JP2016527234A - 極めて長い相補性決定領域を有するヒト化抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、極めて長いCDR3を含む抗体を含む、ヒト化抗体に関する。
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、2013年7月18日に出願された米国仮出願第61/856,010号の優先権の恩典を主張する。
抗体は、脊椎動物の免疫系が、主に感染防御のために異物(抗原)に応答して形成する、天然タンパク質である。一世紀以上にわたって、抗体は、人工的条件のもとで動物において誘導され、疾患状態の治療もしくは診断に使用するため、または生物学的研究のために採取されてきた。個々の抗体産生細胞はそれぞれ、組成が化学的に定められている1種類のタイプの抗体を産生するが、抗原接種に応答した動物血清から直接得られる抗体は、個々の抗体産生細胞の集団(ensemble)から作られる非同一分子の集団(例えばポリクローナル抗体)を実際には含む。
本開示は、極めて長いCDR3を含む抗体を含むヒト化抗体、それを作製する方法、およびその使用を提供する。
からなる群より選択されるシステインモチーフ;ならびに(XaXb)zモチーフ(式中、Xaは、任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、かつzは1〜4である)を含む。
からなる群より選択されるシステインモチーフ;ならびに(XaXb)zモチーフ(式中、Xaは、任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、かつzは1〜4である)を含む。
からなる群より選択されるシステインモチーフ;ならびに(XaXb)zモチーフ(式中、Xaは、任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、かつzは1〜4である)を含む。
からなる群より選択されるシステインモチーフ;ならびに(XaXb)zモチーフ(式中、Xaは、任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、かつzは1〜4である)を含む。
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;Xは、極めて長いCDR3を含み、Xは、極めて長いCDR3を含み、この極めて長いCDR3は、任意でCDR3の1つの部分(例えば、CDR3の1つもしくは複数のアミノ酸)またはCDR3配列全体(例えば、CDR3のアミノ酸の全てもしくは実質的に全て)を除去する場合を含む、抗体のCDR3配列中に挿入された非ヒト配列または非抗体配列(例えば非抗体ヒト配列)を含んでよく;かつV2は、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。
のいずれか1つのアミノ酸配列、および
のいずれか1つのアミノ酸配列を含み、かつV2が、
より選択される(selected of)アミノ酸配列を含む、場合を含む。
のいずれか1つのアミノ酸配列、および
のいずれか1つのアミノ酸配列を含み、かつV2が、
より選択されるアミノ酸配列を含む、場合を含む。
のいずれか1つのアミノ酸配列、および
のいずれか1つのアミノ酸配列を含み、かつV2が、
より選択されるアミノ酸配列を含む、場合を含む。
のいずれか1つのアミノ酸配列、および
のいずれか1つのアミノ酸配列を含み、かつV2が、
より選択されるアミノ酸配列を含む、場合を含む。
のいずれか1つおよび
のいずれか1つのアミノ酸配列を含み、かつV2が、
より選択されるアミノ酸配列を含む、場合を含む。
のいずれか1つのアミノ酸配列、システインモチーフ、および
のいずれか1つのアミノ酸配列を含み、かつV2が、
のアミノ酸配列を含む、場合を含む。
のいずれか1つのアミノ酸配列、システインモチーフ、および
のいずれか1つのアミノ酸配列を含み、かつV2が、
より選択されるアミノ酸配列を含む、場合を含む。
のいずれか1つのアミノ酸配列、システインモチーフ、および
のいずれか1つのアミノ酸配列を含み、かつV2が、
より選択されるアミノ酸配列を含む、場合を含む。
のいずれか1つのアミノ酸配列、システインモチーフ、および
のいずれか1つのアミノ酸配列を含み、かつV2が、
より選択されるアミノ酸配列を含む、場合を含む。
のいずれか1つのアミノ酸配列、システインモチーフ、および
のいずれか1つのアミノ酸配列を含み、かつV2が、
より選択されるアミノ酸配列を含む、場合を含む。
のいずれか1つのアミノ酸配列、非抗体配列、および
のいずれか1つのアミノ酸配列を含み、かつV2が、
のアミノ酸配列を含む、場合を含む。
のいずれか1つのアミノ酸配列、非抗体配列、および
のいずれか1つのアミノ酸配列を含み、かつV2が、
より選択されるアミノ酸配列を含む、場合を含む。
のいずれか1つのアミノ酸配列、非抗体配列、および
のいずれか1つのアミノ酸配列を含み、かつV2が、
より選択されるアミノ酸配列を含む、場合を含む。
のいずれか1つのアミノ酸配列、非抗体配列、および
のいずれか1つのアミノ酸配列を含み、かつV2が、
より選択されるアミノ酸配列を含む、場合を含む。
のいずれか1つのアミノ酸配列、非抗体配列、および
のいずれか1つのアミノ酸配列を含み、かつV2が、
より選択されるアミノ酸配列を含む、場合を含む。
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、Xは、極めて長いCDR3を含み、Xは、極めて長いCDR3を含み、この極めて長いCDR3は、任意でCDR3の1つの部分(例えば、CDR3の1つもしくは複数のアミノ酸)またはCDR3配列全体(例えば、CDR3のアミノ酸の全てもしくは実質的に全て)を除去する場合を含む、抗体のCDR3配列中に挿入された非ヒト配列または非抗体配列(例えば非抗体ヒト配列)を含んでよく;かつV2は、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、Xは、極めて長いCDR3を含み、Xは、極めて長いCDR3を含み、この極めて長いCDR3は、任意でCDR3の1つの部分(例えば、CDR3の1つもしくは複数のアミノ酸)またはCDR3配列全体(例えば、CDR3のアミノ酸の全てもしくは実質的に全て)を除去する場合を含む、抗体のCDR3配列中に挿入された非ヒト配列または非抗体配列(例えば非抗体ヒト配列)を含んでよく;かつV2は、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。
本開示は、(a)(i)SEQ ID NO:734またはSEQ ID NO:735、(ii)SEQ ID NO:736またはSEQ ID NO:737、(iii)SEQ ID NO:738またはSEQ ID NO:739、(iv)SEQ ID NO:740またはSEQ ID NO:741、(v)SEQ ID NO:742またはSEQ ID NO:743、(vi)SEQ ID NO:744またはSEQ ID NO:745、(vii)SEQ ID NO:746またはSEQ ID NO 747、および(viii)SEQ ID NO:748またはSEQ ID NO:749からなる群より選択されるアミノ酸配列;ならびに(b)極めて長いCDR3配列を含む重鎖可変領域を含むヒト化抗体と、前記抗体を作製するための材料(例えば、タンパク質配列、遺伝子配列、細胞、ライブラリー)および前記抗体を作製する方法(例えば、ヒト化方法、ライブラリー方法)を提供する。このようなヒト化抗体は、炎症性の疾患、障害、または状態、自己免疫性の疾患、障害、または状態、代謝性の疾患、障害、または状態、新生物性の疾患、障害、または状態、および癌を含む様々な疾患、障害、または状態の処置または予防に有用であり得る。
からなる群より選択される場合を含めて、システインモチーフを含んでもよい。または、極めて長いCDR3は、例えば、システインモチーフが、
からなる群より選択される場合を含めて、システインモチーフを含んでもよい。
でもよい。
でもよい。
からなる群より選択されるシステインモチーフ、ならびにXaが任意のアミノ酸残基であり、Xbが、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、zが1〜4である(XaXb)zモチーフを含む、ヒト化抗体またはその結合断片を提供する。
からなる群より選択されるシステインモチーフ;ならびにXaが任意のアミノ酸残基であり、Xbが、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、zが1〜4である(XaXb)zモチーフを含む、ヒト化抗体またはその結合断片を提供する。
本開示は、(a)(i)SEQ ID NO:734またはSEQ ID NO:735、(ii)SEQ ID NO:736またはSEQ ID NO:737、(iii)SEQ ID NO:738またはSEQ ID NO:739、(iv)SEQ ID NO:740またはSEQ ID NO:741、(v)SEQ ID NO:742またはSEQ ID NO:743、(vi)SEQ ID NO:744またはSEQ ID NO:745、(vii)SEQ ID NO:746またはSEQ ID NO:747、および(viii)SEQ ID NO:748またはSEQ ID NO:749からなる群より選択されるアミノ酸配列;ならびに(b)極めて長いCDR3配列を含む重鎖可変領域を含むヒト化抗体を提供する。
本開示は、(a)(i)SEQ ID NO:734またはSEQ ID NO:735、(ii)SEQ ID NO:736またはSEQ ID NO:737、(iii)SEQ ID NO:738またはSEQ ID NO:739、(iv)SEQ ID NO:740またはSEQ ID NO:741、(v)SEQ ID NO:742またはSEQ ID NO:743、(vi)SEQ ID NO:744またはSEQ ID NO:745、(vii)SEQ ID NO:746またはSEQ ID NO:747、および(viii)SEQ ID NO:748またはSEQ ID NO:749からなる群より選択されるアミノ酸配列;ならびに(b)極めて長いCDR3配列を含む重鎖可変領域を含むヒト化抗体をコードする遺伝子配列(例えば、遺伝子、核酸、ポリヌクレオチド)を提供する。
本開示は、極めて長いCDR3配列を含むヒト化抗体のコレクション、ライブラリー、およびアレイを提供する。
本開示は、(a)(i)SEQ ID NO:734またはSEQ ID NO:735、(ii)SEQ ID NO:736またはSEQ ID NO:737、(iii)SEQ ID NO:738またはSEQ ID NO:739、(iv)SEQ ID NO:740またはSEQ ID NO:741、(v)SEQ ID NO:742またはSEQ ID NO:743、(vi)SEQ ID NO:744またはSEQ ID NO:745、(vii)SEQ ID NO:746またはSEQ ID NO:747、および(viii)SEQ ID NO:748またはSEQ ID NO:749からなる群より選択されるアミノ酸配列;ならびに(b)極めて長いCDR3配列を含む重鎖可変領域を含むヒト化抗体をコードする遺伝子配列を含む細胞を提供する。
本開示は、非ヒトCDR3に由来する極めて長いCDR3配列を操作してヒトフレームワークに入れる段階を含む、極めて長いCDR3配列を含むヒト化抗体を作製するための方法を提供する。ヒトフレームワークは生殖系列由来でもよく、非生殖系列(例えば、変異した、または親和性成熟した)配列に由来してもよい。ヒトフレームワークおよび非ヒトの極めて長いCDR3を含有するハイブリッドDNA配列を生成するために、本明細書において開示された技法を含む当業者に周知の遺伝子工学技法が用いられ得る。7つのファミリーの1つに由来するV領域遺伝子によってコードされ得るヒト抗体と異なり、極めて長いCDR3配列を生じるウシ抗体は、ヒトVH4ファミリーと最も相同だと考えられ得る1つのV領域ファミリーを利用するように見える。ウシに由来する極めて長いCDR3配列がヒト化されて、極めて長いCDR3を含む抗体を産生する好ましい態様では、VH4ファミリーに由来するヒトV領域配列がウシ由来の極めて長いCDR3配列と遺伝子融合されてもよい。ヒト抗体遺伝子座にある例示的なVH4生殖系列遺伝子配列を図5A(例えば、SEQ ID NO:31〜34;および368〜371)に示した。
本開示は、(a)(i)SEQ ID NO:734またはSEQ ID NO:735、(ii)SEQ ID NO:736またはSEQ ID NO:737、(iii)SEQ ID NO:738またはSEQ ID NO:739、(iv)SEQ ID NO:740またはSEQ ID NO:741、(v)SEQ ID NO:742またはSEQ ID NO:743、(vi)SEQ ID NO:744またはSEQ ID NO:745、(vii)SEQ ID NO:746またはSEQ ID NO:747、および(viii)SEQ ID NO:748またはSEQ ID NO:749からなる群より選択されるアミノ酸配列;ならびに(b)極めて長いCDR3配列を含む重鎖可変領域を含むヒト化抗体を含むライブラリーを作製するための方法を提供する。空間的にアドレス指定されたライブラリーのライブラリーを作製するための方法はWO2010/054007に記載されている。酵母、ファージ、大腸菌、または哺乳動物細胞においてライブラリーを作製する方法は当技術分野において周知である。
「極めて長いCDR3」または「極めて長いCDR3配列」は本明細書において同義に用いられ、CDR3配列またはヒト抗体配列に由来しないCDR3配列を含む。極めて長いCDR3は、35アミノ酸長もしくはそれ以上、例えば、40アミノ酸長もしくはそれ以上、45アミノ酸長もしくはそれ以上、50アミノ酸長もしくはそれ以上、55アミノ酸長もしくはそれ以上、または60アミノ酸長もしくはそれ以上でもよい。極めて長いCDR3の長さは非抗体配列を含んでもよい。極めて長いCDR3は、例えば、インターロイキン配列、ホルモン配列、サイトカイン配列、毒素配列、リンフォカイン配列、増殖因子配列、ケモカイン配列、毒素配列、またはその組み合わせを含む非抗体配列を含んでもよい。好ましくは、極めて長いCDR3は重鎖CDR3(CDR-H3またはCDRH3)である。好ましくは、極めて長いCDR3は、反芻動物(例えば、ウシ)配列に由来するかまたは基づく配列である。好ましくは、極めて長いCDR3は、SEQ ID NO:498のアミノ酸配列、SEQ ID NO:499のアミノ酸配列、またはその両方を含む。または、もしくはさらに、極めて長いCDR3は、
のアミノ酸配列を含む。または、もしくはさらに、極めて長いCDR3は、
のアミノ酸配列を含む。
または、もしくはさらに、極めて長いCDR3は、
のアミノ酸配列を含む。極めて長いCDR3は、少なくとも3個もしくはそれ以上のシステイン残基、例えば、4個もしくはそれ以上のシステイン残基、6個もしくはそれ以上のシステイン残基、8個もしくはそれ以上のシステイン残基、10個もしくはそれ以上のシステイン残基、または12個もしくはそれ以上のシステイン残基(例えば、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、またはそれ以上)を含んでもよい。極めて長いCDR3は、以下のモチーフ:システインモチーフ、X1X2X3X4X5モチーフ、CX1X2X3X4X5モチーフ、または(XaXb)zモチーフの1つまたは複数を含んでもよい。「システインモチーフ」は、4個もしくはそれ以上のシステイン残基、5個もしくはそれ以上のシステイン残基、6個もしくはそれ以上のシステイン残基、7個もしくはそれ以上のシステイン残基、8個もしくはそれ以上のシステイン残基、9個もしくはそれ以上のシステイン残基、10個もしくはそれ以上のシステイン残基、11個もしくはそれ以上のシステイン残基、または12個もしくはそれ以上のシステイン残基を含む3個もしくはそれ以上のシステイン残基を含む、極めて長いCDR3にあるアミノ酸残基のセグメントである。システインモチーフは、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含んでもよい。または、システインモチーフは、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含んでもよい。システインモチーフは、好ましくは、極めて長いCDR3の中に、X1X2X3X4X5モチーフと(XaXb)zモチーフの間に配置される。「X1X2X3X4X5モチーフ」は極めて長いCDR3にある一続きの5個の連続したアミノ酸残基であり、X1は、トレオニン(T)、グリシン(G)、アラニン(A)、セリン(S)、またはバリン(V)であり、X2は、セリン(S)、トレオニン(T)、プロリン(P)、イソロイシン(I)、アラニン(A)、バリン(V)、またはアスパラギン(N)であり、X3は、バリン(V)、アラニン(A)、トレオニン(T)、またはアスパラギン酸(D)であり、X4は、ヒスチジン(H)、トレオニン(T)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、またはロイシン(L)であり、X5はグルタミン(Q)である。一部の態様において、X1X2X3X4X5モチーフは、
