KR20230050379A - Angptl3 억제제를 포함하는 난치성 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 방법 - Google Patents

Angptl3 억제제를 포함하는 난치성 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 방법 Download PDF

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KR20230050379A
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로버트 씨. 포디
샤지아 알리
기페 다니엘 에이. 슈베머 (사망)
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리제너론 파아마슈티컬스, 인크.
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Abstract

본 발명은 난치성 고콜레스테롤혈증을 앓는 환자를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 치료학적 유효량의 스타틴, 스타틴 이외의 다른 제1 지질 저하제 및 스타틴 이외의 다른 제2 지질 저하제와 조합된, ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 치료학적 유효량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여함에 의해, 환자에서 적어도 하나의 지질 파라미터를 저하시킴을 제공한다.

Description

ANGPTL3 억제제를 포함하는 난치성 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
[0001] 본 출원은 현재 2021년 8월 6일자로 PCT 국제 특허 출원으로 출원되어 있고, 2020년 8월 7일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/062,990호; 및 2021년 1월 11일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/135,946호에 대한 우선권을 주장하고, 이들의 내용은 전문이 본원에 참조로 인용된다.
기술 분야
[0002] 본 발명은 상승된 수준의 지질 및 지단백질과 관련된 질환 및 장애의 치료학적 치료 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 최적의 혈청 지질 및 지단백질 수준을 성취하기 위해 가족성 고콜레스테롤혈증을 갖는 환자를 치료하기 위한 병용 지질 저하 치료요법과 함께 ANGPTL3 억제제의 용도에 관한 것이다.
[0003] 고지혈증은 혈액 내 지질 및/또는 지단백질의 상승된 수준을 특징으로 하거나 이와 관련된 질환 및 장애를 포괄하는 일반적인 용어이다. 고지혈증은 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 복합 고지혈증 및 상승된 지단백질 a(Lp(a))를 포함한다. 많은 집단에서 특히 만연된 고지혈증의 형태는 고콜레스테롤혈증이다.
[0004] 고콜레스테롤혈증, 특히 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤(LDL-C) 수준의 증가는 죽상동맥경화증 및 관상동맥심장질환(CHD) 발병의 주요 위험 요소이다(문헌참조: Sharrett i.e., 2001, Circulation 104:1108-1113). 저밀도 지단백질 콜레스테롤은 콜레스테롤 저하 치료요법의 주요 표적으로 동정되고 유효한 대리 치료학적 평가변수로서 받아들여지고 있다. 수많은 연구는 LDL-C 수준 감소는 LDL-C 수준과 CHD 이벤트 사이의 강한 직접적인 관계로 CHD의 위험을 감소시킨다는 것을 입증하였고, LDL-C가 1mmol/L(~40mg/dL) 감소할 때마다 심혈관 질환(CVD) 사망률과 이환율이 22%까지 저하된다. LDL-C의 더 큰 감소는 이벤트의 더 큰 감소를 생성하고, 집중적 대 표준 스타틴 치료의 비교 데이터는 LDL-C 수준이 낮을수록 심혈관(CV) 위험이 매우 높은 환자에서 보다 큰 이득이 있음을 시사한다.
[0005] 가족성 고콜레스테롤혈증(FH)은 사람이 조기 중증 심혈관 질환(CVD)에 걸리기 쉬운 지질 대사의 유전학적 장애이다(문헌참조: Kolansky et al., (2008), Am J Cardiology,102(11):1438-1443). FH는 저밀도 지단백질 수용체(LDLR)의 돌연변이로 인한 상염색체 우성 또는 상염색체 열성 질환일 수 있고, 또는 LDL-C의 간 제거에 관여하는 단백질을 암호화하는 적어도 3개의 상이한 유전자가 FH를 유발할 수 있다. 이러한 결함의 예는 순환계에서 LDL-C를 제거하는 LDL 수용체(LDLR)를 암호화하는 유전자와 LDL 입자의 주요 단백질인 아포지단백질(Apo) B 유전자에서의 돌연변이를 포함한다. 모든 경우에, FH는 태어날 때부터 혈장에 LDL-C가 축적되고 이후 힘줄 황색종, 황색종, 죽종 및 CVD의 발병을 특징으로 한다. FH는 개체가 연루된 유전자의 하나(이형접합) 또는 둘 다(동형접합) 카피물에 유전학적 결함을 가지고 있는지의 여부에 따라 이형접합 FH(heFH) 또는 동형접합 FH(hoFH)로 분류될 수 있다.
[0006] 현재 LDL-C를 저하시키는 약물은 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제, 피브레이트, 니아신, 담즙산 격리제 및 전구단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 9형(Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9(PCSK9)) 억제제를 포함한다. 스타틴은 LDL-C 저하를 위해 통상적으로 처방되는 치료제이다. 그러나 이러한 지질 저하 치료요법의 가용성에도 불구하고 많은 고위험 환자가 지침 목표 LDL-C 수준에 도달하지 못한다(문헌참조: Gitt et al., 2010, Clin Res Cardiol 99(11):723-733).
[0007] 난치성 고콜레스테롤혈증 환자는 스타틴 및 PCSK9 억제제를 포함하여 최대 내약성 지질 저하 치료요법에도 불구하고 목표 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준에 도달하지 못하고 죽상경화성 심혈관 질환(ASCVD) 위험이 증가한 환자이다. LDL 성분채집술을 사용하여 LDL-C 수준을 추가로 저하시킬 수 있지만, 이러한 침습적 접근법의 사용은 성분채집술 센터에 대한 제한된 접근성, 높은 절차 비용, 환자의 불편, 보험 적용 지원 부족 및 부작용으로 인해 제한된다. 최적화된 LMT 용법을 받고 있음에도 불구하고 LDL-C 목표에 도달하지 못한 환자는 LDL-C를 저하시키는 대체 치료요법 또는 본원에 기재된 제제 및 용법과 같은 치료학적 제제 조합의 사용이 필요하다.
발명의 간단한 요약
[0008] 하나의 양상에서, 본 발명은 난치성 고콜레스테롤혈증을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 조합된 (a) 스타틴; (b) 스타틴 이외의 다른 지질 저하제; 및 (c) ANGPTL3의 억제제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 "난치성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는" 환자는 또한 난치성 고콜레스테롤혈증을 갖는 대상체 또는 환자 및/또는 난치성 고콜레스테롤혈증으로 진단된 대상체를 언급한다.
[0009] 하나의 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 스타틴 이외의 다른 제2 지질 저하제의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
[0010] 본 발명에 따른 방법의 하나의 구현예에서, 스타틴은 아토르바스타틴 (LIPITOR®), 피타바스타틴 (LIVALO®), 로바스타틴 (MEVACOR®), 심바스타틴 (ZOCOR®), 프라바스타틴 (PRAVACHOL®), 플루바스타틴 (LESCOL®) 및 로수바스타틴 (CRESTOR®)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 스타틴은 약 5mg 내지 약 40mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 로수바스타틴(CRESTOR®)이다. 여전히 또 다른 구현예에서, 스타틴은 약 10 mg 내지 약 80mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 아토르바스타틴(LIPITOR®)이다.
[0011] 본 발명에 따른 방법의 하나의 구현예에서, 스타틴 이외의 다른 지질 저하제는 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제이다. 또 다른 구현예에서, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제는 에제티미브(ZETIA®)이다. 여전히 또 다른 구현예에서, 에제티미브(ZETIA®)는 약 10 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다.
[0012] 본 발명에 따른 방법의 하나의 구현예에서, 스타틴 이외의 다른 제2 지질 저하제는 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질(MTTP)를 억제하는 제제이다. 또 다른 구현예에서, MTTP를 억제하는 제제는 로미타피드(JUXTAPID®)이다. 여전히 또 다른 구현예에서, 로미타피드 (JUXTAPID®)는 약 5 mg 내지 약 60 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다. 여전히 또 다른 구현예에서, 로미타피드(JUXTAPID®)는 약 20 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다.
