DE102021121435A1 - Aß-BINDENDE SUBSTANZEN - Google Patents
Aß-BINDENDE SUBSTANZEN Download PDFInfo
- Publication number
- DE102021121435A1 DE102021121435A1 DE102021121435.1A DE102021121435A DE102021121435A1 DE 102021121435 A1 DE102021121435 A1 DE 102021121435A1 DE 102021121435 A DE102021121435 A DE 102021121435A DE 102021121435 A1 DE102021121435 A1 DE 102021121435A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- seq
- peptide
- amyloid
- peptide according
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 113
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims abstract description 39
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 53
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 7
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 6
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 claims description 2
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 17
- 108010064539 amyloid beta-protein (1-42) Proteins 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 9
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 4
- 102100023441 Centromere protein J Human genes 0.000 description 3
- 101000907924 Homo sapiens Centromere protein J Proteins 0.000 description 3
- 101150010457 SAS5 gene Proteins 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 3
- 101150067879 sas-6 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 2
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 2
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 1
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010040923 D3 peptide Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007792 alzheimer disease pathology Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000009751 slip forming Methods 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4711—Alzheimer's disease; Amyloid plaque core protein
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
- G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4709—Amyloid plaque core protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Peptid, umfassend eine Aminosäuresequenz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 SEQ ID NO: 6 oder SEQ ID NO: 7, Homologe, Fragmente und Teile davon, ein solches Peptid zur Verwendung in der Behandlung von Morbus Alzheimer und die Verwendung eines solchen Peptids zur Identifizierung, quantitativen und/oder qualitativen Bestimmung von Amyloid-β-Fibrillen, Amyloid-β-Oligomeren und/oder Amyloid-β-Aggregaten.
Description
- Die Erfindung betrifft ein Peptid, umfassend eine Aminosäuresequenz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 SEQ ID NO: 6 oder SEQ ID NO: 7, Homologe, Fragmente und Teile davon, ein solches Peptid zur Verwendung in der Behandlung von Morbus Alzheimer und die Verwendung eines solchen Peptids zur Identifizierung, quantitativen und/oder qualitativen Bestimmung von Amyloid-β-Fibrillen, Amyloid-β-Oligomeren und/oder Amyloid-β-Aggregaten.
- Die Alzheimer'sche Demenz (AD) bzw. Morbus Alzheimer ist einem geschätzten Anteil von knapp zwei Dritteln - was ca. 27 Millionen Menschen entspricht - die häufigste neurodegenerative Erkrankung weltweit. Sie wird einer heterogenen Gruppe zugeordnet, welche symptomatisch durch eine fortschreitende Demenz gekennzeichnet sind.
- Nach aktuellem Kenntnisstand wird vermutet, dass die Aggregation des Amyloid-β-Proteins (Aß) die AD-Pathologie initiiert und zu den charakteristischen amyloiden Plaques, Tau-Aggregaten und dem Verlust von Neuronen im Gehirn führt. Aß-Monomere werden im normalen Stoffwechsel kontinuierlich durch proteolytische Spaltung des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP) gebildet und sind per se nicht toxisch. Erst durch die Ausbildung einer β-Faltblatt-Struktur und einer damit verbundenen Aggregation entwickeln sich die Aß-Proteine zu toxischen Spezies und schließlich zu Fibrillen und den charakteristischen Aß-Plaques. Dabei wird postuliert, dass Aß-Oligomere die toxische Spezies sind, welche für die Entstehung und Progression der AD verantwortlich gemacht wird. Aufgrund dieser Überlegungen sollte es das Ziel einer ursächlichen Behandlung sein, die Bildung toxischer Aß-Oligomere zu verhindern bzw. bereits vorhandene Aß-Oligomere vollständig zu eliminieren.
- Zum jetzigen Zeitpunkt existiert kein kausal wirkendes Medikament zur Behandlung der Alzheimer'schen Demenz (Morbus Alzheimer). Eingesetzte Medikamente sind bestenfalls in der Lage, einige Symptome kurzzeitig zu mildern, können aber die Progression der Erkrankung nicht verlangsamen, geschweige denn aufhalten.
- Es existieren eine Reihe von Substanzen, von denen postuliert wird, dass diese kausal wirksam sind. Dieser Nachweis konnte bis zum jetzigen Zeitpunkt jedoch nicht oder nur in Teilen (im Tiermodell) erbracht werden. Die meisten klinischen Kandidaten (u.a. viele Antikörper) scheitern in der letzten Phase der klinischen Entwicklung an mangelnder Wirksamkeit. Dies könnte daran liegen, dass die meisten dieser klinischen Kandidaten nicht die korrekte Struktur (Aß-Oligomere) als Ziel haben. Das Ziel einer kausal wirksamen Therapie muss es sein, die höchst toxischen Aß-Oligomere direkt zu eliminieren.
- Ein weiteres großes Problem besteht darin, dass es keine adäquate Möglichkeit gibt, die AD vor Ausbruch der Symptomatik zu diagnostizieren. Es ist jedoch bekannt, dass Aß-Oligomere und zeitlich darauffolgend Plaques bis zu 20 Jahre vor dem Auftreten der Symptome im Gehirn der Patienten entstehen und irreversibel Schaden anrichten. Molekulare Sonden, die dem Patienten intravenös injiziert werden und die nach der Passage über die Blut-Hirn-Schranke an Aß-Oligomere und Plaques binden, können mittels bildgebender Methoden sichtbar gemacht werden und somit eine frühere Diagnose der AD ermöglichen.
