JP2017003589A - 腎臓病の病態バイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
少なくとも1のアミノ酸のD体及び/又はL体の量を測定する工程、
前記少なくとも1種類のアミノ酸のD体の量、L体の量、又はD体及びL体の量に基づき腎障害の病態指標値を算出する工程、
を含む、分析方法に関する。
少なくとも1のアミノ酸のD体及び/又はL体の量を測定する工程、
前記少なくとも1種類のアミノ酸のD体の量、L体の量、又はD体及びL体の量に基づき腎障害の病態指標値を算出する工程、
腎障害の病態指標値と、腎障害の病態とを関連づける工程
をさらに含む、前記検査方法に関する。かかる検査方法は、予め決められた病態指標値の閾値に基づいて腎障害の病態を決定することができる。
少なくとも1のアミノ酸のD体及び/又はL体の量を測定する工程、
前記少なくとも1種類のアミノ酸のD体の量、L体の量、又はD体及びL体の量に基づき腎障害の病態指標値を算出する工程、
を含む。当該分析方法は、医師が診断を行うためのデータの提供を行うことができ、診断の予備的方法ということもできる。この分析方法は、腎障害の病態指標値と、腎障害の病態とを関連づける工程をさらに含んでいてもよい。このような分析方法は、分析会社や分析技術者により行われて、腎障害の病態と関連づけられた結果が提供されてもよい。
タンパク質構成アミノ酸のうちの少なくとも1のアミノ酸のD体及び/又はL体の量を測定する工程、
前記少なくとも1種類のアミノ酸のD体の量、L体の量、又はD体及びL体の量に基づき腎障害の病態指標値を算出する工程、
腎障害の病態指標値と、腎障害の病態とを関連づける工程をさらに含む。本発明の検査方法は、分析会社や分析技術者により行われて、腎障害の病態と関連づけられた結果が提供されてもよい。検査方法において用いられる試料、関連づけられる腎障害の病態、行われる各工程は、分析方法において定義されたものと同じであってよい。
記憶部11は、入力部12から入力された腎障害を判別するための病態指標値の閾値を記憶し、
分析測定部13は、前記被検体の糞便又は腸内容物中のタンパク質構成アミノ酸のうちの少なくとも1のアミノ酸のアミノ酸立体異性体を分離定量し、
データ処理部14は、前記少なくとも1のアミノ酸のD体の量、L体の量、又はD体及びL体の量に基づき腎障害の病態指標値を算出し、
データ処理部14は、記憶部11に記憶された閾値と比較することにより、腎障害の病態情報を判別し、
出力部15が被検体の腎障害についての病態情報を出力することができる。
具体的に、本発明のプログラムは、入力部、出力部、データ処理部、記憶部とを含む情報処理装置に病態指標値及び/又は病態情報を決定させるプログラムである。本発明のプログラムは、以下の:
入力部から入力された少なくとも1のアミノ酸のD体の量、L体の量、又はD体及びL体の量の値を記憶部に記憶させ、
記憶部に記憶された値に基づきデータ処理部に病態指標値を算出させ、
算出された病態指標値を記憶部に記憶させ、そして
記憶された病態指標値を出力部に出力させる
ことを前記情報処理装置に実行させるための指令を含む。本発明のプログラムは、記憶媒体に格納されてもよいし、インターネット又はLAN等の電気通信回線を介して提供されてもよい。
記憶された病態指標値と、予め記憶部に記憶された閾値とをデータ処理部に比較させることで、腎障害の病態を判別させ、
判別された病態情報を記憶部に記憶させ、そして
記憶された病態情報を出力部に出力させる
ことを情報処理装置に実行させるための指令を含んでもよい。
研究倫理
全ての実験は施設のガイドラインに従って実施され、該施設の動物実験委員会の承認を得て行われた。
アミノ酸のエナンチオマー及びHPLC級のアセトニトリルはナカライテスク(京都)から購入された。HPLC級のメタノール、トリフルオロ酢酸、ホウ酸等は和光純薬(大阪)から購入された。水はMill−QグラジエントA10システムを用いて精製された。
