JP7324055B2 - 組織補強材及び組織補強材の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、血管のような動的活動に方向性がある組織又はその代用物の補強に用いたときに、その動的活動を阻害することがない組織補強材、及び、該組織補強材の製造方法に関する。

外科手術においては、手術部位である切除面の保護、体液リーク予防、縫合部位の補強を目的として、補強材を用いて組織を補強することがある（例えば、特許文献１、２）。
しかしながら、組織補強材は、組織を補強する一方、その動きを制約するという一面も合わせて有する。例えば、肺の一部を切除する術式において組織補強材を用いて切除面の補強を行った場合、呼吸に応じて全体に拡張と収縮とを繰り返す肺の活発な動的活動が阻害されてしまうことがある。手術部位は、組織としての修復のみならず、その機能としての修復も得られることが好ましいことは言うまでもない。そのためには、組織修復期間において、手術後の部位の動的活動を阻害しないような状態を維持することが好ましい。従って、組織補強材には、生体組織の動的活動をできるだけ阻害しないように、高い伸縮性が求められると考えられていた。

国際公開第９９／１２４９６号 特開平１１－９９１６３号公報

本発明者らは、種々の組織の補強に用いられる組織補強材を開発してきた。そのなかで、高い伸縮性をという性能のみでは、充分には補強材として機能が十分でない組織があることを見出した。例えば、血管は、径方向への収縮と拡張とを繰り返す活発な動的活動を行う一方、長さ方向への伸縮は少ない組織であり、これを伸縮性に劣る組織補強材で補強すると、血管の径方向への動的活動が阻害されてしまう。一方、伸縮性に優れた組織補強材で補強しても長さ方向に対する補強が不十分となり補強材としての機能を発揮できないことがあった。

本発明は、上記現状に鑑み、血管のような方向により動的活動が異なる組織又はその代用物の補強に用いたときに、その動的活動を阻害することがない組織補強材、及び、該組織補強材の製造方法を提供することを目的とする。

本発明は、動的活動を行う生体組織を補強するための組織補強材であって、２．５％から５．０％伸長時における縦方向のヤング率（ＹＬ）と、２．５％から５．０％伸長時における横方向のヤング率（ＹＷ）との比（ＹＬ／ＹＷ×１００）が５０．０％以下である組織補強材である。
以下に本発明を詳述する。

本発明者らは、特に血管又は血管代用物の動的活動について検討し、組織補強材に要求される性能について検討した。血管は、全方向に対して活発な動的活動を行う組織に比べて、径方向への収縮と拡張とを繰り返す一方で、長さ方向にはほとんど動的活動がないという、動的活動の異方性を有する。そのため、血管を保護するための組織補強材には、収縮と拡張とを繰り返す活発な動的活動を行う径方向に対しては充分な伸縮性が要求されるのに対して、血管の長さ方向については、全長が伸びてしまわないように、及び、血管が屈曲した場合でも血流を阻害するようなキンクが発生しない（径が変形して狭窄してしまわない）ように、むしろ大きく伸縮しすぎないことが求められることがわかった。
そして更に検討の結果、引張の初期（２．５％から５．０％伸長時）における縦方向のヤング率（ＹＬ）と、引張の初期（２．５％から５．０％伸長時）における横方向のヤング率（ＹＷ）との比（ＹＬ／ＹＷ×１００）が５０．０％以上となるように、縦横での伸縮性が大きく異なる組織補強材を用いれば、血管の補強に用いたときにでも、径方向の動的活動を阻害せず、かつ、血管が屈曲したときでもキンクが発生することなく、正常な組織に修復することができることを見出し、本発明を完成した。

本発明の組織補強材は、２．５％から５．０％伸長時における縦方向のヤング率（ＹＬ）と、２．５％から５．０％伸長時における横方向のヤング率（ＹＷ）との比（ＹＬ／ＹＷ×１００）が５０．０％以下である。このように縦横でのヤング率が大きく相違することにより、例えば血管の補強において、ヤング率の小さな縦方向を血管の径方向に適用することによりその動的活動を阻害することがなく、ヤング率の大きな横方向を血管の長さ方向に適用することにより、血管が屈曲したときでもキンクが発生するのを防止することができる。上記ヤング率比は、４７．０％以下であることが好ましく、４６．５％以下であることがより好ましい。上記ヤング率比の下限は特に限定されないが、補強を行う強度が必要なことから実質的には２５．０％程度が下限である。
なお、本明細書において組織補強材の縦方向とは、全方向について引張の初期におけるヤング率を測定したときに、最も小さいヤング率を与える方向を意味し、横方向とは縦方向に直交する方向を意味する。