[0013] 본 발명에 따른 방법의 하나의 구현예에서, ANGPTL3 억제제는 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 또 다른 구현예에서, 항-ANGPTL3 항체는 에비나쿠맙이다. 또 다른 구현예에서, 에비나쿠맙은 스타틴, 에제티미브 또는 로미타피드로 치료 전, 치료 중 또는 치료 후에 환자에게 투여된다. 여전히 또 다른 구현예에서, 에비나쿠맙은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중 범위의 용량으로 정맥내 투여된다. 여전히 또 다른 구현예에서, 에비나쿠맙은 약 15mg/kg 체중의 용량으로 정맥내 투여된다. 여전히 또 다른 구현예에서, 에비나쿠맙은 약 50 mg 내지 약 750 mg 범위의 용량으로 피하 투여된다. 여전히 또 다른 구현예에서, 에비나쿠맙은 약 300 mg 내지 약 450 mg 범위의 용량으로 피하 투여된다. 추가의 구현예에서, 에비나쿠맙은 매주, 2주 마다, 3주 마다, 4주 마다, 2개월 마다, 3개월 마다, 또는 4개월 마다 투여된다.
[0014] 또 다른 양상에서, 본 발명은 스타틴 및 스타틴 이외의 다른 적어도 하나의 지질 저하제와 함께 ANGPTL3 억제제를 투여함으로써 난치성 고콜레스테롤혈증 환자에서 적어도 하나의 지질 파라미터를 저하시키는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 스타틴 이외의 다른 제2 지질 저하제는 환자에게 투여된다. 제1 비-스타틴 지질 저하제는 예를 들어, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제 (예를 들어, 에제티미브)일 수 있다. 제2 비-스타틴 지질 저하제는 예를 들어 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질의 억제제(예를 들어, 로미타피드)일 수 있다.
[0015] 또 다른 양상에서, 본 발명은 난치성 고콜레스테롤혈증으로 진단된 환자에서 하나 이상의 지질 파라미터(들)를 개선하는 방법을 제공하고. 상기 방법은 스타틴, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제, 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질(MTTP)을 억제하는 제제, 또는 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치료학적 유효량의 지질 저하제와 함께, 하나 이상의 치료학적 유효량의 안지오포이에틴-유사 단백질 3(ANGPTL3) 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 하나 이상의 지질 파라미터(들)에서의 개선은 하기 중 하나 이상이다:
(a) 저밀도 지단백질-C(LDL-C)의 기준선(0주)으로부터의 감소;
(b) 아포지단백질 B(Apo B)의 기준선으로부터의 감소;
(c) 높지 않은 고밀도 지단백질-C(비-HDL-C)의 기준선으로부터의 감소;
(d) 총 콜레스테롤(총-C)의 기준선으로부터의 감소; 및/또는
(e) 트리글리세리드 (TG)의 기준선으로부터의 감소.
[0016] 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 파리미터(들)에서의 개선은 하기 중 하나 이상이다:
(a) 저밀도 지단백질-C(LDL-C)의 기준선(0주)으로부터 ≥ 23%의 감소;
(b) 아포지단백질 B (Apo B)의 기준선으로부터 ≥ 약 20%의 감소;
(c) 높지 않은 고밀도 지단백질-C(비-HDL-C)의 기준선으로부터 ≥ 30%의 감소;
(d) 총 콜레스테롤(총-C)의 기준선으로부터 ≥ 약 30%의 감소; 및/또는
(e) 트리글리세리드 (TG)의 기준선으로부터 ≥ 35%의 감소.
[0017] 본 발명에 따른 방법의 하나의 구현예에서, ANGPTL3 억제제는 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 또 다른 구현예에서, 항-ANGPTL3 항체는 에비나쿠맙이다. 여전히 또 다른 구현예에서, 에비나쿠맙은 스타틴, 에제티미브 또는 로미타피드로 치료 전, 치료 중 또는 치료 후에 환자에게 투여된다.
[0018] 본 발명에 따른 방법의 하나의 구현예에서, 스타틴은 아토르바스타틴 (LIPITOR®), 피타바스타틴 (LIVALO®), 로바스타틴 (MEVACOR®), 심바스타틴 (ZOCOR®), 프라바스타틴 (PRAVACHOL®), 플루바스타틴 (LESCOL®) 및 로수바스타틴 (CRESTOR®)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 스타틴은 약 5mg 내지 약 40mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 로수바스타틴(CRESTOR®)이다. 여전히 또 다른 구현예에서, 스타틴은 약 10 mg 내지 약 80mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 아토르바스타틴(LIPITOR®)이다.
[0019] 본 발명에 따른 방법의 하나의 구현예에서, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제는 에제티미브(ZETIA®)이다. 또 다른 구현예에서, 에제티미브(ZETIA®)는 약 10 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다.
[0020] 본 발명에 따른 방법의 하나의 구현예에서, MTTP를 억제하는 제제는 로미타피드 (JUXTAPID®)이다. 또 다른 구현예에서, 로미타피드 (JUXTAPID®)는 약 5 mg 내지 약 60 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다. 여전히 또 다른 구현예에서, 로미타피드(JUXTAPID®)는 약 20 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다.
[0021] 본 발명에 따른 방법의 하나의 구현예에서, 에비나쿠맙은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중 범위의 용량으로 정맥내 투여된다. 또 다른 구현예에서, 에비나쿠맙은 약 15mg/kg 체중의 용량으로 정맥내 투여된다.
[0022] 본 발명에 따른 방법의 하나의 구현예에서, 에비나쿠맙은 약 50 mg 내지 약 750 mg 범위의 용량으로 피하 투여된다. 또 다른 구현예에서, 에비나쿠맙은 약 300 mg 내지 약 450 mg 범위의 용량으로 피하 투여된다.
[0023] 본 발명에 따른 방법의 하나의 구현예에서, 에비나쿠맙은 매주, 2주 마다, 3주 마다, 4주 마다, 2개월 마다, 3개월 마다, 또는 4개월 마다 환자에게 투여된다.
[0024] 본 발명에 따른 방법의 하나의 구현예에서, ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 (HCVR)의 상보성 결정 영역 (CDR) 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 CDR을 포함한다.
[0025] 또 다른 구현예에서, ANGTL3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1 (HCDR1), 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1 (LCDR1), 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함한다.
[0026] 여전히 또 다른 구현예에서, ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
[0027] 하나의 양상에서, 본 발명은 난치성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자의 치료에서 스타틴, 스타틴 이외의 다른 하나의 지질 저하제 및 안지오포이에틴-유사 단백질 3(ANGPTL3)의 억제제의 조합물의 용도를 제공한다.
[0028] 또 다른 양상에서, 본 발명은 난치성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 약물의 제조에서 스타틴, 스타틴 이외의 다른 하나의 지질 저하제 및 안지오포이에틴-유사 단백질 3(ANGPTL3)의 억제제의 조합물의 용도를 제공한다.
[0029] 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 난치성 고콜레스테롤혈증을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 스타틴, 스타틴 이외의 다른 하나의 지질 저하제 및 안지오포이에틴 유사 단백질 3 (ANGPTL3)의 억제제의 치료학적 유효량의 조합물을 포함한다.
[0030] 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 난치성 고콜레스테롤혈증으로 진단된 환자에서 하나 이상의 지질 파라미터(들)의 개선에 있어서 스타틴, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제 및 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질(MTTP)을 억제하는 제제 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 지질 저하제와 조합된 안지오포이에틴-유사 단백질 3 (ANGPTL3)의 억제제의 용도를 제공한다.
[0031] 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 난치성 고콜레스테롤혈증으로 진단된 환자에서 하나 이상의 지질 파라미터(들)을 개선시키기 위한 약물의 제조에 있어서 스타틴, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제 및 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질(MTTP)을 억제하는 제제 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 지질 저하제와 조합된 안지오포이에틴-유사 단백질 3 (ANGPTL3)의 억제제의 용도를 제공한다.
[0032] 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 난치성 고콜레스테롤혈증으로 진단된 환자에서 하나 이상의 지질 파라미터(들)를 개선시키기 위한 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 스타틴, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제 및 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질(MTTP)을 억제하는 제제 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 지질 저하제와 조합된 치료학적 유효량의 안지오포이에틴-유사 단백질 3 (ANGPTL3)의 억제제를 제공한다.
[0033] 또 다른 양상에서, 본 발명은 혈청 지질 및 지단백질의 최적 수준을 달성하기 위해 다른 지질 변형 치료요법과 조합하여 ANGPTL3 억제제를 투여함으로써 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
[0034] 하나의 구현예에서, 상기 방법은 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓는 환자에게 치료학적 유효량의 조합된 (a) 스타틴; (b) 스타틴 이외의 다른 지질 저하제; 및 (c) ANGPTL3의 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
[0035] 하나의 구현예에서, 환자에게 (a) 스타틴; (b) 스타틴 이외의 다른 지질 저하제; (c) ANGPTL3의 억제제, 및 (d) 스타틴 이외의 다른 제2 지질 저하제가 투여된다.
