JP2016524900A - カプセル化細胞を凍結乾燥する方法、凍結乾燥されたカプセル化細胞、凍結乾燥されたカプセル化細胞を含む組成物、ならびに、そのような細胞および組成物の使用 - Google Patents
カプセル化細胞を凍結乾燥する方法、凍結乾燥されたカプセル化細胞、凍結乾燥されたカプセル化細胞を含む組成物、ならびに、そのような細胞および組成物の使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2013年7月2日に欧州特許庁に提出された欧州特許出願番号13 174 681.0の優先権の利益を主張し、これにより、その内容がすべての目的のためにそっくりそのままここに組み込まれる。
実験データ
ラクトバチルス・アシドフィルスのプロバイオティック細菌を、カプセル化し,凍結乾燥し、再加水し、生存度の計測として代謝活性をテストした。カプセルは、凍結乾燥および再加水の後、構造的完全性について分析した。
波長600nmにおける1ODの光学密度でのラクトバチルス・アシドフィルスの細菌培養を採取し、セルロース硫酸ナトリウム塩およびポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロライド(pDADMAC−化粧品材料の国際命名法(INCI)の基にGe18の名称としても知られる)中でカプセル化した。カプセル化細菌を、ドゥ マン、ロゴサおよびシャープ(MRS)メディウム中で、50rpmで振盪しながら37℃で培養した。
カプセル化細菌およびフリーな細菌を、凍結保護剤として2回蒸留した滅菌水中における5%スキムミルク、1%のグリセロールまたはDMSOの逐次的添加を用い、エタノール/ドライアイス槽で凍結し、−80℃で保管した。フリーな細菌用の凍結メディウムは、逐次的なやり方で添加していないことを除いて、カプセル化細菌用のものと同じである。
1mlあたり最大1,000カプセルまたはその倍数を用い、カプセル(細菌を含んでいる)を、フレッシュなMRSメディウムを含む50ml容ファルコンチューブに投入した。この細胞懸濁液(インキュベーション溶液)に、0.5ml/mlの凍結メディウムを凍結保護剤として添加し、凍結保護剤濃度50%(v/v)の凍結メディウムを得た。実際には、細胞懸濁液の全量が1mlであれば、0.5mlのメディウムを取り除き、0.5mlの凍結メディウムを添加すると、両者の50%希釈が得られる。カプセル化細胞を25分間インキュベートし、さらにインキュベーション溶液の50%(v/v)を凍結保存メディウムと交換した(すなわち、全量1mlの場合、0.5mlを取り除き、0.5mlの凍結メディウムを添加し、凍結メディウムの75%(v/v)の濃度を得た)。続くステップで再度50%のインキュベーションメディウムを凍結メディウムと置換する前に、再度25分間のインキュベーションを再び行った。最終のインキュベーションステップでは、カプセルのメディウムが100%凍結メディウムとなる。
フレッシュなMRSメディウムの9mlを含む50ml容ファルコンチューブに16カプセルを投入した。この細胞懸濁液(インキュベーション溶液)に、200μlのDMSOを凍結保護剤として添加し、およそ2%(v/v)の初期DMSO濃度を得た。カプセル化細胞を25分間インキュベートし、さらに200μlのDMSOを添加し、約4.2%(v/v)のDMSO濃度を得た。続く3つのステップにおいて、10%の最終DMSO濃度(10mlのインキュベーション溶液に1mlのDMSO)に達するまで、追加の200μlのDMSOを添加する前に、再度25分間のインキュベーションを行った。
本実施例では、フレッシュなMRSメディウムの9mlを含む50ml容ファルコンチューブに100の大きな手製カプセルを投入した。MRSメディウムの5mlをファルコンチューブから取り出し、続く連続したインキュベーションステップにおいて、凍結保護剤としてスキムミルクを含むインキュベーション溶液(水中に5%(w/v)スキムミルクおよび1%(w/v)グリセロール)の5mlを添加した。この実験では6つのインキュベーションステップを行い、凍結保護剤の濃度を順に50%、75%、87.5%、93.75%、97%、および100%に増加させており、最終のインキュベーションステップにおいてカプセル化細胞が凍結メディウム中にあることを意味する。スキムミルク凍結保護剤の添加後のそれぞれのステップにおけるインキュベーション時間をおよそ25分間とした。それぞれのインキュベーションステップの終わりに、カプセルを重力で沈降させ、それによりインキュベーションメディウムをピペッティングで取り除くことを許容した。そして、水中に5%(w/v)スキムミルクおよび1%(w/v)グリセロールでの最終のインキュベーションステップ後に、凍結したカプセル化細菌およびフリーな細菌の両者を、この凍結溶液中で直接(つまり、洗浄ステップを伴うことなく)一晩の凍結乾燥を受けさせた。凍結乾燥では、まず、100%凍結メディウムをプラスしたカプセルを、96%エタノール/ドライアイス槽を用いて衝撃凍結させた(shock-frozen)。そして、衝撃凍結させたペレットを、−80℃で保管してもよく、または、直ちに凍結乾燥に送出してもよい。いかなる凍結乾燥機でも製造者の指示に従うことにより凍結乾燥プロセスに用いることができる。