JP2017080400A - 選択的細胞吸着除去装置およびその関連方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(1)通路が、試料由来の白血球又は血小板を隔離するために構成された領域を含む、生体試料を流すための通路を画定する装置と、(2)前記白血球又は血小板からの炎症誘発性物質の放出を阻害することができるか、或いは前記白血球又は血小板を失活させることができる薬剤とを含む、白血球又は血小板を処置するシステム。(a)対象由来のプライミング又は活性化された白血球若しくは血小板を体外で隔離するステップと、(b)炎症性症状と関連する炎症を予防又は緩和するために白血球若しくは血小板を処置するステップとを含む、炎症性症状の予防又は治療方法。薬剤としては、クエン酸塩等のキレート剤が好ましい。
【選択図】図1
Description
本出願は、2007年8月31日に出願された米国特許仮出願第60/969,394号の恩典および優先権を主張し、この開示全体は参照により本明細書中で援用される。
本発明は、国立衛生研究所から与えられた助成金第DK080529号および第DK074289号の下、政府の援助と共に行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。
本発明は、対象内の炎症性症状を治療および/または予防するためのシステム、装置、ならびに方法に関する。より詳細には、本発明は、白血球および血小板のような、炎症と関連する細胞を隔離し、そしてその結果、それらの炎症性活性を低下させるシステム、装置、および関連方法に関する。
様々な医学的症状は、望ましくない炎症によって引き起こされ、悪化させられ、および/または特徴づけられる。感染、例えば、細菌性、ウイルス性、および真菌性感染;外傷、例えば、落下、自動車事故、銃およびナイフの創傷による外傷;心血管イベント、例えば、多くの場合手術と関連する動脈瘤や虚血性イベント;ならびに内因性の炎症反応、例えば、膵炎および腎炎は、多くの場合、心血管および免疫システムの機能の調節に関わる恒常性維持機構の深刻な機能障害をもたらす。虚血および感染のようなこれらの症状のうちのいくつかは、免疫システムの異常なまたは過剰な活性化を経て、数時間から数日かけて進行し得、心血管機能障害になり得、ある状況下では、生命を脅かし得るまたは致死的でさえあり得る。
[請求項1001]
白血球を処置するシステムであって、
通路が、試料由来の白血球を隔離するために構成された領域を含む、生体試料を流すための通路を画定する装置と、
前記白血球からの炎症誘発性物質の放出を阻害することができるかまたは前記白血球を失活させることができる薬剤とを含む、システム。
[請求項1002]
前記通路を画定する前記装置と直列である第2の装置を更に含む、請求項1001に記載のシステム。
[請求項1003]
前記薬剤が前記通路の表面と結合する、請求項1001に記載のシステム。
[請求項1004]
前記薬剤が前記通路に注入される、請求項1001に記載のシステム。
[請求項1005]
前記薬剤がカルシウムキレート剤を含む、請求項1001に記載のシステム。
[請求項1006]
前記カルシウムキレート剤がクエン酸塩を含む、請求項1005に記載のシステム。
[請求項1007]
前記薬剤が免疫抑制剤、セリン白血球阻害剤、一酸化窒素、多形核白血球阻害因子、分泌性白血球阻害剤、およびカルシウムキレート剤を含み、前記カルシウムキレート剤が、クエン酸塩、ヘキサメタリン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、トリエチレンテトラミン、ジエチレントリアミン、o-フェナントロリン、およびシュウ酸から成る群の1つまたは複数である、請求項1001に記載のシステム。
[請求項1008]
前記白血球を隔離するように構成された前記領域が膜を含む、請求項1001に記載のシステム。
[請求項1009]
前記膜が多孔質である、請求項1008に記載のシステム。
[請求項1010]
前記膜が、約0.2m2を超える表面域を有する、請求項1008に記載のシステム。
[請求項1011]
前記白血球を隔離するように構成された前記領域が、前記領域内のせん断力が約1000ダイン/cm2未満であるように構成される、請求項1001に記載のシステム。
[請求項1012]
前記白血球を隔離するように構成された前記領域が細胞接着分子を含む、請求項1001に記載のシステム。
[請求項1013]
体液内に含まれる白血球を処理する方法であって、
(a)プライミングまたは活性化された白血球を体外で隔離するステップと、
(b)炎症誘発性物質の放出を阻害するために、または前記白血球を失活させるために、前記白血球を処置するステップとを含む、方法。
[請求項1014]
前記白血球が、前記炎症誘発性物質の放出を阻害するかまたは前記白血球を失活させるのに十分な時間、隔離される、請求項1013に記載の方法。
[請求項1015]
前記白血球が長期間にわたって隔離される、請求項1013に記載の方法。
[請求項1016]
前記白血球が少なくとも1時間隔離される、請求項1015に記載の方法。
[請求項1017]
ステップ(b)で生成された前記白血球を対象へ戻すステップをさらに含む、請求項1013に記載の方法。
[請求項1018]
ステップ(b)において、カルシウムキレート剤が炎症誘発性物質の放出を阻害するかまたは前記白血球を失活させる、請求項1013に記載の方法。
[請求項1019]
炎症性症状を発症するリスクがあるかまたは炎症性症状を有する対象を治療する方法であって、
(a)前記対象由来のプライミングまたは活性化された白血球を体外で隔離するステップと、
(b)前記炎症性症状と関連する炎症を発症するリスクを軽減するために、または前記炎症性症状と関連する炎症を緩和するために、前記白血球を処置するステップとを含む、方法。
[請求項1020]
前記炎症性症状が、全身性炎症反応症候群(SIRS)、心肺バイパス症候群(cardiopulmonary bypass syndrome)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、敗血症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、同種移植片拒絶、喘息、慢性腎不全、心腎症候群(cardiorenal syndrome)、肝腎症候群、および心筋、中枢神経系、肝臓、腎臓、または膵臓への虚血再灌流傷害による急性臓器不全から成る群より選択される、請求項1019に記載の方法。
[請求項1021]
ステップ(a)が、前記白血球を隔離するように構成された領域を含む通路を画定する装置を使用して実行される、請求項1013または請求項1019に記載の方法。
[請求項1022]
血小板を処置するシステムであって、
