JP2016528897A5 - - Google Patents
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Description
本発明のいくつかの態様において、本明細書中に開示される1つまたはそれを超えるオリゴヌクレオチドを含む組成物が提供される。いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物が提供され、ここで、それらのオリゴヌクレオチドの各々の少なくとも75%は、表3、7、8または9に示されているようなヌクレオチド配列を含むか、またはそのヌクレオチド配列からなる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、一価カチオン(例えば、Li+、Na+、K+、Cs+)と複合体を形成している。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、凍結乾燥された形態で存在する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、水溶液で存在する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、キャリア(例えば、薬学的に許容され得るキャリア)とともに提供されるか、そのキャリアと組み合わされるか、または混合される。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、緩衝液中に提供される。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、キャリア(例えば、ペプチド、ステロイドまたは他の分子)と結合体化されている。本発明のいくつかの態様において、組成物が収容されている容器を備えるキットが提供される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
細胞において遺伝子発現を増加させる方法であって、該方法は、
一般式5’−X 1 −X 2 −3’を含むオリゴヌクレオチドを細胞に送達する工程を含み、
式中、X 1 は、該遺伝子によってコードされるRNA転写物の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な相補性領域を有する5〜20ヌクレオチドを含み、X 1 の該相補性領域の3’末端におけるヌクレオチドは、該RNA転写物の転写開始部位におけるヌクレオチドと相補的であり;X 2 は、1〜20ヌクレオチドを含む、方法。
(項目2)
前記RNA転写物が、その5’末端に7−メチルグアノシンキャップを有する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記RNA転写物が、7−メチルグアノシンキャップを有し、X 1 の前記相補性領域の3’末端におけるヌクレオチドが、該7−メチルグアノシンキャップに対してすぐ内側に存在する該RNA転写物のヌクレオチドと相補的である、項目1に記載の方法。
(項目4)
X 2 の5’末端における少なくとも1番目のヌクレオチドが、グアニンと相補的なピリミジンである、項目1に記載の方法。
(項目5)
X 2 の5’末端における2番目のヌクレオチドが、グアニンと相補的なピリミジンである、項目2に記載の方法。
(項目6)
X 2 が、式5’−Y 1 −Y 2 −Y 3 −3’を含み、ここで、X 2 は、Y 2 のヌクレオチドを含むループ領域およびY 3 の少なくとも2個連続したヌクレオチドとハイブリダイズしたY 1 の少なくとも2個連続したヌクレオチドを含むステム領域を有するステムループ構造を形成する、項目1に記載の方法。
(項目7)
Y 1 、Y 2 およびY 3 が、独立して、1〜10個のヌクレオチドを含む、項目6に記載の方法。
(項目8)
Y 3 が、前記ステム領域の3’末端のすぐ後ろの位置に、グアニンと相補的なピリミジンを含む、項目6または7に記載の方法。
(項目9)
グアニンと相補的な前記ピリミジンが、シトシンである、項目2〜8のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
X 2 が、X 1 の相補性領域と相補的なRNA転写物の領域と重複しない該RNA転写物の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な相補性領域を含む、項目1に記載の方法。
(項目11)
X 2 の前記相補性領域が、前記RNA転写物のポリアデニル化ジャンクションの100ヌクレオチド以内に存在する、項目10に記載の方法。
(項目12)
X 2 の前記相補性領域が、前記RNA転写物のポリアデニル化ジャンクションとすぐ隣接しているかまたは重複している該RNA転写物と相補的である、項目11に記載の方法。
(項目13)
X 2 が、前記RNA転写物のポリ(A)テイルのアデニンヌクレオチドと相補的な少なくとも2個連続したピリミジンヌクレオチドをさらに含む、項目11または12に記載の方法。
(項目14)
前記RNA転写物が、mRNA、非コードRNA、長い非コードRNA、miRNAもしくはsnoRNAまたは他の任意の好適なRNAである、項目1〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記RNA転写物が、mRNA転写物であり、X 2 が、該転写物の3’−UTRにおける少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な相補性領域を含む、項目1〜14のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
前記RNA転写物が、mRNAであり、送達により、該mRNAによってコードされるタンパク質のレベルが上昇する、項目1〜15のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
前記mRNAによってコードされるタンパク質のレベルの上昇が、前記オリゴヌクレオチドが送達されていなかった適切なコントロール細胞と比べて少なくとも50%の上昇である、項目16のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
前記RNA転写物が、ABCA1、APOA1、ATP2A2、BDNF、FXN、HBA2、HBB、HBD、HBE1、HBG1、HBG2、SMN、UTRN、PTEN、MECP2およびFOXP3からなる群より選択される遺伝子から発現されるmRNAである、項目1〜15のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
X 1 が、配列5’−CGCCCTCCAG−3’を含む、項目1に記載の方法。
(項目20)
X 2 が、配列CCを含む、項目19に記載の方法。
(項目21)
X 2 が、配列5’−CCAAAGGTC−3’を含む、任意の前述の項目20に記載の方法。
(項目22)
前記オリゴヌクレオチドが、配列5’−CGCCCTCCAGCCAAAGGTC−3’を含む、項目1に記載の方法。
(項目23)
前記RNA転写物が、ABCA4、ABCB11、ABCB4、ABCG5、ABCG8、ADIPOQ、ALB、APOE、BCL2L11、BRCA1、CD274、CEP290、CFTR、EPO、F7、F8、FLI1、FMR1、FNDC5、GCH1、GCK、GLP1R、GRN、HAMP、HPRT1、IDO1、IGF1、IL10、IL6、KCNMA1、KCNMB1、KCNMB2、KCNMB3、KCNMB4、KLF1、KLF4、LDLR、MSX2、MYBPC3、NANOG、NF1、NKX2−1、NKX2−1−AS1、PAH、PTGS2、RB1、RPS14、RPS19、SCARB1、SERPINF1、SIRT1、SIRT6、SMAD7、ST7、STAT3、TSIXおよびXISTからなる群より選択される遺伝子から発現されるmRNAである、項目1〜22のいずれか1項に記載の方法。
(項目24)
細胞において遺伝子発現を増加させる方法であって、該方法は、該遺伝子によってコードされるmRNA転写物の5’−UTRの少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な第1の領域、および該mRNA転写物の3’−UTRの、ポリ(A)テイルの、またはポリアデニル化ジャンクションと重複している、少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な第2の領域を有する10〜50ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドを細胞に送達する工程を含む、方法。
(項目25)
前記5’−UTRの少なくとも5個連続したヌクレオチドの1番目が、前記mRNA転写物の5’−メチルグアノシンキャップの10ヌクレオチド以内に存在する、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記第2の領域が、前記ポリアデニル化ジャンクションと重複している少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的である、項目24または25に記載の方法。
(項目27)
前記第1の領域の5’末端を前記第2の領域の3’末端と連結する2〜20ヌクレオチドをさらに含む、項目24〜26のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記第1の領域の3’末端を前記第2の領域の5’末端と連結する2〜20ヌクレオチドをさらに含む、項目24〜26のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
前記オリゴヌクレオチドが、10〜50ヌクレオチド長である、項目24〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
前記オリゴヌクレオチドが、9〜20ヌクレオチド長である、項目24〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
細胞において遺伝子発現を増加させる方法であって、該方法は、一般式5’−X 1 −X 2 −3’を含むオリゴヌクレオチドを細胞に送達する工程を含み、式中、X 1 は、アデニンと塩基対を形成する2〜20個のピリミジンヌクレオチドを含み;X 2 は、該遺伝子によってコードされるポリアデニル化されたRNA転写物の少なくとも3個連続したヌクレオチドと相補的な相補性領域を含み、X 2 の相補性領域の5’末端におけるヌクレオチドは、該RNA転写物のポリアデニル化ジャンクションに対してすぐ内側に存在する該RNA転写物のヌクレオチドと相補的である、方法。
(項目32)
X 1 が、2〜20個のチミジンまたはウリジンを含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、項目1〜32のいずれか1項に記載の方法。
(項目34)
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含む、項目1〜33のいずれか1項に記載の方法。
(項目35)
