JP2018186903A - 医療用基材 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】医療用基材は、シート形状、管形状、又はこれらを組み合わせた形状をしていて、体内に移植して循環器系の再生に使用される医療用基材であって、循環器系の内膜側に配置される内層と、内層より循環器系の外膜側に配置される外層と、を少なくとも備える複層構造をしており、内層よりも循環器系の外膜側に配置される層が、栄養血管が内層に達するように又は内層近傍まで入り込めるように、多孔質形状に形成されているとともに、特定の方法で決定される剛性の指標aについて、管形状の医療用基材の外層の剛性の指標a/移植される血管の剛性の指標aの比が7.5以内である医療用基材である。
【選択図】図1
Description
(1)引張試験機の上下のチャックにL字型の治具を挟み、管形状の被測定物を二つのL字型治具の間に通して、被測定物の断面が丸い円形を保っている状態から、一定の引っ張り速度で引っ張り、被測定物の向かい合う内壁が平行にはなるが、力がかかっていない状態にし、これを測定開始時点する、なお、測定開始時点における被測定物の引張方向の長さをD0、これと直行する被測定物の縦軸方向の長さをL0、被測定物の壁の厚さをT0 と定める、
(2)測定開始時点から、同じ引っ張り速度で引っ張りながら、張力Nx、引張方向の長さDx、被測定物の縦軸方向の長さLx、壁の厚さTxを複数回測定する、
(3)式X=(Dx-D0)/D0×100(%)により、伸び率Xを算出する、
(4)式(4a )により被測定物の内壁に掛かる引張方向の応力σxを算出し、式(4b)により、この応力が内半径Rxの被測定物の内圧によって生じていると仮定した場合に相当するチューブ内圧Yxを算出する、
(4a )σx=Nx/(Tx×Lx×2)
(4b)Yx=σx×Tx/Rx=π×Nx/2(Dx×Lx)
(5)得られた伸び率Xとそれに対応する内圧Yが、1次関数Y=aX+b(a,bは定数)に近似するように最小二乗法によって定数a,bを決定する。
本発明の医療用基材は、シート形状、管形状、又はこれらを組み合わせた形状をしていて、人工血管、血管内ステントや血管内ステントグラフト等のように外科手術などの処置によって、体内に移植して循環器系の再生に使用されるものである。
本発明の医療用基材1を構成する外層11は、生体非吸収性素材、生体内分解性素材又はこれらの組合せからなる中空筒状の布であって、後述する剛性の指標aが一定の範囲に収まるものである。また、この外層とは、前記の人工血管の壁を構成する一部あるいは全部の層であって、次に述べるある特定の強度劣化期間を持つ素材からなる層を指す。
外層には、すべての生体非吸収性素材が使用できる。また、生体内分解性素材としては、ステレオコンプレックスポリ乳酸以外に、ポリブチレンサクシネート、ポリエステルアミド、コポリエステル、改質ポリエステル、ポリエチレンサクシネート系、ポリブチレンサクシネート系、ポリヒドロキシブチレート系、ポリビニルアルコールやこれらを含むコポリマー、バクテリアセルロースなどが使用できる。なおポリウレタンは、医学的には生体内での強度劣化は生じないとされているが、実際には1年以上の観察では加水分解による強度劣化が認められるので、ここで述べたステレオコンプレックスPLAより生体内での強度劣化が遅い生体内吸収性ポリマーに含まれる。
本明細書において布とは、多数の繊維を薄く広い板状に加工したもののことであり、布は織物、編物、不織布の何れかに分ヶられる。外層11を構成する繊維は、単独の繊維を使用してもよく、複数の繊維をブレンドして使用してもよい。また、布を構成する繊維としては、モノフィラメント、撚糸、ロービング糸でもよいが、撚糸が好ましい。
剛性の指標aとは、外層11や血管などの剛性を表す指標であって、後述する方法で測定した値である。なお、人工血管の外層部分の剛性の指標aは、1.0〜30 mmHgであり、1.2〜12 mmHgが好ましい。また、人工血管の外層部分の剛性の指標aと移植対象となる血管の剛性の指標aとの比は、7.5以内であり、5.5以内が好ましい。