本実験では、サーモ サイエンティフィック モデュリオD−230(Thermo Scientific ModulyoD-230)装置を用いた。これらの実験の結果を図1−図9に示す。図1のカプセルの明視野顕微鏡像から明らかなように、本発明の方法におけるカプセルの連続したインキュベーションは、再加水後に、完全なカプセル化をもたらし、それゆえ、カプセル化の構造的完全性を向上させる。この点に関し図4および図5に示された像も参照すれば、本発明の方法の実施形態を用いて処理され、液体窒素またはエタノール/ドライアイスのいずれかで凍結乾燥されたセルロース硫酸塩カプセルが、再加水後に、平滑な(smooth)表面を有する本来の球形状を保持しており、これに対し、図6−図9に示された像から明らかなように、凍結保護剤を含むことなく種々のバッファで凍結乾燥されたカプセルがかなり大きな程度にダメージを受け破壊されている。
本実施例では、凍結乾燥されたカプセル化ラクトバチルス・アシドフィルスの生存性を、大気条件下に保管したときに、補足的な凍結保護剤として10%のトレハロースを含むかまたは含まずにテストした。連続したインキュベーションステップでも用いられる凍結乾燥溶液は、5%(w/v)脱脂乳、1%(w/v)グリセロールおよび10%(w/v)トレハロースを含有する水溶液とした。
予め凍結されたプロバイオティック細菌、ラクトバチルス・アシドフィルスのバイアルを−80℃から解凍し、20μlを50mlのMRSメディウムに添加した。続いて細菌を50rpmの速度で振盪しながら37℃で一晩培養した。翌日、細菌培養の光学密度をティーキャン インフィニット M200(Tecan Infinite M200)により600nm(OD600)で測定した。概して、OD600の読み取り値の1は、細菌が対数増殖期にあるときに対応する。細菌は、カプセル化されるときに対数増殖期にあるべきである。
1.ブランクサンプル(100μlのMRSメディウム+10μlのアラマーブルー)
2.トレハロースを含んで凍結乾燥させたフリーなラクトバチルスサンプル(5μlの再加水した培養+100μlのMRSメディウム+10μlのアラマーブルー)
3.トレハロースを含まずに凍結乾燥させたフリーなラクトバチルスサンプル(5μlの再加水した培養+100μlのMRSメディウム+10μlのアラマーブルー)
4.トレハロースを含んで凍結乾燥させたカプセル化細菌サンプル(ウェルあたり1カプセル+100μlのMRSメディウム+10μlのアラマーブルー)
5.トレハロースを含まずに凍結乾燥させたカプセル化細菌サンプル(ウェルあたり1カプセル+100μlのMRSメディウム+10μlのアラマーブルー)
予め凍結したプロバイオティック細菌、ラクトバチルス・カゼイのバイアルを−80℃から解凍し、20μlを50mlのMRSメディウムに添加した。続いて、細胞を、50rpmの速度で振盪しながら37℃で一晩培養した。翌日、細菌培養の光学密度をティーキャン インフィニット M200により600nm(OD600)で測定した。概して、OD600の読み取り値の1は、細菌が対数増殖期にあるときに対応する。細菌は、カプセル化されるときに対数増殖期にあるべきである。
ビフィドバクテリウム・インファンティス・ロンガムは、完全な嫌気性細菌の一例である。それゆえ、細胞を、MRSメディウム中の嫌気性条件下、37℃および50rpmで一晩培養した。培養中に完全な嫌気性環境を創り出すためにガスパック(Gaspak、BD)を用いた。
Claims (55)
- カプセル化細胞を凍結乾燥する方法であって、少なくとも2つの連続したインキュベーションステップを含み、前記カプセル化細胞は、それぞれのインキュベーションステップにおいて凍結保護剤を含有するインキュベーション溶液中で適切な時間にわたってインキュベートされ、前記インキュベーション溶液中の前記凍結保護剤の濃度は、それぞれの後続のインキュベーションステップで増加されることを特徴とする方法。
- 3、4、5、6、7、8、9または10のインキュベーションステップを含み、それぞれのインキュベーションステップにおいて前記凍結保護剤の濃度が増加されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- それぞれのインキュベーションステップにおいて同じ凍結保護剤が用いられることを特徴とする請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記凍結保護剤は、スキムミルク、グリセロール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ホルムアミド、ホルムアミドおよびDMSOの混合物、N−メチルアセトアミド(MA)、ポリビニルピロリドン、プロパンジオール、プロピレングリコール、血清アルブミン、血清アルブミンのメタノールとの混合物、炭水化物およびアルギン酸塩で構成するグループから選択されることを特徴とする請求項1ないし請求項3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記炭水化物は、スクロース、メタノールと混合されたグルコース、ラクトース、トレハロース、ラフィノース、デキストラン、ペクチン、ヒドロキシエチルデンプン(HES)およびセルロース硫酸塩で構成するグループから選択されることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 前記凍結保護剤は、スキムミルクおよび炭水化物の混合物であることを特徴とする請求項4または請求項5に記載の方法。
