JP7489599B2

JP7489599B2 - 編組された外科用インプラント

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Publication number: JP7489599B2
Application number: JP2022545800A
Authority: JP
Inventors: フランシス，マイケル，ピー．; セイヤー，ニコラス; ソリ，ナルドス
Original assignee: エンボディ，インコーポレイテッド
Priority date: 2020-01-31
Filing date: 2021-01-29
Publication date: 2024-05-24
Anticipated expiration: 2041-01-29
Also published as: JP2023512211A; EP4096729A1; CN115315277A; AU2021213237A1; EP4096729A4; AU2021213237B2; WO2021155216A1; US20210275716A1; CA3169222A1

Description

本発明は、特に足関節、膝、肩、アキレス腱、膝蓋腱および棘上筋腱を含むさまざまな関節、靭帯および腱の損傷の外科的修復に関する。

たとえば、米国では、毎年約５００，０００件の膝靭帯断裂があり、そのうち推定約１００，０００件がスキャフォールド（足場）型インプラントまたは縫合糸（典型的には補綴ポリマー、自家移植片または同種移植片）で補強されている。

コラーゲンテープによる修復は、術後に追加の機械的安定化を提供し、治癒と再生の刺激として機能することを目的としている。しかしながら、広く使用されているにも関わらず、現在市販されているスキャフォールドは、人の靭帯と同じ機械的特性を共有しておらず、また、細胞／組織の治癒を効果的に強化することが臨床的に示されてもいない。

断裂した前十字靱帯（ＡＣＬ）の現在の標準治療は、断裂または裂傷したＡＣＬの代わりに使用するために組織が（たとえば大腿部膝屈筋または膝蓋腱から）摘出される、患者の自家移植である。自家移植片および同種移植片組織は、永久的合成縫合糸で補強される場合もあり、これは靱帯の「内部装具」として公知の手技(procedure)である。人の死体腱から組織が摘出される同種移植は、ＡＣＬ再建にも使用される。自家移植片または同種移植片でのＡＣＬ再建は、本来のＡＣＬに穴をあけてそれを破壊し、関連する骨床、神経および血液供給を排除し、それによって、ＡＣＬ組織内に隣接して存在する本来の細胞型を殺す。同種移植片は、供給が限られており、瘢痕形成を促進し、場合によっては免疫応答を誘発し、また、交代率が不明確であり、それらのすべてが治癒を妨げる可能性がある。

これらの製品は、複数の機能パラメータに対処する必要があるさまざまな難しい生体力学的環境で機能しなければならない。これらのパラメータには、たとえば、生体組織および体液との適合性、強度、柔軟性、および生分解性が含まれる。

前述の従来技術の欠点に対処するシステムおよび方法が、当技術分野で必要とされている。

本発明の一態様では、埋め込み型生体高分子スキャフォールドは、本質的に高強度コラーゲン繊維と高強度生体適合性繊維とからなる少なくとも１本の編組ストランドを含む。

別の態様では、埋め込み型生体高分子スキャフォールドは、１組の高強度ポリエチレン繊維と編組された、１組の高強度コラーゲン繊維を含む。１組の高強度コラーゲン繊維の高強度コラーゲン繊維は第１極限引張強度を有し、１組の高強度ポリエチレン繊維の高強度ポリエチレン繊維は第２極限引張強度を有する。第１極限引張強度は、第２極限引張強度の少なくとも約１パーセント、３パーセント、５パーセントまたは１０パーセントである。

別の態様では、編組ストランドは、１組の高強度ポリエチレン繊維と編組された、１組の高強度コラーゲン繊維を含む。１組の高強度コラーゲン繊維の高強度コラーゲン繊維は第１極限引張強度を有し、１組の高強度ポリエチレン繊維の高強度ポリエチレン繊維は第２極限引張強度を有する。第１極限引張強度は、第２極限引張強度の少なくとも約１パーセント、３パーセント、５パーセントまたは１０パーセントである。

さらに別の実施の形態では、本発明は、本発明による埋め込み型生体高分子スキャフォールドを埋め込むことを含む、損傷した関節、靱帯または腱を修復する方法に関する。いくつかの手技では、スキャフォールドは装具の形状因子を有する。関連する手技には、本発明による繊維で構成された縫合糸で所望の位置にインプラントを縫合することによってこのようなインプラントを固定することが含まれる。このような方法には、当業者に公知のように、さまざまなアンカーを用いて固定することを含んでもよい。他の手技には、このような縫合糸を用いて、切開または創傷を閉鎖するか、または損傷組織を修復することが含まれる。このような手技および方法をヒトおよび動物対象に使用することが企図される。

本発明の実施の形態の他のシステム、方法、特徴および利点は、下記の図面および詳細な説明を精査すれば、当業者に明らかであるかまたは明らかになるであろう。すべてのそのような追加のシステム、方法、特徴および利点は、本明細書および本概要に含まれ、本発明の実施の形態の範囲内であり、以下の特許請求の範囲によって保護されるものとする。

本発明の一つの実施の形態による、損傷を受けた靱帯に対して埋め込み型生体適合性スキャフォールドが配置された、膝に関連する解剖学的領域を示す模式図である。一つの実施の形態による、埋め込み型生体適合性スキャフォールドを示す模式図である。一つの実施の形態による、編組されていない繊維のコアと編組された繊維の外層とで形成される、埋め込み型生体適合性スキャフォールドの一部を含んでもよいストランドを示す模式図である。一つの実施の形態による、編組された繊維と編組されていない繊維とで構成されたストランドを製造する機械およびプロセスを示す模式図である。さまざまな実施の形態による、ストランド中のコラーゲン繊維および高強度ポリマー繊維のさまざまな可能な構成を示す模式図である。さまざまな実施の形態による、ストランド中のコラーゲン繊維および高強度ポリマー繊維のさまざまな可能な構成を示す模式図である。さまざまな実施の形態による、ストランド中のコラーゲン繊維および高強度ポリマー繊維のさまざまな可能な構成を示す模式図である。さまざまな実施の形態による、ストランド中のコラーゲン繊維および高強度ポリマー繊維のさまざまな可能な構成を示す模式図である。さまざまな実施の形態による、ストランド中のコラーゲン繊維および高強度ポリマー繊維のさまざまな可能な構成を示す模式図である。さまざまな実施の形態による、ストランド中のコラーゲン繊維および高強度ポリマー繊維のさまざまな可能な構成を示す模式図である。さまざまな実施の形態による、ストランド中のコラーゲン繊維および高強度ポリマー繊維のさまざまな可能な構成を示す模式図である。さまざまな実施の形態による、ストランド中のコラーゲン繊維および高強度ポリマー繊維のさまざまな可能な構成を示す模式図である。さまざまな実施の形態による、ストランド中のコラーゲン繊維および高強度ポリマー繊維のさまざまな可能な構成を示す模式図である。さまざまな実施の形態による、ストランド中のコラーゲン繊維および高強度ポリマー繊維のさまざまな可能な構成を示す模式図である。本発明の実施の形態の編組ストランドおよびヒトＡＣＬの引張特性を説明するためのグラフである。本発明の実施の形態により製造された超高分子量ポリエチレン繊維およびコラーゲン繊維の引張特性を記載している表である。一つの実施の形態による、コラーゲンストランドを作製するための多段階プロセスを示す模式図である。一つの実施の形態による、コラーゲンストランドを作製するための別のプロセスを示す模式図である。