[0036] 하나의 구현예에서, 가족성 고콜레스테롤혈증은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 및 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
[0037] 하나의 구현예에서, 상기 스타틴은 아토르바스타틴 (Lipitor®), 피타바스타틴 (Livalo®), 로바스타틴 (Mevacor®), 심바스타틴 (Zocor®), 프라바스타틴 (Pravachol®), 플루바스타틴 (Lescol®) 및 로수바스타틴 (Crestor®)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
[0038] 하나의 구현예에서, 스타틴은 약 5 mg 내지 약 40 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 로수바스타틴(Crestor®)이다. 또 다른 구현예에서, 스타틴은 5 - 40 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 로수바스타틴(Crestor®)이다.
[0039] 하나의 구현예에서, 스타틴은 약 10 mg 내지 약 80 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 아토르바스타틴(Lipitor®)이다. 또 다른 구현예에서, 스타틴은 10 - 80 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 아토르바스타틴(Lipitor®)이다.
[0040] 하나의 구현예에서, 스타틴 이외의 다른 하나의 지질 저하제는 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제이다.
[0041] 하나의 구현예에서, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제는 에제티미브(ZETIA®)이다.
[0042] 하나의 구현예에서, 에제티미브(ZETIA®)는 약 10 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다. 또 다른 구현예에서, 에제티미브(ZETIA®)는 10 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다.
[0043] 하나의 구현예에서, 스타틴 이외의 다른 제2 지질 저하제는 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질(MTTP)를 억제하는 제제이다.
[0044] 하나의 구현예에서, 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질을 억제하는 제제는 로미타피드(JUXTAPID®)이다.
[0045] 하나의 구현예에서, 로미타피드 (JUXTAPID®)는 약 5 mg 내지 약 60 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다. 또 다른 구현예에서, 로미타피드(JUXTAPID®)는 5-60 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다.
[0046] 하나의 구현예에서, 로미타피드(JUXTAPID®)는 약 20 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다. 또 다른 구현예에서, 로미타피드(JUXTAPID®)는 20 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다.
[0047] 하나의 구현예에서, 스타틴 이외의 다른 제2 지질 저하제는 PCSK9을 억제하는 제제이다. 하나의 구현예에서, PCSK9 억제제는 알리로쿠맙 (PRALUENT®)이다.
[0048] 하나의 구현예에서, 스타틴 이외의 다른 제2 지질 저하제는 apoB 함유 지단백질의 생성을 감소시키는 제제이다. 하나의 구현예에서, apoB 함유 지단백질의 생성을 감소시키는 제제는 미포머센(mipomersen)이다.
[0049] 또한, 지질을 저하시키는 작용을 하는 추가 제제가 본원에 기재된 제1 및 제2 지질 저하제를 대체할 수 있거나, 대안적으로 적어도 하나의 본원에 기재된 지질 파라미터의 정상화를 달성하기 위해 제1 및 제2 지질 저하제 및 에비나쿠맙과 조합될 수 있음이 고려된다.
[0050] 특정 구현예에서, 본원에 기재된 지질 저하 치료요법은 성분채집술을 받은 환자를 치료하는데 사용하기 위해 조합되어 본원에 기재된 하나 이상의 지질 파라미터의 수준이 정상화된다.
[0051] 하나의 구현예에서, ANGPTL3 억제제는 소분자 억제제, 핵산(예를 들어, siRNA) 및 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
[0052] 하나의 구현예에서, ANGPTL3 항체는 에비나쿠맙이다.
[0053] 하나의 구현예에서, 에비나쿠맙은 스타틴, 에제티미브, 로미타피드, 미포머센, PCSK9 억제제, 또는 본원에 기재된 적어도 하나의 지질 파라미터의 정상화를 달성하는 데 유용하도록 확립된 임의의 다른 지질 저하제로의 치료 전, 치료 중 또는 후에 투여된다.
[0054] 하나의 구현예에서, 에비나쿠맙은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중 범위의 용량으로 정맥내 투여된다.
[0055] 하나의 구현예에서, 에비나쿠맙은 약 15mg/kg 체중의 용량으로 정맥내 투여된다. 또 다른 구현예에서, 에비나쿠맙은 15mg/kg 체중의 용량으로 정맥내 투여된다.
[0056] 하나의 구현예에서, 에비나쿠맙은 약 50 mg 내지 약 750 mg 범위의 용량으로 피하 투여된다.
[0057] 하나의 구현예에서, 에비나쿠맙은 약 250 mg 내지 약 450 mg 범위의 용량으로 피하 투여된다.
[0058] 하나의 구현예에서, 에비나쿠맙은 매주, 2주 마다, 3주 마다, 4주 마다, 2개월 마다, 3개월 마다, 또는 4개월 마다 투여된다.
[0059] 제2 양상에서, 본 발명은 가족성 고콜레스테롤혈증으로 진단된 환자에서 하나 이상의 지질 파라미터(들)를 개선시키기 위한 방법을 제공하고. 상기 방법은 스타틴, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제, 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질(MTTP)을 억제하는 제제, 또는 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료학적 유효량의 하나 이상의 지질 저하제와 함께, 하나 이상의 치료학적 유효량의 ANGPTL3)억제제를 투여하는 것을 포함하고, 하나 이상의 지질 파라미터(들)에서의 개선은 하기 중 하나 이상이다:
(a) 저밀도 지단백질-C(LDL-C)의 기준선(0주)으로부터의 감소;
(b) 아포지단백질 B(Apo B)의 기준선으로부터의 감소;
(c) 높지 않은 고밀도 지단백질-C(비-HDL-C)의 기준선으로부터의 감소;
(d) 총 콜레스테롤(총-C)의 기준선으로부터의 감소;
(e) 지단백질 (a) (Lp(a))의 기준선으로부터의 감소; 및/또는
(f) 트리글리세리드 (TG)에서 기준선으로부터의 감소.
[0060] 하나의 구현예에서, 가족성 고콜레스테롤혈증은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 및 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
[0061] 하나의 구현예에서, ANGPTL3 억제제는 소분자 억제제, 핵산(예를 들어, siRNA) 및 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
[0062] 하나의 구현예에서, ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체는 에비나쿠맙이다.
[0063] 하나의 구현예에서, 상기 스타틴은 아토르바스타틴 (Lipitor®), 피타바스타틴 (Livalo®), 로바스타틴 (Mevacor®), 심바스타틴 (Zocor®), 프라바스타틴 (Pravachol®), 플루바스타틴 (Lescol®) 및 로수바스타틴 (Crestor®)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
[0064] 하나의 구현예에서, 스타틴은 로수바스타틴(Crestor®)이고 약 5 mg 내지 약 40 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다. 또 다른 구현예에서, 스타틴은 로수바스타틴(Crestor®)이고, 5 - 40 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다.
[0065] 하나의 구현예에서, 스타틴은 아토르바스타틴(Lipitor®)이고, 약 10 mg 내지 약 80 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다. 또 다른 구현예에서, 스타틴은 아토르바스타틴(Lipitor®)이고, 10 - 80 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다 .
[0066] 하나의 구현예에서, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제는 에제티미브(ZETIA®)이다.
[0067] 하나의 구현예에서, 에제티미브(ZETIA®)는 약 10 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다. 또 다른 구현예에서, 에제티미브(ZETIA®)는 10 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다.
[0068] 하나의 구현예에서, 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질을 억제하는 제제는 로미타피드(JUXTAPID®)이다.
[0069] 하나의 구현예에서, 로미타피드 (JUXTAPID®)는 약 5 mg 내지 약 60 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다. 또 다른 구현예에서, 로미타피드(JUXTAPID®)는 5-60 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다.
[0070] 하나의 구현예에서, 로미타피드(JUXTAPID®)는 약 20 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다. 또 다른 구현예에서, 로미타피드(JUXTAPID®)는 20 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다.
[0071] 하나의 구현예에서, 다른 지질 저하제는 상기 기재된 지질 파라미터 중 적어도 하나의 허용 가능한 수준을 달성하기 위해 상기 언급된 제제와 조합될 수 있다. 다른 제제는 PCSK9 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하나의 구현예에서, PCSK9 억제제는 PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체이다. 하나의 구현예에서, PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체는 알리로쿠맙(PRALUENT®)이다.
[0072] 하나의 구현예에서, 상기 기재된 치료요법과 조합될 수 있는 추가적인 지질 저하제는 apoB-함유 지단백질의 생성을 감소시키는 제제를 포함한다. 하나의 구현예에서, apoB 함유 지단백질의 생성을 감소시키는 제제는 미포머센(mipomersen)이다.