少なくとも1つのヌクレオチドが、2’O−メチルを含む、項目1〜34のいずれか1項に記載の方法。
(項目36)
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのリボヌクレオチド、少なくとも1つのデオキシリボヌクレオチド、少なくとも1つの2’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチドまたは少なくとも1つの架橋ヌクレオチドを含む、項目1〜35のいずれか1項に記載の方法。
(項目37)
前記架橋ヌクレオチドが、LNAヌクレオチド、cEtヌクレオチドまたはENA修飾ヌクレオチドである、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、LNAヌクレオチドである、項目1〜37のいずれか1項に記載の方法。
(項目39)
前記オリゴヌクレオチドのヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと2’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチド、2’−O−メチルヌクレオチドまたは架橋ヌクレオチドとが交互になっているものを含む、項目1〜38のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目40)
前記オリゴヌクレオチドが、ミックスマーである、項目1〜39のいずれか1項に記載の方法。
(項目41)
前記オリゴヌクレオチドが、モルホリノである、項目1〜40のいずれか1項に記載の方法。
(項目42)
前記細胞が、インビトロにおけるものである、項目1〜41のいずれか1項に記載の方法。
(項目43)
前記細胞が、インビボにおけるものである、項目1〜41のいずれか1項に記載の方法。
(項目44)
細胞において遺伝子発現を増加させる方法であって、該方法は、該遺伝子のRNA転写物を発現している細胞に、8〜50ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドを送達する工程を含み、該オリゴヌクレオチドは、RNA転写物の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な相補性領域を含み、該相補性領域の3’末端におけるヌクレオチドは、該RNA転写物の転写開始部位の10ヌクレオチド以内のヌクレオチドと相補的であり、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合または少なくとも1つの架橋ヌクレオチドによって連結されたヌクレオチドを含む、方法。
(項目45)
細胞において遺伝子発現を増加させる方法であって、該方法は、該遺伝子のRNA転写物を発現している細胞に、2つの相補性領域を含むオリゴヌクレオチドを送達する工程を含み、該2つの相補性領域の各々は、RNA転写物の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的であり、第1の相補性領域の3’末端におけるヌクレオチドは、該RNA転写物の転写開始部位の100ヌクレオチド以内のヌクレオチドと相補的であり、第2の相補性領域は、該RNA転写物の3’末端の300ヌクレオチド以内で終わる該RNA転写物の領域と相補的である、方法。
(項目46)
細胞においてRNA転写物の安定性を高める方法であって、該方法は、該RNA転写物の5’領域を標的化する第1の安定化オリゴヌクレオチドおよび該RNA転写物の3’領域を標的化する第2の安定化オリゴヌクレオチドを該細胞に送達する工程を含む、方法。
(項目47)
前記第1の安定化オリゴヌクレオチドが、前記第2の安定化オリゴヌクレオチドと共有結合的に連結されている、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記第1の安定化オリゴヌクレオチドが、前記RNA転写物の5’末端における1番目に転写されたヌクレオチドの10ヌクレオチド以内の位置における該RNA転写物と相補的な相補性領域を含む、項目46または47に記載の方法。
(項目49)
前記RNA転写物が、5’−メチルグアノシンキャップを含み、前記第1の安定化オリゴヌクレオチドが、該5’−メチルグアノシンキャップに対してすぐ内側のヌクレオチドの10ヌクレオチド以内の位置における該RNA転写物と相補的な相補性領域を含む、項目46〜48のいずれか1項に記載の方法。
(項目50)
前記第2の安定化オリゴヌクレオチドが、前記RNA転写物の3’末端の250ヌクレオチド以内の位置における該RNA転写物と相補的な相補性領域を含む、項目46〜49のいずれか1項に記載の方法。
(項目51)
前記RNA転写物が、3’−ポリ(A)テイルを含み、前記第2の安定化オリゴヌクレオチドが、該RNA転写物のポリアデニル化ジャンクションの100ヌクレオチド以内の位置における該RNA転写物と相補的な相補性領域を含む、項目46〜50のいずれか1項に記載の方法。
(項目52)
前記第2の安定化オリゴヌクレオチドの相補性領域が、前記RNA転写物のポリアデニル化ジャンクションとすぐ隣接しているかまたは重複している、項目46〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目53)
細胞においてRNA転写物の安定性を高める方法であって、該方法は、該RNA転写物を標的化する項目64〜104のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを、該RNA転写物を発現する細胞に送達し、それにより、該RNA転写物の安定性を高める工程を含む、方法。
(項目54)
前記細胞が、インビトロにおけるものである、項目46〜53のいずれか1項に記載の方法。
(項目55)
前記細胞が、インビボにおけるものである、項目46〜53のいずれか1項に記載の方法。
(項目56)
被験体における低レベルのRNA転写物に関連する状態または疾患を処置する方法であって、該方法は、項目64〜104のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを該被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目57)
前記RNA転写物が、mRNA、非コードRNA、長い非コードRNA、miRNA、snoRNA、tRNA、snRNA、細胞外のRNAまたは他の任意の好適なRNAである、項目46〜56のいずれか1項に記載の方法。
(項目58)
前記RNA転写物が、mRNAである、項目46〜56のいずれか1項に記載の方法。
(項目59)
前記RNA転写物が、長い非コードRNAである、項目46〜56のいずれか1項に記載の方法。
(項目60)
前記RNA転写物が、ABCA1、APOA1、ATP2A2、BDNF、FXN、HBA2、HBB、HBD、HBE1、HBG1、HBG2、SMN、UTRN、PTEN、MECP2およびFOXP3からなる群より選択される遺伝子から発現されるmRNAである、項目46〜58のいずれか1項に記載の方法。
(項目61)
前記RNA転写物が、ABCA4、ABCB11、ABCB4、ABCG5、ABCG8、ADIPOQ、ALB、APOE、BCL2L11、BRCA1、CD274、CEP290、CFTR、EPO、F7、F8、FLI1、FMR1、FNDC5、GCH1、GCK、GLP1R、GRN、HAMP、HPRT1、IDO1、IGF1、IL10、IL6、KCNMA1、KCNMB1、KCNMB2、KCNMB3、KCNMB4、KLF1、KLF4、LDLR、MSX2、MYBPC3、NANOG、NF1、NKX2−1、NKX2−1−AS1、PAH、PTGS2、RB1、RPS14、RPS19、SCARB1、SERPINF1、SIRT1、SIRT6、SMAD7、ST7、STAT3、TSIXおよびXISTからなる群より選択される遺伝子から発現されるmRNAである、項目46〜58のいずれか1項に記載の方法。
(項目62)
8〜50ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドであって、該オリゴヌクレオチドは、RNA転写物の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な相補性領域を含み、該相補性領域の3’末端におけるヌクレオチドは、該RNA転写物の転写開始部位の10ヌクレオチド以内のヌクレオチドと相補的であり、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合または少なくとも1つの架橋ヌクレオチドによって連結されたヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド。
(項目63)
2つの相補性領域を含むオリゴヌクレオチドであって、該2つの相補性領域の各々は、RNA転写物の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的であり、第1の相補性領域の3’末端におけるヌクレオチドは、該RNA転写物の転写開始部位の100ヌクレオチド以内のヌクレオチドと相補的であり、第2の相補性領域は、該RNA転写物の3’末端の300ヌクレオチド以内で終わる該RNA転写物の領域と相補的である、オリゴヌクレオチド。
(項目64)
一般式5’−X 1 −X 2 −3’を含むオリゴヌクレオチドであって、式中、
X 1 は、RNA転写物の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な相補性領域を有する5〜20ヌクレオチドを含み、X 1 の相補性領域の3’末端におけるヌクレオチドは、該RNA転写物の転写開始部位におけるヌクレオチドと相補的であり;X 2 は、1〜20ヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド。
(項目65)
前記RNA転写物が、その5’末端に7−メチルグアノシンキャップを有する、項目62〜64のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目66)
前記RNA転写物が、7−メチルグアノシンキャップを有し、X 1 の相補性領域の3’末端におけるヌクレオチドは、該7−メチルグアノシンキャップに対してすぐ内側に存在する該RNA転写物のヌクレオチドと相補的である、項目64に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目67)
X 2 の5’末端における少なくとも1番目のヌクレオチドが、グアニンと相補的なピリミジンである、項目64に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目68)
X 2 の5’末端における2番目のヌクレオチドが、グアニンと相補的なピリミジンである、項目67に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目69)
X 2 が、式5’−Y 1 −Y 2 −Y 3 −3’を含み、ここで、X 2 は、Y 2 のヌクレオチドを含むループ領域およびY 3 の少なくとも2個連続したヌクレオチドとハイブリダイズしたY 1 の少なくとも2個連続したヌクレオチドを含むステム領域を有するステムループ構造を形成する、項目64に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目70)