通路が、試料由来の血小板を隔離するように構成された領域を含む、生体試料を流すための通路を画定する装置と、
前記血小板からの炎症誘発性物質の放出を阻害することができるかまたは前記血小板を失活させることができる薬剤とを含む、システム。
[請求項1023]
前記通路を画定する前記装置と直列である第2の装置を更に含む、請求項1022に記載のシステム。
[請求項1024]
前記薬剤が前記通路に注入される、請求項1022に記載のシステム。
[請求項1025]
前記薬剤がカルシウムキレート剤を含む、請求項1022に記載のシステム。
[請求項1026]
前記カルシウムキレート剤がクエン酸塩を含む、請求項1025に記載のシステム。
[請求項1027]
前記血小板を隔離するように構成された前記領域が膜を含む、請求項1022に記載のシステム。
[請求項1028]
前記膜が多孔質である、請求項1027に記載のシステム。
[請求項1029]
前記膜が、約0.2m2を超える表面域を有する、請求項1027に記載のシステム。
[請求項1030]
前記血小板を隔離するように構成された前記領域が、前記領域内のせん断力が約1000ダイン/cm2未満であるように構成される、請求項1022に記載のシステム。
[請求項1031]
体液内に含まれる血小板を処理する方法であって、
(a)活性化された血小板を体外で隔離するステップと、
(b)炎症誘発性物質の放出を阻害するために、または前記血小板を失活させるために、前記血小板を処置するステップとを含む、方法。
[請求項1032]
前記血小板が、前記炎症誘発性物質の放出を阻害するかまたは前記血小板を失活させるのに十分な時間、隔離される、請求項1031に記載の方法。
[請求項1033]
前記血小板が長期間にわたって隔離される、請求項1031に記載の方法。
[請求項1034]
前記血小板が少なくとも1時間隔離される、請求項1033に記載の方法。
[請求項1035]
ステップ(b)で生成された前記血小板を対象へ戻すステップをさらに含む、請求項1031に記載の方法。
[請求項1036]
ステップ(b)において、カルシウムキレート剤が炎症誘発性物質の放出を阻害するかまたは前記血小板を失活させる、請求項1031に記載の方法。
[請求項1037]
炎症性症状を発症するリスクがあるかまたは炎症性症状を有する対象を治療する方法であって、
(a)前記対象由来の活性化された血小板を体外で隔離するステップと、
(b)前記炎症性症状と関連する炎症を発症するリスクを軽減するために、または前記炎症性症状と関連する炎症を緩和するために、前記血小板を処置するステップとを含む、方法。
[請求項1038]
前記炎症性症状が、全身性炎症反応症候群(SIRS)、心肺バイパス症候群、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、敗血症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、同種移植片拒絶、喘息、慢性腎不全、心腎症候群、肝腎症候群、および心筋、中枢神経系、肝臓、腎臓、または膵臓への虚血再灌流傷害による急性臓器不全から成る群より選択される、請求項1037に記載の方法。
[請求項1039]
ステップ(a)が、前記血小板を隔離するように構成された領域を含む通路を画定する装置を使用して実行される、請求項1031または請求項1037に記載の方法。
[請求項1040]
炎症性症状を発症するリスクがあるかまたは炎症性症状を有する対象を治療する方法であって、
(a)前記対象由来の、炎症と関連するプライミングまたは活性化された細胞を体外で選択的に隔離するステップと、
(b)前記炎症性症状と関連する炎症を発症するリスクを軽減するために、または前記炎症性症状と関連する炎症を緩和するために、前記細胞を処置するステップとを含む、方法。
[請求項1041]
炎症と関連する前記活性化された細胞が、血小板および白血球から成る群より選択される、請求項1040に記載の方法。
[請求項1042]
炎症と関連する前記プライミングされた細胞が白血球である、請求項1040に記載の方法。
炎症と関連する細胞、例えば白血球(leukocyteまたはwhite blood cell)および血小板は、通常、感染や傷害に対して身体を守る。しかしながら、多くの病態および医療処置はこれらの細胞を活性化および/またはプライミングし得、それによって今度は、致死的になり得る望まない免疫反応および炎症反応が生じ得る。本発明は、対象内の炎症性症状を治療および/または予防するように構成されたシステムおよび装置、ならびに関連方法に関する。本発明のシステム、装置、および方法は、白血球および血小板の一方または両方を体外で隔離し、かつそれらの炎症作用を阻害する。特に、本発明は、白血球、例えば活性化および/またはプライミングされた白血球を隔離し、それらを対象に戻す前に、白血球からの炎症誘発性物質の放出を阻害するおよび/または白血球を失活させるためのシステム、装置、および方法を含む。本発明は、炎症と関連する他の種類の細胞、例えば、血小板(例えば、活性化血小板)を隔離し、それらを対象に戻す前に、これらの細胞からの炎症誘発性物質の放出を阻害するためのシステム、装置、および方法も含む。
本発明のシステム、装置、および方法は、特定の装置およびシステム構成が、活性化および/またはプライミングされた白血球を隔離することができるだけでなく、それらの炎症性活性を阻害し、それによって、敗血症およびSIRSのような炎症性疾患ならびに症状の多臓器への影響を低減することもできるという予期せぬ観察から生まれた。これらの急性的な影響は、末期腎疾患(ESRD)と関連する慢性の炎症誘発性状態のような慢性の炎症誘発性状態にも影響を与え得る。これらのシステム、装置、および方法は、血小板の効果的な隔離も示した。本発明の実施形態を用いて行われる実験は、対象の生存の最大化において前例のない驚くべき成功を提供し(例えば、実施例3参照)、広範な疾患および症状にわたるこれらのシステム、装置、ならびに方法の、治療用途、診断用途、および研究用途に対する説得力のある有用性を実証する。
本明細書で使用されるように、「細胞吸着除去(cytopheresis)」または「選択的細胞吸着除去」という用語は、血液からの特定の粒子の隔離を表す。選択的細胞吸着除去は、特定の細胞、例えば、白血球(例えば、活性化および/もしくはプライミングされた白血球)または血小板(例えば、活性化血小板)を、そのような細胞からの炎症誘発性物質の放出の阻害および/またはそのような細胞の失活を促進する目的のために、血液から隔離するために使用される。そのような阻害および/または失活は、隔離の前、隔離の間、および/または隔離の後に起こり得ると理解されるべきである。
