕、瘡、日焼けによる損傷、潜在性のウイルス感染症(例えば、HSV、HPVへの)、糖尿病性潰瘍を含む潰瘍、熱傷、アトピー性皮膚炎、乾癬、ならびに皺、色素沈着過剰、赤み、酒さ、乾燥、亀裂、張りの喪失、弾性の喪失、菲薄化、および活力の喪失を含む加齢の影響。
(項目53)
前記CBP/カテニン拮抗剤が、表1に包含されるかまたは別途本明細書に開示される化合物およびその塩の群から選択される少なくとも1つである、項目50〜52のいずれか1項に記載の方法。
(項目54)
前記CBP/カテニン拮抗剤が、本明細書に開示されるそのアルキルおよび/または脂肪酸エステル誘導体を含む、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記CBP/カテニン拮抗剤が、ICG−001または本明細書に開示されるその活性アルキルおよび/若しくは脂肪酸エステル誘導体を含む、項目53に記載の方法。
(項目56)
前記CBP/カテニン拮抗剤の投与が、局所、歯肉、頬側、皮下、および経口投与のうちの少なくとも1つを含む、項目50に記載の方法。
(項目57)
少なくとも1つの他の治療薬の同時投与または少なくとも1つの他の治療薬による補助治療を含む、項目53に記載の方法。
(項目58)
前記対象を、抗炎症剤で、同時にまたは補助的に治療することを含む、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記抗炎症剤がステロイドまたグルココルチコイドステロイドを含む、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記少なくとも1つの抗炎症剤が、以下から成る群から選択される、項目58に記載の方法:短時間作用性β2−作用薬、長時間作用性β2−作用薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド剤、全身性副腎皮質ステロイド剤、肥満細胞安定剤、ロイコトリエン修飾因子、メチルキサンチン類、β2−作用薬、アルブテロール、レバルブテロール(levalbuterol)、ピルブテロール、アルホルモテロール(artformoterol)、ホルモテロール、サルメテロール;イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含む抗コリン作用薬;ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン(methyprednisolone)、プレドニゾロン、プレドニゾンを含むコルチコステロイド剤;モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートンを含むロイコトリエン修飾因子;クロモリンおよびネドクロミルを含む肥満細胞安定剤;テオフィリンを含むメチルキサンチン類;イプラトロピウムおよびアルブテロール、フルチカゾンおよびサルメテロール、グルココルチコイドステロイド類、ブデソニドおよびホルモテロールを含む配合剤;ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン、およびヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン薬;タクロリムスおよびピメクロリムスを含む免疫系調節薬;シクロスポリン;アザチオプリン;ミコフェノール酸モフェチル;ならびにそれらの組み合わせ。
(項目61)
前記1つの追加の治療薬が、抗菌薬、抗真菌薬、および抗生物質から成る群から選択される、項目57に記載の方法。
(項目62)
前記少なくとも1つの追加の治療薬が、以下から成る群から選択される、項目61に記載の方法:シクロスポリン、ヒアルロン酸、カルメロース、マクロゴール(類)、デキストランおよびヒプロローゼ(hyprolose)、ナトリウムおよびカルシウム、ナトリウムおよびポビドン、ヒプロメロース、カルボマー、アミカシン、ゲンタミシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ゲルダナマイシン、ヘリミシン(herimycin)、ロラカルベフ、エルタペネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン/セファロシン(cefalothin)、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェプリム(cefeprime)、テイコプラニン、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、ペニシリン、ピペラシリン(peperacillin)、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、マフェニド、プロントシル(protosil)、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソクサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン(lincoamycin)、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン(platensimycin)、ピラジンアミド、キヌプリスチン/ダルフォプリスチン、リファンピン/リファンピシン、チニダゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール(teronazole)、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、シクロピロックス、フルシトシン、グリセオフルビン、ゲンチアナバイオレット,ハロプロジン、トルナフテート、ウンデシレン酸、ならびにそれらの組み合わせ。
(項目63)
表面組織への創傷において瘢痕を減少させるための創傷の治療を含み、ここで瘢痕が減少する、項目52に記載の方法。
(項目64)
治療が、表皮または真皮の層化を加速させることを含む、項目52に記載の方法。
(項目65)
治療が、前記創傷への少なくとも1つの細胞型の細胞遊走を増加させる、項目52に
記載の方法。
(項目66)
前記細胞遊走または細胞増殖の種類が、ケラチノサイト、繊維芽細胞、表皮細胞、真皮細胞、上皮細胞、肥満細胞、好中球、リンパ球、およびマクロファージから成る群から選択される少なくとも1つの細胞を含む、項目65に記載の方法。
(項目67)
治療が、血管またはリンパ管の血管新生を加速させる、項目52に記載の方法。
(項目68)
治療が、創傷でのコラーゲン沈着を増加させる、項目52に記載の方法。
(項目69)
裂傷、擦過傷、断裂傷、穿刺創、化学熱傷、熱傷、または放射能誘発性の熱傷、切り傷、擦り傷、切開創、水泡、糖尿病性潰瘍、床ずれまたは褥瘡、皮膚移植、および手術創から成る群から選択される少なくとも1つの創傷型の、表面組織への創傷またはその症状を治療することを含む、項目52に記載の方法。
(項目70)
皮膚の状態またはその少なくとも1つの症状を美容的に治療する方法であって、それを必要とする対象に、皮膚の状態またはその少なくとも1つの症状を美容的に治療するのに十分な量のCBP/カテニン拮抗剤を投与することを含む、方法。
(項目71)
前記CBP/カテニン拮抗剤を、体性皮膚幹細胞の対称分裂と比較して、または体性皮膚幹細胞の対称分裂を犠牲にして、非対称複製分裂の数を増加させるのに十分な様式および量で投与することを含み、皮膚の状態またはその少なくとも1つの症状の美容的治療がもたらされる、項目70に記載の方法。
(項目72)
皮膚の状態が、皺、瘢痕、色素沈着過剰、赤み、酒さ、乾燥、亀裂、張りの喪失、弾性の喪失、菲薄化、および活力の喪失から成る群から選択される、少なくとも1つの状態または疾患を治療することを含む、項目70に記載の方法。
(項目73)
前記CBP/カテニン拮抗剤が、表1に包含されるかまたは別途本明細書に開示される化合物およびその塩の群から選択される少なくとも1つである、項目70〜72のいずれか1項に記載の方法。
(項目74)
前記CBP/カテニン拮抗剤が、本明細書に開示されるそのアルキルおよび/または脂肪酸エステル誘導体を含む、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記CBP/カテニン拮抗剤が、ICG−001または本明細書に開示されるその活性アルキルおよび/若しくは脂肪酸エステル誘導体を含む、項目73に記載の方法。
(項目76)
前記CBP/β−カテニン拮抗剤の投与が、局所、歯肉、頬側、皮下、および経口投与のうちの少なくとも1つを含む、項目70に記載の方法。
用語「CBPタンパク質」は、CREBが「cAMP応答要素結合」の略記であるCREB結合タンパク質としても知られるタンパク質を指す。このタンパク質は当該技術で周知であり、たとえば、Takemaruら、J.Cell Biol.149:249−54(2000)および米国特許第6,063,583号を参照のこと。CBPの1〜111はCBPのN末端から特定した、タンパク質CBPの最初の111個のアミノ酸を指す。
本発明の特定の態様は、幹細胞集団において対称分裂を犠牲にして複製型非対称分裂の数を増やすのに使用するためのCBP/カテニン(たとえば、CBP/β−カテニン)を含む組成物を提供して、加齢または加齢の状態若しくは疾患、または少なくともその症状の1つを治療することを提供する。
幹細胞は本目的では、休止のままでいる(すなわち、本質的に何もしない)または細胞周期に入って2個の嬢細胞を生じる有糸分裂(すなわち、細胞分裂)を経る能力を有する特定の微細環境にまたは適所に局在する細胞である。理想的には、非対称の均衡が維持され、それによって嬢細胞の一方は幹細胞として適所でそのままでいる一方で、嬢細胞の他方は分化過程を前に進み、「一時的な増幅集団」を提供して組織の恒常性を維持する(図1)。
Wntシグナル伝達
出願者の当初の目標は、対称性と非対称性を研究するための医薬ツールを開発することではなく、むしろ、異常なWnt経路の活性化を阻害する方法を見つけることであった。遺伝子、腺腫様多発結腸ポリープ(APC)またはβ−カテニンにおける変異に起因して、結腸癌のおよそ90%ではWntシグナル伝達カスケードが構成的に活性化されている。従って、元々の考えは、この異常なWntシグナルに拮抗することができれば、結腸直腸癌に対する新しい治療戦略を提供し得るというものだった。
CBPおよびp300は約300kdの大きなタンパク質である。それらは長い間冗長な役割を有するとみなされ、文献では1つの同一のタンパク質として処理されてきた。最近の研究では、CBPおよびp300は転写の主要指揮者としてのその役割で多数のタンパク質と相互作用することが明らかにされている。その高い相同性にもかかわらず、蓄積している証拠によって、CBPおよびp300は冗長ではなく、試験管内および生体内の双方で明確で独自の役割を有することが示されている(10−12)。マウスにおける標的化変異誘発の研究は、哺乳類の発生が、CBPおよびp300の遺伝子量に極度に感受性であることを実証している。CBPの標的化変異についてヘテロ接合体のマウス(CBP+/−)は、骨格異常を呈することが示され、そのいくつかは、比較的稀な遺伝子疾患であるルビンシュタイン・テイビ症候群(RTS)に似ることが示されている(13)。p300の変異マウスの解析はp300の遺伝子量も発生に重要であることを示した(14)。印象的なことに、CBPヘテロ接合体(CBP+/−)およびp300ヘテロ接合体(p300+/−)のマウス胎児はノックアウト(p300−/−およびCBP−/−)胎児に類似する外脳症の表現型を示す(15)。高い相同性および類似する発現パターンにもかかわらず、CBPおよびp300は遺伝子の調節において独自の明確に異なる役割を担うことが大きく明らかになっている。出願者は最近、TCF/β−カテニンが介在するサバイビンの転写の調節でCBPおよびp300が異なる機能を有することを明らかにした(16,17)。これらの結果は、細胞の増殖、分化および発生におけるCBPおよびp300についての非冗長な役割を明らかにしている他の出版物に一致する(10,14,18,19)。Rebelら(20)は、造血幹細胞(HSC)モデルを用いて、p300ではなくCBPがHSCの自己複製に必須であるが、一方p300は適正な造血分化に決定的であると結論付けた。Ugaiら(21)は、RAが誘導するF9の分化にCBPではなくp300が絶対的に必要とされることを見い出した。
出願者の医薬ツールは、小分子二次構造鋳型化学ライブラリの細胞に基づく前向き化学ゲノムスクリーニングを用いて特定された(22)。遺伝子APCの変異のために、SW480結腸癌細胞はβ−カテニンの核への構成的な移行を示すので、コンセンサスTCF/カテニンルシフェラーゼレポーター構築物TOPFLASHによって評価されるようにWnt/カテニンの高い基本的な転写物を示す。このレポーター系を用いて、出願者は以前、3μMのIC50を有する化合物ICG−001を特定した(図2a)。アフィニティクロマトグラフィ法を利用し、機能獲得/機能喪失戦略を用いて、これら2つのコアクチベーターがアミノ酸レベルではさらに高い相同性を伴って93%まで同一であるにもかかわらず、ICG−001は高い親和性(約1nM)で特異的にコアクチベーターCBPに結合するが、重要なことに密接に関連するp300には結合しないことを確定させ、その後、立証した(22,23)。
ICG−001に加えて、mES細胞における多能性の維持に関する大きな化学ライブラリの選抜は、IQ−1と呼ばれる別の化合物の特定を導いた(図2b)。IQ−1はWnt依存性の様式で長期間の培養にてマウスの胚性幹細胞の多能性を維持する。その後、出願者はIQ−1がセリン/スレオニンホスファターゼPP2AのPR72/130サブユニットに結合することを見出した。IQ−1のPR72/130への結合は、未だはっきりしないメカニズムを介してSer89にてコアクチベーターp300のリン酸化の低下をもたらす。出願者はまた、Ser89でのp300のリン酸化がβ−カテニンのp300への結合親和性を高めることも見出した。IQ−1はp300とβ−カテニンとの間の相互作用を低下させ、それによってCBP/βカテニンの相互作用を高める(24)。
Wntシグナル伝達は発生全体にわたって重要な役割を担う。ほぼ全員がWnt/カテニンのシグナル伝達は幹細胞の生物学で重要であることに同意するであろうが、Wntシグナル伝達が幹細胞/前駆細胞の増殖および能力(多能性)の維持または分化に重要であるかどうかについての意見の一致はない。Wnt/カテニンのシグナル伝達はES細胞における多能性を維持することが明らかにされ(24,26)、最近、TCF依存性の方式
でのカギとなる多能性転写因子Oct4の発現の維持に関するβ−カテニンの決定的な役割が示された(27)。Wnt/カテニンのシグナル伝達はニューロン幹細胞/前駆細胞の増殖を高めることが示されている。