- 前記炭水化物は、スクロース、メタノールと混合されたグルコース、ラクトース、トレハロース、ラフィノースおよびデキストランで構成するグループから選択されることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 前記スキムミルクの濃度は、前記少なくとも2つの連続したインキュベーションステップのそれぞれにおいて増加されることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記炭水化物の濃度は、前記少なくとも2つの連続したインキュベーションステップにおいて一定に保たれることを特徴とする請求項8に記載の方法。
- 前記カプセル化細胞は、真核細胞または原核細胞であることを特徴とする請求項1ないし請求項9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記真核細胞は、哺乳動物細胞、真菌細胞または酵母細胞であることを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 前記酵母細胞は、サッカロマイセス属、デバロマイセス属、カンディダ属、ピキア属およびトルロプシス属で構成するグループから選択されることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- 前記真菌細胞は、アスペルギルス属、リゾプス属、ムコール属およびペニシリウム属で構成するグループから選択されることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- 前記原核細胞は、細菌細胞であることを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 前記細菌細胞は、ビフィドバクテリウム属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フソバクテリウム属、メリソコッカス属、プロピオニバクテリウム属、ストレプトコッカス属、エンテロコッカス属、ラクトコッカス属、スタフィロコッカス属、ペプトストレプトコッカス属、バチルス属、ペディオコッカス属、マイクロコッカス属、リューコノストック属、ワイセラ属、アエロコッカス属、オエノコッカス属、ジオバチルス属およびラクトバチルス属で構成するグループから選択されることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- 前記細胞は、プロバイオティック細胞であることを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 前記プロバイオティック細胞は、サッカロマイセス・セレビシエ、バチルス・コアギュランス、バチルス・リケニフォルミス、バチルス・サブチリス、ビフィドバクテリウム・アンギュラタム、ビフィドバクテリウム・アニマリス、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・インファンティス、ビフィドバクテリウム・ラクティス、ビフィドバクテリウム・ロンガム、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・フェカリス、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・アミロボラス、ラクトバチルス・アリメンタリウス、ラクトバチルス・ブルガリカス、ラクトバチルス・カゼイ亜種カゼイ、ラクトバチルス・カゼイ・シロタ、ラクトバチルス・クルヴァトゥス、ラクトバチルス・デルブルッキイ亜種ラクティス、ラクトバチルス・ファーメンタム、ラクトバチルス・ファルシミナス、ラクトバチルス・ガセリ、ラクトバチルス・ヘルベティカス、ラクトバチルス・ジョンソニイ、ラクトバチルス・ラクティ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・ペントサセウス、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・ラムノサス(ラクトバチルスGG)、ラクトバチルス・サケ、ラクトバチルス・サリヴァリウス、ラクトコッカス・ラクティス、ラクトバチルス・サーモトレランス、ラクトバチルス・ムコサエ、マイクロコッカス・ヴァリアンス、ペディオコッカス・アシディラクティシ、ペディオコッカス・ペントサセウス、ペディオコッカス・アシディラクティシ、ペディオコッカス・ハロフィラス、ストレプトコッカス・フェカリス、ストレプトコッカス・サーモフィラス、スタフィロコッカス・カルノサスおよびスタフィロコッカス・キシロサスで構成するグループから選択されることを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 