JP2017036324A - 抗cd48抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、CD48に結合する抗体およびそれを使用する方法を提供する。本発明のある特定の実施形態によれば、抗体は、ヒトCD48に結合する完全ヒト抗体である。ある特定の実施形態において、本発明の抗体は、1つまたは複数のCD48受容体へのCD48の結合を遮断する。本発明の抗体は、アレルギー状態および別の炎症状態の治療を含む、1つまたは複数のCD48生物学的活性と関連した疾患および障害の治療のためにとりわけ有用である。
【選択図】なし
Description
本明細書において使用される「CD48」および「CD48断片」という表現は、ヒト以外の種由来(例えば、「マウスCD48」、「マウスCD48断片」、「サルCD48」、「サルCD48断片」など)であることが明記されていない限り、ヒトCD48タンパク質または断片を指す。ヒトCD48は、配列番号384のアミノ酸配列を有する。ヒト以外の種(例えば、マウス、サル、ウサギ、イヌ、ブタなど)由来のCD48分子のアミノ酸配列は、GenBankなどの公開されている供給源から入手可能である(例えば、GenBank受託番号BAE96326.1(マウス);DAA31966.1(ウシ);EDL94663.1(ラット)など)。
領域内の2つ以上の生殖系列突然変異の任意の組合せを含有してもよい。得られたら、1つまたは複数の生殖系列突然変異を含有する抗体および抗原結合断片は、改善された結合特異性、増加した結合親和性、改善または増強されたアンタゴニストまたはアゴニスト生物学的特性(場合により)、低減した免疫原性などの1つまたは複数の所望の特性について容易に試験することができる。この一般的な方法において得られる抗体および抗原結合断片は、本発明の範囲内に包含される。
本発明の抗体は、ヒトCD48と少なくとも1つのCD48受容体との間の相互作用を遮断する。本明細書において使用される場合、「ヒトCD48と少なくとも1つのCD48受容体との間の相互作用を遮断する」という表現は、CD48とCD48受容体(例えば、ヒト2B4および/またはヒトCD2)との間の物理的相互作用を検出および/または定量することができるアッセイにおいて、本発明の抗体の添加が、CD48と受容体との間の相互作用を少なくとも50%低減することを意味する。抗体がヒトCD48とCD48受容体(例えば、ヒト2B4)との間の相互作用を遮断するかどうかを決定するために使用することができる非限定的な例示的なアッセイは、本明細書において実施例5において例示されている。この実施例において、抗体を、CD48タンパク質と混合し、次いで、抗体/CD48混合物を2B4タンパク質で被覆された表面に適用する。結合していない分子を洗い流した後、2B4被覆表面に結合しているCD48の量を測定する。このアッセイフォーマットにおいて様々な量の抗体を使用することによって、2B4へのCD48結合の50%を遮断するために必要とされる抗体の量を計算することができ、IC50値として表す。本発明は、上述したCD48/CD48受容体結合アッセイ、または実質的に類似したアッセイにおいて試験される場合、約400pM未満のIC50を示す抗CD48抗体を含む。例えば、本発明は、上述したCD48/CD48受容体結合アッセイ、または実質的に類似したアッセイにおいて試験される場合、約400、300、290、280、270、260、250、240、230、220、210、200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10、18、16、14、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2または1pM未満のIC50を示す抗CD48抗体を含む。
ヒトCD48タンパク質は、本明細書において「Igドメイン1」および「Igドメイン2」と称される2つの免疫グロブリン様ドメインを含有する。Igドメイン1は、配列番号384のアミノ酸29から127によって表されるアミノ酸の配列であり、Igドメイン2は、配列番号384のアミノ酸132から212によって表されるアミノ酸の配列である(図1を参照されたい)。
る。
完全ヒトモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体を作製するための方法は、当技術分野において知られている。任意のそのような既知の方法を、本発明との関連において使用して、ヒトCD48に特異的に結合するヒト抗体を製造することができる。