本発明の組織補強材は、２．５％から５．０％伸長時における縦方向のヤング率（ＹＬ）が０．２０ＭＰＡ以下であることが好ましい。これにより、例えば血管の補強において縦方向を血管の径方向に適用したときに、より動的活動の阻害を防止することができる。上記縦方向のヤング率（ＹＬ）は、０．１９ＭＰＡ以下であることがより好ましい。上記縦方向のヤング率（ＹＬ）の下限は特に限定されないが、組織を補強する観点からは０．０５ＭＰＡ以上であることが好ましく、０．１０ＭＰＡ以上であることがより好ましい。

本発明の組織補強材は、２．５％から５．０％伸長時における横方向のヤング率（ＹＷ）が０．３０ＭＰＡ以上であることが好ましい。これにより、例えば血管の補強において横方向を血管の長さ方向に適用したときに、血管が屈曲したときでもキンクや過剰の伸びが発生するのをより確実に防止することができる。上記横方向のヤング率（ＹＷ）は、０．３５ＭＰＡ以上であることがより好ましい。
上記横方向のヤング率（ＹＷ）の上限は特に限定されないが、組織を傷つけない程度の柔軟性を確保する観点からは５．００ＭＰＡ以下であることが好ましく、２．００ＭＰＡ以下であることがより好ましい。

本発明の組織補強材は、２．５％伸長時における縦方向の引張強力が０．１３Ｎ／ＣＭ以下であることが好ましい。これにより、例えば血管の補強において縦方向を血管の径方向に適用したときに、より動的活動を阻害しにくくなる。上記２．５％伸長時における縦方向の引張強力の下限は特に限定されないが、組織を補強する観点からは０．０５Ｎ／ＣＭ以上であることが好ましい。

本発明の組織補強材は、５．０％伸長時における縦方向の引張強力が０．２５Ｎ／ＣＭ以下であることが好ましい。これにより、例えば血管の補強において縦方向を血管の径方向に適用したときに、より動的活動の阻害を防止することができる。上記５．０％伸長時における縦方向の引張強力の下限は特に限定されないが、組織を補強する観点からは０．１０Ｎ／ＣＭ以上であることが好ましい。

本発明の組織補強材は、２．５％伸長時における横方向の引張強力が０．１３Ｎ／ＣＭ以上であることが好ましい。これにより、例えば血管の補強において横方向を血管の長さ方向に適用したときに、キンクや過剰伸びを防止することができる。上記２．５％伸長時における縦方向の引張強力の上限は特に限定されないが、生体組織という柔軟な組織を補強する観点からは２．００Ｎ／ＣＭ以下であることが好ましい。

本発明の組織補強材は、５．０％伸長時における横方向の引張強力が０．２５Ｎ／ＣＭ以上であることが好ましい。これにより、例えば血管の補強において横方向を血管の長さ方向に適用したときに、キンクや過剰伸びを防止することができる。上記５．０％伸長時における縦方向の引張強力の上限は特に限定されないが、生体組織という柔軟な組織を補強する観点からは２．００Ｎ／ＣＭ以下であることが好ましい。

なお、上記ヤング率、引張強力は、例えば、組織補強材を縦方向及び横方向に１０ＭＭ×４０ＭＭに切断して、各々の方向の短冊状のサンプルを作製し、該サンプルを、引張試験機（例えば、島津製作所社製、ＡＧ－５ＫＮＰＬＵＳ等）を用いて２３℃、チャック間距離２０ＭＭ、引っ張り速度１０ＭＭ／秒の条件にて引張試験を行って、０．５ＭＭ（２．５％）から１ＭＭ（５％）伸長時におけるヤング率、引張強力を測定する方法により得ることができる。

本発明の組織補強材の形状は特に限定されず、不織布状、スポンジ状、フィルム状等が挙げられる。なかでも、移植した後に生体組織を傷つけにくく、確実に組織を保護できるという観点から、不織布状又はスポンジ状が好ましく、強度とクッション性の両者を兼ねる不織布状がより好ましい。