でもよい。「CX1X2X3X4X5モチーフ」は極めて長いCDR3にある一続きの6個の連続したアミノ酸残基であり、1番目のアミノ酸残基はシステインであり、X1は、トレオニン(T)、グリシン(G)、アラニン(A)、セリン(S)、またはバリン(V)であり、X2は、セリン(S)、トレオニン(T)、プロリン(P)、イソロイシン(I)、アラニン(A)、バリン(V)、またはアスパラギン(N)であり、X3は、バリン(V)、アラニン(A)、トレオニン(T)、またはアスパラギン酸(D)であり、X4は、ヒスチジン(H)、トレオニン(T)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、またはロイシン(L)であり、X5はグルタミン(Q)である。一部の態様において、CX1X2X3X4X5モチーフは、
である。「(XaXb)z」モチーフは、極めて長いCDR3にある2アミノ酸残基の反復シリーズであり、Xaは任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、zは1〜4である。一部の態様において、(XaXb)zモチーフは、
を含んでもよい。一部の態様において、(XaXb)zモチーフはYXYXYXである。極めて長いCDR3は、SEQ ID NO:40に由来するかまたは基づくアミノ酸配列を含んでもよい(例えば、SEQ ID NO:1〜4のアミノ酸残基3〜6を参照されたい;例えば、図2A〜CにあるVH生殖系列配列も参照されたい)。極めて長いCDR3を含む可変領域は、SEQ ID NO:1(CTTVHQ)、SEQ ID NO:2(CTSVHQ)、SEQ ID NO:3(CSSVTQ)、またはSEQ ID NO:4(CTTVHP)であるアミノ酸配列を含んでもよい。このような配列はウシ生殖系列VH遺伝子配列(例えば、SEQ ID NO:1)に由来してもよく、ウシ生殖系列VH遺伝子配列(例えば、SEQ ID NO:1)に基づいてもよい。極めて長いCDR3は、非ヒトDH遺伝子配列、例えば、SEQ ID NO:5に由来するかまたは基づく配列を含んでもよく(例えば、Koti, et al. (2010) Mol. Immunol. 47: 2119-2128も参照されたい)、SEQ ID NO:6、7、8、9、10、11、または12などの代替配列を含んでもよい(例えば、図2A〜CのDH2生殖系列配列も参照されたい)。極めて長いCDR3は、JH配列、例えば、SEQ ID NO:13に由来するかまたは基づく配列を含んでもよく(例えば、Hosseini, et al. (2004) Int. Immunol. 16: 843-852も参照されたい)、SEQ ID NO:14、15、16、または17などの代替配列を含んでもよい(例えば、図2A〜CのJH1生殖系列配列も参照されたい)。一態様において、極めて長いCDR3は、非ヒトVH配列(例えば、SEQ ID NO:1、2、3、もしくは4;または図2A〜CのVH配列)に由来するかまたは基づく配列、および/あるいは非ヒトDH配列(例えば、SEQ ID NO:5、6、7、8、9、10、11、もしくは12;または図2A〜CのDH配列)に由来するかまたは基づく配列、および/あるいはJH配列(例えば、SEQ ID NO:13、14、15、16、もしくは17;または図2A〜CのJH配列)に由来するかまたは基づく配列、任意で、例えば、VH由来配列とDH由来配列との間にある、2〜6個もしくはそれ以上のアミノ酸を含むさらなる配列(例えば、IR、IF、SEQ ID NO:18、19、20、または21)を含んでもよい。別の態様において、極めて長いCDR3は、SEQ ID NO:22、23、24、25、26、27、もしくは28に由来するかまたは基づく配列を含んでもよい(例えば、図2A〜CのSEQ ID NO:276〜359も参照されたい)。
IMGTは、例えば、抗体についてIMGTにより指定されたCDRを含む、Lefrace et al., Nucl. Acids, Res. 37; D1006-D1012 (2009)に記載のような国際免疫遺伝学情報システム(international ImMunoGeneTics Information System)を指す。
本開示は組換え遺伝学の分野における慣用的な技法に頼る。この本開示における一般的な使用方法を開示する基本的な教科書には、Sambrook and Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d ed. (2001); Kriegler, Gene Transfer and Expression: A Laboratory Manual (1990);およびAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (1994)が含まれる。
現在に至るまで、ウシは、極めて長いCDR3配列が同定されている唯一の種である。しかしながら、他の種、例えば他の反芻動物も、極めて長いCDR3配列を有する抗体を持っている可能性がある。
本開示は、例えば、極めて長いCDR3配列および/またはCDR3スキャフォールドを含むヒト化抗体遺伝子またはタンパク質を含む、抗体の遺伝子およびタンパク質を提供する。さらに、本開示は、極めて長いCDR3配列の調製において有用なVH配列、DH配列、およびJH配列を提供する。このような配列は、本明細書において開示された多くの態様に記載の配列を含む、本明細書に記載のモチーフ(例えば、システインモチーフ)を含み得る。一部の態様において、本明細書において開示された抗体は、標的タンパク質のエピトープを選択的または特異的に結合し得る。一部の態様において、抗体はアンタゴニスト(例えば、ブロッキング)抗体でもよくアゴニスト抗体でもよい。
本開示は抗体断片を包含する。ある特定の状況では、抗体全体ではなく抗体断片を使用する利点がある。小さなサイズの断片を用いると排除が迅速になり、固形腫瘍への接近が改善される可能性がある。抗体断片には、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、Fv、およびscFv断片、ならびに下記の他の断片が含まれるが、これに限定されない。ある特定の抗体断片の総説については、Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)を参照されたい。scFv断片の総説については、例えば、Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)を参照されたい。WO93/16185;および米国特許第5,571,894号および同第5,587,458号も参照されたい。サルベージ(salvage)受容体結合エピトープ残基を含み、長いインビボ半減期を有するFabおよびF(ab')2断片の考察については、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
本開示は、極めて長いCDR3を含むヒト化抗体を提供する。ヒト化抗体は操作されたヒト抗体を含んでもよい(例えば、Studnicka et al. (1994) Protein Eng.. 7(6) 805-814;および米国特許第5,766,886号を参照されたい)。非ヒト抗体をヒト化するための様々な方法が当技術分野において公知である。例えば、ヒト化抗体は、ヒトまたは非ヒトの供給源に由来する1つまたは複数のアミノ酸残基が導入されてもよい。ヒト化は、改変された抗体可変ドメインの調製を含む、Studnicka(例えば、Studnicka et al. (1994) Protein Eng.. 7(6) 805-814;および米国特許第5,766,886号を参照されたい)の方法に従って行われてもよい。または、ヒト化は、ヒト抗体の対応する配列の代わりに超可変領域配列を置換することによって、Winterおよび共同研究者(Jones et al. (1986) Nature 321:522-525; Riechmann et al. (1988) Nature 332:323-327; Verhoeyen et al. (1988) Science 239:1534-1536)の方法に従って行われてもよい。従って、このような「ヒト化」抗体または「操作されたヒト」抗体は、インタクトなヒト可変ドメインより実質的に小さな配列が非ヒト種に由来する対応する配列で置換されているか、または非ヒト種に由来する対応する配列に組み込まれている場合を含めてキメラ抗体である。例えば、ヒト化抗体は、一部の超可変領域残基、場合によっては一部のFR残基がげっ歯類抗体の類似部位に由来する残基で置換されたヒト抗体でもよい。または、ヒト化抗体または操作されたヒト抗体は、一部の残基がヒト抗体の類似部位に由来する残基によって置換された非ヒト(例えば、げっ歯類)抗体でもよい(例えば、Studnicka et al. (1994) Protein Eng.. 7(6) 805-814;および米国特許第5,766,886号を参照されたい)。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる抗原に対する結合特異性を有する、モノクローナルの、好ましくは、ヒト抗体またはヒト化抗体である。例えば、結合特異性の一方は第1の抗原に対するものでもよく、他方は他の任意の抗原に対するものでもよい。例示的な二重特異性抗体は、同じタンパク質の2つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体はまた、細胞傷害剤を、ある特定のタンパク質を発現する細胞に局在化させるのに用いられてもよい。これらの抗体は、特定のタンパク質に特異的な結合アームと、細胞傷害剤(例えば、サポリン、抗インターフェロン-α、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキセート、または放射性同位体ハプテン)に結合するアームを有する。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片(例えば、F(ab')2二重特異性抗体)として調製されてもよい。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞によって二価抗体より速く内部移行(および/または異化)され得る。本開示の抗体は、3個もしくはそれ以上の抗原結合部位を持つ(IgMクラス以外の)多価抗体(例えば、四価抗体)でもよく、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現によって産生されてもよい。多価抗体は二量体化ドメインおよび3個もしくはそれ以上の抗原結合部位を含んでもよい。好ましい二量体化ドメインはFc領域もしくはヒンジ領域を含んでもよい(またはFc領域もしくはヒンジ領域からなってもよい)。このシナリオでは、抗体は、Fe領域のアミノ末端側にFc領域および3個もしくはそれ以上の抗原結合部位を含む。好ましい多価抗体は3個〜約8個であるが、好ましくは4個の抗原結合部位を含んでもよい(または3個〜約8個であるが、好ましくは4個の抗原結合部位からなってもよい)。多価抗体は少なくとも1個のポリペプチド鎖(好ましくは2個のポリペプチド鎖)を含み、ポリペプチド鎖は2個もしくはそれ以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖はVD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fcを含んでもよく、VD1は第1の可変ドメインであり、VD2は第2の可変ドメインであり、Fcは、Fc領域の1個のポリペプチド鎖であり、X1およびX2はアミノ酸またはポリペプチドを表し、nは0または1である。例えば、ポリペプチド鎖は、VH-CH1-柔軟なリンカー-VH-CH1-Fc領域鎖;またはVH-CH1-VH-CH1-Fc領域鎖を含んでもよい。多価抗体は、好ましくは、少なくとも2個の(好ましくは4個の)軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに含んでもよい。多価抗体は、例えば、約2個〜約8個の軽鎖可変ドメインポリペプチドを含んでもよい。軽鎖可変ドメインポリペプチドは軽鎖可変ドメインを含んでもよく、任意で、CLドメインをさらに含んでもよい。
一部の態様において、本明細書に記載の極めて長いCDR3を含むヒト化抗体のアミノ酸配列改変が意図される。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変種は、適切なヌクレオチド変化を抗体核酸に導入することによって、またはペプチド合成によって調製される。このような改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列からの残基の欠失および/または抗体のアミノ酸配列への残基の挿入および/または抗体のアミノ酸配列内での残基の置換が含まれる。最終構築物が望ましい特徴を有するのであれば、最終構築物を得るように欠失、挿入、および置換の任意の組み合わせが作製される。アミノ酸変化は、対象の抗体アミノ酸配列に、その配列が作製されるときに導入されてもよい。
本明細書において開示された極めて長いCDR3を含むヒト化抗体は、当技術分野において公知であり、かつ容易に入手可能な、さらなる非タンパク質部分を含有するようにさらに改変されてもよい。好ましくは、抗体誘導体化に適した部分は水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/マレイン酸無水物コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、およびデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド(prolypropylene oxide)/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにその混合物が含まれるが、これに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中で安定であるために製造において利点がある可能性がある。ポリマーは任意の分子量でもよく、分枝または非分枝でもよい。抗体に取り付けられたポリマーの数は異なってもよく、複数のポリマーが取り付けられる場合、同じ分子でもよく異なる分子でもよい。一般的に、誘導体化に用いられるポリマーの数および/またはタイプは、改善しようとする抗体の特定の特性または機能、規定された条件下で抗体誘導体が療法に用いられるかどうかなどを含むが、これに限定されない考慮すべき事項に基づいて決定することができる。
本明細書において開示された抗体またはその断片を組換え産生する際、それをコードする核酸が単離され、さらなるクローニング(DNA増幅)または発現のための複製可能なベクターに挿入される。抗体をコードするDNAは、従来の手法を用いて(例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを用いることによって)容易に単離および配列決定される。例示的な態様では、極めて長いCDR3を含むヒト化抗体、極めて長いCDR3を含む可変領域、または極めて長いCDR3をコードする核酸が単離され、さらにクローニング(DNA増幅)するか、または発現させるために複製可能なベクターに挿入される。多くのベクターが利用可能である。ベクターの選択は、一つには、使用しようとする宿主細胞に依存する。一般的に、好ましい宿主細胞は原核生物に由来するか、真核生物(一般的に哺乳動物)に由来する。この目的のために、IgG、IgM、IgA、IgD、およびIgE定常領域を含む任意のアイソタイプの定常領域を使用することができ、このような定常領域を任意のヒトまたは動物種から入手できることが認められるだろう。
i.ベクター構築
標準的な組換え法を用いて、本明細書において開示された抗体のポリペプチド成分をコードするポリヌクレオチド配列を入手することができる。望ましいポリヌクレオチド配列はハイブリドーマ細胞などの抗体産生細胞から単離および配列決定されてもよい。または、ポリヌクレオチドはヌクレオチド合成機またはPCR法を用いて合成することができる。ポリペプチドをコードする配列が得られたら、原核生物宿主において異種ポリヌクレオチドを複製および発現することができる組換えベクターに挿入する。本開示の目的に関して、当技術分野において利用可能な、かつ公知の多くのベクターを使用することができる。適切なベクターの選択は、主に、ベクターに挿入される核酸のサイズおよびベクターで形質転換しようとする特定の宿主細胞に依存する。それぞれのベクターは、その機能(異種ポリヌクレオチドの増幅もしくは発現またはその両方)およびベクターが中にある特定の宿主細胞との適合性に応じて様々な成分を含有する。一般的に、ベクター成分には、複製起点、選択マーカー遺伝子、プロモーター、リボソーム結合部位(RBS)、シグナル配列、異種核酸インサート、および転写終結配列が含まれるが、これに限定されない。さらに、極めて長いCDR3を含むV領域は、任意で、定常領域を含む抗体を産生するようにC領域と融合されてもよい。