述べたように、システムは、選択的細胞吸着除去、および任意でシステム内の追加の処置装置なしに、他の血液処置を遂行するためのSCIDを含み得る(図2A〜2B)。そのようなSCIDの一実施形態を、概略的に図5に示す。図5において、SCID555は、複数の多孔質膜(中空繊維552)を含む(明確にするため1つだけがラベルされている)。これらの繊維内の管腔空間は、毛細管内の空間(「ICS」)540と呼ばれる。この実施形態において、ICS入口およびICS出口は、蓋544がされている。中空繊維552を囲み、SCID555のハウジング554の内部にある空間542は、毛細管外の空間(「ECS」)と呼ばれる。白血球を含む血液はECS入口548に入り、繊維552を囲むECS542に移る(すなわち、通路に移る)。白血球は装置内、例えば、中空繊維552の外部表面で隔離され、白血球からの炎症誘発性物質の放出を阻害するおよび/または白血球を失活させることができる薬剤、例えば、クエン酸塩にさらされる。該薬剤は、ECS入口548の上流のラインに注入され得る、またはポートを通ってSCIDそれ自体に注入されてもよい。あるいは、またはさらに、該SCIDは、SCIDを使用する前に、薬剤と共に準備され得る。ECS542内の流速は、白血球を結合させる繊維552の表面で(本明細書に記載される範囲の)低いせん断力が発生するように、本明細書に記載される範囲で選択される。このようにして、白血球の阻害および/または失活は、達成または開始される。その後、ECS内の血液は、ECS出口550を通ってSCIDを出て、流出ラインに入る。
述べたように、いくつかの実施形態において、SCIDは血液を処置するための他の装置を有するシステムの一部である。例えば、SCIDは、システム内にSCIDとは接続していない1つまたは複数の濾過カートリッジを含む血液濾過システム、血液透析システムおよび/または血液透析濾過システムの一部であり得る。SCIDではないシステムの部分を記載する場合、「血液濾過」という用語は、血液透析、血液透析濾過、血液濾過、および/または血液濃縮を表し、ならびに「血液フィルター」は血液透析、血液透析濾過、血液濾過、および/または血液濃縮の1つまたは複数を実施するための装置(例えば、カートリッジ)を含み得る。血液濾過カートリッジは、体外の血液回路内のSCIDと並列にまたは直列になるように構成され、連結された血液ポンプおよび管は体外回路を通って血液を移動させるために使用され得る。例えば、図2Cおよび2Dに示されるように、血液は対象から血液ラインを通って流れる。血液は、ポンプ204を介して血液ラインを移動する。白血球阻害剤(例えば、クエン酸塩)は、ポート206で、任意でポンプを使用して、同じ血液ラインに注入され得る。その後、血液は従来型の血液フィルター210内の中空繊維214を通って流れる。透析液は、中空繊維214を囲みかつ血液フィルター210ハウジング内にあるECSに注入され、ならびに透析が起こり、血液フィルターの濾過膜214(中空繊維)を通って透析液の中へと血液からの「廃棄物」として溶質が取り除かれる。透析液は、血液に対して逆流する形で流れ、かつ透析液は透析液ポンプ218を使用して移動する。さらに、血液由来の分子および液体は、膜を通り抜ける細孔径に依存して、限外濾過液として血液フィルターの濾過膜214(中空繊維)を通過し得る。
図4A〜4Fに示され、本明細書の実施例8および9に記載されているように、SCIDは、手術(例えば、バイパス手術)に続発する炎症性症状を治療および/または予防するために、心肺バイパス(CPB)回路内で使用され得る。図4A、4B、4D、4Eおよび4Fは、例示的なCPBシステムにおける図5のSCIDを示す。図4Cは例示的なCPBシステムにおける図6のSCIDを示す。CPBは心臓および肺の左側および右側両方から血液を迂回させるために使用される。これは、心臓の右側から血液を流し、動脈循環を灌流することによって達成される。しかしながら、全身から肺への側枝、全身から全身への側枝、および手術部位の出血は心臓の左側へ血液を戻すので、CPBの間、心臓の左側の特別な排出機構が必要とされる。任意で、心筋保護液が特別なポンプと管の機構を通して輸送され得る。標準的なCPBシステムは、大きく3つのサブシステムに分類され得るいくつかの特徴を有する。第1のサブシステムは、酸素を供給し、血液から二酸化炭素を取り除く、酸素送り込み-酸素供給サブシステムである。第2のサブシステムは、温度制御システムである。第3のサブシステムは、インライン監視装置および安全装置を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の装置は、ある障害を治療および/または予防するために構成される。しかしながら、多数の異なる構成が特定の障害を治療および/または予防するために使用され得ると理解される。
本発明のシステムおよび装置は、対象由来の白血球を隔離し、それらの炎症活性(例えば、炎症反応)を改善する(例えば、阻害する)ように構成されるべきであるが、本発明のシステム、装置、および方法は、白血球を隔離するための、ならびに白血球からの炎症誘発性物質の放出の阻害および/または白血球の失活を促進するための特定の設計または技術に限定されない。白血球(例えば、活性化および/またはプライミングされた白血球)の隔離は、任意のシステム、装置、またはその構成要素を使用して達成され得る。「試料」および「標本」という用語は、それらの一番広い意味で使用される。一方で、それらは、標本または培養を含むことが意図されている。他方で、それらは生体試料および環境試料の両方を含むことが意図されている。これらの用語は、ヒトおよび他の動物から得られた全ての種類の試料を包含する。これらの用語は、尿、血液、血清、血漿、糞便、脳脊髄液(CSF)、精液、および唾液、ならびに固体組織を含むが、それらに限定されない。しかしながら、これらの例は、本発明に適用できる試料の種類を制限するように解釈されるべきではない。本明細書と関連する試料という用語は、対象由来の血液を表すことが多い。「血液」という用語は、血液の任意の態様、例えば、全血、処置された血液、濾過された血液、または血液由来の任意の液体を表す。
対象内の炎症反応が予防および/もしくは軽減されるように、対象の血液中のプライミングまたは活性化された白血球のような白血球からの炎症誘発性物質の放出を阻害するおよび/またはそのような白血球を失活させるように、本発明のシステムおよび装置は構成される、ならびに本発明の方法は設計される。様々な技術が使用され得る。例えば、いくつかの実施形態において、装置およびシステムは、白血球(例えば、隔離された、活性化および/またはプライミングされた白血球)を白血球阻害剤にさらすことによって、白血球からの炎症誘発性物質の放出を阻害し得る、および/またはそのような白血球を失活させ得る。白血球阻害剤は、通路、例えば、中空繊維の表面に、共有結合でまたは非共有結合で結合され得る。さらにまたはあるいは、白血球阻害剤は、白血球の隔離の前、隔離の間、または隔離の後に、例えば、膜表面でまたはその周辺で、装置もしくはシステムに注入され得る。述べたように、概念を実証するためのSCIDにより、クエン酸塩を用いて白血球の処置がなされ、対象の生存期間の延長がもたらされた。