[0073] 또한, 지질을 저하시키는 작용을 하는 추가 제제가 본원에 기재된 제1 및 제2 지질 저하제를 대체할 수 있거나, 대안적으로 적어도 하나의 본원에 기재된 지질 파라미터의 정상 수준을 달성하기 위해 제1 및 제2 지질 저하제 및 에비나쿠맙과 조합될 수 있음이 고려된다.
[0074] 특정 구현예에서, 본원에 기재된 지질 저하 치료요법은 성분채집술을 받은 환자를 치료하는데 사용하기 위해 조합될 수 있고, 상기 목표는 상기된 하나 이상의 지질 파라미터의 수준을 허용되는 범위로 저하시키는 것이다. 관련 구현예에서, 본원에 기재된 치료요법의 조합의 사용은 성분채집술의 필요성을 제거할 수 있거나, 성분채집술 절차 사이의 시간 간격을 증가시키는 데 도움이 될 수 있다.
[0075] 하나의 구현예에서, 치료는 적어도 하나의 지질 파라미터에서 기준선으로부터 적어도 40% 감소를 초래한다.
[0076] 하나의 구현예에서, 치료는 적어도 하나의 지질 파라미터에서 기준선으로부터 적어도 75% 감소를 초래한다.
[0077] 하나의 구현예에서, 치료는 LDL-C 수준에서 기준선으로부터 적어도 40% 감소를 초래한다.
[0078] 하나의 구현예에서, ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 (HCVR)의 상보성 결정 영역 (CDR) 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 CDR을 포함한다.
[0079] 하나의 구현예에서, ANGTL3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1 (HCDR1) , 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1 (LCDR1), 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함한다.
[0080] 하나의 구현예에서, ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
[0081] 본 발명의 다른 구현예는 계속되는 상세한 설명의 검토로부터 명백해질 것이다.
[0082] 도 1은 시간 경과에 따라 기준선에서 계산된 LDL-C LS 평균(±SE) 퍼센트 변화를 그래프로 도시한다. 치료 그룹의 고정된 카테고리 효과, 무작위 계층(고강도 스타틴[예/아니요] 및 HeFH 상태[예/아니요]), 최대 16주까지의 시점, 치료 시점까지 상호작용 및 계층 시점까지 상호작용 및 기준선 계산된 LDL-C 값 및 기준선 값 시점 상호작용의 연속 고정 공변량의 반복 측정을 사용한 혼합 효과 모델에서 취득된 LS 평균 및 SE. IV, 정맥내; QW, 주마다 1회; Q2W, 2주 마다 1회; Q4W, 4주 마다 1회; SC, 피하.
[0083] 본 발명을 기술하기에 앞서 본 발명은 방법 및 조건이 다양할 수 있으므로 기재된 특정 방법 및 실험 조건으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야만 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 기술할 목적인 것이고 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이기 때문에 제한하는 것으로 의도지 않는 것으로 이해되어야만 한다.
[0084] 달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “약”이 특정 인용된 수치 값을 언급하기 위해 사용되는 경우 상기 값은 언급된 값의 1% 이하까지 다양할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이 표현 “약 100”은 99 및 101, 및 이들 사이의 모든 값 (예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
[0085] 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 수행에 사용될 수 있지만 바람직한 방법 및 물질이 지금 기재된다. 본원에 언급된 모든 공보는 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
고지혈증을 치료하기 위한 방법
[0086] 본 발명은 일반적으로 (a) 스타틴; (b) 스타틴 이외의 다른 제1 지질 저하 치료요법; 및 (c) ANGPTL3의 억제제의 조합물을 투여함에 의해 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓는 환자에서 지단백질 수준을 감소시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 조합물은 스타틴 이외의 다른 제2 지질 저하제를 포함한다. 특정 구현예에서, 스타틴이 아닌 제1 지질 저하제는 에제티미브(ZETIA®)와 같은 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제이다. 특정 구현예에서, 스타틴이 아닌 제2 지질 저하제는 로미타피드(JUSTAPID®)와 같은 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질을 억제하는 제제이다. 하나의 구현예에서, ANGPTL3 억제제는 에비나쿠맙과 같은 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체이다. 본 발명의 특정 구현예에서, ANGPTL3 억제제(예를 들어, 에비나쿠맙)와 상기 언급된 다른 치료요법(스타틴, 에제티미브 및 로미타피드)의 병용 치료는 이들 환자에서 지단백질 수준을 허용 가능한 범위로 저하시킴으로써, 죽상 동맥 경화증, 뇌졸중 및 기타 심혈관 질환의 발병 위험을 저하시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 기재된 방법은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 및/또는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)을 포함하는 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, PCSK9 억제제는 또한 본원에 기재된 적어도 하나의 지질 파라미터의 수준을 추가로 저하시키기 위해 상기 기재된 조합 치료요법에 첨가될 수 있다. 관련된 구현예에서, 상기된 치료요법의 조합은 또한 기재된 지질 파라미터 중 적어도 하나의 정상화를 달성하기 위해 성분채집술을 받고 있는 환자에서 사용될 수 있다. 기재된 치료요법의 조합은 성분채집술의 필요성을 제거할 수 있거나 성분채집술 절차의 필요 간의 시간 간격을 증가시킬 수 있다. 기재된 치료요법의 조합은 단독으로 또는 성분채집술과 함께 사용되는 경우 이들 환자에서 죽상동맥경화증 및 관상동맥 심장 질환(CHD)의 발병 위험을 저하시키는 역할을 할 수 있다.
[0087] 본원에 사용된 바와 같이, 용어 “지단백질”은 단백질 및 지질 둘다를 함유하는 생분자 입자를 의미한다. 지단백질의 예는 예를 들어 저밀도 지단백질(LDL), 고밀도 지단백질(HDL), 초저밀도 지단백질(VLDL), 중간 밀도 지단백질(IDL) 및 지단백질(a)(Lp(a))을 포함한다.
[0088] 특정 구현예에 따르면, 본 발명은 본원에 기재되고 본원에 기재된 조합물에 포함된 것 이외의 다른 지질 변형 치료요법에 반응하지 않거나, 이에 의해 부적절하게 제어되거나, 또는 불내성인 환자를 치료하기 위한 방법을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "지질 변형 치료요법에 대해 반응이 없거나, 부적절하게 제어되거나, 불내성"인 특정 환자는 지질 변형제를 사용한 치료 후 환자의 혈청에서 측정되거나 그렇지 않으면 검출된 하나 이상의 지단백질(예를 들어, LDL-C 및/또는 비-HDL-C)의 수준을 기준으로 담당의, 담당의의 조력자, 진단의 또는 다른 의약 전문가에 의해 결정된다. 담당의, 담당의 조력자, 진단의, 또는 기타 의학 전문가는 또한 환자가 근육통, 압통 또는 쇠약(근육통), 두통, 피부 홍조, 수면 장애, 복부 경련, 팽만감, 설사, 변비, 발진, 메스꺼움 또는 구토를 포함하지만 이에 제한되지 않는 경험할 수 있는 지질 변형 치료요법의 부작용 프로필에 기초하여 특정 지질 변형 치료요법에 대해 불내성인지를 결정할 수 있다. 특정 지질 변형 치료요법에 대해 반응이 없거나 부적절하게 제어되거나 불내성인 환자는 환자의 가족력, 의학적 배경, 현재 치료 상태, 및 일반적으로 받아들여지는 또는 국가 의료 협회 및 의사 그룹에서 채택한 우세한 지단백질 표적과 같은 다른 인자에 의해 결정되거나 영향받을 수 있다. 예를 들어, 특정 문맥에서 환자가 특정 지질 변형제와 함께 치료요법을 받고 있고 약 70mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내는 경우, 이는 환자가 "그 지질 변형 치료요법에 대해 반응이 없거나, 부적절하게 제어되거나 불내성”이고, 본원에 기재된 치료요법을 사용하는 치료가 이득이 될 수 있음을 지적한다. 다른 문맥에서 환자가 특정 지질 변형제와 함께 치료요법을 받고 있고 약 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내는 경우, 이는 환자가 "상기 지질 변형 치료요법에 대해 반응이 없거나, 부적절하게 제어되거나 불내성”이고, 본원에 기재된 치료요법을 사용하는 치료가 이득이 될 수 있음을 지적한다. 특정 문맥에서, 환자가 특정 지질 변형제와 함께 치료요법을 받고 있고 약 150 mg/dL, 200 mg/dL, 250 mg/dL, 300 mg/dL, 400 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내는 경우, 이는 환자가 "특정 지질 변형 치료요법에 대해 반응이 없거나, 부적절하게 제어되거나 불내성”이고, 본원에 기재된 치료요법을 사용하는 치료가 이득이 될 수 있음을 지적한다. 또 다른 맥락에서, 특정 개시점("기준선")에서 환자의 LDL-C 또는 비-HDL-C 수준에 비해 LDL-C 또는 비-HDL-C 수준의 특정 퍼센트 감소가 충족되었는지의 여부가 환자가 지질 변형 치료요법에 반응했는지의 여부 또는 환자가 본 발명의 방법 및 제제를 사용한 추가 치료를 필요로 하는지의 여부를 결정하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, LDL-C 또는 비-HDL-C가 기준선으로부터 50% 미만(예를 들어, 40% 미만, 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만 등) 감소하면 본 발명의 방법 및 제제를 사용한 치료요법에 대한 필요성을 의미할 수 있다.
