JP2017000320A - 人工血管 - Google Patents

Abstract

【課題】組糸の繊度、糸角度、組打ち数等を適正化し、糸密度が高く小口径人工血管に好適な人工血管用組紐を提供する。【解決手段】生体適合性繊維糸を組紐(4)に製紐した人工血管であって、組紐(4)を構成する組糸の単糸繊度が１１７〜９３２ｄｔｅｘの範囲であり、組紐(4)は２４打ち以上の組紐であり、組紐(4)を構成する組糸の角度が円周方向に対して３５〜４５°の範囲の所定の角度に整っており、１ｉｎｃｈあたりの組目の数が２５以上であり、全体として円筒形状であり、組物(4)を構成する絹糸のセリシン成分は除去され、組物(4)の表面には絹糸のフィブロイン成分がコーティングされている。【選択図】図２

Description

本発明は人工血管に関する。さらに詳しくは、糸密度が高く小口径人工血管に好適な人工血管に関する。

大口径人工血管に使用されているポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）やポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）は、内径（中空径）が６ｍｍ以下の小口径人工血管に適用すると、移植後に閉塞しやすいという問題がある。これは、血管材料の生体不適合性による血管内膜の肥厚や血栓形成による閉塞が原因と言われている。そのため、現行では、膝関節末梢等へのバイパス術は自家静脈移植が行われているが、患者への負担が大きいこと、適合する血管を持たず自家静脈移植を行うことができない患者が多数いる等問題は多い。近年、患者の高齢化や糖尿病の増加に伴い、細小血管の再生治療の需要は増加している。従って、特に末梢血管等小口径の血管に利用できる抗血栓性のある人工血管の開発が従来から望まれていた。

一方、絹糸は、高い生体親和性を有しており、細くて強く適度な弾性と柔軟性を持ち、糸の滑りがよく、結びやすくほつれ難い特性を持っていることから、手術用の縫合糸として用いられる天然繊維である。これまでに絹の高い生体適合性を利用した様々な再生絹材料が開発され、医療、生化学、食品、化粧料等幅広い分野での利用が期待されている。特に、再生医療のための材料として注目されている。絹を用いた人工血管作製の試みとしては、組紐構造物が提案されている（特許文献１〜３）。

特開２００４−１７３７７２号公報 特開２００９−２７９２１４号公報 特開２０１４−０５０４１２号公報

しかし、前記のような従来技術は、組糸の繊度、糸角度、組打ち数等が適正化されておらず、特に移植に必要な強度に関して、さらに改善が求められていた。

本発明は、前記従来の問題を解決するため、組糸の繊度、糸角度、組打ち数等を適正化し、糸密度が高く、強度に優れた小口径人工血管に好適な人工血管を提供する。

本発明の人工血管は、生体適合性繊維糸を組紐に製紐した人工血管であって、前記組紐を構成する組糸の単糸繊度が１１７〜９３２ｄｔｅｘの範囲であり、前記組紐は２４打ち以上の組紐であり、前記組紐を構成する組糸の角度が円周方向に対して３５〜４５°の範囲の所定の角度に整っており、１ｉｎｃｈあたりの組目の数が２５以上であり、全体として円筒形状であり、前記組物を構成する絹糸のセリシン成分は除去され、前記組物の表面には絹糸のフィブロイン成分がコーティングされていることを特徴とする。

本発明の人工血管は、生体適合性繊維糸を組紐に製紐した人工血管用組紐であって、前記組紐を構成する組糸単糸の繊度が１１７〜９３２ｄｔｅｘの範囲であり、前記組紐は２４打ち以上の組紐であり、前記組紐を構成する組糸の角度が円周方向に対して３５〜４５°の範囲の所定の角度に整っており、１ｉｎｃｈあたりの組目の数が２５以上であり、全体として円筒形状であり、前記組物を構成する絹糸のセリシン成分は除去され、前記組物の表面には絹糸のフィブロイン成分がコーティングされていることにより、糸密度と組目密度が高く強度もあり、小口径人工血管に好適な人工血管を提供できる。さらに本発明の人工血管は、血圧で破裂しない強度と、生体の血管と同等の弾力性を有する。