Y 1 、Y 2 およびY 3 が、独立して、1〜10個のヌクレオチドを含む、項目69に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目71)
Y 3 が、前記ステム領域の3’末端のすぐ後ろの位置に、グアニンと相補的なピリミジンを含む、項目69または70に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目72)
グアニンと相補的な前記ピリミジンが、シトシンである、項目67〜71のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目73)
X 2 が、X 1 の相補性領域と相補的なRNA転写物の領域と重複しない該RNA転写物の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な相補性領域を含む、項目64に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目74)
X 2 の前記相補性領域が、前記RNA転写物のポリアデニル化ジャンクションの100ヌクレオチド以内に存在する、項目73に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目75)
X 2 の前記相補性領域が、前記RNA転写物のポリアデニル化ジャンクションとすぐ隣接しているかまたは重複している該RNA転写物と相補的である、項目74に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目76)
X 2 が、前記RNA転写物のポリ(A)テイルのアデニンヌクレオチドと相補的な少なくとも2個連続したピリミジンヌクレオチドをさらに含む、項目74または75に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目77)
前記RNA転写物が、mRNA、非コードRNA、長い非コードRNA、miRNAもしくはsnoRNAまたは他の任意の好適なRNAである、項目62〜76のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目78)
前記RNA転写物が、mRNA転写物であり、X 2 が、該転写物の3’−UTRにおける少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な相補性領域を含む、項目64〜77のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目79)
前記RNA転写物が、ABCA1、APOA1、ATP2A2、BDNF、FXN、HBA2、HBB、HBD、HBE1、HBG1、HBG2、SMN、UTRN、PTEN、MECP2およびFOXP3からなる群より選択される遺伝子から発現されるmRNAである、項目62〜78のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目80)
X 1 が、配列5’−CGCCCTCCAG−3’を含む、項目64に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目81)
X 2 が、配列CCを含む、項目79に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目82)
X 2 が、配列5’−CCAAAGGTC−3’を含む、任意の前述の項目79に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目83)
前記オリゴヌクレオチドが、配列5’−CGCCCTCCAGCCAAAGGTC−3’を含む、項目64に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目84)
前記RNA転写物が、ABCA4、ABCB11、ABCB4、ABCG5、ABCG8、ADIPOQ、ALB、APOE、BCL2L11、BRCA1、CD274、CEP290、CFTR、EPO、F7、F8、FLI1、FMR1、FNDC5、GCH1、GCK、GLP1R、GRN、HAMP、HPRT1、IDO1、IGF1、IL10、IL6、KCNMA1、KCNMB1、KCNMB2、KCNMB3、KCNMB4、KLF1、KLF4、LDLR、MSX2、MYBPC3、NANOG、NF1、NKX2−1、NKX2−1−AS1、PAH、PTGS2、RB1、RPS14、RPS19、SCARB1、SERPINF1、SIRT1、SIRT6、SMAD7、ST7、STAT3、TSIXおよびXISTからなる群より選択される遺伝子から発現されるmRNAである、項目62〜78のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目85)
mRNA転写物の5’−UTRの少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な第1の領域、および該mRNA転写物の3’−UTRの、ポリ(A)テイルの、またはポリアデニル化ジャンクションと重複している、少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な第2の領域を有する10〜50ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチド。
(項目86)
前記5’−UTRの少なくとも5個連続したヌクレオチドの1番目が、前記mRNA転写物の5’−メチルグアノシンキャップの10ヌクレオチド以内に存在する、項目85に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目87)
前記第2の領域が、前記ポリアデニル化ジャンクションと重複している少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的である、項目85または86に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目88)
前記第1の領域の5’末端を前記第2の領域の3’末端と連結する2〜20ヌクレオチドをさらに含む、項目85〜87のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目89)
前記第1の領域の3’末端を前記第2の領域の5’末端と連結する2〜20ヌクレオチドをさらに含む、項目85〜87のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目90)
前記オリゴヌクレオチドが、10〜50ヌクレオチド長である、項目85〜87のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目91)
前記オリゴヌクレオチドが、9〜20ヌクレオチド長である、項目85〜87のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目92)
一般式5’−X 1 −X 2 −3’を含むオリゴヌクレオチドであって、式中、
X 1 は、アデニンと塩基対を形成する2〜20個のピリミジンヌクレオチドを含み;X 2 は、ポリアデニル化されたRNA転写物の少なくとも3個連続したヌクレオチドと相補的な相補性領域を含み、X 2 の相補性領域の5’末端におけるヌクレオチドは、該RNA転写物のポリアデニル化ジャンクションに対してすぐ内側に存在する該RNA転写物のヌクレオチドと相補的である、オリゴヌクレオチド。
(項目93)
X 1 が、2〜20個のチミジンまたはウリジンを含む、項目80に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目94)
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、項目62〜93のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目95)
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含む、項目62〜93のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目96)
少なくとも1つのヌクレオチドが、2’O−メチルを含む、項目62〜95のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目97)
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのリボヌクレオチド、少なくとも1つのデオキシリボヌクレオチド、少なくとも1つの2’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチドまたは少なくとも1つの架橋ヌクレオチドを含む、項目62〜93のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目98)
前記架橋ヌクレオチドが、LNAヌクレオチド、cEtヌクレオチドまたはENA修飾ヌクレオチドである、項目97に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目99)
前記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、LNAヌクレオチドである、項目64〜98のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目100)
前記オリゴヌクレオチドのヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと2’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチド、2’−O−メチルヌクレオチドまたは架橋ヌクレオチドとが交互になっているものを含む、項目64〜99のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目101)
前記オリゴヌクレオチドが、ミックスマーである、項目64〜94のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目102)
前記オリゴヌクレオチドが、モルホリノである、項目64〜94のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目103)
表3、7、8または9に示されているようなヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチド。
(項目104)
表3、7、8または9に示されているようなヌクレオチド配列の少なくとも8ヌクレオチドのフラグメントを含むオリゴヌクレオチド。
(項目105)