6週齢のC57BL/6JJic雄マウス(日本クレア)に、麻酔下で皮膚及び腹膜を切開した。腎動脈及び静脈クリッピングを40分間行い、その間37℃のヒートプレート上で保温した。クリッピングを外し、腹膜及び皮膚を縫合した。腎動脈及び静脈クリッピングにより、虚血性腎障害が誘導された。虚血性腎障害の誘導に供した腎障害誘導群と、偽手術のみを行った対照群を実験に用いた。
虚血性腎障害の誘導後2日目に、マウスを屠殺し、腎臓組織を回収した。回収した腎臓組織に対し、固定処理を行った。固定された腎臓組織から切片を取得し、PAS染色を行った。さらに別の切片に対しF4/80染色を行った。PAS染色結果を図1(A)に示す。図1Aの染色結果に基づいて壊死細胞の割合を評価した。その結果を図1(B)のグラフに示す。F4/80染色結果を図2(A)に示す。図2(A)の染色結果に基づいて壊死細胞の割合を評価した。その結果を図2(B)のグラフに示す。
虚血性腎障害の誘導後2日目に、マウスから採血及び採尿を行った。採血された血液試料をベクトン・ディッキンソン(BD)マイクロテーナー中で1500×g、10分間遠心により血清を分離した。血清クレアチニンは、FujiDRI−CHEM4000システム(富士フィルム、東京)を用いて測定された。次に、尿中のKIM−1及びNGALを、R&Dシステムズ社製のマウスELISAキットを用いて定量した。
虚血性腎障害の誘導後2日目、及び10日目の対照群(Sham)及び腎障害誘導群のマウスの大腸から採取された糞便をメタノールに溶解し、財津らが開発したD、L−アミノ酸一斉高感度分析システム(特許第4291628号)によるアミノ酸立体異性体分析系に供した。各アミノ酸の分析条件の詳細は、MiyoshiY.、ら、J.Chromatogr.B, 879:3184(2011)及びSasabe,J.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、109:627(2012)に説明される。簡潔には、糞便中のアミノ酸は、NBD−F(4−フルオロ−7−ニトロ−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール、東京化成工業株式会社)で誘導体化され、HPLCシステム(NANOSPACE SI−2、株式会社資生堂、の補足情報を参照せよ。)に供された。簡潔には、逆相分離用分析カラムは、自社製のモノリシックODSカラム(内径0.53mm×500mm)が用いられた。蛍光検出は、励起波長470nm、検出波長530nmで実行された。逆相分離の後、光学分割カラムに移された。エナンチオマー分離には、キラルセレクターとして(S)−ナフチルグリシンを用いるスミキラルOA−2500Sカラム(1.5mm×250mm、自家充填、材料は株式会社住化分析センター製)が使用された。各アミノ酸についての、総アミノ酸量、D−アミノ酸量、L−アミノ酸量、D/Lアミノ酸比、D/(D+L)アミノ酸比を、それぞれ図3A〜Eに示す。
本明細書及び図面に記載の全ての数値は、平均±標本平均の標準誤差(SEM)で表示される。実験の統計学的解析には、ステューデントのt両側検定、一元配置分散分析(one way ANOVA)、テューキーの多重比較検定(Tukey’s multiple comparison test)等の統計学的手法が利用された。また、これらの検定におけるP値が0.05未満のとき、有意性があると評価された。全ての解析はPrism5(GraphPad Software、カリフォルニア州、ラホヤ)が用いられた。
D−アミノ酸量の変化
糞便におけるD−アミノ酸量の変化についての分析結果を図3Bに示す。対照群(Sham)に比較して、腎障害誘導群でD−アミノ酸含量の有意な変化が見られたのは、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アラニン及びプロリンであった。このうち、セリンとプロリンでは、対照群(Sham)と比較して、術後2日目及び10日目の両方で高く、2日目より10日目の方が高かった。アスパラギン酸とアラニンでは、対照群(Sham)と比較して、術後2日目で低下するものの、10日目では対照群よりも高かった。