- In der Vergangenheit wurde verschiedene D-enantiomere Peptide für eine mögliche kausale Therapie der AD entwickelt. Zu diesen zählen u.a. D3 (rprtrlhthrnr), RD2 (ptlhthnrrrrr) und verschiedene weitere Peptide.
- Es besteht jedoch weiterhin ein Bedarf an neuen Verbindungen (Wirkstoffen), die sehr spezifisch und mit hoher Affinität an Aß -Oligomere binden, und so deren Vermehrung verhindern und diese direkt zerstörern. Diese Verbindungen sollten keine unerwünschten Nebenwirkungen zeigen, insbesondere keine Immunreaktion hervorrufen. Die Verbindungen sollen außerdem toxische Aß-Oligomere und damit auch die kleinen frei diffundierbaren Oligomere auch in kleinen Konzentrationen erkennen, vollständig vernichten und/oder deren (Prionen-ähnliche) Vermehrung verhindern.
- Des Weiteren besteht auch ein Bedarf an neuen Verbindungen, die als Sonden für die Erkennung und Markierung von Amyloid-β-Fibrillen, Amyloid-β-Oligomeren und/oder Amyloid-β-Aggregaten einsetzbar sind, insbesondere, wenn diese erst in kleinen Konzentrationen auftreten.
- Diese Aufgabe wurde durch ein Peptid gemäß Anspruch 1, insbesondere durch ein Peptid, umfassend eine Aminosäuresequenz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 SEQ ID NO: 6 oder SEQ ID NO: 7 sowie Homologe, Fragmente und Teile davon, umfasst, gelöst.
- Diese umfassen insbesondere die folgenden sieben D-enantiomere Peptide
SEQ ID NO 1: SaS1 rkrirlhrhrrr SEQ ID NO 2: SaS2 rkrirllrirrr SEQ ID NO 3: SaS3 rkrhrhhrhrrr SEQ ID NO 4: SaS4 rktirlhrhtrr SEQ ID NO 5: SaS5 rkrlrlhrhrrr SEQ ID NO 6: SaS6 rkrhrlhrhrrr SEQ ID NO 7: SaS7 rktlrlhrhtrr
Die Peptide gemäß der SEQ ID NO: 1 bis 7 können durch die spezifische Bindung an das Amyloid-β-Peptid, als mögliches Medikament gegen die Alzheimer'sche Demenz genutzt werden.
Gelöst wird die erfindungsgemäße Aufgabe auch durch ein Peptid enthaltend Homologe, Fragmente und Teile der Aminosäuresequenz gemäß der SEQ ID NO: 1 bis 7.
Unter Amyloid-β-Peptid bzw. Amyloid-β-Protein wird hier bevorzugt das humane Amyloid-β-Peptid, insbesondere die Aminosäuren 1-42, bzw. das Amyloid-β-Protein, insbesondere die Aminosäuren 1-42, verstanden.
Homologe Sequenzen" oder „Homologe“ bedeutet im Sinne der Erfindung, dass eine Aminosäuresequenz eine Identität mit einer der oben genannten Aminosäuresequenz der Monomere von mindestens 50, 55, 60, 65, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100% aufweist. Bevorzugt sind hierbei 80% und 90%. Anstelle des Begriffs „Identität“ werden in der vorliegenden Beschreibung die Begriffe „homolog“ oder „Homologie“ gleichbedeutend verwendet. Die Identität zwischen zwei Nukleinsäuresequenzen oder Polypeptidsequenzen wird durch Vergleich mit Hilfe des Programms BESTFIT basierend auf dem Algorithmus von Smith, T. F. und Waterman, M. S (Adv. Appl. Math. 2: 482-489 (1981)) berechnet unter Einstellung folgender Parameter für Aminosäuren: Gap creation penalty: 8 und Gap extension penalty: 2; und folgender Parameter für Nukleinsäuren: Gap creation penalty: 50 und Gap extension penalty: 3. Bevorzugt wird die Identität zwischen zwei Nukleinsäuresequenzen oder Polypeptidsequenzen durch die Identität der Nukleinsäuresequenz/Polypeptidequenz über die jeweils gesamte Sequenzlänge definiert, wie sie durch Vergleich mit Hilfe des Programms GAP basierend auf dem Algorithmus von Needleman, S. B. und Wunsch, C. D. (J. Mol. Biol. 48: 443-453) unter Einstellung folgender Parameter für Aminosäuren berechnet wird: Gap creation penalty: 8 und Gap extension penalty: 2; und die folgenden Parameter für Nukleinsäuren Gap creation penalty: 50 und Gap extension penalty: 3.
Zwei Aminosäuresequenzen sind im Sinne der vorliegenden Erfindung identisch, wenn sie dieselbe Aminosäuresequenz besitzen.
Unter Homologe sind in einer Variante die erfindungsgemäßen Peptidsequenzen zu verstehen, die sich von den angegebenen Sequenzen um bis zu zwei oder drei Aminosäuren unterscheiden.