部分的にヒトである極めて長いCDR3抗体を組換え産生する場合、宿主細胞において、さらにクローニングおよび/または発現するために、極めて長いCDR3を含むヒト化抗体をコードする核酸が1つまたは複数の発現ベクターに挿入される。このような核酸は、従来の手法を用いて(例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを用いることによって)容易に単離および配列決定され得る。宿主細胞は、このような発現ベクターで形質転換され、プロモーターを誘導するために、形質転換体を選択するために、または望ましい配列をコードする遺伝子を増幅するために適宜、改変される従来の栄養培地中で培養される。
当技術分野において公知の標準的なタンパク質精製法を使用することができる。以下の手法:イムノアフィニティーカラムまたはイオン交換カラムによる分画、エタノール沈殿、逆相HPLC、シリカまたは陽イオン交換樹脂、例えば、DEAEによるクロマトグラフィー、等電点電気泳動、SDS-PAGE、硫安沈殿、および例えば、Sephadex G-75を用いたゲル濾過は適切な精製手法の例示である。
ベクター成分には、一般的に、シグナル配列、複製起点、1種または複数種のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、および転写終結配列の1つまたは複数が含まれるが、これに限定されない。
真核生物宿主細胞において使用するためのベクターはまた、シグナル配列、または関心対象の成熟したタンパク質またはポリペプチドのN末端に特定の切断部位を有する他のポリペプチドも含有してもよい。選択される異種シグナル配列は、好ましくは、宿主細胞によって認識および処理される(例えば、シグナルペプチダーゼによって切断される)異種シグナル配列である。哺乳動物細胞発現では、哺乳動物シグナル配列ならびにウイルス分泌リーダー、例えば、単純ヘルペスgDシグナルを利用することができる。
一般的に、哺乳動物発現ベクターに複製起点成分は必要でない。例えば、初期プロモーターを含有しているという理由だけで、SV40起点が用いられ得る。
発現・クローニングベクターは、選択マーカーとも呼ばれる選択遺伝子を含有してもよい。典型的な選択遺伝子は、(a)抗生物質もしくは他の毒素、例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセート、もしくはテトラサイクリンに対する耐性を付与するタンパク質、(b)関連する場合、栄養要求欠損を補うタンパク質、または(c)複合培地から入手できない重要な栄養分を供給するタンパク質をコードする。
発現・クローニングベクターは、通常、宿主生物が認識し、抗体ポリペプチド核酸に機能的に連結しているプロモーターを含有する。真核生物のプロモーター配列が公知である。実質的に全ての真核生物遺伝子が、転写開始部位から約25〜30塩基上流に位置するATリッチ領域を有する。多くの遺伝子の転写開始から70〜80塩基上流に見出される別の配列がCNCAAT領域であり、式中、Nは任意のヌクレオチドでよい。ほとんどの真核生物遺伝子の3'末端には、ポリAテールをコード配列3'末端に付加するためのシグナルであり得るAATAAA配列がある。これらの配列は全て、適宜、真核生物発現ベクターに挿入される。
高等真核生物による本開示の抗体ポリペプチドをコードするDNAの転写は、多くの場合、エンハンサー配列をベクターに挿入することによって増加する。哺乳動物遺伝子(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン、およびインシュリン)に由来する多くのエンハンサー配列が現在知られている。真核細胞ウイルスに由来するエンハンサーも用いられてもよい。例には、複製起点の後期側にあるSV40エンハンサー(bp100-270)、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側にあるポリオーマエンハンサー、およびアデノウイルスエンハンサーが含まれる。真核生物プロモーター活性化のための強化エレメントについてはYaniv, Nature 297:17-18 (1982)も参照されたい。エンハンサーは、抗体ポリペプチドをコードする配列の5'側または3'側にある位置でベクターの中にスプライスされてもよいが、好ましくは、プロモーターから5'側の部位に配置される。
真核宿主細胞において用いられる発現ベクターはまた、典型的には、転写終結およびmRNA安定化に必要な配列も含有する。このような配列は、一般的に、真核生物またはウイルスのDNAまたはcDNAの5'非翻訳領域、時として3'非翻訳領域から入手することができる。これらの領域は、抗体をコードするmRNAの非翻訳部分にあるポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含有する。有用な転写終結成分の1つはウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。WO94/11026およびWO94/11026において開示された発現ベクターを参照されたい。
本明細書においてベクター中のDNAをクローニングまたは発現するのに適した宿主細胞には、脊椎動物宿主細胞を含む本明細書に記載の高等真核生物細胞が含まれる。培養(組織培養)で脊椎動物細胞を増殖することは慣用的な手法になっている。有用な哺乳動物宿主細胞株の例は、SV40によって形質転換されたサル腎臓CV1株(COS-7、ATCC CRL 1651); ヒト胚腎臓株(293細胞または懸濁液培養で増殖させるためにサブクローニングされた293細胞、Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)); ベビーハムスター腎臓細胞(BHK、ATCC CCL 10); チャイニーズハムスター卵巣細胞/-DHFR(CHO、Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); マウスセルトリ細胞(TM4、Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980); サル腎臓細胞(CV1 ATCC CCL 70); アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO-76、ATCC CRL-1587); ヒト子宮頸癌細胞(HELA、ATCC CCL 2); イヌ腎臓細胞(MDCK、ATCC CCL 34); バッファローラット肝臓細胞(BRL 3A、ATCC CRL 1442); ヒト肺細胞(W138、ATCC CCL 75); ヒト肝臓細胞(Hep G2、HB 8065); マウス乳房腫瘍(MMT 060562、ATCC CCL51); TRI細胞(Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)); MRC 5細胞; FS4細胞; およびヒトヘパトーム株(Hep G2)である。
本開示の抗体を産生するのに用いられる宿主細胞は様々な培地中で培養されてもよい。宿主細胞を培養するには、Ham F10(Sigma)、最小必須培地((MEM)、(Sigma)、RPMI-1640(Sigma)、およびダルベッコ変法イーグル培地((DMEM), Sigma)などの市販の培地が適している。さらに、宿主細胞用の培養培地として、Ham et al., Meth. Enz. 58:44 (1979)、Barnes et al., Anal. Biochem. 102:255 (1980)、米国特許第4,767,704号;同第4,657,866号;同第4,927,762号;同第4,560,655号;もしくは同第5,122,469号; WO90/03430;WO87/00195;または米国再発行特許第30,985号に記載の任意の培地を使用することができる。これらの培地はいずれも、必要に応じて、ホルモンおよび/または他の増殖因子(例えば、インシュリン、トランスフェリン、もしくは上皮細胞増殖因子)、塩(例えば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、およびリン酸)、緩衝液(例えば、HEPES)、ヌクレオチド(例えば、アデノシンおよびチミジン)、抗生物質(例えば、GENTAMYCIN(商標)薬物)、微量元素(通常、マイクロモル範囲の最終濃度で存在する無機化合物と定義される)、ならびにグルコースまたは等価なエネルギー源を加えることができる。当業者に公知の他の任意の必要な補助剤も適切な濃度で含めることができる。培養条件、例えば、温度、pHなどは、発現があるかどうか選択された宿主細胞と共に以前に用いられたものであり、当業者に明らかになるだろう。
組換え法を用いた場合、抗体を細胞内で産生することができるか、または培地に直接分泌することができる。第1の工程として抗体を細胞内で産生するのであれば、宿主細胞または溶解断片のいずれかである粒子破片を、例えば、遠心分離または限外濾過によって除去する。抗体を培地に分泌させた場合、一般的に、このような発現系からの上清を、最初に、市販のタンパク質濃度フィルタ、例えば、AmiconまたはMillipore Pellicon(登録商標)限外濾過ユニットを用いて濃縮する。タンパク質分解を阻害するために前述の工程のいずれにおいてもPMSFなどのプロテアーゼインヒビターを組み込んでもよく、外来混入物質の増殖を阻止するために抗生物質を組み込んでもよい。
本開示はまた、細胞傷害剤、例えば、化学療法剤、薬物、増殖阻害剤、毒素(例えば、細菌由来、真菌由来、植物由来、もしくは動物由来の酵素活性のある毒素、またはその断片)、あるいは放射性同位体(例えば、放射性コンジュゲート(radioconjugate))とコンジュゲートしている本明細書に記載の任意の極めて長いCDR3を含むヒト化抗体を含む、イムノコンジュゲート(同義で「抗体-薬物コンジュゲート」または「ADC」と呼ばれる)を提供する。
一部の態様において、イムノコンジュゲートは、1つまたは複数のマイタンシノイド分子とコンジュゲートしている、本明細書において開示された極めて長いCDR3を含むヒト化抗体(完全長または断片)を含む。
一部の態様において、イムノコンジュゲートは、ドラスタチンまたはドロスタチンのペプチド類似体および誘導体であるアウリスタチン(米国特許第5,635,483号;同第5,780,588号)とコンジュゲートした本明細書において開示された抗体を含む。ドラスタチンおよびアウリスタチンは、微小管の動態、GTP加水分解、ならびに核分裂および細胞分裂を妨害し(Woyke et al (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12):3580-3584)、抗癌活性(米国特許第5,663,149号)および抗真菌活性(Pettit et al (1998) Antimicrob. Agents Chemother.42:2961-2965)を有することが示されている。ドラスタチンまたはアウリスタチン薬物部分は、ペプチド薬物部分のN(アミノ)末端またはC(カルボキシル)末端を介して抗体に取り付けられてもよい(WO02/088172)。
他の態様において、イムノコンジュゲートは、1個または複数個のカリチアマイシン分子とコンジュゲートした本明細書において開示された抗体を含む。カリチアマイシン系抗生物質は、pM以下の濃度で二本鎖DNAを切断することができる。カリチアマイシン系のコンジュゲートの調製については、米国特許第5,712,374号、同第5,714,586号、同第5,739,116号、同第5,767,285号、同第5,770,701号、同第5,770,710号、同第5,773,001号、同第5,877,296号を参照されたい。使用され得るカリチアマイシン構造類似体には、γ1 I、α2 I、α3 I、N-アセチル-γ1 I、PSAG、およびθI 1が含まれるが、これに限定されない(例えば、Hinman et al., Cancer Research 53:3336-3342 (1993)、Lode et al., Cancer Research 58:2925-2928 (1998)、および前記の米国特許を参照されたい)。抗体をコンジュゲートすることができる別の抗腫瘍薬物は、葉酸代謝拮抗剤であるQFAである。カリチアマイシンおよびQFAはいずれも細胞内作用部位を有し、原形質膜を容易に通過しない。従って、抗体を介した内部移行によって、これらの薬剤が細胞に取り込まれると細胞傷害作用が大幅に高まる。
本明細書において開示された抗体とコンジュゲートすることができる他の抗癌剤には、BCNU、ストレプトゾイシン(streptozoicin)、ビンクリスチンおよび5-フルオロウラシル、米国特許第5,053,394号、同第5,770,710号に記載の、まとめてLL-E33288複合体と知られる薬剤のファミリー、ならびにエスペラミシン(米国特許第5,877,296号)が含まれる。
本明細書において開示された抗体薬物コンジュゲート(ADC)において、抗体(Ab)は、リンカー(L)を介して、1つまたは複数の薬物部分(D)、例えば、抗体1つ当たり約1〜約20個の薬物とコンジュゲートされる。式I[Ab-(L-D) p]のADCは、(1)共有結合を介してAb-Lを形成する、抗体の求核基と二価リンカー試薬との反応と、それに続く薬物部分Dとの反応;ならびに(2)共有結合を介してD-Lを形成する、薬物部分の求核基と二価リンカー試薬との反応と、それに続く抗体の求核基との反応を含む、当業者に公知の有機化学反応、条件、および試薬を用いて、いくつかの経路によって調製されてもよい。ADCを調製するためのさらなる方法が本明細書に記載されている。
ハイブリドーマ細胞は、望ましい抗体を産生するB細胞を、不死化細胞株、通常、ミエローマ細胞株と融合させることによって生成することができ、その結果、結果として生じた融合細胞は、ある特定の抗体を分泌する不死化細胞になるようになる。同じ原理によって、ミエローマ細胞を、最初に、生殖系列抗体V領域をコードする核酸でトランスフェクトし、生殖系列V領域の発現についてスクリーニングすることができる。その後に、最も高いレベルのタンパク質分解性軽鎖発現を有するミエローマ細胞を、望ましい標的タンパク質特異性を持つ抗体を産生するB細胞と融合することができる。この融合細胞は2つのタイプの抗体を産生する。一方のタイプは、組換え生殖系列V領域(重鎖または軽鎖のいずれか)に機能的につながった内因性抗体鎖(重鎖または軽鎖のいずれか)を含有する異種抗体であり、他方は、親B細胞が分泌するものと同じ抗体(例えば、内因性重鎖および内因性軽鎖の両方)である。機能的につながった異種重鎖および異種軽鎖は、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーによって単離することができ、標的タンパク質結合アッセイ、生殖系列ポリペプチドの独特のタグを同定するアッセイ、または本開示の他のセクションに記載のエンドペプチダーゼ活性アッセイによって識別情報を確認することができる。2つのタイプの抗体の中で異種抗体が量の点で多数を占めるタイプであるいくつかの場合では、このような単離は必要とされないことがある。ウシハイブリドーマを含むハイブリドーマは、極めて長いCDR3配列を含むウシ抗体遺伝子配列の供給源になり得る。
本開示の生殖系列抗体ポリペプチドをコードする核酸配列を非ヒト哺乳動物に導入して、生殖系列抗体ポリペプチドを発現するトランスジェニック動物を作製することができる。一般的に見られるトランスジェニック動物モデルと異なり、本開示のトランスジェニック哺乳動物が発現するトランスジーンは、体細胞組換え後に、抗体鎖可変領域を担う内因性コード配列の少なくとも1つの対立遺伝子に取って代わる必要はない。対立遺伝子排除により、外因性の体細胞再編成後バージョンの生殖系列V領域DNAが存在すると、体細胞再編成前Vミニ遺伝子の内因性対立遺伝子が体細胞再編成を受けて、この哺乳動物が産生し得る抗体鎖の構成に寄与することが抑えられる。従って、ある特定の抗原に曝露されると、哺乳動物は、内因的に再編成された1種類の抗体鎖と、アプリオリに再編成された1種類のトランスジェニック遺伝子を含む異種抗体を生じる。このような異種抗体は、生きている対象において、ある特定の状態を研究および処置する上で非常に貴重である。他方で、トランスジーンを内因性対立遺伝子の遺伝子座に組み込む方法も、本開示を実施するという目的に十分にかなう。
本明細書において開示された極めて長いCDR3を含むヒト化抗体、抗体断片、核酸、またはベクターは、組成物、特に、薬学的組成物に処方することができる。極めて長いCDR3を含むヒト化抗体を含む、このような組成物は、適切な担体、例えば、薬学的に許容される薬剤と混合して、治療的または予防的に有効な量の、本明細書において開示された極めて長いCDR3を含むヒト化抗体、抗体断片、核酸、またはベクターを含む。典型的に、本明細書において開示された極めて長いCDR3を含むヒト化抗体、抗体断片、核酸、またはベクターは、薬学的組成物に処方される前に、投与のために十分に精製される。