グルタミン酸では、2日目では変化が見られないものの、10日目で増加した。変化のパターンは一定ではないものの、セリン、アスパラギン酸、アラニン、プロリンについては、腎障害極期の2日目で差が出ており、軽度の腎障害の検出マーカーとして機能しうる。より詳細に解析すると、セリン及びプロリンでは、2日目でD体が増加していることから、糞便又は腸内容物においてこれらのD−アミノ酸が、閾値よりも高い場合に、軽度の腎障害と判定することが可能になる。また、アスパラギン酸及びアラニンでは、腎障害極期の2日目で減少していることから、糞便又は腸内容物においてこれらのD−アミノ酸が、閾値よりも低い場合に、軽度の腎障害と判定することが可能になる。しかしながら、母数を増やすことで、有意差の有無が変化する可能性があり、その場合、本発明において軽度の腎障害の検出に用いることができるため、必ずしも上で列挙したアミノ酸に限定されることを意図するものではない。
糞便におけるD−アミノ酸/L−アミノ酸比の変化についての分析結果を図3Dに示す。対照群(Sham)に比較して、腎障害誘導群でD−アミノ酸/L−アミノ酸比の有意な変化が見られたのは、セリン、アルギニン、及びアスパラギン酸であった。このうち、セリンとアルギニンでは、対照群と比較して、術後2日目及び10日目の両方で高く、2日目より10日目の方が高かった。一方、アスパラギン酸では、対照群(Sham)と比較して、術後2日目及び10日目の両方で低く、2日目と10日目にはほとんど差がなかった。より詳細に解析すると、セリン及びアルギニンでは、2日目でD体/L体比が増加していることから、糞便又は腸内容物においてこれらのアミノ酸のD体/L体比が、閾値よりも高い場合に、軽度の腎障害と判定することが可能になる。また、アスパラギン酸では、腎障害極期の2日目で減少していることから、糞便又は腸内容物においてこれらのD−アミノ酸が、閾値よりも低い場合に、軽度の腎障害と判定することが可能になる。しかしながら、母数を増やすことで、有意差の有無が変化する可能性があり、その場合、本発明において軽度の腎障害の検出に用いることができるため、必ずしも上で列挙したアミノ酸に限定されることを意図するものではない。特にD体/L体比では、有意差はでていないものの、ヒスチジン、グルタミン、グルタミン酸、バリン、ロイシンにおいて、腎障害極期の2日目で対照とは異なる動きをしていることから、軽度腎障害の診断に有用でありうる。
糞便におけるD−アミノ酸/(D−アミノ酸+L−アミノ酸)比の変化についての分析結果を図3Eに示す。また、図3A〜3Eに示したデータ間の統計的有意差を評価した。その結果を図3Fの表に示す。
上述の軽度急性腎障害動物モデルにおいて、虚血再還流に供するマウスを、通常の条件下で飼育された野生群、無菌下での飼育された無菌群、及び無菌下で飼育された後に、植菌された植菌群に分けた。通常の条件下で飼育し、偽手術を行ったマウスを対照群とした。虚血性腎障害の誘導後2日目に、マウスを屠殺し、腎臓組織を回収した。回収した腎臓組織に対し、固定処理を行った。固定された腎臓組織から切片を取得し、PAS染色を行った。さらに別の切片に対しF4/80染色を行った。PAS染色結果を図5(A)に示す。図5Aの染色結果に基づいて壊死細胞の割合を評価した。その結果を図5(B)に示す。F4/80染色結果を図6(A)のグラフに示す。図6(A)の染色結果に基づいて壊死細胞の割合を評価した。その結果を図6(B)のグラフに示す。
対照群(Sham)及び腎障害誘導群において、術後2日目及び10日目に腸内細菌叢を取得し、RAPD−PCRを行った。PCR後のバンドについて電気泳動を行った結果を図7Aに示す。また、術後2日目及び10日目で取得した腸内細菌叢を、培養することにより、含まれる細菌の種類及び数を決定した(図7B)。
図5及び6の結果により、無菌群では、軽度腎障害に対して、炎症を誘導しやすくなる一方で、腸内に植菌することで炎症性を低下させることができた。したがって、腸内細菌と、腎障害における炎症とが関係性を有することが示された。
