JP2016523847A - Pcsk9のインヒビターの投与によりアテローム性動脈硬化を阻害する方法 - Google Patents
Pcsk9のインヒビターの投与によりアテローム性動脈硬化を阻害する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016523847A JP2016523847A JP2016518018A JP2016518018A JP2016523847A JP 2016523847 A JP2016523847 A JP 2016523847A JP 2016518018 A JP2016518018 A JP 2016518018A JP 2016518018 A JP2016518018 A JP 2016518018A JP 2016523847 A JP2016523847 A JP 2016523847A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- subject
- antibody
- pcsk9
- atherosclerosis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
- C07K14/4703—Inhibitors; Suppressors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Dermatology (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2013年6月7日に出願された米国仮出願第61/832,459号;2013年6月7日に出願された欧州特許出願第13305762.0号;2013年10月17日に出願された米国仮出願第61/892,215号;2013年10月18日に出願された欧州特許出願第13306436.0号;2014年2月26日に出願された米国仮出願第61/944,855号;および2014年5月23日に出願された米国仮出願第62/002,508号の利益を主張する。上記の出願のそれぞれの内容は、参照によって本明細書にそれらの全体が組み入れられる。
本発明の方法は、アテローム性動脈硬化症を有するまたは発症するリスクのある対象を選択すること、およびこれらの対象にPCSK9インヒビターを含む医薬組成物を投与することを含む。
ある態様において、本発明の方法は、対象にPCSK9インヒビターを含む治療的組成物を投与することを含む。
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生成する方法は当技術分野で公知である。いずれかのそのような公知方法は、ヒトPCSK9に特異的に結合するヒト抗体を作るために本発明の関連で使用されることができる。
a.3mg/kgで投与する場合に、未処理対照群に対して約37%総コレステロールレベルを減少させる;
b.10mg/kgで投与する場合に、未処理対照群に対して約46%総コレステロールレベルを減少させる;
c.3mg/kgを3.6mg/kg/日アトルバスタチンと組み合わせて投与する場合に、未処理対照群に対して約48%総コレステロールレベルを減少させる;
d.10mg/kgを3.6mg/kg/日アトルバスタチンと組み合わせて投与する場合に、未処理対照群に対して約58%総コレステロールレベルを減少させる;
e.3mg/kgを3.6mg/kg/日アトルバスタチンと組み合わせて投与する場合に、3.6mg/kg/日アトルバスタチン単独での処置に対して、約36%総コレステロールレベルを減少させる;
f.10mg/kgを3.6mg/kg/日アトルバスタチンと組み合わせて投与する場合に、3.6mg/kg/日アトルバスタチン単独での処置に対して、約48%総コレステロールレベルを減少させる;
g.3mg/kgで投与する場合に、未処理対照群に対して約33%トリグリセリドレベルを減少させる;
h.10mg/kgで投与する場合に、未処理対照群に対して約36%トリグリセリドレベルを減少させる;
i.3mg/kgを3.6mg/kg/日アトルバスタチンと組み合わせて投与する場合に、3.6mg/kg/日アトルバスタチンでの処置に対して、約40%トリグリセリドレベルを減少させる;
j.10mg/kgを3.6mg/kg/日アトルバスタチン単独と組み合わせて投与する場合に、3.6mg/kg/日アトルバスタチンでの処置に対して、約51%トリグリセリドレベルを減少させる;
k.3mg/kgで投与する場合に、未処理対照群に対して肝臓LDLR発現を増加させる;
l.10mg/kgで投与する場合に、未処理対照群に対して約178%肝臓LDLR発現を増加させる;
m.3mg/kgを3.6mg/kg/日アトルバスタチンと組み合わせて投与する場合に、3.6mg/kg/日アトルバスタチン単独での処置に対して、約71%肝臓LDLR発現を増加させる;
n.10mg/kgを3.6mg/kg/日アトルバスタチンと組み合わせて投与する場合に、3.6mg/kg/日アトルバスタチン単独での処置に対して、約140%肝臓LDLR発現を増加させる;
o.3mg/kgで投与する場合に、未処理対照群に対して約70%アテローム硬化型病変サイズを減少させる;
p.10mg/kgで投与する場合に、未処理対照群に対して約87%アテローム硬化型病変サイズを減少させる;
q.3mg/kgを3.6mg/kg/日アトルバスタチンと組み合わせて投与する場合に、未処理対照群に対して約88%アテローム硬化型病変サイズを減少させる;
r.10mg/kgを3.6mg/kg/日アトルバスタチンと組み合わせて投与する場合に、未処理対照群に対して約98%アテローム硬化型病変サイズを減少させる;
s.3mg/kgを3.6mg/kg/日アトルバスタチンと組み合わせて投与する場合に、3.6mg/kg/日アトルバスタチン単独での処置に対して、約82%相対アテローム硬化型病変サイズを減少させる;
t.10mg/kgを3.6mg/kg/日アトルバスタチンと組み合わせて投与する場合に、3.6mg/kg/日アトルバスタチン単独での処置に対して、約97%相対アテローム硬化型病変サイズを減少させる;
u.3mg/kgで投与する場合に、3.6mg/kg/日アトルバスタチン単独での処置に対して、約72%トリグリセリドレベルを減少させる;
v.10mg/kgで投与する場合に、3.6mg/kg/日アトルバスタチン単独での処置に対して、約79%トリグリセリドレベルを減少させる;
w.3mg/kgで投与する場合に、3.6mg/kg/日アトルバスタチン単独での処置に対して、約22%総コレステロールレベルを減少させる;
x.10mg/kgで投与する場合に、3.6mg/kg/日アトルバスタチン単独での処置に対して、約34%総コレステロールレベルを減少させる;
y.3mg/kgで投与する場合に、未処理対照群に対して約236%未病大動脈セグメントのパーセンテージを増加させる;
z.10mg/kgで投与する場合に、未処理対照群に対して約549%未病大動脈セグメントのパーセンテージを増加させる;
aa.3mg/kgを3.6mg/kg/日アトルバスタチンと組み合わせて投与する場合に、対照に対して約607%未病大動脈セグメントのパーセンテージを増加させる;および
bb.3mg/kgを3.6mg/kg/日アトルバスタチンと組み合わせて投与する場合に、対照に対して約1118%未病大動脈セグメントのパーセンテージを増加させる。
本発明は、対象にPCSK9インヒビターを投与することを含む方法であって、PCSK9インヒビターが医薬組成物内に含有される方法を含む。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および適切な移動、送達、耐容性などをもたらす他の剤で製剤化される。多数の適切な製剤は、全ての薬化学者に公知の処方集に見出されることができる(Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PA)。これらの製剤は、例えば、散剤、ペースト剤、軟膏剤、ジェリー剤、ワックス、オイル、脂質類、ベシクル(LIPOFECTIN(商標)など)を含有する脂質(陽イオン性または陰イオン性)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト剤、水中油および油中水乳剤、乳剤カルボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固形ゲル、およびカルボワックスを含有する半固形混合物を含む。Powell et al. 「Compendium of excipients for parenteral formulations」 PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238−311も参照されたい。
14:201を参照されたい)。別の実施形態において、高分子材料を使用することができる;Medical Applications of Controlled Release、Langer and Wise (eds.)、1974、CRC Pres.、Boca Raton、Floridaを参照されたい。なお別の実施形態において、制御放出システムは、組成物の標的の近傍に入れられることができるため、全身用量のわずかだけを必要とする(例えば、Goodson、1984、in Medical Applications of Controlled Release、supra、vol. 2、pp. 115−138を参照されたい)。他の制御放出システムは、Langer、1990、Science 249:1527−1533による総説において論じられている。
本発明の方法および組成物に従って対象に投与されるPCSK9インヒビター(例えば、抗PCSK9抗体)の量は、一般に、治療的有効量である。本明細書に使用される語句「治療的有効量」は、アテローム硬化型病変において検出可能な減少をもたらすPCSK9インヒビターの用量を意味する。例えば、PCSK9インヒビターの「治療的有効量」は、例えば、本明細書の例で示されているように、ヒト患者に投与される場合に、例えば、硬化性病変領域または病変重症度において少なくとも2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%以上の減少を引き起こすPCSK9インヒビターの量を含む。あるいは、動物モデルを使用して、候補PCSK9インヒビターの特定量が治療的有効量かどうかを確立することができる。
