JP2016529228A5

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Publication number: JP2016529228A5
Application number: JP2016525422A
Authority: JP
Filing date: 2014-07-08
Publication date: 2017-06-29
Anticipated expiration: 2034-07-08

Claims

構造式Ｉ：
（式中、
Ｒ _１〜Ｒ _１１が、独立して、水素またはジュウテリウムであり、かつ
Ｒ _３〜Ｒ _６およびＲ _８のうちの少なくとも１つがジュウテリウムである）
で示される、ジュウテリウム富化化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
ジュウテリウム富化率が１％以上である、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
請求項１の化合物であって、
前記ジュウテリウム富化率が約１０％以上、好ましくは前記ジュウテリウム富化率が約５０％以上、さらに好ましくは前記ジュウテリウム富化率が約９０％以上、最も好ましくは前記ジュウテリウム富化率が約９８％以上である、
化合物。
請求項１または２に記載の化合物であって、
前記化合物は、
であり、好ましくは、
である、
化合物。
構造式：
を有する、請求項３に記載の化合物。
構造式：
を有する、請求項３に記載の化合物。
構造式：
を有する、請求項３に記載の化合物。
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物と共に薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
医薬として使用される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
神経伝達物質レベルを調節することにより改善される障害の予防または治療に使用するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
請求項９に記載の化合物であって、
前記障害が、低血圧、起立性低血圧、神経原性起立性低血圧、症候性神経原性起立性低血圧、多系統萎縮症（ＭＳＡ）に伴う神経原性起立性低血圧、シャイ・ドレーガー症候群に伴う起立性低血圧、家族性アミロイド多発性神経症（ＦＡＰ）に伴う神経原性起立性低血圧、純粋自律神経不全（ＰＡＦ）に伴う神経原性起立性低血圧、特発性起立性低血圧、交感神経非緊張性低血圧、パーキンソン病に伴う神経原性起立性低血圧、透析時低血圧（ＩＤＨ）、血液透析誘発性低血圧、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）に伴う低血圧、脊髄傷害における低血圧、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）に伴う低血圧、パーキンソン病における凍結歩行、無動、および構音障害、レビー小体型認知症、急速眼球運動（ＲＥＭ）行動障害、慢性心不全、ストレス関連障害、運動障害または言語障害、慢性疼痛、発作、脳虚血、鼻閉、気分障害、睡眠障害、ナルコレプシー、不眠症、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、無嗅覚症、嗅覚減退、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病に起因する姿勢反射異常、自己免疫性自律神経不全、家族性自律神経失調症、糖尿病性自律神経症、多発性骨髄腫の状況下のアミロイドーシス、パーキンソン病、食後低血圧、ドーパミンβヒドロキシラーゼ欠損症、疼痛、進行性核上性麻痺、メンケス病、家族性自律神経失調症（ライリー・デイ症候群）、ＰＤ関連自律神経失調症（自律神経機能不全）、青年期における起立不耐性、神経心臓性失神（血管迷走神経）、体位性起立性頻拍症候群（ＰＯＴＳ）、線維筋痛症、異痛症、痛覚過敏症、疲労、睡眠障害、抑鬱症、慢性起立不耐性、小児発達障害、ノルエピネフリンの合成または作用の減少が関与する遺伝病、多系統調節障害、疼痛、神経変性疾患、認知機能不全、嗅覚障害、神経内分泌障害、ならびに自己免疫障害からなる群から選択され、
好ましくは、前記障害が、起立性低血圧、多系統萎縮症（ＭＳＡ）に伴う神経原性起立性低血圧、シャイ・ドレーガー症候群に伴う起立性低血圧、家族性アミロイド多発性神経症（ＦＡＰ）に伴う神経原性起立性低血圧、純粋自律神経不全（ＰＡＦ）に伴う神経原性起立性低血圧、特発性起立性低血圧、交感神経非緊張性低血圧、パーキンソン病に伴う神経原性起立性低血圧、透析時低血圧（ＩＤＨ）、血液透析誘発性低血圧、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）に伴う低血圧、脊髄傷害における低血圧、および慢性疲労症候群（ＣＦＳ）に伴う低血圧からなる群から選択され、
最も好ましくは、前記障害が起立性低血圧である、
化合物。
請求項９に記載の化合物であって、
前記障害が、ドーパミンβヒドロキシラーゼ欠損症、メンケス病、ビタミンＣ欠乏症、レビー小体病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、純粋自律神経不全、家族性自律神経失調症、両側内視鏡下胸部交感神経切除後状態、起立不耐性、および起立性低血圧からなる群から選択される、
化合物。
神経伝達物質レベルを調節することにより改善される障害の予防または治療に使用するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、
前記化合物は、追加の治療剤とともに投与され、
好ましくは、前記追加の治療剤が、交感神経模倣剤、Ｓアルキルイソチオウロニウム誘導体、グルココルチコイド、蘇生剤、向精神剤、陽性変力剤、抗低血圧剤作用剤、Ｌ−芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、および５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストからなる群から選択される、