さらなる局面として、本開示は、本開示の方法を実施するために、1つまたは複数の化合物または組成物が使用しやすいように包装されたキットを含む。一態様において、このようなキットは、容器に包装された、本明細書に記載の化合物または組成物(例えば、極めて長いCDR3を含むヒト化抗体を単独で、または第2の薬剤と組み合わせて含む組成物)を、容器に貼られたラベル、または前記方法の実施における化合物もしくは組成物の使用について説明している添付文書と一緒に備える。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル、注射器などが含まれる。容器は、様々な材料、例えば、ガラスまたはプラスチックから形成されてもよい。容器は滅菌アクセスポートを有してもよい(例えば、容器は、静脈内溶液バックまたは皮下注射針で穴を開けることができるストッパーを有するバイアルでもよい)。製造物品は、(a)本明細書において開示された、極めて長いCDR3を含むヒト化抗体を含む組成物が中に入れられている第1の容器;および(b)さらなる治療剤を含む組成物が中に入れられている第2の容器を備えてもよい。本明細書において開示された、この態様における製造物品は、ある特定の状態を処置するために第1の組成物および第2の組成物を使用することができることを示す添付文書をさらに備えてもよい。または、もしくはさらに、製造物品は、薬学的に許容される緩衝液、例えば、無菌注射用水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、およびデキストロース溶液を含む第2の(または第3の)容器をさらに備えてもよい。製造物品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、および注射器を含む、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに備えてもよい。好ましくは、前記化合物または組成物は単位剤形で包装される。キットは、特定の投与経路に従って組成物を投与するのに適した、またはスクリーニングアッセイを実施するのに適した装置をさらに備えてもよい。好ましくは、キットは、極めて長いCDR3を含むヒト化抗体組成物の使用について説明しているラベルを備える。
ウシ起源の極めて長いCDR3を含む少なくとも7種の抗体重鎖可変領域配列が、公に入手可能である。これらの配列は、図1のアライメントに示される。図1に示されるように、これらの可変領域配列内に存在する極めて長いCDR3の長さは、56〜61アミノ酸の範囲である。際だったことに、配列アライメントは、CDR3のN末端に位置するアミノ酸残基が特に保存されていることを示す。これらの可変領域配列の各々において、最初のシステイン残基の後に、「TTVHQ」というアミノ酸配列パターンおよびその変種が見出された。大部分の種の大部分の重鎖可変領域が、アミノ酸配列「CAK」または「CAR」を末端に有するため、これは稀である。この稀な配列モチーフ(例えば、「TTVHQ」)は、極めて長いCDR3の構造の特徴であり得る。
)をコードするDNAを、「TTVHQ」モチーフをコードするポリヌクレオチドの3'末端に融合させる。最後に、J領域配列に共通の保存されたトリプトファン残基から開始する、部分的なヒトJH4領域をコードするDNAを、BLV1H12に由来する極めて長いCDR3配列の一部の3'末端に付加する。極めて長いCDR3を含む部分的にヒトである抗体をコードする以下の抗体遺伝子が得られる:
−普通フォント−ヒトVH4-39由来
−下線−VH-UL由来
−太字−ウシBLVH12由来の極めて長いCDR3
−イタリック体−ヒトJH4由来
−普通フォント−ヒトVH4-39由来
−下線−VH-UL由来
−太字−ウシBLVH12由来の極めて長いCDR3
−イタリック体−ヒトJH2由来
極めて長いCDR3を含む抗体をコードするポリヌクレオチドのライブラリーを、当技術分野において公知の方法によって構築することができる。そのようなポリヌクレオチドライブラリーは、複数のベクターに存在してもよく(例えば、ベクターのライブラリー)、例えば、複数の宿主細胞に存在するベクターに存在してもよい(例えば、宿主細胞のライブラリー)。ライブラリーは、空間的にアドレス指定された形式(例えば、WO 11/056997;およびMao et al.(2010)Nat Biotech 28:1195-1202を参照)を含む、公知の形式で存在し得る。
を使用して、実施例9において調製されたcDNAから、ウシVH領域を増幅した。次に、VH領域の混合物を、ウシCH1およびヒトIgG Fcと共にオーバーラップPCRによって組み立てた。簡単に説明すると、全長重鎖ライブラリーを哺乳動物細胞における発現のために準備するため、pFUSE発現ベクターへのライゲーションのためのEcoRI部位およびNheI部位を組み入れた。ライゲーション産物を大腸菌へ形質転換し、500個の単一大腸菌形質転換体を選び取った。次いで、各形質転換体を、別々の容器において一晩増殖させ、Qiagen minprepキット(Qiagen, Inc.)を使用して各コロニーからDNAを抽出し、オリゴ
を使用してBATJ, Inc.(San Diego, CA)によって配列決定した。配列をVectorNTI(Invitrogen, Inc. Carlsbad, CA)を使用して分析した。重複している配列、インサートを有しない配列、および35残基より短いCDRをコードする配列を除外した。独特の長いCDR重鎖配列を含有している132個のクローンを選択した。次いで、132メンバーライブラリーの各重鎖を、不変ウシ軽鎖BLV1H12(SEQ ID NO:412)をコードするpFUSE発現ベクターと平行して293T細胞へコトランスフェクトして、空間的にアドレス指定された小さいライブラリー(Mao et al.(2010)Nat Biotech 28:1195-1202)を生成した。1ウェル当たり130,000個の293T細胞を、24穴プレートに播種し、10%FBS(Invitrogen)およびペニシリン/ストレプトマイシン/グルタミン(Invitrogen)を含む500ulのDMEM培地(Invitrogen)において37℃および5%CO2で一晩増殖させた。HcをコードするpFuseベクター0.5μgおよびLcをコードするpFuseベクター0.5μgを、25μlのoptimem(Invitrogen)に添加した。1μlのリポフェクタミン2000または293Fectinトランスフェクション試薬(Invitrogen)を、25μlのoptimemに添加し、5分インキュベートした。次に、DNA-optimem混合物およびトランスフェクション試薬-optimem混合物を合わせ、15分インキュベートし、293T細胞に添加し、細胞上で4〜6時間インキュベートした。次いで、培地をウェルから吸引し、新鮮な培地に交換し、細胞を4日間増殖させ培地中へIgGを分泌させた。IgGを含有している細胞培養上清を、さらなる試験のため、96穴フォーマットに採集した。キメラ抗体を、ヒトFcを検出するサンドイッチELISAによって定量化し、ELISAによってBVDVとの結合についてスクリーニングした。
極めて長いCDR3を含む重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列のクローニングおよび/または発現のため、当技術分野において公知のベクターを使用するか、または使用するために修飾することができる。そのようなベクターは、任意で、極めて長いCDR3を含む重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列に連結されたヒト免疫グロブリン(例えば、IgG)のFc部分をコードするヌクレオチド配列を含むか、または含むよう修飾されてもよい。さらに、極めて長いCDR3が、例えば、制限酵素による一方向クローニングによって、非ウシ(非抗体またはヒト)配列をコードするヌクレオチド配列を受容することができるよう、極めて長いCDR3を含む重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を、公知の方法に従って修飾することができる。軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列のクローニングおよび/または発現のためにも、当技術分野において公知のベクターを使用するか、または使用するために修飾することができる。
極めて長いCDR3を含む抗体をコードするポリヌクレオチドを、当技術分野において公知の方法によって、宿主細胞において発現、例えば、一過性発現させることができる。
非ウシ配列を含む極めて長いCDR3の発現を可能にするヒト生殖系列配列を同定するため、極めて長いCDR3を含むヒト生殖系列配列を、当技術分野において公知の方法によって評価することができる。
非ウシ配列を含む極めて長いCDR3(例えば、CDR3の少なくとも一部の非ウシ配列への交換)を含む抗体、例えば、ヒト化抗体を、非ウシ配列の結合パートナーとの結合について、当技術分野において公知の方法、例えば、フローサイトメトリーによって評価することができる。
実施例5において生成されたヒト化抗体を、重鎖のCDR1および/またはCDR2に1個以上のアミノ酸置換を含むよう修飾することができる。そのようなアミノ酸置換は、CDR3と相互作用すると仮定されている位置において、ヒト生殖系列CDR1およびCDR2へ導入され得る。
極めて長いCDR3を含む抗体、例えば、CDR3の少なくとも一部が非ウシ配列に交換されている極めて長いCDR3を含む抗体を、ヒト軽鎖と対形成させることができる。
ヒト生殖系列軽鎖、例えば、極めて長いCDR3を含む重鎖と対形成され得る軽鎖を、当技術分野において公知の方法によって修飾することができる。そのような修飾には、ヒト軽鎖のある種のアミノ酸残基の、ウシ軽鎖配列の対応する位置にある残基への置換が含まれ得る。修飾された軽鎖は、極めて長いCDR3を含む抗体の収量を改善し、かつ/または結合特異性を増加させ得る。
極めて長いCDR3を含むライブラリー、例えば、抗体フレームワーク(例えば、重鎖フレームワーク)内に極めて長いCDR3の少なくとも一部を含むライブラリーを、生成することができる。そのようなライブラリーは、極めて長いCDR3配列の多様性、極めて長いCDR3のシステインドメインの1個以上のシステイン残基の間に位置する1個以上の残基の多様性、または極めて長いCDR3に挿入され得る(例えば、その一部を交換する)非ウシペプチドの多様性を含み得る。抗体フレームワークは、VH-ULなどのウシ配列、ヒト生殖系列配列、または実施例7に記載されたような修飾されたヒト生殖系列配列に由来し得る。多様な極めて長いCDR3を含む抗体または抗体断片のライブラリーの発現のため、多様な極めて長いCDR3を含む重鎖を、ウシ、ヒト、または修飾された組成物(例えば、実施例9を参照すること)の軽鎖と対形成させることができる。
ヒト生殖系列軽鎖、例えば、極めて長いCDR3を含む重鎖とさせられ得る軽鎖を、当技術分野において公知の方法によって修飾することができる。そのような修飾には、ヒト軽鎖のある種のアミノ酸残基の置換が含まれ得る。
極めて長いCDR3、例えば、非抗体配列を含む極めて長いCDRの発現を可能にする配列を同定し特徴決定するため、極めて長いCDR3を含む、ヒト化生殖系列配列、例えば、修飾されたヒト生殖系列配列を、当技術分野において公知の方法によって評価することができる。
極めて長いCDR3、例えば、非抗体配列を含む極めて長いCDRの発現を可能にする配列を同定し特徴決定するため、極めて長いCDR3を含む、ヒト化生殖系列配列、例えば、修飾されたヒト生殖系列配列を、当技術分野において公知の方法によって評価することができる。
極めて長いCDR3、例えば、非抗体配列を含む極めて長いCDRを含む抗体を、(例えば、フローサイトメトリーを介して)非抗体配列の結合パートナーとの結合について、かつ/または(例えば、細胞ベースの発光アッセイを介して)活性化について、当技術分野において公知の方法によって評価することができる。
極めて長いCDR3を含む、ヒト化生殖系列配列、例えば、修飾されたヒト生殖系列配列を、極めて長いCDR3、例えば、非抗体配列を含む極めて長いCDRの発現を可能にする配列を同定し特徴決定するため、当技術分野において公知の方法によって評価することができる。
であった。もう一つの例において、BsaI含有ヌクレオチド配列は、
であった。BsaI部位の周囲のリンカーは、CDR3の上流ストーク部分(SEQ ID NO:498)とCDR3の下流ストーク部分(SEQ ID NO:499)との間に、表25にリストされるように作製された。
のBsaI部位へ導入して、ヒトJを含み(G4S)3リンカーが隣接しているBLV1H12のCDR3内のこれらの毒素の各々(図21および22のBID番号220〜224)を作製した。これらの重鎖を、ウシULVL-ヒトλC(SEQ ID NO:474;SEQ ID NO:807)と対形成させ、実施例4に記載されたようにトランスフェクトした。結果としてのIgGの上清中の収量を実施例4と同様に決定し、表28に提示した。ヒトJ修飾を含まないBLV1H12 CDR3毒素構築物(SEQ ID NO:775〜779)を、実施例4に記載されたように、大規模トランスフェクションのため、ウシULVL-ヒトλC(SEQ ID NO:474;SEQ ID NO:807)と対形成させ、実施例6および14に記載されたように精製した。
極めて長いCDR3、例えば、非抗体配列(例えば、毒素)を含む極めて長いCDRを含む抗体を、当技術分野において公知の方法によって(例えば、細胞ベースの阻害アッセイを介して)評価することができる。
極めて長いCDR3、例えば、非抗体配列を含む極めて長いCDRを含む抗体を、当技術分野において公知の方法によって評価することができる。例えば、極めて長いCDR3を含むヒト化抗体をコードするポリヌクレオチドを、当技術分野において公知の方法によって、宿主細胞において、発現、例えば、一過性発現させることができる。極めて長いCDR3、例えば、非抗体配列を含む極めて長いCDRを含む例示的なヒト化抗体配列を、発現させ特徴決定した。
極めて長いCDR3、例えば、非抗体配列を含む極めて長いCDRを含む抗体を、当技術分野において公知の方法によって評価することができる。例えば、極めて長いCDR3を含むヒト化抗体をコードするポリヌクレオチドを、当技術分野において公知の方法によって、宿主細胞において、発現、例えば、一過性発現させることができる。極めて長いCDR3、例えば、非抗体配列を含む極めて長いCDRを含む例示的なヒト化抗体配列を、発現させ特徴決定した。
極めて長いCDR3、例えば、非抗体配列を含む極めて長いCDRを含む抗体を、当技術分野において公知の方法によって(例えば、活性化アッセイ、細胞ベースの発光アッセイ、動的光散乱(DLS)を介して)評価することができる。
極めて長いCDR3、例えば、非抗体配列を含む極めて長いCDRを含む抗体を、当技術分野において公知の方法によって評価することができる。例えば、極めて長いCDR3を含むヒト化抗体をコードするポリヌクレオチドを、当技術分野において公知の方法によって、宿主細胞において、発現、例えば、一過性発現させることができる。極めて長いCDR3、例えば、非抗体配列を含む極めて長いCDRを含む例示的なヒト化抗体配列を、発現させ特徴決定した。
極めて長いCDR3、例えば、非抗体配列を含む極めて長いCDRを含む抗体を、当技術分野において公知の方法によって評価することができる。例えば、極めて長いCDR3を含むヒト化抗体をコードするポリヌクレオチドを、当技術分野において公知の方法によって、宿主細胞において、発現、例えば、一過性発現させることができる。極めて長いCDR3、例えば、非抗体配列を含む極めて長いCDRを含む例示的なヒト化抗体配列を、発現させ(例えば、HPLC、DLS、およびDSFを介して)特徴決定した。
へ組み入れた。次いで、様々なリンカー配列をコードするオリゴヌクレオチドを使用して、ShK毒素配列(SEQ ID NO:648)を増幅し、ShK毒素(SEQ ID NO:648)および隣接リンカーをコードする得られた配列を、VH4-34MutE-CDR3-BsaIへ導入して、VH4-34 MutE CDR3(図21のBID 48、104、56 66、65、67、61、60、および59)内のShK毒素に隣接する一連の次第に短くなるリンカー、およびノブの代わりに3xGGSを含むストークのみをコードするVH4-34 MutE(図21のBID 55)を作製した。重鎖をコードするこれらのベクターを、以下の修飾を加えて、実施例4に記載されたように、大規模トランスフェクションのため、軽鎖VL1-51 S2A T5N P8S A12G A13S P14L K46R L47T D51G N52D N53LK(SEQ ID NO:486、図22を参照すること)と対形成させ、実施例6および14に記載されたように精製した。細胞培養上清を5000×gで10分間スピンすることによって細胞から分離した。Protein A sepharose Fast Flow(GE Healthcare、番号17-1279-03)を使い捨てカラムへ分配した。樹脂の量は増殖のサイズによって決定された。樹脂を、20カラム体積の1×PBS(137mM NaCl、2.7mM KCl、10mMリン酸水素ナトリウム、2mMリン酸水素カリウム)で洗浄した。洗浄の後、IgGを含有している上清を、樹脂の製造業者の規格を越えないよう流速をモニタリングしながら、樹脂へロードした。その後、20カラム体積の1×PBSでの洗浄を実施し、タンパク質を0.7Mアルギニン緩衝液(pH4.3)を使用して、カラムから溶出させた。タンパク質を含有している画分を合わせ、1×PBSへ透析した。透析の後、タンパク質溶液を0.2μm PES膜で濾過した。試料を4℃で保管した。