本発明の抗CD48抗体および抗体断片は、記載されている抗体の配列とは違うがヒトCD48に結合する能力を保持しているアミノ酸配列を有するタンパク質を包含する。そのような変異体抗体および抗体断片は、親配列と比較した場合、アミノ酸の1つまたは複数の付加、欠失または置換を含むが、記載されている抗体のものと本質的に等価な生物学的活性を示す。同じく、本発明の抗CD48抗体をコードしているDNA配列は、開示されている配列と比較した場合、ヌクレオチドの1つまたは複数の付加、欠失または置換を含むが、本発明の抗CD48抗体または抗体断片と本質的に生物学的に等価である抗CD48抗体または抗体断片をコードしている配列を包含する。そのような変異体アミノ酸およびDNA配列の例は、上記で論じられている。
本発明のある特定の実施形態によれば、抗CD48抗体は、ヒトCD48に結合するが、別の種由来のCD48には結合しない。本発明はまた、ヒトCD48および1つまたは複数のヒト以外の種由来のCD48に結合する抗CD48抗体も含む。例えば、本発明の抗CD48抗体は、ヒトCD48に結合してもよく、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、アレチネズミ、ブタ、ネコ、イヌ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、ウマ、ラクダ、カニクイザル、マーモセット、アカゲザルまたはチンパンジーCD48のうちの1つまたは複数に、場合により結合しても結合しなくてもよい。
本発明は、細胞毒素、化学療法薬、免疫抑制薬または放射性同位体などの、治療用部分にコンジュゲートされた抗CD48モノクローナル抗体(「イムノコンジュゲート」)を包含する。細胞傷害剤は、細胞に有害である任意の作用物質を含む。イムノコンジュゲートを形成するための適した細胞傷害剤および化学療法剤の例は、当技術分野において知られている(例えば、WO 05/103081を参照されたい)。
本発明の抗体は、単一特異性、二重特異性または多重特異性であってよい。多重特異性抗体は、1つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的であってもよく、または複数の標的ポリペプチドに特異的な抗原結合ドメインを含有してもよい。例えば、Tuttら、1991、J. Immunol. 147:60〜69; Kuferら、2004、Trends Biotechnol. 22:238〜244を参照されたい。本発明の抗CD48抗体は、他の機能的分子、例えば、他のペプチドまたはタンパク質に連結する、またはそれと共発現させることができる。例えば、抗体またはその断片を、他の抗体または抗体断片などの1つまたは複数の別の分子的実体に機能的に連結(例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有会合または別の方法によって)して、第2の結合特異性を有する二重特異性または多重特異性抗体を生成することができる。例えば、本発明は、免疫グロブリンの一方のアームがヒトCD48またはその断片に特異的であり、免疫グロブリンの他方のアームが第2の治療標的に特異的であるか、またはトリプシン阻害剤などの治療用部分にコンジュゲートされている、二重特異性抗体を含む。
本発明は、本発明の抗CD48抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、適当な担体、添加剤および改善された移動、送達、耐性などをもたらす別の作用物質とともに製剤化される。多数の適切な製剤を、すべての薬剤師に知られている処方集:Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PAにおいて見出すことができる。これらの製剤は、例えば、粉剤、ペースト剤、軟膏剤、ゼリー剤、ろう、油、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)含有ベシクル(LIPOFECTIN(商標)など)、DNAコンジュゲート、無水の吸収ペースト剤、水中油型および油中水型乳剤、乳剤カーボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固形ゲル剤およびカーボワックスを含有する半固形混合物を含む。Powellらの「Compendium of excipients for parenteral formulations」、PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238〜311もまた参照されたい。