図7では、虚血再還流を行った野生群と、偽手術を行った対照群とでは、RAPD−PCRのバンドパターンが変化しており(図7A)、含まれる細菌数及び/又は種類に変化が生じたことが示された。また、図7Bの結果から、術後2日目において、一部の細菌について、有意に数が変化しており、10日目では、有意差はないものの、その細菌の数の違いが現れることが示された。
これにより、軽度の腎障害であっても、腸内細菌の種類や数を変化させることが示された。理論により制限されることを意図するものではないが、糞便中のDアミノ酸は、腸内細菌により産生されるものと考えられることから、腎障害が、腸内細菌の数や種類を変化させ、その結果としてD−アミノ酸の量が変化すると考えられる。これにより糞便中のD−アミノ酸の変化を調べることで、腎障害を鋭敏に感知できると考えられる。
材料及び方法
研究倫理
本発明者らは、金沢大学附属病院において、8名の慢性腎不全患者及び3名健常者の糞便試料及び血液試料を取得した。これらの被験者に対し、インフォームドコンセントを取得し、金沢大学医学倫理審査委員会により承認された試験に従って実験を行った。
アミノ酸のエナンチオマー及びHPLC級のアセトニトリルはナカライテスク(京都)から購入された。HPLC級のメタノール、トリフルオロ酢酸、ホウ酸等は和光純薬(大阪)から購入された。水はMill−QグラジエントA10システムを用いて精製された。
女性患者には、数式の計算値に補正係数0.739をかけた。
被験者のeGFR値と、20種類の各アミノ酸についてD-アミノ酸及びL-アミノ酸の合計量、L−アミノ酸量、D−アミノ酸量、及びDアミノ酸/Lアミノ酸比との間の相関係数を測定した。その結果を図11に示す。
Claims (23)
- 糞便又は腸内容物の分析方法であって、アミノ酸のうちの少なくとも1のアミノ酸のD体及び/又はL体の量を測定する工程、
前記少なくとも1種類のアミノ酸のD体の量、L体の量、又はD体及びL体の量に基づき腎障害の病態指標値を算出する工程、
を含む、分析方法。 - 前記腎障害の病態指標値が、前記少なくとも1のアミノ酸のD体の量、L体の量、又はD体及びL体の合計量である、請求項1に記載の分析方法。
- 前記腎障害の病態指標値が、前記少なくとも1のアミノ酸のD体及びL体の量の和に対するD体の量の比、D体の量に対するL体の量の比、又はL体の量に対するD体の量の比である、請求項1に記載の分析方法。
- 前記少なくとも1のアミノ酸が、セリン、グルタミン酸、ヒスチジン、アスパラギン、アルギニン、アスパラギン酸、アロスレオニン、アラニン、プロリン、メチオニン、バリン、アロイソロイシン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、リジン、及びチロシンからなる群から選ばれる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の分析方法。
- 前記分析方法が、腎障害の病態指標値と、腎障害の病態とを関連づける工程をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の分析方法。
- 前記少なくとも1のアミノ酸が、ヒスチジン、アスパラギン、アルギニン、アスパラギン酸、アロスレオニン、アラニン、プロリン、メチオニン、バリン、アロイソロイシン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、リジン、及びチロシンからなる群から選ばれる場合、腎障害が慢性腎障害である、請求項5に記載の分析方法。
- 前記少なくとも1のアミノ酸が、ヒスチジン、アロスレオニン、及びリジンからなる群から選ばれる、請求項6に記載の分析方法。
- 前記少なくとも1のアミノ酸が、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アラニン、リジン、アルギニン及びプロリンからなる群から選ばれる場合、腎障害が腎障害急性期又は虚血を原因とする腎障害である、請求項5に記載の分析方法。
- 腎障害の病態指標値と、腎障害の病態とを関連づける工程が、健常者群の病態指標値及び腎障害の患者群の病態指標値とから決定される病態指標基準値に基づき決定される、請求項5〜8のいずれか一項に記載の分析方法。