出願者の以前の研究の1つは、ICG−001によって2つのタンパク質CBPとp300の間の相互作用を選択的に阻止することは分化プログラムの開始をもたらすことを明らかにした。このことは、コアクチベーターの差次的な利用という出願者のモデルの開発を導いた(16,24)。そのモデルはWnt/カテニンのシグナル伝達カスケードにおけるコアクチベーター、CBPとp300の明確に異なる役割を強調する(図3Aおよび3B)。モデルの決定的な特徴は、CBPまたはp300のいずれを利用するかの決定がそれぞれ、細胞を導いてそれぞれ増殖/潜在力の維持または分化的転写プログラムのいずれかを開始する最初の決定であるということである。この最初のステップには、他のエピジェネティックな修飾(たとえば、ヒストンのメチル化/脱メチル化およびヒストンのアセチル化/脱アセチル化等)、ならびに一時的に増幅する集団のその後の増殖および/または系列分化決定の双方についての追加の転写因子の動員が続くことに留意のこと(Wendetal. manuscript under revision Cancer Cell, Ma et al Oncogene 2005)。言い換えれば、p300またはCBPのいずれかと組むカテニンの最初のステップは、すべてではなく、究極の目的でもなく、むしろ開始する過程であり、それには、細胞の潜在力、系列および背景に応じた他の内因性タンパク質、コアクチベーター、酵素(たとえば、ヒストン脱アセチル化酵素、DNAメチルトランスフェラーゼ等)および転写因子の関与が続く。このモデルは、CBP/カテニンが介在する転写は幹細胞/前駆細胞の維持および増殖に決定的であるが、p300/カテニンの利用は、分化を開始し、細胞の潜在力を低下させる転写プログラムに介在することを仮定する。
通っている。CBP/カテニン部門の潜在力および活性化が初期設定経路であると仮定して、発生を進めるには、ある時点で増殖を止め、非対称に分裂する細胞周期を出て分化の過程を開始しなければならない(図5)。興味深いことに、アキシン2の発現は多数の種類の腫瘍にてDNAのメチル化を介してサイレントにされることが多い。
用にて決定的な役割を担っている。従って、β−カテニンの喪失はその転写上の役割および細胞/細胞の相互作用における役割の双方に影響を及ぼし得る。Wnt/カテニンのシグナル伝達に関連する複雑性にさらに付け加えることは、多数の増殖因子(TGFβ、EGF、HGF等)、キナーゼ(たとえば、Src、bcr−abl)および接着分子(たとえば、E−カドヘリン)の不活化を含む、β−カテニンの核への移行を高めることができるWntのシグナル伝達カスケードを越える多数のメカニズム/経路が存在するという事実である(FrontBiosci.2008 May 1;13:3975-85.Microenvironmental regulation ofE-cadherin-mediatedadherens junctions. Giehl K, Menke A.)。
急性前骨髄性白血病(APL)は、ビタミンAの誘導体である全トランスレチノイン酸(ATRA)への感受性のために骨髄性白血病の中でも独特である。ATRAによる治療は、RARからNCOR−HDACL複合体を解離し、癌遺伝子の転写因子およびその異常な作用を標的とすることによってDNAの転写と未成熟な白血病前骨髄球の成熟顆粒球への分化を可能にする。他のほとんどの化学療法とは異なって、ATRAは悪性細胞を直接殺傷するのではなく、それらを分化するように誘導する。多数の科学的研究は、結腸癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌および皮膚癌を含む癌の予防におけるビタミンDの考えられる役割も検討している。興味深いことに、ATRAおよびビタミンDは双方とも、それぞれの転写複合体(RAR/RXRおよびVDR/RXR)を介して場合によっては(たとえば、結腸直腸癌細胞)、異常なWntシグナル伝達に拮抗することができる。しかしながら、たとえば、ATRAおよびWntによる遺伝子発現の活性化に対する相乗効果の報告もある(47)。興味深いことに、CBPおよびp300双方のアミノ末端におけるLXXLL配列は、これら、ならびに他の核受容体のシグナル伝達複合体(たとえば、ER、ARおよびPPAR)を動員することができる。これは、カテニン(βおよびγの双方)と相手を組むこれらコアクチベーター(すなわち、CBPおよびp300)の同じ領域であり、CBP/カテニンの拮抗剤(たとえば、ICG−001)もこの領域に結合する。これら核受容体リガンドは、特定のCBP/カテニンの拮抗剤によって、出願者が観察した幹細胞集団に対する同一の分化効果の多数を有する。ビタミンAおよびビタミンDは双方とも発生に必要とされ、成人にて多数の有益な健康効果を有するけれども、双方とも高レベルでは催奇形性である。従って、マウスの発生の我々の研究過程で最も驚くべき知見の1つは、ICG−100によってCBP/カテニンの相互作用に対して選択的に拮抗することが非常に高レベルでさえ、極めて安全であると思われ、明らかに有害効果を有さなかったことである。6週齢にて受胎(約E0.5)から出生(約E20)までの本質的に妊娠の全体にわたって高用量のICG−001(0.5M)によって局所的に処理した母親から生まれたマウスがその同腹仔と比較して正常な体重および大きさを示し、第二世代を繁殖することができたということは、生殖細胞集団に有害効果はなかったという事実を証明している。このことは、実際に調べたあらゆる臓器系(すなわち、脈管系、心臓、肺、CNS、四肢等)で発生に劇的な欠陥を生じる、子宮内でのp300/カテニンの相互作用の選択的拮抗(Kahn、未発表)とは劇的に対照的である。上で考察されたデータに基づいて、出願者はビタミンA(ATRA)およびビタミンDが出願者の低分子のCBP/カテニンの拮抗剤のようにある程度挙動する天然に存在する分子であることを提唱している。それらは、核受容体複合体(すなわち、それぞれRAR/RXRおよびVDR/RXR)を介してCBPに結合することによってCBP/カテニンの相互作用に拮抗することができる。しかしながら、そして非常に重要なことに、幾つかの主な差異がある。CBP/カテニンの拮抗剤は直接的であり(すなわち、それらは直接CBPに結合し、共受容体を必要とせず、共受容体は癌では低下するまたはサイレントになる/失われることが多い)、純粋なCBP/カテニンの拮抗剤である。さらにそれらは確率的な分化(すなわち、非決定的な)を可能にするが、ビタミンAおよびビタミンDは、多分、その系列偏向作動特性を介してCBP/カテニンの相互作用に拮抗した後、高い用量で胚の発生に対して有害な効果を有する(図6)。
癌
結腸直腸癌におけるWntシグナル伝達の重要性は議論の余地がない。従って、ICG−001の治療上の有用性についての出願者の検討は全く当然のことながら、結腸癌で開始した。出願者はこの化合物がサバイビンを下方調節したことを示している。サバイビンは、癌で普遍的に上方調節される第4の転写物であり、カスパーゼ活性化の既知の阻害剤であり、細胞質分裂でも重要である。サバイビンの阻害に続くカスパーゼ活性の上昇は、結腸直腸癌での選択的細胞傷害性で現れるが、正常な結腸上皮細胞では現れない。生体内では、ICG−001は、Minマウスでポリープを軽減するのにおよびヌードマウスの結腸癌のSW620異種移植モデルで腫瘍増殖を低減するのに、その双方で有効である(23)。
本発明の特定の態様によれば、正常な成体の体性/組織性の幹細胞と癌性幹細胞(CSC)の間での類似性は、体性幹細胞の維持を調節するのに関与するシグナル伝達経路(たとえば、Wnt、ヘッジホッグおよびノッチ)もCSCの調節に関与することを示唆している(48〜50)。これら同一の経路の異常な調節は同じ組織における腫瘍性増殖をもたらす。過去数年にわたって、白血病、乳癌、肺癌、脳腫瘍、結腸癌、前立腺癌および膵臓癌における癌性幹細胞の存在に関する証拠が増えている。これらの癌性幹細胞は、体性または組織性の幹細胞に類似するマーカーおよび細胞性挙動を持つ。CSCは再発および転移の原因であると考えられている。腫瘍の中で、大半は薬剤感受性で/分化した細胞で構成され、CSCは一般に腫瘍の中で小さな比率を表すに過ぎない。現在の治療法は、薬剤感受性で/分化した細胞の大半を殺傷するように設計されているが、CSCを殺傷するようには設計されておらず、それは多剤耐性遺伝子によって少なくとも部分的に保護されたままであり、再発および転移をもたらす。最近、種々の型のCSCにおいて、出願者は、ICG−001によってCBPとカテニンの間の相互作用を選択的に阻害することによって、癌性幹細胞が腫瘍細胞集団の大半に似たように表現型上見え、挙動するものに分化するように強要し、それによって標準の既存の治療法にそれらを感作することを実証することができている。本開示の文脈/範囲の中で、出願者は出願者の知見を手短に強調する。
上皮特異的抗原/上皮細胞接着分子(ESA/EpCAM)、CD44、ヘキスト色素による排除(サイドポピュレーション、SP)、アルデヒド脱水素酵素の陽性(ALDH)および細胞表面抗原CD24と系列特異的マーカーの非存在を含む種々の表現型マーカーによって特定されている乳癌性幹細胞は、わずか200個の少数で動物にて腫瘍を形成することができ、その後、元々の腫瘍の非均質性を反復する増殖と分化を行う。Wnt、ノッチおよびヘッジホッグを含む幾つかの発生経路は、これら幹細胞の自己複製を調節することが知られている。これらの経路のそれぞれにおける変化が動物モデルにて乳癌を生成することができ、ヒトの乳腺の発癌に関連付けられている。しかしながら、これらの経路を操作する医薬的アプローチは、正常な成熟および分化における異常が見られたノッチ経路の早期の結果によって証拠付けられたように、関連するネットワークの多機能で分岐した性質によって複雑化されている。三重陰性乳癌(ER、PRおよびHer2が陰性)(TNBC)は、再発のリスクと死亡率の高い、臓器への転移の素因が高い、ならびにホルモンおよびHER2受容体に対する標的化した治療選択肢が欠如した特に悪性の亜種である。TNBCは、型通りの「基本」の遺伝子発現パターンによって証拠付けされるように生物学的に識別可能であり、BRCA−1の変異を含む乳癌のほとんどの症例もこの亜種の範囲内に入る。TNBCの分類は、乳腺の管上皮の幹細胞に類似する遺伝子発現パターンによって規定される乳癌の基本的な亜種に密接に近似する。三重(ER、PRおよびHER2)陰性並びにサイトケラチン5/6、EGFRおよびビメンチンの発現によって定義される基底型症例の190人の患者の1回の試験では、Wnt経路の活性化の従来の読み取りであるβ−カテニンの核での蓄積が基底型症例で濃縮されることが分った。さらに、高いレベルのβ−カテニンを示すこれらの症例は予後がより悪く、アフリカ系アメリカ人でさらに頻度が高かった。他の試験も同様に、β−カテニンの核での局在化は三重陰性の患者で一般にさらに共通することを示している。
BCR−ABL拮抗剤、グリベック/イマチニブ(IM)で治療した慢性段階のCML患者にて今日までに達成された驚くべき臨床的成功にもかかわらず、進行した段階の患者における応答は長続きしないことが多く、患者は例外なく疾患の進行を被ることになる。さらに、IMに対する耐性が年間、患者の2〜4%で発生し、IMの用量の上昇は一般に疾患を制御するには十分ではない。BCR−ABLの低い発現による休止CML幹細胞のチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)に対する非感受性および高いWnt/カテニン転写の特徴である核カテニンレベルの上昇に関連した薬剤耐性白血病細胞クローンの出現を含む、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)耐性に寄与する幾つかのメカニズムが提案されている。興味深いことに、多数のWntシグナル伝達に関連する遺伝子は、CMLで、特に疾患の進行にとともに上方調節される(53)。Wntシグナル伝達カスケードの負の調節因子のエピジェネティックなサイレンス化もCMLを含む白血病に伴うことが多い。最近、出願者は、イマチニブ耐性(IR)のCML集団が休止白血病幹細胞集団と一致する特徴を示し、特定の低分子阻害剤ICG−001がCBPとβおよびγ双方のカテニンとの相互作用を阻害することによって(9)、具体的には試験管内および生体内の双方でIR細胞の分化を誘導することを明らかにしている。具体的には、移植したヒトCMLの高度に免疫不全の(NOD/SCID/IL2rγ−/−)マウスモデルを用いて、出願者は、低分子ICG−001によってCBPとカテニンの間の相互作用を特異的に阻害することによって、薬剤耐性の白血病幹細胞を排除することができることを明らかにした。重要なことに、これは、正常な内因性の造血に対する有害効果なしで(すなわち、正常な造血幹細胞(HSC)を損傷せずに)実施することができる。1治療単位(白血病の移植後13〜41日目から28日間)のCBP/カテニンの拮抗剤とbcl−ablの拮抗剤で治療したマウスは、白血病が本質的に治癒し、白血病を移植しなかったその同腹仔と同じくらい長く生きる(およそ2年)。
最も一般的な特発性間質肺炎である特発性肺線維症(IPF)および通常型間質性肺炎(UIP)は、肺の破壊を招く過度の線維芽細胞の増殖および細胞外マトリクスのリモデリングを特徴とする破壊的な進行性疾患である。一様に致命的なこの疾患に対する有効な治療法は現在のところ存在しない。新たなパラダイムは、肺胞上皮細胞の損傷およびIPFの病態形成における無調節の修復についての中心的な役割を提案している。上皮に対する損傷は、線維芽細胞活性化とマトリクス沈着のカスケードを開始すると考えられ、素因のある宿主では、それらは正常な創傷治癒の経過におけるようには解決できない。上皮細胞は過度のアポトーシスを経るが、線維芽細胞はアポトーシスを受けいれにくく、高い生存を示す。ブレオマイシンが誘導する肺損傷のよく調べられたモデルを広範に用いて、肺線維症の病態形成に関与する考えられる経路を検討し、治療方法が探索されている。ヒト疾患の反復発生に関する一部の限定にもかかわらず、IPFで上方調節される多数の経路(たとえば、TGF−βおよびWnt/β−カテニン)はブレオマイシンに続いても上方調節される。BAT−galトランスジェニックマウスを利用して、出願者は、肺におけるWntシグナル伝達の異常な活性化が損傷後誘導されることを明らかにした。ブレオマイシンの鼻内投与は、BAT−galトランスジェニックマウスの気道および肺胞上皮にて顕著なlazZの発現を引き起したが、それは、Wnt/β−カテニン/CBPが作動させる転写の特異的阻害剤であるICG−001によって有意に低下した。ブレオマイシン処理はまた、線維症、ECM沈着およびEMTに特異的に関連する多数の遺伝子(たとえば、S100A4、MMP−7、CTGF、コラーゲンIおよびIII型、フィブロネクチンおよびTGF−β1)の発現を劇的に高めたが、それらの幾つかは既知のWnt/β−カテニンの標的遺伝子である。ICG−001による処理はこれらの遺伝子の発現を対照のレベルまで本質的に低下させた。最近の証拠はブレオマイシン処理の投与に続く線維症におけるEMTの有意な役割を示唆している。マウスにおける生体内でのブレオマイシンが誘導する線維症モデルおよびIPF患者に由来する試験管内での線維芽細胞の双方においてICG−001はS100A4/FSP−1の発現を有意に低下させた。S100A4/FSP−1は、気道のリモデリングによって特徴付けられる疾患の共通する経路を表し得るEMTの特徴であることが示唆されている。特定の態様によれば、METに関連するCBP/β−カテニンの拮抗を介したS100A4/FSP−1発現の低下。さらに、出願者はラットのII型肺上皮細胞を用いて試験管内で、ICG−001がEMTで通常上昇している遺伝子であるα−SMAおよびI型コラーゲンのTGF−β1が誘導する上方調節を妨げることを明らかにした。重要なことに、カテニンの活性化および核への移行のメカニズム(すなわち、WntまたはTGF−β1等)に関わりなく、ICG−001はEMTに関連する異常な転写性のCBP/カテニンの活性に選択的に拮抗することができる。生体内でのICG−001の予備処理は肺線維症の重症度を有意に低下させた。大いに異なって、同じ10日間でのデキサメタゾン(1日当たり1mg/kg)の投与は炎症性の細胞浸潤を有意に低下させたが、間質および肺胞の線維症に影響を及ぼさなかったということは、動物モデルまたは肺の線維増殖性疾患の患者における肺線維症を改善することができなかったコルチコステロイドの以前の報告に一致する。一層さらに重要なことに、ICG−001はマウスのモデルで確立された線維症を反転することができた(54)。