本発明の実施の形態は、以下の図面および説明を参照することによって、よりよく理解することができる。図中の構成要素は、必ずしも縮尺どおりではなく、代わりに実施の形態の原理を示すことに重点が置かれている。さらに、図面において、同様な参照番号は、異なる図面を通じて対応する部分を示す。

実施の形態は、一般に、好ましくは生体適合性繊維（好ましくは高強度生体適合性材料で作製された生体適合性繊維）と組み合わされた高強度コラーゲン繊維で構成された新規形状因子に関する。このような生体適合性繊維は、当技術分野で公知のさまざまなバイオテキスタイルおよび医療用テキスタイルで用いられているものであってもよく、また合成ポリマー、半合成ポリマー、炭素繊維および鋼繊維であってもよい。企図される生体適合性繊維には、ポリヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、強化セルロースナノクリスタル（ＣＮＣ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリガラクチン（ＰＧ）、グリコリド－ｃｏ－ε－カプロラクトン（ＰＧＣ）、ポリ－Ｌ－ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ－Ｄ，Ｌ－ラクチド（ＰＤＬＬＡ）、ポリ－Ｄ－ラクチド（ＰＤＬＡ）、グリコマー６３１、ＰＬＡＧＡ、ＰＬＧＡ、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、綿、絹フィブロイン、ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、ポリエチレンテレフタレート、ＰＥＥＫ、ＰＥＫＫ、ポリエステル、ポリプロピレン、ナイロン、ＰＴＦＥ、ステンレス鋼、および炭素繊維が含まれる。

一つの実施の形態は、１組の高強度ポリエチレン繊維（好ましくは高分子量ポリエチレン）と編組された、１組の高強度コラーゲン繊維を含む編組ストランドに関する。このような編組ストランドは、たとえば整形外科および手術における医療用途を含むさまざまな目的に有用性を有する。

いくつかの実施の形態は、編組され束ねられた外科用インプラントの形態の埋め込み型生体適合性スキャフォールドおよび装置、ならびに、縫合糸を含むこのようなスキャフォールドを用いる外科用および整形外科用装置、ならびに、損傷した柔組織および硬組織の修復を助け、靭帯、腱、および関節を含むさまざまな身体構造を安定化させ支持するための、関連するそれらの製造方法および使用方法に関する。

一つの実施の形態では、スキャフォールドは、以下でさらに詳細に説明される、マイクロフルイディック押出バイオ製造プロセスを用いて製造される繊維をさらに含む縫合糸構築物を含む。縫合糸は、組織が完全に治癒するときに吸収されて、患者の組織に置き換えられるように設計される。埋め込み型生体適合性スキャフォールドは、従来の代替治療と比較して、組織（靭帯、腱または他の適切な組織など）の治癒を促進し、早期の理学療法を可能にすることによって活動への復帰促進を支援するように設計される。

本発明の実施の形態の縫合糸およびスキャフォールドは、１本または複数本の編組ストランドで構成されてもよい。各編組ストランドは、さらに、編組された繊維で構成されてもよく、また、一部編組されていない、ねじられるかまたは別の方法で束ね合わされた繊維で構成されてもよい。一つの実施の形態では、編組ストランドは、２つのタイプの繊維（高強度コラーゲン繊維および高強度ポリマー繊維）で構成される。

本明細書で用いる場合、用語「高強度コラーゲン繊維」は、公知の製造されたコラーゲン繊維の極限引張強度を実質的に超える極限引張強度を有するコラーゲン繊維をいう。従来の製造方法で製造されたマイクロファイバーの強度が約２０ＭＰａ～４０ＭＰａであるところ、好ましくは、本発明によるコラーゲン繊維の実施の形態の極限引張強度は、少なくとも約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０または１６０メガパスカル（ＭＰａ）の極限引張強度を有する。

本発明の実施の形態の高強度コラーゲン繊維は、本明細書で説明され、かつ２０２０年８月６日に公開され、「ＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃＥｘｔｒｕｓｉｏｎ（マイクロフルイディック押出）」と題された米国特許出願第２０２０／０２４６５０５号（その全体は参照によって本願に組み込まれ、以後「マイクロフルイディック押出出願」と称する）にさらに詳細に説明されているプロセスに従って形成され、その組成物で構成されてもよい。したがって、本発明の実施の形態の高強度コラーゲン繊維は、無害で生物学的でバイオミメティックな架橋剤であるグリオキサール（人の靭帯および腱に通常見られる架橋剤）で架橋された吸収性微細繊維状ウシＩ型繊維を含んでもよい。得られたコラーゲン繊維は、以下でさらに詳細に説明するが、他の製造されたコラーゲンストランドと比較して比較的高い引張強度を有する。特に、このコラーゲン繊維は、たとえばテキスタイル産業およびワイヤ産業で公知であり使用されているハイスループット編組機での編組中に繊維に加えられる機械力に耐える、十分な強度を有する。たとえば、Ｈｅｒｚｏｇ社（ｈｔｔｐｓ：／／ｈｅｒｚｏｇ-ｏｎｌｉｎｅ．ｃｏｍ／ｂｒａｉｄｉｎｇｍａｃｈｉｎｅｓ／ <https://herzog-online.com/braidingmachines/>）およびＳｔｅｅｇｅｒＵＳＡ社（ｈｔｔｐｓ：／／ｓｔｅｅｇｅｒｕｓａ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔ／ｍｅｄｉｃａｌ-ｂｒａｉｄｅｒｓ／ <https://steegerusa.com/product/medical-braiders/>）などの製造業者のさまざまなテキスタイル編組およびワイヤ編組システムを参照のこと。