前記細胞は、カプセル化されるときに対数増殖期にあることを特徴とする請求項1ないし請求項17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞は、多孔性カプセル壁を有するマイクロカプセルにカプセル化されることを特徴とする請求項1ないし請求項18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多孔性カプセル壁は、アルギン酸塩ポリマ、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、アガロース、ポリリジンポリマ、セルロース硫酸塩ポリマおよびそれらの組み合わせで構成するグループから選択された材料を含むことを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 前記アルギン酸塩ポリマは、純粋アルギン酸塩ポリマ、修飾アルギン酸塩−デンプンポリマ、アルギン酸塩−イヌリン−キサンタンガム、アルギン酸塩およびポリL−リジンポリマ、キトサン/アルギン酸塩ポリマ、ならびに、キトサン/キサンタンポリマで構成するグループから選択されることを特徴とする請求項20に記載の方法。
- 前記セルロース硫酸塩ポリマは、セルロース硫酸ナトリウム塩(NaCS)/ポリ[ジアリル(ジメチル)アンモニウムクロライド](pDADMAC)から形成された複合体を含むこと特徴とする請求項21に記載の方法。
- 前記カプセル化細胞は、中間の洗浄ステップを含むことなく、適切な凍結乾燥メディウムに移されることを特徴とする請求項1ないし請求項22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記カプセル化細菌細胞は、最終インキュベーションステップの後、適切な凍結乾燥メディウム中で凍結乾燥されることを特徴とする請求項23に記載の方法。
- 前記凍結乾燥メディウムは、凍結保護剤を含有することを特徴とする請求項24に記載の方法。
- 前記凍結乾燥メディウムは、前記インキュベーション溶液と同じ凍結保護剤を含有することを特徴とする請求項24または請求項25に記載の方法。
- 前記凍結保護剤は、スキムミルク、グリセロール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ホルムアミド、ホルムアミドおよびDMSOの混合物、N−メチルアセトアミド(MA)、血清アルブミン、血清アルブミンのメタノールとの混合物、ポリビニルピロリドン、プロパンジオール、プロピレングリコール、炭水化物ならびにアルギン酸塩で構成するグループから選択されることを特徴とする請求項26に記載の方法。
- 前記炭水化物は、スクロース、メタノールと混合されたグルコース、ラクトース、トレハロース、ラフィノース、デキストラン、ペクチン、ヒドロキシエチルデンプン(HES)およびセルロース硫酸塩で構成するグループから選択されることを特徴とする請求項27に記載の方法。
- 前記凍結乾燥メディウムは、前記凍結保護剤を含有する水溶液であることを特徴とする請求項26ないし請求項28のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1ないし請求項29のいずれか1項で定められる方法により得られた凍結乾燥されたカプセル化細胞。
- 請求項30で定められるカプセル化細胞および適切なキャリアを含む組成物。
- 前記組成物は、食品添加物、石鹸製剤、化粧品組成物または医薬品組成物であることを特徴とする請求項31に記載の組成物。
- 下痢、抗生物質に起因する下痢、関節炎、肥満症、過敏性腸症候群、胸やけ、慢性疲労症候群、および、腸内でのアンバランスな細菌集団から受ける他の状態を治療し、または、予防する方法であって、対象に、請求項25で定められるカプセル化細胞または請求項31もしくは請求項32で定められる組成物を投与することを含む方法。
- 下痢、抗生物質に起因する下痢、関節炎、肥満症、過敏性腸症候群、胸やけ、慢性疲労症候群、胃腸癌、および、腸内でのアンバランスな細菌集団から受ける他の状態を治療し、または、予防するための請求項30で定められるカプセル化細胞または請求項31もしくは請求項32で定められる組成物の使用。
- 請求項30で定められるカプセル化細胞または請求項31もしくは請求項32で定められる組成物の医薬品としての使用、食品への添加物または化粧品への添加物としての使用。
- 前記食品は、ミルクベースの産物であることを特徴とする請求項35に記載の使用。
- 前記ミルクベースの産物は、ヨーグルト、カッテージチーズまたはバターミルクであることを特徴とする請求項36に記載の使用。
- 前記食品への添加物としての使用のために、請求項30で定められるカプセル化細胞または請求項31もしくは請求項32で定められる組成物は、前記食品を包含する食品容器の独立した区画に保管されることを特徴とする請求項36または請求項37に記載の使用。
- 前記化粧品は、石鹸、ローション、メークアップ、クリーム、シャワーゲル、バスソルトおよび毛髪洗浄剤で構成するグループから選択されることを特徴とする請求項35に記載の使用。
- 凍結乾燥するためにカプセル化細胞を調製する方法であって、少なくとも2つの連続したインキュベーションステップを含み、前記カプセル化細胞は、それぞれのインキュベーションステップにおいて凍結保護剤を含有するインキュベーション溶液中で適切な時間にわたってインキュベートされ、前記インキュベーション溶液中の前記凍結保護剤の濃度は、それぞれの後続のインキュベーションステップで増加されることを特徴とする方法。