ヌクレオシド間結合を介して連結された5〜25個のヌクレオチドを有する第1のオリゴヌクレオチドおよびヌクレオシド間結合を介して連結された5〜25個のヌクレオチドを有する第2のオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、ここで、該第1のオリゴヌクレオチドは、RNA転写物の5’末端の100ヌクレオチド以内の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的であり、該第2のオリゴヌクレオチドは、RNA転写物の3’末端の100ヌクレオチド以内の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的である、組成物。
(項目106)
前記第1のオリゴヌクレオチドと第2のオリゴヌクレオチドとが、前記RNA転写物と相補的な配列を有するオリゴヌクレオチドではないリンカーによってつなげられている、項目105に記載の組成物。
(項目107)
前記リンカーが、オリゴヌクレオチドである、項目106に記載の組成物。
(項目108)
前記リンカーが、ポリペプチドである、項目106に記載の組成物。
(項目109)
複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、ここで、該オリゴヌクレオチドの少なくとも75%の各々は、項目64〜104のいずれか1項から選択されるオリゴヌクレオチドである、組成物。
(項目110)
前記オリゴヌクレオチドが、一価カチオンと複合体を形成している、項目109に記載の組成物。
(項目111)
前記オリゴヌクレオチドが、凍結乾燥された形態で存在する、項目109または110に記載の組成物。
(項目112)
前記オリゴヌクレオチドが、水溶液で存在する、項目109または110に記載の組成物。
(項目113)
項目64〜104のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドおよびキャリアを含む組成物。
(項目114)
項目64〜104のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを緩衝液中に含む組成物。
(項目115)
キャリアに結合体化された項目64〜104のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを含む組成物。
(項目116)
前記キャリアが、ペプチドである、項目115に記載の組成物。
(項目117)
前記キャリアが、ステロイドである、項目115に記載の組成物。
(項目118)
項目64〜104のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
(項目119)
項目109〜118のいずれか1項に記載の組成物が収容されている容器を備えるキット。
(項目120)
細胞においてタンパク質の発現を増加させるための方法であって、該方法は、該タンパク質をコードする環状化した合成RNAを細胞に送達する工程を含み、該細胞における該タンパク質の合成は、該細胞への該環状化した合成RNAの送達後に増加する、方法。
(項目121)
前記環状化した合成RNAが、1つまたはそれを超える修飾ヌクレオチドを含む、項目120に記載の方法。
(項目122)
合成RNAを安定化する方法であって、該方法は、該合成RNAの5’領域を標的化する第1の安定化オリゴヌクレオチドおよび該合成RNAの3’領域を標的化する第2の安定化オリゴヌクレオチドと該合成RNAを、該第1の安定化オリゴヌクレオチドおよび第2の安定化オリゴヌクレオチドが該合成RNA上の標的配列とハイブリダイズする条件下で接触させる工程を含み、該合成RNAが、該第1および第2の安定化オリゴヌクレオチドとハイブリダイズしたとき、環状化した生成物を形成することができるように、該第1の安定化オリゴヌクレオチドは、該第2の安定化オリゴヌクレオチドと共有結合的に連結されている、方法。
(項目123)
前記合成RNAを、前記第1および第2の安定化オリゴヌクレオチドと細胞の外側で接触させる、項目122に記載の方法。
(項目124)
細胞に合成RNAを送達する方法であって、該方法は、
該合成RNAの5’領域を標的化する第1の安定化オリゴヌクレオチドおよび該合成RNAの3’領域を標的化する第2の安定化オリゴヌクレオチドと該合成RNAを、該第1の安定化オリゴヌクレオチドおよび第2の安定化オリゴヌクレオチドが該合成RNA上の標的配列とハイブリダイズする条件下で接触させる工程であって、該合成RNAが、該第1および第2の安定化オリゴヌクレオチドとハイブリダイズしたとき、環状化した生成物を形成することができるように、該第1の安定化オリゴヌクレオチドは、該第2の安定化オリゴヌクレオチドと共有結合的に連結されている、工程;および
該環状化した生成物を該細胞に送達する工程
を含む、方法。
(項目125)
前記第1の安定化オリゴヌクレオチドと第2の安定化オリゴヌクレオチドとが、ヌクレオシド間結合を介して共有結合的に連結されている、項目122〜124のいずれか1項に記載の方法。
(項目126)
前記第1の安定化オリゴヌクレオチドと第2の安定化オリゴヌクレオチドとが、オリゴヌクレオチドを介して共有結合的に連結されている、項目124または125に記載の方法。
(項目127)
前記第1の安定化オリゴヌクレオチドと第2の安定化オリゴヌクレオチドとが、本明細書中に開示される任意の適切なリンカーを介して共有結合的に連結されている、項目126に記載の組成物。
(項目128)
前記第1の安定化オリゴヌクレオチドが、前記合成RNAの5’末端における1番目のヌクレオチドの10ヌクレオチド以内の位置における該合成RNAと相補的な相補性領域を含む、項目122〜127のいずれか1項に記載の方法。
(項目129)
前記合成RNAが、5’−メチルグアノシンキャップを含み、前記第1の安定化オリゴヌクレオチドが、該5’−メチルグアノシンキャップに対してすぐ内側のヌクレオチドの10ヌクレオチド以内の位置における該合成RNAと相補的な相補性領域を含む、項目122〜128のいずれか1項に記載の方法。
(項目130)
前記第2の安定化オリゴヌクレオチドが、前記合成RNAの3’末端の250ヌクレオチド以内の位置における該合成RNAと相補的な相補性領域を含む、項目122〜129のいずれか1項に記載の方法。
(項目131)
前記合成RNAが、3’−ポリ(A)テイルを含み、前記第2の安定化オリゴヌクレオチドが、該合成RNAのポリアデニル化ジャンクションの100ヌクレオチド以内の位置における該合成RNAと相補的な相補性領域を含む、項目122〜130のいずれか1項に記載の方法。
(項目132)
前記第2の安定化オリゴヌクレオチドの相補性領域が、前記合成RNAのポリアデニル化ジャンクションとすぐ隣接しているかまたは重複している、項目122〜131のいずれか1項に記載の方法。
(項目133)
前記合成RNAが、1つまたはそれを超える修飾ヌクレオチドを含む、項目120〜132のいずれか1項に記載の方法。
(項目134)
前記1つまたはそれを超える修飾ヌクレオチドが、2’−アミノ−2’−デオキシヌクレオチド、2’−アジド−2’−デオキシヌクレオチド、2’−フルオロ−2’−デオキシヌクレオチド、2’−O−メチル−ヌクレオチド、2’糖超修飾剤、2’−修飾熱安定性向上剤、2’−フルオロ−2’−デオキシアデノシン−5’−三リン酸、2’−フルオロ−2’−デオキシシチジン−5’−三リン酸、2’−フルオロ−2’−デオキシグアノシン−5’−三リン酸、2’−フルオロ−2’−デオキシウリジン−5’−三リン酸、2’−O−メチルアデノシン−5’−三リン酸、2’−O−メチルシチジン−5’−三リン酸、2’−O−メチルグアノシン−5’−三リン酸、2’−O−メチルウリジン−5’−三リン酸、シュードウリジン−5’−三リン酸、2’−O−メチルイノシン−5’−三リン酸、2’−アミノ−2’−デオキシシチジン−5’−三リン酸、2’−アミノ−2’−デオキシウリジン−5’−三リン酸、2’−アジド−2’−デオキシシチジン−5’−三リン酸、2’−アジド−2’−デオキシウリジン−5’−三リン酸、2’−O−メチルシュードウリジン−5’−三リン酸、2’−O−メチル−5−メチルウリジン−5’−三リン酸、2’−アジド−2’−デオキシアデノシン−5’−三リン酸、2’−アミノ−2’−デオキシアデノシン−5’−三リン酸、2’−フルオロ−チミジン−5’−三リン酸、2’−アジド−2’−デオキシグアノシン−5’−三リン酸、2’−アミノ−2’−デオキシグアノシン−5’−三リン酸およびN4−メチルシチジン−5’−三リン酸からなる群より選択される、項目133に記載の方法。
(項目135)
1つまたはそれを超える修飾ヌクレオチドを含む環状化した合成RNA。
(項目136)
合成RNAの5’領域とハイブリダイズされる第1の安定化オリゴヌクレオチド、および 該合成の3’領域とハイブリダイズされる第2の安定化オリゴヌクレオチドを含み、該第1の安定化オリゴヌクレオチドは、該第2の安定化オリゴヌクレオチドと共有結合的に連結され、該合成RNAとともに、環状化した生成物を形成する、項目135に記載の環状化した合成RNA。
(項目137)
項目135または136に記載の環状化した合成RNAおよび薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物。
(項目138)
項目135または136に記載の環状化した合成RNA、ならびにナノ粒子、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)(PLGA)ミクロスフェア、リピドイド、リポプレックス、リポソーム、ポリマー、炭水化物(単糖類を含む)、カチオン性脂質、フィブリンゲル、フィブリンヒドロゲル、フィブリン糊、フィブリンシーラント、フィブリノゲン、トロンビンおよび迅速に排除される脂質ナノ粒子(reLNP)のうちの1つまたはそれを超えるものを含む組成物。
(項目139)
前記環状化した合成RNAが、GalNacなどの炭水化物または他の標的化部分に結
合体化される、項目135に記載の環状化した合成RNA。
(項目140)
前記第1または第2の安定化オリゴヌクレオチドが、GalNacなどの炭水化物また
は他の標的化部分に結合体化される、項目135に記載の環状化した合成RNA。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
細胞において遺伝子発現を増加させる方法であって、該方法は、
一般式5’−X 1 −X 2 −3’を含むオリゴヌクレオチドを細胞に送達する工程を含み、
式中、X 1 は、該遺伝子によってコードされるRNA転写物の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な相補性領域を有する5〜20ヌクレオチドを含み、X 1 の該相補性領域の3’末端におけるヌクレオチドは、該RNA転写物の転写開始部位におけるヌクレオチドと相補的であり;X 2 は、1〜20ヌクレオチドを含む、方法。
(項目2)
前記RNA転写物が、その5’末端に7−メチルグアノシンキャップを有する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記RNA転写物が、7−メチルグアノシンキャップを有し、X 1 の前記相補性領域の3’末端におけるヌクレオチドが、該7−メチルグアノシンキャップに対してすぐ内側に存在する該RNA転写物のヌクレオチドと相補的である、項目1に記載の方法。
(項目4)