In einer Ausführungsform ist die Homologie bzw. die Identität unabhängig davon, ob es sich um D- oder L-Aminosäuren handelt. Die Homologie bzw. die Identität bezieht sich hier nur auf die Aminosäuresequenz.
Ferner können als Peptide auch Sequenzen eingesetzt werden, die die oben genannten Sequenzen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Peptide sind ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass am freien C-terminus an Stelle der Carboxylgruppe eine Säureamidgruppe (CONH2-Gruppe) oder eine COH-Gruppe, COCI-Gruppe, COBr-Gruppe, CONH-alkyl-Rest oder ein CONH-alkyl-Amin-Rest vorliegt oder aber das Peptid zyklisiert vorliegt.
Damit wird besonders vorteilhaft zusätzlich die Aufgabe gelöst, dass ein Peptid ohne negative Ladung am C-terminus, bereitgestellt wird. Dadurch wird vorteilhaft bewirkt, dass dieses mit höherer Affinität an das Zielmolekül binden kann, als ein Peptid, welches eine Carboxylgruppe am freien C-terminus aufweist. Peptide mit freier, nicht-modifizierter Carboxylgruppe weisen im physiologischen Zustand eine negative Ladung an diesem Ende auf.
In einer Ausgestaltung der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Peptide im physiologischen Zustand, insbesondere bei pH 6-8, insbesondere 6,5-7,5, insbesondere bei pH 6,0, pH 6,1, pH 6,2, pH 6,3, pH 6,4, pH 6,5 pH 6,6, pH 6,7, pH 6,8, pH 6,9, pH 7,0, pH 7,1, pH 7,2, pH 7,3, pH 7,4, pH 7,5, pH 7,6, pH 7,7, pH 7,8, pH 7,9 bzw. pH 8,0 derart modifiziert, dass der C-terminus keine negative Ladung trägt, sondern stattdessen neutral ist oder eine oder mehrere positive Ladungen aufweist.
In einer Ausführungsform ist das Peptid dadurch gekennzeichnet, dass am freien C-terminus an Stelle der Carboxylgruppe eine Säureamidgruppe vorliegt. Statt der Carboxylgruppe (-COOH-Gruppe) ist also eine Säureamidgruppe (-CONH2-Gruppe) am C-terminus angeordnet.
Das Peptid ist demnach besonders vorteilhaft am freien C-Terminus amidiert und am freien N-Terminus nicht modifiziert.
Dadurch wird besonders vorteilhaft die weitere Aufgabe gelöst, dass ein Peptid ohne negativen Ladungsüberschuss vorliegt, welches affiner an das Zielmolekül binden kann und auf einfache Weise erhältlich ist.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung liegen folgende weitere Gruppen an Stelle der Carboxylgruppe vor: COH, COCI, COBr, CONH-alkyl-Rest, CONH-alkyl-Amin-Rest (positive Netto-Ladung) etc., wobei man hierauf nicht beschränkt, sofern der technischen Lehre des Hauptanspruchs gefolgt wird.
In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung ist daher die Affinität der Bindung der erfindungsgemäß modifizierten Peptide ohne negative Ladung am C-terminus im Vergleich zu linearen Peptiden mit negativer Ladung am C-terminus aber im Übrigen gleicher Aminosäuresequenz, um 1%, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, insbesondere 10%, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, insbesondere 100%, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, insbesondere 200%, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, insbesondere 300%, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, insbesondere 400%, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, vorteilhaft sogar 500%, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, besonders vorteilhaft 600%, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, besonders vorteilhaft 700%, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 754, 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774, 775, 776, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, ebenfalls besonders vorteilhaft 800%, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 829, 830, 831, 832, 833, 834, 835, 836, 837, 838, 839, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 847, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 854, 855, 856, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 864, 865, 866, 867, 868, 869, 870, 871, 872, 873, 874, 875, 876, 877, 878, 879, 880, 881, 882, 883, 884, 885, 886, 887, 888, 889, 890, 891, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, ebenfalls besonders vorteilhaft 900%, 901, 902, 903, 904, 905, 906, 907, 908, 909, 910, 911, 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922, 923, 924, 925, 926, 927, 928, 929, 930, 931, 932, 933, 934, 935, 936, 937, 938, 939, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 946, 947, 948, 949, 950, 951, 952, 953, 954, 955, 956, 957, 958, 959, 960, 961, 962, 963, 964, 965, 966, 967, 968, 969, 970, 971, 972, 973, 974, 975, 976, 977, 978, 979, 980, 981, 982, 983, 984, 985, 986, 987, 988, 989, 990, 991, 992, 993, 994, 995, 996, 997, 998, 999, oder sogar um 1000%, oder sogar um 10000% oder sogar um bis zu 100000% oder 1000000% erhöht, wobei jeder Zwischenwert angenommen werden kann.
Dies wird durch einen entsprechend erniedrigten KD-Wert angezeigt. Der KD-Wert als Maß für die Affinität der Bindung eines modifizierten Peptids an Amyloid-β-Monomer ist im Vergleich zu einem linearen, bindenden Peptid mit negativer Ladung am freien C-terminus, um 1%, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, insbesondere 10%, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, insbesondere 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, 99,5%, 99,6, 99,7, 99,8, 99,9 bis zu 99,99 oder sogar 99,999% erniedrigt, wobei jeder Zwischenwert angenommen werden kann.