本発明の方法、装置、およびシステムは、炎症と関連する多くの症状を治療および/または予防するために使用され得る。本明細書で使用される場合、「炎症性症状」という用語は、生物の免疫細胞が活性化される任意の炎症性疾患、任意の炎症性障害、および/または任意の白血球により活性化される障害を含む。そのような症状は、(i)病的な続発症を有する持続性の炎症反応および/または(ii)組織破壊につながる、白血球、例えば、単核細胞および好中球の浸潤によって特徴づけられ得る。炎症性症状は、対象内で生じる一次炎症性疾患および/または医療処置への反応として生じる二次性の炎症性疾患を含む。本発明のシステム、装置、および方法は、任意の対象についての任意の炎症性症状を治療し得る。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、特定の診断検査または処置の受給者となるべきヒト(例えば、患者)、非ヒト霊長類、げっ歯類などを含む、任意の動物(例えば、哺乳動物)を表すが、それらに限定されない。
この実施例は、急性敗血症および急性腎不全の症状と関連する炎症を治療するため、本発明の実施形態を評価するのに用いられた一連の実験を記載する。
白血球、特に好中球は、SIRS、敗血症、虚血/再灌流傷害および急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を含む、多くの臨床的な炎症性疾患の発病および進行の主要な原因である。組織破壊および疾患の進行を最小限にするために、炎症部位における白血球の活性化および組織蓄積を制限するための多くの治療アプローチが研究されている。SIRSを伴う重篤な敗血症は、集中治療室や広範囲の抗生物質を使用したとしても、アメリカ合衆国において、30〜40%の死亡率で年間20万人の患者に生じる。
最初に本発明の実施形態を評価するために、敗血症のブタモデルにおけるSIRSの確立された再現性のあるモデルを用いた(例えば、Humes et al. (2003) Crit. Care Med. 31:2421-2428参照)。
健常ブタ(30〜35 kg)を、心血管パラメータおよび持続的な静静脈血液濾過(CVVH)を用いた処置を評価するために、適切なカテーテルを導入することによって準備した。その後、該ブタの腹腔内に大腸菌30×1010細菌/kg体重を入れた。細菌注入後15分以内に、該動物を、2つのカートリッジ(第1のカートリッジは血液フィルターであり、および第2のカートリッジは多孔質中空繊維を含む腎臓補助装置(RAD)である)を有するCVVH回路内に置いた。この実験について、RADは図3に示される回路内の図7に概略的に示される装置を表す。図7において、RADは中空繊維752(明確にするため1つだけがラベルされている)である複数の膜を含む。繊維内の管腔空間は、毛細管内の空間(「ICS」)740と呼ばれる。その周辺空間は、RADのハウジング754内にある毛細管外の空間(「ECS」)742と呼ばれる。活性化白血球を含む血液は、ECS入口748に入り、繊維752の周りのECS742内に移動し、ECS出口750を経てRADを出て、流出ラインに入る。この実験について、RADの中空繊維752は多孔質であり、各繊維の管腔740の内膜層で単層培養された同種移植尿細管細胞を含む。その対照は、尿細管細胞を含まないが、その他はRADと同じである模擬RADであった。
血圧、心拍出量、心拍、肺毛細管せつ入圧、全身血管抵抗および腎臓の血流を、試験中ずっと測定した。このモデルを用いて、RAD処置は、心拍出量および腎臓の血流によって決定されるように、対照よりも良好な心血管性能を維持することが示された。改善された腎臓の血流は、対照と比べたRAD動物におけるより低い腎臓の血管抵抗に起因した。
上記の敗血症ショックの改善されたブタモデルを、選択的細胞吸着除去抑制装置(SCID)と対比して、腎臓補助装置(RAD)による介入の多臓器効果を評価するために使用した。この実験において、RADおよびSCIDの両方は、上記のように、図3の回路の中の図7の装置を表す。しかしながら、RADシステムは、RAD755のICS740の中にブタ腎臓上皮細胞を含み、ヘパリン抗凝固処置を受ける。SCIDシステムは、SCID755のICS740の中に細胞を含まず、クエン酸塩処置(ヘパリンを用いない)を受ける。以下のデータは、合計で14匹の動物から得られた。7匹の動物を、ICS内のブタ腎臓上皮細胞を含まず、ヘパリン抗凝固処置を受けるRADである模擬対照(図9〜13に「模擬/ヘパリン」として表示)を用いて処置した。4匹の動物を、ブタ腎臓上皮細胞および全身ヘパリン療法を含むRAD(図9〜13に「細胞RAD」として表示)を用いて処置した。3匹の動物を、ICS内に細胞を含まず、クエン酸塩局所抗凝固を受けるSCID(図9〜13に「模擬/クエン酸塩」として表示)を用いて処置した。
図9に示されるように、腹腔内への上記の細菌投与は、全ての群において急速で、深刻で、最終的に致命的な動脈圧平均値(MAP)の減少を誘導した。初期データは、模擬/ヘパリン対照と比較して、クエン酸塩を用いたSCIDが、MAPへの効果を弱めることを示唆した。図10に、各群についての心拍出量(CO)を詳述する。COは、他の群と比較して、RAD群において十分により高かった。クエン酸塩効果は、模擬/ヘパリン対照と比較して、RAD効果よりも顕著ではないが、より多くの動物を用いて有意に達した。群間での類似の傾向が、一回拍出量において同様に観察された。
ブタSIRSモデルを用いて、様々な治療的介入の効果を調べるため、気管支肺胞洗浄(BAL)液を死亡時に入手し、微小血管損傷のパラメータとしてのタンパク質含有量、様々な炎症性サイトカインおよび多形核細胞(PMN)の絶対数について評価した。表3にまとめたように、予備データは、RAD処置とSCID処置の両方が、SIRSにおける肺障害の初期段階で、血管損傷およびタンパク質漏出をより少なくし、炎症性サイトカイン放出を減少させることを示した。IL-6、IL-8および腫瘍壊死因子(TNF)-αの量は、模擬対照と比べて、治療的介入においてより低かった。IL-1およびIL-10の量に違いはなかった。各群、n=1または2であったが、模擬対照における好中球の絶対数は1000細胞/mLを越え、RAD群およびSCID群ではより低い傾向であった。
血液透析の文献は、単一カートリッジの中空繊維を通る血液循環が、一過的な1時間の好中球減少反応をもたらすと示唆する(例えば、Kaplow et al. (1968) JAMA 203:1135参照)。第2のカートリッジの体外空間を通る血流が、循環白血球のより高い接着率をもたらすかどうかを試験するために、敗血症動物における全白血球(WBC)数および差異を測定した。結果を図13に示す。