図2は、剛性の指標aの決定方法を説明するための図である。この図を参考に、以下の1)〜5)の手順で人工血管、血管の剛性の指標aを決定する。
縦軸方向の一定の充分に長い長さ(例えば100mm)に切って被測定物とする。被測定物を、二つのL字型治具の間に通す。被測定物の断面が丸い円形を保っている状態から、一定の引っ張り速度(例えば、10mm/分などの充分にゆっくりした速度)で引っ張り、図2(a)に示すように、向かい合う内壁は平行であるものの、力が事実上かかっていない状態にし、これを測定開始時点とした。なお、この状態での被測定物の縦軸方向の長さをL0(mm)、引張方向の長さをD0 (mm)、被測定物の壁の厚さをT0 (mm)と定める。
(4a )σx=Nx/(Tx×Lx×2)
(4b)Yx=σx×Tx/Rx=π×Nx/2(Dx×Lx)
外層11を構成する布が、織布、編布、不織布など繊維素材からなる布である場合、それを構成する繊維の繊維長、繊維径、繊維径と長さの比率は、強度条件を満たせば、特に限定する必要はない。ただ、強度条件を考慮すると、繊維径は、中央値で示すと0.1〜50μmが好ましく、0.5〜30μmがより好ましい。また血管ステントとして使用する場合には、50μm以上が好ましく、100μm以上がより好ましい。
(5)に示した布を構成する繊維の繊維径、繊維間隔は次のようにして測定した値の中央値である。なお、中央値とは、代表値の一つで、有限個のデータを大きさの順に並べたとき中央に位置する値である。また、データが偶数個の場合は、中央に近い2つの値の算術平均値である。
(a)繊維径
編布、織布の繊維径は、以下のようにして求める。まず、布を切断し、その切断面を光学顕微鏡(20倍〜100倍)で撮影する。つぎに、撮影した画像をコンピュータ画像システムに取り込み、距離測定ソフト(理論上は0.01μmまで測定可能)を使用して繊維径を測定する。
編布、織布の繊維間隔は、次の方法で求める。まず、布の表面を実体顕微鏡(倍率10倍以下、表側と裏側の両側から光源照射)で撮影する。撮影した画像をコンピュータ画像システムに取り込み、取り込んだ画像を、距離測定ソフト(理論上は0.01μmまで測定可能)を使用して繊維間隔を測定する。
(a)繊維径
不織布の繊維径は、以下のようにして求める。まず、被測定不織布を液体窒素で凍結・硬化したのち、切断する。つぎに、不織布の切断面を走査型電子顕微鏡で撮影する。そして、不織布の切断面に露出した多くの繊維断面の中から無作為に50本を選定し、繊維断端直径を測定する。測定した繊維径の中央値を不織布の繊維径とする。
不織布の繊維間隔は、次のようにして求める。まず、被測定不織布を液体窒素で凍結・硬化したのち、切断する。つぎに、不織布の切断面を走査型電子顕微鏡で撮影する。そして、不織布の切断面に露出した多くの繊維断面の中から無作為に一つの繊維を選定し、選定した繊維から距離が近い順番に他の繊維を30個選び、選定した繊維との繊維間隔を測定し、測定した繊維間隔の中央値を計算する。同様にして一つの不織布について3つの中央値を求め、求めた3つの中央値の中央値をその不織布の繊維間隔とする。
本発明の医療用基材1を構成する内層12は、易生体親和性布によって構成されており、医療用基材1の外形形状を維持するのではなく、内皮細胞などの生着を促進して大動脈などの循環器系の自己再生を促進し、最終的には血管内皮細胞等に置換される。なお、易生体親和性とは、外層11の材料と比べて親和性に富んでいるという意味である。そのため、内層12は、生体吸収が速く、例えば、1ヶ月から12ヶ月程度で生体に吸収されることが好ましい。
内層12を構成する易生体親和性布の材料には、生体親和性に富むものであれば、特に限定することなく使用でき、例えば、ポリグリコール酸、乳酸とカプロラクトンの共重合体、L-ポリ乳酸、D-ポリ乳酸、グリコール酸と乳酸の共重合体、ゼラチン、コラーゲン、エラスチン等の公知の生体吸収性ポリマーが挙げられる。