高強度ポリマー繊維は高強度ポリエチレン繊維であってもよい。本明細書で用いる場合、用語「高強度ポリエチレン繊維」は、少なくとも８０ＭＰａの極限引張強度を有する繊維をいう。例示的な実施の形態では、高強度ポリエチレン繊維は超高分子量ポリエチレン（以下「ＵＨＭＷＰＥ」）繊維である。

詳細な説明全体および特許請求項で使用されているさまざまな用語は、参照のためにここに集めた。

本明細書で用いる場合、用語「繊維」は、材料のフィラメントをいうか、またはねじられるかもしくは別の方法で束ね合わされた複数のフィラメントをいう。繊維は、繊維の線密度を測定する単位を用いて比較してもよい。たとえば、繊維のサイズは、１，０００メートルの繊維の重量（グラム）を示す「テックス（ｔｅｘ）」単位を用いて測定してもよい。ｄｔｅｘまたはデシテックス（ｄｅｃｉ－ｔｅｘ）は、１０，０００メートルの繊維の重量（グラム）を示す。

２本以上の繊維は、ねじられるか、編組されるか、または別の方法で束ね合わされて、材料の「ストランド」を形成してもよい。ねじられた繊維は、共通の軸の周りにねじられてもよく、互いにねじられてもよく、同じ（回転）方向にねじられてもよい。一方、編組された繊維は、織り合わされて、より複雑なパターンを形成してもよい。束ねられた繊維は、外層、紐、または他の構造によってつなぎ止められてもよい。

編組されてまとめられた２本以上の繊維で構成された部分は、「編組構造」と呼んでもよい。

用語「オーバーブレーディング」は、別の繊維、繊維の集合体または他の適切な構造の上に２本以上の繊維を編組するプロセスをいう。オーバーブレーディングプロセスによって形成された構造は、「オーバーブレード」構造と呼んでもよい。

本明細書で用いる場合、用語「スキャフォールド」は、組織をまとめて保持する任意のフレームワークまたは構造をいう。スキャフォールドは、縫合糸などの線形構造、パッチまたはリボンなどの２次元構造、または任意の適切な３次元構造を含むことができる。

本発明の実施の形態は、一般に、裂傷または断裂し、かつスキャフォールドを用いて修復される場合があるいくつかの靭帯について言及する。これらには、内側側副靱帯（「ＭＣＬ」）、後十字靱帯（「ＰＣＬ」）、前十字靱帯（「ＡＣＬ」）、および尺側側副靱帯（「ＵＣＬ」）が含まれる。これらの靭帯は、それぞれ、膝の異なる解剖学的位置に配置され、さまざまな種類の身体活動中に裂傷または断裂する場合がある。

本発明の実施の形態の縫合糸は、さまざまな異なる外科手技で用いることができる。特に、本発明の実施の形態の縫合糸は、靱帯を修復するか、内部を補強するか、かつ／または交換する必要がある手術に使用してもよい。本発明の実施の形態の縫合糸は、体内のいくつかの靭帯および腱の引張強度に等しいか、またはそれを超える全体の引張強度を有するため、他のインプラントなしに、特に、ＡＣＬ、ＭＣＬ、ＵＣＬ、およびＰＣＬなどの靭帯ならびに、肩の棘上筋、膝蓋腱およびアキレス腱などの腱を補強および／または修復するために使用することができる。

損傷を受けた靱帯を修復するために縫合糸を使用する例示的な手技を図１に示す。具体的には、図１は、損傷を受けたＭＣＬ１０８を修復するために、縫合糸１００が、その端部で大腿骨１０４と脛骨１０６とに取り付けられた、下肢１０２の解剖学的領域を示す模式図である。

ＡＣＬ、ＭＣＬ、およびＰＣＬ修復に使用されている他の構造と同様に、縫合糸１００は、すでに開発されて外科医が現在使用している専用のツール、固定具およびガイドを用いて、従来の開放性低侵襲鏡視下技術を用いて、通常のＡＣＬ、ＭＣＬ、またはＰＣＬの解剖学的区域に埋め込まれてもよい。

縫合糸１００は、埋め込まれると、関連する靱帯に負荷分散および歪緩和を提供する。縫合糸１００は、ｉｎｖｉｖｏで、規則的配列を示す密繊維性結合組織にリモデリングし、埋め込み後６～１２ヶ月間にわたって吸収を示す。

例示的な本発明の実施の形態は、膝靭帯の修復に使用するための編組ストランドで構成された縫合糸の使用を示しているが、本発明の実施の形態は、肩、足、足関節の組織の修復および体内の他の適切な修復に使用できることは理解されるであろう。場合によっては、本発明の実施の形態の編組ストランドは、形成外科に使用することもできる。

図２は、単独で示された縫合糸２００の模式図である。場合によっては、縫合糸２００は、編組された、ねじられた、または束ねられた繊維で構成された単一ストランドを含むことができる。しかしながら、別の実施の形態では、縫合糸２００は、ループにされた、または別の方法で一緒に配置された複数のストランド（編組された、ねじられた、または束ねられた繊維で形成された）を含むことができる。場合によっては、ストランドの束またはループは、骨の固定用の非吸収性ポリエチレン縫合糸２０２または他のアンカー（図示せず）によって各端部に結合させることができる。

