JP2016531924A5

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Publication number: JP2016531924A5
Application number: JP2016540383A
Authority: JP
Filing date: 2014-09-04
Publication date: 2017-10-12
Anticipated expiration: 2034-09-04

Claims

５つまたは６つの二重特異性結合単位を含む五量体または六量体環構造を有する結合分子であって、ここで前記二重特異性結合単位のそれぞれが、同じ２つの結合特異性を有し、第一の結合ターゲットにつながる第一の結合領域にコンジュゲートされたＩｇＭ重鎖定常領域の少なくとも１つのＣμ４ドメインを含む第一の鎖と、ＩｇＭ重鎖定常領域の少なくとも１つのＣμ４ドメイン及び第二の結合ターゲットにつながる第二の結合領域を含む第二の鎖と、を含み、ここで前記第一及び第二の結合ターゲットが異なっており、前記第一及び第二の鎖が、それらの各ＩｇＭ重鎖定常領域の間に生成された非対称界面の結果として、二重特異性結合単位を生成するように組み立てられる、前記結合分子。
前記二重特異性結合単位が、同一である、請求項１に記載の結合分子。
前記第一及び第二の鎖が、ＩｇＭ重鎖定常領域のＣμ３ドメインをさらに含む、請求項１または２に記載の結合分子。
前記第一及び第二の鎖が、ＩｇＭ重鎖定常領域のＣμ２ドメインをさらに含む、請求項３に記載の結合分子。
前記第一及び第二の結合領域が、それぞれ前記第一及び前記第二の結合ターゲットに結合する２つの異なるＩｇＭ抗体重鎖可変領域であり、前記結合分子が、前記２つの異なるＩｇＭ重鎖可変領域の少なくとも一方と会合する少なくとも１つのＩｇＭ軽鎖可変領域配列を場合によりさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結合分子。
結合単位の２つの鎖のＩｇＭ重鎖定常領域の間の非対称界面の少なくとも一部が、前記結合単位の２つの鎖のＣμ２、Ｃμ３及び／またはＣμ４ドメインの少なくとも１つにおける逆電荷アミノ酸残基間のペアごとの切替えに（ｐａｉｒ−ｗｉｓｅｓｗｉｔｃｈｅｓ）より形成される塩架橋により生成され、前記ペアごとの切替えが、場合により、Ｒ３２８Ｅ，Ｄ⇔Ｅ３３９Ｒ，Ｋ；Ｒ３４４Ｅ，Ｄ⇔Ｓ３３０Ｒ，Ｋ；Ｋ３７６Ｅ，Ｄ⇔Ｅ３８５Ｒ，Ｋ；Ｒ４２７Ｅ，Ｄ⇔Ｅ３３９Ｒ，Ｋ；Ｔ３５４Ｅ，Ｄ⇔Ｉ３９７Ｒ，Ｋ；Ｅ１６７Ｒ，Ｋ⇔Ｋ１７７Ｅ，Ｄ；Ｋ１６９Ｅ，Ｄ⇔Ｅ１７０Ｒ，Ｋ；Ｄ１２１Ｋ，Ｒ⇔Ｋ３１５Ｄ，Ｅ；Ｋ１５０Ｅ，Ｄ⇔Ｅ３８５Ｋ，Ｒ；及びＫ１８５Ｄ，Ｅ⇔Ｄ３６０Ｋ，Ｒからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結合分子。
結合単位の２つの鎖のＩｇＭ重鎖定常領域間の非対称界面の少なくとも一部が、ノブ・イントゥー・ホールの結合を通して生成され、場合により少なくとも１つのノブ・イントゥー・ホールの結合が、ノブ：Ｔ３５０→Ｙ，Ｆ，Ｗ；及びＨ３９５→Ｙ，Ｆと、ホール：Ｌ３５２→Ｇ，Ａ，Ｖ，Ｉ，Ｍ，Ｓ，Ｔ；Ｈ３９５→Ａ，Ｖ，Ｉ，Ｌ，Ｍ，Ｆ，Ｙ；Ｆ３９３→Ｗ，Ｙ；Ｉ３９７→Ａ，Ｖ，Ｓ，Ｔ；Ｔ３５０→Ｓ，Ａ，Ｖ；及びＴ３４８→Ｓと、からなる群から選択される突然変異により生成される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結合分子。
前記軽鎖可変領域配列が、前記軽鎖と重鎖の間に非対称界面を生成することにより、それらのマッチする重鎖可変領域にカップリングされる、請求項５〜７のいずれか１項に記載の結合分子。
前記非対称界面が、ＣｒｏｓｓＭａｂ技術、ノブ・イントゥー・ホールカップリング及び／または塩架橋カップリングにより生成される、請求項８に記載の結合分子。
５つまたは６つの単一特異性結合単位を含む五量体または六量体環構造を有する多重特異性結合分子であって、ここで（ｉ）前記単一特異性結合単位のそれぞれが、２つのＩｇＭ重鎖定常領域を含み、前記定常領域のそれぞれが、結合ターゲットにつながる結合領域にコンジュゲートされた少なくとも１つのＣμ３及びＣμ４ドメインを含み、（ｉｉ）前記単一特異性結合単位の少なくとも２つが、異なる結合ターゲットに結合し、（ｉｉｉ）外部非対称界面が、異なる結合ターゲットに結合する隣接の単一特異性結合単位の重鎖定常領域の間に生成される、多重特異性結合分子。