図１は本発明の一実施例における人工血管用組紐を光学顕微鏡（倍率１０倍）で観察したトレース側面図である。 図２は同組紐の模式的斜視図である。 図３Ａは同組紐の製造装置を示す模式的説明図、図３Ｂは同ボビンの動きを示す動作図である。 図４Ａ−Ｂは本発明の一実施例における人工血管の周軸破断強度及び周軸破断伸度（ひずみ）の測定装置の模式的説明図である。 図５は本発明の別の実施例のほつれ防止した人工血管の端部を針金で強く引っ張ってもほつれず、孔が広がらない状態を示す写真である。 図６Ａは同実施例のほつれ防止した人工血管の端部を示す写真、図６Ｂはつぶしても元に戻る弾力性があることを示す写真である。

本発明者らは、組糸単糸の繊度と、組紐の打ち上げ本数と、組糸の角度を検討した結果、本発明の範囲であれば、糸密度と組目密度が高く強度もあり、小口径人工血管に好適な人工血管用組紐とすることができることを見出し本発明にいたった。

本発明の人工血管用組紐は、生体適合性繊維糸を組紐に製紐した人工血管用組紐である。組み紐であると円筒状に形成しやすい。生体適合繊維糸は、絹糸、ポリ乳酸糸、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸等であり、それ自体の安全性は手術糸等で知られている。人体内における耐用期間は、絹糸は数年、ポリ乳酸糸は約６月、ポリカプロラクトンは１〜２年、ポリグリコールは約２週間と言われている。

本発明の組紐を構成する組糸単糸の繊度は１１７〜９３２ｄｔｅｘの範囲であり、好ましくは１１７〜７００ｄｔｅｘ、さらに好ましくは１１７〜４６７ｄｔｅｘである。前記の範囲であれば、小口径人工血管に好適な人工血管用組紐とすることができる。

組打ち数を２４打ち以上の組紐とする。好ましくは２４〜６４、さらに好ましくは３２〜６４の組紐である。これにより組目密度を高くできる。組紐を構成する組糸の角度が円周方向に対して３５〜４５°の範囲の所定の角度に整える。好ましい角度は３７〜４５°である。組糸の角度が前記の範囲であれば歪みがなく、円筒形状に整った組紐ができる。また、組目の数は２５／ｉｎｃｈ以上であり、好ましくは２５〜５４／ｉｎｃｈである。これにより、糸密度と組目密度が高く強度も高く、生体欠陥度同等の弾力性となる。

組糸はマルチフィラメント糸でもよいし紡績糸でもよい。マルチフィラメント糸は生糸でもよいし加工糸でもよい。これらの糸は混合して使用することもできる。

本発明の組紐は中空直径（内径）が１〜６ｍｍであるのが好ましく、より好ましくは２〜５ｍｍである。組紐であるとこのような小口径の人工血管も形成可能である。

組紐は長さが１０〜５０ｍｍが好ましく、さらに好ましくは１０〜４０ｍｍである。この範囲であれば生体内に移植するのに都合が良い。

組紐は肉厚が０．３２〜１．２０ｍｍが好ましい。この範囲であれば強度も高、応力がかかっても中空を保て、人工血管として十分な強度を保てる。

組紐はほつれ防止されていても良い。ほつれ防止は組紐に熱融着性生体適合繊維糸を組み込んでおき、端部を接着又は熱融着することにより行う。組紐が絹糸の場合は、組紐の端部にポリ乳酸糸を縫い込み、接着しても良いし、溶着あるいは溶融してほつれ防止処理するのが好ましい。ポリ乳酸は熱可塑性であり、１８０〜１９５℃で溶融する。接着する場合は端部にクロロホルムをつけて溶解させる。ポリ乳酸糸、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸の組紐の場合は、それ自体の端部を接着又は溶融してほつれ防止処理できる。ポリ乳酸糸、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸等の共重合体を使用し、１００℃以下の温度で絹を劣化させずに接着又は熱融着させるのが好ましい。