本発明の実施の形態の縫合糸は、さまざまな形状で構成することができる。いくつかの実施の形態では、１本または複数本の編組ストランドで構成された縫合糸は、丸い断面形状を有してもよい。縫合糸の他の実施の形態は、平らな形状を有することができる。縫合糸のさらに他の実施の形態は、平らな部分と丸い部分との組み合わせを含むことができる。たとえば、縫合糸の一つの実施の形態は、縫合糸の結束特性を高める丸い端部を有する平らな中央部分を含むことができる。同様に、個々のストランドのレベルで、編組ストランドは、平らな形状、丸い形状、または平らな形状と丸い形状との組み合わせで構成することができる。下記のように、丸いストランドの形状を実現する方法の１つは、直線状またはねじられた繊維のコア上に繊維をオーバーブレードすることである。平らな編組ストランドは、平編み法を用いて作ることができる。

図２の実施の形態は、編組ストランドで構成された縫合糸を示しているが、他の実施の形態は、たとえば、パッチ、装具、およびテープを含むさまざまな他の適切な形状および構造に組み込まれた繊維の編組ストランドを含んでもよい。

図３は、単一ストランド３００の断面の模式図である。ストランド３００は、さらに、１組のコラーゲン繊維３０４および１組のポリマー繊維３０６で構成されてもよい。繊維の組は、１本、２本、３本、または４本以上の繊維を含んでもよい。説明のために、ポリマー繊維は、コラーゲン繊維と区別するために、図で陰影を付けて示されている。

コラーゲン繊維３０４は、本発明の実施の形態による高強度コラーゲン繊維であってもよい。高強度コラーゲン繊維は、従来の製造方法で製造されたコラーゲン繊維よりも十分に高い引張強度を有していてもよい。特に、この繊維は、工業規模の編組機で操作されたときに繊維に加えられる応力に耐える十分な強度を有していてもよい。これらの高強度コラーゲン繊維の特定の引張特性は、以下で詳述されており、たとえば図１６に示されている。

ポリマー繊維３０６は、高強度ポリエチレン材料を含んでもよい。より具体的には、いくつかの実施の形態では、ポリマー繊維３０６は超高分子量ポリエチレン繊維３０６である。

ストランド３００の繊維は、コア３１０および外層３１２にさらに配置されてもよい。コア３１０は、直線状またはねじられた構成を有する複数の繊維を含んでもよい。すなわち、コア３１０の繊維は、編組されていなくてもよい。対照的に、外層３１２は、コア３１０の繊維に沿ってオーバーブレードされた繊維で構成されていてもよい。直線状またはねじられた繊維のコアへの繊維のオーバーブレードによって、ストランド３００が概して丸い断面形状をとることを助けてもよい。

この例示的な実施の形態では、コア３１０は３本の繊維を含む。これらには、第１ポリマー繊維３２１、第２ポリマー繊維３２２、および第３ポリマー繊維３２３が含まれる。一方、外層３１２は８本の繊維を含むことが見てとれる。これらには、ストランド３００の外側に沿って、４本のコラーゲン繊維３３２と交互する、４本のポリマー繊維３３０が含まれる。

説明のために、ストランド３００は、その側面に沿って見えている、特定の編組パターンで表わされている。しかしながら、実施の形態が特定の編組パターンに限定されないことは理解されるであろう。使用する繊維の本数および繊維のサイズなどのさまざまな要素に従って任意の適切な編組パターンを使用し選択することができる。

本発明の実施の形態の縫合糸を含むスキャフォールドは、単一ストランドから形成することもでき、また、ループにされた、束ねられた、編組された、ねじられた、または別の方法で結合された複数のストランドから形成することもできる。たとえば、図２に戻って参照すると、縫合糸２００は、図３で示されたストランド３００などの単一ストランドから形成してもよく、あるいは、束ねられた、ねじられた、かつ／または編組されてまとめられたストランド３００のような複数のストランドから、図２で示されたループ構成に形成してもよい。

さらに別の実施の形態では、ストランド３００と同様のストランドを２次元構成に配置して、組織修復、組織増強、創傷閉鎖および、細胞、細胞ベース製品、遺伝子、増殖因子、小分子、薬物または当業者に公知であろう他の治療薬などの生物学的製剤の送達に用いられる、リボン、長方形のパッチ、または他の２次元インプラントを形成することができる。

図４は、繊維のコアおよび、オーバーブレードされた繊維の外層を含むストランドを形成するための例示的な編組プロセスの模式図である。図４では、編組機４００を使用して、中心コアに繊維をオーバーブレードし、それによって編組ストランド４５０を形成してもよい。編組機は、一般に、キャリアによって機械上のさまざまな経路に沿って移動または通過するスプール、またはボビンを含んでもよい。

説明のために、編組機４００は、６つのキャリア（図示せず）に乗る６つのボビンとともに示されている。しかしながら、別の実施の形態では、追加のボビン／キャリアを使用することもできることは理解されるであろう。一つの実施の形態では、たとえば、２４個のキャリアを有する編組機を使用することができる。

各キャリアには、高強度ポリマー繊維または高強度コラーゲン繊維のいずれかを備えたボビンが含まれている。たとえば、第１ボビン４１０は、高強度ポリマー繊維４２０を保持する。同様に、第２ボビン４１２は、高強度コラーゲン繊維４２２を保持する。編組機が作動してボビンがキャリアの間を通過するとき、ボビンから機械の中央に向けて延びている編組ストランドは、「編組点」に収束してもよい。

コア繊維４３０は、後方から機械４００の中央チャネルに送られ、ノズル４０４を通して外に出る。各キャリアからのストランドは、ノズル４０４のすぐ先の編組点まで引き出され、ストランドはコア繊維４３０の周りにオーバーブレードされて、２層構造を形成することができる。

編組ストランド４５０の断面に沿って得られる拡大断面図４６０は、外層４７０に編組されてまとめられた６本の繊維を示す。繊維の外層４７０は、コア繊維４３０を取り囲んでいる。この例示的な実施の形態では、コア繊維４３０はすべてポリマー繊維を含む。また、外層４７０は、交互構成で配置された３本のコラーゲン繊維と３本のポリマー繊維とで構成されている。参考のために、編組ストランド４５０の拡大断面図における点線は、コアと外層とのおよその境界を表すために示されている。しかしながら、これらの境界は、物理的構造またはバリアを表すことを意図したものではない。