ある実施形態によると、本発明の方法は、本発明の医薬組成物の投与の時間または直前に、高コレステロール血症および/またはアテローム性動脈硬化症の処置のための治療レジメン中の対象に、抗PCSK9抗体を含む医薬組成物を投与することを含む。例えば、以前に高コレステロール血症および/またはアテローム性動脈硬化症と診断された患者は、抗PCSK9抗体を含む医薬組成物の投与の前および/または同時に別の脂質修飾療法の安定的な治療レジメンを処方され、摂取してきたものであってもよい。他の実施形態において、対象は、脂質修飾療法で以前に処置されていない。
ヒト抗PCSK9抗体を、米国特許第8,062,640号に記載のように生成した。下記の実施例で使用される例示的なPCSK9インヒビターは、「mAb316P」として指定され、ここで「アリロクマブ」としても知られているヒト抗PCSK9抗体である。mAb316Pは、下記のアミノ酸配列特性を有する:配列番号1を含む重鎖可変領域(HCVR);配列番号6を含む軽鎖可変ドメイン(LCVR);配列番号2を含む重鎖相補性決定領域1(HCDR1);配列番号3を含むHCDR2;配列番号4を含むHCDR3;配列番号7を含む軽鎖相補性決定領域1(LCDR1);配列番号8を含むLCDR2;および配列番号10を含むLCDR3。
背景:USガイドラインは患者の心血管(CV)リスクプロファイルに基づくLDL−C目標を支持している、しかしながら、特異的な高CVリスク状態でのLDL−C目標達成の現実社会でのパターンについて知られていることはわずかである。
方法:OptumInsight IMPACTデータベース(大きいUSマルチペイヤークレームデータベース)から、2011年7月〜2012年6月の間のLDL−C測定および高いCVリスク状態で患者を識別した。最新のLDL−C測定を指標日と規定し、高CVリスク状態を以下の通りプレ指標期間(pre−index period)の間の階層構造に識別した:最近の急性冠動脈症候群(ACS、6月プレ指標日以内)、冠血管事象(心筋梗塞、不安定狭心症についての入院、冠動脈血管再生)、卒中、および末梢血管疾患(PVD)。
結果:トータルで、110,739患者が、算入判定基準を満たしていた。中央値(IQR)年齢は59(53〜65)年であり、53.7%が男性であり、中央値(IQR)のLDL−Cは116(92〜143)mg/dLであった。指標日時点で、2.7%が最近ACSを有していたが、42.1%、9.2%、および46.0%は、それぞれ冠血管事象、卒中、およびPVDの証拠を有していた。下記の表(表1)は、異なる高CVリスク状態についての、指標日時点でのLDL−Cレベルによる患者の概要分布を表している。
背景:USガイドラインはLDL−Cを減少させる第一選択療法としてスタチンを支持しているが、スタチンおよび他の脂質低減療法(LLT)でのLDL−C目標達成の現実社会でのパターンについて知られていることはわずかである。
方法:OptumInsight IMPACTデータベース(大きいUSマルチペイヤークレームデータベース)から、2011年7月〜2012年6月の間のLDL−C測定および高いCVリスク状態(冠血管事象(心筋梗塞、不安定狭心症についての入院、冠動脈血管再生)、卒中、および末梢血管疾患)で患者を識別した。LLT処方を、最新のLDL−C測定(指標日)の時点で評価し、高作用強度スタチン(アトルバスタチン40/80mg、ロスバスタチン20/40mg、シンバスタチン80mg)、標準作用強度スタチン(他のスタチン)、非スタチンLLT(エゼチミブ、ナイアシン、フィブラート、胆汁酸捕捉因子)、およびLLTなしとして分類した。
結果:トータルで、110,739患者が、算入判定基準を満たしていた。中央値(IQR)年齢は59(53〜65)年であり、53.7%が男性であり、中央値(IQR)のLDL−Cは116(92〜143)mg/dLであった。指標日時点で、10.8%が高作用強度スタチンであり、26.9%が標準作用強度スタチンであり、5.3%が非スタチンLLTであり、57.0%がLLTなしであった。下記の表(表2)は、異なるLLTタイプについての、指標日時点でのLDL−Cレベルによる患者の概要分布を表している。
背景
この試験のねらいは、APOE*3Leiden.CETPマウスの血漿脂質、アテローム性動脈硬化症発生、ならびに病変組成における、mAb316Pの二剤形、単独およびアトルバスタチンとの組合せの効果を調査することであった。これは、残遺リポタンパク質(remnant lipoproteins)の蓄積および増加した超LDL(VLDL)コレステロールとLDL−C比によって特徴付けられる、ヒトにおける家族性異βリポ蛋白血症(FD)の全ての特性を伴う高脂血症およびアテローム性動脈硬化症についての確立されたモデルである。APOE*3Leidenマウスは、apoB−含有リポタンパク質のクリアランスが非常に迅速である正常な野生型マウスと対照的に、(V)LDLのクリアランスが障害されTGレベルが増加し、それにより、ヒトにおいて認められた緩徐なクリアランスを模倣する。APOE*3Leiden.CETPマウスにおけるリポタンパク質プロファイルは、FD患者のプロファイルが反映されており、スタチン、フィブラート、ナイアシン、およびコレステリルエステル転移タンパク質(CETP)インヒビターを含む、脂質修飾療法への類似した応答を伴っている。このことは、スタチン処置での全てのapoB−含有リポタンパク質サブフラクションにおけるコレステロールの匹敵する減少によって示されている。mAb316Pが単独で、アテローム性動脈硬化症の進行を減少し、アトルバスタチンのアテロプロテクティブ効果に付加することができるとの仮説が立てられた。APOE*3Leiden.CETPマウスにおいてアトルバスタチンによるアテローム性動脈硬化症の阻害は、以前観測されていた。
i)動物
その天然フランキング領域の制御下でヒトCETPを発現する、90匹の雌性APOE*3Leiden.CETPトランスジェニックマウス(9〜13週齢)を、使用した。試験の間、マウスを、12時間の明暗サイクルでの標準条件下に収容し、食物および水を自由に摂取させた。動物実験は、The Netherlands Organization for Applied Researchの施設内の動物管理および利用委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)によって承認された。
マウスは、15%(w/w)カカオバターおよび0.15%コレステロール(Western−type diet[WTD]; Hope Farms、Woerden、The Netherlands)を含有する、半合成コレステロール豊富化食餌を、3週の導入期間に与えられて、血漿総コレステロール(TC)レベルを〜15mmol/Lまで増加させた。体重(BW)および食物摂取を、試験の間に定期的にモニターした。BW、TC、血漿 TG、および齢に基づいてマッチングさせた後、マウス(n=15/群)は、WTD単独を与えられるあるいはmAb316P(3もしくは10mg/kg)単独またはアトルバスタチン(3.6mg/kg/d)との組合せの二剤形での処置を、18週与えられた、またアトルバスタチン単独群を付加した。MAb316Pを毎週皮下注射を介して投与し、アトルバスタチンを食餌に付加した。アトルバスタチンの用量を、約20%〜30%のTC減少を試みるために計算した。処置期間の終了時に、全ての動物を、CO2吸入によって屠殺した。肝臓および心臓を単離して、肝臓のLDLRタンパク質レベル、脂質量、アテローム性動脈硬化症発生、およびプラーク組成を評価した。
血漿を、2〜4週ごとに、4時間の絶食後に尾静脈出血を介して、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)コーティングカップに採取した血液から単離した。血漿TCおよびTGを、製造業者のプロトコル(カタログ番号1458216およびカタログ番号1488872、それぞれ;Roche/Hitachi)に従って酵素性キットを用いて決定し、平均血漿TCおよびTGレベルを計算した。TCに関するリポタンパク質プロファイルを、処置の4、12、および18週後の高速タンパク質液体クロマトグラフィー(FPLC)によるリポタンパク質分離後に測定した。MAb316Pレベルを、ヒトFc酵素結合免疫吸着検査法によって測定した。
肝臓組織を、溶解緩衝液(50mM Tris−HCL[pH=7.4]、150mM
NaCl、0.25%デオキシコール酸、1% NP−40[Igepal]、1mM
EDTA、プロテアーゼインヒビターカクテル[complete、Roche]、1mM PMSF、1mM Na3VO4)中でホモジナイズし、次に6500rpm、4℃で30分間遠心分離した。細胞ライセート中のタンパク質濃度を、製造業者の指示書に従ってビシンコニン酸タンパク質アッセイ(Thermo Scientific)によって決定した。50μgのタンパク質ライセートを、SDS−PAGEによって分離し、次にポリフッ化ビニリデン膜(Millipore)に転写した。ブロットをR&D Systemsからのヤギ抗マウスLDLR、AbD Serotecからのウサギ抗ヤギ西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)またはSigmaからのマウス抗α−チューブリンおよびCell Signaling Technologiesからのウマ抗マウスHRP(製造業者の指示書に従う)で処理し;ブロットをWest Femto Super Signal ECL(Thermo Scientific)で発色し、Chemi−Doc−itイメージングシステムで処理した。タンパク質バンドの強度を、イメージJソフトウェアを使用して定量化した。
心臓を、単離し、ホルマリン中で固定し、パラフィン中に包埋した。全大動脈起始部領域のクロスセクション(各々5μm)を、ヘマトキシリン−フロキシン−サフランで染色した。各マウスについて、50μmのインターバルで4つのセクションを、アテローム硬化型病変の定量的および定性的な評価のために使用した。アテローム硬化型病変サイズおよび重症度を決定するため、病変を、American Heart Association分類に従った5つのカテゴリーI)早期の脂肪線条、II)規則的な脂肪線条、III)軽度プラーク、IV)中等度プラーク、およびV)重篤プラークに分類した。クロスセクションあたりの総病変領域および病変の数ならびに未病セグメントパーセンテージを計算した。病変重症度を全ての病変のパーセンテージとして評価するため、タイプI−III病変を軽度な病変として分類し、タイプIV−V病変を重篤な病変として分類した。胸大動脈における総プラーク量を決定するために、灌流−固定された大動脈(大動脈起源から横隔膜)は、血管外の脂肪が洗浄され、長軸方向に開かれ、正面を留められ、脂質についてオイルレッドOで以前にVerschuren et al.(Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:161−167)によって記載されたように染色された。データを、分析した表面について標準化し、染色された領域のパーセンテージとして表した。写真/イメージをOlympus BX51顕微鏡で撮り、病変領域をCell Dイメージングソフトウェア(Olympus Soft Imaging Solutions)を用いて測定した。