極めて長いCDR3、例えば、非抗体配列を含む極めて長いCDRを含む抗体を、当技術分野において公知の方法によって評価することができる。例えば、極めて長いCDR3を含むヒト化抗体をコードするポリヌクレオチドを、当技術分野において公知の方法によって、宿主細胞において、発現、例えば、一過性発現させることができる。極めて長いCDR3、例えば、非抗体配列を含む極めて長いCDRを含む例示的なヒト化抗体配列を、発現させ(例えば、SDS-PAGEを介して)特徴決定した。
極めて長いCDR、例えば、非抗体配列(例えば、毒素)を含む極めて長いCDR3を含む抗体を、当技術分野において公知の方法によって(例えば、細胞ベースの阻害アッセイおよびELISAアッセイを介して)評価することができる。
極めて長いCDR3、例えば、非抗体配列を含む極めて長いCDRを含む抗体を、当技術分野において公知の方法によって(例えば、T細胞活性化アッセイまたは阻害アッセイを介して)評価することができる。
極めて長いCDR3、例えば、非抗体配列を含む極めて長いCDRを含む抗体を、当技術分野において公知の方法によって(例えば、T細胞阻害アッセイを介して)評価することができる。
極めて長いCDR3、例えば、非抗体配列を含む極めて長いCDRを含む抗体を、当技術分野において公知の方法によって(例えば、Kv1.3阻害アッセイを介して)評価することができる。
極めて長いCDR3、例えば、非抗体配列を含む極めて長いCDRを含む抗体を、当技術分野において公知の方法によって(例えば、T細胞活性化アッセイまたは阻害アッセイを介して)評価することができる。
Claims (225)
- (a)(i)SEQ ID NO: 734またはSEQ ID NO: 735、
(ii)SEQ ID NO: 736またはSEQ ID NO: 737、
(iii)SEQ ID NO: 738またはSEQ ID NO: 739、
(iv)SEQ ID NO: 740またはSEQ ID NO: 741、
(v)SEQ ID NO: 742またはSEQ ID NO: 743、
(vi)SEQ ID NO: 744またはSEQ ID NO: 745、
(vii)SEQ ID NO: 746またはSEQ ID NO: 747、および
(viii)SEQ ID NO: 748またはSEQ ID NO: 749からなる群より選択されるアミノ酸配列;ならびに
(b)極めて長いCDR3
を含む重鎖可変領域を含む、ヒト化抗体またはその結合断片。 - 極めて長いCDR3が、35アミノ酸長もしくはそれ以上、40アミノ酸長もしくはそれ以上、45アミノ酸長もしくはそれ以上、50アミノ酸長もしくはそれ以上、55アミノ酸長もしくはそれ以上、または60アミノ酸長もしくはそれ以上である、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 極めて長いCDR3が、35アミノ酸長またはそれ以上である、請求項2記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 極めて長いCDR3が、3個もしくはそれ以上のシステイン残基、4個もしくはそれ以上のシステイン残基、5個もしくはそれ以上のシステイン残基、6個もしくはそれ以上のシステイン残基、7個もしくはそれ以上のシステイン残基、8個もしくはそれ以上のシステイン残基、9個もしくはそれ以上のシステイン残基、10個もしくはそれ以上のシステイン残基、11個もしくはそれ以上のシステイン残基、または12個もしくはそれ以上のシステイン残基を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 極めて長いCDR3が、3個またはそれ以上のシステイン残基を含む、請求項4記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- システインモチーフを含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 極めて長いCDR3が、2〜6個のジスルフィド結合を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 極めて長いCDR3が、SEQ ID NO: 40またはその派生物を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 極めて長いCDR3が、SEQ ID NO: 1〜4のいずれか1つのアミノ酸残基3〜6を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 極めて長いCDR3が、非ヒトDHまたはその派生物を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 非ヒトDHが、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、またはSEQ ID NO: 12である、請求項12記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 極めて長いCDR3が、JH配列またはその派生物を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- JH配列が、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、またはSEQ ID NO: 17の5〜15位のアミノ酸を含む、請求項14記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 極めて長いCDR3が、
-非ヒトVH配列もしくはその派生物に由来する配列;
-非ヒトDH配列もしくはその派生物に由来する配列;および/または
-JH配列もしくはその派生物に由来する配列
を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。 - 極めて長いCDR3が、VH配列とDH配列の間に位置する2〜6個またはそれ以上のアミノ酸残基を含む付加的なアミノ酸配列を含む、請求項16記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 付加的なアミノ酸配列が、IR、IF、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 20、またはSEQ ID NO: 21からなる群より選択される、請求項17記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 極めて長いCDR3が、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27、またはSEQ ID NO: 28に由来するかまたは基づく配列を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 極めて長いCDR3が、非ウシ配列または非抗体配列を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 非抗体配列が合成配列である、請求項20記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 非抗体配列が、サイトカイン配列、リンフォカイン配列、ケモカイン配列、増殖因子配列、ホルモン配列、または毒素配列である、請求項20記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 非抗体配列が、IL-8配列、IL-21配列、SDF-1(α)配列、ソマトスタチン配列、クロロトキシン配列、Pro-TxII配列、ジコノチド配列、ADWX-1配列、HsTx1配列、OSK1配列、Pi2配列、ホンゴトキシン(Hongotoxin)(HgTX)配列、マルガトキシン(Margatoxin)配列、アギトキシン(Agitoxin)-2配列、Pi3配列、カリオトキシン(Kaliotoxin)配列、アニュロクトキシン(Anuroctoxin)配列、カリブドトキシン(Charybdotoxin)配列、チチウストキシン(Tityustoxin)-K-α配列、マウロトキシン配列、セラトトキシン1(CcoTx1)配列、CcoTx2配列、CcoTx3配列、フリクソトキシン3(PaurTx3)配列、ハナトキシン1配列、フリクソトキシン1配列、フエントキシン-IV配列、α-コノトキシンImI配列、α-コノトキシンEpI配列、α-コノトキシンPnIA配列、α-コノトキシンPnIB配列、α-コノトキシンMII配列、α-コノトキシンAuIA配列、α-コノトキシンAuIB配列、α-コノトキシンAuIC配列、コノトキシンκ-PVIIA配列、カリブドトキシン配列、ニューロトキシンB-IV配列、クロタミン配列、ω-GVIA(コノトキシン)配列、κ-ヘフトキシン1配列、Css4配列、Bj-xtrIT配列、BcIV配列、Hm-1配列、Hm-2配列、GsAF-I(β-テラホトキシン(theraphotoxin)-Gr1b)配列、プロトキシンI(ProTx-I配列、β-テラホトキシン-Tp1a)配列、プロトキシンII(ProTx II)配列、フエントキシンI配列、μ-コノトキシンPIIIA配列、ジンザオトキシン-III(β-TRTX-Cj1α)配列、GsAF-II(κ-テラホトキシン-Gr2c)配列、ShK(スチコダクチラ(Stichodactyla)毒素)配列、HsTx1配列、ガンギシトキシン(Guangxitoxin)1E(GxTx-1E)配列、マウロトキシン配列、カリブドトキシン(ChTX)配列、イベリオトキシン(Iberiotoxin)(IbTx)配列、レイウロトキシン(Leiurotoxin)1(シラトキシン)配列、タマピン(Tamapin)配列、カリオトキシン-1(KTX)配列、ピューロトキシン(Purotoxin)1(PT-1)配列、もしくはGpTx-1配列、MOKA毒素配列、OSK1(P12、K16、D20)配列、OSK1(K16、D20)配列、HmK配列、ShK(K16、Y26、K29)配列、ShK(K16)配列、ShK-A(K16)配列、ShK(K16、E30)配列、ShK(Q21)配列、ShK(L21)配列、ShK(F21)配列、ShK(I21)配列、またはShK(A21)配列である、請求項20記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 非抗体配列が、SEQ ID NO: 475〜481、599〜655、666〜698、727〜733、808〜810、および831〜835のいずれか1つである、請求項20記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 抗体重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 770〜779、784〜791、903〜922、および925〜955からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項20記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- SEQ ID NO: 956または959のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項20記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 抗体重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 770〜779、784〜791、903〜922、および925〜955からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、かつヒト化抗体またはその結合断片が、SEQ ID NO: 959のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項20記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 抗体重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 941のアミノ酸配列を含み、かつヒト化抗体またはその結合断片が、SEQ ID NO: 959のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項20記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 抗体重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 770〜779、784〜791、903〜922、および925〜955からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、かつヒト化抗体またはその結合断片が、SEQ ID NO: 956のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項20記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 非抗体配列が、極めて長いCDR3の少なくとも1つの部分を置換する、請求項20記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 極めて長いCDR3が、X1X2X3X4X5モチーフを含み、
式中、X1は、トレオニン(T)、グリシン(G)、アラニン(A)、セリン(S)、またはバリン(V)であり、X2は、セリン(S)、トレオニン(T)、プロリン(P)、イソロイシン(I)、アラニン(A)、バリン(V)、またはアスパラギン(N)であり、X3は、バリン(V)、アラニン(A)、トレオニン(T)、またはアスパラギン酸(D)であり、X4は、ヒスチジン(H)、トレオニン(T)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、またはロイシン(L)であり、かつX5は、グルタミン(Q)である、
請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。 - 極めて長いCDR3がCX1X2X3X4X5モチーフを含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 極めて長いCDR3が、(XaXb)zモチーフを含み、
式中、Xaは、任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、かつzは1〜4である、
請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。 - (XaXb)zモチーフが、YXYXYXである、請求項35記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 極めて長いCDR3が、X1X2X3X4X5Xnモチーフを含み、
式中、X1は、トレオニン(T)、グリシン(G)、アラニン(A)、セリン(S)、またはバリン(V)であり、X2は、セリン(S)、トレオニン(T)、プロリン(P)、イソロイシン(I)、アラニン(A)、バリン(V)、またはアスパラギン(N)であり、X3は、バリン(V)、アラニン(A)、トレオニン(T)、またはアスパラギン酸(D)であり、X4は、ヒスチジン(H)、トレオニン(T)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、またはロイシン(L)であり、X5は、グルタミン(Q)であり、かつnは27〜54である、
請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。 - 極めて長いCDR3が、Xn(XaXb)zモチーフを含み、
式中、Xaは、任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、nは27〜54であり、かつzは1〜4である、
請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。 - 極めて長いCDR3が、X1X2X3X4X5Xn(XaXb)zモチーフを含み、
式中、X1は、トレオニン(T)、グリシン(G)、アラニン(A)、セリン(S)、またはバリン(V)であり、X2は、セリン(S)、トレオニン(T)、プロリン(P)、イソロイシン(I)、アラニン(A)、バリン(V)、またはアスパラギン(N)であり、X3は、バリン(V)、アラニン(A)、トレオニン(T)、またはアスパラギン酸(D)であり、X4は、ヒスチジン(H)、トレオニン(T)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、またはロイシン(L)であり、かつX5は、グルタミン(Q)であり、Xaは、任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、nは27〜54であり、かつzは1〜4である、
請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。 - X1X2X3X4X5モチーフが、TTVHQ(SEQ ID NO: 153)またはTSVHQ(SEQ ID NO: 154)であり、かつ(XaXb)zモチーフが、YXYXYXである、請求項40記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 極めて長いCDR3が、