- 凍結乾燥されたカプセル化原核細胞または凍結乾燥されたカプセル化酵母細胞。
- 前記原核細胞は、細菌細胞であることを特徴とする請求項41に記載の細胞。
- 前記細菌細胞は、ビフィドバクテリウム属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フソバクテリウム属、メリソコッカス属、プロピオニバクテリウム属、ストレプトコッカス属、エンテロコッカス属、ラクトコッカス属、スタフィロコッカス属、ペプトストレプトコッカス属、バチルス属、ペディオコッカス属、マイクロコッカス属、リューコノストック属、ワイセラ属、アエロコッカス属、オエノコッカス属、ジオバチルス属およびラクトバチルス属で構成するグループから選択されることを特徴とする請求項42に記載の細胞。
- 前記細胞は、プロバイオティック細胞であることを特徴とする請求項41ないし請求項43のいずれか1項に記載の細胞。
- 前記プロバイオティック細胞は、サッカロマイセス・セレビシエ、バチルス・コアギュランス、バチルス・リケニフォルミス、バチルス・サブチリス、ビフィドバクテリウム・アンギュラタム、ビフィドバクテリウム・アニマリス、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・インファンティス、ビフィドバクテリウム・ラクティス、ビフィドバクテリウム・ロンガム、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・フェカリス、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・アミロボラス、ラクトバチルス・アリメンタリウス、ラクトバチルス・ブルガリカス、ラクトバチルス・カゼイ亜種カゼイ、ラクトバチルス・カゼイ・シロタ、ラクトバチルス・クルヴァトゥス、ラクトバチルス・デルブルッキイ亜種ラクティス、ラクトバチルス・ファーメンタム、ラクトバチルス・ファルシミナス、ラクトバチルス・ガセリ、ラクトバチルス・ヘルベティカス、ラクトバチルス・ジョンソニイ、ラクトバチルス・ラクティ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・ペントサセウス、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・ラムノサス(ラクトバチルスGG)、ラクトバチルス・サケ、ラクトバチルス・サリヴァリウス、ラクトコッカス・ラクティス、マイクロコッカス・ヴァリアンス、ペディオコッカス・アシディラクティシ、ペディオコッカス・ペントサセウス、ペディオコッカス・アシディラクティシ、ペディオコッカス・ハロフィラス、ストレプトコッカス・フェカリス、ストレプトコッカス・サーモフィラス、スタフィロコッカス・カルノサスおよびスタフィロコッカス・キシロサスで構成するグループから選択されることを特徴とする請求項41ないし請求項44のいずれか1項に記載の細胞。
- カプセル化細胞を凍結するために適切な組成物において、スキムミルク、グリセロールおよび炭水化物を含むことを特徴とする組成物。
- 前記炭水化物は、スクロース、メタノールと混合されたグルコース、ラクトース、トレハロース、ラフィノース、デキストラン、ペクチン、ヒドロキシエチルデンプン(HES)、セルロース硫酸塩およびそれらの混合物で構成するグループから選択される炭水化物で構成するグループから選択されることを特徴とする請求項46に記載の組成物。
- 前記炭水化物は、スクロース、ラクトース、ラフィノースまたはトレハロースであることを特徴とする請求項47に記載の組成物。
- スキムミルクが約1%(w/v)から約10%(w/v)の濃度で存在することを特徴とする請求項46ないし請求項48のいずれか1項に記載の組成物。
- グリセロールが約0.2(w/v)から約5%(w/v)の濃度で存在することを特徴とする請求項46ないし請求項49のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記炭水化物が約1%(w/v)から約15%(w/v)の濃度で存在することを特徴とする請求項46ないし請求項50のいずれか1項に記載の組成物。
- スキムミルクが約3%(w/v)から約8%(w/v)の濃度で存在し、グリセロールが約0.5(w/v)から約2%(w/v)の濃度で存在し、前記炭水化物が約5%(w/v)から約13%(w/v)の濃度で存在することを特徴とする請求項51に記載の組成物。
- 凍結乾燥するためにカプセル化細胞を調製するための請求項46ないし請求項52のいずれか1項で定められる組成物の使用。
- カプセル化細胞を凍結乾燥するための請求項46ないし請求項52のいずれか1項で定められる組成物の使用。
- 凍結乾燥するためにカプセル化細胞を調製する方法であって、請求項46ないし請求項52のいずれか1項で定められる組成物中でカプセル化細胞をインキュベートすることを含む方法。
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