化合物。
請求項１２に記載の化合物であって、
前記交感神経模倣剤が、エピネフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、ドブタミン、ドーパミン、エフェドリン、ミドドリン、およびアメジニウムからなる群から選択され、
前記Ｓ−アルキルイソチオウロニウム誘導体が、ジフェツルおよびイゾツロンからなる群から選択され、
前記グルココルチコイドが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、およびベタメタゾンからなる群から選択され、
前記蘇生剤が、ベメグリド、カフェイン、カンフォラ、およびコルジアミンからなる群から選択され、
前記向精神剤が、アンフェタミン、アトモキセチン、ブプロピオン、デュロキセチン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、レボキセチンおよびベンラファキシンからなる群から選択され、
前記陽性変力剤が、強心配糖体、ストロファンチンＫ、コルグリコン、ジゴキシン、アムリノン、およびミルリノンからなる群から選択され、
前記Ｌ−芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤が、ベンセラジド、カルビドパ、メチルドパ、およびα−ジフルオロメチル−ＤＯＰＡからなる群から選択され、
前記カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤が、エンタカポン、トルカポン、およびニテカポンからなる群から選択され、
前記モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、イソカルボキサジド、イソニアジド、ニアラミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、ピルリンドール、トロキサトン、ラサギリン、およびセレギリンからなる群から選択され、
前記５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストがピムバセリンである、
化合物。
請求項１２に記載の化合物であって、前記追加の治療剤が、
およびそれらの混合物からなる群から選択される構造式を有する化合物であり、
好ましくは、前記追加の治療剤が、
からなる群から選択される構造式を有する化合物の混合物であり、
さらに好ましくは、前記追加の治療剤が、構造式：
を有する約９０％の化合物と、構造式：
を有する約１０％の化合物との混合物である、
化合物。
請求項９に記載の化合物であって、神経伝達物質レベルを調節することにより改善される障害の予防または治療に使用され、
ａ．非同位体富化化合物と比較して前記化合物またはその代謝物の血漿中レベルの個体間変動の減少、
ｂ．前記非同位体富化化合物と比較して投与ユニットあたりの前記化合物の血漿中平均レベルの増加、
ｃ．前記非同位体富化化合物と比較して投与ユニットあたりの前記化合物の少なくとも１種の代謝物の血漿中平均レベルの減少、
ｄ．前記非同位体富化化合物と比較して投与ユニットあたりの前記化合物の少なくとも１種の代謝物の血漿中平均レベルの増加、および
ｅ．前記非同位体富化化合物と比較して投与ユニットあたりの被験体の治療中の臨床効果の改善
からなる群から選択される少なくとも１つの効果をさらにもたらす、
化合物。
請求項９に記載の化合物であって、神経伝達物質レベルを調節することにより改善される障害の予防または治療に使用され、
ａ．非同位体富化化合物と比較して前記化合物またはその代謝物の血漿中レベルの個体間変動の減少、
ｂ．前記非同位体富化化合物と比較して投与ユニットあたりの前記化合物の血漿中平均レベルの増加、
ｃ．前記非同位体富化化合物と比較して投与ユニットあたりの前記化合物の少なくとも１種の代謝物の血漿中平均レベルの減少、
ｄ．前記非同位体富化化合物と比較して投与ユニットあたりの前記化合物の少なくとも１種の代謝物の血漿中平均レベルの増加、および
ｅ．前記非同位体富化化合物と比較して投与ユニットあたりの被験体の治療中の臨床効果の改善
からなる群から選択される少なくとも２つの効果をさらにもたらす、
化合物。
請求項９に記載の化合物であって、神経伝達物質レベルを調節することにより改善される障害の予防または治療に使用され、
前記化合物は、対応する非同位体富化化合物と比較して、被験体において、少なくとも１種の多形発現シトクロムＰ_４５０アイソフォームによる投与ユニットあたりの前記化合物の代謝の減少により特徴付けられ、
好ましくは、前記シトクロムＰ_４５０アイソフォームが、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６からなる群から選択される、
化合物。
請求項９に記載の化合物であって、神経伝達物質レベルを調節することにより改善される障害の予防または治療に使用され、
前記化合物は、非同位体富化化合物と比較して、投与ユニットあたりの被験体における少なくとも１種のシトクロムＰ_４５０アイソフォームまたはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少により特徴付けられ、
好ましくは、前記シトクロムＰ_４５０アイソフォームまたはモノアミンオキシダーゼアイソフォームが、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯ_Ａ、およびＭＡＯ_Ｂからなる群から選択される、
化合物。
請求項９に記載の化合物であって、
前記化合物は、対応する非同位体富化化合物と比較して、診断肝胆道機能エンドポイントの有害変化の低減により特徴付けられ、
好ましくは、前記診断肝胆道機能エンドポイントが、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、γグルタミルトランスペプチダーゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’ヌクレオチダーゼ、および血中タンパク質からなる群から選択される、
化合物。