JP2017071652A - 疾患修飾性抗リウマチ薬(dmard)および抗癌剤としてのメトトレキサートの持続性放出製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、Garciaらによる、「SUSTAINED RELEASE FORMULATION OF METHOTREXATE AS A DISEASE−MODIFYING ANTIREHEUMATIC DRUG (DMARD) AND AN
ANTI−CANCER AGENT」と題された2010年5月13日に出願された米国仮特許出願第61/334,546号(この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される)、ならびにGarciaらによる、「SUSTAINED
RELEASE FORMULATION OF METHOTREXATE AS A DISEASE−MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUG (DMARD) AND AN ANTI−CANCER AGENT」と題された2010年10月28日に出願された米国特許出願第12/914,944号(この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される)への優先権を主張する。
グレン症候群である。他の実施形態において、自己免疫疾患はグッドパスチャー症候群である。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患はウェゲナー肉芽腫症である。追加の実施形態において、自己免疫疾患は、リウマチ性多発性筋痛である。別の実施形態において、自己免疫疾患はギラン・バレー症候群である。さらなる実施形態において、自己免疫疾患はクローン病である。
たはカリウム塩をさらに含む。他の実施形態において、多胞リポソームは、コレステロール、リン脂質または1つ以上のその塩、およびトリカプリリンをさらに含む。追加の実施形態において、多胞リポソームは、DOPCをさらに含む。別の実施形態において、多胞リポソームはリシンをさらに含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1) ある量のメトトレキサートを含有する多胞リポソームを含む製剤であって、それを必要とする被験体への単一用量の該製剤の投与が、該メトトレキサートの、即効型剤形のメトトレキサートのCmaxに対し5%〜50%のCmaxを生じ、かつ該被験体における該メトトレキサートの持続期間が約1日間〜約30日間である、製剤。
(項目2) 前記多胞リポソームがメトトレキサートの塩をさらに含む、項目1に記載の製剤。
(項目3) 前記塩がナトリウム塩である、項目2に記載の製剤。
(項目4) 前記塩がカリウム塩である、項目2に記載の製剤。
(項目5) 前記塩が対イオンとして有機塩基を含む、項目2に記載の製剤。
(項目6) 前記被験体におけるメトトレキサートの前記持続期間が、約1日間〜約7日間である、項目1に記載の製剤。
(項目7) 前記多胞リポソームがフォレートをさらに含む、項目1に記載の製剤。
(項目8) 前記多胞リポソームが、コレステロール、1つ以上のリン脂質または1つ以上のその塩、および1つ以上のトリグリセリドをさらに含む、項目1に記載の製剤。
(項目9) 前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロールもしくはその塩、またはこれらの組み合わせである、項目8に記載の製剤。
(項目10) 前記ホスファチジルグリセロールがDPPG(ジパルミトイルホスファチジルグリセロールまたは1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−rac−(1−グリセロール))である、項目9に記載の製剤。
(項目11) 前記ホスファチジルコリンがDEPC(ジエルコイルホスファチジルコリンまたは1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)である、項目9に記載の製剤。
(項目12) 前記多胞リポソームがDOPC(ジオレイルホスファチジルコリンまたは1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)をさらに含む、項目9に記載の製剤。
(項目13) 前記トリグリセリドが、トリオレイン、トリカプリリン、またはそれら2つの組み合わせである、項目8に記載の製剤。
(項目14) 前記多胞リポソームがリシンをさらに含む、項目1に記載の製剤。
(項目15) 前記メトトレキサートの血漿中レベルの持続期間が約1日間である、項目1に記載の製剤。
(項目16) 前記メトトレキサートの血漿中レベルの持続期間が約2日間である、項目1に記載の製剤。
(項目17) 前記メトトレキサートの血漿中レベルの持続期間が約3日間である、項目1に記載の製剤。
(項目18) 前記メトトレキサートの血漿中レベルの持続期間が約4日間である、項目1に記載の製剤。
(項目19) 前記メトトレキサートの血漿中レベルの持続期間が約5日間である、項目1に記載の製剤。