本発明の組織補強材が不織布状である場合、該不織布の目付は特に限定されないが、好ましい下限は１０Ｇ／Ｍ^２、好ましい上限は６００Ｇ／Ｍ^２である。上記不織布の目付がこの範囲内であると、組織補強材としての充分な強度と、生体組織への接着性とを両立することができる。血管という生命維持に重要な器官の補強という安全性を考慮すると初期強力がある程度必要であり上記不織布の目付のより好ましい下限は２５０Ｇ／Ｍ^２、より好ましい上限は５００Ｇ／Ｍ^２である。

本発明の組織補強材が不織布状である場合、該不織布の空隙率は特に限定されないが、好ましい下限は２０％、好ましい上限は９０％である。上記不織布の空隙率がこの範囲内であると、組織補強材としての充分な強度と、生体組織への接着性、再生組織侵入を両立することができる。上記不織布の空隙率のより好ましい下限は６０％、より好ましい上限は８０％である。

本発明の組織補強材を構成する材料は特に限定されないが、生体吸収性材料からなることが好ましい。本発明の生体組織補強材が生体吸収性材料からなる場合には、移植後に徐々に生体に吸収され、やがて消滅し自己組織に置換される。従って、慢性期の異物反応の軽減や感染の温床になるリスクが低減されることなる。

上記生体吸収性材料は、例えば、ポリグリコリド、ポリラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）、グリコリド－ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）共重合体、グリコリド－Ε－カプロラクトン共重合体、ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）－Ε－カプロラクトン共重合体、ポリ（Ｐ－ジオキサノン）、グリコリド－ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）－Ε－カプロラクトン共重合体等の合成吸収性高分子が挙げられる。これらは単独で用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。なかでも、適度の強度と柔軟性を発揮することができ、かつ、適度な生体反応を惹起して組織の修復を促進することができることから、ポリグリコリド、ポリラクチド（Ｌ体）、ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）－Ε－カプロラクトン共重合体が好適であり、適度な分解挙動を示すことから、ポリグリコリドがより好適である。
また、上記生体吸収性材料としては、シルクフィブロイン、コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン、フィブリン等の天然吸収性高分子を用いることもできる。更に、上記合成吸収性高分子と上記天然吸収性高分子を併用してもよい。

本発明の組織補強材がポリグリコリドからなる場合、ポリグリコリドのメルトフローレイトの好ましい上限は１５Ｇ／１０ＭＩＮ、好ましい下限は２Ｇ／１０ＭＩＮである。上記ポリグリコリドのメルトフローレイトがこの範囲内であると、組織補強材としての充分な強度を発揮できるとともに、適度な生体反応を惹起して組織の修復を促進し、分解することで長期間の異物としての残存が無く速やかに生体組織に置き換わる。上記ポリグリコリドの重量平均分子量のより好ましい上限は１０Ｇ／１０ＭＩＮ、より好ましい下限は４Ｇ／１０ＭＩＮである。

本発明の組織補強材の厚さは特に限定されないが、血管という生命維持に重要な器官の補強という安全性を考慮すると初期強力がある程度必要であり、好ましい下限は０．１ＭＭ、好ましい上限は１．５ＭＭである。上記不織布の厚さがこの範囲内であると、組織補強材としての充分な強度と、組織への接着性とを両立することができる。本発明の組織補強材の厚さのより好ましい下限は０．５ＭＭ、より好ましい上限は１．２ＭＭである。

本願発明の生体組織補強材の製造方法について、生体組織補強材が不織布状である場合を例として詳しく説明する。
まず、生体吸収性材料等の生体組織補強材の原料を紡糸して、糸状体を得る紡糸工程を行う。上記糸状体の太さは特に限定されないが、補強材の柔軟性と形状安定性、および、強度を維持する観点から平均単繊維径の好ましい下限は０．１ΜＭ、好ましい上限は２０ΜＭである。また、上記糸状体は、モノフィラメント糸であってもマルチフィラメント糸であってもよいが、部位の動的活動に追随する観点からモノフィラメントよりも、１２～９６フィラメント程度のマルチフィラメント糸であることが好適である。

次いで、得られた糸状体を、筒編み機を用いて筒編みして編物を得る筒編み工程を行う。得られた編物は、筒編みの長さ方向に比べて直径方向の伸縮性が極めて高いという性質を有する。