編組ストランドは、使用する繊維の本数、種類および空間配置ならびに繊維性構築物に使用する共重合体の種類に従ってさまざまな特性で構成することができる。これらのさまざまな特性には、限定するものではないが、引張強度、弾性、サイズ（たとえば直径）、重量、生体適合性、視認性、およびコストが含まれる。

図５～図１４は、編組ストランド内のさまざまな可能な繊維構成の模式図である。すでに説明したように、本発明の実施の形態には、繊維の内部コアと、オーバーブレードされた繊維の外層とが含まれる。コアと、外部のオーバーブレードされた層と、の両方における繊維の本数、サイズ、形状、種類、および空間配置によって編組ストランドの材料特性が異なる場合があることは理解されるであろう。

図５は、例示的な編組構成の模式図である。本発明の実施の形態では、編組ストランド５００には、高強度ポリマー繊維５０２（特にＵＨＭＷＰＥ繊維）および高強度コラーゲン繊維５０４の両方を含む合計１６本の繊維が含まれる。より具体的には、コア５１０には４本の繊維が含まれ、外層５１２は、残りの１２本の繊維で構成される。この例では、コア５１０には２本のポリマー繊維と２本のコラーゲン繊維とが含まれる。外層５１２の残りの繊維のうち、４本はコラーゲン繊維であり、８本はポリマー繊維である。より具体的には、外層５１２の繊維は、隣接するコラーゲン繊維の各対の間に２本のポリマー繊維が配置されるように、ストランドに沿ってこの特定の位置に配置される。比較的多数のポリマー繊維によって、１６本の繊維のそれぞれがＵＨＭＷＰＥポリマー繊維である、同様に構成されたストランド（すなわち、すべての繊維がポリマー繊維である、同様に構築されたストランド）の引張強度の約９０パーセントを備えたストランドが得られる。

図６は、別の例示的な編組構成の模式図である。図６の編組ストランド６００の構成は、図５の編組ストランド５００の構成と実質的に同様であってもよい。しかしながら、本発明の実施の形態のポリマー繊維６０２は、前述の実施の形態のポリマー繊維５０２よりも高い線密度を有する。説明のために、ポリマー繊維５０２と比較して増加したポリマー繊維６０２の線密度は、より大きい直径の繊維で表されている。いくつかの実施の形態では、編組ストランド５００のポリマー繊維が１１０ｄＴｅｘの線密度を有するのに対し、編組ストランド６００のポリマー繊維は１６５ｄＴｅｘの線密度を有する。ポリマー繊維のこのサイズ増加によって、隣接するコラーゲン繊維に対してよりよいクッション性を提供してもよい。

図７は、別の例示的な編組構成の模式図である。図７の構成には、３本のコア繊維７０２と、外層中の８本の繊維７０４（合計１１本の繊維）とを有する編組ストランド７００が含まれる。３本のコア繊維は、さらに、２本のコラーゲン繊維と１本のポリマー繊維とで構成される。外層には、４本のポリマー繊維と４本のコラーゲン繊維とが交互に含まれる。この構成は、前述の実施の形態に対してより高いコラーゲン割合を有するストランドを提供する（ストランド７００についての約５５％に対してストランド５００およびストランド６００についての約３８％）。

図８は、別の例示的な編組構成の模式図である。図８の構成には、４本のコア繊維８０２と、外層の１２本の外側繊維８０４（合計１６本の繊維）とを有する編組ストランド８００が含まれる。コアおよび外層は、いずれも、等しい本数のコラーゲン繊維およびポリマー繊維を有し、ストランド全体では８本のコラーゲン繊維と８本のポリマー繊維とが含まれる。編組ストランド８００は、ポリマー繊維のみで構成される同様なストランドの引張強度の約８５％を保持し、約５０％のコラーゲンで構成される。

図９は、別の例示的な編組構成の模式図である。図９の構成には、４本のコア繊維９０２と、外層の１２本の外側繊維９０４（合計１６本の繊維）とを有する編組ストランド９００が含まれる。この例では、コアはポリマー繊維のみで構成される。外層の残りの繊維のうち、８本はコラーゲン繊維であり、４本はポリマー繊維である。より具体的には、外層の繊維は、隣接するポリマー繊維の各対の間に２本のコラーゲン繊維が配置されるように編組ストランドのこの特定の部分に配置される。比較的多数のポリマー繊維によって、１６本の繊維のそれぞれがＵＨＭＷＰＥポリマー繊維である、同様に構成されたストランド（すなわち、コラーゲン繊維がないストランド）の引張強度の約９０パーセントを備えたストランドが得られる。さらに、この実施の形態では、すべてのコラーゲンストランドを、体内の組織により容易に接触して治癒をより促進することができる、このストランドの外側に配置する。

図１０は、別の例示的な編組構成の模式図である。図１０の編組ストランド１０００の構成は、図９の編組ストランド９００の構成と実質的に同様であってもよい。しかしながら、編組ストランド９００のポリマー繊維が１１０ｄＴｅｘの線密度を有するのに対し、編組ストランド１０００のポリマー繊維は１６５ｄＴｅｘの線密度を有する。ポリマー繊維のこの増加したサイズによって、ストランドの外側のコラーゲン繊維に対するクッション性の改善を促進してもよい。

図１１～図１２は、各編組ストランドの繊維の半分超がコラーゲン繊維である編組構成の模式図を示す。具体的には、図１１は、６本のポリマー繊維と１０本のコラーゲン繊維とを有する編組ストランド１１００を示す。この場合、コア１１０２は４本のコラーゲン繊維で構成され、外層１１０４には、６本のコラーゲン繊維と６本のポリマー繊維とが交互に含まれる。

図１２において、編組ストランド１２００は、５本のポリマー繊維と１２本のコラーゲン繊維とで構成されている。さらに、コアには、ポリマー繊維を取り囲む４本のコラーゲン繊維（合計５本のコア繊維）が含まれる。外層には、８本のコラーゲン繊維と４本のポリマー繊維とが含まれる。編組ストランド１２００は、ポリマー繊維のみで構成される同様なストランドの引張強度の約７５％を保持する。

図１３は、編組されてまとめられた、ポリマー繊維のみからなるコアと、コラーゲン繊維のみで構成された外層とで構成されたストランド１３００の例示的な実施の形態である。この場合、コアポリマー繊維は、ストランドに丸い形状を提供し、ストランドに引張強度を付与するのに役立つ。しかし、すべてのコラーゲン繊維を外側に沿って用いることによって、ストランドは、ストランドの外側が損傷組織と接触するすべての場所で治癒を促進することができる。

