JP6714610B2 - アルツハイマー型認知症の治療および/または診断のための特定のa−ベータ種に結合するペプチド - Google Patents
アルツハイマー型認知症の治療および/または診断のための特定のa−ベータ種に結合するペプチド Download PDFInfo
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Description
A)毒性のアミロイド−β(Aβ)−オリゴマーもしくは凝集体の形成の防止、またはそれらの無毒化による、アルツハイマー病の原因療法。
B)in vivoイメージングのためのプローブとしてのD−ペプチドの使用によるアルツハイマー型認知症の診断。
この課題は、アルツハイマー型認知症の治療のための特異的にアミロイド−ベータ種に結合するペプチドにより解決される。その際、多くの場合に選択性とも称される特異性は、本発明によるリガンドまたは本発明によるペプチドが、基本的に異なるAβ種、例えばAβモノマーまたはAβオリゴマーまたはAβフィブリルと結合できることを意味する。各結合ペア(例えばリガンドとAβモノマーおよびリガンドとAβオリゴマーおよびリガンドとAβフィブリル)は、1:1結合モデルの仮定の下に、解離定数(KD)または結合定数(KA=1/KD)がそれぞれ割り当てられる。KA値が大きいほど、それぞれの結合の親和性は大きい。
a)D3におけるアミノ酸構成要素の順序および/または数の変更。ここでは、D3配列に存在しているアミノ酸だけが使用される。
b)D3配列の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個のアミノ酸の欠失。
c)1、2、3、4、5または6個のアミノ酸の、他のアミノ酸、好ましくはD−エナンチオマーとの交換。
D3(技術水準):rprtrIhthrnr
a)「ANK1」(遊離のN末端、アミド化されたC末端):rkrirlvyhinr
b)「ANK2」(遊離のN末端、アミド化されたC末端):rkrirl06yhinr
c)「ANK3」(遊離のN末端、アミド化されたC末端):rkrirl06yhwnr
d)「ANK4」(遊離のN末端、アミド化されたC末端):rkrirlvyhwnr
e)「ANK5」(遊離のN末端、アミド化されたC末端):rkrvrlvyhkkr
f)「ANK6」(遊離のN末端、アミド化されたC末端):rkrirlvtkkkr
g)「ANK7」(遊離のN末端、アミド化されたC末端):rkrvrl02thikr
h)「ANK15」(遊離のN末端、アミド化されたC末端):rprvrl06yhwnr
i)「ANK16」(遊離のN末端、アミド化されたC末端):rkr07rlvtkrnr
j)「ANK17」(遊離のN末端、アミド化されたC末端):rkrirl06yhikr
k)「ANK18」(遊離のN末端、アミド化されたC末端):rpr07rlhtkkkr
ここで
02:4−フルオロ−フェニルアラニン(D)
06:フェニルグリシン(D)
07:D−ホモアルギニン
さらに、本発明を実施例および添付の図に基づいてより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
図1:a)A−ベータ−モノマー、A−ベータ−オリゴマーおよびA−ベータ−フィブリルにおける本発明のペプチドの結合シグナル。b)本発明のペプチドの結合特異性。
図4:a)A−ベータ共インキュベーションなしでのSH−SY5細胞のMTTアッセイ。b)A−ベータ共インキュベーションありでのSH−SY5細胞のMTTアッセイ。
・第1世代:19の天然アミノ酸とのおよび13の非天然アミノ酸とのそれぞれ1個の置換を有するD3
・第2世代:A−ベータへのペプチドのより効果的な結合をもたらす置換を相互に組合わせた。
・3回エタノール(96%)に短時間浸し、続いてH2Oで洗浄(30分)
・短時間の乾燥、遠心分離
・Johansson et al.2006(Johansson,A.−S.et al.Physiochemical characterization of the Alzheimer’s disease−related peptides Aβ1-42Arctic and Aβ1-42wt. FEBS Journal 273,2618−2630(2006))に従うサイズ排除クロマトグラフィー。
・オリゴマーを8〜9mlずつ、モノマーを16〜17mlずつ分画化した。
・3日間にわたるA−ベータのインキュベーション、遠心分離、上清除去およびバッファーへの再懸濁(3x繰り返し)
・FITC−A−ベータモノマー、−オリゴマー、−フィブリルおよびFITCと室温で1時間インキュベーション。
・洗浄:TBS−T 3x 短時間(ただしTBS−Tバッファー交換)、Falcon中にて3x10分、3xH2O、3x10分
・遠心分離による乾燥
・Carrier Set Mode:スライド
・Resolution:10μm
・Scan Mode:High Sensitivity (Slow): Scan pixel at 200 mm/s
・Laser: 473 nm
・Filter: 530 DF 20
・Photo−multiplier tube (PMT) HV (%): 100
・画像は.tifデータファイルとして保存
蛍光シグナルの評価は、Raytest製ソフトウェアAIDA Metrixを用いて行う:
図2は、8:1のA−ベータとペプチドとの比において、ペプチドANK5、ANK6およびANK7がA−ベータ−オリゴマーをD3よりも大幅に効果的に減少させることを示す。他のペプチドは、この濃度では、D3と同等に効果的である。D3は、A−ベータ−オリゴマーを、50±10%除去し、ANK1は51±6%、ANK2は54±7%、ANK3は62±10%、ANK4は59±16%、ANK5は72±2%、ANK6は81±3%、ANK7は73±1%除去する。