本発明の抗体は、CD48活性と関連したもしくはそれによって媒介される、またはCD48とCD48受容体との間の相互作用を遮断することによって治療可能な、任意の疾患または障害の治療、予防および/または軽減のために、とりわけ有用である。本発明の抗CD48抗体を用いて治療することができる例示的な疾患および障害は、例えば、喘息、アレルギー、アトピー性皮膚炎、結膜炎、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎)、セリアック病およびがん(例えば、血液細胞がん、脳がん、乳がん、結腸がん、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がんなど)を含む。本発明の抗CD48抗体はまた、患者に投与して乾癬を治療することもできる。本発明の抗CD48抗体を用いて治療することができる他の疾患および障害は、例えば、全身性紅斑性狼蒼(SLE)、リウマチ性関節炎、移植片対宿主病(GvHD)(例えば、慢性GvHDまたは急性GvHD)および移植片拒絶反応を含む。
本発明は、本発明の抗CD48抗体を、少なくとも1つのさらなる治療活性成分と組み合わせて投与することを含む治療的投与レジメンを含む。そのようなさらなる治療活性成分の非限定的な例は、別のCD48アンタゴニスト(例えば、第2の抗CD48抗体またはCD48の小分子阻害剤)、サイトカイン阻害剤(例えば、インターロイキン-1(IL-1)阻害剤(リロナセプトまたはアナキンラ、小分子IL-1アンタゴニスト、または抗IL-1抗体など);IL-18阻害剤(小分子IL-18アンタゴニストまたは抗IL-18抗体など);IL-4阻害剤(小分子IL-4アンタゴニスト、抗IL-4抗体または抗IL-4受容体抗体など);IL-6阻害剤(小分子IL-6アンタゴニスト、抗IL-6抗体または抗IL-6受容体抗体など);アスピリン;NSAID;ステロイド(例えば、プレドニゾン、メトトレキセートなど);低用量シクロスポリンA;腫瘍壊死因子(TNF)もしくはTNF受容体阻害剤(例えば、小分子TNFもしくはTNFRアンタゴニストまたは抗TNFもしくはTNFR抗体);尿酸合成阻害剤(例えば、アロプリノール);尿酸排泄促進剤(例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロンなど);別の炎症阻害剤(例えば、カスパーゼ-1、p38、IKK1/2、CTLA-4Igなどの阻害剤);および/またはコルチコステロイドを含む。さらなる治療活性成分は、本発明の抗CD48抗体の投与の前に、それと同時にまたはその後に投与されてもよい(本開示の目的で、そのような投与レジメンは、本発明の治療活性成分「と組み合わせた」抗CD48抗体の投与とみなされる)。
本発明の抗CD48抗体をまた使用して、例えば、診断目的のために、試料中のCD48を検出および/または測定することができる。例えば、抗CD48抗体、またはその断片を使用して、CD48の異常な発現(例えば、過剰発現、過小発現、発現の欠如など)によって特徴付けられる状態または疾患を診断することができる。CD48についての例示的な診断アッセイは、例えば、患者から得られた試料を、本発明の抗CD48抗体と接触させることを含んでもよく、ここで抗CD48抗体は、検出可能な標識またはレポーター分子で標識されている。代替として、標識の付いていない抗CD48抗体を、それ自身が検出可能に標識されている二次抗体と組み合わせて、診断的用途において使用することができる。検出可能な標識またはレポーター分子は、3H、14C、32P、35Sまたは125Iなどの放射性同位体;フルオレセインイソチオシアネート、もしくはローダミンなどの蛍光または化学発光部分;またはアルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、セイヨウワサビペルオキシダーゼもしくはルシフェラーゼなどの酵素とすることができる。試料中のCD48を検出または測定するために使用することができる特定の例示的なアッセイは、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)および蛍光活性化細胞選別(FACS)を含む。
以下の実施例は、本発明の方法および組成物を製造および使用する方法の完全な開示および説明を当業者に提供するために提示され、本発明者らが本発明者らの発明とみなすものの範囲を限定することを意図しない。使用される数字(例えば、量、温度など)に関して正確さを確実にする努力がなされたが、いくらかの実験的誤差および逸脱が考慮されるべきである。別途示されない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。
ヒト抗体からヒトCD48の作製