図１４は、コラーゲン繊維のみからなるストランド１４００の例示的な実施の形態である。この場合、コアと外側の編組層は、いずれもコラーゲンストランドのみで構成されている。コラーゲンのみを用いることによって、非生体吸収性である可能性があり、かつ新たな組織の増殖を促進しない可能性のあるポリマー繊維の存在を排除することによって、治癒に寄与するストランドの潜在能力を最大化してもよい。さらに、本発明の実施の形態に開示されている高強度コラーゲンストランドの使用によって、ストランドを用いて修復される関連する靱帯または他の組織と比較して同等なまたはより高い極限引張強度を有するストランドを提供してもよい。

図５～図１４に見られるように、編組ストランドのさまざまな構成は、外層に１本または複数本のコラーゲンストランドを含んでもよい。これによって、治癒が促進されるだけでなく、編組ストランドで構成される縫合糸のより優れた結束特性も促進される。なぜなら、コラーゲンストランドは、一般に、ＵＨＭＷＰＥストランドよりも「粘着性が高い」からである。外層のストランドのかなりの割合（たとえば全ストランドの３０％を超える）がコラーゲンストランドである編組ストランドの構成を提供することによって、本発明の実施の形態は、編組ストランドで構成された縫合糸を確実に結束できるようにするために要求される可能性のある、別の種類のストランドの挿入および／またはストランドのコーティングの必要性を排除する。

本発明の実施の形態は、比較的高い引張強度を有するコラーゲン繊維で高強度ポリエチレン繊維を編組することによって形成されるストランドを含む。さまざまな繊維の引張特性を説明する目的で、本発明の実施の形態は、極限引張強度、降伏強度、弾性率、および破断伸びを含むさまざまな用語を使用する。本明細書で用いる場合、「極限引張強度」またはＵＴＳは、破断するまで引き伸ばされるかまたは引っ張られる際に材料が耐えることができる最大応力である。本明細書で用いる場合、「降伏強度」または「降伏応力」は、材料が塑性変形を開始する降伏点に対応する応力である。本明細書で用いる場合、「弾性率」は、弾性材料の剛性の尺度である。具体的には、これは、軸に沿った応力と、同じ軸に沿った歪みとの比である。本明細書で用いる場合、用語「破断伸び」は、張力を受けて材料が破断する箇所での材料の長さの変化の尺度である。

本発明の実施の形態の編組ストランドは、本発明の実施の形態による例示的な編組ストランドの引張強度とヒトＡＣＬの引張強度とを比較する図１５に見られるように、体内の対応する靭帯および腱よりも十分に高い引張強度を有する。この例では、ヒトＡＣＬが２５～５０ＭＰａのＵＴＳを有するのに対し、例示的な編組ストランドは約１５０ＭＰａの極限引張強度を有する。

本発明の実施の形態の編組ストランドを実現するために、すでに説明したように、比較的高い引張強度を有するコラーゲン繊維が用いられる。図１６は、本発明の実施の形態による高強度コラーゲン繊維および公知のプロセスによって製造されたＵＨＭＷＰＥ繊維のさまざまな引張特性を説明する概略表である。具体的には、このチャートで示された値は、束ね合わされて、約９０μｍ～１８０μｍの平均直径を有する単一の連続的な繊維を形成した個々のコラーゲンフィラメントで構成された高強度コラーゲン繊維の値である。ＵＨＭＷＰＥストランドは、約２１０μｍ～４１０μｍの平均直径を有する１６５ｄＴｅｘのストランドである。本明細書に開示された高強度コラーゲンおよびＵＨＭＷＰＥのストランドの引張特性の値は、極限引張強度および他の引張特性を測定するための標準法を用いて測定した。繊維は同様な条件で試験した。

図１６の表は、記載された２つの繊維の極限引張強度、弾性率、および破断伸びの最小値および最大値を示す。さらに、第３列は、高強度コラーゲンの値とＵＨＭＷＰＥの値との比を示す。

図１６の表に見られるように、試験した特定の試料については、高強度コラーゲン繊維の極限引張強度（ＵＴＳ）が約９８～１１０メガパスカル（ＭＰａ）の間で変化するのに対し、ＵＨＭＷＰＥ繊維は約６６０ＭＰａ～７６０ＭＰａの間で変化するＵＴＳを有する。したがって、高強度コラーゲン繊維のＵＴＳは、ＵＨＭＷＰＥ繊維のＵＴＳの約１４％～１５％の範囲で変化する。

図１６には、弾性率およびピーク歪みの比較値も示されている。これらは、試験された特定の試料について、高強度コラーゲン繊維は、ＵＨＭＷＰＥ繊維の弾性率の約１２％～１５％の範囲の弾性率を有することを示している。同様に、高強度コラーゲン繊維は、ＵＨＭＷＰＥ繊維の破断伸びの約９０％～１１５％の範囲の破断伸びを有する。

本明細書に記載の高強度コラーゲン繊維の機械的特性によって、繊維を操作することと、それらを本発明の実施の形態の編組ストランドに製造することとが可能になる。ＵＨＭＷＰＥはこれらの高強度コラーゲンストランドよりも高い強度を有すると同時に、これらのコラーゲンストランドは、編組ストランドの大規模製造を可能にする、ハイスループットの従来の編組機によってストランドにかけられる応力に耐えるのに十分な強度を依然として有する。さらに、これらのコラーゲン繊維の比較的高い強度は、コラーゲン繊維およびＵＨＭＷＰＥ繊維の両方を用いる編組ストランドの構築において、より高い柔軟性を可能にする。高強度コラーゲン繊維は編組ストランドに若干の強度を提供するため、編組ストランドについての最小の所望の引張強度および他のパラメータを維持するために必要なＵＨＭＷＰＥ繊維は、より少なくてもよい。これによって、損傷組織の治癒により適した、ＵＨＭＷＰＥ繊維に対するコラーゲン繊維のより大きな比が可能となる。