アルツハイマー病(AD)は高齢者における認知症の最も一般的な形態である。AD患者は認知、学習および記憶において漸次の階層的な低下を示す。これらの症状は、小線維β−アミロイド(Aβ)ペプチドで構成される細胞外の老人斑、超リン酸化されたタウを含有する細胞内の神経原線維のもつれおよび神経変性の蓄積と相関している。これら一見したところ無関係な現象をADの進行と連鎖させるよう十分な尽力が向けられてきたが、これらは神経の恒常性と可塑性において一般的に根底にある欠陥の識別可能な発現であり得る。その変異が家族性アルツハイマー病(FAD)の早期発症に関連するプレセニリン−1(PS−1)は、β−カテニンを含むタンパク質のアルマジロファミリーのメンバーと相互作用することが示され、Wntシグナル伝達とADの病理の間で考えられる連鎖を提供している。
部分的には上述の結果に基づいて、癌性幹細胞と正常な体性幹細胞に対するCBP/カテニンの拮抗剤の差次的効果(すなわち、強要された分化および排除と明らかな欠失のない分化が高める修復)は、明らかに細胞固有のことであり、CSCと正常な体性幹細胞のCBP/カテニンの拮抗剤による選択的ターゲティングのせいではないという考えが出願者に浮かんだ。特定の態様によれば、従って、出願者は、CBP/カテニンの拮抗剤が癌性幹細胞の固有の特性を利用し、種々の変異(たとえば、p53、PTEN)に起因して非対称分裂を犠牲にして対称分裂の数を増やすが、正常な内因性の幹細胞は優先的に非対称に分裂し、嬢細胞の一方は適所にとどまり、他方は修復過程を含む新しい組織を生成するのに必要とされる一時的な細胞増幅に進むという仮説を立てた。興味深いことに、対称分裂が複製であるかどうか(すなわち、潜在力の同じレベルを維持する)、またはそれらは分化の対称分裂であるかどうか(すなわち、双方の細胞が潜在性ではない状態に進む)の選択はそれぞれ、CSC集団と非CSC幹細胞集団に相関すると思われる。
上述のデータは、p300/カテニンの転写を犠牲にしたCBP/カテニンの転写の増加が、非対称分裂を犠牲にして対称分裂の数を増やすことを明らかに実証している(試験管内および生体内の双方で)。しかしながら、分化的にまたは非分化的に対称分裂する決定には、細胞にとって固有のおよび外来性の双方の他の追加の情報が関与する。さらに、正常の体性幹細胞では、生体内で対称分裂を強要する試みは、複製、非分化的分裂の数の増加、従って幹細胞プールの増加を優先的に導かないことが多く、むしろ高い対称性の分化的分裂を導き、それによって体性幹細胞集団の未成熟枯渇を招くと思われる。この所見について考えられる論理的根拠はCairnsによって35年を超えて以前に記載された「不死鎖仮説」に戻る。(59)簡単に述べると、幹細胞は有糸分裂を受ける際、元々のコピーされていないDNA鎖を保持し、最終分化に向かっての途をたどり続ける嬢細胞に複数のコピー誤差を含有する複製された鎖を渡そうとする。このようにして、生物の生涯にわたって保持される、適所で長く生きた幹細胞集団のDNA変異の総数は、最少化される。これは、特に高齢の生物における幹細胞集団を保護するための固有の防御メカニズムであり、組織および臓器系の維持および修復の長期の忠実性を可能にすると思われる。際立って対照的に、形質転換した幹細胞は、固有のまたは獲得した変異(たとえば、p53、PTEN、KRAS等)の組み合わせを介してこの本来の安全機能を乗り越え、対称性の非分化的分裂を優先的に経て、それによってDNA変異を運ぶ細胞を伴った幹細胞プールを増やし、それによって時間を経て、ゲノムの安定性および修復と維持の忠実性を低下させる。
本発明の特定の態様によれば、我々が加齢するにつれて、我々の生体の恒常性および修復過程の忠実性および効率は低下していく。原則としてこのことは恒常性および修復を作動させるのに必要とされる組織幹細胞集団の減少により得るが、特定の態様によれば、組織幹細胞集団(HSC、皮膚/毛髪等)の減少よりはむしろ、体性幹細胞の数の増加がある。しかしながら、さらなる態様によれば、恒常性および修復の間に再生プールとして役立つこれら幹細胞の「有効性」は加齢とともに低下する。興味深いことに、早期老化および損傷(すなわち、線維症の増加)後の修復の有効性の低下の幾つかのマウスモデルはWntシグナル伝達の上昇を示している(60〜62)。
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本発明の特定の態様は、発毛および/または再発毛を促進することおよび/または脱毛(たとえば、加齢対象にて)(および毛髪色素形成の喪失)を防ぐまたは遅らせることにおいて使用するためのCBP/カテニン(たとえば、CBP/β−カテニン)の拮抗剤を含む組成物を提供する。
ThompsonおよびSisk(全体が参照によって組み入れられるCell Cycle 5:17, 1913-1917, 2006)で手短に概説されたように毛周期は、毛包成長(成長期)、その後の退行(退行期)および休止(休止期)の時期に分けられる。退行期では、毛包の下半分がアポトーシスによって完全に破壊される。休止期に続いて、毛包幹細胞が増殖するように誘導されると毛包の成長期が再開し、その子孫が移動し、毛球を構成する細胞種に分化する。毛包再生について最も広く受け入れられているモデルであるバルジ活性化仮説は、毛包の下部の退行が皮膚乳頭(DP)の間葉細胞を幹細胞適所(バルジ)の近傍にもたらし、DPからの拡散性のシグナルが休止幹細胞に達するのを可能にすると記述している。ソニックヘッジホッグ、WntおよびTGF−βファミリーメンバーを含む多数のシグナル伝達経路が毛包の再生に関連付けられている。
Wntシグナル伝達は、当該技術で広く理解されているように(多分幹細胞が介在する過程を介して)毛包循環に関連付けられている。無毛(Hr、以前はhr)遺伝子変異は毛周期を解析するのに特に有用であり、これらのマウスでは最初の被毛の成長は正常であるが、いったん被毛が脱落し、毛包が退行すると、毛包は再生できず、脱毛は永続的になる。ThompsonおよびSisk(同上)は、無毛タンパク質(HR)(核受容体コリプレッサー)が毛周期の間、Wntシグナル伝達を制御する遺伝子発現を調節し、特にHRがWntシグナル伝達の阻害因子であるWiseの発現を抑制し、毛周期に必要とされるWntシグナル伝達のタイミングの制御で役割を担うので、Wntシグナル伝達を促進することによってHRが正しい毛包再生を調節するモデルを支持すると要約している。このモデルに一致して、Beaudoinら(全体が参照によって組み入れられるPNAS102:14653-14658, 2005)は、前駆角化細胞におけるHRのトランスジェニック発現がHr−/−マウスにおける毛包再生を救済し、毛包の再生に一致してこれらの細胞でWiseがHRによって抑制され、それによってHRが毛包再生に必要とされるWntシグナル伝達の正確なタイミングを調節するモデルでHRとWntの機能を結びつけることを示している。さらに、Lyubimovaら(全体が参照によって組み入れられるTheJournalof Clinical Investigation 120:446-456, 2010)は、マウスの皮膚におけるN−WASPの欠損は重篤な脱毛症を招くことを示し、さらに、N−WASPとWntシグナル伝達の間の関連性を示し、N−WASPが、毛包前駆細胞の分化を調節する、β−カテニン依存性の転写の正の調節因子として作用することを提案している。
しかしながら、発毛が再開する正確なメカニズムは完全には理解されておらず、複数のシグナル伝達経路が関与する可能性が高い。たとえば、Botchkarevaら(全体が参照によって組み入れられるJournalof Investigative Dermatology doi:10.1038/sj.jid.5700537,2006;)は、ヒトの成長期毛包の毛母体および外毛根鞘の増殖している角化細胞にてサバイビンが発現され、その発現は退行期の進行とともに低下し、成長期毛包におけるサバイビンの発現はWnt/β−カテニンのシグナル伝達によって制御され、サバイビンの二重機能(増殖を促進し、アポトーシスを妨げる)がHFの周期的挙動を制御する繊細な増殖/アポトーシスの均衡の制御に関与し得る証拠を提供している。Botchkarevaらは、試験管内での微小切開した毛包モデルにて、β−カテニン拮抗剤のICG−001がサバイビンの発現を低下させ、毛髪繊維の伸長も用量依存性に有意に抑えることを示した。
上記で論じたように、ロゲインの有効成分であるミノキシジルの活性は皮膚乳頭細胞にてアデノシン受容体を介してもたらされる。幾つかのアデノシン受容体は皮膚乳頭細胞で発現される(A1、A2AおよびA2B)(LiM., et al., J. Invest. Dermatol. 117,
1594-1600, 2001)。
一般に、本出願の目的では、用語「治療すること」は、疾患、障害または状態またはその1以上の症状の進行を反転する、緩和する、抑制する、またはそれを予防することを指し、または含み、「治療」および「治療上」は本明細書で定義されるような治療することの行為を指す。
特に例となる実施形態では、本発明のCBP/カテニン(たとえば、CBP/β−カテニン)の拮抗剤は、治療組成物が発毛および/または再発毛を刺激し、および/または脱毛を防ぐように化粧組成物および/または治療組成物単独として、または別の化粧剤および/または治療剤と併用して機能し得る。本発明の組成物はそれを必要とする対象に投与することができる組成物を含む。本明細書で使用されるとき、「対象」は生物、好ましくは動物、さらに好ましくは哺乳類、一層さらに好ましくはヒトを指し得る。
特定の対象に対する最も好適な投与の手段は、治療される疾患または状態の性質および重症度、または使用される治療の性質、ならびに治療組成物若しくは追加の治療剤の性質に左右される。特定の実施形態では、経口または局所の投与が好まれる。
本発明の特定の態様は、化粧目的(たとえば、加齢対象)を含む皮膚に関連する疾患または状態を治療するのに使用するためのCBP/β−カテニンの拮抗剤を含む組成物を提供する。皮膚に関連する疾患には、創傷、瘡、日焼け、今のところ治癒法がない特定の皮膚疾患(たとえば、上皮または粘膜組織の潜在的ウイルス感染(たとえば、HSV、HPV))、潰瘍(たとえば、糖尿病)、火傷、アトピー性皮膚炎、乾癬、および加齢の影響(たとえば、皺、色素過剰、乾燥、赤み、亀裂、酒さ、堅さ、弾性、厚さ、外観)を含むが、これらに限定されない皮膚構造で生じる障害が挙げられる。化粧用途には改善が挙げられ、予防機能は皮膚および毛髪の構造の双方で生じる。
いる。
用語「治療すること」は、疾患、障害または状態またはその1以上の症状の進行を反転する、緩和する、抑制する、またはそれを予防することを指し、および含み、「治療」および「治療上」は本明細書で定義されるような治療することの行為を指す。
特に例となる実施形態では、本発明のCBP/カテニン(たとえば、CBP/β−カテニン)の拮抗剤は、治療組成物が創傷関連の疾患または状態の少なくとも1つの症状を防ぐ若しくは緩和する、または適切な創傷治癒を高めるように化粧組成物および/または治療組成物単独として、または別の化粧剤および/または治療剤と併用して機能し得る。本発明の治療組成物はそれを必要とする対象に投与することができる組成物を含む。本明細書で使用されるとき、「対象」は生物、好ましくは動物、さらに好ましくは哺乳類、一層さらに好ましくはヒトを指し得る。
油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフラニルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物のような追加の溶媒、安定化剤および乳化剤のような不活性の希釈剤を含み得る。
特定の対象に対する最も好適な投与の手段は、治療される疾患または状態の性質および重症度、または使用される治療の性質、ならびに治療組成物若しくは追加の治療剤の性質に左右される。特定の実施形態では、経口または局所の投与が好まれる。
本明細書に記載する(老化、加齢に関連する状態または疾患の治療、発毛または脱毛の予防、肌の手入れの)方法の特定の実施形態では、CBP/カテニン(例えば、CBP/β−カテニン)拮抗剤は、表1に含まれる化合物およびその塩の群から選択される少なくとも一つであるか、それ以外で本明細書で開示されるものである。ある特定の態様では、CBP/カテニン(例えば、CBP/β−カテニン)拮抗剤は、本明細書で開示するようなそのアルキルおよび/または脂肪酸エステル誘導体を含む。ある特定の実施形態では、CBP/カテニン(例えば、CBP/β−カテニン)拮抗剤は、ICG−001または本明細書で開示するような活性のあるそのアルキルおよび/または脂肪酸エステル誘導体を含む。
グナルが皮膚の創傷治癒中に上皮分化を誘導することを示している。同様に、例えばGudjonssonら(TheJournal of InvestigativeDermatology 130:1849-1859,2010)は、病変乾癬皮膚で基準Wntシグナルが減ずることを示している。
米国特許出願公開第2005/0250780号 その表2〜6の化合物の例、請求されている化合物を含み、開示されているそれぞれの合成を含む米国特許出願公開第005/0250780号の全ての化合物の属、種およびその立体配座は、ここで出願者に請求されている方法において使用する化合物の例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