この実施例で詳述される実験は、透析膜に接着した白血球が、クエン酸塩存在下で、阻害されるおよび/または失活することを示す。さらに、他のデータは、クエン酸塩抗凝固が、末期腎疾患(ESRD)を患う対象の血液透析の間、好中球の脱顆粒(カルシウム依存性のイベント)を無効にするということを実証した。この過程をより詳細に評価し、それを他の白血球集団およびサイトカイン放出に拡大するために、次のin vitro実験を行った。
白血球を、確立された方法を使用して、健常個体から単離した。白血球(1ウェルに106細胞)を、14×14 mm平方のポリスルホン膜(Fresenius、Walnut Creek、カリフォルニア州)を含む12ウェル組織培養プレートに置き、RPMI培地中、37℃で60分間接着させた。培地を取り除き、細胞をPBSで洗浄し、取り除いた上清を細胞放出について分析した。クエン酸塩を含む(Cai=0.25mmol/L)または含まない(Cai=0.89mmol/L) RPMI培地を用いて、下記の表5に記載のCai量を得た。各カルシウム条件は、また、白血球を活性化するために、リポ多糖(LPS、1μg/mL)を含むまたは含まない培地を有した。
結果を表5に示す。
この実施例に記載される実験は、ヘパリンで処置されたシステム内の類似の装置を用いて処置された患者と比べて、本発明の実施形態(すなわち、クエン酸塩で処置したシステム内の中空繊維チューブを含むSCID)を用いて処置されたヒト対象において、予想外の生存率を示す。特に、この実験において、SCIDは図3の回路内の図7の装置を表す。腎臓細胞は、SCIDのICSに含まれなかった。
これまでに連続的な静静脈血液濾過(CVVH)を受けているARFおよび多臓器不全を患う10人の重病患者に対する腎臓細胞療法の安全性および有効性を、フェーズI/II臨床試験で調べた(例えば、Humes et al. (2004) Kidney Int. 66(4):1578-1588)。これらの患者の予測された病院死亡率は、平均85%を上回った。以前に報告された臨床試験で使用された装置に、腎臓(死体腎臓移植のために提供されたが、解剖学的欠陥または繊維性の欠陥のために移植に適さないことが分かった腎臓)から単離されたヒト近位尿細管細胞を播種した。この臨床試験の結果は、CVVHと併せて使用された時、この実験的処置が、最大24時間、研究プロトコール指針の下で安全に送達され得ることを実証した。臨床データは、このシステムが、臨床設定における実行可能性、耐久性、および機能性を提示し、ならびにこれらを維持することを示した。この処置と時間的に相関する増加した尿排出量によって決定されるように、患者の心血管の安定性は維持され、生来の腎臓機能を増大させた。
追加の研究を、商業的な細胞製造過程およびクエン酸塩の局所的抗凝固の付加を評価するために行った。これらの患者処置群の結果は、全身性ヘパリン抗凝固またはクエン酸塩の局所的抗凝固を施してSCID(ICSに細胞を含まない)を用いて処置された患者における死亡率を比較するために分析した。これらの実験で使用した装置を、上記のような図3に示した回路の中の図7に概略的に示す。しかしながら、この実験については、第2の血液ラインポンプはSCIDと対象の間にある(図3に示されるように装置間にはない)。
表6は、SCID/クエン酸塩システムが、28日および90〜180日の時点において、顕著な生存率の増加を生み出したことを示す。
この臨床的効果は予期せぬものであった。これらの結果は、患者の生存を最大限に延ばすことにおいて、前例のない、驚くべき成功を提供した。これらの臨床データはARFを患う患者から得られたが、この観察は、より一般的に、例えば、SIRS、ESRDおよび他の炎症性症状に当てはまるであろうと考えられる。潜在的メカニズムについてのさらなる評価を、クエン酸塩処置群およびヘパリン処置群における、無細胞カートリッジの組織学的評価を用いて遂行した。上記の動物モデルのデータと類似して、クエン酸塩/SCIDシステムは、第2のカートリッジの中空繊維の外部表面を有しており、このカートリッジの血液側は白血球で覆われていた。類似の結合が、ヘパリン/SCIDシステム内で観察された。
いくつかの例では、単一の処置装置(すなわち、他の処置装置を含まないSCID)を用いた処置システムを使用することは有益であり得る。先に議論したように、本発明の特定の実施形態は、主たる処置機能の実行に加えて、(望ましくない形で)白血球を活性化し得る体外回路の中にある第1の処置装置(例えば、血液フィルター)を利用する。SCID内で直列の第2の処置装置は、(例えば、図2Cおよび2Dに示されるような)ECSの低抵抗の区画内で、接着と体系的隔離を達成する。従って、第1の処置装置がその主たる機能を実行する必要がない場合、それを取り除き、白血球の望まない活性化を減少させることは有益であり得る。他の実施形態(例えば、敗血症)において、循環白血球はすでに活性化されている可能性があり、血流がECSの低抵抗区画を通る(例えば、図2Aおよび2Bに示されるような)単一装置SCIDシステムは、白血球の接着および隔離に適し得る。血液ライン上の1つのポンプのみがこの回路に必要とされ、治療的介入を単純化する。
この実験は、試験対象における炎症反応を予防するためにおよび生存率を上昇させるために選択的細胞吸着除去を行うことにおける、異なる白血球隔離表面域を有する1つまたは複数のSCID中空繊維カートリッジの有効性を評価する。いくつかの膜の大きさを試験する。最初の試験は、それぞれ、約0.7m2および約2.0m2の表面域を有するSCID膜の比較を含む。追加の試験群は、約0.7m2〜約2.0m2の膜表面域の比較、および/または約2.0m2を越える膜表面域の比較を含み得る。
この実施例に記載される実験は、SCIDを有する1ポンプおよび2ポンプシステムの前臨床試験、およびAKIを伴う敗血症ショックのブタモデルへのクエン酸塩またはヘパリンのいずれかの投与について記載する。実験は、一般的に、2つの評価に向けられた。最初に、実験は、2ポンプ回路内のSCID(例えば、図3の回路内の図7のSCID)と比べて、1ポンプ回路内のSCID(例えば、図2Dの回路内の図6のSCID)を利用することの有効性を評価した。「1ポンプ」または「2ポンプ」は、例えば、図2Dのポンプ204(1ポンプシステム)によってまたは図3のポンプ204および300(2ポンプシステム)によって示されるような回路の血液ライン上のポンプの数を表す。1ポンプ回路を使用する利点は、既存の透析機器が、ベッドサイドでのケアを提供するために、追加の訓練またはポンプシステムなしに利用できることである。さらに、この実験は、ヘパリンと対比してクエン酸塩を使用して、活性化した白血球を隔離するおよびそれらの活性化状態を阻害するためのSCIDの作用のメカニズムを評価した。