-CX1X2X3X4X5モチーフであって、式中、X1は、トレオニン(T)、グリシン(G)、アラニン(A)、セリン(S)、またはバリン(V)であり、X2は、セリン(S)、トレオニン(T)、プロリン(P)、イソロイシン(I)、アラニン(A)、バリン(V)、またはアスパラギン(N)であり、X3は、バリン(V)、アラニン(A)、トレオニン(T)、またはアスパラギン酸(D)であり、X4は、ヒスチジン(H)、トレオニン(T)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、またはロイシン(L)であり、かつX5は、グルタミン(Q)である、CX1X2X3X4X5モチーフ;
-
からなる群より選択されるシステインモチーフ;
-(XaXb)zモチーフであって、式中、Xaは、任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、かつzは1〜4である、(XaXb)zモチーフ
を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。 - 極めて長いCDR3が、
-CX1X2X3X4X5モチーフであって、式中、X1は、トレオニン(T)、グリシン(G)、アラニン(A)、セリン(S)、またはバリン(V)であり、X2は、セリン(S)、トレオニン(T)、プロリン(P)、イソロイシン(I)、アラニン(A)、バリン(V)、またはアスパラギン(N)であり、X3は、バリン(V)、アラニン(A)、トレオニン(T)、またはアスパラギン酸(D)であり、X4は、ヒスチジン(H)、トレオニン(T)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、またはロイシン(L)であり、かつX5は、グルタミン(Q)である、CX1X2X3X4X5モチーフ;
-
からなる群より選択されるシステインモチーフ;ならびに
-(XaXb)zモチーフであって、式中、Xaは、任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、かつzは1〜4である、(XaXb)zモチーフ
を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。 - 極めて長いCDR3が、リンカーである付加的な配列を含む、請求項20記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- リンカーが、非抗体配列のC末端、N末端、またはC末端およびN末端の両方に連結されている、請求項44記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 極めて長いCDR3が、反芻動物のCDR3である、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 反芻動物がウシである、請求項46記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 735のアミノ酸配列を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 737のアミノ酸配列を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 739のアミノ酸配列を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 741のアミノ酸配列を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 743のアミノ酸配列を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 745のアミノ酸配列を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 747のアミノ酸配列を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 749のアミノ酸配列を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- (i)SEQ ID NO: 750、(ii)SEQ ID NO: 751、(iii)SEQ ID NO: 752、および(iv)SEQ ID NO: 753の群より選択される配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 軽鎖可変領域が、λ軽鎖可変領域配列を含む、請求項59記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 軽鎖可変領域が、ヒトλ軽鎖可変領域配列を含む、請求項59記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 軽鎖可変領域が、VL1-51生殖系列配列を含む、請求項59記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 軽鎖可変領域が、VL1-51生殖系列配列に由来する、請求項59記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- VL1-51生殖系列配列が、Kabatの番号付与に基づくIle29Val置換およびAsn32Gly置換を含むCDR1を含む、請求項63記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- VL1-51生殖系列配列が、DNNからGDTへの置換を含むCDR2を含む、請求項63記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- VL1-51生殖系列配列が、DNNKRP(SEQ ID NO: 471)からGDTSRA(SEQ ID NO: 472)への置換を含むCDR2を含む、請求項63記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- VL1-51生殖系列配列が、Kabatの番号付与に基づくS2A置換、T5N置換、P8S置換、A12G置換、A13S置換、およびP14L置換を含む、請求項63記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- VL1-51生殖系列配列が、Kabatの番号付与に基づくS2A置換、T5N置換、P8S置換、A12G置換、A13S置換、およびP14L置換と、DNNからGDTへの置換を含むCDR2とを含む、請求項63記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- (a)SEQ ID NO: 740、SEQ ID NO: 741、SEQ ID NO: 742、およびSEQ ID NO: 743からなる群より選択される配列を含む重鎖可変領域;ならびに(b)SEQ ID NO: 750を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 請求項1〜69のいずれか一項記載のヒト化抗体またはその結合断片の重鎖可変領域をコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項59〜69のいずれか一項記載のヒト化抗体またはその結合断片の軽鎖可変領域をコードする、ポリヌクレオチド。
- 極めて長いCDR3を含む重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドであって、SEQ ID NO: 490、SEQ ID NO: 491、SEQ ID NO: 492、SEQ ID NO: 493、SEQ ID NO: 494、SEQ ID NO: 495、SEQ ID NO: 496、およびSEQ ID NO: 497からなる群より選択される配列を含む、ポリヌクレオチド。
- 請求項70〜72のいずれか一項記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項73記載のベクターを含む、宿主細胞。
- ヒト化抗体またはその結合断片をコードする配列を構成する複数のポリヌクレオチドを含む核酸ライブラリーであって、該抗体またはその結合断片が、
(a)(i)SEQ ID NO: 734またはSEQ ID NO: 735、
(ii)SEQ ID NO: 736またはSEQ ID NO: 737、
(iii)SEQ ID NO: 738またはSEQ ID NO: 739、
(iv)SEQ ID NO: 740またはSEQ ID NO: 741、
(v)SEQ ID NO: 742またはSEQ ID NO: 743、
(vi)SEQ ID NO: 744またはSEQ ID NO: 745、
(vii)SEQ ID NO: 746またはSEQ ID NO: 747、および
(viii)SEQ ID NO: 748またはSEQ ID NO: 749
からなる群より選択されるアミノ酸配列;ならびに
(b)極めて長いCDR3
を含む重鎖可変領域を含む、核酸ライブラリー。 - ヒト化抗体またはその結合断片のライブラリーであって、該抗体またはその結合断片が、
(a)(i)SEQ ID NO: 734またはSEQ ID NO: 735、
(ii)SEQ ID NO: 736またはSEQ ID NO: 737、
(iii)SEQ ID NO: 738またはSEQ ID NO: 739、
(iv)SEQ ID NO: 740またはSEQ ID NO: 741、
(v)SEQ ID NO: 742またはSEQ ID NO: 743、
(vi)SEQ ID NO: 744またはSEQ ID NO: 745、
(vii)SEQ ID NO: 746またはSEQ ID NO: 747、および
(viii)SEQ ID NO: 748またはSEQ ID NO: 749
からなる群より選択されるアミノ酸配列;ならびに
(b)極めて長いCDR3
を含む重鎖可変領域を含む、ヒト化抗体またはその結合断片のライブラリー。 - 極めて長いCDR3が、35アミノ酸長もしくはそれ以上、40アミノ酸長もしくはそれ以上、45アミノ酸長もしくはそれ以上、50アミノ酸長もしくはそれ以上、55アミノ酸長もしくはそれ以上、または60アミノ酸長もしくはそれ以上である、請求項75または76記載のライブラリー。
- 極めて長いCDR3が、35アミノ酸長またはそれ以上である、請求項77記載のライブラリー。
- 極めて長いCDR3が、3個もしくはそれ以上のシステイン残基、4個もしくはそれ以上のシステイン残基、5個もしくはそれ以上のシステイン残基、6個もしくはそれ以上のシステイン残基、7個もしくはそれ以上のシステイン残基、8個もしくはそれ以上のシステイン残基、9個もしくはそれ以上のシステイン残基、10個もしくはそれ以上のシステイン残基、11個もしくはそれ以上のシステイン残基、または12個もしくはそれ以上のシステイン残基を含む、請求項75または76記載のライブラリー。
- 極めて長いCDR3が、3個またはそれ以上のシステイン残基を含む、請求項79記載のライブラリー。
- 抗体またはその結合断片が、システインモチーフを含む、請求項76記載のライブラリー。
- 極めて長いCDR3が、2〜6個のジスルフィド結合を含む、請求項76記載のライブラリー。
- 極めて長いCDR3が、SEQ ID NO: 40またはその派生物を含む、請求項76記載のライブラリー。
- 極めて長いCDR3が、SEQ ID NO: 1〜4のいずれか1つのアミノ酸残基3〜6を含む、請求項76記載のライブラリー。
- 極めて長いCDR3が、非ヒトDHまたはその派生物を含む、請求項76記載のライブラリー。
- 非ヒトDHが、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、またはSEQ ID NO: 12である、請求項87記載のライブラリー。
- 極めて長いCDR3が、JH配列またはその派生物を含む、請求項76記載のライブラリー。
- JH配列が、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、またはSEQ ID NO: 17の5〜15位のアミノ酸を含む、請求項89記載のライブラリー。
- 極めて長いCDR3が、
-非ヒトVH配列もしくはその派生物に由来する配列;
-非ヒトDH配列もしくはその派生物に由来する配列;および/または
-JH配列もしくはその派生物に由来する配列
を含む、請求項76記載のライブラリー。 - 極めて長いCDR3が、VH配列とDH配列の間に位置する2〜6個またはそれ以上のアミノ酸残基を含む付加的なアミノ酸配列を含む、請求項91記載のライブラリー。
- 付加的なアミノ酸配列が、IR、IF、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 20、またはSEQ ID NO: 21からなる群より選択される、請求項92記載のライブラリー。
- 極めて長いCDR3が、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27、またはSEQ ID NO: 28に由来するかまたは基づく配列を含む、請求項76記載のライブラリー。
- 極めて長いCDR3が、非ウシ配列または非抗体配列を含む、請求項76記載のライブラリー。
- 非抗体配列が合成配列である、請求項95記載のライブラリー。
- 非抗体配列が、サイトカイン配列、リンフォカイン配列、ケモカイン配列、増殖因子配列、ホルモン配列、または毒素配列である、請求項95記載のライブラリー。
- 非抗体配列が、IL-8配列、IL-21配列、SDF-1(α)配列、ソマトスタチン配列、クロロトキシン配列、Pro-TxII配列、ジコノチド配列、ADWX-1配列、HsTx1配列、OSK1配列、Pi2配列、ホンゴトキシン(HgTX)配列、マルガトキシン配列、アギトキシン-2配列、Pi3配列、カリオトキシン配列、アニュロクトキシン配列、カリブドトキシン配列、チチウストキシン-K-α配列、マウロトキシン配列、セラトトキシン1(CcoTx1)配列、CcoTx2配列、CcoTx3配列、フリクソトキシン3(PaurTx3)配列、ハナトキシン1配列、フリクソトキシン1配列、フエントキシン-IV配列、α-コノトキシンImI配列、α-コノトキシンEpI配列、α-コノトキシンPnIA配列、α-コノトキシンPnIB配列、α-コノトキシンMII配列、α-コノトキシンAuIA配列、α-コノトキシンAuIB配列、α-コノトキシンAuIC配列、コノトキシンκ-PVIIA配列、カリブドトキシン配列、ニューロトキシンB-IV配列、クロタミン配列、ω-GVIA(コノトキシン)配列、κ-ヘフトキシン1配列、Css4配列、Bj-xtrIT配列、BcIV配列、Hm-1配列、Hm-2配列、GsAF-I(β-テラホトキシン-Gr1b)配列、プロトキシンI(ProTx-I配列、β-テラホトキシン-Tp1a)配列、プロトキシンII(ProTx II)配列、フエントキシンI配列、μ-コノトキシンPIIIA配列、ジンザオトキシン-III(β-TRTX-Cj1α)配列、GsAF-II(κ-テラホトキシン-Gr2c)配列、ShK(スチコダクチラ毒素)配列、HsTx1配列、ガンギシトキシン1E(GxTx-1E)配列、マウロトキシン配列、カリブドトキシン(ChTX)配列、イベリオトキシン(IbTx)配列、レイウロトキシン1(シラトキシン)配列、タマピン配列、カリオトキシン-1(KTX)配列、ピューロトキシン1(PT-1)配列、もしくはGpTx-1配列、MOKA毒素配列、OSK1(P12、K16、D20)配列、OSK1(K16、D20)配列、HmK配列、ShK(K16、Y26、K29)配列、ShK(K16)配列、ShK-A(K16)配列、ShK(K16、E30)配列、ShK(Q21)配列、ShK(L21)配列、ShK(F21)配列、ShK(I21)配列、またはShK(A21)配列である、請求項95記載のライブラリー。
- 非抗体配列が、SEQ ID NO: 475〜481、599〜655、666〜698、727〜733、808〜810、および831〜835のいずれか1つである、請求項95記載のライブラリー。
- 極めて長いCDR3が、X1X2X3X4X5モチーフを含み、
式中、X1は、トレオニン(T)、グリシン(G)、アラニン(A)、セリン(S)、またはバリン(V)であり、X2は、セリン(S)、トレオニン(T)、プロリン(P)、イソロイシン(I)、アラニン(A)、バリン(V)、またはアスパラギン(N)であり、X3は、バリン(V)、アラニン(A)、トレオニン(T)、またはアスパラギン酸(D)であり、X4は、ヒスチジン(H)、トレオニン(T)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、またはロイシン(L)であり、かつX5は、グルタミン(Q)である、
請求項76記載のライブラリー。 - 極めて長いCDR3が、CX1X2X3X4X5モチーフを含む、請求項76記載のライブラリー。
- 極めて長いCDR3が、(XaXb)zモチーフを含み、