本発明の医療用基材は、内層と外層との間に中間層を設けてもよい。図3は、本発明に係る別の医療用基材2の外観斜視図(a)及び断面図(b)である。この図に示すように、医療用基材2は外層21と、内層22と、外層と内層の間に配置される中間層23とを備えている。
医療用基材を構成する材料の違いがその性能に与える影響を、人工血管を作製して実験動物の動脈に移植することによって、調べた。具体的には以下のように実験した。
清水実験動物社から購入した体重が7〜10kg以下の妊娠していない1歳前後のメスのビーグル犬を実験動物(以下、イヌと省略する。)として使用した。実験期間中、イヌは個別に飼育し、実験前1週間以上は標準条件で飼育し、標準イヌ飼料と水を自由に摂取させた。
外層の剛性の指標aが異なる人工血管、実施例1〜実施例5、比較例1〜2を作製した。以下に、作製した人工血管の詳細を説明する。
外層と中間層となる布を重ね合わせ、重ね合わせた布と内層となる布をそれぞれ筒状に丸めて、その壁を6-0ポリプロピレン単糸縫合糸で縫い合わせてチューブを作製した。これらのチューブを手で嵌め合わせて、人工血管(長さ24mm、内径5mm〜6mm)を作製した。最後に、人工血管の断端を熱溶融で処理し、さらにポリ乳酸/カプロラクトンの共重合体液の塗布により人工血管を補強した。人工血管は、使用する前にエチレンオキサイドガスで滅菌した。
市販のパンスト布地でありノンラン編み
モノフィラメントのナイロン糸をエラストマー糸に絡ませた支持糸
繊維間隔:約300〜700μm(網目が不整形のため)
布の巻数:2重にしたものを3回(6回)
剛性の指標a:3.3mmHg
PLLA/CL(75%/25%)共重合体繊維のエレクトロスピニング不織布
繊維間隔:32μm(繊維間隔を拡張するスペーサーを使用)
厚さ:200(140〜260、部分により差がある。)μm
布の巻数:3回
ポリ乳酸のエレクトロスピニング不織布
繊維間隔(平均):30μm、
繊維径(平均):3.9μm
厚さ:200μm
実施例1と同様にして、人工血管(長さ30mm、内径6mm)を作製した。
ステレオコンプレックスポリ乳酸繊維の編布
ステレオコンプレックスポリ乳酸の分子量:約20万
ステレオコンプレックスポリ乳酸の結晶融点:200〜230℃
モノフィラメント直径:16〜20μm、
モノフィラメント数/撚糸:78本
仮撚り加工糸を使用
撚糸の間隔:編み目が不整形のため幅があるが、平均400〜1000μm
布の巻数:3回
剛性の指標a:12mmHg
PLA/CL(75%/25%)共重合体繊維のエレクトロスピニング不織布
繊維間隔:32μm(スペーサーを使用)
厚さ:200(140〜260、部分により差がある。)μm
布の巻数:3回
PLA/CL(50%/50%)共重合体繊維のエレクトロスピニング不織布
エレクトロスピニング不織布
繊維間隔:11μm
繊維径:0.8μm
厚さ:約200μm
実施例1と同様にして、人工血管(長さ30mm、内径6mm)を作製した。
ステレオコンプレックスポリ乳酸繊維の編布(プレーン編み)
ステレオコンプレックスポリ乳酸の分子量:約20万
ステレオコンプレックスポリ乳酸の結晶融点:200〜230℃
モノフィラメント直径:16〜20μm
モノフィラメント数/撚糸:42本、
撚糸の間隔:約100〜200μm
布の巻数:3回
剛性の指標a:8.5mmHg
PLA/CL(75%/25%)共重合体繊維のエレクトロスピニング不織布
繊維間隔:32μm(スペーサーを使用)
厚さ:200(140〜260、部分により差がある。)μm
布の巻数:3回
PLA/CL(50%/50%)共重合体繊維のエレクトロスピニング不織布
繊維間隔:6.5μm
繊維径:0.8μm
厚さ:約200μm
実施例1と同様にして、人工血管(長さ30mm、内径6mm)を作製した。
ステレオコンプレックスポリ乳酸繊維の編布(プレーン編)
ステレオコンプレックスポリ乳酸の分子量:約20万
ステレオコンプレックスポリ乳酸の分子量:結晶融点=200〜230℃
モノフィラメント直径:16〜20μm
モノフィラメント数/撚糸:42本、
撚糸の間隔:700〜1300μm
布の巻数:2回