X 2 の5’末端における少なくとも1番目のヌクレオチドが、グアニンと相補的なピリミジンである、項目1に記載の方法。
(項目5)
X 2 の5’末端における2番目のヌクレオチドが、グアニンと相補的なピリミジンである、項目2に記載の方法。
(項目6)
X 2 が、式5’−Y 1 −Y 2 −Y 3 −3’を含み、ここで、X 2 は、Y 2 のヌクレオチドを含むループ領域およびY 3 の少なくとも2個連続したヌクレオチドとハイブリダイズしたY 1 の少なくとも2個連続したヌクレオチドを含むステム領域を有するステムループ構造を形成する、項目1に記載の方法。
(項目7)
Y 1 、Y 2 およびY 3 が、独立して、1〜10個のヌクレオチドを含む、項目6に記載の方法。
(項目8)
Y 3 が、前記ステム領域の3’末端のすぐ後ろの位置に、グアニンと相補的なピリミジンを含む、項目6または7に記載の方法。
(項目9)
グアニンと相補的な前記ピリミジンが、シトシンである、項目2〜8のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
X 2 が、X 1 の相補性領域と相補的なRNA転写物の領域と重複しない該RNA転写物の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な相補性領域を含む、項目1に記載の方法。
(項目11)
X 2 の前記相補性領域が、前記RNA転写物のポリアデニル化ジャンクションの100ヌクレオチド以内に存在する、項目10に記載の方法。
(項目12)
X 2 の前記相補性領域が、前記RNA転写物のポリアデニル化ジャンクションとすぐ隣接しているかまたは重複している該RNA転写物と相補的である、項目11に記載の方法。
(項目13)
X 2 が、前記RNA転写物のポリ(A)テイルのアデニンヌクレオチドと相補的な少なくとも2個連続したピリミジンヌクレオチドをさらに含む、項目11または12に記載の方法。
(項目14)
前記RNA転写物が、mRNA、非コードRNA、長い非コードRNA、miRNAもしくはsnoRNAまたは他の任意の好適なRNAである、項目1〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記RNA転写物が、mRNA転写物であり、X 2 が、該転写物の3’−UTRにおける少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な相補性領域を含む、項目1〜14のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
前記RNA転写物が、mRNAであり、送達により、該mRNAによってコードされるタンパク質のレベルが上昇する、項目1〜15のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
前記mRNAによってコードされるタンパク質のレベルの上昇が、前記オリゴヌクレオチドが送達されていなかった適切なコントロール細胞と比べて少なくとも50%の上昇である、項目16のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
前記RNA転写物が、ABCA1、APOA1、ATP2A2、BDNF、FXN、HBA2、HBB、HBD、HBE1、HBG1、HBG2、SMN、UTRN、PTEN、MECP2およびFOXP3からなる群より選択される遺伝子から発現されるmRNAである、項目1〜15のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
X 1 が、配列5’−CGCCCTCCAG−3’を含む、項目1に記載の方法。
(項目20)
X 2 が、配列CCを含む、項目19に記載の方法。
(項目21)
X 2 が、配列5’−CCAAAGGTC−3’を含む、任意の前述の項目20に記載の方法。
(項目22)
前記オリゴヌクレオチドが、配列5’−CGCCCTCCAGCCAAAGGTC−3’を含む、項目1に記載の方法。
(項目23)
前記RNA転写物が、ABCA4、ABCB11、ABCB4、ABCG5、ABCG8、ADIPOQ、ALB、APOE、BCL2L11、BRCA1、CD274、CEP290、CFTR、EPO、F7、F8、FLI1、FMR1、FNDC5、GCH1、GCK、GLP1R、GRN、HAMP、HPRT1、IDO1、IGF1、IL10、IL6、KCNMA1、KCNMB1、KCNMB2、KCNMB3、KCNMB4、KLF1、KLF4、LDLR、MSX2、MYBPC3、NANOG、NF1、NKX2−1、NKX2−1−AS1、PAH、PTGS2、RB1、RPS14、RPS19、SCARB1、SERPINF1、SIRT1、SIRT6、SMAD7、ST7、STAT3、TSIXおよびXISTからなる群より選択される遺伝子から発現されるmRNAである、項目1〜22のいずれか1項に記載の方法。
(項目24)
細胞において遺伝子発現を増加させる方法であって、該方法は、該遺伝子によってコードされるmRNA転写物の5’−UTRの少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な第1の領域、および該mRNA転写物の3’−UTRの、ポリ(A)テイルの、またはポリアデニル化ジャンクションと重複している、少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な第2の領域を有する10〜50ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドを細胞に送達する工程を含む、方法。
(項目25)
前記5’−UTRの少なくとも5個連続したヌクレオチドの1番目が、前記mRNA転写物の5’−メチルグアノシンキャップの10ヌクレオチド以内に存在する、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記第2の領域が、前記ポリアデニル化ジャンクションと重複している少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的である、項目24または25に記載の方法。
(項目27)
前記第1の領域の5’末端を前記第2の領域の3’末端と連結する2〜20ヌクレオチドをさらに含む、項目24〜26のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記第1の領域の3’末端を前記第2の領域の5’末端と連結する2〜20ヌクレオチドをさらに含む、項目24〜26のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
前記オリゴヌクレオチドが、10〜50ヌクレオチド長である、項目24〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
前記オリゴヌクレオチドが、9〜20ヌクレオチド長である、項目24〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
細胞において遺伝子発現を増加させる方法であって、該方法は、一般式5’−X 1 −X 2 −3’を含むオリゴヌクレオチドを細胞に送達する工程を含み、式中、X 1 は、アデニンと塩基対を形成する2〜20個のピリミジンヌクレオチドを含み;X 2 は、該遺伝子によってコードされるポリアデニル化されたRNA転写物の少なくとも3個連続したヌクレオチドと相補的な相補性領域を含み、X 2 の相補性領域の5’末端におけるヌクレオチドは、該RNA転写物のポリアデニル化ジャンクションに対してすぐ内側に存在する該RNA転写物のヌクレオチドと相補的である、方法。
(項目32)
X 1 が、2〜20個のチミジンまたはウリジンを含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、項目1〜32のいずれか1項に記載の方法。
(項目34)
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含む、項目1〜33のいずれか1項に記載の方法。
(項目35)
少なくとも1つのヌクレオチドが、2’O−メチルを含む、項目1〜34のいずれか1項に記載の方法。
(項目36)
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのリボヌクレオチド、少なくとも1つのデオキシリボヌクレオチド、少なくとも1つの2’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチドまたは少なくとも1つの架橋ヌクレオチドを含む、項目1〜35のいずれか1項に記載の方法。
(項目37)
前記架橋ヌクレオチドが、LNAヌクレオチド、cEtヌクレオチドまたはENA修飾ヌクレオチドである、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、LNAヌクレオチドである、項目1〜37のいずれか1項に記載の方法。
(項目39)
前記オリゴヌクレオチドのヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと2’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチド、2’−O−メチルヌクレオチドまたは架橋ヌクレオチドとが交互になっているものを含む、項目1〜38のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目40)
前記オリゴヌクレオチドが、ミックスマーである、項目1〜39のいずれか1項に記載の方法。
(項目41)
前記オリゴヌクレオチドが、モルホリノである、項目1〜40のいずれか1項に記載の方法。
(項目42)
前記細胞が、インビトロにおけるものである、項目1〜41のいずれか1項に記載の方法。
(項目43)
前記細胞が、インビボにおけるものである、項目1〜41のいずれか1項に記載の方法。
(項目44)
細胞において遺伝子発現を増加させる方法であって、該方法は、該遺伝子のRNA転写物を発現している細胞に、8〜50ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドを送達する工程を含み、該オリゴヌクレオチドは、RNA転写物の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な相補性領域を含み、該相補性領域の3’末端におけるヌクレオチドは、該RNA転写物の転写開始部位の10ヌクレオチド以内のヌクレオチドと相補的であり、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合または少なくとも1つの架橋ヌクレオチドによって連結されたヌクレオチドを含む、方法。
(項目45)
細胞において遺伝子発現を増加させる方法であって、該方法は、該遺伝子のRNA転写物を発現している細胞に、2つの相補性領域を含むオリゴヌクレオチドを送達する工程を含み、該2つの相補性領域の各々は、RNA転写物の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的であり、第1の相補性領域の3’末端におけるヌクレオチドは、該RNA転写物の転写開始部位の100ヌクレオチド以内のヌクレオチドと相補的であり、第2の相補性領域は、該RNA転写物の3’末端の300ヌクレオチド以内で終わる該RNA転写物の領域と相補的である、方法。