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
1.配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10および/または配列番号11およびホモログ、断片および部分、ならびに配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10および/または配列番号11のポリマーおよびそれらのホモログ、断片および部分からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む、特異的にアミロイド−ベータ種に結合するペプチド。
2.医薬において使用するための、上記1に記載のペプチド。
3.アルツハイマー病の処置のための、上記1または2に記載のペプチド。
4.アルツハイマー病の診断のための、上記1〜3のいずれか1つに記載のペプチド。
5.本質的にD−アミノ酸からなることを特徴とする、上記1〜4のいずれか1つに記載のペプチド。
6.A−ベータ−フィブリルの形成の阻害のための、上記1〜5のいずれか1つに記載のペプチド。
7.凝集したアミロイド−ベータ種に結合するための、上記1〜6のいずれか1つに記載のペプチド。
8.上記1〜7のいずれか1つに記載のペプチドを含むキット。
9.上記1〜7のいずれか1つに記載のペプチドを含む組成物。
10.アミロイド−ベータ−モノマー、アミロイド−ベータ−フィブリルおよび/またはアミロイド−ベータ−オリゴマーの特異的同定、定量的および/または定性的測定のためのプローブとしての、上記1〜7のいずれか1つに記載のペプチドの使用。
11.アミロイド−ベータ−オリゴマー及び/又はアミロイド−ベータ−ペプチド凝集体の阻害のための、上記1〜7のいずれか1つに記載のペプチドの使用。
12.毒性のアミロイド−ベータ−オリゴマーおよび/または凝集体の無毒化のための、上記1〜7のいずれか1つに記載のペプチドの使用。
13.アミロイド−ベータ−オリゴマー及び/又は凝集体が、上記1〜8のいずれか1つに記載のペプチドと、無定形で非毒性の凝集体を形成することを特徴とする、上記12に記載の使用。
14.配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10および/または配列番号11およびホモログ、断片および部分、ならびに配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10および/または配列番号11のポリマーおよびそれらのホモログ、断片および部分からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列の、A−ベータ−モノマーへの特異的結合のための使用。
15.アルツハイマー病の治療薬としての、およびアルツハイマー病の予防のための、上記1〜7のいずれか1つに記載のペプチドの使用。
Claims (15)
- 配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10および配列番号11からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、特異的にアミロイド−ベータ種に結合するペプチド。
- 医薬において使用するための、請求項1に記載のペプチド。
- アルツハイマー病の処置のための、請求項1または2に記載のペプチド。
- アルツハイマー病の診断のための、請求項1〜3のいずれか1つに記載のペプチド。
- 本質的にD−アミノ酸からなることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1つに記載のペプチド。
- A−ベータ−フィブリルの形成の阻害のための、請求項1〜5のいずれか1つに記載のペプチド。
- 凝集したアミロイド−ベータ種に結合するための、請求項1〜6のいずれか1つに記載のペプチド。
- 請求項1〜7のいずれか1つに記載のペプチドを含むキット。
- 請求項1〜7のいずれか1つに記載のペプチドを含む組成物。
- アミロイド−ベータ−モノマー、アミロイド−ベータ−フィブリルおよび/またはアミロイド−ベータ−オリゴマーの特異的同定、定量的および/または定性的測定のためのプローブとして使用するための、請求項9に記載の組成物。
- アミロイド−ベータ−オリゴマー及び/又はアミロイド−ベータ−ペプチド凝集体の形成を阻害するための、請求項9に記載の組成物。
- 毒性のアミロイド−ベータ−オリゴマーおよび/または凝集体を無毒化するための、請求項9に記載の組成物。
- アミロイド−ベータ−オリゴマー及び/又は凝集体が、請求項1〜7のいずれか1つに記載のペプチドと、無定形で非毒性の凝集体を形成することを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
- 配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10および配列番号11からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるペプチドを含む組成物であって、前記ペプチドのA−ベータ−モノマーへの特異的結合のための組成物。
- アルツハイマー病の治療薬としての、およびアルツハイマー病の予防のための、請求項9に記載の組成物。
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