Das erfindungsgemäße Peptid ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder mehr Kopien der Sequenzen mit der SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 SEQ ID NO: 6 und/oder SEQ ID NO: 7 enthält.
Es sind auch Varianten denkbar, wobei das Peptid 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 oder mehr Peptide mit der SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 SEQ ID NO: 6 und/oder SEQ ID NO: 7 enthält.
Insbesondere bevorzugt sind Dimere der Sequenzen mit der SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 SEQ ID NO: 6 und/oder SEQ ID NO: 7, wobei es sich bei den beiden Monomeren des Dimers um Peptide mit der gleichen SEQ ID oder mit einer verschiedenen SEQ ID handelt.
Die erfindungsgemäßen Peptide sind ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass sie im Wesentlichen aus D-Aminosäuren bestehen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „im Wesentlichen aus D-enantiomeren Aminosäuren“, dass die erfindungsgemäß einzusetzenden Peptide mindestens 50%, 55%, 60%, 65%, 70% bevorzugt 75%, 80%, besonders bevorzugt 85%, 90%, 95%, insbesondere 96%, 97%, 98%, 99%, 100% aus D-enantiomeren Aminosäuren aufgebaut sind.
Das erfindungsgemäße Peptid ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass es aus einer Aminosäuresequenz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 SEQ ID NO: 6 oder SEQ ID NO: 7 besteht.
Das erfindungsgemäße Peptid ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid mit einer weiteren Substanz verknüpft ist.
Bei der Verknüpfung handelt es sich im Sinne der Erfindung um eine chemische Bindung wie sie in Römpp Chemie Lexikon, 9. Auflage, Band 1, Seite 650 ff, Georg Thieme Verlag Stuttgart definiert ist, bevorzugt um eine Hauptvalenz Bindung, insbesondere eine kovalente Bindung.
Bei den Substanzen handelt es sich in einer Variante um Arzneimittel oder Wirkstoffe, definiert gemäß Arzneimittelgesetz §2 beziehungsweise. §4 (19), Stand September 2012. In einer Alternative sind Wirkstoffe therapeutisch aktive Stoffe die als arzneilich wirksame Stoffe verwendet werden. Bevorzugt werden Entzündungshemmer eingesetzt.
Bei den Substanzen handelt es sich in einer weiteren Variante um Verbindungen, die die Wirkung der Peptide verstärken.
In einer weiteren Alternative handelt es sich um Verbindungen, die die Löslichkeit der Peptide und/oder die Passage der Blut-Hirn-Schranke verbessern.
In einer Alternative haben die Peptide erfindungsgemäß jede beliebige Kombination von mindestens zwei oder mehr Merkmalen der oben beschriebenen Varianten, Ausführungen und/oder Alternativen.
Das erfindungsgemäße Peptid ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass mehrere Peptide der SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 SEQ ID NO: 6 oder SEQ ID NO: 7 kovalent oder nicht kovalent miteinander verknüpft sind.
Eine kovalente Verbindung bzw. Verknüpfung der Peptid-Einheiten liegt im Sinne der Erfindung vor, falls die Peptide Kopf an Kopf, Schwanz an Schwanz oder Kopf an Schwanz linear miteinander verknüpft werden, mit oder ohne dazwischen eingefügten Linker oder Linker-Gruppen.
Das erfindungsgemäße Peptid ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass mehrere Peptide der SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 SEQ ID NO: 6 oder SEQ ID NO: 7 ohne Linker, also unmittelbar miteinander verknüpft, oder mit einer Linker-Gruppe miteinander verknüpft sind.
Eine nicht kovalente Verknüpfung im Sinne der Erfindung liegt vor, falls die Peptide beispielsweise über Biotin und Streptavidin, insbesondere Streptavidin-Tetramer, miteinander verknüpft sind.
Das erfindungsgemäße Peptid ist ferner vorzugsweise, dadurch gekennzeichnet, dass mehrere Peptide der SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 SEQ ID NO: 6 oder SEQ ID NO: 7 linear oder verzweigt miteinander verknüpft sind.
In einer Variante der vorliegenden Erfindung können die Peptide linear miteinander verknüpft sein, insbesondere wie oben beschrieben. In einer anderen Variante sind die Peptide verzweigt miteinander zu dem erfindungsgemäßen Peptid verknüpft.
Bei einem verzweigten Peptid kann es sich erfindungsgemäß um ein Dendrimer handeln, bei dem die Monomere kovalent oder nicht kovalent miteinander verknüpft sind.
Alternativ können die Peptide auch mit einem Plattform-Molekül (wie z. B. PEG oder Zucker) verknüpft sein und so ein verzweigtes Peptid bilden.
Alternativ sind auch Kombinationen dieser Optionen möglich
In einer Ausgestaltung der Erfindung ist die Affinität der Bindung der Peptide über die Dissoziationskonstante (KD-Wert) definiert.