ヒトCD48の外部ドメイン(配列番号384のアミノ酸27〜220)を含む免疫原を、ヒト免疫グロブリン重鎖およびκ軽鎖可変領域をコードしているDNAを含むVELOCIMMUNE(登録商標)マウスに、免疫反応を刺激するためのアジュバントとともに直接投与した。CD48特異的イムノアッセイによって抗体免疫応答をモニターした。所望の免疫応答が達成されたら、脾細胞を回収し、マウス骨髄腫細胞と融合して、それらの生存可能性を保ち、ハイブリドーマ細胞系を形成した。ハイブリドーマ細胞系をスクリーニングおよび選択して、CD48特異的抗体を産生する細胞系を同定した。この技術を使用して、いくつかの抗CD48キメラ抗体(すなわち、ヒト可変ドメインおよびマウス定常ドメインを有する抗体)を得た;このように作製された例示的な抗体を、以下の通り称した:H2M1707N、H2M1709N、H2M1710N、H2M1712N、H2M1713N、H2M1763N、H2M1811N、H3M1766N、H2M1798NおよびH2M1711N。
重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列
Table1(表1)は、選択された抗CD48抗体の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列対およびそれらの対応する抗体識別名を記載している。N、PおよびGの呼称は、同一なCDR配列を有するが、CDR配列の範囲外(すなわち、フレームワーク領域中)の領域において配列変異を有する重鎖および軽鎖を有する抗体を指す。このように、特定の抗体のN、PおよびG変異体は、それらの重鎖および軽鎖可変領域内では同一であるがそれらのフレームワーク領域内では互いに異なるCDR配列を有する。本明細書において使用される抗体の呼称の前に置かれているH2M、H3M、H4Hなどは、抗体の特定のFc領域を示す。例えば、「H2M」抗体はマウスIgG2 Fcを有し、一方、「H4H」抗体はヒトIgG4 Fcを有する。当業者には理解されるように、H2MまたはH3M抗体は、H4H抗体に変換することができ、逆もまた同様であるが、可変ドメイン(CDRを含む)は同じままである。
表面プラズモン共鳴によって決定される可溶性CD48への抗体結合
ヒトおよびサル可溶性組換えCD48へのヒトモノクローナル抗hCD48抗体結合の結合親和性および速度定数を、表面プラズモン共鳴によって、25℃および37℃の両方で、CD48の単量体および二量体のコンフィギュレーションの両方について決定した。測定は、T100-2 BIACORE(商標)機器(GE HealthcareのBiacore Life Sciences部門、Piscataway、NJ)において実施した。抗体(マウスFc[「H2M」または「H3M」と称される]またはヒトIgG4 Fc[「H4H」と称される]のいずれかを有する)を、抗Fcチップ表面を通じて捕捉し、CD48を、単量体の(myc-myc-6-ヒスチジンC末端タグ[mmH]とともに発現される可溶性CD48)または二量体の(C末端Fc融合[mFc]とともに発現される可溶性CD48)フォーマットのいずれかで、表面上に流した。この実施例において使用された試薬のアミノ酸配列識別名は、Table2(表2)において記載されている。
H/D交換によるCD48へのH4H1789Pa結合のエピトープマッピング
実験を実施して、H4H1789Paが相互作用するCD48のアミノ酸残基を決定した。この目的のために、H/D交換エピトープマッピングを行った。H/D交換方法の全般的な説明は、例えば、Ehring(1999)Analytical Biochemistry 267(2):252〜259;およびEngenおよびSmith(2001)Anal. Chem. 73:256A〜265Aにおいて記載されている。
ELISAによって測定されるCD48-2B4相互作用の抗体遮断
ヒト同族リガンドであるヒト2B4へのヒトCD48およびサルCD48結合を遮断する、ヒト抗CD48モノクローナル抗体の能力を、競合サンドイッチELISAを使用して測定した(Table8(表9))。一定量のマウスIgG2a Fcとの融合体として発現されるビオチン化二量体ヒトCD48タンパク質(「bio-hCD48-mFc」[配列番号387])または2つのmycおよび1つの6-Hisエピトープからなるタグとともに発現される単量体サルCD48(「mfCD48-mmH」[配列番号386])を、様々な量の抗体を用いて別々に力価測定した。これらの抗体-タンパク質複合体を、インキュベートした(1hr、25℃)後、ヒトIgG1(h2B4-hFc[R&D Systems, Inc.