肝臓組織サンプルをリン酸緩衝生理食塩水中でホモジナイズし、タンパク質含有量を測定した。脂質を、以前にPost et al.(Hepatology. 1999;30:491−500)によって記載されたように、抽出し、シリカゲルプレート上で高速薄層クロマトグラフィーによって分離し、TINA2.09ソフトウェア(Raytest Isotopen Messgerate Straubenhardt、Germany)で分析した。
処置の8週後、末梢血単核細胞(PBMC)を、新鮮な血液サンプルから単離し、フローサイトメトリー(FACS)分析を用いて、GR−1+(好中球/顆粒球)、GR−1−(リンパ球/単球)、CD3+(T−細胞)、CD19+(B−細胞)およびCD11b+/Ly6ClowおよびCD11b+/Ly6Chi(単球)細胞に選別した。下記のコンジュゲートしたモノクローナル抗体は、Becton Dickinsonからのものを使用した:GR−1 FITC、CD3 PerCpCy5−5、CD19 V450、CD11b APCおよびLy6C PE−Cy7。
群間の差の有意性を、独立サンプルに関するKruskal−Wallis検定、続いて独立サンプルに関するMann−Whitney U−検定を用いて、ノンパラメトリックに計算した。直線回帰を使用して、変量間の相関関係を評価した。アテローム硬化型病変領域は血漿コレステロール曝露に二次的な依存関係を示したので、それを平方根変換を用いて変換した。IBM SPSS Statistics 20 for Windows(登録商標)(SPSS、Chicago、USA)を、統計学的分析のため使用した。全群を対照群およびアトルバスタチン群と比較し、3mg/kg mAb316Pをアトルバスタチンの有り無しのいずれかで10mg/kg mAb316Pと比較した。値を平均±SDとして表した。P−値<0.05は、単一比較に関して統計的に有意と考えられた。Bonferroni法を使用して、多重比較のケースにおける有意水準を決定した。図において、多重比較について補正後の有意な効果は、対照群と比較して***で示され、アトルバスタチン群と比較して†††で示され、3mg/kg mAb316Pと10mg/kg mAb316Pと比較して‡‡‡で示される。
i)MAb316Pおよびアトルバスタチン単独処置ならびにそれらの組合せはAPOE*3Leiden.CETPマウスにおける血漿総コレステロールおよびトリグリセリドを低下させる
循環mAb316Pレベルが、mAb316Pを投与した全群において検出され、18週の試験の間、5〜12μg/mL(3mg/kg用量)および12〜30μg/mL(10mg/kg用量)の間で変動した。コレステロール含有WTD(対照群)におけるAPOE*3Leiden.CETPマウスは、それぞれ平均血漿TCならびに16.2±1.8mmol/Lおよび2.9±0.6mmol/Lに到達した(図1Aおよび1B)。対照と比較して、mAb316Pは、平均血漿TC(−37%、P<0.001;−46%、P<0.001)およびTG(−33%、P<0.001;−39%、P<0.001)を低下させ、さらにアトルバスタチンとの組合せでTC(−48%、P<0.001;−58%、P<0.001)を低下させた。アトルバスタチンと比較して、両方の組合せ処置は、アトルバスタチン単独よりも大きな程度まで、TC(−36%、P<0.001;−48%、P<0.001)およびTG(−40%、P<0.001;−51%、P<0.001)を低下させた。mAb316P単独(−14%、P<0.01;3mg mAb316P対10mg mAb316P)およびアトルバスタチンとの組合せ(−19%、P<0.001;3mg mAb316P+アトルバスタチン対10mg mAb316P+アトルバスタチン)後のTCにおける減少は、用量依存的であり、試験の間で持続性であった。mAb316P(図1C)、アトルバスタチン、およびそれらの組合せ(図1D)後のTC減少は、apoB含有リポタンパク質に限られている。BW(ゲイン)および食物摂取において効果がないことが、対照と比較した、任意の処置群において注目された。
肝臓LDLRタンパク質レベルを測定して、mAb316PによるPCSK9阻害が、LDLR分解をレスキューすることにより血漿脂質を低下させるかどうかを検証した(図2A)。肝臓LDLRタンパク質レベルは、mAb316P処置単独(+80%、P<0.01;+133%、P<0.01)およびアトルバスタチンと併せた(+98%、P<0.001;+178%、P<0.05)後に増加した。アトルバスタチン単独と比較して、両方の組合せ処置は、より大きな程度までLDLRタンパク質レベルを増加させた(+71%、P<0.0045;+140%、P<0.01)。LDLRタンパク質レベルと血漿TCとの間の逆相関により、mAb316PによるTCの低下におけるLDLRの関与が確認された(R2=0.50、P<0.001)。
肝臓脂質代謝および糞便への排泄におけるリポタンパク質代謝におけるmAb316P誘導性の変更の帰結を評価するため、便中の肝臓脂質および胆汁酸および中性ステロールの排泄を決定した。MAb316Pは、肝臓重量にもコレステロールおよびTGの肝臓内容量にも影響しなく、一方でアトルバスタチンおよび組合せ処置は、対照群と比較して、肝臓重量(それぞれ、−15%、P=0.067;−17%、P<0.05、N.S.多重比較について補正後;−20%、P<0.0045)および肝臓コレステリルエステル(それぞれ、−48%、P<0.0045;−41%、P<0.0045および−44%、P<0.05、N.S.多重比較について補正後)の有意な低下をもたらしたが、肝臓トリグリセリドにおける変化はなかった(表3)。胆汁酸および中性ステロールの糞便アウトプットは処置により変化しなかった(表4)。これらのデータは、血漿コンパートメントからコレステロールがより大規模に流入するにもかかわらず、肝臓のコレステロールホメオスタシスがmAb316Pおよびスタチン処置の間に維持されることを示す。
アトルバスタチンの非存在および存在下で、アテローム性動脈硬化症発生におけるmAb316Pの効果を、処置の18週後に大動脈起始部および大動脈弓において評価した。アテローム硬化型病変の代表的なイメージは、図3に示されるように、mAb316P、アトルバスタチン、およびそれらの組合せが、病変進行を減少させることを示す。アテローム性動脈硬化症発生における減少を確認するため、クロスセクションあたりの病変領域および病変の数(図4Aおよび図4B)を、病変重症度(図4C)と共に評価した。対照群について、総病変領域はクロスセクションあたり278±89×103μm2であり、クロスセクションあたり4.0±0.7病変からなっていた。MAb316Pは、対照と比較して、アテローム硬化型病変サイズを用量依存的に低下させ(−71%、P<0.001;−88%、P<0.001)、アトルバスタチンの効果を用量依存的に増強した(−89%、P<0.001;−98%、P<0.001)。加えて、mAb316P(アトルバスタチン有り無し)は、病変の数も低下させた(それぞれ、−17%、P<0.05、N.S.多重比較について補正後;−30%、P<0.0045および−41%、P<0.001;−77%、P<0.001)。mAb316P(単独およびアトルバスタチンとの組合せ)で処置したマウスは、対照と比較して、より病変なしのセクションおよびより少数の重篤な(タイプIV−V)病変を有していた。アトルバスタチン単独は、病変サイズを低下させ(−35%、P<0.05、N.S.多重比較について補正後)、病変または未病セグメントの数に影響のないより小さい程度まで重症度を減少させた。アトルバスタチン単独処置と比較すると、組合せは、病変サイズ(−82%、P<0.001;−97%、P<0.001)および病変の数(−38%、P<0.001;−76%、P<0.001)をさらに低下させ、未病セグメントの量を増加させた。
血管壁炎症の機能性マーカーとして、活性化した内皮に接着している単球の数(図8A)および大動脈起始部領域におけるT細胞の数(図8B)を、クロスセクションあたり計数し、計算した(図7A)。対照群において、5.7±4.2の接着している単球および16.7±7.7のT細胞が存在した。単独およびアトルバスタチンと併せて投与すると、mAb316Pの高用量(10mg/kg)は、接着している単球(−57%、P<0.01、N.S.多重比較について補正後、および−75%、P<0.001)およびT細胞の存在量(−37%、P<0.05、N.S.多重比較について補正後、および−62%、P<0.001)を減少させた。mAb316Pが単球接着を減少させる機構を明確に示すため、免疫組織化学による内皮性のICAM−1発現を評価した(図8C)。対照について、39%の内皮がICAM−1について陽性であり、10mg/kg mAb316P単独処置後の19%(P<0.001)およびアトルバスタチンと組み合わせて与えたときの16%(P<0.001)と比較された。したがって、単球接着における減少は、mAb316P処置単独およびアトルバスタチンとの組合せの後の内皮細胞における接着分子発現における減少によって補強された。
白血球数におけるmAb316P単独およびアトルバスタチンとの組合せの効果を、フローサイトメトリーによって評価した。興味深いことに、mAb316P単独およびアトルバスタチンと併せたものは、PBMC集団のパーセンテージとして表すと、顆粒球/好中球(−20%、P<0.05、N.S.多重比較について補正後;−34%、P<0.001)および単球(−28%、P<0.05、N.S.多重比較について補正後;−39%、P<0.001)を減少させた。より具体的には、mAb316P単独およびアトルバスタチンとの組合せは、炎症誘発性Ly6Chi(−8%、P=0.061;−19%、P<0.001)減少させ、抗炎症性Ly6Clow(+12%、P=0.089;+35%、P<0.001)単球を増加させる傾向がある。したがって、血管リクルートにおけるmAb316Pの効果および単球の接着は、循環単球における減少によって増大される。