[0089] 따라서, 본 발명은 ANGPTL3 억제제(예를 들어, 에비나쿠맙)의 하나 이상의 용량 및 스타틴, 에제티미브, PCSK9 억제제, 미포머센 및/또는 로미타피드의 조합물의 하나 이상의 용량을 다른 유형의 지질 변형 치료요법(예를 들어, 담즙산 격리제, 니아신, 페노피브레이트)을 받고 있지만 그러한 치료요법에 반응하지 않거나 그러한 치료요법에 불내성인 환자에게 투여함을 포함하는 치료 방법을 포함하고. 본원에 기재된 조합 치료요법의 하나 이상의 용량을 투여받은 후, 환자는 정상 수준의 총 콜레스테롤, LDL-C 또는 비-HDL-C를 달성할 수 있다. 특정 경우에서, 환자는 다른 지질 변형 치료요법을 중단할 수 있거나, 다른 지질 변형 치료요법을 계속할 수 있지만, 보다 낮은 용량으로 투여될 수 있고 ANGPTL3 억제제 및 스타틴 + 에제티미브 및 로미타피드, 및 임의로 PCSK9 억제제, 및/또는 미포머센과 조합하여 사용되어 특정 표적 지단백질 수준을 달성하고/하거나 유지할 수 있다. 대안적으로, 환자는 정상적인 처방 용량으로 다른 지질 변형 치료요법을 투여받을 수 있지만, 다른 지질 변형 치료요법의 투여 빈도는 다른 지질 변형 치료요법이 본원에 기재된 조합물과 함께 투여되는 경우 감소될 수 있다. 일부 경우에서, 특정 표적 지단백질 수준을 달성하고/하거나 유지하기 위해 환자에 의한 다른 지질 변형 치료요법으로의 치료에 대한 필요성은 본원에 기재된 조합 치료요법의 하나 이상의 용량의 투여 후에 함께 제거될 수 있다.
[0090] 특정 구현예에 따르면, 본 발명은 특정 지질 변형 치료요법에 대한 필요성을 감소시키거나 제거하기 위한 방법을 포함하고, 여기서 상기 방법은 지난 달, 지난 2개월, 지난 3개월, 지난 4개월, 지난 5개월, 지난 6개월 이내 또는 더 긴 기간 동안 특정 지질 변형 치료요법을 사용하여 치료받은 고지혈증(예를 들어, 고콜레스테롤혈증) 환자를 선택하고, 본원에 기재된 제제(에제티미브, 로미타피드 및 스타틴)와 조합하여 하나 이상의 용량의 ANGPTL3 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 이러한 양상에 따른 방법은 환자의 혈청에서 적어도 하나의 지질 또는 지단백질의 수준을 저하시키고, 결과적으로 다른 지질 변형 치료요법으로 치료할 필요성을 감소시키거나 제거할 수 있게 하고, 상기 다른 지질 변형 치료요법(예를 들어, 담즙산 격리제, 니아신 또는 페노피브레이트)에는 환자가 반응하지 않거나 환자가 불내성을 보여주었다. 본원에 기재된 방법은 또한 성분채집술을 받는 환자에게 사용될 수 있고, 상기 환자 집단에서 사용되는 지질 저하제의 조합은 성분채집술의 필요성을 제거하거나 성분채집술 절차 사이의 시간 간격을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 특정 구현예에서, 스타틴, 에제티미브 및/또는 로미타피드와 조합된 ANGPLT3 억제제의 하나 이상의 용량의 투여 후, 환자의 혈청 LDL-C 수준은 정의된 수준 미만(예를 들어, 100mg/dL 미만 또는 70mg/dL 미만)으로 감소되거나, 총 콜레스테롤이 정의된 수준(예를 들어, 200mg/dL 미만 또는 150mg/dL 미만)으로 저하되거나, LDL-C의 혈청 수준은 본원에 기재된 조합으로 치료하기 전의 기준선 수준과 비교하여 적어도 40% 감소를 보여준다.
[0091] 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 환자는 고콜레스테롤혈증(예를 들어, 70mg/dL 이상의 혈청 LDL-C 농도(예를 들어, 환자가 심혈관 이벤트의 병력을 갖는 경우), 또는 100 mg/dL 이상의 혈청 LDL-C 농도(예를 들어, 환자가 심혈관 이벤트의 병력이 없는 경우)를 갖는다. 특정 구현예에서, 환자의 고콜레스테롤혈증은 담즙산 격리제, 니아신 또는 페노피브레이트와 같은 특정 표준 지질 변형 치료요법에 의해 부적절하게 제어된다. 본 발명은 또한 HeFH 및 HoFH를 포함하는 가족성 고콜레스테롤혈증을 갖는 환자에서 총 콜레스테롤, LDL-C, 비-HDL-C, 트리글리세리드(TG), ApoB, ApoCIII 및 Lp(a)를 감소시키기 위한 방법을 포함한다.
치료에 적합한 환자
[0092] 본 발명은 고콜레스테롤혈증 병태, 예를 들어, 저밀도 지단백질 수용체(LDLR) 내 돌연변이로부터 비롯된 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 또는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH), 상염색체 우성 고콜레스테롤혈증(ADH, 예를 들어, PCSK9 유전자에서 하나 이상의 기능 획득 돌연변이와 관련된 ADH), Apo B 유전자에서 동형접합 또는 복합 이형접합 돌연변이의 문서화된 존재, 상염색체 열성 고콜레스테롤혈증(ARH, 예를 들어, LDLRAP1의 돌연변이와 관련된 ARH), 및 가족성 고콜레스테롤혈증(비 FH)과 구별되는 고콜레스테롤혈증의 발생으로 진단되거나 발병 위험이 있는 것으로 확인된 환자를 치료하는 데 유용한 방법 및 조성물을 포함한다, 본 발명의 방법을 사용한 치료에 적합한 환자는 또한 다음 부류 중 임의의 것에 속하는 LDLR 돌연변이를 나타내는 환자를 포함할 수 있다: 부류 I: 수용체 널(null) 돌연변이로서, 이에 의해 LDLR이 전혀 합성되지 않고; 부류 II: 수송 결함 대립유전자로서, 이에 의해 LDLR은 세포 표면에서의 발현을 위해 소포체에서 골지체로 적절하게 수송되지 않고 (부류 IIA(수용체 수송 없음) 및 부류 IIB (감소된 수용체 수송); 부류 III: 결합 결함 대립유전자로서, 이에 의해 LDLR은 아포지단백질 B100 (R3500Q)에서 또는 LDL-R에서 결함 때문에 세포 표면 상에 LDL에 적절하게 결합하지 않고; 부류 IV: 내재화 결함 대립유전자로서, 이에 의해 LDL에 결합된 LDLR은 수용체 매개된 세포내이입을 위한 클라트린 코팅된 피트에서 적절하게 클러스터링하지 않고; 부류 V: 잴활용 결함 대립유전자로서, 이에 의해 LDLR은 세포 표면으로 다시 재활용되지 않는다.
[0093] 가족성 고콜레스테롤혈증(예를 들어, heFH 또는 hoFH)의 진단은 유전형 분석 및/또는 임상 기준에 의해 이루어질 수 있다. 유전형 분석되지 않은 환자에 대해, 임상적 진단은 명확한 FH에 대한 기준이 있는 Simon Broome 기준 또는 점수가 > 8 포인트인 WHO/Dutch 지질 네트워크 기준을 기반으로 할 수 있다.