Die Dissoziationskonstante (KD-Wert) eines erfindungsgemäßen Peptids ist dabei in einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung vorteilhaft erniedrigt. Damit verbunden sind verbesserte Eigenschaften der erfindungsgemäßen Peptide, wie höhere Affinität der Bindung und höhere Effektivität des Abbaus und/oder der Verhinderung der Bildung toxischer Amyloid-β-Fibrillen, Amyloid-β-Oligomere und/oder Amyloid-β-Aggregate.
In einer Variante der Erfindung werden solche Peptide eingesetzt, die an ein Amyloid-β-Monomer mit einer Dissoziationskonstante (KD-Wert) von höchstens 500 µM, bevorzugt 250, 100, 50 µM, besonders bevorzugt 25, 10, 1 µM, besonders bevorzugt mit einer Dissoziationskonstante (KD-Wert) von höchstens 500 nM, 250, 100, 50, besonders bevorzugt 25, 10, 1 nM, 500 pM, 100, 50, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 pM bis sub-pM bindet, wobei jeder Zwischenwert angenommen werden kann.
Die erfindungsgemäßen Peptide sind ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass sie mit einer KD von kleiner als ein zweistelliger µM Bereich (<10 µM), vorzugsweise nM Bereich (< 1 µM) an das Amyloid-β-Peptid, binden kann.
Die Peptide können beispielsweise über chemische Synthese bzw. Peptidsynthese hergestellt werden.
In einer weiteren Variante handelt es sich um ein erfindungsgemäßes Peptid zur Hemmung bzw. zur Verhinderung der Bildung von Amyloid-β-Fibrillen, Amyloid-β-Oligomere und/oder Amyloid-β-Aggregaten.
In einer weiteren Variante handelt es sich um ein erfindungsgemäßes Peptid zur Enttoxifizierung von Amyloid-β-Fibrillen, Amyloid-β-Oligomere und/oder Amyloid-β-Aggregaten.
Die erfindungsgemäßen Peptide enttoxifizieren die Amyloid-β-Fibrillen, Amyloid-β-Oligomere und/oder Amyloid-β-Aggregaten oder daraus gebildete Polymere vorzugsweise indem sie nicht daran binden sondern an Amyloid-β-Monomer binden und durch Verschiebung des Gleichgewichts zur Reduktion der Amyloid-β-Oligomere bzw. Fibrillen führen und diese somit in nicht toxische Verbindungen überführen. Demgemäß ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch ein Verfahren zur Enttoxifizierung der Amyloid-β-Oligomeren, daraus gebildeten Aggregaten oder Fibrillen.
Die Hemmung bzw. zur Verhinderung der Bildung von Amyloid-β-Oligomeren, Amyloid-β-Fibrillen und/oder Amyloid-β-Aggregaten, bzw. die Enttoxifizierung der Amyloid-β-Oligomeren, Amyloid-β-Fibrillen und/oder Amyloid-Beta -Aggregaten kann dabei in vitro oder in vivo erfolgen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Peptid gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung in der Behandlung der Alzheimer'schen Demenz (Morbus Alzheimer).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des erfindungsgemäßen Peptids als Sonde zur Identifizierung, quantitativen und/oder qualitativen Bestimmung von Amyloid-β-Fibrillen, Amyloid-β-Oligomeren und/oder Amyloid-β-Aggregaten.
Alle vorstehenden aufgeführten Definitionen und bevorzugten Ausführungsformen der der erfindungsgemäßen Peptide gelten dabei analog für die Verwendung des erfindungsgemäßen Peptids als Sonde.
Solche Sonden sind von großer Bedeutung, da damit eine frühe Diagnose der AD möglich wird. Mit der Frühdiagnose kann der Krankheit schon in einem sehr frühen Stadium entgegengewirkt werden.
Solche molekularen Sonden enthalten vorzugsweise das erfindungsgemäße Peptid und gegebenenfalls Farbstoffe, Fluoreszenzfarbstoffe, radioaktive Isotope, (PET etc.), Gadolinium (MRI), sowie alternative Stoffe geeignet für die Bildgebung der Sonden und können den Patienten z. B. intravenös injiziert werden. Nach Passage über die Bluthirnschranke können die Sonden an Amyloid-β-Fibrillen, Amyloid-β-Oligomeren und/oder Amyloid-β-Aggregaten bzw. Plaques binden. Die so markierten Amyloid-β-Fibrillen, Amyloid-β-Oligomeren und/oder Amyloid-β-Aggregaten bzw. Plaques können mittels bildgebender Verfahren wie z.B. SPECT, PET, CT, MRT, Protonen-MR-Spektroskopie usw. sichtbar gemacht werden.