式中
R1は−X−R5であり、ここでXは−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−または−SO2−であり、R5はアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり;
R2は水素または−Y−R6であり、ここでYは直接結合、−NH−、−NHC(=O)−、−NHC(=O)O−、−NHC(=O)NH−または−NHSO2−であり、R6はアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり;
R3は−Z−R7であり、ここでZは直接結合、−(CH2)mC(=O)NR8−、−(CH2)kNHC(=O)または−(CH2)kNHC(=O)NR8−であり、R7およびR8は互いに独立してアミノ酸側鎖部分またはアミノ酸側鎖誘導体であり、mは1〜4の整数であり、kは1または2であり;
R4は、化合物の残りの部分を表し;
式中、融合二環式化合物の二つの隣接したCH基または隣接するNH基およびCH基はいずれも二重結合を形成してもよい。
ルであり;R3は
り;R5はC7−C11アリールアルキルであり、式中R2、R4およびR5は互いに独立
して1〜3のハロゲン、1〜3のC1−C3ハロアルキルまたは1〜3のC1−C3アルキルで任意で置換されている。
et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 115-130, 1996;Davis et al., CancerRes., 7247-7253, 2002, Golik et al., Bioorg. Med. Chem.Lett., 1837-1842, 1996)。
−Y−R10(VI)
を有し、式中(VI)は上述の一般式(VI)であり;YはRa、Rb、Rc、X1、X2およびX3から選択される基の酸素、硫黄または窒素であり;
R10はリン酸、ヘミコハク酸、ホスホリルオキシメチルオキシカルボニル、ジメチルアミノ酢酸、アミノ酸またはその塩であり;ここでプロドラッグはホスファターゼまたはカルボキシラーゼの基質となることができ、それにより一般式(VI)を有する化合物に変換される。
Raは窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される1〜3のヘテロ原子を有してもよい、8〜11環員を有する二環式アリール基であり;
Rbは窒素、酸素または硫黄から選択される1〜2のヘテロ原子を有してもよい5〜7環員を有する単環式アリール基であり、その化合物のアリール環はハロゲン化物、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基からなる群から選択される一つ以上の置換基を有してもよく;
Rcは飽和または不飽和C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ペルフルオロC1−C6アルキル基であり;X1、X2およびX3は同一または互いに異なってよく、水素、ヒドロキシルおよびハロゲン化物から互いに独立して選択されてよい。
Eは−(ZR4)−または−(C=O)−であり;Gは存在しない、−(XR5)−、または−(C=O)−であり;Wは−Y(C=O)−、−(C=O)NH−、−(SO2)−または存在せず;Yは酸素または硫黄であり;XまたはZは互いに独立して窒素またはCHであり;R1、R2、R3、R4およびR5は同一または互いに異なり、以下のものからなる群から互いに独立して選択される:アミノ酸側鎖部分;C1−12アルキルまたはアミノ、グアニジノ、C1−4アルキルグアニジノ、ジC1−4アルキルグアニジノ、アミジノ、C1−4アルキルアミジノ、ジC1−4アルキルアミジノ、C1−5アルキルアミノ、ジC1−5アルキルアミノ、硫化物、カルボキシル、ヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換C1−12アルキル;
C1−6アルコキシ;
C6−12アリールまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1−4アルキル、C1−4アルキル、C1−3アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換C6−12アリール;
窒素、酸素または硫黄から選択される1〜2のヘテロ原子を有してもよい5〜7環員を有する単環式アリール−アルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1−4アルキル、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換単環式アリールアルキル;
窒素、酸素または硫黄から選択される1〜2のヘテロ原子を有してもよい、8〜10環員を有する二環式アリールアルキル、またはハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、ヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換二環式アリールアルキル;
窒素、酸素または硫黄から選択される1〜2のヘテロ原子を有してもよい5〜14環員を有する三環式アリール−アルキルまたはハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、ヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換二環式アリールアルキル;
アリールC1−4アルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、ハロゲン、ペルフルオロC1−4アルキル、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリル、ヒドロキシル、アミド、C1−6アルキルオキシC1−6アシルおよびモルホリニル(morphorlinyl)C1−6アルキルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換アリールC1−4アルキル;
シクロアルキルアルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1−4アルキル、C1−4アルキル、C1−3アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換シクロアルキルアルキル;および
シクロアルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1−4アルキル、C1−4アルキル、C1−3アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換シクロアルキル。
Ci−12アルキルまたはアミノ、グアニジノ、C1−4アルキルグアニジノ、ジC1−4アルキルグアニジノ、アミジノ、C1−4アルキルアミジノ、ジC1−4アルキルアミジノ、C1−5アルキルアミノ、ジC1−5アルキルアミノ、硫化物、カルボキシル、ヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換C^12アルキル;
C1−6アルコキシ;シクロアルキルC1−3アルキル;シクロアルキル;
フェニルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1−4アルキル、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリル、ヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換フェニル;
フェニルC2−4アルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1−4アルキル、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリル、硫化物、ヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有するフェニルC2−4アルキル;
ナフチルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1−4アルキル、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリル、ヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換ナフチル;
ナフチルC1−4アルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1−4アルキル、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリル、ヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有するナフチルC1−4アルキル;
ベンジルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1−4アルキル、トリフルオロC1−4アルキル;。C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換ベンジル;
ビスフェニルメチルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1−4アルキル、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換ビスフェニルメチル;
ベンジルフェニルアミドまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1−4アルキル、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換ベンジルフェニルアミド;
ピリジルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1−4アルキル、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換ピリジル;
[50]ピリジルC1−4アルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1−4アルキル、C1−4アルキル、C1−3アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換ピリジルCMアルキル;
ピリミジルC1−4アルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1−4アルキル、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換ピリミジルC1−4アルキル;
トリアジン−2−イルC1−4アルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1−4アルキル、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換トリアジン−2−イルC1−4アルキル;
イミダゾリルC1−4アルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1−4アルキル、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換イミダゾリルC1−4アルキル;
ベンゾチアゾリンC1−4アルキルまたはアミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、ハロゲン、ペルフルオロC1−4アルキル、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、スルフリルおよびヒドロキシルから互いに独立して選択される一つ以上の置換基を有する置換ベンゾチアゾリンC1−4アルキル;
フェノキサジンC1−4アルキル;ベンジルp−トリルエーテル;フェノキシベンジル
;N−アミジノピペラジニル−N−C1−4アルキル;キノリンC1−4アルキル;N−アミジノピペラジニル;N−アミジノピペリジニルC1−4アルキル;4−アミノシクロヘキシルC1−2アルキルおよび4−アミノシクロヘキシル。
物は以下の一般式(IV):
(VI)−Y−R10
を有し、式中(VI)は上述の一般式(VI)であり;YはRa、Rb、Rc、X1、X2およびX3から選択される基の酸素、硫黄または窒素であり;R10はリン酸、ヘミコハク酸、ヘミリンゴ酸、ホスホリルオキシメチルオキシカルボニル、ジメチルアミノ酢酸、ジメチルアミノアルキルカルバミン酸、ヒドロキシアルキル、アミノ酸、グリコシル、置換または非置換ピペリジンオキシカルボニルまたはその塩であり;ここでプロドラッグはホスファターゼまたはカルボキシラーゼの基質となることができ、それにより一般式(VI)を有する化合物に変換される。
(III)−R7 (IV)
を有し、式中(III)は上述の式(Ill)であり;R1、R4、R6、X1、X2およびX3の1つがYを介してR7に結合しており;YはR1、R4またはR6において酸素、硫黄または窒素であり、またはX1、X2またはX3において酸素であり;R7はヒドロキシアルキル、グリコシル、ホスホリルオキシメチルオキシカルボニル、置換または非置換ピペリジンカルボニルオキシまたはその塩であり;またはY−R7はアミノ酸残基、アミノ酸残基の組み合わせ、リン酸、ヘミリンゴ酸、ヘミコハク酸、ジメチルアミノアルキルカルバミン酸、ジメチルアミノ酢酸またはその塩であり;R7に結合していない時には:R1、R4、R6、X1、X2およびX3は国際公開第2009/051399号に定義される通りである。
式中Aは−(CHR3)−または−(C=O)−であり、Bは−(CHR4)−または−(C=O)−であり、Dは−(CHR5)−または−(C=O)−であり、Eは−(ZR6)−または−(C=O)−であり、Gは−(XR7)n−、−(CHR7)−(NR8)−、−(C=O)−(XR9)−または−(C=O)−であり、Wは−Y(C=O)−、−(C=O)NH−、−(SO2)−または存在せず、Yは酸素、硫黄または−NH−であり、XおよびZは互いに独立して窒素またはCHであり、n=0または1であり;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は同一または互いに異なり、互いに独立してアミノ酸側鎖部分またはその誘導体、分子の残りの部分、リンカーおよび固相担体、その立体異性体から選択され、米国特許出願公開第2010/0222303号に定義される通りである。