組紐は中空直径３．５ｍｍ、長さ１０ｍｍの周軸破断強度は１Ｎ以上であるのが好ましい。前記の強度であれば実用的に十分である。中空直径３．５ｍｍ、長さ１０ｍｍの周軸破断伸度（ひずみ）７９〜１７５％であるのが好ましい。前記の伸度であれば、人工血管用組紐として使用できる。

本発明の組紐は、組糸本数２４打ち以上で組み上げた組紐が好ましい。好ましい打ち本数は２４〜６４である。組み機の打ち本数（組紐を組み上げるときに立てるボビン数）は２４，３２，４０，４８，５６，６４，７２，８０，８８，９６が採用できる。打ち本数２４で内径１〜３ｍｍ、打ち本数３２で内径２〜４ｍｍ、打ち本数６４で直径３〜６ｍｍ程度が製造できる。組み紐には丸打ちと角打ちがあるが、丸打ちで組み上げた組紐は中空状となり人工血管用組紐に好適である。

製紐機は打ち数により、主として組紐の太さ（内径、外径）を変えることができる。製紐工程で組み上げる際の紐は製紐機の中心部において、下から先端部分が紐の内径に略相当する丸みのある円形または多角形の金属製または木製の棒を垂直方向に上下運動させながら（突き上げ）組み上げることにより、円筒形の組紐を得ることができる。

製紐工程でテンションを低くして引き取った場合は、組目が詰まった被覆性の良い組紐が得られる。テンションを掛けて引き取った場合、組紐が伸ばされ、内径が細くなったり、場合により組み目がずれるので注意が必要である。また単糸繊度が本発明より大きくなると糸が硬くなるため、突き上げ動作でも組目の詰まりが不十分となり空隙部ができやすくなる傾向がある。また、突き上げから引き取りまでの段階でヒーターを設置し、非接触の熱処理を行うことで形状を安定化することもできる。

本発明の人工血管は、前記のようにして得られた組紐を構成する絹糸のセリシン成分は除去する。セリシン成分を除去するのは、アレルギーリスクを低減させるためである。セリシン成分の除去方法は、一例としてマルセル石鹸と炭酸ナトリウムを溶解した水溶液に前記人工血管用組紐を浸漬し、加熱する処理方法が採用できる。セリシン成分を除去した後、前記組紐の表面には絹フィブロイン成分がコーティングされる。絹フィブロイン成分は、絹糸からセリシン成分を除去し、さらにフィブロイン水溶液とし、このフィブロイン水溶液に前記組紐を浸漬又はコーティングして乾燥させ、人工血管とする。これにより前記組紐の強伸度特性は高くなり、ほつれ防止もでき、組紐構成糸の空隙部も埋まり、中空部の内部まで生体細胞が成長しやすくなる。絹フィブロイン成分の付着量は、人工血管を１００質量％としたとき、乾燥質量で１〜５０質量％が好ましく、より好ましくは２〜４０質量％であり、さらに好ましくは３〜３０質量％である。

以下図面を用いて説明する。図１は本発明の一実施例における人工血管用組紐の側面を光学顕微鏡（倍率１０倍）で観察したトレース図面である。組紐１は組糸２，３で組み上げられているが、その表面には開口（空隙）は観察されない。組糸同士の組み目が密に詰まった状態で、隙間は見られない。組糸２，３は円周方法に対して３５〜４５°の範囲の所定の角度に整えられている。図１右下の角度Θが組み上げ角度である。

図２は本発明の一実施例における組紐の模式的斜視図である。この組紐４は全体が円筒状であり、円筒部が組糸５で構成され、両端部がほつれ防止処理部６ａ，６ｂである。この状態で人工血管用組紐となる。