(項目20) 前記メトトレキサートの血漿中レベルの持続期間が約6日間である、項目1に記載の製剤。
(項目21) 前記メトトレキサートの血漿中レベルの持続期間が約7日間である、項目1に記載の製剤。
(項目22) 前記製剤が少なくとも2年間、安定である、項目1に記載の製剤。
(項目23) 前記製剤が27〜31Gの針ゲージを通して送達することができる、項目1に記載の製剤。
(項目24) 項目1〜23に記載の製剤を、それを必要とする被験体に投与することを含む、自己免疫疾患を処置するための方法。
(項目25) 前記自己免疫疾患が関節リウマチである、項目24に記載の方法。
(項目26) 前記自己免疫疾患が乾癬である、項目24に記載の方法。
(項目27) 前記自己免疫疾患がループスである、項目24に記載の方法。
(項目28) 前記自己免疫疾患が強皮症である、項目24に記載の方法。
(項目29) 前記自己免疫疾患がシェーグレン症候群である、項目24に記載の方法。(項目30) 前記自己免疫疾患がグッドパスチャー症候群である、項目24に記載の方法。
(項目31) 前記自己免疫疾患がウェゲナー肉芽腫症である、項目24に記載の方法。(項目32) 前記自己免疫疾患がリウマチ性多発性筋痛である、項目24に記載の方法。
(項目33) 前記自己免疫疾患がギラン・バレー症候群である、項目24に記載の方法。
(項目34) 前記自己免疫疾患がクローン病である、項目24に記載の方法。
(項目35) 前記多胞リポソームが、メトトレキサートのナトリウム塩またはカリウム塩をさらに含む、項目24に記載の方法。
(項目36) 前記多胞リポソームがフォレートをさらに含む、項目24に記載の方法。(項目37) フォレートを投与することをさらに含む、項目24に記載の方法。
(項目38) MTXを含有しないMVL内に被包されたフォレートを投与することをさらに含む、項目24に記載の方法。
(項目39) 前記多胞リポソームがリシンをさらに含む、項目24に記載の方法。
(項目40) 前記多胞リポソームが、コレステロール、リン脂質または1つ以上のその塩、およびトリカプリリンをさらに含む、項目24に記載の方法。
(項目41) 前記多胞リポソームがDOPCおよびトリオレインをさらに含む、項目35に記載の方法。
(項目42) 前記多胞リポソームがDEPCをさらに含む、項目35に記載の方法。
(項目43) 前記多胞リポソームがリシンをさらに含む、項目35に記載の方法。
(項目44) 前記メトトレキサートの血漿中レベルの持続期間が約1日間である、項目24に記載の方法。
(項目45) 前記メトトレキサートの血漿中レベルの持続期間が約2日間である、項目24に記載の方法。
(項目46) 前記メトトレキサートの血漿中レベルの持続期間が約3日間である、項目24に記載の方法。
(項目47) 前記メトトレキサートの血漿中レベルの持続期間が約4日間である、項目24に記載の方法。
(項目48) 前記メトトレキサートの血漿中レベルの持続期間が約5日間である、項目24に記載の方法。
(項目49) 前記メトトレキサートの血漿中レベルの持続期間が約6日間である、項目24に記載の方法。
(項目50) 前記メトトレキサートの血漿中レベルの持続期間が約7日間である、項目24に記載の方法。
(項目51) 前記製剤の投与が、前記被験体に該製剤を注射することを含む、項目24
に記載の方法。
(項目52) 前記注射が皮下注射である、項目51に記載の方法。
(項目53) 前記注射が筋肉内注射である、項目51に記載の方法。
(項目54) 前記注射が皮内注射である、項目51に記載の方法。
(項目55) 前記注射が腫瘍内注射である、項目51に記載の方法。
(項目56) 前記注射が脊髄内注射である、項目51に記載の方法。
(項目57) 前記注射が5日〜7日ごとに投与される、項目51に記載の方法。
(項目58) 前記注射が週1回、投与される、項目57に記載の方法。
(項目59) 項目1〜23に記載の製剤を投与することを含む、癌を処置するための方法であって、該製剤が、該処置を必要とする被験体に、多くて2日ごとに、かつ少なくて4日ごとに投与される、方法。
(項目60) 前記癌が固形腫瘍癌である、項目59に記載の方法。
(項目61) 前記癌が、妊娠性絨毛腫瘍、乳癌、頭頸部癌、または肺癌である、項目60に記載の方法。
(項目62) 前記妊娠性絨毛腫瘍が、破壊性絨毛腺腫、絨毛癌、または胞状奇胎である、項目61に記載の方法。
(項目63) 前記癌が血液由来癌である、項目62に記載の方法。
(項目64) 前記血液由来癌が、急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、または骨肉腫である、項目62に記載の方法。
(項目65) 前記多胞リポソームが、メトトレキサートのナトリウム塩またはカリウム塩をさらに含む、項目59に記載の方法。
(項目66) 前記多胞リポソームが、コレステロール、リン脂質または1つ以上のその塩、およびトリカプリリンをさらに含む、項目59に記載の方法。
(項目67) 前記多胞リポソームがDOPCをさらに含む、項目65に記載の方法。