- 腎障害の病態指標値と、腎障害の病態とを関連づける工程が、対象の病態指標値を、カットオフ値と比較することにより決定される、請求項5〜8のいずれか一項に記載の分析方法。
- 前記カットオフ値が、ROC曲線分析により予め決定される、請求項10に記載の分析方法。
- 糞便又は腸内容物を試料とする腎障害の検査方法であって、
アミノ酸のうちの少なくとも1のアミノ酸のD体及び/又はL体の量を測定する工程、
前記少なくとも1種類のアミノ酸のD体の量、L体の量、D体及びL体の量に基づき腎障害の病態指標値を算出する工程、
腎障害の病態指標値と、腎障害の病態とを関連づける工程をさらに含む、前記検査方法。 - 前記腎障害の病態指標値が、前記少なくとも1のアミノ酸のD体の量、L体の量、又はD体及びL体の合計量である、請求項10に記載の検査方法。
- 前記腎障害の病態指標値が、前記少なくとも1のアミノ酸のD体及びL体の量の和に対するD体の量の比、D体の量に対するL体の量の比、又はL体の量に対するD体の量の比である、請求項10に記載の検査方法。
- 記憶部と、入力部と、分析測定部と、データ処理部と、病態情報出力部とを含む、被検体の糞便又は腸内容物の試料分析システムであって、
前記記憶部は、入力部から入力された腎障害と判別する病態指標値の閾値を記憶し、
前記分析測定部は、前記被検体の糞便又は腸内容物中のアミノ酸のうちの少なくとも1のアミノ酸のアミノ酸立体異性体を分離し定量し、
前記データ処理部は、前記少なくとも1のアミノ酸のD体の量、L体の量、又はD体及びL体の量に基づき腎障害の病態指標値を算出し、
前記データ処理部は、記憶部に記憶された閾値と比較することにより、腎障害を判別し、
前記病態情報出力部が被検体の腎障害についての病態情報を出力する、前記試料分析システム。 - 前記腎障害の病態指標値が、前記少なくとも1のアミノ酸のD体の量、L体の量、又はD体及びL体の合計量である、請求項15に記載の試料分析システム。
- 前記腎障害の病態指標値が、前記少なくとも1のアミノ酸のD体及びL体の量の和に対するD体の量の比、D体の量に対するL体の量の比、又はL体の量に対するD体の量の比である、請求項15に記載の試料分析システム。
- 前記少なくとも1のアミノ酸が、セリン、グルタミン酸、ヒスチジン、アスパラギン、アルギニン、アスパラギン酸、アロスレオニン、アラニン、プロリン、メチオニン、バリン、アロイソロイシン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、リジン、及びチロシンからなる群から選ばれる、請求項13〜15のいずれか一項に記載の試料分析システム。
- 前記少なくとも1のアミノ酸が、ヒスチジン、アスパラギン、アルギニン、アスパラギン酸、アロスレオニン、アラニン、プロリン、メチオニン、バリン、アロイソロイシン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、リジン、及びチロシンからなる群から選ばれる場合、腎障害が慢性腎障害である、請求項18に記載の試料分析システム。
- 前記少なくとも1のアミノ酸が、ヒスチジン、アロスレオニン、及びリジンからなる群から選ばれる、請求項19に記載の試料分析システム。
- 前記少なくとも1のアミノ酸が、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アラニン、アルギニン、リジン及びプロリンからなる群から選ばれる場合、腎障害が腎障害急性期又は虚血を原因とする腎障害である、請求項18に記載の試料分析システム。
- 前記少なくとも1のアミノ酸が、ヒスチジン、アロスレオニン、及びリジンからなる群から選ばれる、請求項14に記載の試料分析システム。
- 病態指標値の閾値が、ROC曲線分析により予め決定される、請求項13〜15の何れか一項に記載の分析方法。
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