、Minneapolis、MN、カタログ番号1039-2B])またはマウスIgG2a Fc(h2B4-mFc[配列番号389])のいずれかと融合したヒト2B4受容体を発現する二量体の構築物で被覆したマイクロタイタープレートに移した。25℃で1時間後、ウェルを洗浄し、結合しているヒトCD48を、セイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)とコンジュゲートされているストレプトアビジンで検出し、サルCD48を、HRPコンジュゲート抗mycポリクローナル抗体で検出した。ELISAを、TMB溶液で顕色させて、比色反応を生じさせ、硫酸でクエンチした後、Victor X5プレートリーダーにおいて450nmで吸光度を読み取った。S字型用量応答曲線を、Prism(登録商標)ソフトウェアを使用してデータに適合させた。2B4へのhCD48またはmfCD48の結合の50%を遮断するために必要とされる抗体の濃度と定義される、計算したIC50値を、遮断する潜在力の指標として使用した。(Table8および9(表9および10)、NB=結合は観察されない)
初代ヒトPBMCにおけるIFN-γ放出の抗体遮断
本発明のヒト抗CD48モノクローナル抗体の、初代ヒト末梢血単核細胞(PBMC)の活性化を遮断する能力を、IFNγ放出アッセイを使用して測定した。ヒトPBMCを、数人のドナーの白血球濃縮物(Leukopak、New York Blood Center、New York、NY)から、Ficoll-Hypaque勾配で遠心分離によって単離した。細胞を、10%ウシ胎仔血清を添加したRPMI-1640培地中に、1,000,000/mlの最終濃度で再懸濁させ、96ウェルマイクロタイタープレート中にプレーティングした(1ウェル当たり200μl)。細胞を、様々な量のCD48特異的抗体とともにインキュベートした(1hr、37℃)後、プロテインG(0.8mg/mlの最終濃度で、Sigma-Aldrich、St. Louis、MO、カタログ番号P4689)と予め混合されたアゴニスト抗CD3(B&D Pharmingen、San Jose、California、カタログ番号555336)および抗CD28(B&D Pharmingen、San Jose、California、カタログ番号555725)抗体(両方とも40ng/mlの最終濃度で)を添加した。37℃および5%CO2で48h後、上清を集め、IFNγ濃度を、ELISAキット(B&D BIosciences、San Jose、California、カタログ番号555142)を製造業者のプロトコール通りに使用して決定した。S字型用量応答曲線を、Prism(登録商標)ソフトウェアを使用してデータに適合させた。最大IFNγ放出の50%を遮断するために必要とされる抗体の濃度と定義される、計算したIC50値を、遮断する潜在力の指標として使用した。(Table10〜12(表11〜13);NB=結合は観察されない;ND=決定せず;NC=データ収束せず)。
初代ヒト混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおけるIFN-γ放出の抗体遮断
ヒト抗CD48モノクローナル抗体の、初代ヒト末梢血単核細胞(PBMC)の活性化を遮断する能力を、混合リンパ球反応アッセイを使用して測定した(Table13および14(表14および15))。ヒトPBMC を、白血球濃縮物(Leukopak、New York Blood Center、New York、NY)または全血試料(自家製の血液収集プログラムによって得た)から、Ficoll-Hypaque勾配での遠心分離によって単離した。細胞を、10%ウシ胎仔血清を添加したRPMI-1640培地中に、1,000,000/mlの最終濃度まで再懸濁させた。新たに単離された細胞を、異なるドナーの事前に照射を受けた細胞と10:1の比で混合し、96ウェルマイクロタイタープレート中にプレーティングした(1ウェル当たり200μl)。細胞をプレーティングした直後に、抗体を、0.01nMから10nMの範囲の最終濃度まで添加した。細胞を7日間、37℃および5%CO2でインキュベートした。上清を集め、IFNγ濃度を、ELISAキット(B&D Biosciences、San Jose、California、カタログ番号555142)を製造業者のプロトコール通りに使用して決定した。S字型用量応答曲線を、Prism(商標)ソフトウェアを使用してデータに適合させた。IFNγ遮断レベルは、用量応答データに適合させた曲線の最大値と最小値との間の差異と定義し、最大値によって正規化した(Table13および14(表14および15)における「遮断%」;「nb」=結合は観察されない;NC=データ収束せず)。最大IFNγ放出の50%を遮断するために必要とされる抗体の濃度と定義される、計算したIC50値を、遮断する潜在力の指標として使用した(Table14(表15))。