Figurenliste
-
1 : Einfluss der SaS-Peptide auf die Aß-induzierte Zelltoxizität. Alle SaS-Peptide reduzieren die Aß-induzierte Zelltoxizität. Dieser Effekt ist, mit Ausnahme des SaS3-Peptides, signifikant bei Einsatz äquimolarer Konzentrationen. Dargestellt sind die Mittelwerte ± Standardabweichung aus drei unabhängigen Experimenten. (One-way ANOVA mit Bonferroni post hoc Analyse, * p ≤ 0.05, *** p ≤ 0.001.) -
2 : Einfluss der SaS-Peptide auf die Aß-Fibrillenbildung. Alle SaS-Peptide reduzieren die Aß-Fibrillenbildung bei Einsatz äquimolarer Konzentrationen. Dargestellt sind die Mittelwerte ± Standardabweichung aus drei unabhängigen Experimenten. -
3 : Die SaS-Peptide reduzieren signifikant toxische Aß(1-42)-Oligomere. Alle SaS-Peptide eliminieren signifikant toxische Aß-Oligomere und wandeln diese in höhermolekulare, nicht-amyloidogene Präzipitate bei Einsatz substöchiometrischer Konzentrationen. Dargestellt sind die Mittelwerte ± Standardabweichung aus drei unabhängigen Experimenten.
Die Erfindung wird nachfolgend in nicht beschränkenden Beispielen näher erläutert.
Beispiele
Im Folgenden werden experimentelle Daten der erfindungsgemäßen SaS-Peptide dargestellt, die darlegen, dass diese eine Bindungsaffinität sowie ein Spezifität an Aß(1-42) (Tabelle 1) zeigen, die Aß-induzierte Zelltoxizität ( ) und Aß-Fibrillenbildung inhibieren ( ) und spezifisch Aß-Oligomere eliminieren ( ).
Bindungsstudien (SPR-Messunaen)
Durchführung:
Die Dissoziationskonstanten (KD) der Bindung der SaS-Peptide an Aß(1-42) wurden mittels SPR-Spektroskopie mit einem Biacore T200 Gerät bestimmt.
Dafür wurde Aß(1-42) auf einem Serie S CM-5 Sensorchip durch eine Aminkopplung immobilisiert.
Zunächst wurden die Durchflusszellen mit 50 mM N-Hydroxysuccinimid (NHS) und 16,1 mM N-Ethyl-NL(dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC) für 7 min aktiviert.
Aß(1-42) wurde in 10 mM Natriumacetat pH 5 zu einer Endkonzentration von 50 g/mL gelöst und über eine der aktivierten Durchflusszellen bis zu einem Endsignal von 1700 RU injiziert.
Nach der Immobilisierung wurden die Liganden- und Referenzdurchflusszellen durch Injektion von 1 M Ethanolamin pH 8,5 für 7 min gequencht.
Für die Bestimmung der KD wurden multizyklische kinetische Experimente durchgeführt mit 10 mM HEPES + 50 mM NaCl, pH 7,4 als Laufpuffer bei 25 C und einer Flussrate von 30 L/min durchgeführt.
Die Peptide wurden in dem Laufpuffer auf verschiedene Konzentrationen verdünnt. Alle Proben wurden für 180 s über die Durchflusszellen injiziert, gefolgt von einem Dissoziationsschritt von 600 s mit Laufpuffer. Die Regeneration des Sensorchips wurde durch eine 45 s lange Injektion von 2 M Guanidiniumhydrochlorid (AppliChem, Darmstadt, Deutschland) erreicht.
Die Referenz-Durchflusszelle und Pufferinjektionen (c = 0 nM) wurden zur doppelten Referenzierung der Sensorgramme verwendet.
Zur Datenauswertung wurden die Sensorgramme mit dem in der Biacore T200 Evaluation Software 3.2 implementierten Steady-State-Affinitätsmodell gefittet. Tabelle 1:
| Peptid | SaS1 | SaS2 | SaS3 | SaS4 | SaS5 | SaS6 | SaS7 |
| KD [µM] | 0,9±0,4 | 0,9±0,1 | 1,6±0,5 | 1,9±0,3 | 5,4±1,3 | 2,0±0,6 | 3,4±2,1 |
Zelltoxizitätsassav
Durchführung:
Der MTT (3-(4, 5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazoliumbromid)-basierte Zellviabilitätsassay wurden durchgeführt, um die Zytotoxizität von Aß(1-42) in Gegenwart der SaS Pepdite auf PC-12 Zellen zu untersuchen.
PC-12-Zellen (DSMZ, Deutschland) wurden in DMEM-Medium, ergänzt mit 10 % fetalem Kälberserum, 1 % Antibiotika (Penicillin/Streptomycin) und 5 % Pferdeserum auf mit Kollagen A beschichteten Gewebekulturflaschen kultiviert. Die Zellen wurden alle drei bis vier Tage, abhängig von der Konfluenz, passagiert.
Der MTT-Test wurde nach dem Protokoll des Herstellers durchgeführt (CellProliferation Kit I; Roche, Schweiz).
PC-12-Zellen wurden in durchsichtigen, kollagenbeschichteten 96-Well-Flachboden-Mikrotiterplatten in einer Dichte von 1 x 104 Zellen in einem Volumen von 100 µl pro well ausgesät und für 24 h inkubiert.
Die Peptide wurden als Fünffachbestimmung in drei unabhängigen Experimenten untersucht. 51 µM Aß(1-42) wurde für 4,5 h bei 37 °C unter Schütteln bei 600 U/min inkubiert.
Danach wurde je 51 µM SaS-Peptid zugegeben und für weitere 40 min inkubiert. Während des gesamten Tests wurden die Zellen mit 1 µM Aß mit oder ohne 1 µM der SaS-Peptide inkubiert.