本試験は、アテローム性動脈硬化症発生におけるmAb316P自体およびアトルバスタチンとの組合せの効果を調査するよう計画された。総合すると、これらのデータは、mAb316Pが、血漿コレステロール、アテローム性動脈硬化症の進行およびプラーク脆弱性を用量依存的に低下させ、APOE*3Leiden.CETPマウスにおけるアトルバスタチンの有益な効果を強化することを実証する。本試験は、PCSK9に対する抗体が、アテローム性動脈硬化症発生を減少させることを示す最初の試験である。
Claims (39)
- 対象にPCSK9インヒビターを含む医薬組成物を投与することを含む、対象におけるアテローム硬化型プラーク形成を阻害する方法。
- 対象におけるアテローム硬化型プラーク形成の阻害に使用するための、PCSK9インヒビターを含む医薬組成物。
- 対象が非高脂血症性である、請求項1または2に記載の方法または医薬組成物。
- 対象が見かけ上健康である、請求項1または2に記載の方法または医薬組成物。
- 対象におけるアテローム性動脈硬化症を処置するまたはその進行を阻害する方法であって:
卒中または心筋梗塞を患っている対象を選択すること;および
対象にPCSK9インヒビターを含む医薬組成物を投与し、それによりアテローム性動脈硬化症を処置するまたはその進行を阻害することを含む前記方法。 - 卒中または心筋梗塞を患っている対象における、アテローム性動脈硬化症の処置またはその進行の阻害に使用するための、PCSK9インヒビターを含む医薬組成物。
- 対象が非高脂血症性である、請求項5または6に記載の方法または医薬組成物。
- 非高脂血症性の対象におけるアテローム性動脈硬化症を処置するまたはその進行を阻害する方法であって:
アテローム性動脈硬化症を有するまたは発症するリスクがあることが知られている、非高脂血症性である対象を選択すること;および
対象にPCSK9インヒビターを含む医薬組成物を投与し、それによりアテローム性動脈硬化症を処置するまたはその進行を阻害することを含む前記方法。 - アテローム性動脈硬化症を有するまたは発症するリスクがあることが知られている非高脂血症性の対象における、アテローム性動脈硬化症の処置またはその進行の阻害に使用するための、PCSK9インヒビターを含む医薬組成物。
- 対象が見かけ上健康である、請求項8または9に記載の方法または医薬組成物。
- 対象が非高コレステロール血症性である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 対象が非高トリグリセリド血症性である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 対象は、I型真性糖尿病、II型真性糖尿病、川崎病、慢性炎症性疾患、および高血圧症からなる群から選択される疾患または障害を有する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 対象は炎症マーカーのレベルが上昇している、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 炎症マーカーはC反応性タンパク質である、請求項14に記載の方法または医薬組成物。
- 炎症マーカーは炎症性サイトカインである、請求項14に記載の方法または医薬組成物。
- PCSK9インヒビターはPCSK9に特異的に結合する抗体または抗原結合タンパク質である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 抗体または抗原結合タンパク質は配列番号12、13、14、16、17、および18を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む、請求項17に記載の方法または医薬組成物。
- 抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号11のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号15のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項17に記載の方法または医薬組成物。
- 抗体または抗原結合タンパク質は配列番号2、3、4、7、8、および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む、請求項17に記載の方法または医薬組成物。
- 抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項20に記載の方法または医薬組成物。
- 抗体または抗原結合タンパク質は、それぞれ配列番号1および6;または11および15に記載の重鎖および軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む抗体と同じPCSK9上のエピトープに結合する、請求項17〜21のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 抗体または抗原結合タンパク質は、それぞれ配列番号1および6;または11および15に記載の重鎖および軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む抗体と、PCSK9との結合について競合する、請求項17〜22のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- PCSK9インヒビターは、対象におけるアテローム硬化型プラーク形成を少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%減少させる、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 対象はヘテロ接合性の家族性高コレステロール血症(heFH)を有する、請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 対象は家族性高コレステロール血症ではない高コレステロール血症(nonFH)の形態を有する、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 対象は抗体または抗原結合タンパク質の投与の前および/または間に別の脂質修飾剤をうける、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 治療的脂質修飾剤はスタチン、エゼチミブ、フィブラート、ナイアシン、オメガ−3脂肪酸、および胆汁酸レジンからなる群から選択される、請求項27に記載の方法または医薬組成物。
- スタチンは、セリバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンおよびプラバスタチンからなる群から選択される、請求項28に記載の方法または医薬組成物。
- 対象は抗体または抗原結合タンパク質の投与の前および/または間に別の脂質修飾剤をうけていない、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 抗体または抗原結合タンパク質は皮下に投与される、請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法または医薬組成物。
- 請求項17〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む単位剤形。
- PCSK9インヒビターは、抗体または抗原結合性フラグメントであり、単位剤形は75mg、150mg、200mg、または300mgの抗体または抗原結合性フラグメントを含む、請求項32に記載の単位剤形。
- プレフィルドシリンジ、プレフィルド自動注射器、バイアル、カートリッジ、再使用可能シリンジ、および再使用可能自動注射器からなる群から選択される、請求項33に記載の単位剤形。
- 密閉されている、請求項34に記載の単位剤形。
- 抗体または抗原結合性フラグメントの量が密閉されている剤形に示される、請求項34〜35のいずれか1項に記載の単位剤形。
- 請求項17〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物および容器を含む製品。
- 請求項32〜36に記載の1つまたはそれ以上の単位剤形および使用のための指示書を含む、請求項37に記載の製品。
- (a)対象におけるアテローム硬化型プラーク形成の阻害;
(b)卒中または心筋梗塞を患っている対象における、アテローム性動脈硬化症の処置またはその進行の阻害;または
(c)アテローム性動脈硬化症を有するまたは発症するリスクがあることが知られている非高脂血症性の対象における、アテローム性動脈硬化症の処置またはその進行の阻害
のための医薬の製造における請求項1〜38のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
Applications Claiming Priority (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361832459P | 2013-06-07 | 2013-06-07 | |
US61/832,459 | 2013-06-07 | ||
EP13305762.0A EP2810955A1 (en) | 2013-06-07 | 2013-06-07 | Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of PCSK9 |
EP13305762.0 | 2013-06-07 | ||
US201361892215P | 2013-10-17 | 2013-10-17 | |
US61/892,215 | 2013-10-17 | ||
EP20130306436 EP2862877A1 (en) | 2013-10-18 | 2013-10-18 | Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of PCSK9 |
EP13306436.0 | 2013-10-18 | ||
US201461944855P | 2014-02-26 | 2014-02-26 | |
US61/944,855 | 2014-02-26 | ||
US201462002508P | 2014-05-23 | 2014-05-23 | |
US62/002,508 | 2014-05-23 | ||