(項目68) 前記多胞リポソームがフォレートをさらに含む、項目59に記載の方法。(項目69) フォレートを投与することをさらに含む、項目59に記載の方法。
(項目70) MTXを含有しないMVL内に被包されたフォレートを投与することをさらに含む、項目59に記載の方法。
(項目71) 前記多胞リポソームがリシンをさらに含む、項目65に記載の方法。
(項目72) 前記製剤の投与が、前記被験体に該製剤を注射することを含む、項目59に記載の方法。
(項目73) 前記注射が皮下注射である、項目72に記載の方法。
(項目74) 前記注射が2日ごとに投与される、項目73に記載の方法。
ことを含む、自己免疫疾患を処置するための方法を提供する。
は、MTX使用の副作用の発生率を極めて低いレベルまで低下させる。好ましくは、Cmaxは、自己免疫疾患の処置のために0.16μmol/Lに、またはそれより下にとどまる。本出願の本MTX MVL製剤は、約1日間〜約30日間の持続期間で、治療的濃度のMTXにおけるAUCの持続を提供する。好ましくは、持続期間は約1日間〜約7日間である。自己免疫疾患の処置について、持続期間は好ましくは、1日間〜5日間である。
含まないことも可能であり、好ましくはシクロデキストリンを含まないことが可能である。齧歯類への皮下投与後のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと複合体を形成したMTXを含有するMVL製剤からのMTX放出は、Kimら(Cancer Chemother.Pharmacol.33:303−306(1994);米国特許第5,759,573号)によって以前に報告されている。包接複合体の形成は、放出速度の低下を生じた(段落4:27−34;段落5:14−19参照)。驚くべきことに、本製剤および方法について本明細書に記載された有利な効果は、シクロデキストリン化合物を用いることなく達成されている。例えば、本製剤および方法は、MTXがシクロデキストリン化合物と複合体を形成することなく、長い持続期間を達成した。
本実施形態は、MTXおよびその塩、水和物、ならびに、結晶性か非晶質かに関わらず、MVLに被包されたそれらの溶質を用いる。そのような塩には、ナトリウム、カリウム、リシン、アルギニン、および他の薬学的に許容され得る一価または二価の塩基付加塩が挙げられる。用語「MTX」は、本明細書で用いられる場合、ありとあらゆるそのような形態を含む。本MTX MVL製剤および方法は、MTXをシクロデキストリンまたはその誘導体と複合体を形成させる必要なしにそれらの望ましい性質を示す。
本実施形態の製剤は、被包して上記のMTXの調節性および持続性放出を提供する、MTX被包多胞リポソーム(MTX−MVL)を用いる。MVLは以下のプロセスによって作製される。
ドの例は、トリオレイン(TO)、トリパルミトレイン、トリミリストレイン、トリリノレイン(trilinoelin)、トリブチリン、トリカプロイン、トリカプリリン、およびトリカプリンである。本出願において有用なトリグリセリド中の脂肪鎖は、全部同じであってもよいし、全部異なることを含め、全部同じとは限らなくてもよい(混合鎖トリグリセリド)。両方のプロピレングリコールエステルは、カプリル酸とカプリン酸の混合ジエステルであり得る。特に、中性脂質、例えば、トリオレインは、特に自己免疫疾患の処置において、Cmaxを減少させ、それでもなおこれらの製剤によって提供される利点を保持するために、約0.01%〜約20%のパーセンテージ範囲へ増加することができる。特に、トリオレインについてのパーセンテージ範囲は、モル比に関しては、本製剤に用いられるトリカプリリンなどの中性脂質の約1%〜2%である。加えて、コレステロールまたは植物ステロールが、本MVLに含まれる。
さらなる実施形態において、葉酸、フォリン酸(ロイコボリン)、いずれかの活性鏡像異性体、またはそれらの塩(まとめてフォレートと呼ばれる)を、MTXと組み合わせて用い、MTXに関連した副作用を、特に胃腸管、肝臓、および血液細胞に関して、低減することができる(PreyおよびPaul、Brit J.Dermatol.、160:622−628(2009))。フォレートの用量および投薬頻度は、約1mg/週から約27.5mg/週まで様々であり得る(Oritzら、J.Rheumatol、25(1998)36−43)。典型的な用量は、約2.5mg/週〜約5mg/週、または約1mg/日〜約2mg/日であり得る(Hoekstraら、Ann Rheum Dis、62:423−426(2003))。
上記で論じられたMTX製剤は、RAなどの自己免疫疾患の処置を含む全身性使用として、注射により、より具体的には、皮下注射、皮内注射、または筋肉内注射により、週1回の頻度で投与することができる。それらはまた、癌の処置において局所的(例えば、脊髄内または腫瘍内)に送達されてもよい。RAについて、用語「治療的有効な」とは、それが本出願の組成物に関係する場合、MVL内の第1水性相中に存在するMTXが、MTXの有効AUCを達成するのに十分な様式で放出されることを意味し、そのようなAUCレベルは約1000〜5000mcg/L・時間である。よりはるかに高いレベルは、癌の全身性処置に用いられる。局所送達が癌の処置に用いられる場合、送達される量は、顕著に低減することができる。正確な投薬量は、年齢、性別、一般的な健康状態などの患者の因子に依存して異なる。当業者は、容易に、これらの因子を考慮し、それらを用いて、過度の実験に頼ることなく、有効な治療的濃度を確立することができる。