式中、Xaは、任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、かつzは1〜4である、
請求項76記載のライブラリー。 - (XaXb)zモチーフがYXYXYXである、請求項104記載のライブラリー。
- 極めて長いCDR3が、X1X2X3X4X5Xnモチーフを含み、
式中、X1は、トレオニン(T)、グリシン(G)、アラニン(A)、セリン(S)、またはバリン(V)であり、X2は、セリン(S)、トレオニン(T)、プロリン(P)、イソロイシン(I)、アラニン(A)、バリン(V)、またはアスパラギン(N)であり、X3は、バリン(V)、アラニン(A)、トレオニン(T)、またはアスパラギン酸(D)であり、X4は、ヒスチジン(H)、トレオニン(T)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、またはロイシン(L)であり、かつX5は、グルタミン(Q)であり、かつnは27〜54である、
請求項76記載のライブラリー。 - 極めて長いCDR3が、Xn(XaXb)zモチーフを含み、
式中、Xaは、任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、nは27〜54であり、かつzは1〜4である、
請求項76記載のライブラリー。 - 極めて長いCDR3が、X1X2X3X4X5Xn(XaXb)zモチーフを含み、
式中、X1は、トレオニン(T)、グリシン(G)、アラニン(A)、セリン(S)、またはバリン(V)であり、X2は、セリン(S)、トレオニン(T)、プロリン(P)、イソロイシン(I)、アラニン(A)、バリン(V)、またはアスパラギン(N)であり、X3は、バリン(V)、アラニン(A)、トレオニン(T)、またはアスパラギン酸(D)であり、X4は、ヒスチジン(H)、トレオニン(T)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、またはロイシン(L)であり、X5は、グルタミン(Q)であり、Xaは、任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、nは27〜54であり、かつzは1〜4である、
請求項76記載のライブラリー。 - X1X2X3X4X5モチーフが、TTVHQ(SEQ ID NO: 153)またはTSVHQ(SEQ ID NO: 154)であり、かつ(XaXb)zモチーフが、YXYXYXである、請求項109記載のライブラリー。
- 極めて長いCDR3が、
-CX1X2X3X4X5モチーフであって、式中、X1は、トレオニン(T)、グリシン(G)、アラニン(A)、セリン(S)、またはバリン(V)であり、X2は、セリン(S)、トレオニン(T)、プロリン(P)、イソロイシン(I)、アラニン(A)、バリン(V)、またはアスパラギン(N)であり、X3は、バリン(V)、アラニン(A)、トレオニン(T)、またはアスパラギン酸(D)であり、X4は、ヒスチジン(H)、トレオニン(T)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、またはロイシン(L)であり、かつX5は、グルタミン(Q)である、CX1X2X3X4X5モチーフ;
-
からなる群より選択されるシステインモチーフ;ならびに
-(XaXb)zモチーフであって、式中、Xaは、任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、かつzは1〜4である、(XaXb)zモチーフ
を含む、請求項76記載のライブラリー。 - 極めて長いCDR3が、
-CX1X2X3X4X5モチーフであって、式中、X1は、トレオニン(T)、グリシン(G)、アラニン(A)、セリン(S)、またはバリン(V)であり、X2は、セリン(S)、トレオニン(T)、プロリン(P)、イソロイシン(I)、アラニン(A)、バリン(V)、またはアスパラギン(N)であり、X3は、バリン(V)、アラニン(A)、トレオニン(T)、またはアスパラギン酸(D)であり、X4は、ヒスチジン(H)、トレオニン(T)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、またはロイシン(L)であり、かつX5は、グルタミン(Q)である、CX1X2X3X4X5モチーフ;
-
からなる群より選択されるシステインモチーフ;ならびに
-(XaXb)zモチーフであって、式中、Xaは、任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、かつzは1〜4である、(XaXb)zモチーフ
を含む、請求項76記載のライブラリー。 - 極めて長いCDR3が、リンカーである付加的な配列を含む、請求項95記載のライブラリー。
- リンカーが、非抗体配列のC末端、N末端、またはC末端およびN末端の両方に連結されている、請求項113記載のライブラリー。
- 極めて長いCDR3が、反芻動物のCDR3である、請求項76記載のライブラリー。
- 反芻動物がウシである、請求項115記載のライブラリー。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 735のアミノ酸配列を含む、請求項76記載のライブラリー。(113)重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 737のアミノ酸配列を含む、請求項71記載のライブラリー。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 739のアミノ酸配列を含む、請求項76記載のライブラリー。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 741のアミノ酸配列を含む、請求項76記載のライブラリー。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 743のアミノ酸配列を含む、請求項76記載のライブラリー。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 745のアミノ酸配列を含む、請求項76記載のライブラリー。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 747のアミノ酸配列を含む、請求項76記載のライブラリー。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 749のアミノ酸配列を含む、請求項76記載のライブラリー。
- ヒト化抗体またはその結合断片が、(i)SEQ ID NO: 750、(ii)SEQ ID NO: 751、(iii)SEQ ID NO: 752、および(iv)SEQ ID NO: 753の群より選択される配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項76記載のライブラリー。
- 軽鎖可変領域が、λ軽鎖可変領域配列を含む、請求項126記載のライブラリー。
- 軽鎖可変領域配列が、ヒトλ軽鎖可変領域配列を含む、請求項126記載のライブラリー。
- 軽鎖可変領域配列が、VL1-51生殖系列配列を含む、請求項126記載のライブラリー。
- 軽鎖可変領域が、VL1-51生殖系列配列に由来する、請求項126記載のライブラリー。
- VL1-51生殖系列配列が、Kabatの番号付与に基づくIle29Val置換およびAsn32Gly置換を含むCDR1を含む、請求項130記載のライブラリー。
- VL1-51生殖系列配列が、DNNからGDTへの置換を含むCDR2を含む、請求項130記載のライブラリー。
- VL1-51生殖系列配列が、DNNKRP(SEQ ID NO: 471)からGDTSRA(SEQ ID NO: 472)への置換を含むCDR2を含む、請求項130記載のライブラリー。
- VL1-51生殖系列配列が、Kabatの番号付与に基づくS2A置換、T5N置換、P8S置換、A12G置換、A13S置換、およびP14L置換を含む、請求項130記載のライブラリー。
- VL1-51生殖系列配列が、Kabatの番号付与に基づくS2A置換、T5N置換、P8S置換、A12G置換、A13S置換、およびP14L置換と、DNNからGDTへの置換を含むCDR2とを含む、請求項130記載のライブラリー。
- ヒト化抗体またはその結合断片が、(a)SEQ ID NO: 740、SEQ ID NO: 741、SEQ ID NO: 742、およびSEQ ID NO: 743からなる群より選択される配列を含む重鎖可変領域;ならびに(b)SEQ ID NO: 750を含む軽鎖可変領域を含む、請求項76記載のライブラリー。
- ヒト化抗体またはその結合断片が、空間的にアドレス指定された(spatially addressed)形式で存在する、請求項76〜136のいずれか一項記載のライブラリー。
- 極めて長いCDR3をコードする核酸配列を、
(i)SEQ ID NO: 734またはSEQ ID NO: 735、
(ii)SEQ ID NO: 736またはSEQ ID NO: 737、
(iii)SEQ ID NO: 738またはSEQ ID NO: 739、
(iv)SEQ ID NO: 740またはSEQ ID NO: 741、
(v)SEQ ID NO: 742またはSEQ ID NO: 743、
(vi)SEQ ID NO: 744またはSEQ ID NO: 745、
(vii)SEQ ID NO: 746またはSEQ ID NO: 747、および
(viii)SEQ ID NO: 748またはSEQ ID NO: 749
からなる群より選択される可変領域配列をコードする核酸配列と遺伝子的に組み合わせる段階
を含む、抗体可変領域をヒト化する方法。 - a)極めて長いCDR3をコードする核酸配列を、
(i)SEQ ID NO: 734またはSEQ ID NO: 735、
(ii)SEQ ID NO: 736またはSEQ ID NO: 737、
(iii)SEQ ID NO: 738またはSEQ ID NO: 739、
(iv)SEQ ID NO: 740またはSEQ ID NO: 741、
(v)SEQ ID NO: 742またはSEQ ID NO: 743、
(vi)SEQ ID NO: 744またはSEQ ID NO: 745、
(vii)SEQ ID NO: 746またはSEQ ID NO: 747、および
(viii)SEQ ID NO: 748またはSEQ ID NO: 749
からなる群より選択される可変領域配列をコードする核酸配列と組み合わせて、
極めて長いCDR3を含むヒト化抗体をコードする核酸を作製する段階;ならびに
b)極めて長いCDR3を含むヒト化抗体をコードする核酸を発現させて、極めて長いCDR3を含むヒト化抗体のライブラリーを生成する段階
を含む、極めて長いCDR3を含むヒト化抗体のライブラリーを生成する方法。 - a)極めて長いCDR3をコードする核酸配列と、
(i)SEQ ID NO: 734またはSEQ ID NO: 735、
(ii)SEQ ID NO: 736またはSEQ ID NO: 737、
(iii)SEQ ID NO: 738またはSEQ ID NO: 739、
(iv)SEQ ID NO: 740またはSEQ ID NO: 741、
(v)SEQ ID NO: 742またはSEQ ID NO: 743、
(vi)SEQ ID NO: 744またはSEQ ID NO: 745、
(vii)SEQ ID NO: 746またはSEQ ID NO: 747、および
(viii)SEQ ID NO: 748またはSEQ ID NO: 749
からなる群より選択される可変領域配列をコードする核酸と、
非抗体配列をコードする核酸配列とを組み合わせて、極めて長いCDR3および非抗体配列を含むヒト化抗体またはその結合断片をコードする核酸を作製する段階;ならびに
b)極めて長いCDR3および非抗体配列を含むヒト化抗体またはその結合断片をコードする核酸を発現させて、極めて長いCDR3および非抗体配列を含むヒト化抗体またはその結合断片のライブラリーを生成する段階
を含む、非抗体配列を含む極めて長いCDR3を含むヒト化抗体またはその結合断片のライブラリーを生成する方法。 - 非抗体配列を含む極めて長いCDR3を含むヒト化抗体またはその結合断片のライブラリー。
- a)ヒト可変領域フレームワーク(FR)配列と極めて長いCDR3およびシステインモチーフをコードする核酸配列とを組み合わせる段階;
b)システインモチーフ中の1つまたは複数のシステイン残基の間に位置する1つまたは複数のアミノ酸残基をコードする核酸配列に1つまたは複数のヌクレオチド変化を導入して、異なるアミノ酸残基をコードするヌクレオチドから、極めて長いCDR3と1つまたは複数のヌクレオチド変化がシステインドメイン中の1つまたは複数のシステイン残基の間に導入されたシステインモチーフとを含むヒト化抗体またはその結合断片をコードする核酸を作製する段階;ならびに
c)極めて長いCDR3と1つまたは複数のヌクレオチド変化がシステインドメイン中の1つまたは複数のシステイン残基の間に導入されたシステインモチーフとを含むヒト化抗体またはその結合断片をコードする核酸を発現させて、極めて長いCDR3と1つまたは複数のアミノ酸変化がシステインドメイン中の1つまたは複数のシステイン残基の間に導入されたシステインモチーフとを含むヒト化抗体またはその結合断片のライブラリーを生成する段階
を含む、システインモチーフを含む極めて長いCDR3を含むヒト化抗体またはその結合断片のライブラリーを生成する方法。 - システインモチーフを含む極めて長いCDR3を含むヒト化抗体またはその結合断片のライブラリーであって、抗体または結合断片が、システインモチーフ中のシステイン残基の間に位置するアミノ酸残基の1つまたは複数の置換を含む、ヒト化抗体またはその結合断片のライブラリー。
- a)ヒト可変領域フレームワーク(FR)配列をコードする核酸配列とウシ由来の極めて長いCDR3をコードする核酸とを組み合わせる段階、ならびに
b)ヒト可変領域フレームワーク(FR)配列をコードする核酸およびウシ由来の極めて長いCDR3をコードする核酸を発現させて、ウシ由来の極めて長いCDR3を含むヒト化抗体またはその結合断片のライブラリーを生成する段階
を含む、ウシ由来の極めて長いCDR3を含むヒト化抗体またはその結合断片のライブラリーを生成する方法。 - (a)(i)SEQ ID NO: 734またはSEQ ID NO: 735、
(ii)SEQ ID NO: 736またはSEQ ID NO: 737、
(iii)SEQ ID NO: 738またはSEQ ID NO: 739、
(iv)SEQ ID NO: 740またはSEQ ID NO: 741、
(v)SEQ ID NO: 742またはSEQ ID NO: 743、
(vi)SEQ ID NO: 744またはSEQ ID NO: 745、
(vii)SEQ ID NO: 746またはSEQ ID NO: 747、および
(viii)SEQ ID NO: 748またはSEQ ID NO: 749
からなる群より選択されるアミノ酸配列;ならびに
(b)ウシ由来の極めて長いCDR3
を含む重鎖可変領域を含むヒト化抗体またはその結合断片のライブラリー。 - 極めて長いCDR3が、35アミノ酸長もしくはそれ以上、40アミノ酸長もしくはそれ以上、45アミノ酸長もしくはそれ以上、50アミノ酸長もしくはそれ以上、55アミノ酸長もしくはそれ以上、または60アミノ酸長もしくはそれ以上である、請求項146〜154のいずれか一項記載の抗体重鎖可変領域。
- 極めて長いCDR3が、35アミノ酸長またはそれ以上である、請求項155記載の抗体重鎖可変領域。
- 極めて長いCDR3が、システインモチーフを含む、請求項146〜156のいずれか一項記載の抗体重鎖可変領域。
- -VIが、SEQ ID NO: 735、SEQ ID NO: 737、SEQ ID NO: 739、SEQ ID NO: 741、SEQ ID NO: 743、SEQ ID NO: 745、SEQ ID NO: 747、およびSEQ ID NO: 749からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
-極めて長いCDR3が、SEQ ID NO: 498であるアミノ酸配列およびSEQ ID NO: 499であるアミノ酸配列を含み、
-V2が、SEQ ID NO: 500であるアミノ酸配列を含む、
請求項146記載の抗体重鎖可変領域。 - 極めて長いCDR3が、2〜6個のジスルフィド結合を含む、請求項146〜165のいずれか一項記載の抗体重鎖可変領域。
- 極めて長いCDR3が非抗体配列を含む、請求項146〜165のいずれか一項記載の抗体重鎖可変領域。
- -VIが、SEQ ID NO: 735、SEQ ID NO: 737、SEQ ID NO: 739、SEQ ID NO: 741、SEQ ID NO: 743、SEQ ID NO: 745、SEQ ID NO: 747、およびSEQ ID NO: 749からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
-極めて長いCDR3が、SEQ ID NO: 498であるアミノ酸配列およびSEQ ID NO: 499であるアミノ酸配列を含み、