[0094] 특정 구현예에 따르면, 환자는 관상 동맥 심장 질환(CHD)의 병력을 가짐에 기초하여 치료에 적합할 수 있다. 본원에서 사용되는 "CHD 병력"(또는 "문서화된 CHD 병력")은 다음 중 하나 이상을 포함한다: (i) 급성 심근경색(MI); (ii) 사일런트 MI; (iii) 불안정 협심증; (iv) 관상동맥 혈관재생술(예를 들어, 경피적 관상동맥 중재술[PCI] 또는 관상동맥 우회술[CABG]); 및/또는 (v) 침습적 또는 비침습적 검사(예를 들어, 관상 동맥 조영술, 러닝머신을 사용한 스트레스 검사, 스트레스 심장 초음파 검사 또는 핵 영상)로 진단된 임상적으로 유의한 CHD.
[0095] 특정 구현예에 따르면, 환자는 비관상 심장 질환 심혈관 질환("비CHD CVD")을 앓는 것에 기초하여 치료에 적합할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "비-CHD CVD"는 하기 중 하나 이상을 포함한다: (i) 죽상 혈전 기원으로 간주되는 24시간 이상 지속되는 초점 허혈성 신경학적 결손이 있는. 문서화된 이전의 허혈성 뇌졸중; (ii) 말초 동맥 질환; (iii) 복부 대동맥류; (iv) 죽상동맥경화성 신동맥 협착증; 및/또는 (v) 경동맥 질환(일과성 허혈 발작 또는 >50% 경동맥 폐색).
[0096] 특정 구현예에 따르면, 환자는 예를 들어 (i) 3개월 이상 동안 30 ≤ eGFR < 60 mL/min/1.73 m2로 정의되는 문서화된 중등도 만성 신장 질환(CKD). ; (ii) 표적 기관 손상을 동반하거나 동반하지 않는 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병(예를 들어, 망막병증, 신장병증, 미세알부민뇨); (iii) 계산된 10년 치명적 CVD 위험 SCORE ≥5%(이상지질혈증 관리를 위한 ESC/EAS 지침, Conroy et al., 2003, Eur. Heart J. 24:987-1003)와 같은 하나 이상의 추가 위험 인자를 갖는 것에 기초하여 치료에 적합할 수 있다.
[0097] 특정 구현예에 따르면, 환자는 연령(예를 들어, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75세 또는 80세 초과), 인종, 출신 국가, 성별(남성 또는 여성), 운동 습관(예를 들어, 규칙적인 운동자, 비운동자), 기타 기존 의학적 병태(예를 들어, 제2형 당뇨병, 고혈압 등), 및 현재 약물 상태(예를 들어, 현재 베타 차단제, 니아신, 에제티미브, 피브레이트, 오메가-3 지방산, 담즙산 수지 등)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 위험 인자를 갖는 것에 기초하여 치료를 위해 적합할 수 있다.
[0098] 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 대상체는 하나 이상의 염증 마커의 상승된 수준을 나타낼 수 있다. 전신 염증의 임의의 마커는 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 적합한 염증 마커는 제한 없이 C-반응성 단백질, 사이토킨(예를 들어, Il-6, IL-8 및/또는 IL-17) 및 세포 접착 분자(예를 들어, ICAM-1, ICAM-3, BL-CAM, LFA-2, VCAM-1, NCAM 및 PECAM)를 포함한다.
[0099] 본 발명에 따르면, 환자는 전술한 기준 또는 치료학적 특징 중 하나 이상의 조합에 기초하여 치료에 적합할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 방법으로 치료하기에 적합한 환자는 추가로 HeFH 또는 비-FH가 다음과 조합되어 있는지에 기초하여 선택될 수 있다: (i) 문서화된 CHD의 병력, (ii) 비-CHD CVD, 및/또는 (iii) 표적 기관 손상을 갖는 진성 당뇨병; 상기 환자는 또한 70 mg/dL 이상의 혈청 LDL-C 농도를 갖는 것에 기초하여 선택될 수 있다.
[00100] 특정 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 방법으로 치료하기에 적합한 환자는 1일 중간 용량 치료학적 스타틴 치료요법에 의해 적절하게 제어되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는 것 외에 추가로 HeFH 또는 CHD가 없는 비-FH 또는 비-CHD CVD를 갖지만 (i) 계산된 10년 치명적 CVD 위험 SCORE ≥5%; 또는 (ii) 표적 기관 손상이 없는 진성 당뇨병을 갖는 것에 기초하여 추가로 선택될 수 있고; 그러한 환자는 또한 100 mg/dL 이상의 혈청 LDL-C 농도를 갖는 것에 기초하여 선택될 수 있다.
[00101] 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 대상체는 가족성 킬로미크론혈증 증후군(FCS; 지단백질 리파제 결핍으로도 알려짐)을 갖는 대상체이다.
[00102] 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 대상체는 지단백질 성분채집술을 받고 있거나 최근에 받은(예를 들어, 지난 6개월 이내, 지난 12주 이내, 지난 8주 이내, 지난 6주 이내, 지난 4주 이내, 지난 2주 이내 등) 대상체이다.
부가 치료요법으로서 ANGPTL3 억제제의 투여
[00103] 본 발명은 표준 지질 변형 치료요법(예를 들어, 스타틴)을 받고 있거나 최근에 받은 환자에게 특정 투여량 및 빈도에 따라 ANGPTL3 억제제를 투여하고, ANGPTL3 억제제를 환자의 기존 1일 치료학적 스타틴 치료요법 또는 기타 용법, 예를 들어 니아신에 대한 부가 기능과 같은, 환자의 기존 지질 변형 치료요법(적용될 수 있는 경우)에 대한 부가 기능으로서 투여되는 치료 방법을 포함한다. 상기 방법은 또한 최대 지질 저하 효과를 달성하기 위해 에제티미브 및 로미타피드와 함께 사용하는 것을 포함하는, 스타틴에 추가로 지질 변형 치료요법을 사용한 부가 치료요법으로서 ANGPTL3 억제제(예를 들어, 에비나쿠맙)의 사용을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용될 추가의 지질 저하제는 PCSK9 억제제 또는 미포머센을 포함한다. 제제의 조합은 또한 허용될 수 있는 지질 수준을 달성하기 위해 성분채집술을 받은 환자에서 사용될 수 있다.
[00104] 예를 들어, 본 발명의 방법은 ANGPTL3 억제제가, 환자가 ANGPTL3 억제제를 투여받기 전에 복용한 동일한 안정한 1일 치료학적 스타틴 용법(즉, 스타틴의 동일한 투여량)에 대한 부가 요법으로서 투여되는 부가 치료학적 용법을 포함한다. 스타틴 + ANGPTL3 항체 치료요법에 추가하여, 에제티미브 단독 또는 로미타피드와 조합한 추가는 조합물이 투여되는 경우 혈청 지질 또는 지단백질 수준을 상당히 저하시킨다. 다른 구현예에서, ANGPTL3 억제제는 환자가 ANGPTL3 억제제를 투여 받기 전에 복용한 스타틴 용량보다 많거나 적은 양으로 스타틴을 포함하는 치료학적 스타틴 용법에 부가 치료요법으로 투여되거나, 본원에 기재된 조합 치료요법으로서 투여된다. 예를 들어, 에제티미브 및 로미타피드 외에 특정 투여 빈도 및 양으로 투여되는 ANGPTL3 억제제를 포함하는 치료학적 용법을 개시한 후, 환자에게 투여되거나 처방되는 스타틴의 1일 용량은 환자의 치료적 필요에 따라 ANGPTL3 억제제, 에제티미브 및/또는 로미타피드 치료학적 용법을 개시하기 전에 환자가 복용하고 있던 1일 스타틴 용량과 비교하여 (a) 동일하게 유지될 수 있거나, (b) 증가될 수 있거나, (c) 감소(예를 들어, 상향 적정 또는 하향 적정)될 수 있다 .
치료학적 효능
[00105] 본 발명의 방법은 총 콜레스테롤, LDL-C, IDL, 비-HDL-C, ApoB 100, ApoB 48, Apo A-1, Apo CIII, VLDL-C, 트리글리세리드, Lp(a), 킬로미크론, 킬로미크론 잔여물 및 잔여 콜레스테롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 지질 성분의 혈청 수준을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 스타틴, 에제티미브 및/또는 로미타피드와 조합된 ANGPTL3 억제제를 적절한 대상체에게 투여하면 적어도 약 25%, 30%, 40%, 50%, 60% 이상의 기준선으로부터 혈청 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL- C)의 평균 퍼센트 감소; 적어도 약 25%, 30%, 40%, 50%, 60% 이상의 기준선으로부터 ApoB의 평균 퍼센트 감소; 적어도 약 25%, 30%, 40%, 50%, 60% 이상의 기준선으로부터 비-HDL-C의 평균 퍼센트 감소; 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%이상의 기준선으로부터 총 콜레스테롤의 평균 퍼센트 감소; 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 이상의 기준선으로부터 VLDL-C의 평균 퍼센트 감소; 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% 이상의 기준선으로부터 트리글리세리드의 평균 퍼센트 감소; 및/또는 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 이상의 기준선으로부터 Lp(a)의 평균 퍼센트 감소를 유도한다.