Dは−(CHR5)−であり、Eは−(C=O)−であり、Gは−(XR7)n-であり
、化合物は以下の一般式(II):
式中、…は単結合または二重結合であり;
Aは-CHR7−であり、
式中
R7は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり;
Eは結合、−CHR5−、−O−または−NR8−であり、
式中
R5は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり;
R8は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアルキニルであり;
Bは存在しないかまたはGおよびYと共に形成された任意で置換されている単環式環であり;
Dは存在しないかまたはYと共に形成された任意で置換されているスピロ環であり;
ただし
BおよびDは両方は存在せず;
Bが存在する時には、GおよびYは互いに独立して炭素原子または窒素原子であり、
Dが存在する時には、Yは炭素原子であり、Gは−NR6−、−O−、−CHR6−または−C(R6)2−であり、
BおよびDが両方とも存在しない時には、GおよびYは同一または互いに異なり、それぞれ−NR6−、−O−、−CHR6−または−C(R6)2−であり、
式中
R6はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり、
Eが結合の時には、Dは存在せず、Bは任意で置換されている単環式環であり、GおよびYは互いに独立して炭素原子または窒素原子であり;
R1は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20であり、
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Rbは結合または任意で置換されているアルキレンであり、
R20は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R3は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアルキニルであり;
ただし、
Dが存在せず、Eは結合であり、Bはベンゼンであり、R2は-W21−W22−Rb−
R20であり、式中W21は−(CO)−であり、W22は−NH−であり、Rbは結合である時には、R20は任意で置換されているフェニルであってはならない;
またはその薬剤的に許容できる塩。
Dは存在せず、
BはGおよびYと共に形成された任意で置換されている3、4、5、6または7員の飽和または不飽和単環式環である。
Dは存在せず、
BはGおよびYと共に形成された任意で置換されている4、5、6または7員の飽和または不飽和複素環であり、ヘテロ原子はS、NおよびOから選択され、ヘテロ原子の数は1〜3の整数である。
Dは存在せず;
BはGおよびYと共に形成された任意で置換されている5または6員の飽和または不飽和複素環であり、ヘテロ原子はS、NおよびOから選択され、ヘテロ原子の数は1〜3の整数である。
Bは存在せず;
Dは任意で置換されているスピロ環であり;
Gは−NR6’−、−CHR6−、−C(R6)2−または−O−であり、
式中
R6はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり、
R6’は任意で置換されている環式または非環式低級アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルである。
Bは存在せず;
Dは任意で置換されているC3−8シクロアルカンであり;
Gは−NR6’−、−CHR6−、−C(R6)2−または−O−であり、
式中
R6はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり、
R6’は任意で置換されている環式または非環式低級アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルである。
BおよびDは両方とも存在せず、
GおよびYの少なくとも一つは−NR6’−、−CHR6−、−C(R6)2−または−O−であり、
式中
R6はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり、
R6’は任意で置換されている環式または非環式低級アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルである。
BおよびDは両方とも存在せず;
Gは−NR6’−、−CHR6’−、−C(R6’)2−、または−O−であり、
式中
R6’はそれぞれ互いに独立して任意で置換されている環式または非環式低級アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルである。
BおよびDは両方とも存在せず;
Gは−NR6’−または−O−であり、
式中
R6’は任意で置換されている低級アルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアリールであり;Yは−CHR6−または−C(R6)2−であり、
式中
R6はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルである。
BおよびDは両方とも存在せず;
Gは−NR6’−または−O−であり
式中
R6’は任意で置換されている低級アルキルまたは任意で置換されているアルケニルであり;
Yは−CHR6−または−C(R6)2−であり、
式中
R6は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアルキニルである。
Eは-CHR5−、−O−または−NR8−であり、
式中
R5は水素、任意で置換されている低級アルキル、任意で置換されている低級アルケニルまたは任意で置換されている低級アルキニルであり、
R8は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルである。
Eは−CHR5−、−O−または−NR8−であり、
式中
R5は水素または任意で置換されている低級アルキルであり、
R8は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルである。
Eは−CHR5−、−O−または−NR8−であり、
式中
R5は水素または低級アルキルであり、
R8は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルである。
Eは−CHR5−、−O−または−NR8−であり、
式中
R5は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり、
R8は水素またはアルキルである。
Eは−CHR5−、−O−または−NR8−であり、
式中
R5は水素または低級アルキルであり、
R8は水素または低級アルキルである。
Eは−O−または−NR8−であり、
式中
R8は水素または低級アルキルである。
Dは存在せず、Bは任意で置換されている単環式環であり、Eは結合である。
R3は水素またはC1−4アルキル基である。
R3は水素である。
Dは存在せず;
BはGおよびYと共に形成された任意で置換されているシクロプロパン、任意で置換されているシクロブタン、任意で置換されているシクロペンタン、任意で置換されているシクロヘキサン、任意で置換されているシクロヘプタン、任意で置換されているピロリジン、任意で置換されているピラゾール、任意で置換されているシクロプロペン、任意で置換されているシクロブテン、任意で置換されているシクロペンテン、任意で置換されているシクロヘキセン、任意で置換されているシクロヘプテン、任意で置換されているシクロペンタジエン、任意で置換されているジヒドロ−ピロール、任意で置換されているピロール、任意で置換されているジヒドロ−ピラゾール、任意で置換されているイミダゾール、任意で置換されているチオフェン、任意で置換されているチアゾール、任意で置換されているイソチアゾール、任意で置換されているチアジアゾール、任意で置換されているフラン、任意で置換されているオキサゾール、任意で置換されているイソオキサゾール、任意で置換されているオキサジアゾール、任意で置換されているベンゼン、任意で置換されているピリジン、任意で置換されているピリダジン、任意で置換されているピリミジン、任意で置換されているピラジンおよび任意で置換されているトリアジンから選択される。
Bは存在し、−R9、−OR9、−COR9、−COOR9、−CONR9R4、−NR9R4、−SR9、−SO2R9、−SO2NR9R4、−SO3R9 、−NHC(NHR9)NR4およびハロゲンからなる群から選択される化学部分の一つ以上で任意で置換されており、
式中
R9およびR4は水素原子、任意で置換されている、環式または非環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから互いに独立して選択される。
Bは存在せず;
Dは任意で置換されているシクロアルカンである。
Bは存在せず;
Dは任意で置換されているC3−8シクロアルカンである。
Bは存在せず;
Dは任意で置換されているC3−6シクロアルカンである。
R1は−Ra−R10であり、
式中
Raは任意で置換されている低級アルキレンであり、
R10は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
R1は−Ra−R10であり、
式中
Raは任意で置換されている低級アルキレンであり、
R10は水素、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
R10は水素、任意で置換されているメチル、任意で置換されているエチル、任意で置換されているプロピル、任意で置換されているイソプロピル、任意で置換されているイソブチル、任意で置換されているシクロヘキシル、任意で置換されているベンズヒドリル、任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフラニル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフラニル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
R10は水素、任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフラニル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフラニル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
R2は−W21−W22−Rb−R20であり;
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Rbは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R20は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
R2は−W21−W22−Rb−R20であり;
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり、
W22は−O−または−NH−であり、
Rbは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R20は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
R20は任意で置換されているメチル、任意で置換されているエチル、任意で置換されているプロピル、任意で置換されているブチル、任意で置換されているイソプロピル、任意で置換されているイソブチル、任意で置換されているシクロヘキシル、任意で置換されているベンズヒドリル、任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフラニル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフラニル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニル、任意で置換されているベンゾジオキソリルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
AのR7は−Rc−R70であり、
式中
Rcは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R70は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
AのR7は−Rc−R70であり、
式中
Rcは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R70は水素、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
R70は水素、任意で置換されているメチル、任意で置換されているエチル、任意で置換されているプロピル、任意で置換されているブチル、任意で置換されているイソプロピル、任意で置換されているイソブチル、任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフラニル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフラニル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
R70は水素、任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフラニル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフラニル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
Dは存在せず;
BはGおよびYと共に形成された任意で置換されている4、5、6または7員の飽和または不飽和複素環であり、ヘテロ原子はS、NおよびOから選択され、ヘテロ原子の数は1〜3の整数であり;
R1は−Ra−R10であり、
式中
Raは任意で置換されている低級アルキレンであり、
R10は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20であり、
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Rbは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R20は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