(項目46)
細胞においてRNA転写物の安定性を高める方法であって、該方法は、該RNA転写物の5’領域を標的化する第1の安定化オリゴヌクレオチドおよび該RNA転写物の3’領域を標的化する第2の安定化オリゴヌクレオチドを該細胞に送達する工程を含む、方法。
(項目47)
前記第1の安定化オリゴヌクレオチドが、前記第2の安定化オリゴヌクレオチドと共有結合的に連結されている、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記第1の安定化オリゴヌクレオチドが、前記RNA転写物の5’末端における1番目に転写されたヌクレオチドの10ヌクレオチド以内の位置における該RNA転写物と相補的な相補性領域を含む、項目46または47に記載の方法。
(項目49)
前記RNA転写物が、5’−メチルグアノシンキャップを含み、前記第1の安定化オリゴヌクレオチドが、該5’−メチルグアノシンキャップに対してすぐ内側のヌクレオチドの10ヌクレオチド以内の位置における該RNA転写物と相補的な相補性領域を含む、項目46〜48のいずれか1項に記載の方法。
(項目50)
前記第2の安定化オリゴヌクレオチドが、前記RNA転写物の3’末端の250ヌクレオチド以内の位置における該RNA転写物と相補的な相補性領域を含む、項目46〜49のいずれか1項に記載の方法。
(項目51)
前記RNA転写物が、3’−ポリ(A)テイルを含み、前記第2の安定化オリゴヌクレオチドが、該RNA転写物のポリアデニル化ジャンクションの100ヌクレオチド以内の位置における該RNA転写物と相補的な相補性領域を含む、項目46〜50のいずれか1項に記載の方法。
(項目52)
前記第2の安定化オリゴヌクレオチドの相補性領域が、前記RNA転写物のポリアデニル化ジャンクションとすぐ隣接しているかまたは重複している、項目46〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目53)
細胞においてRNA転写物の安定性を高める方法であって、該方法は、該RNA転写物を標的化する項目64〜104のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを、該RNA転写物を発現する細胞に送達し、それにより、該RNA転写物の安定性を高める工程を含む、方法。
(項目54)
前記細胞が、インビトロにおけるものである、項目46〜53のいずれか1項に記載の方法。
(項目55)
前記細胞が、インビボにおけるものである、項目46〜53のいずれか1項に記載の方法。
(項目56)
被験体における低レベルのRNA転写物に関連する状態または疾患を処置する方法であって、該方法は、項目64〜104のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを該被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目57)
前記RNA転写物が、mRNA、非コードRNA、長い非コードRNA、miRNA、snoRNA、tRNA、snRNA、細胞外のRNAまたは他の任意の好適なRNAである、項目46〜56のいずれか1項に記載の方法。
(項目58)
前記RNA転写物が、mRNAである、項目46〜56のいずれか1項に記載の方法。
(項目59)
前記RNA転写物が、長い非コードRNAである、項目46〜56のいずれか1項に記載の方法。
(項目60)
前記RNA転写物が、ABCA1、APOA1、ATP2A2、BDNF、FXN、HBA2、HBB、HBD、HBE1、HBG1、HBG2、SMN、UTRN、PTEN、MECP2およびFOXP3からなる群より選択される遺伝子から発現されるmRNAである、項目46〜58のいずれか1項に記載の方法。
(項目61)
前記RNA転写物が、ABCA4、ABCB11、ABCB4、ABCG5、ABCG8、ADIPOQ、ALB、APOE、BCL2L11、BRCA1、CD274、CEP290、CFTR、EPO、F7、F8、FLI1、FMR1、FNDC5、GCH1、GCK、GLP1R、GRN、HAMP、HPRT1、IDO1、IGF1、IL10、IL6、KCNMA1、KCNMB1、KCNMB2、KCNMB3、KCNMB4、KLF1、KLF4、LDLR、MSX2、MYBPC3、NANOG、NF1、NKX2−1、NKX2−1−AS1、PAH、PTGS2、RB1、RPS14、RPS19、SCARB1、SERPINF1、SIRT1、SIRT6、SMAD7、ST7、STAT3、TSIXおよびXISTからなる群より選択される遺伝子から発現されるmRNAである、項目46〜58のいずれか1項に記載の方法。
(項目62)
8〜50ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドであって、該オリゴヌクレオチドは、RNA転写物の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な相補性領域を含み、該相補性領域の3’末端におけるヌクレオチドは、該RNA転写物の転写開始部位の10ヌクレオチド以内のヌクレオチドと相補的であり、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合または少なくとも1つの架橋ヌクレオチドによって連結されたヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド。
(項目63)
2つの相補性領域を含むオリゴヌクレオチドであって、該2つの相補性領域の各々は、RNA転写物の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的であり、第1の相補性領域の3’末端におけるヌクレオチドは、該RNA転写物の転写開始部位の100ヌクレオチド以内のヌクレオチドと相補的であり、第2の相補性領域は、該RNA転写物の3’末端の300ヌクレオチド以内で終わる該RNA転写物の領域と相補的である、オリゴヌクレオチド。
(項目64)
一般式5’−X 1 −X 2 −3’を含むオリゴヌクレオチドであって、式中、
X 1 は、RNA転写物の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な相補性領域を有する5〜20ヌクレオチドを含み、X 1 の相補性領域の3’末端におけるヌクレオチドは、該RNA転写物の転写開始部位におけるヌクレオチドと相補的であり;X 2 は、1〜20ヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド。
(項目65)
前記RNA転写物が、その5’末端に7−メチルグアノシンキャップを有する、項目62〜64のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目66)
前記RNA転写物が、7−メチルグアノシンキャップを有し、X 1 の相補性領域の3’末端におけるヌクレオチドは、該7−メチルグアノシンキャップに対してすぐ内側に存在する該RNA転写物のヌクレオチドと相補的である、項目64に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目67)
X 2 の5’末端における少なくとも1番目のヌクレオチドが、グアニンと相補的なピリミジンである、項目64に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目68)
X 2 の5’末端における2番目のヌクレオチドが、グアニンと相補的なピリミジンである、項目67に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目69)
X 2 が、式5’−Y 1 −Y 2 −Y 3 −3’を含み、ここで、X 2 は、Y 2 のヌクレオチドを含むループ領域およびY 3 の少なくとも2個連続したヌクレオチドとハイブリダイズしたY 1 の少なくとも2個連続したヌクレオチドを含むステム領域を有するステムループ構造を形成する、項目64に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目70)
Y 1 、Y 2 およびY 3 が、独立して、1〜10個のヌクレオチドを含む、項目69に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目71)
Y 3 が、前記ステム領域の3’末端のすぐ後ろの位置に、グアニンと相補的なピリミジンを含む、項目69または70に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目72)
グアニンと相補的な前記ピリミジンが、シトシンである、項目67〜71のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目73)
X 2 が、X 1 の相補性領域と相補的なRNA転写物の領域と重複しない該RNA転写物の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な相補性領域を含む、項目64に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目74)
X 2 の前記相補性領域が、前記RNA転写物のポリアデニル化ジャンクションの100ヌクレオチド以内に存在する、項目73に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目75)
X 2 の前記相補性領域が、前記RNA転写物のポリアデニル化ジャンクションとすぐ隣接しているかまたは重複している該RNA転写物と相補的である、項目74に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目76)
X 2 が、前記RNA転写物のポリ(A)テイルのアデニンヌクレオチドと相補的な少なくとも2個連続したピリミジンヌクレオチドをさらに含む、項目74または75に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目77)
前記RNA転写物が、mRNA、非コードRNA、長い非コードRNA、miRNAもしくはsnoRNAまたは他の任意の好適なRNAである、項目62〜76のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目78)
前記RNA転写物が、mRNA転写物であり、X 2 が、該転写物の3’−UTRにおける少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な相補性領域を含む、項目64〜77のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目79)
前記RNA転写物が、ABCA1、APOA1、ATP2A2、BDNF、FXN、HBA2、HBB、HBD、HBE1、HBG1、HBG2、SMN、UTRN、PTEN、MECP2およびFOXP3からなる群より選択される遺伝子から発現されるmRNAである、項目62〜78のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目80)
