JP2016539911A - アミロイド−β−結合性ペプチド、ならびにアルツハイマー型認知症の治療および診断のためのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
A)これらの化合物によるアルツハイマー病の原因療法は、毒性のアミロイド−β−オリゴマー、フィブリルもしくは凝集体の形成を阻止し、あるいは、既に生じているオリゴマー、フィブリルもしくは凝集体を消失させまたはそれらの解毒化をもたらす。
B)アルツハイマー型認知症の診断を可能にし、その際、これらの化合物をin vivoイメージングのためのプローブとして使用できる。
a)D3におけるアミノ酸構成要素の順序および/または数の変更。ここでは、D3配列に存在しているアミノ酸だけが使用される。
b)D3配列の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個のアミノ酸の欠失。
c)1、2、3、4、5または6個のアミノ酸の、他のアミノ酸、好ましくはD−エナンチオマーとの交換。
集体及び/又はアミロイドβ−フィブリルの阻止のためのペプチドの使用にも関する。
図1:物体認識試験
図2:ロータロッド
図3:SHIRPA
図4:モーリス水迷路
図5:物体認識
図6:アミロイドβ−モノマーに関するKD値(カイネティック)
図7:アミロイドβ−オリゴマーに関するKD値(カイネティック)
図8:アミロイドβ−フィブリルに関するKD値(カイネティック)
図1:ここでは、いわゆる「物体認識試験(ORT)」の結果を示す。ここで、D3D3(アミド化)処置動物(表2に詳細)とプラセボ処置動物を単独でかつ互いに隔てて、2つの物体がある箱に入れた。該動物に2つの物体を探索する時間を与えた後で、動物を再度箱から出し、さらに24時間後に再度入れた。しかしながら、その前に1つの物体を、それとは異なる新しいものと交換した。記憶を有する動物は、今度は嗜好的に新しい物体を探索する。24時間前の箱での滞在の記憶を有しない動物は、古い物体と新しい物体の探索に同様に多くの時間を費やす。動物が、古い物体(白いバー)および新しい物体(黒いバー)とともに過ごす時間を秒で測定する。プラセボ処置動物が、新しい物体および古い物体とともに同様に多くの時間を過ごすことが、明確に認められる。しかしながら、D3D3処置動物は、新しい物体とともにより多くの時間を過ごす。すなわち、D3D3処置動物のみが、上記試験において機能的な記憶を示した。
以下のステップは、親和性の研究にも、特に毒性のアミロイド−β−オリゴマーの分解のための研究にも関連する。
1mgの凍結乾燥Aβ1−42およびN末端ビオチン化Aβ1−42をそれぞれ、1mlの100%ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)に溶解し、室温で一晩溶解した。オリゴマーおよびフィブリル調製のために、非ビオチン化AβをN末端ビオチン化Aβとともに1:10の比率で使用し、HFIPを蒸発させた(Eppendorf製Concentrator5301)。生じたAβ膜を、80μMの最終濃度でリン酸ナトリウムバッファー(10mM、pH7.4)にとり、インキュベートした(RT、600rpm)。インキュベーション時間は、オリゴマー調製の際には3時間、フィブリル調製の際には24時間であった。モノマーの調製には、100%N末端ビオチン化Aβ1−42をインキュベーションなしで使用した。
各Aβ種をそれらの大きさに応じて精製するために、Aβ調製に引き続いて密度勾配遠心を実施した。そのために、50%〜5%v/vの濃度を増加させたイオジキサノールを用いた、10mMリン酸ナトリウムバッファー(pH7.4)におけるイオジキサノール勾配を使用した。100μlのAβ試料を重層し、超遠心分離により分離した(3h、4℃、259,000g)。続いて、勾配を14のフラクションに140μlずつ分画した。モノマーAβは最初の2つの上層フラクションに、Aβ−オリゴマーは第4〜6フラクションに、Aβ−フィブリルは第11〜13フラクションに存在する。
SPR分光法には、Biacore T200(GE Healthcare)を使用した。密度勾配遠心により精製したAβ種を、直接、ビオチン−ストレプトアビジン結合により、センサーチップ(Series S Sensor Chips SA)上に供給者の指示に従って固定化した。ランニングバッファーとして、1xPBSを使用した。ローディングを25℃で、および5μl/分の流速で行った。続いて、フローセルから、一晩30μl/分の一定流量で、非特異的に結合したリガンドを除去した。
結合カイティクスを同様に、BiacoreのT200装置(GE Healthcare)によるSPR分光法を用いて測定した。標準条件は、25℃および30μl/分の流速である。D−ペプチドの異なる凍結乾燥物をランニングバッファー1xPBSにとり、系列希釈した。方法として、5つの増加させたアナライト濃度を固定化したフローセルへポンプで注入する「シングルサイクル」カイネティックを使用した。添加時間をアナライトに応じて、結合および解離に関して90−120s、最終の解離に関して1800−5400sを選択した。センサーグラムは、ローディングしていないフローセルおよび使用ランニングバッファーを用いて二重に参照された。結合曲線の評価を、Biacore T200 Evaluationソフトウェア(Version 2.0)を使用し、カイネティックフィットモデル(Heterogeneous bindingモデル)を用いて行った。