次いで、得られた編物を、目的となる組織補強材の厚みとなるように複数枚重ねて積層体を得る積層工程を行う。
このとき、編物の伸縮性が高い方向が、得られる組織補強材の縦方向と合致するように、過半数の編物を重ね合わせることにより、縦横でのヤング率が大きく相違する組織補強材を得ることができる。
具体的には例えば、８枚の編物を重ねて積層体を得るときに、８枚全ての編物を、伸縮性の高い方向が得られる組織補強材の縦方向と合致するように積層した場合には、縦横のヤング率の相違が最大の組織補強材を得ることができる。また、方向を揃える枚数を７枚、６枚、５枚と変更することにより、縦横のヤング率比を調整することができる。

そして、得られた積層体にニードルパンチ処理を施すことにより、編物同士を複合一体化させるとともに、不織布状の組織補強材を得ることができる。
このニードルパンチ処理等の積層化の際に、処理頻度を多くするに従い元の編物の方向性が減少し、縦横ヤング率が平準化されていく。元の編物の重ね合わせの向き、及び、積層化処理の頻度の両者で縦横比の調整が可能となる。

本発明の組織補強材は、縦横での伸縮性が大きくことなることから、活発な動的活動、とりわけ異方性のある動的活動を行う組織の補強に極めて好適である。
例えば、血管の補強に用いた場合には、径方向の動的活動を阻害せず、かつ、血管が屈曲したときでもキンクや過剰な伸び発生することない補強が可能である。

本発明によれば、血管のような方向により動的活動が異なる組織又はその代用物の補強に用いたときに、その動的活動を阻害することがない組織補強材、及び、該組織補強材の製造方法を提供することができる。

以下に実施例を挙げて本発明の態様を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。

（実施例１）
溶融紡糸法によりポリグリコリド（メルトフローレイト４．５Ｇ／１０ＭＩＮ）を紡糸して、平均単繊維径１６ΜＭの１６フィラメントからなるマルチフィラメント糸を得た。
得られたマルチフィラメント糸を、筒編み機を用いて筒編みして編物を得た。
得られた編物を、８枚重ねて積層体を得た。このとき、８枚全ての編物を、伸縮性の高い方向が得られる生体組織補強材の縦方向と合致するように積層した。
得られた積層体にニードルパンチ処理を施すことにより、編物同士を複合一体化させるとともに、不織布状の組織補強材を得た。

得られた組織補強材について、ノギスを用いて５箇所での厚みを測定し、その平均値を厚みとした。また、組織補強材を１０ＭＭ×４０ＭＭの大きさに切り出し、精密に測定した重量を換算し目付（重量／Ｍ^２）とした。また、厚み及び目付より見かけ密度を算出し、素材となったマルチフィラメント糸の密度（１．５Ｇ／ＣＭ^３）より空隙率（１－見かけ密度／線維密度）を算出した。

更に、得られた組織補強材を縦方向及び横方向に１０ＭＭ×４０ＭＭに切断して、各々の方向の短冊状のサンプルを得た。
得られたサンプルを、引張試験機（島津製作所社製、ＡＧ－５ＫＮＰＬＵＳ）を用いて２３℃、チャック間距離２０ＭＭ、引っ張り速度１０ＭＭ／秒の条件にて引張試験を行って、０．５ＭＭ（２．５％）から１ＭＭ（５％）伸長時におけるヤング率、引張強力を測定した。得られた組織補強材の物性を表１に示した。

（比較例１）
市販のポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）フェルト（河野製作所製、クラウンジュンフェルト）を組織補強材とした。組織補強材について、実施例１と同様の方法により物性を測定し、その結果を表１に示した。

（比較例２）
市販のポリグリコリド不織布（グンゼ社製、ネオベール０５Ｇシート）を組織補強材とした。組織補強材について、実施例１と同様の方法により物性を測定し、その結果を表１に示した。