X 1 が、配列5’−CGCCCTCCAG−3’を含む、項目64に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目81)
X 2 が、配列CCを含む、項目79に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目82)
X 2 が、配列5’−CCAAAGGTC−3’を含む、任意の前述の項目79に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目83)
前記オリゴヌクレオチドが、配列5’−CGCCCTCCAGCCAAAGGTC−3’を含む、項目64に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目84)
前記RNA転写物が、ABCA4、ABCB11、ABCB4、ABCG5、ABCG8、ADIPOQ、ALB、APOE、BCL2L11、BRCA1、CD274、CEP290、CFTR、EPO、F7、F8、FLI1、FMR1、FNDC5、GCH1、GCK、GLP1R、GRN、HAMP、HPRT1、IDO1、IGF1、IL10、IL6、KCNMA1、KCNMB1、KCNMB2、KCNMB3、KCNMB4、KLF1、KLF4、LDLR、MSX2、MYBPC3、NANOG、NF1、NKX2−1、NKX2−1−AS1、PAH、PTGS2、RB1、RPS14、RPS19、SCARB1、SERPINF1、SIRT1、SIRT6、SMAD7、ST7、STAT3、TSIXおよびXISTからなる群より選択される遺伝子から発現されるmRNAである、項目62〜78のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目85)
mRNA転写物の5’−UTRの少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な第1の領域、および該mRNA転写物の3’−UTRの、ポリ(A)テイルの、またはポリアデニル化ジャンクションと重複している、少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的な第2の領域を有する10〜50ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチド。
(項目86)
前記5’−UTRの少なくとも5個連続したヌクレオチドの1番目が、前記mRNA転写物の5’−メチルグアノシンキャップの10ヌクレオチド以内に存在する、項目85に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目87)
前記第2の領域が、前記ポリアデニル化ジャンクションと重複している少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的である、項目85または86に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目88)
前記第1の領域の5’末端を前記第2の領域の3’末端と連結する2〜20ヌクレオチドをさらに含む、項目85〜87のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目89)
前記第1の領域の3’末端を前記第2の領域の5’末端と連結する2〜20ヌクレオチドをさらに含む、項目85〜87のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目90)
前記オリゴヌクレオチドが、10〜50ヌクレオチド長である、項目85〜87のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目91)
前記オリゴヌクレオチドが、9〜20ヌクレオチド長である、項目85〜87のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目92)
一般式5’−X 1 −X 2 −3’を含むオリゴヌクレオチドであって、式中、
X 1 は、アデニンと塩基対を形成する2〜20個のピリミジンヌクレオチドを含み;X 2 は、ポリアデニル化されたRNA転写物の少なくとも3個連続したヌクレオチドと相補的な相補性領域を含み、X 2 の相補性領域の5’末端におけるヌクレオチドは、該RNA転写物のポリアデニル化ジャンクションに対してすぐ内側に存在する該RNA転写物のヌクレオチドと相補的である、オリゴヌクレオチド。
(項目93)
X 1 が、2〜20個のチミジンまたはウリジンを含む、項目80に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目94)
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、項目62〜93のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目95)
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含む、項目62〜93のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目96)
少なくとも1つのヌクレオチドが、2’O−メチルを含む、項目62〜95のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目97)
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのリボヌクレオチド、少なくとも1つのデオキシリボヌクレオチド、少なくとも1つの2’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチドまたは少なくとも1つの架橋ヌクレオチドを含む、項目62〜93のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目98)
前記架橋ヌクレオチドが、LNAヌクレオチド、cEtヌクレオチドまたはENA修飾ヌクレオチドである、項目97に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目99)
前記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、LNAヌクレオチドである、項目64〜98のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目100)
前記オリゴヌクレオチドのヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと2’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチド、2’−O−メチルヌクレオチドまたは架橋ヌクレオチドとが交互になっているものを含む、項目64〜99のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目101)
前記オリゴヌクレオチドが、ミックスマーである、項目64〜94のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目102)
前記オリゴヌクレオチドが、モルホリノである、項目64〜94のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目103)
表3、7、8または9に示されているようなヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチド。
(項目104)
表3、7、8または9に示されているようなヌクレオチド配列の少なくとも8ヌクレオチドのフラグメントを含むオリゴヌクレオチド。
(項目105)
ヌクレオシド間結合を介して連結された5〜25個のヌクレオチドを有する第1のオリゴヌクレオチドおよびヌクレオシド間結合を介して連結された5〜25個のヌクレオチドを有する第2のオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、ここで、該第1のオリゴヌクレオチドは、RNA転写物の5’末端の100ヌクレオチド以内の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的であり、該第2のオリゴヌクレオチドは、RNA転写物の3’末端の100ヌクレオチド以内の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的である、組成物。
(項目106)
前記第1のオリゴヌクレオチドと第2のオリゴヌクレオチドとが、前記RNA転写物と相補的な配列を有するオリゴヌクレオチドではないリンカーによってつなげられている、項目105に記載の組成物。
(項目107)
前記リンカーが、オリゴヌクレオチドである、項目106に記載の組成物。
(項目108)
前記リンカーが、ポリペプチドである、項目106に記載の組成物。
(項目109)
複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、ここで、該オリゴヌクレオチドの少なくとも75%の各々は、項目64〜104のいずれか1項から選択されるオリゴヌクレオチドである、組成物。
(項目110)
前記オリゴヌクレオチドが、一価カチオンと複合体を形成している、項目109に記載の組成物。
(項目111)
前記オリゴヌクレオチドが、凍結乾燥された形態で存在する、項目109または110に記載の組成物。
(項目112)
前記オリゴヌクレオチドが、水溶液で存在する、項目109または110に記載の組成物。
(項目113)
項目64〜104のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドおよびキャリアを含む組成物。
(項目114)
項目64〜104のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを緩衝液中に含む組成物。
(項目115)
キャリアに結合体化された項目64〜104のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを含む組成物。
(項目116)
前記キャリアが、ペプチドである、項目115に記載の組成物。
(項目117)
前記キャリアが、ステロイドである、項目115に記載の組成物。
(項目118)
項目64〜104のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
(項目119)
項目109〜118のいずれか1項に記載の組成物が収容されている容器を備えるキット。
(項目120)
細胞においてタンパク質の発現を増加させるための方法であって、該方法は、該タンパク質をコードする環状化した合成RNAを細胞に送達する工程を含み、該細胞における該タンパク質の合成は、該細胞への該環状化した合成RNAの送達後に増加する、方法。
(項目121)
前記環状化した合成RNAが、1つまたはそれを超える修飾ヌクレオチドを含む、項目120に記載の方法。
(項目122)