ANGPTL3 억제제
[00106] 본 발명의 방법은 ANGPTL3 억제제(예를 들어, 에비나쿠맙과 같은 ANGPTL3 항체)를 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들어, 에제티미브), 및 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질(예를 들어, 로미타피드)을 억제하는 제제와 함께 포함하는 치료학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
[00107] 본원에 사용된 바와 같은 "ANGPTL3 억제제”는 사람 ANGPTL3에 결합하거나 상호작용하고 시험관내 또는 생체내에서 ANGPTL3의 정상적인 생물학적 억제하는 임의의 제제이다. ANGPTL3 억제제의 비제한적인 예는 소분자 ANGPTL3 길항제, ANGPTL3 발현 또는 활성의 핵산 기반 억제제(예를 들어, siRNA 또는 안티센스), ANGPTL3과 특이적으로 상호작용하는 펩타이드 기반 분자(예를 들어, 펩티바디), ANGPTL3, ANGPTL3-결합 스캐폴드 분자(예를 들어, DARPins, HEAT 반복 단백질, ARM 반복 단백질, 테트라트리코펩타이드 반복 단백질, 피브로넥틴 기반 스캐폴드 작제물 및 자연 발생 반복 단백질 등을 기반으로 하는 기타 스캐폴드[문헌참조, 예를 들어, Boersma and Pluckthun, 2011, Curr. Opin. Biotechnol. 22:849-857, 및 거기에 인용된 참고문헌] 및 항-ANGPTL3 압타머 또는 이의 일부에 특이적으로 상호 작용하는 수용체 분자를 포함한다. 특정 구현예에 따라, 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 ANGPTL3 억제제는 사람 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항-ANGPTL3 항체 또는 항체의 항원-결합 단편이다.
[00108] 본원에 사용된 용어 "사람 안지오포이에틴-유사 단백질-3" 또는 "사람 ANGPTL3" 또는 "hANGPTL3"은 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는 ANGPTL3(NCBI Accession NP_055310 참조) 또는 이의 생물학적 활성 단편을 언급한다.
[00109] 본원에 사용된 바와 같은 용어 “항체”는 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄가 디설파이드 결합에 의해 상호 연결된 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 이의 다량체 (예를 들어, IgM)를 언급하는 것으로 의도된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 HCVR 또는 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 LCVR 또는 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인(CL1)을 포함한다. 상기 VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)이라 호칭되는 보다 보존된 영역과 교차배치된 상보성 결정 영역 (CDR)으로 호칭되는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카복시-말단으로 하기의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 발명의 상이한 구현예에서, 항-ANGPTL3 항체 (또는 이의 항원 결합 부분)의 FR은 사람 생식세포계열 서열과 동일할 수 있거나 천연적으로 또는 인위적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열은 2개 이상의 CDR의 병행 (side-by-side) 분석을 기준으로 한정될 수 있다.
[00110] 본원에 사용된 바와 같은 용어 “항체”는 또한 전체 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된 항체의 "항원 결합 부분", 항체의 "항원 결합 단편" 등의 용어는, 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 자연 발생하거나, 효소에 의해 수득할 수 있거나, 합성 또는 유전학적으로 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원 결합 단편은, 단백질 가수분해와 같은 임의의 적합한 표준 기법 또는 DNA 암호화 항체 가변 및 임의로 불변 도메인의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전자 조작 기법을 사용하여, 예를 들어, 전장 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 상기 DNA는 공지되어 있고/있거나 예를 들어, 상업적 공급원, DNA 라이브러리 (예를 들어, 파아지-항체 라이브러리를 포함하는)로부터 용이하게 가용하거나, 합성될 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용함에 의해 서열 분석되고 조작되어, 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 구성으로 정렬하거나 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성시키거나, 아미노산을 변형시키거나, 첨가하거나 결실시키는 것등을 할 수 있다.
[00111] 항원 결합 단편의 비제한적 예로는 하기를 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) 　F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 　단일쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인지 유닛 (예를 들어, 단리된 상보성 결정 영역 (CDR), 예를 들어, CDR3 펩타이드), 또는 속박된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드. 다른 가공된 분자, 예를 들어, 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실된 항체, 키메라 항체, CDR-이식된 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디 (예를 들어. 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈러 면역약제(SMIP), 및 샤크 가변 IgNAR 도메인은 또한 본원에 사용된 바와 같은 표현 “항원 결합 단편”에 포함된다.
[00112] 항체의 항원 결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함한다. 상기 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성의 도메인일 수 있으며, 일반적으로 적어도 하나의 골격 서열에 인접하고 있거나 이와 함께 골격을 이루는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 연합된 VH 도메인을 갖는 항원 결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 서로 상대적으로 임의의 적합한 정렬로 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 포함한다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체성 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
[00113] 특정 구현예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유적으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원 결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적인 예시적 구성은 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 상기 열거된 예시적 임의의 구성을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나 완전한 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 적어도 2개 (예를 들어, 5개, 10개, 15개, 20개, 40개, 60개 또는 그 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있으며, 이는 단일 폴리펩타이드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이에서 가요성 또는 반가요성 결합을 유도한다. 더욱이, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 서로 및/또는 하나 이상의 단량체성 VH 또는 VL 도메인과 (예를 들어, 디설파이드 결합(들)에 의해) 비공유 연합된, 상기 나열된 임의의 가변 및 불변 도메인 구성의 동종 이량체 또는 이종 이량체 (또는 기타 다량체)를 포함할 수 있다.
[00114] 전체 항체 분자와 관련하여, 항원-결합 단편은 일특이적 또는 다중특이적 (예를 들어, 이특이적)일 수 있다. 항체의 다중특이적 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함하고, 여기서, 각각의 가변 도메인은 별도의 항원에 특이적으로 결합할 수 있거나 동일한 항원 상에 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에서 개시된 예시적인 이특이적 항체 포맷을 포함하는 임의의 다중특이적 항체 포맷은 당업계에서 이용가능한 일상적인 기법을 사용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편과 관련된 사용을 위해 조정될 수 있다.
[00115] 항체의 불변 영역은 보체를 고정화시키고 세포 의존성 세포독성을 매개하는 항체의 능력에서 중요하다. 따라서, 항체의 이소타입은 항체가 세포독성을 매개하는 것이 바람직할 수 있는지의 여부에 기초하여 선택될 수 있다.
[00116] 본원에 사용된 "사람 항체"라는 용어는 사람 생식세포계열의 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 사람 항체는 그럼에도 불구하고 예를 들어, CDR 및 특히 CDR3에서 사람 생식세포계열의 면역글로불린 서열에 의해 암호화되어 있지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 도입된 돌연변이 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같은 용어 “사람 항체”는 마우스와 같은 또 다른 포유동물 종의 생식세포계열로부터 유래된 CDR 서열이 사람 프레임워크 서열 상으로 접목된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 상기 용어는 비-사람 포유동물, 또는 비-사람 포유동물의 세포에서 재조합에 의해 제조된 항체를 포함한다. 상기 용어는 사람 대상체로부터 단리되거나 사람 대상체에서 생성된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
[00117] 용어 “재조합 사람 항체”는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 모든 사람 항체, 예를 들어, 숙주 세포로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(하기에 추가로 기재된), 재조합의 조합 사람 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 (추가로 하기에 기재된), 사람 면역글로불린 유전자에 대해 유전자전이된 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(문헌참조: 예를 들어, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) 또는 사람 면역글로불린 유전자 서열의 다른 DNA 서열로의 스플라이싱을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 재조합 사람 항체는 사람 생식세포계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 특정 구현예에서, 그러나, 상기 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이유발 (또는 사람 Ig 서열에 대해 유전자전이된 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)에 적용되고 따라서, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 사람 생식세포계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만 천연적으로 생체내 사람 항체 생식세포계열 레퍼토리내에 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
[00118] 사람 항체는 힌지 이종성과 연관된 2개의 형태로 존재할 수 있다. 하나의 형태에서, 면역글로불린 분자는 대략 150 내지 160 kDa의 안정한 4개의 쇄 작제물을 포함하고, 여기서, 상기 이량체는 쇄간 중쇄 디설파이드 결합에 의해 함께 유지되고 있다. 제2 형태에서, 상기 이량체는 쇄간 디설파이드 결합을 통해 결합되어 있지 않고 약 75-80 kDa의 분자는 공유 커플링된 경쇄 및 중쇄 (절반-항체)으로 구성되어 형성된다. 이들 형태들은 친화성 정제 후에도 분리하기가 극히 어려웠다.