（比較例３）
溶融紡糸法によりポリグリコリド（メルトフローレイト４．５Ｇ／１０ＭＩＮ）を紡糸して、平均単繊維径１５ΜＭ、１６フィラメントのマルチフィラメント糸を得た。
得られたマルチフィラメント糸を、筒編み機を用いて筒編みして編物を得た。
得られた編物を、８枚重ねて積層体を得た。このとき、伸縮性の高い方向が互い違いになるように８枚の編物を重ねて積層した。即ち、８枚のうちの４枚が伸縮性の高い方向が得られる生体組織補強材の縦方向と合致し、残りの４枚が伸縮性の高い方向が得られる生体組織補強材の横方向と合致するように積層した。得られた積層体にニードルパンチ処理を施すことにより、編物同士を複合一体化させるとともに、不織布状の組織補強材を得た。
得られた組織補強材について、実施例１と同様の方法により物性を測定し、その結果を表１に示した。

（評価）
実施例及び比較例で得た生体組織補強材について、以下の方法により人工血管補強時挙動を評価した。
結果を表２に示した。

市販の直径２０ＭＭのポリテトラフルオロエチレン製人工血管（ゴアテックス社製、ゴアテックスＥＰＴＦＥグラフトＩＩ）を５ＭＭ幅に輪切りした後、輪を開き縦３０ＭＭ、横５ＭＭの短冊状片を得た。
実施例１及び比較例１で得られた組織補強材を上記人工血管の短冊状片と同サイズに切断し、組織補強材の縦方向と人工血管の短冊状片の長尺方向とを合わせてフィブリン糊にて接着し、人工血管の短冊状片を組織補強材で補強したサンプルを得た。
得られたサンプルを、引張試験機（島津製作所社製、ＡＧ－５ＫＮＰＬＵＳ）を用いて２３℃、チャック間距離１０ＭＭ、引っ張り速度１０ＭＭ／秒の条件にて、その長尺方向へ２．５％、５．０％、７．５％及び１０．０％の伸度にまで引張試験を行い、各伸度における引張強力を測定した。
なお、比較対象として、組織補強材で補強しない人工血管の短冊状片のみの引張試験も行った。
結果を表２に示した。

上記引張試験は、血管拡張時の応力を擬似的に評価したものである。表２より、実施例１の組織補強材で補強した人工血管の引張強力は、未補強の人工血管の引張強力と近似しており、ヤング率の小さな縦方向を血管の径方向に適用すればその動的活動を阻害することがないことがわかる。

本発明によれば、血管のような方向により動的活動が異なる組織又はその代用物の補強に用いたときに、その動的活動を阻害することがない生体組織補強材、及び、該生体組織補強材の製造方法を提供することができる。

Claims (6)

1. 動的活動を行う生体組織を補強するための組織補強材であって、
   縦方向に２．５％から５．０％伸長時における縦方向のヤング率（ＹＬ）と、横方向に２．５％から５．０％伸長時における横方向のヤング率（ＹＷ）との比（ＹＬ／ＹＷ×１００）が２５．０％以上５０．０％以下であり、
   縦方向に２．５％から５．０％伸長時における縦方向のヤング率（ＹＬ）が０．２０ＭＰＡ以下であり、
   横方向に２．５％から５．０％伸長時における横方向のヤング率（ＹＷ）が０．３０ＭＰＡ以上である
   ことを特徴とする組織補強材。
2. ２．５％伸長時における縦方向の引張強力が０．１３Ｎ／ＣＭ以下、２．５％伸長時における横方向の引張強力が０．１３Ｎ／ＣＭ以上であることを特徴とする請求項１記載の組織補強材。
3. 不織布状であることを特徴とする請求項１又は２記載の組織補強材。
4. 生体吸収性材料からなることを特徴とする請求項１、２又は３記載の組織補強材。
5. 血管を補強するための組織補強材であることを特徴とする請求項１、２、３又は４記載の組織補強材。
6. 請求項１、２、３、４又は５記載の組織補強材を製造する方法であって、
   組織補強材の原料を紡糸して糸状体を得る紡糸工程と、該糸状体を、筒編み機を用いて筒編みして編物を得る筒編み工程と、得られた編物を、目的となる組織補強材の厚みとなるように複数枚重ねて積層体を得る積層工程と、該積層体にニードルパンチ処理を施すことにより、編物同士を複合一体化させるとともに、不織布状体を得るニードルパンチ工程を有し、
   前記積層工程において、編物の伸縮性が高い方向が、得られる組織補強材の縦方向と合致するように、過半数の編物を重ね合わせる
   ことを特徴とする組織補強材の製造方法。