AのR7は−Rc−R70であり、
式中
Rcは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R70は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
Bは存在せず;
Dは任意で置換されているC3−8シクロアルカンであり;
Gは−NR6’−、−CHR6’−、−C(R6’)2−または−O−であり、
式中
R6’はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されている環式または非環式低級アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり;
R1は−Ra−R10であり、
式中
Raは任意で置換されている低級アルキレンであり、R10は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20であり、
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Rbは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R20は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
AのR7は−Rc−R70であり、
式中
Rcは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R70は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
BおよびDは両方とも存在せず;
Gは−NR6’−、−CHR6’−、−C(R6’)2−または−O−であり、
式中
R6’はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されている環式または非環式低級アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり;
R1は−Ra−R10であり、
式中
Raは任意で置換されている低級アルキレンであり、
R10は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20であり、
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Rbは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R20は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
AのR7は−Rc−R70であり、
式中
Rcは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R70は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
Eは-CHR5−、−O−または−NR8−であり、
式中
R5は水素または任意で置換されている低級アルキルであり、
R8は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり;
R1は−Ra−R10であり、
式中
Raは任意で置換されている低級アルキレンであり、
R10は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20であり、
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Rbは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R20は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
AのR7は−Rc−R70であり、
式中
Rcは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R70は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
Dは存在せず、Eは結合であり;
R1は−Ra−R10であり、
式中
Raは任意で置換されている低級アルキレンであり、
R10は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20であり、
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Rbは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R20は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
AのR7は−Rc−R70であり、
式中
Rcは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R70は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
BおよびDは両方とも存在せず;
Gは−NR6’−、−CHR6’−、−C(R6’)2−または−O−であり、
式中
R6’はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されている環式または非環式低級アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり;
Eは-CHR5−、−O−または−NR8−であり、
式中
R5は水素または任意で置換されている低級アルキルであり、
R8は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルである。
Bは存在せず;
Dは任意で置換されているC3−8シクロアルカンであり;Gは−NR6’−、−CHR6’−、−C(R6’)2−または−O−であり、
式中
R6’はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されている環式または非環式低級アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり;
EはCHR5−、−O−または−NR8−であり、
式中
R5は水素または任意で置換されている低級アルキルであり、
R8は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり;
R1は−Ra−R10であり、
式中
Raは任意で置換されている低級アルキレンであり、
R10は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20であり;
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Rbは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R20は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
AのR7は−Rc−R70であり、
式中
Rcは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R70は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
BおよびDは両方とも存在せず;
Gは−NR6’−、−CHR6’−、−C(R6’)2−、または−O−であり、
式中
R6’はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されている環式または非環式低級アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり;
EはCHR5−、−O−または−NR8−であり、
式中
R5は水素または任意で置換されている低級アルキルであり、
R8は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニル;
R1は−Ra−R10であり、
式中
Raは任意で置換されている低級アルキレンであり、
R10は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
R2は−W21−W22−Rb−R20であり、
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Rbは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R20は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
AのR7は−Rc−R70であり、
式中
Rcは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R70は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
…は単結合または二重結合であり;
Aは−CHR7−であり、
式中
R7は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり;
Eは−CHR5−、−O−または−NR8−であり、
式中
R5は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり;
R8は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアルキニルであり;
BはGおよびYと共に形成された任意で置換されている単環式環であり;
GおよびYは互いに独立して炭素原子または窒素原子であり;
R1は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20であり、
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Rbは結合または任意で置換されているアルキレンであり、
R20は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R3は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアルキニルである。
式中
R7は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり;
Eは−CHR5−、−O−または−NR8−であり、
式中
R5は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり;
R8は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアルキニルであり;
Dは任意で置換されているスピロ環であり、
Gは−NR6−、−O−、−CHR6−または-C(R6)2−であり、
式中
R6はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり;
R1は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20であり、
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Rbは結合または任意で置換されているアルキレンであり、
R20は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R3は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアルキニルである。
式中
R7は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり;
Eは−CHR5−、−O−または−NR8−であり、
式中
R5は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり、
R8は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアルキニルであり;
Gは−NR6−、−O−、−CHR6−またはC(R6)2−であり、
式中
R6はそれぞれ互いに独立して、水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキルまたは任意で置換されているヘテロアリールアルキルであり;
R1は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20であり、
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Rbは結合または任意で置換されているアルキレンであり、
R20は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R3は水素または任意で置換されているアルキルである。
Aは−CHR7−であり、
式中
R7は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり;
Bは任意で置換されている単環式環であり;
Gは炭素原子または窒素原子であり;
R1は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20であり、
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり、
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり、
Rbは結合または任意で置換されているアルキレンであり、
R20は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R3は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアルキニルであり;
ただし、
Bはベンゼンであり、R2は-W21−W22−Rb−R20であり;式中W21は−(
CO)−であり;W22は−NH−であり;Rbが結合の時には、R20は任意で置換されているフェニルであってはならない。
式中Aは−(CHR7)−であり;
式中
R7は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクロアルキル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり;