さらに別の実施の形態では、コラーゲン繊維は、使用される架橋化合物、コラーゲン回収方法および他の適切な特性を変えることによって、さまざまな引張強度で製造することができる。したがって、高強度コラーゲン繊維のさまざまな機械的特性について与えられた値は、例としてのみ意図されており、限定するものと解釈すべきではない。

図１７は、高強度コラーゲン繊維を形成することができる多段階プロセスおよび関連するシステムの模式図を示す。すなわち、従来の製造方法で製造されたコラーゲン繊維よりも実質的により高い引張特性を有するコラーゲン繊維である。このシステムおよび方法は、４つのセクションまたは製造エリアを含むものとして説明してもよい。コラーゲン溶液は第１セクションで調製され、コラーゲン繊維は第２セクションで形成される。次いでコラーゲン繊維は第３セクションで回収され、次いで、第４セクションである後処理または最終処理において後処理して、湿ったコラーゲンまたは乾燥したコラーゲンを得てもよい。

図１７に示すシステムおよび方法のステップは、以下の４つのカテゴリーにグループ化してもよい。すなわち、（１）コラーゲン溶液の調製（ステップ２００５からステップ２０２０を含む）、（２）コラーゲン繊維の形成（ステップ２０２５からステップ２０３０を含む）、（３）コラーゲン繊維の回収（ステップ２０３５からステップ２０５０を含む）、および（４）後処理または最終処理（ステップ２０５５からステップ２０８０を含む）。

図１７のステップ２００５で見られるように、コラーゲンは酸性溶液と混合され、ステップ２０１０で十分に撹拌される。いくつかの実施の形態では、酸は約０．０１Ｍ～約０．５０Ｍの酢酸である。別の実施の形態では、酸は約０．０１Ｍ～約０．５０Ｍの塩酸である。溶液は、ステップ２０１５で脱気し、次いでステップ２０２０で遠心分離して残留気泡を除去してもよい。得られたコラーゲン溶液は針から押し出され、ステップ２０２５で、それと同軸の形成緩衝液を供給する第２針があってもよい。結果として生じる繊維の形成は、ステップ２０３０で形成管によって継続してもよい。得られた生成物は、形成されたコラーゲン繊維である。

次いで、繊維は回収システムに進み、ステップ２０３５で繊維は形成緩衝液から分離され、ステップ２０４０で脱水される。ステップ２０４５でコラーゲン繊維を回収し、ステップ２０５０で風乾する。次いで、ステップ２０５５、ステップ２０６０、ステップ２０６５、およびステップ２０７０に示すように後処理を行ってもよい。ステップ２０５５で、スプール上の風乾したコラーゲン繊維を架橋溶液に浸し、任意選択で、ステップ２０６０で洗浄し、ステップ２０６５で風乾し、ステップ２０７０で完全に乾燥させて乾燥繊維を形成する。図１７に一点鎖線で示すように、材料は、任意選択で、ステップ２０６０で洗浄し、ステップ２０６５で乾燥させ、洗浄ステップ２０６０に戻してもよい。

あるいは、コラーゲンを形成溶液の浴に注入して繊維を形成する。このシステムでは、形成緩衝液の同軸注入用の第２針は必要ない。このように注入されたコラーゲンは、ステップ２０４０での脱水を経て回収システムに導入される。次いで繊維は、残りの処理ステップに従って処理される。

図１７は、本発明の実施の形態を実施するためのシステムおよび方法の一般図を提供する。さらなる詳細および開示は、「ＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃＥｘｔｒｕｓｉｏｎ（マイクロフルイディック押出）」出願に含まれている。

例示的な方法の別の実施の形態が、図１８に示されている。方法２１００は、コラーゲン溶液が形成されるステップ２１０５から開始される。生体高分子をコラーゲンと混合してもよい。コラーゲンは酸性溶液に溶解されて粘性溶液を形成する。ステップ２１１０で溶液を撹拌し、十分な混合を確実にする。混合溶液はガスを閉じ込めている場合があるため、脱気装置のステップ２１１５で１回または複数回脱気してもよい。次いで、ステップ２１２０でコラーゲン溶液を遠心分離してもよい。任意選択で、溶液中に閉じ込められたガスの容量を減らすために、図１８で一点鎖線２１１６によって示されるように、脱気／遠心分離のステップを繰り返してもよい。こうして調製されたコラーゲン溶液は、ステップ２１２５における繊維コアのシースとして機能する形成緩衝液との同軸押出によってコラーゲン繊維に形成される。形成緩衝液の体積流量は、典型的には、コラーゲン形成の体積流量の少なくとも２倍である。この構成によって、個々の細繊維の形成が抑制され、繊維を伸ばして向きを合わせ、かつ、繊維に流動誘起結晶化を生じさせることによって繊維の表面を滑らかにしてもよい。

次いで、コラーゲン繊維を回収する。ステップ２１３０でコラーゲン繊維の形成が完了すると、コラーゲンはステップ２１３５で形成緩衝液から分離され、ステップ２１４０で脱水溶液中で脱水される。

次いで、ステップ２１４５で、脱水コラーゲンを回転スプール上に回収し、脱水溶液ステップ２１４０から繊維が供給される速度よりも大きい、典型的には約２倍の速度で回転させることによって、繊維をさらに伸ばす。次いで、ステップ２１５０で、このように回収した繊維をスプール上で風乾する。

代替実施の形態では、コラーゲン溶液は、形成緩衝液に直接注入することによってコラーゲン繊維へと形成される。それによって、ステップ２１２５は省略される。ステップ２１４０で、繊維は形成緩衝液から回収され、分離され、脱水溶液中で脱水される。ステップ２１４５で、繊維は形成速度の約２倍から形成速度の約４倍の間の速度で繊維を回収する回転スプール上に回収される。

スプール上で風乾した繊維は、次いで、後処理してもよい。ステップ２１５５で、架橋溶液中で繊維を架橋してもよく、次いでステップ２１６０ですすいでもよい。次いでステップ２１６５で繊維を風乾し、ステップ２１７０で完全に乾燥させて、乾燥架橋コラーゲン繊維を得る。