合成RNAを安定化する方法であって、該方法は、該合成RNAの5’領域を標的化する第1の安定化オリゴヌクレオチドおよび該合成RNAの3’領域を標的化する第2の安定化オリゴヌクレオチドと該合成RNAを、該第1の安定化オリゴヌクレオチドおよび第2の安定化オリゴヌクレオチドが該合成RNA上の標的配列とハイブリダイズする条件下で接触させる工程を含み、該合成RNAが、該第1および第2の安定化オリゴヌクレオチドとハイブリダイズしたとき、環状化した生成物を形成することができるように、該第1の安定化オリゴヌクレオチドは、該第2の安定化オリゴヌクレオチドと共有結合的に連結されている、方法。
(項目123)
前記合成RNAを、前記第1および第2の安定化オリゴヌクレオチドと細胞の外側で接触させる、項目122に記載の方法。
(項目124)
細胞に合成RNAを送達する方法であって、該方法は、
該合成RNAの5’領域を標的化する第1の安定化オリゴヌクレオチドおよび該合成RNAの3’領域を標的化する第2の安定化オリゴヌクレオチドと該合成RNAを、該第1の安定化オリゴヌクレオチドおよび第2の安定化オリゴヌクレオチドが該合成RNA上の標的配列とハイブリダイズする条件下で接触させる工程であって、該合成RNAが、該第1および第2の安定化オリゴヌクレオチドとハイブリダイズしたとき、環状化した生成物を形成することができるように、該第1の安定化オリゴヌクレオチドは、該第2の安定化オリゴヌクレオチドと共有結合的に連結されている、工程;および
該環状化した生成物を該細胞に送達する工程
を含む、方法。
(項目125)
前記第1の安定化オリゴヌクレオチドと第2の安定化オリゴヌクレオチドとが、ヌクレオシド間結合を介して共有結合的に連結されている、項目122〜124のいずれか1項に記載の方法。
(項目126)
前記第1の安定化オリゴヌクレオチドと第2の安定化オリゴヌクレオチドとが、オリゴヌクレオチドを介して共有結合的に連結されている、項目124または125に記載の方法。
(項目127)
前記第1の安定化オリゴヌクレオチドと第2の安定化オリゴヌクレオチドとが、本明細書中に開示される任意の適切なリンカーを介して共有結合的に連結されている、項目126に記載の組成物。
(項目128)
前記第1の安定化オリゴヌクレオチドが、前記合成RNAの5’末端における1番目のヌクレオチドの10ヌクレオチド以内の位置における該合成RNAと相補的な相補性領域を含む、項目122〜127のいずれか1項に記載の方法。
(項目129)
前記合成RNAが、5’−メチルグアノシンキャップを含み、前記第1の安定化オリゴヌクレオチドが、該5’−メチルグアノシンキャップに対してすぐ内側のヌクレオチドの10ヌクレオチド以内の位置における該合成RNAと相補的な相補性領域を含む、項目122〜128のいずれか1項に記載の方法。
(項目130)
前記第2の安定化オリゴヌクレオチドが、前記合成RNAの3’末端の250ヌクレオチド以内の位置における該合成RNAと相補的な相補性領域を含む、項目122〜129のいずれか1項に記載の方法。
(項目131)
前記合成RNAが、3’−ポリ(A)テイルを含み、前記第2の安定化オリゴヌクレオチドが、該合成RNAのポリアデニル化ジャンクションの100ヌクレオチド以内の位置における該合成RNAと相補的な相補性領域を含む、項目122〜130のいずれか1項に記載の方法。
(項目132)
前記第2の安定化オリゴヌクレオチドの相補性領域が、前記合成RNAのポリアデニル化ジャンクションとすぐ隣接しているかまたは重複している、項目122〜131のいずれか1項に記載の方法。
(項目133)
前記合成RNAが、1つまたはそれを超える修飾ヌクレオチドを含む、項目120〜132のいずれか1項に記載の方法。
(項目134)
前記1つまたはそれを超える修飾ヌクレオチドが、2’−アミノ−2’−デオキシヌクレオチド、2’−アジド−2’−デオキシヌクレオチド、2’−フルオロ−2’−デオキシヌクレオチド、2’−O−メチル−ヌクレオチド、2’糖超修飾剤、2’−修飾熱安定性向上剤、2’−フルオロ−2’−デオキシアデノシン−5’−三リン酸、2’−フルオロ−2’−デオキシシチジン−5’−三リン酸、2’−フルオロ−2’−デオキシグアノシン−5’−三リン酸、2’−フルオロ−2’−デオキシウリジン−5’−三リン酸、2’−O−メチルアデノシン−5’−三リン酸、2’−O−メチルシチジン−5’−三リン酸、2’−O−メチルグアノシン−5’−三リン酸、2’−O−メチルウリジン−5’−三リン酸、シュードウリジン−5’−三リン酸、2’−O−メチルイノシン−5’−三リン酸、2’−アミノ−2’−デオキシシチジン−5’−三リン酸、2’−アミノ−2’−デオキシウリジン−5’−三リン酸、2’−アジド−2’−デオキシシチジン−5’−三リン酸、2’−アジド−2’−デオキシウリジン−5’−三リン酸、2’−O−メチルシュードウリジン−5’−三リン酸、2’−O−メチル−5−メチルウリジン−5’−三リン酸、2’−アジド−2’−デオキシアデノシン−5’−三リン酸、2’−アミノ−2’−デオキシアデノシン−5’−三リン酸、2’−フルオロ−チミジン−5’−三リン酸、2’−アジド−2’−デオキシグアノシン−5’−三リン酸、2’−アミノ−2’−デオキシグアノシン−5’−三リン酸およびN4−メチルシチジン−5’−三リン酸からなる群より選択される、項目133に記載の方法。
(項目135)
1つまたはそれを超える修飾ヌクレオチドを含む環状化した合成RNA。
(項目136)
合成RNAの5’領域とハイブリダイズされる第1の安定化オリゴヌクレオチド、および 該合成の3’領域とハイブリダイズされる第2の安定化オリゴヌクレオチドを含み、該第1の安定化オリゴヌクレオチドは、該第2の安定化オリゴヌクレオチドと共有結合的に連結され、該合成RNAとともに、環状化した生成物を形成する、項目135に記載の環状化した合成RNA。
(項目137)
項目135または136に記載の環状化した合成RNAおよび薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物。
(項目138)
項目135または136に記載の環状化した合成RNA、ならびにナノ粒子、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)(PLGA)ミクロスフェア、リピドイド、リポプレックス、リポソーム、ポリマー、炭水化物(単糖類を含む)、カチオン性脂質、フィブリンゲル、フィブリンヒドロゲル、フィブリン糊、フィブリンシーラント、フィブリノゲン、トロンビンおよび迅速に排除される脂質ナノ粒子(reLNP)のうちの1つまたはそれを超えるものを含む組成物。
(項目139)
前記環状化した合成RNAが、GalNacなどの炭水化物または他の標的化部分に結
合体化される、項目135に記載の環状化した合成RNA。
(項目140)
前記第1または第2の安定化オリゴヌクレオチドが、GalNacなどの炭水化物また
は他の標的化部分に結合体化される、項目135に記載の環状化した合成RNA。
Claims (15)
- ヌクレオシド間結合を介して結合された5〜25ヌクレオチドを有する第1のオリゴヌクレオチドと、ヌクレオシド間結合を介して結合された5〜25ヌクレオチドを有する第2のオリゴヌクレオチドとを含む組成物であって、
ここで、該第1のオリゴヌクレオチドは、mRNA転写物の5’−非翻訳領域(5’−UTR)の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的であり、該第2のオリゴヌクレオチドは、該mRNA転写物の3’−UTR、ポリ(A)テイル、またはポリアデニル化ジャンクションと重複している領域の少なくとも5個連続したヌクレオチドと相補的である、組成物。 - 前記第1のオリゴヌクレオチドおよび前記第2のオリゴヌクレオチドがリンカーを介して結合されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記リンカーがオリゴヌクレオチドである、請求項2に記載の組成物。
- 前記第1のオリゴヌクレオチドが、翻訳開始部位の少なくとも50ヌクレオチド上流の前記5’−UTRの領域と相補的である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第2のオリゴヌクレオチドが、前記mRNA転写物のポリアデニル化ジャンクションと重複している領域と相補的であり、前記第2のオリゴヌクレオチドが、該ジャンクションの転写された部分5’と相補的である少なくとも3ヌクレオチドおよび前記ポリ(A)テイルと相補的な1、2、3、4、5または6ヌクレオチドを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1のオリゴヌクレオチドおよび/または前記第2のオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1のオリゴヌクレオチドおよび/または前記第2のオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 修飾ヌクレオチドが2’O−メチルヌクレオチドである、請求項7に記載の組成物。
- 前記第1のオリゴヌクレオチドおよび/または前記第2のオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのリボヌクレオチド、少なくとも1つのデオキシリボヌクレオチド、少なくとも1つの2’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチドまたは少なくとも1つの架橋ヌクレオチドを含み、任意選択で、該架橋ヌクレオチドは、LNAヌクレオチド、cEtヌクレオチドまたはENA修飾ヌクレオチドである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1のオリゴヌクレオチドおよび/または前記第2のオリゴヌクレオチドが、交互になっているデオキシリボヌクレオチドと2’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチド、2’−O−メチルヌクレオチドまたは架橋ヌクレオチドとを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1のオリゴヌクレオチドおよび/または前記第2のオリゴヌクレオチドが、ミックスマーである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1のオリゴヌクレオチドおよび前記第2のオリゴヌクレオチドならびに薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- インビトロで細胞におけるmRNA転写物のレベルを上昇させる方法であって、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物を該細胞に送達する工程を含む、方法。
- インビボで細胞におけるmRNA転写物のレベルを上昇させるのに使用するための組成物であって、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物である、組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物を含むキット。
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