５つまたは６つの二重特異性結合単位を含む五量体または六量体環構造を有する多重特異性結合分子であって、ここで（ｉ）前記二重特異性結合単位のそれぞれが、２つのＩｇＭ重鎖定常領域を含み、前記定常領域のそれぞれが、結合ターゲットにつながる結合領域にコンジュゲートされた少なくとも１つのＣμ３及びＣμ４ドメインを含み、（ｉｉ）前記二重特異性結合単位の少なくとも２つが、異なる結合ターゲットに結合し、（ｉｉｉ）内部非対称界面が、各二重特異性結合単位の２つのＩｇＭ重鎖定常領域の間に生成され、（ｉｖ）外部非対称界面が、異なる結合ターゲットに結合する隣接の二重特異性結合単位の重鎖定常領域の間に生成される、多重特異性結合分子。
前記結合単位の少なくとも１つにおいて、前記ＩｇＭ重鎖定常領域が、Ｃμ２ドメインをさらに含む、請求項１０または１１に記載の多重特異性結合分子。
前記内部非対称界面が、前記Ｃμ２、Ｃμ３及び／またはＣμ４ドメインの少なくとも１つにおける逆電荷アミノ酸残基間のペアごとの切替えにより形成される塩架橋により生成される、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の多重特異性結合分子。
前記２つの異なるＩｇＭ重鎖可変領域のうちの少なくとも一方と会合する少なくとも１つのＩｇＭ軽鎖可変領域配列をさらに含む、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の結合分子。
前記結合ターゲットが、可溶性ポリペプチド、細胞表面受容体、リガンド、分子トランスポータ、酵素及び酵素基質などのペプチド、ポリペプチド、糖タンパク質、核酸分子、ならびに有機及び非有機小分子から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の結合分子。
異なるターゲットに結合する前記結合単位が、同じ可溶性ターゲット上の部位；同じ細胞表面受容体ターゲット上の部位；異なる可溶性ターゲット；異なる細胞表面受容体ターゲット；可溶性及び細胞表面受容体ターゲット；可溶性もしくは細胞表面受容体及び長滞留時間ターゲット；可溶性及びマトリックスタンパク質もしくは基質ターゲット；可溶性もしくは受容体及び分子トラスポータターゲット；ならびに異なる細胞型、に結合する結合単位からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の結合分子。
ＩｇＭＪ鎖をさらに含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の結合分子。
前記結合領域の少なくとも１つが、ＩｇＭ抗体などの抗体の可変領域である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の結合分子。
前記外部非対称界面が、前記Ｃμ３−Ｃμ３ドメイン内の少なくとも１つのペアごとの電荷アミノ酸残基切替えにより生成される、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の多重特異性結合分子。
前記ＩｇＭ重鎖定常領域間の前記外部及び／または内部非対称界面の少なくとも一部が、ノブ・イントゥー・ホール結合により生成される、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の多重特異性結合分子。
前記軽鎖可変領域配列が、場合によりＣｒｏｓｓＭａｂ技術、ノブ・イントゥー・ホールカップリング及び／または塩架橋カップリングにより生成される、前記軽鎖と重鎖の間の非対称界面を生成することにより、それらのマッチする重鎖可変領域にカップリングされる、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の多重特異性結合分子。
毒素または化学療法剤にコンジュゲートされ、前記コンジュゲーションが、場合により融合または化学的リンカーによる、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の結合分子。
キメラまたはヒト化である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の結合分子。
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の結合分子を少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％含む組成物であって、場合により前記組成物は医薬組成物である、組成物。