ヒト造血幹細胞を用いて再構成したRag2-/-γc -/-マウスにおけるヒトサイトカイン放出の抗体遮断
ヒト抗CD48モノクローナル抗体の、インビボでのヒト免疫細胞の活性化を遮断する能力を、ヒト造血幹細胞を用いて再構成した免疫不全のRag2-/-γc -/-マウスからなるキメラ動物モデルを使用して測定した。動物を、出生のすぐ後にヒト幹細胞を用いて再構成し、フローサイトメトリーによって再構成を確認した。完全に再構成された動物(12〜16週齢)に、5mg/kgのCD48特異的抗体または適切なアイソタイプ対照(自家で生成したヒトIgG4(S108P)抗体)を、アゴニストマウス抗ヒトCD3抗体(OKT3、1μg/動物、IP注射、BioLegend、San Diego、California、カタログ番号317315)またはアイソタイプ対照(自家で生成したマウスIgG2a抗体)による処置の24h前に腹腔内注射した。血液試料を、刺激の24h後に得、9つのヒトサイトカインの血清中レベルを、MSDマルチプレックスキット(Human Proinflammatory 9-Plex Ultra-Sensitive Kit、MesoScale Discovery、Gaithersburg、Maryland、カタログ番号K15007C-2)を製造業者のプロトコール通りに使用して測定した。試験された両方の抗体が、ヒトサイトカインの産生を阻害した(Table15および16(表16および17))。
移植片対宿主病(GvHD)の異種モデルにおける体重減少および長期生存の抗体阻害
インビボでのヒト免疫細胞の活性化を遮断する、ヒト抗CD48モノクローナル抗体、H4H1789Paの能力を、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を移植した免疫不全のNOD/scid/-/-γc -/-(NSG)マウスにおいて確立された移植片対宿主病(GvHD)の異種動物モデルを使用して決定した。8週齢のマウスに、健康で正常なボランティアから新たに単離されたPBMCを静脈内注射した(0日目)。移植成功率を、PBMC注射の3日後の末梢血中のヒトCD45細胞表面マーカーについて陽性の細胞のパーセント(フローサイトメトリーによって検出した)として評価した。ヒトPBMCによる誘導の24h前に投与された単回腹腔内用量のH4H1789Pa(10mg/kg)は、ヒト細胞の移植を完全に阻害した(アイソタイプ対照で処置されたマウスの血液における約99%と比較して、リンパ球ゲート中の細胞10%未満)。
セリアック病の治療のための抗CD48抗体の臨床試験
セリアック病は、慢性のHLA-DQ2またはDQ8拘束性CD4+T細胞に媒介される腸疾患であり、これらの特定のHLAクラスII分子への高い結合親和性を有する、小麦、大麦およびライ麦由来の特定の食事性脱アミド化グルテンペプチドに応答したインターフェロン-γの分泌の結果として生じる。
全身性紅斑性狼瘡(SLE)の治療のための抗CD48抗体の臨床試験
SLEは、炎症および組織損傷に至る可能性があるアポトーシスの内因性の核酸に対する自己抗体の産生を含む、多数の免疫系異常によって特徴付けられる自己免疫疾患である。体液性および細胞性免疫系の両方が、活性化される。免疫複合体を含有する自己抗体および慢性ウイルス感染症は、T細胞、B細胞、樹状細胞およびNK細胞を含む自然免疫系および適応免疫系の両方を制御し、自己免疫の自己永続的なサイクルを作り出すI型インターフェロンを刺激する。
乾癬の治療のための抗CD48抗体の臨床試験
乾癬の病態生理は、ケラチン生成細胞を活性化し増殖させることができるサイトカイン、ケモカインおよび成長因子の分泌をもたらす、異常な免疫媒介性Th1およびTh17リンパ球炎症反応に関する。これらのプロセスは、乾癬プラークの特質である病理を特徴付ける実質的な白血球の浸潤および表皮の肥厚をもたらす。
潰瘍性大腸炎の治療のための抗CD48抗体の臨床試験
潰瘍性大腸炎の病態生理は、腸管の共生叢に対する、消化管壁における過敏性のCD4+T細胞適応免疫応答によって特徴付けられる。活性化されたTh1およびTh17リンパ球は、好中球および単球を腸に動員させる炎症誘発性ケモカインおよびサイトカインを放出する。抗CD48による同時刺激遮断は、微生物により活性化されたAPCに、ナイーブなTヘルパー細胞と相互作用させないようにする潜在能を有し、これは、慢性の粘膜炎症応答を強化し持続させる。
Claims (18)
- ヒトCD48(配列番号384)に特異的に結合し、ヒトCD48とCD48受容体との間の相互作用を遮断する、単離された抗体、またはその抗原結合断片。