PCT/US2014/041204 WO2014197752A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-06-06 | Methods fo inhibting atherosclerosis by administering an inhibitor of pcsk9 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019033436A Division JP7112975B2 (ja) | 2013-06-07 | 2019-02-27 | Pcsk9のインヒビターの投与によりアテローム性動脈硬化を阻害する方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016523847A true JP2016523847A (ja) | 2016-08-12 |
JP2016523847A5 JP2016523847A5 (ja) | 2017-07-20 |
Family
ID=52008606
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016518018A Pending JP2016523847A (ja) | 2013-06-07 | 2014-06-06 | Pcsk9のインヒビターの投与によりアテローム性動脈硬化を阻害する方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10494442B2 (ja) |
EP (1) | EP3004171B1 (ja) |
JP (1) | JP2016523847A (ja) |
KR (1) | KR20160024906A (ja) |
CN (2) | CN105705521A (ja) |
AU (2) | AU2014274844B2 (ja) |
CA (1) | CA2914721A1 (ja) |
EA (1) | EA201592267A1 (ja) |
HK (1) | HK1222865A1 (ja) |
MX (1) | MX2015016887A (ja) |
TW (2) | TW201534324A (ja) |
WO (1) | WO2014197752A1 (ja) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130064834A1 (en) | 2008-12-15 | 2013-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9 |
JO3672B1 (ar) * | 2008-12-15 | 2020-08-27 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9). |
CN103476796A (zh) | 2011-01-28 | 2013-12-25 | 赛诺菲 | 治疗特定受试者组的方法中使用的针对pcsk9的人抗体 |
AR087305A1 (es) | 2011-07-28 | 2014-03-12 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit |
EP3536712B1 (en) | 2011-09-16 | 2023-05-31 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing lipoprotein(a) levels by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (pcsk9) |
US10111953B2 (en) | 2013-05-30 | 2018-10-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) |
EA201592267A1 (ru) | 2013-06-07 | 2016-04-29 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Способы ингибирования атеросклероза посредством введения ингибитора pcsk9 |
AU2014348765A1 (en) | 2013-11-12 | 2016-06-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Dosing regimens for use with PCSK9 inhibitors |
US9914769B2 (en) | 2014-07-15 | 2018-03-13 | Kymab Limited | Precision medicine for cholesterol treatment |
US8883157B1 (en) | 2013-12-17 | 2014-11-11 | Kymab Limited | Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment |
WO2016010927A1 (en) * | 2014-07-14 | 2016-01-21 | Amgen Inc. | Crystalline antibody formulations |
JP2017528427A (ja) | 2014-07-16 | 2017-09-28 | サノフィ・バイオテクノロジー | ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(heFH)を有する患者を処置するための方法 |
CN107922507B (zh) | 2015-08-18 | 2022-04-05 | 瑞泽恩制药公司 | 抗pcsk9抑制性抗体用来治疗接受脂蛋白单采的高脂血症患者 |
US10683366B2 (en) | 2015-09-25 | 2020-06-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for treatment of atherosclerosis |
CN105214087B (zh) * | 2015-10-29 | 2017-12-26 | 陈敏 | Pcsk9单克隆抗体在制备治疗炎症免疫性疾病药物中的应用 |
HRP20230992T1 (hr) * | 2016-02-17 | 2023-12-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Postupci za liječenje ili sprečavanje ateroskleroze davanjem inhibitora angptl3 |
EP3474875A1 (en) * | 2016-06-24 | 2019-05-01 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Compositions and methods for treating cardiovascular disease |
EP3515950A4 (en) | 2016-09-20 | 2020-10-28 | Wuxi Biologics Ireland Limited. | NEW ANTI-PCSK9 ANTIBODIES |
MX2019012083A (es) | 2017-04-13 | 2019-11-21 | Cadila Healthcare Ltd | Nueva vacuna de peptidos contra la pcsk9. |
EP3911648A4 (en) | 2019-01-18 | 2022-10-26 | Astrazeneca AB | PCSK9 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2021058597A1 (en) * | 2019-09-24 | 2021-04-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of determining whether a subject is at risk of developing arterial plaques |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012511913A (ja) * | 2008-12-15 | 2012-05-31 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Pcsk9に対する高親和性ヒト抗体 |
WO2012101252A2 (en) * | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Sanofi | Human antibodies to pcsk9 for use in methods of treating particular groups of subjects |
Family Cites Families (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
SG48759A1 (en) | 1990-01-12 | 2002-07-23 | Abgenix Inc | Generation of xenogenic antibodies |
JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
AU2309692A (en) | 1991-07-03 | 1993-02-11 | Cryolife, Inc. | Method for stabilization of biomaterials |
EP0797999A3 (en) | 1996-03-26 | 2002-09-25 | Eli Lilly And Company | Formulations of obesity protein |
EP0852951A1 (de) | 1996-11-19 | 1998-07-15 | Roche Diagnostics GmbH | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern |
US20070224663A1 (en) | 1997-03-07 | 2007-09-27 | Human Genome Sciences, Inc. | Human Secreted Proteins |