剛性の指標a:1.2mmHg
PLA/CL(75%/25%)共重合体繊維のエレクトロスピニング不織布
繊維間隔:32μm(スペーサーを使用)
厚さ:200(140〜260、部分により差がある。)μm
布の巻数:2回
PLA/CL(50%/50%)共重合体繊維のエレクトロスピニング不織布
繊維間隔:6.5μm
繊維径:0.8μm
厚さ:約200μm
市販のチューブ状の人工血管をそのままの形状で柔らかく加工したものを内層に被せて人工血管(長さ34mm、内径7mm)を作製した。最後に、人工血管の断端を、熱溶融で処理しさらにポリ乳酸/カプロラクトンの共重合体液の塗布により人工血管を補強した。人工血管は、使用する前にエチレンオキサイドガスで滅菌した。
市販の人工血管(ポリエステル布、テルモ社製)になめしを加えて柔らかく加工した布
繊維間隔:10.6μm
布の巻数:1回
剛性の指標a:27mmHg
なし。
PLA/CL(75%/25%)共重合体繊維のエレクトロスピニング不織布
繊維間隔:32μm
繊維径:4.8μm
厚さ:300〜350μm
人工血管(長さ20mm、内径6mm)を作製した。下記の市販の人工血管(ポリエステル製、内径7mm)を外層として使用し、それを内層(内径6mm)に被せて使用した。最後に、人工血管の断端を、熱溶融で処理しさらにポリ乳酸/カプロラクトンの共重合体液の塗布により人工血管を補強した。人工血管は、使用する前にエチレンオキサイドガスで滅菌した。
市販の人工血管(ポリエステル製、テルモ社製、内径7mm)をそのまま硬い状態で外層として使用した。
繊維間隔:7.0μm以下
剛性の指標a:53mmHg
なし。
PLAのエレクトロスピニング不織布
繊維間隔:30μm
繊維径:3.9μm
厚さ:440μm(スペーサーを使用)
人工血管(長さ25mm、内径6mm)を作製した。下記の市販の人工血管(ポリテトラフルオロエチレン製、内径7mm)をそのまま硬い状態で外側層とし、それを内層(内径6mm)に被せて使用した。最後に、人工血管の断端を、熱溶融で処理しさらにポリ乳酸/カプロラクトンの共重合体液の塗布により人工血管を補強した。人工血管は、使用する前にエチレンオキサイドガスで滅菌した。
市販の人工血管(ポリテトラフルオロエチレン製、外壁補強あり、日本ゴア社製)をそのまま硬い状態で使用
壁の隙間の間隔:最大30μm以下
剛性の指標a:147mmHg
なし。
PLAエレクトロスピニング不織布
繊維間隔:30μm:
繊維径:3.9μm
厚さ:200μm(スペーサーを使用)
以下のすべての外科的処置は、単一の外科チームにより無菌的条件で実施した。イヌを34mg/kgのペントバルビタール静脈内麻酔により基礎麻酔して、イヌの気管内に呼吸用チューブを挿管し、40%酸素とセボフルラン又はイソフルランの吸入麻酔で全身麻酔した。全身麻酔下で、イヌを仰臥位に固定し、腹部体毛を剃毛した。5%クロルヘキシジンを含む80%エタノール液で皮膚を清浄化し、10%ポビドンヨード液で消毒した。
イヌから採取した実施例1〜実施例4及び比較例の人工血管を移植した部分を、肉眼観察した結果、及び切除標本を顕微鏡で観察した結果を以下に略記する。合わせて、顕微鏡で観察した結果を図4〜図10に示す。
12ヶ月後にイヌを安楽死させて、人工血管を移植した部分の動脈を採取し、観察した。肉眼観察で、血栓形成、動脈瘤や狭窄などの異常所見は認められなかった。また、顕微鏡観察(図4)では、6ヶ月で既に内膜と中膜の内側部分の形成は安定で良好であるとともに、図10に示す自然の大動脈の構造と非常に類似していた。このように、実施例1の全体評価は良好だった。
10ヶ月後にイヌを安楽死させて、人工血管を移植した部分の動脈を採取し、観察した。肉眼観察で、血栓、動脈瘤や狭窄などの異常所見は認められなかった。また、顕微鏡観察(図5)では、内膜と中膜の内側部分の形成は安定で良好だった。このように、実施例2の全体評価は良好だった。
17ヶ月後にイヌを安楽死させて、人工血管を移植した部分の動脈を採取し、観察した。肉眼観察で、血栓、動脈瘤や狭窄などの異常所見は認められなかった。また、顕微鏡観察(図6)では、内膜と中膜の内側部分の形成は安定で良好だった。このように、実施例3の全体評価は良好だった。