-V2が、SEQ ID NO: 500であるアミノ酸配列を含む、
請求項146記載の抗体重鎖可変領域。 - 非抗体配列が合成配列である、請求項167記載の抗体重鎖可変領域。
- 非抗体配列が、サイトカイン配列、リンフォカイン配列、ケモカイン配列、増殖因子配列、ホルモン配列、または毒素配列である、請求項167記載の抗体重鎖可変領域。
- 非抗体配列が、IL-8配列、IL-21配列、SDF-1(α)配列、ソマトスタチン配列、クロロトキシン配列、Pro-TxII配列、ジコノチド配列、ADWX-1配列、HsTx1配列、OSK1配列、Pi2配列、ホンゴトキシン(HgTX)配列、マルガトキシン配列、アギトキシン-2配列、Pi3配列、カリオトキシン配列、アニュロクトキシン配列、カリブドトキシン配列、チチウストキシン-K-α配列、マウロトキシン配列、セラトトキシン1(CcoTx1)配列、CcoTx2配列、CcoTx3配列、フリクソトキシン3(PaurTx3)配列、ハナトキシン1配列、フリクソトキシン1配列、フエントキシン-IV配列、α-コノトキシンImI配列、α-コノトキシンEpI配列、α-コノトキシンPnIA配列、α-コノトキシンPnIB配列、α-コノトキシンMII配列、α-コノトキシンAuIA配列、α-コノトキシンAuIB配列、α-コノトキシンAuIC配列、コノトキシンκ-PVIIA配列、カリブドトキシン配列、ニューロトキシンB-IV配列、クロタミン配列、ω-GVIA(コノトキシン)配列、κ-ヘフトキシン1配列、Css4配列、Bj-xtrIT配列、BcIV配列、Hm-1配列、Hm-2配列、GsAF-I(β-テラホトキシン-Gr1b)配列、プロトキシンI(ProTx-I配列、β-テラホトキシン-Tp1a)配列、プロトキシンII(ProTx II)配列、フエントキシンI配列、μ-コノトキシンPIIIA配列、ジンザオトキシン-III(β-TRTX-Cj1α)配列、GsAF-II(κ-テラホトキシン-Gr2c)配列、ShK(スチコダクチラ毒素)配列、HsTx1配列、ガンギシトキシン1E(GxTx-1E)配列、マウロトキシン配列、カリブドトキシン(ChTX)配列、イベリオトキシン(IbTx)配列、レイウロトキシン1(シラトキシン)配列、タマピン配列、カリオトキシン-1(KTX)配列、ピューロトキシン1(PT-1)配列、もしくはGpTx-1配列、MOKA毒素配列、OSK1(P12、K16、D20)配列、OSK1(K16、D20)配列、HmK配列、ShK(K16、Y26、K29)配列、ShK(K16)配列、ShK-A(K16)配列、ShK(K16、E30)配列、ShK(Q21)配列、ShK(L21)配列、ShK(F21)配列、ShK(I21)配列、またはShK(A21)配列である、請求項167記載の抗体重鎖可変領域。
- 非抗体配列が、SEQ ID NO: 475〜481、599〜655、666〜698、727〜733、808〜810、および831〜835のいずれか1つである、請求項172記載の抗体重鎖可変領域。
- SEQ ID NO: 770〜779、784〜791、903〜922、および925〜955からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項177記載の抗体重鎖可変領域。
- SEQ ID NO: 941のアミノ酸配列を含む、請求項167記載の抗体重鎖可変領域。
- 極めて長いCDR3がリンカー配列を含む、請求項142〜172のいずれか一項記載の抗体重鎖可変領域。
- リンカーが、非抗体配列のN末端、C末端、またはN末端およびC末端の両方に連結されている、請求項180記載の抗体重鎖可変領域。
- リンカーが、SEQ ID NO: 575〜598、699〜726、および813〜830からなる群より選択される1つもしくは複数のアミノ酸配列またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項180または181記載の抗体重鎖可変領域。
- N末端およびC末端の両方に連結されたリンカーが、同じまたは異なるアミノ酸配列を有する、請求項181記載の抗体重鎖可変領域。
- 請求項146〜183のいずれか一項記載の抗体重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合断片。
- 重鎖可変領域が、重鎖定常領域1(CH1)をさらに含む、請求項184記載の抗体またはその結合断片。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 390のアミノ酸配列をさらに含む、請求項184記載の抗体またはその結合断片。
- 軽鎖可変領域をさらに含む、請求項184記載の抗体またはその結合断片。
- 軽鎖可変領域が、軽鎖定常領域(CL)をさらに含む、請求項187記載の抗体またはその結合断片。
- 請求項146〜183のいずれか一項記載の抗体重鎖可変領域をコードする、単離ポリヌクレオチド。
- 請求項189記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項190記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 極めて長いCDR3が、X1X2X3X4X5モチーフを含み、
式中、X1は、トレオニン(T)、グリシン(G)、アラニン(A)、セリン(S)、またはバリン(V)であり、X2は、セリン(S)、トレオニン(T)、プロリン(P)、イソロイシン(I)、アラニン(A)、バリン(V)、またはアスパラギン(N)であり、X3は、バリン(V)、アラニン(A)、トレオニン(T)、またはアスパラギン酸(D)であり、X4は、ヒスチジン(H)、トレオニン(T)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、またはロイシン(L)であり、かつX5は、グルタミン(Q)である、
請求項146記載の抗体重鎖可変領域。 - 極めて長いCDR3が、(XaXb)zモチーフを含み、
式中、Xaは、任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、かつzは1〜4である、
請求項146記載の抗体重鎖可変領域。 - (XaXb)zモチーフがYXYXYXである、請求項197記載の抗体重鎖可変領域。
- 極めて長いCDR3が、X1X2X3X4X5Xnモチーフを含み、
式中、X1は、トレオニン(T)、グリシン(G)、アラニン(A)、セリン(S)、またはバリン(V)であり、X2は、セリン(S)、トレオニン(T)、プロリン(P)、イソロイシン(I)、アラニン(A)、バリン(V)、またはアスパラギン(N)であり、X3は、バリン(V)、アラニン(A)、トレオニン(T)、またはアスパラギン酸(D)であり、X4は、ヒスチジン(H)、トレオニン(T)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、またはロイシン(L)であり、X5は、グルタミン(Q)であり、かつnは27〜54である、
請求項146記載の抗体重鎖可変領域。 - 極めて長いCDR3が、Xn(XaXb)zモチーフを含み、
式中、Xaは、任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、nは27〜54であり、かつzは1〜4である、
請求項146記載の抗体重鎖可変領域。 - 極めて長いCDR3が、X1X2X3X4X5Xn(XaXb)zモチーフを含み、式中、X1は、トレオニン(T)、グリシン(G)、アラニン(A)、セリン(S)、またはバリン(V)であり、X2は、セリン(S)、トレオニン(T)、プロリン(P)、イソロイシン(I)、アラニン(A)、バリン(V)、またはアスパラギン(N)であり、X3は、バリン(V)、アラニン(A)、トレオニン(T)、またはアスパラギン酸(D)であり、X4は、ヒスチジン(H)、トレオニン(T)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、またはロイシン(L)であり、かつX5は、グルタミン(Q)であり、Xaは、任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、nは27〜54であり、かつzは1〜4である、
請求項146記載の抗体重鎖可変領域。 - 式V1-Xの配列を含む抗体重鎖可変領域であって、
式中、V1は、
(i)SEQ ID NO: 734またはSEQ ID NO: 735、
(ii)SEQ ID NO: 736またはSEQ ID NO: 737、
(iii)SEQ ID NO: 738またはSEQ ID NO: 739、
(iv)SEQ ID NO: 740またはSEQ ID NO: 741、
(v)SEQ ID NO: 742またはSEQ ID NO: 743、
(vi)SEQ ID NO: 744またはSEQ ID NO: 745、
(vii)SEQ ID NO: 746またはSEQ ID NO: 747、および
(viii)SEQ ID NO: 748またはSEQ ID NO: 749
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;かつ
Xは、極めて長いCDR3を含む、
抗体重鎖可変領域。 - 極めて長いCDR3が、X1X2X3X4X5モチーフを含み、
式中、X1は、トレオニン(T)、グリシン(G)、アラニン(A)、セリン(S)、またはバリン(V)であり、X2は、セリン(S)、トレオニン(T)、プロリン(P)、イソロイシン(I)、アラニン(A)、バリン(V)、またはアスパラギン(N)であり、X3は、バリン(V)、アラニン(A)、トレオニン(T)、またはアスパラギン酸(D)であり、X4は、ヒスチジン(H)、トレオニン(T)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、またはロイシン(L)であり、かつX5は、グルタミン(Q)である、
請求項202記載の抗体重鎖可変領域。 - 極めて長いCDR3が、CX1X2X3X4X5モチーフを含む、請求項202記載の抗体重鎖可変領域。
- 極めて長いCDR3が、(XaXb)zモチーフを含み、
式中、Xaは、任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、かつzは1〜4である、
請求項202記載の抗体重鎖可変領域。 - (XaXb)zモチーフがYXYXYXである、請求項207記載の抗体重鎖可変領域。
- 極めて長いCDR3が、X1X2X3X4X5Xnモチーフを含み、
式中、X1は、トレオニン(T)、グリシン(G)、アラニン(A)、セリン(S)、またはバリン(V)であり、X2は、セリン(S)、トレオニン(T)、プロリン(P)、イソロイシン(I)、アラニン(A)、バリン(V)、またはアスパラギン(N)であり、X3は、バリン(V)、アラニン(A)、トレオニン(T)、またはアスパラギン酸(D)であり、X4は、ヒスチジン(H)、トレオニン(T)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、またはロイシン(L)であり、X5は、グルタミン(Q)であり、かつnは27〜54である、
請求項202記載の抗体重鎖可変領域。 - 極めて長いCDR3が、Xn(XaXb)zモチーフを含み、
式中、Xaは、任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、nは27〜54であり、かつzは1〜4である、
請求項202記載の抗体重鎖可変領域。 - 極めて長いCDR3が、X1X2X3X4X5Xn(XaXb)zモチーフを含み、
式中、X1は、トレオニン(T)、グリシン(G)、アラニン(A)、セリン(S)、またはバリン(V)であり、X2は、セリン(S)、トレオニン(T)、プロリン(P)、イソロイシン(I)、アラニン(A)、バリン(V)、またはアスパラギン(N)であり、X3は、バリン(V)、アラニン(A)、トレオニン(T)、またはアスパラギン酸(D)であり、X4は、ヒスチジン(H)、トレオニン(T)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、またはロイシン(L)であり、かつX5は、グルタミン(Q)であり、Xaは、任意のアミノ酸残基であり、Xbは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、およびヒスチジン(H)からなる群より選択される芳香族アミノ酸であり、nは27〜54であり、かつzは1〜4である、請求項211記載の抗体重鎖可変領域。(206)V1が、SEQ ID NO: 737のアミノ酸配列を含み、極めて長いCDR3が、SEQ ID NO: 498およびSEQ ID NO: 499のアミノ酸配列を含み、かつV2が、SEQ ID NO: 500のアミノ酸配列を含む、請求項142〜145のいずれか一項記載の抗体重鎖可変領域。 - V1が、SEQ ID NO: 739のアミノ酸配列を含み、極めて長いCDR3が、SEQ ID NO: 498およびSEQ ID NO: 499のアミノ酸配列を含み、かつV2が、SEQ ID NO: 500のアミノ酸配列を含む、請求項146〜149のいずれか一項記載の抗体重鎖可変領域。
- 軽鎖可変領域が、SEQ ID NO: 750のアミノ酸配列、SEQ ID NO: 754のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO: 755のアミノ酸配列を含む、請求項59記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- SEQ ID NO: 756のアミノ酸配列をさらに含む、請求項214記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 軽鎖可変領域が、SEQ ID NO: 751のアミノ酸配列、SEQ ID NO: 754のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO: 755のアミノ酸配列を含む、請求項59記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- SEQ ID NO: 756のアミノ酸配列をさらに含む、請求項216記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 軽鎖可変領域が、SEQ ID NO: 752のアミノ酸配列、SEQ ID NO: 754のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO: 755のアミノ酸配列を含む、請求項59記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- SEQ ID NO: 756のアミノ酸配列をさらに含む、請求項218記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 軽鎖可変領域が、SEQ ID NO: 753のアミノ酸配列、SEQ ID NO: 754のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO: 755のアミノ酸配列を含む、請求項59記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- SEQ ID NO: 756のアミノ酸配列をさらに含む、請求項220記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 737およびSEQ ID NO: 500のアミノ酸配列を含み、極めて長いCDR3が、SEQ ID NO: 498およびSEQ ID NO: 499のアミノ酸配列を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- SEQ ID NO: 750のアミノ酸配列、SEQ ID NO: 754のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO: 755のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域をさらに含む、請求項222記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- 重鎖可変領域が、SEQ ID NO: 739およびSEQ ID NO: 500のアミノ酸配列を含み、極めて長いCDR3が、SEQ ID NO: 498およびSEQ ID NO: 499のアミノ酸配列を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその結合断片。
- SEQ ID NO: 750のアミノ酸配列、SEQ ID NO: 754のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO: 755のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域をさらに含む、請求項224記載のヒト化抗体またはその結合断片。
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