Claims (23)
- アミロイドβ種に結合する少なくとも1つのアミノ酸配列を含み、通常遊離のC末端に存在するカルボキシル基の負の電荷が、そこに電荷が生じないかまたは正の電荷が生じるように、修飾により除去された、ペプチド。
- カルボキシル基の位置の遊離C末端に、酸アミド基(CONH2−基)またはCOH−基、COCl−基、COBr−基、CONH−アルキル残基またはCONH−アルキル−アミン−残基が存在するか、または一方で環化したペプチドが存在することを特徴とする、請求項1に記載のペプチド。
- 本質的にD−エナンチオマーのアミノ酸からなることを特徴とする、以下に「モノマー」と呼ばれる、請求項1または2に記載のペプチド。
- 少なくとも1つのモノマー、特にSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2またはSEQ ID NO:3、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12ならびにそのホモログ、断片および部分からなる群から選択される少なくとも1つのモノマーを含有する、請求項3に記載のペプチド。
- さらなる物質と連結していることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1つに記載のペプチド。
- アミロイドβ種に結合する上記モノマーを少なくとも2つ含むことを特徴とする、以下に「ポリマー」と呼ばれる、請求項1〜5のいずれか1つに記載のペプチド。
- 2つのモノマーからのダイマーを特徴とする、請求項6に記載のペプチド。
- SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7および/またはSEQ ID NO:8のダイマーを特徴とする、請求項6または7に記載のペプチド。
- 医薬における使用のための、請求項1〜8のいずれか1つに記載のペプチド。
- アルツハイマー病の治療のための、請求項1〜9のいずれか1つに記載のペプチド。
- アミロイドβ−ペプチドのフィブリル形成の阻害のための、請求項1〜10のいずれか1つに記載のペプチド。
- 凝集したアミロイドβ−ペプチドへの結合のための、請求項1〜11のいずれか1つに記載のペプチド。
- 同一のアミノ酸を有するペプチドよりも高いアミロイドβ種への結合親和性を有し、通常遊離のC末端に存在するカルボキシル基の負の電荷が修飾によらずに除去されたことを特徴とする、請求項1〜12のいずれか1つに記載のペプチド。
- アミロイドβ−オリゴマーの形成の阻止および/または解毒化および/または消失において、同一のアミノ酸配列を有するペプチドよりも高い効果を有し、通常遊離のC末端に存在するカルボキシル基の負の電荷が修飾によらずに除去されたことを特徴とする、請求項1〜13のいずれか1つに記載のペプチド。
- 環化ペプチドの場合に、ペプチドであってそれから環化ペプチドが誘導できるペプチドよりも、アミロイドβ種への高い結合親和性、および/またはアミロイドβ−オリゴマーの形成の阻止および/または解毒化および/または消失において高い効果を有することを特徴とする、請求項13または14に記載のペプチド。
- ペプチドをペプチド合成または突然変異誘発によって製造することを特徴とする、請求項1〜15のいずれか1つに記載のペプチドを製造するための方法。
- 請求項1〜15のいずれか1つに記載のペプチドを含むキット。
- 請求項1〜15のいずれか1つに記載のペプチドを含む組成物。
- アミロイドβ−フィブリル、アミロイドβ−プロトフィブリルおよび/またはアミロイドβ−オリゴマーの同定、定量的および/または定性的測定のためのプローブとしての、請求項1〜15のいずれか1つに記載のペプチドの使用。
- アミロイドβ−フィブリル、アミロイドβ−プロトフィブリル、アミロイドβ−オリゴマーおよび/またはアミロイドβ−ペプチド凝集体の形成の阻止のための、請求項1〜15のいずれか1つに記載のペプチドの使用。
- 毒性のアミロイドβ−フィブリル、アミロイドβ−プロトフィブリル、アミロイドβ−オリゴマーおよび/または凝集体の消失および/または解毒化のための、請求項1〜15のいずれか1つに記載のペプチドの使用。
- アミロイドβ−オリゴマーおよび/または凝集体が、請求項1〜15のいずれか1つに記載のペプチドと、無定形の非毒性凝集体を形成することを特徴とする、請求項21に記載の使用。
- 治療薬としてのおよびアルツハイマー病の予防のための、請求項1〜15のいずれか1つに記載のペプチドの使用。
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