10ヶ月後にイヌを安楽死させて、動脈足場を移植した部分の動脈を採取し、観察した。肉眼観察で、血栓、動脈瘤や狭窄などの異常所見は認められなかった。また、顕微鏡観察(図7)では、内膜と中膜の内側部分の形成は安定で良好だった。このように、実施例4の全体評価は良好だった。
10ヶ月後にイヌを安楽死させて、動脈足場を移植した部分の動脈を採取し、観察した。肉眼観察で、血栓、動脈瘤や狭窄などの異常所見は認められなかった。また、顕微鏡観察(図8)では、内膜と中膜の内側部分の形成は安定で良好だった。このように、実施例5の全体評価は良好だった。
10ヶ月後にイヌを安楽死させて、人工血管を移植した部分の動脈を採取し、観察した。肉眼観察で、内腔は器質化した血栓で完全に閉塞が認められた。また、顕微鏡観察(図9)では、内腔の器質化した血栓に接してポリエステル繊維とPLLA繊維が認められた。このように、比較例1の全体評価は不良だった。
10ヶ月後にイヌを安楽死させて、人工血管を移植した部分の動脈を採取し、観察した。
肉眼観察と実態顕微鏡観察の結果、内腔面の内膜と中膜の形成が不安定であり、内腔の一部では人工血管の露出も認められた。このように、比較例2の全体評価は不良だった。
11、21 外層
12、22 内層
23 中間層
Claims (5)
- シート形状、管形状、又はこれらを組み合わせた形状をしていて、体内に移植して循環器系の再生に使用される医療用基材であって、循環器系の内膜側に配置される内層と、内層より循環器系の外膜側に配置される外層と、を少なくとも備える複層構造をしており、
内層よりも循環器系の外膜側に配置される層が、栄養血管が内層に達するように又は内層近傍まで入り込めるように、多孔質形状に形成されているとともに、
以下の方法で決定される剛性の指標aについて、管形状の医療用基材の外層の剛性の指標a/移植される血管の剛性の指標aの比が7.5以内である医療用基材、
[剛性の指標aの決定方法]
(1)引張試験機の上下のチャックにL字型の治具を挟み、管形状の被測定物を二つのL字型治具の間に通して、被測定物の断面が丸い円形を保っている状態から、一定の引っ張り速度で引っ張り、被測定物の向かい合う内壁が平行にはなるが、力がかかっていない状態にし、これを測定開始時点する、なお、測定開始時点における被測定物の引張方向の長さをD0、これと直行する被測定物の縦軸方向の長さをL0、被測定物の壁の厚さをT0 と定める、
(2)測定開始時点から、同じ引っ張り速度で引っ張りながら、張力Nx、引張方向の長さDx、縦軸方向の長さLx、壁の厚さTxを複数回測定する、
(3)式X=(Dx-D0)/D0×100(%)により、伸び率xを算出する、
(4)式(4a )により被測定物の内壁に掛かる引張方向の応力σxを算出し、式(4b)により、この応力が内半径Rxの被測定物の内圧によって生じていると仮定した場合に相当するチューブ内圧Yxを算出する、
(4a )σx=Nx/(Tx×Lx×2)
(4b)Yx=σx×Tx/Rx=π×Nx/2(Dx×Lx)
(5)得られた伸び率Xとそれに対応する内圧Yが、1次関数Y=aX+b(a,bは定数)に近似するように最小二乗法によって定数a,bを決定する。 - 管形状の医療用基材の外層の剛性の指標a/移植される血管の剛性の指標aの比が、5.5以内である請求項1に記載の医療用基材。
- 布が、織物又は編物である請求項2に記載の医療用基材。
- 内層が、ポリグリコール酸、乳酸とカプロラクトンの共重合体、L-ポリ乳酸、D-ポリ乳酸、グリコール酸と乳酸の共重合体、ゼラチン、コラーゲン、エラスチンからなる群より選ばれた少なくとも1種の材料によって構成されている請求項1〜請求項3の何れかに記載の医療用基材。
- 内層が、繊維素材からなる易生体親和性布によって構成されている請求項4に記載の医療用基材。
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