2ポンプ回路と比べた1ポンプ回路内のSCIDの有効性を評価するために、以下の2つの試験システムを準備した。第1に、1ポンプ試験システムは、図2Dの回路内に図6のSCIDを含んでいた。第2に、2ポンプ試験システムは、図3の回路内に図7のSCIDを含んでいた。両方の試験システムは、また、クエン酸塩またはヘパリンを含み、SCIDのICS内に細胞を含んでいなかった。
図16A、16B、および17は、白血球数、好中球数、および血小板数に対する、1ポンプおよび2ポンプシステムの効果の結果を示す。白血球隔離(図16A)、好中球隔離(図16B)および血小板隔離(図17)は、クエン酸塩で処置されたおよびヘパリンで処置された1ポンプシステムならびにクエン酸塩で処置されたおよびヘパリンで処置された2ポンプシステムについて概して同じだったので、これらの図は、2つの2ポンプ下位群の平均と比較した場合の2つの1ポンプ下位群の平均を示す。図18〜21は、クエン酸塩で処置されたまたはヘパリンで処置されたシステムの結果を示す。図18〜21についての測定された特性は、クエン酸塩で処置された1ポンプおよび2ポンプシステムについてならびにヘパリンで処置された1ポンプおよび2ポンプシステムについて概して同じだったので、これらの図は、2つのヘパリン下位群の平均と比較した場合の2つのクエン酸塩下位群の平均を示す。
1ポンプ回路と2ポンプ回路の間の圧力および/または流れの違いが、2つの試験システムのSCID内での白血球隔離に及ぼし得る効果を評価するために、全身の血液中の白血球(WBC)および好中球の数を調べた。白血球(WBC)および好中球の数と関連する1ポンプシステムおよび2ポンプシステムについての結果を、それぞれ図16Aおよび図16Bに示す。図の中で詳述されるように、1ポンプシステム(n=5)と2ポンプシステム(n=5)の間のこれらのパラメータに、違いは観察されなかった。
血小板数も、1ポンプシステムまたは2ポンプシステムのいずれかを使用して処置された動物について評価した。図17に示されるように、SCIDを有する1ポンプシステムおよび2ポンプシステムの両方は、SCIDを使用した処置後、少なくとも9時間、血小板数の減少を示した。これらのデータは、SCIDを有するシステムが血小板を隔離することを示す。
活性化好中球は、侵入してくる微生物または組織損傷に反応して様々な酵素を放出し、組織修復を開始する。好中球顆粒から放出される主要な酵素は、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)である。従って、MPOの全身量を、対象における好中球活性化量を示すために測定した。図18は、SCIDおよびクエン酸塩を使用して処置された動物(SCID平均; n=5)における平均MPO量は、SCIDおよびヘパリンを使用して処置された動物(ヘパリン平均; n=3)よりも低かったことを示す。また、好中球活性化量を、血液循環を出て炎症部位へ移動する最初のステップとしての内皮上への結合に関与する膜タンパク質であるCD11bの発現を測定することによって定量化した。図19に詳述されるように、敗血症誘導の6時間の時点で、全身循環血液中の好中球のMFIは、SCIDおよびクエン酸塩を使用して処置された動物(クエン酸塩(全身); n=4)に比べて、SCIDおよびヘパリンを使用して処置された動物(ヘパリン(全身); n=4)において、劇的に増加した。
ヘパリンを有するSCIDと比較した場合のクエン酸塩を有するSCIDの有効性の最終的な評価は、生存効果である。図21に示されるように、一貫性のある生存期間の優位が、ヘパリン群と比較して、クエン酸塩群において観察された。クエン酸塩を有するSCIDを使用して処置された動物の平均生存期間は、8.38+/-0.64時間 (n=8)であるのに対し、ヘパリンを有するSCIDを使用して処置された動物の平均生存期間は、6.48+/-0.38時間(n=11)であった。
実験から得られたデータは、SCIDおよびクエン酸塩処置を含む体外回路が、効果的に白血球を隔離し、白血球からの炎症誘発性物質の放出を阻害することができるかまたは白血球を失活させることができることを確証する。特に、これらのデータは、白血球隔離効果が1ポンプ回路と2ポンプ回路の間で類似であることを示す。さらに、敗血症ショック動物モデルにおいて、SCIDおよびクエン酸塩処置システムは、SCIDおよびヘパリン処置システムと比較して好中球活性化量を減少させた。SCIDおよびクエン酸塩処置システムの有効性が、敗血症の致死的な動物モデルにおいて生存期間の延長をもたらした。さらに、1ポンプシステムおよび2ポンプシステムの両方は、少なくとも9時間、効果的に血小板を隔離した。このデータに基づいて、血小板の隔離ならびに血小板の失活および/または血小板からの炎症誘発性物質の放出の阻害は、本明細書および実施例の全体を通して記載されているような白血球の隔離ならびに白血球の失活および/または白血球からの炎症誘発性物質の放出の阻害によって達成される効果と類似の有益な効果を有し得ると考えられる。
この実施例に記載される実験は、本発明の実施形態、すなわち、ヘパリンで処置された類似のシステムと対比して、クエン酸塩で処置されたシステム内に中空繊維管を含むカートリッジを使用して処置されたヒト対象における生存率を評価するように設計されている。この実験のシステム構成は、SCIDのICSに細胞を含まない、それぞれ、図2Cまたは2Dの1つの回路内にある図5または6の1つのSCIDである。方法および観察は、SCIDカートリッジ内に追加の腎臓細胞を含まないクエン酸塩システム対ヘパリンシステムの比較を含み得る。
慢性の炎症誘発性状態と関連する疾患の1例は、末期腎疾患(ESRD)である。(例えば、Kimmel et al. (1998) Kidney Int. 54:236-244; Bologa et al. (1998) Am. J. Kidney Dis. 32:107-114; Zimmermann et al. (1999) Kidney Int. 55:648-658参照)。主要な治療法である透析は、小分子排泄物の除去および体液平衡に焦点が当てられている。しかしながら、それは、ESRDと関連する慢性の炎症に対処しない。ESRD患者において、それは、深刻な罹患率および21%にのぼる受け入れ難いほどの高い年間死亡率と関連する(例えば、USRD System, USRDS 2001 Annual data report: Atlas of end-stage renal disease in the United States, 2001, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases: Bethesda. p. 561参照)。
末期腎不全を患う患者は、血液濾過装置、SCID、およびクエン酸塩または、対照として、血液濾過装置、SCID、およびヘパリン(すなわち、クエン酸塩処置またはヘパリン処置を含む、それぞれ、図2Cまたは2Dの1つの回路内にある図5または図6の1つのSCID)を含む体外回路を使用して処置された血液を有する。該研究は、各SCID内に尿細管細胞も含み得る(それにより、該SCIDは腎臓補助装置またはRADとしても作用する)。血液は、患者から血液濾過装置へ、SCIDへと流れ、患者に戻る。患者に戻る血液の流れを促進するために、適切なポンプおよび安全フィルターも含まれ得る。