US7030152B1 (en) | 1997-04-02 | 2006-04-18 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Systematic inflammatory markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases and as tools to aid in the selection of agents to be used for the prevention and treatment of atherosclerotic disease |
CA2317411C (en) | 1998-01-30 | 2005-06-28 | Scios Inc. | Controlled release delivery of peptide or protein |
US7129338B1 (en) | 1999-07-08 | 2006-10-31 | Research Association For Biotechnology | Secretory protein or membrane protein |
EP1514933A1 (en) | 1999-07-08 | 2005-03-16 | Research Association for Biotechnology | Secretory protein or membrane protein |
US7029895B2 (en) | 1999-09-27 | 2006-04-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | 27411, a novel human PGP synthase |
CA2399727A1 (en) | 2000-02-07 | 2001-08-09 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Narc-1, subtilase-like homologs |
JP2004524005A (ja) | 2000-09-08 | 2004-08-12 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | G−csfアナログ組成物および方法 |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US20030133939A1 (en) | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US20040101920A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-05-27 | Czeslaw Radziejewski | Modification assisted profiling (MAP) methodology |
EP1471152A1 (en) | 2003-04-25 | 2004-10-27 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Mutations in the human PCSK9 gene associated to hypercholesterolemia |
EP1740946B1 (en) | 2004-04-20 | 2013-11-06 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 |
US20110313024A1 (en) | 2004-08-20 | 2011-12-22 | Leonid Beigelman | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN KEXIN 9 (PCSK9) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
US20060147945A1 (en) | 2005-01-06 | 2006-07-06 | Edmonds Brian T | Novel secreted proteins and their uses |
JP5731115B2 (ja) | 2006-05-05 | 2015-06-10 | アイシス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | 遺伝子発現を調節するための化合物および方法 |
ES2366973T3 (es) | 2006-05-05 | 2011-10-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos y procedimiento para modular la expresión génica. |
EP3578656B1 (en) | 2006-05-11 | 2021-01-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the pcsk9 gene |
ES2406764T3 (es) | 2006-06-16 | 2013-06-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones que comprenden antagonistas de VEGF para administración intravítrea |
US7572618B2 (en) | 2006-06-30 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants |
US20100040610A1 (en) | 2006-11-07 | 2010-02-18 | Ayesha Sitlani | Antagonists of pcsk9 |
WO2008057457A2 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of pcsk9 |
WO2008063382A2 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of pcsk9 |
US20100150937A1 (en) | 2006-11-07 | 2010-06-17 | Sparrow Carl P | Antagonists of pcsk9 |
US8093222B2 (en) | 2006-11-27 | 2012-01-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia |
TW200906439A (en) | 2007-04-13 | 2009-02-16 | Novartis Ag | Molecules and methods for modulating proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) |
JOP20080381B1 (ar) | 2007-08-23 | 2023-03-28 | Amgen Inc | بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9) |
JP2011501952A (ja) | 2007-10-26 | 2011-01-20 | シェーリング コーポレイション | 脂質障害およびコレステロール障害を治療するための抗pcsk9および方法 |
AR070315A1 (es) | 2008-02-07 | 2010-03-31 | Merck & Co Inc | Anticuerpos 1b20 antagonistas de pcsk9 |
AR070316A1 (es) | 2008-02-07 | 2010-03-31 | Merck & Co Inc | Antagonistas de pcsk9 (proproteina subtilisina-kexina tipo 9) |
KR20220162801A (ko) | 2008-04-11 | 2022-12-08 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 복수 분자의 항원에 반복 결합하는 항원 결합 분자 |
TWI516501B (zh) | 2008-09-12 | 2016-01-11 | 禮納特神經系統科學公司 | Pcsk9拮抗劑類 |
ES2658596T3 (es) | 2008-09-19 | 2018-03-12 | Pfizer Inc. | Formulación líquida estable de anticuerpos |
TWI440469B (zh) | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
US8748115B2 (en) | 2008-12-12 | 2014-06-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PCSK9 immunoassay |
US8357371B2 (en) | 2008-12-15 | 2013-01-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to PCSK9 |
US20130064834A1 (en) * | 2008-12-15 | 2013-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9 |
EP2442792A4 (en) | 2009-06-15 | 2015-12-23 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | DOUBLE STRANDED RNA IN LIPID FORMULATION TARGETING THE PCSK9 GENE |
JP2012530721A (ja) | 2009-06-18 | 2012-12-06 | ワイス・エルエルシー | 小モジュール免疫薬のための凍結乾燥製剤 |
WO2011006000A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Haiyan Liu | Berberine derivatives useful for modulating lipid levels and their methods of synthesis |
US8563528B2 (en) | 2009-07-21 | 2013-10-22 | Santaris Pharma A/S | Antisense oligomers targeting PCSK9 |