BおよびEは同一または互いに異なり、水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルおよび任意で置換されているアルキニルから互いに独立して選択されるか
または破線で示す任意で置換されているスピロ環を形成し;
Gは−NH−、−NR6−、−O−、−CH2−、−CHR6−またはC(R6)2−であり;
式中
R6はそれぞれ同一または互いに異なり、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルおよび任意で置換されているアルキニルから互いに独立して選択され;
R1は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20であり;
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり;
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり;
Rbは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり;
R20は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニル、任意で置換されているアルキニル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、任意で置換されているシクロアルキルまたは任意で置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R3は水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルまたは任意で置換されているアルキニルであり;
ただし、
1)Rbが任意で置換されている低級アルキレンの時には、W22は−O−または−NH−でなければならず、
2)EおよびBが水素の時には、R3は水素でなければならず、
3)Gが−NH−、−CH2−、−CHR6−または−NR6−の時には、BおよびEは水素であってはならず、
4)Gが−O−であり、BおよびEが水素であり、R3が水素である時には、R1は8−キノリルメチルであってはならない;またはその薬剤的に許容できる塩。
BおよびEは同一または互いに異なり、水素、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルおよび任意で置換されているアルキニルから互いに独立して選択されるか、または任意で置換されている3、4、5、6または7員の不飽和単環式環を形成し、形成されたスピロ環が複素環の時、ヘテロ原子はS、NおよびOから選択され、ヘテロ原子の数は1である。
BおよびEは同一または互いに異なり、水素および任意で置換されているアルキルから互いに独立して選択されるか、または任意で置換されている3、4、5、6または7員の不飽和単環式環を形成し、形成されたスピロ環が複素環の時、ヘテロ原子はS、NおよびOから選択され、ヘテロ原子の数は1である。
Gは−NR6−、−O−、−CH2−またはC(R6)2−であり;
式中
R6はそれぞれ同一または互いに異なり、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルおよび任意で置換されているアルキニルから互いに独立して選択される。
Gは−O−である。
Gは−O−であり、
BおよびEは水素である。
R3は水素である。
Aは−(CHR7)−であり;
式中
R7は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているアリールアルキルである。
R1は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキルまたは任意で置換されているシクロアルキルアルキルである。
R2は−W21−W22−Rb−R20であり;
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり;
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり;
Rbは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり;
R20は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
Aは−(CHR7)−であり;
式中
R7は任意で置換されているアルキルまたは任意で置換されているアリールアルキルであり;
R1は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリールアルキル、任意で置換されているヘテロアリールアルキルまたは任意で置換されているシクロアルキルアルキルであり;
R2は−W21−W22−Rb−R20であり;
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり;
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり;
Rbは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり;
R20は任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールである。
R1は−Ra−R10であり;
式中
Raは任意で置換されている低級アルキレンであり、
R10は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
R10は任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフリル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
R2は−W21−W22−Rb−R20であり;
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり;
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり;
Rbは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり;
R20は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
R20は任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフリル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
R3は水素およびC1−4低級アルキル基から選択される。
AのR7は−Rc−R70であり
式中
Rcは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R70は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
R70は任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフリル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
R1は−Ra−R10であり;
式中
Raは任意で置換されている低級アルキレンであり、
R10は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり、
R3は水素およびC1−4低級アルキル基から選択される。
R2は−W21−W22−Rb−R20であり;
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり;
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり;
Rbは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり;
R20は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
R3は水素およびC1−4低級アルキル基から選択される。
AのR7は−Rc−R70であり
式中
Rcは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R70は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
R3は水素およびC1−4低級アルキル基から選択される。
Gは−NR6−、−O−、−CH2−または−C(R6)2−であり;
式中
R6はそれぞれ同一または互いに異なり、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルおよび任意で置換されているアルキニルから互いに独立して選択され;
R3は水素およびC1−4低級アルキル基から選択される。
Gは−NR6−、−O−、−CH2−または−C(R6)2−であり;
式中
R6はそれぞれ同一または互いに異なり、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルおよび任意で置換されているアルキニルから互いに独立して選択され;
R3は水素である。
式中
Raは任意で置換されている低級アルキレンであり、
R10は任意で置換されているアリルであり、
R3は水素およびC1−4低級アルキル基から選択される。
R2は−W21−W22−Rb−R20であり;
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり;
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり;
Rbは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり;
R20は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり、
R3は水素およびC1−4低級アルキル基から選択される。
AのR7は−Rc−R70であり
式中
Rcは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R70は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
R3は水素およびC1−4低級アルキル基から選択される。
Gは−NR6−、−O−、−CH2−または−C(R6)2−であり;
式中
R6はそれぞれ同一または互いに異なり、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルおよび任意で置換されているアルキニルから互いに独立して選択され;
R3は水素およびC1−4低級アルキル基から選択される。
Gは−NR6−、−O−、−CH2−または−C(R6)2−であり;
式中
R6はそれぞれ同一または互いに異なり、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルおよび任意で置換されているアルキニルから互いに独立して選択され;
R3は水素である。
R1は−Ra−R10であり;
式中
Raは任意で置換されている低級アルキレンであり、
R10は任意で置換されているアリルであり
R3は水素またはC1−4低級アルキル基から選択される。
R2は−W21−W22−Rb−R20であり;
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり;
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり;
Rbは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり;
R20は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり、
R3は水素およびC1−4低級アルキル基から選択される。
AのR7は−Rc−R70であり
式中
Rcは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R70は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
R3は水素およびC1−4低級アルキル基から選択される。
R3は水素である。
R1は−Ra−R10であり;
式中
Raは任意で置換されている低級アルキレンであり、
R10は任意で置換されているアリルであり、
R3は水素およびC1−4低級アルキル基から選択される。
R2は−W21−W22−Rb−R20であり;
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり;
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり;
Rbは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり;
R20は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり、
R3は水素およびC1−4低級アルキル基から選択される。
AのR7は−Rc−R70であり
式中
Rcは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R70は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
R3は水素およびC1−4低級アルキル基から選択される。
R3は水素である。
R1は−Ra−R10であり;
式中
Raは任意で置換されている低級アルキレンであり、
R10は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり、
R2は−W21−W22−Rb−R20であり;
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり;
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり;
Rbは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり;
R20は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
R3はで水素およびC1−4低級アルキル基から選択され;
AのR7は−Rc−R70であり
式中
Rcは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R70は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
Gは−NR6−、−O−、−CH2−または−C(R6)2−であり;