Es wurde das arithmetische Mittel aller Messungen pro Ansatz berechnet. Die Ergebnisse sind als Prozentsatz der MTT-Reduktion dargestellt, unter der Annahme, dass die Extinktion der Kontrollzellen 100 % betrug.
Die Ergebnisse sind in 1 zusammengefasst.
ThT-Assav
Durchführung:
Um auf eine Störung der Fibrillenbildung zu testen, wurde ein Thioflavin-T-Test (ThT) durchgeführt.
Das Fluoreszenzsignal von ThT, einem Benzothiazol-Farbstoff, erhöht sich bei Bindung an Amyloidfibrillen. Unter Verwendung des ThT-Assays wurde die Wirksamkeit der SaS-Peptide zu Inhibierung der Fibrillenbildung von Aβ(1-42) analysiert.
Dafür wurden äquimolare Konzentrationen Aß(1-42) und der SaS-Peptide mit 5 µM ThT inkubiert. Die ThT-Fluoreszenz wurde über 48 h bei ex = 440 nm und em = 490 nm in einem Platereader bei RT gemessen.
Die Ergebnisse sind in 2 zusammengefasst.
QIAD-Assay
Durchführung:
Nach Brener et al.. wurde ein QIAD-Assay durchgeführt, um die Aß(1-42) Eliminierungseffizienzen der SaS-Peptide zu untersuchen.
80 µM Aβ(1-42) wurde für 2 h vorinkubiert, um Aß-Oligomere anzureichern. Anschließend wurden 20 µM des jeweiligen SaS-Petides zu der vorinkubierten Lösung gegeben und für weitere 30 min inkubiert. Anschließend wurden die Proben auf einen Dichtegradienten (5-50% (w/v) lodixanol) gegeben, gefolgt von einem Ultrazentrifugationsschritt (3 h bei 4 C und 259000 g).
Nach der Ultrazentrifugation wurden 14 Fraktionen (je 140 µl) (von oben nach unten) abpipettiert. Fraktion 15 enthält das gelöste Pellet in 6 M Guanidinhydrochloridlösung.
Die Fraktionen 1 bis 2 enthalten Aß-Monomere, die Fraktionen 4 bis 6 enthalten die Aß-Oligomere, die von besonderem Interesse sind, und die Fraktionen 11 bis 14 enthalten hochmolekulare (Co-)Präzipitate oder aggregiertes Aß(1-42).
Die Aß(1-42) Konzentrationen jeder Fraktion wurden mittels analytischer RP-HPLC und UV-Absorptionsdetektion bei 214 nm bestimmt.
Die Ergebnisse sind in 3 zusammengefasst.
Es folgt ein Sequenzprotokoll als elektronisches Dokument. Dieses kann sowohl in DEPATISnet als auch im DPMAregister aufgerufen werden.
Claims (15)
- Peptid, umfassend eine Aminosäuresequenz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 SEQ ID NO: 6 oder SEQ ID NO: 7, sowie Homologe, Fragmente und Teile davon.
- Peptid gemäß
Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid eine Aminosäuresequenz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 SEQ ID NO: 6 oder SEQ ID NO: 7 oder Homologen mit einer Identität von mindestens 80% davon umfasst. - Peptid gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass am freien C-terminus an Stelle der Carboxylgruppe eine Säureamidgruppe (CONH2-Gruppe) oder eine COH-Gruppe, COCI-Gruppe, COBr-Gruppe, CONH-Alkyl-Rest oder ein CONH-Alkyl-Amin-Rest vorliegt oder aber das Peptid zyklisiert vorliegt.
- Peptid gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder mehr Kopien der Sequenzen mit der SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 SEQ ID NO: 6 oder SEQ ID NO: 7 enthält.
- Peptid gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid im Wesentlichen aus D-Aminosäuren besteht.
- Peptid gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid aus einer Aminosäuresequenz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 SEQ ID NO: 6 oder SEQ ID NO: 7 besteht.
- Peptid gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid mit einer weiteren Substanz verknüpft ist.
- Peptid gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mehrere Peptide der SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 SEQ ID NO: 6 oder SEQ ID NO: 7 kovalent oder nicht kovalent miteinander verknüpft sind.
- Peptid gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mehrere Peptide der SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 SEQ ID NO: 6 oder SEQ ID NO: 7 ohne Linker, also unmittelbar miteinander verknüpft, oder mit einer Linker-Gruppe miteinander verknüpft sind.
- Peptid gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mehrere Peptide der SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 SEQ ID NO: 6 oder SEQ ID NO: 7 linear oder verzweigt miteinander verknüpft sind.
- Peptid gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein Dendrimer handelt, wobei Peptide der SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 SEQ ID NO: 6 oder SEQ ID NO: 7 mit einem Plattform-Molekül verknüpft sind.
- Peptid gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es mit einer KD von kleiner als ein zweistelliger µM Bereich (< 10 µM), vorzugsweise nM Bereich (< 1 µM) an das Amyloid-β-Peptid binden kann.