WO2011028938A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods for lowering serum cholestrol in a subject using inhibition of pcsk9 |
WO2011037791A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antagonists of pcsk9 |
WO2011039578A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combination of spla2 activity and lp(a) cardiovascular risk factors for the diagnosis/prognosis of a cardiovascular disease/event |
AU2010313381A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-04-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | AX1 and AX189 PCSK9 antagonists and variants |
CN102639150A (zh) | 2009-10-30 | 2012-08-15 | 默沙东公司 | Ax213和ax132 pcsk9拮抗剂和变体 |
AR079336A1 (es) * | 2009-12-11 | 2012-01-18 | Irm Llc | Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9) |
JO3417B1 (ar) | 2010-01-08 | 2019-10-20 | Regeneron Pharma | الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r |
MX2012010481A (es) | 2010-03-11 | 2012-10-09 | Rinat Neuroscience Corp | Anticuerpos con union de antigenos dependiente del ph. |
GB201005005D0 (en) | 2010-03-25 | 2010-05-12 | Angeletti P Ist Richerche Bio | New vaccine |
EA028945B1 (ru) | 2010-10-06 | 2018-01-31 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | СТАБИЛЬНЫЕ ЖИДКИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА К АЛЬФА РЕЦЕПТОРУ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 (hIL-4Rα) |
WO2012054438A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Schering Corporation | Anti-pcsk9 |
CN103328514B (zh) | 2010-11-09 | 2015-12-02 | 阿尔蒂单抗治疗公司 | 用于抗原结合的蛋白复合物及其使用方法 |
WO2012088313A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Genentech, Inc. | Anti-pcsk9 antibodies and methods of use |
BR112013020402A2 (pt) | 2011-02-11 | 2018-09-25 | Irm Llc | antagonistas pcsk9 |
AR088782A1 (es) | 2011-04-29 | 2014-07-10 | Sanofi Sa | Sistemas de ensayo y metodos para identificar y caracterizar farmacos hipolipemiantes |
JOP20200043A1 (ar) | 2011-05-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول |
US20140004122A1 (en) | 2011-05-10 | 2014-01-02 | Amgen Inc. | Methods for treating or preventing cholesterol related disorders |
EP2731623A1 (en) | 2011-07-14 | 2014-05-21 | Pfizer Inc | Treatment with anti-pcsk9 antibodies |
AR087305A1 (es) | 2011-07-28 | 2014-03-12 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit |
AR087715A1 (es) | 2011-09-16 | 2014-04-09 | Lilly Co Eli | Anticuerpos anti pcsk9 y usos de los mismos |
EP3536712B1 (en) | 2011-09-16 | 2023-05-31 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing lipoprotein(a) levels by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (pcsk9) |
US9663825B2 (en) | 2012-04-19 | 2017-05-30 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers to identify patients that will respond to treatment and treating such patients |
EA039663B1 (ru) | 2012-05-03 | 2022-02-24 | Амген Инк. | Применение антитела против pcsk9 для снижения сывороточного холестерина лпнп и лечения связанных с холестерином расстройств |
AU2013302925B2 (en) | 2012-08-13 | 2018-07-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-PCSK9 antibodies with pH-dependent binding characteristics |
EP2703009A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-05 | Sanofi | Combination treatments involving antibodies to human PCSK9 |
EP2703008A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-05 | Sanofi | Human antibodies to PCSK9 for use in methods of treating particular groups of subjects |
EP2706070A1 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-12 | Sanofi | Combination treatments involving antibodies to human PCSK9 |
TWI682780B (zh) | 2013-05-30 | 2020-01-21 | 美商再生元醫藥公司 | 醫藥組成物用於製造治療與pcsk9功能獲得性突變有關之體染色體顯性高膽固醇血症的藥物之用途 |
US10111953B2 (en) | 2013-05-30 | 2018-10-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) |
EA201592267A1 (ru) | 2013-06-07 | 2016-04-29 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Способы ингибирования атеросклероза посредством введения ингибитора pcsk9 |
US20150140002A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-05-21 | Sanofi | Use of a pcsk9 inhibitor to treat hyperlipidemia |
AU2014348765A1 (en) | 2013-11-12 | 2016-06-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Dosing regimens for use with PCSK9 inhibitors |
US8883157B1 (en) | 2013-12-17 | 2014-11-11 | Kymab Limited | Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment |
US9034332B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-05-19 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment |
US8945560B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-02-03 | Kymab Limited | Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R |