図３Ａは本発明の一実施例で使用する丸打ちの組紐の製造装置を示す模式的説明図、図３Ｂは同ボビンの動きを示す動作図である。この製造装置１０は、架台１１、およびボビン（キャリア）１２と、マンドレル１４と、図示しない駆動装置を含んで構成されている。ボビン１２が架台１１上の軌道１９の実線上を回転移動することによりボビン１２に巻き付けられた糸１３が突き上げ動作をするマンドレル１４上で編組され、組紐が作成される。突き上げ部１６はボビン１２の回転移動と連動して上下に運動する半球状ヘッドとその中心部にある円筒形（または多角形）の円筒部１５で構成される。円筒部１５の外径は組紐１７の内径に略等しい。組紐１７は必要な場合は加熱ヒーターに送られ、ヒートセットされる。組紐１７は、取出しガイド（プーリー）１８を通過して収納容器に振り落としされる。前記において、マンドレル１４ストローク長、ストローク回数は適宜設定する。絹糸の組紐に対しては、ヒートセットは必須ではないが、熱可塑性樹脂からなる糸を使用した組紐に対しては、ヒートセットは有効である。

以下実施例および比較例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。以下の実施例および比較例における各種測定は以下のようにして測定した。

＜内径、厚み（肉厚）、組目数＞
内径：円錐形のテーパーゲージ（測定器：新潟精機製テーパーゲージ７１０Ｂ型（４〜１５ｍｍ）をテーパー先端が上になるようにして立て、組紐を挿入して軽くのせ、組紐端面部のゲージを読んだ。組目（目／インチ）：一辺が１インチのフレームを有する拡大鏡（リネンテスター）を組紐側面に組紐が変形しない程度に軽く接触させ、１インチ（２５．４ｍｍ）間の組目の数を０．５目まで測った。厚み（肉厚）：ノギスを使用して組紐の内側と外側に挟み、厚み（ｍｍ）を計測した。データはいずれも３回の平均値とした。
＜組紐１０ｍｍあたりの重量（ｇ／１０ｍｍ）＞
標準状態（温度２０±３℃、相対湿度６５±３％）で２４時間放置した組紐を、所定の長さに切断した。その重量を測定し、１０ｍｍあたりの重さを算出した。
＜組糸角度＞
組紐の側面を光学顕微鏡観察（倍率１０倍）し、円周方向（図１のＸ方向）に対する組糸の角度を測定した。組糸の角度は計１０回測定し、その平均値とした。
＜周軸破断強度と周軸破断伸度（ひずみ）＞
引張試験機（EZ-graph（SHIMAZU 社製））の上下にＬ字型の治具を挟み，そこに長さ１０ｍｍ に切った人工血管を通して，ロードセル１００Ｎ，引張り速度２ｍｍ／ｍｉｎ の条件で周軸方向へ引張し、人工血管の破断強度と、変位から周軸破断伸度（%）を算出した。図４Ａ−Ｂは本発明の一実施例における人工血管用組紐の周軸破断強度及び周軸破断伸度（ひずみ）の測定装置の模式的説明図である。上下のロードセル２１，２２にそれぞれＬ字型の治具２３，２４を固定し、組紐２５を取り付ける。図４Ａの矢印はシワの無い状態まで引っ張った状態である。この状態から図４Ｂのように上下のロードセル２１，２２を引き離し、Ｌ字型の治具２３，２４で組紐２５を平行状に引っ張る。これにより周軸破断強度と周軸破断伸度（ひずみ）を測定する。
＜被覆性＞
組紐の側面を光学顕微鏡観察（倍率１０倍）して下記にて判定した。
Ａ 空隙の認められない
Ｂ 糸間に空隙が認められる
Ｃ 組紐構成糸の配列が乱れており、糸間の空隙も大きい
＜弾力性＞
組紐を親指と人差し指でつまみ、数回圧縮、回復操作を繰り返し、形状の保持回復性と追随性（なじみ性）から弾力性の有無を評価した
Ａ 適度な回復性となじみ性があり弾力性が良好
Ｂ 回復性は低く、やや硬くなじみ性が不十分で弾力性は不足
Ｃ 弾力性が不足で潰れてしまう