- CD48受容体が、ヒトCD2(配列番号392)である、請求項1に記載の抗体または抗原結合断片。
- CD48受容体が、ヒト2B4(配列番号390)である、請求項1に記載の抗体または抗原結合断片。
- 初代ヒト末梢血単核細胞(PBMC)の活性化をインビトロで阻害する、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。
- ヒトCD48のIgドメイン1(配列番号384のアミノ酸29から127)内のエピトープに結合する、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。
- 配列番号384のアミノ酸60から125内に位置する1つまたは複数のアミノ酸と相互作用する、請求項5に記載の抗体または抗原結合断片。
- 配列番号384のアミノ酸60から68および/または配列番号384のアミノ酸107から125内に位置する1つまたは複数のアミノ酸と相互作用する、請求項6に記載の抗体または抗原結合断片。
- 配列番号384のアミノ酸60から68内に位置する1つまたは複数のアミノ酸と、および配列番号384のアミノ酸107から125内に位置する1つまたは複数のアミノ酸と相互作用する、請求項7に記載の抗体または抗原結合断片。
- 配列番号368のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(CDR)および配列番号370のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)のCDRを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。
- 配列番号354、356、358、362、364および366のアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖CDRを含む、請求項9に記載の抗体または抗原結合断片。
- 配列番号368のアミノ酸配列を有するHCVR、および配列番号370のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項10に記載の抗体または抗原結合断片。
- ヒトCD48のIgドメイン1(配列番号384のアミノ酸29から127)を含むポリペプチドへの結合について参照抗体と競合する、単離された抗体、またはその抗原結合断片であって、前記参照抗体が、請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片である、抗体または抗原結合断片。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- CD48とCD48受容体との間の相互作用を遮断することによって治療可能な疾患または障害に罹患している、それと診断された、またはそれに罹患するリスクのある患者を治療するのに使用するための、請求項13に記載の医薬組成物。
- CD48とCD48受容体との間の相互作用を遮断することによって治療可能な疾患または障害が、セリアック病、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎および乾癬からなる群から選択される疾患または障害である、請求項14に記載の医薬組成物。
- CD48とCD48受容体との間の相互作用を遮断することによって治療可能な疾患または障害に罹患している、それと診断された、またはそれに罹患するリスクのある患者を治療するのに使用するための医薬の製造における、請求項1から12のいずれか一項に記載の単離された抗体もしくは抗原結合断片、または請求項13に記載の医薬組成物の使用。
- CD48とCD48受容体との間の相互作用を遮断することによって治療可能な疾患または障害が、セリアック病、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎および乾癬からなる群から選択される疾患または障害である、請求項16に記載の使用。
- セリアック病、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎または乾癬を治療するための方法であって、それを必要としている対象に、請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合断片、または請求項13に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
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