JP2017506626A (ja) | 2014-02-14 | 2017-03-09 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | 中程度用量スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症を有する患者を処置するための方法 |
CN114558129A (zh) | 2014-03-17 | 2022-05-31 | 赛诺菲生物技术公司 | 用于降低心血管风险的方法 |
US20150283236A1 (en) | 2014-03-17 | 2015-10-08 | Marie Baccara-Dinet | Methods for treating subjects with primary hypercholesterolemia that is not adequately controlled |
JP2017528427A (ja) | 2014-07-16 | 2017-09-28 | サノフィ・バイオテクノロジー | ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(heFH)を有する患者を処置するための方法 |
PL3169362T3 (pl) | 2014-07-16 | 2020-12-28 | Sanofi Biotechnology | Sposoby leczenia pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego z hipercholesterolemią |
CN107922507B (zh) | 2015-08-18 | 2022-04-05 | 瑞泽恩制药公司 | 抗pcsk9抑制性抗体用来治疗接受脂蛋白单采的高脂血症患者 |
-
2014
- 2014-06-06 EA EA201592267A patent/EA201592267A1/ru unknown
- 2014-06-06 TW TW103119641A patent/TW201534324A/zh unknown
- 2014-06-06 CN CN201480032506.9A patent/CN105705521A/zh active Pending
- 2014-06-06 WO PCT/US2014/041204 patent/WO2014197752A1/en active Application Filing
- 2014-06-06 CN CN202010812439.XA patent/CN111920954A/zh active Pending
- 2014-06-06 CA CA2914721A patent/CA2914721A1/en not_active Abandoned
- 2014-06-06 JP JP2016518018A patent/JP2016523847A/ja active Pending
- 2014-06-06 US US14/896,196 patent/US10494442B2/en active Active
- 2014-06-06 AU AU2014274844A patent/AU2014274844B2/en not_active Ceased
- 2014-06-06 TW TW108126132A patent/TW202021614A/zh unknown
- 2014-06-06 MX MX2015016887A patent/MX2015016887A/es unknown
- 2014-06-06 EP EP14737087.8A patent/EP3004171B1/en active Active
- 2014-06-06 KR KR1020167000010A patent/KR20160024906A/ko not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-09-20 HK HK16111037.4A patent/HK1222865A1/zh unknown
-
2018
- 2018-01-18 US US15/874,807 patent/US20180244801A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-07-08 US US16/505,074 patent/US10995150B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-19 AU AU2020201191A patent/AU2020201191A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012511913A (ja) * | 2008-12-15 | 2012-05-31 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Pcsk9に対する高親和性ヒト抗体 |
WO2012101252A2 (en) * | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Sanofi | Human antibodies to pcsk9 for use in methods of treating particular groups of subjects |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20160024906A (ko) | 2016-03-07 |
AU2014274844B2 (en) | 2019-11-28 |
WO2014197752A8 (en) | 2015-12-23 |
EP3004171B1 (en) | 2021-10-13 |
US10995150B2 (en) | 2021-05-04 |
AU2014274844A1 (en) | 2016-01-21 |
US10494442B2 (en) | 2019-12-03 |
AU2020201191A1 (en) | 2020-03-05 |
US20180244801A1 (en) | 2018-08-30 |
CN111920954A (zh) | 2020-11-13 |
TW202021614A (zh) | 2020-06-16 |
US20160115246A1 (en) | 2016-04-28 |
MX2015016887A (es) | 2016-07-26 |
TW201534324A (zh) | 2015-09-16 |
US20200071422A1 (en) | 2020-03-05 |
WO2014197752A1 (en) | 2014-12-11 |
CN105705521A (zh) | 2016-06-22 |
CA2914721A1 (en) | 2014-12-11 |
EP3004171A1 (en) | 2016-04-13 |
HK1222865A1 (zh) | 2017-07-14 |
AU2014274844A8 (en) | 2016-02-25 |
EA201592267A1 (ru) | 2016-04-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10995150B2 (en) | Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an anti-PCSK9 antibody | |
US10111953B2 (en) | Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) | |
US20220089711A1 (en) | Methods for treating or preventing atherosclerosis by administering an inhibitor of angptl3 | |
US20200377583A1 (en) | Methods for treating hyperlipidemia with an angptl8 inhibitor and an angptl3 inhibitor | |
KR20240019856A (ko) | 가족성 고콜레스테롤혈증을 지닌 환자를 치료하는 방법 | |
US20200199253A1 (en) | Methods for Treating Patients with Hyperlipidemia by Administering a PCSK9 Inhibitor in Combination with an ANGPTL3 Inhibitor | |
EP2810955A1 (en) | Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of PCSK9 | |
JP7112975B2 (ja) | Pcsk9のインヒビターの投与によりアテローム性動脈硬化を阻害する方法 | |
KR20230050379A (ko) | Angptl3 억제제를 포함하는 난치성 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 방법 | |
EP2862877A1 (en) | Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of PCSK9 | |
EA040975B1 (ru) | Способы лечения или предотвращения атеросклероза путем введения ингибитора angptl3 | |
EA043821B1 (ru) | Способы лечения пациентов с гиперлипидемией введением ингибитора pcsk9 в комбинации с ингибитором angptl3 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170606 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170606 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180220 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180517 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180719 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20181030 |