SCIDおよびクエン酸塩を含む体外回路で血液が処置されたESRD患者は、SCIDおよびヘパリンを含む体外回路で処置されたESRD患者と比較して、著しくより良い結果を示す。特に、炎症誘発性マーカーは、ヘパリン処置を含むSCID処置を受けている患者と比べて、クエン酸塩処置を含むSCID処置を受けている患者において下がることが期待される。
この実施例に記載される実験は、SCIDとして単一血液濾過カートリッジ(例えば、図5または6に示されるSCID)を使用した。このカートリッジは、より大きい体積流量回路と並列の回路内に血流(200mL/分)を有する体外回路へ接続されていた。クエン酸塩の局所的抗凝固は、この並列回路の抗凝固およびSCID内の膜の外部表面に沿って隔離される白血球を失活させる手段の両方を改善するために使用される。
心臓手術の進歩は、CPBの技術に完全に依存している。残念なことに、全身性炎症反応はCPBと関連して生じ、手術後の多臓器機能不全を引き起こすことが認識されている。CPBの間の多くの傷害は、血液成分の人工膜活性化(膜酸素供給器)、外科手術による外傷、臓器への虚血再灌流傷害、体温変化、心臓切開吸引による血液活性化、およびエンドトキシンの放出を含む、この炎症反応を開始および拡大することが示された。これらの傷害は、白血球活性化、サイトカインの放出、補体活性化、およびフリーラジカルの生成を含む複雑な炎症反応を促進する。この複雑な炎症過程は、しばしば、ALI、AKI、出血性障害、変化した肝機能、神経機能障害、および最終的に多臓器不全(MOF)の発症の一因となる。
手術を、SCID 102、SCID 103、およびSCID 107として識別される3匹の子ウシの各々に対して行った。各子ウシ(約100kg)を、全身麻酔下に置き、心室補助装置(VAD)を設置するためにCPB回路に接続した。CPBを、心筋保護および大動脈遮断を使用して60〜90分間遂行した。SCIDは、各動物について下記に識別されたように、図4Bまたは図4Cのいずれかに描かれた場所に設置される。3匹の動物(SCID 102、SCID 103、およびSCID 107)の結果を、図22A〜22Fおよび23A〜23Bにまとめる。
SCID 102について、回路は、図4Bにあるように設置され、回路内のSCIDとしてF40 カートリッジ (Fresenius Medical Care, ドイツ)を有した。図22A〜22Fに示されるように、白血球および血小板の数に減少が観察された。図22Eに示されるように、好酸球数は減少したが、これは急性肺損傷において重要であり得る。
この実施例に記載された実験は、体外回路(例えば、CPB回路)内へのSCID装置の組み込みが、白血球および血小板を隔離し得る、および手術中の良好な臨床転帰の可能性を高め得ることを示唆する。
実施例8に記載された実験の延長として、この実施例に記載される実験が、白血球を隔離するおよびそれらの炎症作用を阻害するための本発明の装置の、CPBにより誘導されるALIおよびAKIの治療における有効性を示すように計画される。
1つの例示的プロトコールでは、ヨークシャーブタ (30〜35kg)に、IMアトロピン(0.04mg/kg)、アザペロン(4mg/kg)、およびケタミン(25mg/kg) を前投与し、その後、5μg/kgのフェンタニルおよび5mg/kgのチオペンタールを使用して麻酔する。8-mmの気管内チューブ (Mallinckrodt Company、メキシコシティ、メキシコ)を使用して挿管した後、ブタを仰臥位に置く。麻酔を、5mg/kg/時間のチオペンタールおよび20μg/kg/時間のフェンタニルの連続的な注入により維持する。筋弛緩を、0.2mg/kgのパンクロニウムで誘導し、その後、最適な手術条件および換気条件を達成するために、0.1mg/kgのパンクロニウムを断続的に再注入する。
ALIおよびAKIを反映する実質的な変化を有するCPBのブタモデルを用いて、回復中の組織傷害におけるSCIDの影響を直接試験することができる。単一カートリッジSCIDを、(例えば、図4Fに示されるように)膜酸素供給器の後の並列回路内に設置する。膜酸素供給器は循環白血球を活性化し、その後、この循環白血球はSCID内で隔離されると考えられる。並列回路の末端でのCa2+再注入を用いて、血液のイオン化Caiを目標水準、例えば、約0.2〜約0.4mMに下げるため、クエン酸塩を局所SCID並列血液回路に加える。2群の動物を評価し、比較する。第1の群はSCIDおよびヘパリン抗凝固を受け、第2の群はSCIDおよびクエン酸塩抗凝固を受ける。各群6匹を有し、各群の3匹を処置した後、2群の分析を始める。局所的クエン酸塩抗凝固を標準治療溶液および臨床プロトコールを利用して達成する。クエン酸塩は、カルシウムと結合することによって抗凝固剤として作用する。その結果、結合したカルシウムは、凝固因子を誘発するのに利用できない。十分な凝固および心臓機能を可能にする全身のCai量を元の状態に戻すために、血液が動物に戻る直前に、カルシウムを血流に加える。
肺機能
CPB後のALIは、肺胞-動脈血酸素供給勾配、肺内シャント率、肺コンプライアンス、および肺血管抵抗の上昇をもたらす。これらのパラメータを、CPB期間後4時間、30分ごとに測定する。
ポストポンプ症候群の中のALIは肺内の好中球蓄積および間質液の増加と関連する。好中球の凝集を、BALに使用されない部分から肺組織を取得することによって、研究プロトコールの最後に評価する。組織の試料を、組織好中球浸潤を反映するミエロぺルオキシダーゼ組織活性、半定量的好中球数の組織学的処理、および肺組織における水の重量(乾燥前後で重量に違いがあり、湿重量のパーセント[(湿重量−乾燥重量) / 湿重量]として表す)のために使用する。
20mLの通常の生理食塩水の3回の連続注入および穏やかな吸引での肺の右中葉の挿管によって、BAL液を取得する。この液体を、タンパク質含有量(微小血管損傷を反映する)ならびにサイトカイン濃度(IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、INF-γ、およびTNF-α)について調べる。上皮、好中球、およびマクロファージ/単球を含む、様々な細胞成分の合計およびパーセンテージを提供するために、BAL液内の細胞数を、細胞学染色法を用いたサイトスピンの後に決定する。肺胞マクロファージを単離し、一晩インキュベートし、LPSに対するそれらのサイトカイン反応を次の日に調べる。マトリックスメタロプロテイナーゼ-2および-9、エラスターゼ、ならびにミエロペルオキシダーゼの液量を、組織傷害を発症させるのに重要な、活性化好中球により分泌された産物を反映するものとして定評のあるアッセイ法で測定する。