式中
R6はそれぞれ同一または互いに異なり、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているアルケニルおよび任意で置換されているアルキニルから互いに独立して選択され;
R1は−Ra−R10であり;
式中
Raは任意で置換されている低級アルキレンであり、
R10は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり、
R2は−W21−W22−Rb−R20であり;
式中
W21は−(CO)−または−(SO2)−であり;
W22は結合、−O−、−NH−または任意で置換されている低級アルキレンであり;
Rbは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり;
R20は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであり;
R3は水素であり;
AのR7は−Rc−R70であり
式中
Rcは結合または任意で置換されている低級アルキレンであり、
R70は任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールである。
R10は任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフリル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
R20は任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフリル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
R70は任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフリル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
R10は任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフリル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルであり;
R20は任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフリル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルであり;
R70は任意で置換されているビフェニル、任意で置換されているフェニル、任意で置換されているピリジル、任意で置換されているピリミジル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているトリアジニル、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているチエニル、任意で置換されているフリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているナフチル、任意で置換されているテトラヒドロナフチル、任意で置換されているキノリニル、任意で置換されているイソキノリニル、任意で置換されているキナゾリニル、任意で置換されているキノキサリニル、任意で置換されているシンノリニル、任意で置換されているナフチリジニル、任意で置換されているベンゾトリアジニル、任意で置換されているピリドピリミジニル、任意で置換されているピリドピラジニル、任意で置換されているピリドピリダジニル、任意で置換されているピリドトリアジニル、任意で置換されているインデニル、任意で置換されているベンゾフリル、任意で置換されているベンゾチエニル、任意で置換されているインドリル、任意で置換されているインダゾリル、任意で置換されているベンゾオキサゾリル、任意で置換されているベンゾイミダゾリル、任意で置換されているベンゾチアゾリル、任意で置換されているベンゾチアジアゾリル、任意で置換されているフロピリジニル、任意で置換されているチエノピリジニル、任意で置換されているピロロピリジニル、任意で置換されているオキサゾロピリジニル、任意で置換されているチアゾロピリジニルまたは任意で置換されているイミダゾピリジニルである。
特定の例となる態様では、CBP/β−カテニン拮抗剤(例えば、表1のもの)には、ICG−001および発毛促進活性を有するその塩(例えば、生理学的に許容できる塩)および誘導体が含まれる。
分(ここでは例となる二環式部分)は、表1の化合物で例示されたこの位置での任意の置換でありうる。好ましい態様では、R1は−CH3である。特定の態様では、R1は以下の立体配座:
は、R1は−CH3である。特定の態様では、R1は以下の立体配座:
本発明はまた、一つ以上の式(I)の化合物を含むライブラリーを用いたプロドラッグに関する。プロドラッグは通常、吸収中または吸収後に酵素的および/または化学的加水分解により活性薬物を体内に放出するように作成されている。プロドラッグアプローチは、局所、経口等の生物学的利用能を改善する、またはより水溶性の高い化合物への化学誘導体化により水難溶性薬剤を静脈内投与する効率的な手段である。ヒドロキシル基を含む薬剤の水溶解度を高めるために最もよく使用されるプロドラッグアプローチは、イオン性基;例えば、リン酸基、カルボキシレート基、アルキルアミノ基を含むエステルの生成である(Fleisheret al., Advanced Drug Delivery Reviews, 115-130, 1996;Davis et al., CancerRes., 7247-7253, 2002, Golik et al., Bioorg. Med. Chem.Lett., 1837-1842, 1996)。
本発明の付加的な態様によれば、本発明に有用な化合物を得るための化合物ライブラリーのスクリーニングを日常的で容易にするために、ハイスループットアッセイを利用することができる。
vivoアッセイとして、表皮幹細胞ニッチにおける有糸分裂中のこれらのタンパク質の非対称性分配を調べるものであることができる。
裂を評価するために、脳室帯(vz)における非対称性分配を測定する分析方法を記載している。基本的に、この方法では動物を(成体または子宮内)設定期間中化合物で(経口、皮下、静脈内または局所的に)化合物で処置し、次に動物を屠殺し、(例えば、免疫組織化学的検査により)有糸分裂細胞におけるPar3分配と(例えば、DAPI染色を用いて)DNA分配を調べる。Par3は対称性分裂中には二つの娘細胞間に均等に分配され、非対称性分化中には不均等に(基本的には全てが一つの娘細胞に)分配される。出願者は、このアッセイを用いて、妊娠マウスへの局所または経口投与後、CBP/カテニン拮抗剤ICG−001は、担体コントロールと比較して非対称性分裂の数に影響を与えないことを示した。しかし、p300/カテニンシグナル伝達を阻害してCBP/カテニンシグナル伝達を増強するp300/カテニン拮抗剤IQ−1は、非対称性分裂の数を減少させ、対称性分裂の数を増加させる。重要なことには、本明細書でより詳細に論じられているように、過剰なICG−001処理によりIQ−1により引き起こされた非対称性分裂の欠損が補正されており、増加した対称性(すなわち、CBP/カテニン依存性)分裂の再平衡化をICG−001のようなCBP/カテニン拮抗剤を使用して補正できることが確認された。
(CBP/β−カテニン拮抗剤は、白血病マウスモデルにおいて、毛髪の成長を促進し、創傷治癒を増加することを示した。)
本明細書に記載される特定の態様によれば、CBP/β−カテニン拮抗剤は、毛髪の成長促進および/または脱毛の予防において、驚くべきことに、かなりの有用性を有する。出願者らは、薬剤耐性白血病細胞を標準的化学療法による治療に対して感作する、CBP/β−カテニン拮抗剤の能力を試験した。この実験は、CBP/β−カテニン拮抗剤が、白血病マウスモデルにおいて毛髪の成長を促進するという、思いがけない結果をもたらした。さらに驚くべき結果は、実験におけるマウスの皮膚創傷においてみられた。
NOD/SCIDIL2Rγ−/−マウスを剃毛し、亜致死的に放射線を照射し、その後、動物あたり50,000個の細胞を静脈注射した。白血病の動物を、血漿レベルの安定を確実にするために皮下浸透圧ポンプにより送達される、ビンクリスチン/デキサメタゾン/L−アスパラギナーゼ(VDL)およびICG−001(50mg/kg/d)の組み合あわせの腹腔内投与により、VDLのみの投与を対照群として、20日間処置した。動物を、生存、毛髪成長、および創傷治癒について、定期的に検査した。
図1において、驚くべき結果を見ることが出来る。2週間以内に、腹腔内投与されたICG−001(50mg/kg/d)は、予め剃毛した領域全体を覆う大量の毛髪の成長をもたらしたが、VDLのみの治療群においてはそうではなかった。さらに、ポンプを挿入している間に誘発された創傷は、ICG−001で治療したマウスにおいて、VDLのみの対照群と比較して、より速く治癒することが分かった。
毛髪の成長促進および治癒速度の増加という、この実験で発見された驚くべき結果により、出願者らは、CBP/カテニン(例えば、CBP/β−カテニン)拮抗剤の、正常なマウスおよび無毛マウスモデルにおける治癒増進能力(実施例2)および無毛マウスモデルにおける毛髪成長促進能力(実施例3)を試験するに至った。
(CBP/カテニン(例えば、CBP/β−カテニン)拮抗剤は、正常マウスおよび無毛マウスモデルの両方において、創傷治癒を促進することを示した)
(CBP/カテニン(例えば、CBP/β−カテニン)拮抗剤は、無毛マウスモデルにおいて、毛髪成長の促進を示した)
無毛マウスモデルにおいて、CBP/β−カテニン拮抗剤の、毛髪の成長を促進する能力を試験した。簡単に説明すると、ワセリンジェルまたはLaura−8のどちらかで、16日間動物を処置した。さらに、各動物からの皮膚試料を採取し、毛包形成について調査した。
図3に示す通り、この無毛マウスモデルにおいて、Laura−8で治療した動物は、ワセリンで治療したものよりも、有意な毛髪の成長を示した。図4は、上述の試験された動物由来の皮膚試料の皮膚病理を示す。この図は、Laura−8で治療したマウスにおいて実質的な新毛包の形成があるが、ワセリンで治療したマウスにはないことを示す。
(CBP/カテニン(例えば、CBP/β−カテニン)拮抗剤は、アデノシン受容体の発現を劇的に増加させた)
ロゲイン(Rogaine)中の有効成分であるミノキシジルの活性は毛乳頭細胞中のアデノ
シン受容体により媒介される。いくつかのアデノシン受容体は毛乳頭細胞で発現する(A1、A2AおよびA2B(LiM., J. Invest. Dermatol.117, 1594-1600, 2001))。出
願者らは、CBP/カテニン拮抗剤の、アデノシン受容体の発現を上方制御する能力を試験した。
出願者らは遺伝子発現アレイの実験を行い、培養中の細胞の、CBP/カテニン拮抗剤(例えばICG−001;10uM)による処理が、アデノシン受容体、例えば結腸上皮のアデノシン受容体A2B(ADORA2B)を、劇的に(約10X)増加することを実証した。
(RAと比較した、ICG−001およびメチル化されたICG−001のアッセイ)
724−011)を、1%P/S(ペンストレップ抗生物質)とともに、各ウェルに添加した。表皮を、培地中に上向きに浸した。翌日(上述の培地中で一晩培養)、5uMのI
CG−001、5uMのメチル化されたICG−001または1ug/mlのレチノイン酸(RA)のどちらかを入れた新しいウェルに、皮膚断片を移した。24時間後、培養液中の皮膚試料を、RNA単離ならびに目的の遺伝子(例えばエラスチン(皮膚外観および柔軟性(例えば、皺)に関連する遺伝子)および水分補給に関わるアクアポリン1)のqRT−PCR分析のために取り除いた。
を示した。
(例となる補助療法)
特定の態様によれば、本明細書に開示されるCBP/カテニン(例えば、CBP/β−カテニン)拮抗剤は、限定されないが、以下の例となる組成物および/または方法のうちの、少なくとも1つと併せた使用を含む、補助療法における使用において、多大な有用性を有する:
イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含む抗コリン作用薬;ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン(methyprednisolone)、プレドニゾロン、プレドニゾンを含むコルチコステロイド
剤;モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートンを含むロイコトリエン修飾因子;クロモリンおよびネドクロミルを含む肥満細胞安定剤;テオフィリンを含むメチルキサンチン類;イプラトロピウムおよびアルブテロール、フルチカゾンおよびサルメテロール、グルココルチコイドステロイド類、ブデソニドおよびホルモテロールを含む配合剤;ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン、およびヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン薬;タクロリムスおよびピメクロリムスを含む免疫系調節薬;シクロスポリン;アザチオプリン;ミコフェノール酸モフェチル;ならびにそれらの組み合わせ。
(ConvaTec));Absorptive Border(ダーマライト社(DermaRite));MULTIPAD、SOFSORB(デロイヤル社(DeRoyal));IODOFLEX(ヘルスポイント社(HEALTHPOINT));TIELLE(ジョンソン・アンド・ジョンソン社(Johnson&Johnson));CURITY ABD、TELFAMAX、TENDERSORB ABD(ケンドール社(Kendall));Mepore(メンリッケヘルスケア社(MolnlyckeHealthCare);EXU−DRY、Primapore(スミス・アンド・ネフュー社(Smith & Nephew))。
ミス・アンド・ネフュー社(Smith & Nephew));N−TERFACE(ウィンフィールド・ラボラトリー社(WinfieldLaboratories))。
創傷を有する患者または皮膚損傷の危険がある患者のための、いくつかの例となるカテゴリーとしては:抗真菌薬、抗炎症剤、バリア剤、保湿剤、および密閉剤が挙げられる。
本明細書において参照される、および/または出願データシートに列挙される、上述の米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献のすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
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