（実施例１）
（１）組紐の製作
組糸として絹フィラメント糸（繊度２３．３decitex）を１０本合撚した。合撚は撚り数４０／ｍ、撚り方向Ｓとし、ボビンに巻き上げた。この絹糸を図３に示す組紐の製造装置３０を用いて丸打ちの２４打ちで内径１．５ｍｍの組紐を製造した。
（２）組紐からのセリシンの除去
マルセル石鹸を０．１２％ｗ／ｖ、炭酸ナトリウムを０．０８％ｗ／ｖになるように蒸留水に溶解し、調整した水溶液の中に組紐を浸漬し、９５℃で２時間撹拌してセリシンを除去した。この作業を３回繰り返した。その後、８０℃の蒸留水ですすぎ、と水切りを３回行い、風乾させた。セリシンの除去は走査顕微鏡（ＳＥＭ）で観察して確認した。
（３）絹フィブロイン成分の作製
家蚕繭を湯浴中で繰り糸し、マルセル石鹸を０．１２％ｗ／ｖ、炭酸ナトリウムを０．０８％ｗ／ｖになるように蒸留水に溶解し、調整した水溶液中で９５℃、２時間撹拌してセリシンを取り除き、絹フィブロインを得た。次に、得られた絹フィブロイン１０ｇに対して、塩化カルシウム（ＣａＣｌ₂）４６ｇ、蒸留水６０ｍｌ、エタノール（ＥｔＯＨ）２３．５ｍｌを加え、撹拌しながら７０℃で１時間湯煎することにより絹フィブロインを水に溶解した。得られた絹フィブロイン−ＣａＣｌ₂−ＥｔＯＨ水溶液は濾過し、残存する固形成分を除去した後、ＣａＣｌ₂を除くためセルロース透析膜（３６／３２，ＭＷＣＯ14，000,Viskase Companies, Inc.）を用いて蒸留水に対し４℃にて３日間透析した。蒸留水は１日２回交換した。透析後の水溶液を遠心分離機（8500rpm,30min,4℃）にかけ、ごみや不純物を除去し５％ｗ／ｖの絹フィブロイン水溶液を得た。得られた絹フィブロイン水溶液は、絹フィブロインの凝集、沈殿を避けるために４℃にて冷凍保存した。
（４）絹フィブロイン成分のコーティング
前記のようにして得られた組紐内にポリテトラフルオロエチレン製のパイプを挿入し、３０分間エバボレータで脱気しながら、５％ｗ／ｖの絹フィブロイン水溶液に浸漬し、コーティングを施した。浸漬後１分間液体窒素に浸して凍らせ、１時間、８０℃の冷凍庫に入れて完全に凍結させ、その後凍結乾燥機で一晩凍結乾燥させた。凍結乾燥後、７０％エタノールに１０分間浸漬させて絹フィブロインをβ化させ、蒸留水で洗浄し、自然乾燥を６０分行い、その後２回目のコーティングを行った。２回目は脱気をせずに常圧下で３０分間浸漬した後、１回目と同様、凍結乾燥と絹のβ化を行った。これらの処理の後、パウチ袋に超純水とともに人工血管を入れ、シーリングした後、オートクレーブにて１２０℃、２０分間熱処理することで滅菌した。
以上のようにして得られた組紐の特性を表１にまとめて示す。

（実施例２〜１０、比較例１〜２）
絹フィラメント糸の繊度、組打ち数、及び内径を表１に示す以外は実施例１と同様に実施した。以上の条件と結果を表１にまとめて示す。表１において、絹フィブロイン成分の付着率は、人工血管を１００質量％としたときの絹フィブロイン成分の乾燥後の付着率（質量％）を示している。

表１から明らかなとおり、実施例１〜１０は糸密度が高く強度もあり、血圧で破裂しない強度と、生体の血管と同等の弾力性し、小口径人工血管に好適な人工血管とすることができた。また、実施例１０の内径６．０ｍｍ、長さ１００ｍｍの人工血管をイヌ腹部大動脈に２点移植した。その結果、すでに実用化されている人工血管と遜色なかった。