最近の臨床データは、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(NGAL)が、CPB後のAKIの早期バイオマーカーであることをはっきり実証した。CPBの2時間後における尿中および血清中のNGAL量はAKIの非常に特異的な、高感度の予測マーカーであり、血清クレアチニンおよびBUNの上昇が続いて起こる。血清および尿を、全動物のベースライン時、CPB停止時、CPBの1時間後に回収する。NGAL量は、ブタについての高感度ELISAアッセイによって決定する。NGAL量における違いは、この動物モデルにおけるAKIの度合いを反映するはずである。
本明細書に言及される出版物および特許文献の各々の開示全体は、各々の個々の出版物または特許文献がそのように個々に示されるのと同程度に、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書の中で援用される。
本発明は、その精神または本質的特徴から逸脱することなしに、他の特定の形態で実施されてもよい。それゆえに、前述の実施形態は、あらゆる点で、本明細書に記載の本発明に対する限定ではなく、例証であるとみなされるべきである。従って、本発明の範囲は、前述の記載ではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内で生じる全ての変更は、その中に包含されることが意図される。
Claims (20)
- (a) 対象から体液を受け取るための液体の入口、およびハウジング(housing)を通過した後に該対象へ体液を戻すための液体の出口を含む該ハウジング;ならびに
(b) 該ハウジング内に配列された複数の中空繊維、
を含む、白血球を処置するための体外の装置であって、
各中空繊維が第1の末端、第2の末端、第1の末端から第2の末端に延びる毛細管内の空間を画定する内部表面、および液体の入口を経て該ハウジングに入る体液由来の活性化された白血球を結合するための、液体の入口および液体の出口と液体を連絡する外部表面を有し、該中空繊維の該外部表面の全体で該対象における炎症を低下するために十分な白血球に対する結合能力を提供し、
該ハウジングが、(i) 体液がそれらの第1の末端を経て中空繊維の毛細管内の空間に入ることを防ぎ、(ii) 体液が、該液体の入口を経て該ハウジングに入った後、該体液が該液体の入口から該液体の出口に動く際に該中空繊維の該外部表面に沿って通ることを可能とするように構成され、
作動中、白血球を処置するためにカルシウムキレート剤と組み合わせて用いられる、
装置。 - 前記ハウジングが、前記液体の入口から前記液体の出口へ約100mL/分〜約500mL/分の速度で体液が通過する場合に100ダイン/cm2未満のせん断力を生み出すように構成されている、請求項1記載の装置。
- 前記ハウジングが、前記中空繊維の前記第1の末端への液体の接続を防ぐ蓋を含む、請求項1または2記載の装置。
- 前記蓋が、前記中空繊維の前記第1の末端と液体を連絡するチューブの取り付けを妨げる、請求項3記載の装置。
- 前記ハウジングが、前記中空繊維の前記第2の末端を経て液体が装置を出ることを防ぐようにさらに構成されている、請求項1〜4のいずれか一項記載の装置。
- 前記ハウジングが、前記中空繊維の前記第1の末端および前記第2の末端への液体の接続を防ぐ蓋を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の装置。
- 前記蓋が、前記中空繊維の前記第1の末端および前記第2の末端と液体を連絡するチューブの取り付けを妨げる、請求項6記載の装置。
- 前記中空繊維の前記外部表面の全体で、約0.2m2〜約2.0m2の表面域を画定する、請求項1〜7のいずれか一項記載の装置。
- 前記中空繊維が多孔質であり、それを通って液体の通過を可能にする、請求項1〜8のいずれか一項記載の装置。
- 前記中空繊維が、ナイロン、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアリールエーテルスルホン、ポリアリールポリスルホン、ポリスルホン、セルロース、セルロースアセテート、ポリアクリロニトリル、ポリカーボネート、またはポリメチルメタクリレートを含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の装置。
- 第1の液体ラインを液体の入口に接続するための第1のロッキングコネクタと、第2の液体ラインを液体の出口に接続するための第2のロッキングコネクタとをさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の装置。
- 前記液体の入口を経て前記ハウジングに入る前記体液にカルシウムキレート剤を注入するためのシステムをさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の装置。
- 前記カルシウムキレート剤が、ヘキサメタリン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、トリエチレンテトラミン、ジエチレントリアミン、o-フェナントロリン、クエン酸塩、またはシュウ酸である、請求項12記載の装置。
- 前記液体の出口を経て前記ハウジングを離れる前記体液にカルシウムを注入するためのシステムをさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の装置。
- 前記中空繊維が互いに平行に配列されている、請求項1〜14のいずれか一項記載の装置。
- 前記体液が血液である、請求項1〜15のいずれか一項記載の装置。
- 対象における炎症性症状の処置に用いるための、請求項1〜16のいずれか一項記載の装置。
- 前記炎症性症状が、急性腎不全または慢性腎不全である、請求項17記載の装置。
- 前記炎症性症状が、全身性炎症反応症候群(SIRS)、心肺バイパス症候群(cardiopulmonary bypass syndrome)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、敗血症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、同種移植片拒絶、喘息、心腎症候群(cardiorenal syndrome)、肝腎症候群、心筋、中枢神経系、肝臓、腎臓、または膵臓への虚血再灌流傷害による急性臓器不全、および末期腎疾患または心肺バイパス術に関連する炎症性症状からなる群より選択される、請求項17記載の装置。
- 体外で白血球を結合するために用いる、請求項1〜19のいずれか一項記載の装置。
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