MTXに関連した副作用を低下させる。
特定の治療剤、組成物、および方法が、特定の実施形態に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は、本発明の組成物および方法を例証する役割を果たすのみであり、それらを限定することを意図するものではない。本出願で言及された参考文献などのそれぞれは、全体として参照により本明細書に組み入れられている。
られる割合である。
xを切り捨てている。MVL被包MTX製剤を受けた群の全部が、持続性放出の成功を示した。すなわち、それらが、驚くべきことに、許容され得る持続期間、および副作用を低減するための許容され得るCmaxを生じた。これらのPK結果は、MVL被包MTX製剤の脂質組成を変化させることにより放出速度を調節することが可能であることを実証している。このように、本製剤の脂質組成における変化には、両親媒性脂質の総量および中性脂質の総量を改変すること、特定の脂質の追加または除去(例えば、TOの追加)、ならびに脂質の1つを別のものの代わりに用いること(例えば、DEPC対DOPC)を挙げることができる。どれくらいのトリグリセリドレベルが改変され得るかの例は、Willis、1999年4月6日に発行された米国特許第5,891,467号に提供されている。Willisは必ずしも、本実施形態の利点を予測したわけではなかった。ホスファチジルコリンの鎖長を増加させることは、化合物を被包する効率の増加を与えることが以前に示されている(Yeら、2001年1月9日に発行された米国特許第6,171,613号を参照)。Yeは、本実施形態の利点を予測しなかった。MTXについて、図1および2におけるデータは、鎖長を増加させることが持続期間を増加させることを実証している。
さらに、本MTX MVL製剤の安定性は、業界標準により許容され得る。安定性データは、下記の表4〜6に、製剤1のロット番号1〜3について示されている。評価された性質は、簡易(compendial)RP−HPLC方法による、薬物含有量、被包されていない薬物のパーセント(%遊離)、および関連物質、ヘマトクリットに類似した様式で評価される充填粒子体積(PPV)、視覚的評価である外観、ならびにレーザー光散乱により評価される粒子サイズを含んだ。冷蔵温度(5℃)において、12ヶ月間を通して有意な変化は観察されない。同様に、25℃において、3ヶ月間を通して有意な変化は観察されない。
注射について、一般的に、および特に、RAなどの慢性状態について患者により自己投与される皮下注射の場合、小さい直径(または高い針ゲージ)を有する針で薬物を投与することが望ましい。そのような針は、最小の痛みまたは痛みなしでの注射を可能にする。27〜31Gの針ゲージは、細いとみなされ、好ましい。多くの持続性放出の注射物質は、高粘度(例えば、インサイチュゲル化製剤)か、または堅くおよび/もしくは比較的大きい粒子(例えば、ポリマー微粒子)かのいずれかを用いるために、そのような細い針を通って送達されることができない。本MTX MVL製剤は、そのような細い針を用いて容易に投与できることが見出されている。27〜31G針を通過する際、製剤1の製品特性は影響を受けない(表7参照)。これらのデータは、1mLの注射器に取り付けられた上記の針を用い、約2mL/分で製剤を圧出することにより作成された。27〜31G針を使用する能力は、この送達テクノロジーへ独特な特質を与え、それは、粒子の低粘度、小さい粒子サイズ、および弾性によるものである可能性がある。本実施形態は、測定された注射針通過性を有する本MTX MVL製剤、ならびに上記で論じられているような自己免疫疾患および癌についてのそのような製剤の投与方法を含む。
びに、「好ましくは」、「好ましい」、「望まれる」、または「望ましい」のような用語および類似した意味の語の使用は、特定の特徴が、本発明の構造または機能にとって重大な意味をもち、必須で、またはさらに重要であることを含意すると理解されるべきではなく、その代わりに、本発明の特定の実施形態において利用されてもよいし、されなくてもよい代替の、または追加の特徴を強調することを単に意図されるものと理解されるべきである。同様に、接続詞「および」で結びつけられた一群の項目は、それらの項目のどれもこれもがその群に存在することを必要とするとして読まれるべきではなく、むしろ、明らかに他に指定がない限り、「および/または」として読まれるべきである。同じく、接続詞「または」で結びつけられた一群の項目は、その群の中で相互排他性を必要とするとして読まれるべきではなく、むしろ、明らかに他に指定がない限り、「および/または」として読まれるべきである。
みとしてではなく、各数値パラメータは、有効数字の桁数および普通の丸め近似を考慮に入れて解釈されるべきである。
Claims (1)
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