これに対して比較例２は、組紐の組角度あるいは組目の数が低かったため、周軸破断強度が好ましくなかった。また、比較例１は絹糸フィブロイン成分のコーティング時に組紐が壊れてしまい、コーティングすることができなかった。

（実施例１１）
この実施例はコーティング前の人工血管用組紐のほつれ防止処理について説明する。 実施例９の繊度２３．３decitexの絹糸５本に対し、生体吸収性糸としてポリ乳酸(PLLA)、直径０．００７５mmを１本引き揃えて、組紐を作製し、端部にクロロホルムを付着させて２５℃で１０秒間接着した。これにより、端部１mm未満に縫合針をかけてもほつれず、かつ、弾力性を有する組紐を作製することができた。図５の写真は、この実施例のほつれ防止した人工血管用組紐の端部を針金で強く引っ張ってもほつれず、孔が広がらない状態を示す写真である。図６Ａはこの実施例のほつれ防止した人工血管用組紐の端部を示す写真、図６Ｂはつぶしても元に戻る弾力性があることを示す写真である。

本発明の人工血管用組紐は、人体、ペット、家畜などの動物の人工血管用材料として好適である。

１，４ 人工血管用組紐
２，３，５ 組糸
６ａ，６ｂ 端部ほつれ処理部
３０ 組紐製造装置
１１ 架台
１２ ボビン
１３ 糸
１４ マンドレル
１５ 円筒部
１６ 突き上げ部
１７ 組紐
１８ 取出しガイド（プーリー）
１９ 軌道
θ 組み上げ角度
２１，２２ ロードセル
２３，２４ Ｌ字型の治具
２５ 組紐

Claims (11)

1. 生体適合性繊維糸を組紐に製紐した人工血管であって、
   前記組紐を構成する組糸の単糸繊度が１１７〜９３２ｄｔｅｘの範囲であり、
   前記組紐は２４打ち以上の組紐であり、前記組紐を構成する組糸の角度が円周方向に対して３５〜４５°の範囲の所定の角度に整っており、１ｉｎｃｈあたりの組目の数が２５以上であり、全体として円筒形状であり、
   前記組物を構成する絹糸のセリシン成分は除去され、前記組物の表面には絹糸のフィブロイン成分がコーティングされていることを特徴とする人工血管。
2. 前記組紐は中空直径が１〜６ｍｍである請求項１に記載の人工血管。
3. 前記組紐は長さが１０〜５０ｍｍである請求項１又は２に記載の人工血管。
4. 前記組紐は肉厚が０．１５〜０．４０ｍｍである請求項１〜３のいずれか１項に記載の人工血管。
5. 前記生体適合繊維糸は、絹糸、ポリ乳酸糸、ポリカプロラクトン及びポリグリコール酸から選ばれる少なくとも一つである請求項１〜４のいずれか１項に記載の人工血管。
6. 前記組紐の端部はほつれ防止処理されている請求項１〜５のいずれか１項に記載の人工血管。
7. 前記ほつれ防止は、組紐に熱融着性生体適合繊維糸を組み込んでおき、端部を接着又は熱融着して形成されている請求項６に記載の人工血管。
8. 前記組紐は中空直径３．５ｍｍ、長さ１０ｍｍの周軸破断強度が１０Ｎ以上である請求項１〜７のいずれか１項に記載の人工血管。
9. 前記組紐は中空直径３．５ｍｍ、長さ１０ｍｍの周軸破断伸度（ひずみ）が１１２〜２００％である請求項１〜８のいずれか１項に記載の人工血管。
10. 前記組紐は丸打ちである請求項１〜９のいずれか１項に記載の人工血管。
11. 前記絹フィブロイン成分の付着量は、人工血管を１００質量％としたとき、乾燥質量で１〜５０質量％である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の人工血管。