- Peptid gemäß irgendeinem der vorhergehenden
Ansprüche 1 bis12 zur Verhinderung der Bildung und/oder zur Enttoxifizierung von Amyloid-β-Fibrillen, Amyloid-β-Oligomeren und/oder Amyloid-β-Aggregaten. - Peptid gemäß irgendeinem der vorhergehenden
Ansprüche 1 bis12 zur Verwendung in der Behandlung von Morbus Alzheimer. - Verwendung eines Peptids gemäß irgendeinem der vorhergehenden
Ansprüche 1 bis12 als Sonde zur Identifizierung, quantitativen und/oder qualitativen Bestimmung von Amyloid-β-Fibrillen, Amyloid-β-Oligomeren und/oder Amyloid-β-Aggregaten.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102021121435.1A DE102021121435A1 (de) | 2021-08-18 | 2021-08-18 | Aß-BINDENDE SUBSTANZEN |
| PCT/DE2022/100613 WO2023020664A1 (de) | 2021-08-18 | 2022-08-18 | Aβ-BINDENDE SUBSTANZEN |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102021121435.1A DE102021121435A1 (de) | 2021-08-18 | 2021-08-18 | Aß-BINDENDE SUBSTANZEN |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE102021121435A1 true DE102021121435A1 (de) | 2023-02-23 |
Family
ID=83149144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE102021121435.1A Pending DE102021121435A1 (de) | 2021-08-18 | 2021-08-18 | Aß-BINDENDE SUBSTANZEN |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE102021121435A1 (de) |
| WO (1) | WO2023020664A1 (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015043567A1 (de) | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Amyloid-beta-bindende peptide und deren verwendung für die therapie und die diagnose der alzheimerschen demenz |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9579358B2 (en) * | 2011-10-10 | 2017-02-28 | Lancaster University Business Enterprises Limited | Compositions for binding to amyloid proteins |
| DE102012108598A1 (de) * | 2012-09-14 | 2014-04-10 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Neue, von D3 abgeleitete D-enantiomere Peptide und deren Verwendung |
-
2021
- 2021-08-18 DE DE102021121435.1A patent/DE102021121435A1/de active Pending
-
2022
- 2022-08-18 WO PCT/DE2022/100613 patent/WO2023020664A1/de active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015043567A1 (de) | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Amyloid-beta-bindende peptide und deren verwendung für die therapie und die diagnose der alzheimerschen demenz |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| (2) Baig, M. et al.,"Use of Peptides for the Management of Alzheimer`s Disease: Diagnosis and Inhibition", Frontiers in Aging Neurosciences, February 2018/ Volume 10/ Article 21, S.1-6 |
| (3) Schlemmert, S. et al.,"In Vitro and In Vivo Efficacies ot the Linear and the Cyclic Version of an All-D-Enantiomeric Peptide Developed for the Treatment of Alzheimer´s Disease", Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6553. https:/ / doi.org/10.3390/ijms22126553 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023020664A1 (de) | 2023-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2834644B1 (de) | Polymere, enthaltend multivalente amyloid-beta-bindende d-peptide und deren verwendung | |
| EP2895867B1 (de) | Neue, von d3 abgeleitete d-enantiomere peptide und deren verwendung | |
| WO2006042745A2 (de) | Chemisch modifizierte iapp - peptidanaloga | |
| EP3049153B1 (de) | Zyklische, amyloid-beta-bindende peptide und deren verwendung | |
| DE102015003503A1 (de) | Spezifisch Amyloid-Beta bindende Peptide und deren Verwendung für die Therapie und Diagnose der Alzheimerschen Demenz | |
| DE102012102998B4 (de) | Polymere, enthaltend multivalente Amyloid-Beta-bindende D-Peptide und deren Verwendung | |
| EP3747454B1 (de) | Amyloid-beta-bindende peptide und diese peptide zur verwendung für die therapie und die diagnose der alzheimerschen demenz | |
| EP2903999B1 (de) | Peptide zur behandlung und frühdiagnose von morbus alzheimer und anderer tauopathien | |
| DE69722809T2 (de) | Behandlung von stressinduzierten hautkrankheiten unter verwendung von corticoliberin (crh)-antagonisten und inhibitoren der hautmastzell-degranulation | |
| DE102021121435A1 (de) | Aß-BINDENDE SUBSTANZEN | |
| EP3271374B1 (de) | Spezifisch a-beta-spezies bindende peptide für die therapie und/oder die diagnose der alzheimerschen demenz | |
| DE102012022013A1 (de) | Peptide, die an amino-terminal verkürztes Amyloid-beta-Peptid binden und deren Verwendung | |
| DE102012108599B4 (de) | A-Beta-Oligomer-bindende Peptide und deren Verwendung | |
| DE102014003262A1 (de) | Amyloid-Beta-bindende Peptide und deren Verwendung für die Therapie und die Diagnose der Alzheimerschen Demenz | |
| DE102010026053A1 (de) | 11C-markiertes Peptid zur Detektion von Neuronen, die einen Acetylcholinrezeptor exprimieren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R012 | Request for examination validly filed | ||
| R081 | Change of applicant/patentee |
Owner name: PRIAVOID GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER: FORSCHUNGSZENTRUM JUELICH GMBH, 52428 JUELICH, DE |
|
| R082 | Change of representative |
Representative=s name: GRUENECKER PATENT- UND RECHTSANWAELTE PARTG MB, DE |