コラーゲン繊維の作製に用いる装置は、本発明の実施の形態に従ってコラーゲン繊維を作製するために用いる原料のいずれかによる攻撃に抵抗するのに適した従来の材料で作製される。金属、プラスチック、および他の材料は、コラーゲン繊維の製造中に原料、中間体、溶媒、および製品による攻撃に抵抗するのに適した性質と特性とを有する。

本明細書に記載のプロセスは、市販されている他のコラーゲン繊維よりも実質的に優れた引張特性を有するコラーゲン繊維を形成するために使用される。具体的には、これらのコラーゲン繊維は以下の特徴の１つまたは複数を有していてもよい。すなわち、（１）少なくとも８０ＭＰａの極限引張強度、（２）少なくとも１２００ＭＰａの弾性率、（３）約４パーセント～約１２パーセントの伸びの破断伸び、および（４）約９０μｍ～約１８０μｍの平均繊維径。さらに、これらのコラーゲン繊維は少なくとも、生体液に約１時間浸漬した後にその強度を維持する。

さらに、これらの繊維は、規則正しい長手方向配向構造を示し、これらの繊維は細胞増殖の浸潤を可能にする。

前述のように、開示されたスキャフォールドまたは縫合糸構築物は、１型および２型断裂／裂傷の修復を助けるために、さまざまな靭帯または他の適切な組織の通常の解剖学的区域またはそれに沿って埋め込むことを目的とする。性能試験は、この装置が、本来の靭帯の降伏荷重を超える平均降伏荷重を有する製品を用いるＡＣＬおよびＰＣＬ外科的修復に有用な構築物として機能するのに必要な機械的および物理的特性を有することを実証した。好ましくは、このような装置は、電子線滅菌を用いて最終滅菌され、単回使用のみを対象とする。

この装置は、一次ＡＣＬ、ＭＣＬ、またはＰＣＬの外科的修復に負荷分散および歪緩和を提供する。この装置は、ｉｎｖｉｖｏで、規則的配列を示す密繊維性結合組織にリモデリングし、植え込み後６～１２ヶ月間にわたって吸収を示す。ＡＣＬおよびＰＣＬの修復に用いられる他の縫合糸構築物と同様に、この装置は、すでに開発されて外科医が現在使用している専用のツール、固定具およびガイドを用いて、従来の鏡視下技術を用いて、通常のＡＣＬまたはＰＣＬの解剖学的区域に埋め込まれる。

さまざまな実施の形態を説明してきたが、説明は、限定ではなく例示を目的とするものであり、本発明の実施の形態の範囲内でさらに多くの実施の形態および実施態様が可能であることは、当業者には明らかであろう。特徴の多くの可能な組み合わせが添付の図面に示され、この詳細な説明で論じられているが、開示された特徴の多くの他の組み合わせが可能である。任意の実施の形態の任意の特徴は、特に制限されていない限り、任意の他の実施の形態の任意の他の特徴または要素と組み合わせて、またはそれらの代わりに使用してもよい。そのため、本発明で示され、かつ／または議論される特徴のいずれも、任意の適切な組み合わせで一緒に実施されてもよいことは理解されるであろう。したがって、本発明の実施の形態は、添付の特許請求の範囲およびその均等物を考慮した場合を除き、限定されるべきではない。また、添付の特許請求の範囲内で、さまざまな修正および変更を加えてもよい。

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年１月３１日に出願され、「ＢｒａｉｄｅｄａｎｄＢｕｎｄｌｅｄＳｕｒｇｉｃａｌＤｅｖｉｃｅｓａｎｄＩｍｐｌａｎｔｓ（編組され束ねられた外科用装置およびインプラント）」と題された仮特許出願第６２／９６８，８７３号の利益を主張するものであり、その全開示は参照によって本願に組み込まれる。

Claims

埋め込み型生体高分子スキャフォールドであって、
１組の高強度ポリエチレン繊維に編組された１組の高強度コラーゲン繊維を含み、
前記１組の高強度コラーゲン繊維の高強度コラーゲン繊維が第１極限引張強度を有し、前記１組の高強度ポリエチレン繊維の高強度ポリエチレン繊維が第２極限引張強度を有し、
前記第１極限引張強度が前記第２極限引張強度の１０パーセントから２０パーセントの範囲内にある、埋め込み型生体高分子スキャフォールド。
前記第１極限引張強度が、前記第２極限引張強度の少なくとも約１５パーセントである、請求項１に記載の埋め込み型生体高分子スキャフォールド。
前記第１極限引張強度が、少なくとも約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０または１６０ＭＰａの値を有する、請求項１に記載の埋め込み型生体高分子スキャフォールド。
前記第１極限引張強度が、少なくとも１００ＭＰａの値を有する、請求項１に記載の埋め込み型生体高分子スキャフォールド。
複数の高強度コラーゲン繊維および複数の高強度ポリエチレン繊維を含む編組ストランドであって、
前記複数の高強度コラーゲン繊維の高強度コラーゲン繊維は第１極限引張強度を有し、前記複数の高強度ポリエチレン繊維の高強度ポリエチレン繊維が第２極限引張強度を有し、前記第１極限引張強度が９８ＭＰａから１１０ＭＰａの範囲にあり、かつ前記第２極限引張強度の少なくとも約１パーセントとされている、編組ストランド。
編組ストランドであって、
１組の高強度ポリエチレン繊維に編組された１組の高強度コラーゲン繊維を含み、
前記１組の高強度コラーゲン繊維の高強度コラーゲン繊維が第１極限引張強度を有し、前記１組の高強度ポリエチレン繊維の高強度ポリエチレン繊維が第２極限引張強度を有し、
前記第１極限引張強度が、９８ＭＰａから１１０ＭＰａの範囲にあり、かつ前記第２極限引張強度の少なくとも約１パーセントとされている、編組ストランド。
前記高強度ポリエチレン繊維が超高分子量ポリエチレン繊維である、請求項６に記載の編組ストランド。
前記第１極限引張強度が、前記第２極限引張強度の少なくとも約１パーセント、少なくとも約３パーセント、少なくとも約５パーセント、少なくとも約１０パーセント、少なくとも約１５パーセントおよび少なくとも約２０パーセントからなる群から選択される、請求項６に記載の編組ストランド。
前記第１極限引張強度が、少なくとも約１００ＭＰａの値を有する、請求項６に記載の編組ストランド。