[00119] 다양한 온전한 IgG 이소타입 중에서 제2 형태의 출현 빈도는 항체의 힌지 영역 이소타입과 관련된 구조적 차이로 인한 것이지만 이에 제한되지 않는다. 사람 IgG4 힌지의 힌지 영역에서 단일 아미노산 치환은 제2 형태(문헌참조: Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105)의 출현을 전형적으로 사람 IgG1 힌지를 사용하여 관찰된 수준으로 상당히 감소시킬 수 있다. 본 발명은 예를 들어, 목적하는 항체 형태의 수율을 개선시키기 위해, 요구될 수 있는 힌지, CH2 또는 CH3 영역 내 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함한다.
[00120] 본원에 사용된 바와 같은 “단리된 항체”는 이의 천연 환경의 적어도 하나의 성분으로부터 동정되고 분리되고/되거나 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 성분으로부터 또는 항체가 천연적으로 존재하거나 천연적으로 생산되는 조직 또는 세포로부터 분리되거나 제거된 항체는 본 발명의 목적을 위해 “단리된 항체”이다. 단리된 항체는 또한 재조합 세포 내 동일계 항체를 포함한다. 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계에 적용되는 항체이다. 특정 구현예에 따라, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
[00121] 용어 “특이적으로 결합한다” 등은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 생리학적 조건하에서 비교적 안정한 항원과 복합체를 형성함을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합할지를 결정하기 위한 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고 예를 들어, 평형 투석, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 예를 들어, 본원 개시내용과 관련하여 사용된 바와 같은 IL-ANGPTL3에 “특이적으로 결합하는” 항체는 표면 플라스몬 공명 검정에 의한 측정 시 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM 미만의 KD로 ANGPTL3 또는 이의 부분에 결합하는 항체를 포함한다. 사람 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 그러나 다른 (비-사람) 종 기원의 ANGPTL3 분자와 같은 다른 항원에 대해 교차-반응성을 갖는다.
[00122] 본 발명의 방법을 위해 유용한 항-ANGPTL3 항체는 항체가 이로부터 유래하는 상응하는 생식세포계열의 서열과 비교하여, 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본원에 기재된 아미노산 서열을 예를 들어, 공공 항체 서열 데이터베이스로부터 이용가능한 생식세포계열의 서열과 비교함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 본 발명은 임의의 본원에 개시된 아미노산 서열로부터 유래되는 항체 및 이의 항원 결합 단편의 사용을 포함하는 방법을 포함하고, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산이 항체가 유래되는 생식세포계열의 서열 중의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이되거나, 또는 또 다른 사람 생식세포계열의 서열 중의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이되거나, 또는 상응하는 생식세포계열의 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이된다(이러한 서열 변화들은 본원에서 총괄적으로 "생식세포계열의 돌연변이"로 지칭함). 당업계의 숙련자라면 누구나, 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터 출발하여, 하나 이상의 개별 생식세포계열의 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함하는 다수의 항체 및 항원 결합 단편을 쉽게 제조할 수 있다. 특정 구현예에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 모든 프레임워크 및/또는 CDR 잔기들은 항체가 이로부터 유래되는 본래의 생식세포계열의 서열에서 발견되는 잔기들로 복귀 돌연변이된다. 다른 구현예에서, 오직 특정 잔기들만 본래의 생식세포계열의 서열로 복귀 돌연변이되는데, 예를 들어, FR1의 처음 8개의 아미노산 내 또는 FR4의 마지막 8개의 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기들만, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기들만이 본래의 생식세포계열의 서열로 복귀 돌연변이된다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들)은 상이한 생식세포계열의 서열 (즉, 항체가 본래 유래된 생식세포계열의 서열과는 다른 생식세포계열의 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 또한, 본 발명의 항체는 골격 및/또는 CDR 영역 내에 2 이상의 생식세포계열의 돌연변이의 임의의 조합, 예를 들어, 특정 개별 잔기들은 특정 생식세포계열의 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되는 한편, 본래의 생식세포계열의 서열과는 다른 특정한 다른 잔기들은 유지되거나 상이한 생식세포계열의 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되는 임의의 상기 조합을 포함할 수 있다. 하나 이상의 생식세포계열의 돌연변이를 포함하는 항체 및 항원 결합 단편은, 일단 수득되면, 하나 이상의 원하는 특성 예를 들어, 향상된 결합 특이성, 증가된 결합 친화도, 향상된 또는 강화된 길항제 또는 작용제 생물학적 특성 (경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대하여 용이하게 시험할 수 있다. 상기 일반적인 방식으로 수득된 항체 및 항원 결합 단편의 용도는 본 발명에 포함된다.
[00123] 또한, 본 발명은 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본원에 기재된 임의의 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열의 변이체를 포함하는 항-ANGPTL3 항체의 용도를 포함하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열에 대하여, 예를 들어, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-ANGPTL3 항체의 용도를 포함한다.
[00124] 본원에 사용된 바와 같은 "표면 플라스몬 공명"이라는 용어는, 예를 들어, BIAcore™ 시스템 [뉴저지주 피스카타웨이 소재의 GE 헬스케어의 바이오코어 라이프 사이언스부 (Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ]을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내 단백질 농도 변화의 검출에 의해 실시간 상호작용의 분석을 가능하게 하는 광학적 현상을 지칭한다.
[00125] 본원에 사용된 "KD"라는 용어는, 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 언급하는 것으로 의도된다.
[00126] “에피토프"라는 용어는 파라토프(paratope)로 알려져 있는 항체 분자의 가변 영역 내에서 특이적 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원 결정기를 언급한다. 단일 항원은 하나 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체들은 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수도 있고 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 형태적이거나 선형일 수 있다. 형태적 에피토프는 선형 폴리펩타이드 쇄의 상이한 분절 기원의 공간적으로 인접한 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩타이드 쇄에서 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성된 것이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원 상에 사카라이드, 포스포릴 그룹 또는 설포닐 그룹의 모이어티를 포함할 수 있다.
[00127] 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 방법에 사용되는 항-ANGPTL3 항체는 pH 의존적 결합 특징을 갖는 항체이다. 본원에서 사용되는 표현 "pH-의존적 결합"은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 "중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 ANGPTL3에 대한 감소된 결합"을 나타낸다는 것을 의미한다(본원 개시내용의 목적을 위해, 표현 둘다는 상호교환적으로 사용될 수 있다). 예를 들어, "pH 의존적 결합 특징을 갖는" 항체는 산성 pH에서보다 중성 pH에서 더 높은 친화성으로 ANGPTL3에 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체 및 항원-결합 단편은 산성 pH에서 보다 중성 pH에서 적어도 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100배 이상의 친화성으로 ANGPTL3에 결합한다.
[00128] 본 발명의 이러한 양상에 따르면, pH-의존적 결합 특징을 갖는 항-ANGPTL3 항체는 모 항-ANGPTL3 항체에 비해 하나 이상의 아미노산 변이를 가질 수 있다. 예를 들어, pH-의존성 결합 특징을 갖는 항-ANGPTL3 항체는 예를 들어 모계 항-ANGPTL3 항체의 하나 이상의 CDR에서 하나 이상의 히스티딘 치환 또는 삽입을 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 모계 항체의 하나 이상의 CDR의 하나 이상의 아미노산이 히스티딘 잔기로 치환된 것을 제외하고, 모계 ANGPTL3 항체의 CDR 아미노산 서열과 동일한 CDR 아미노산 서열(예를 들어, 중쇄 및 경쇄 CDR)을 포함하는 항-ANGPTL3 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. pH-의존적 결합을 갖는 항-ANGPTL3 항체는 모계 항체의 단일 CDR 내에 또는 모계 항-ANGPTL3 항체의 다중(예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6개) CDR에 걸쳐 전체적으로 분포된, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 이상의 히스티딘 치환을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 모계 항-ANGPTL3 항체의 HCDR1에서 하나 이상의 히스티딘 치환, HCDR2에서 하나 이상의 히스티딘 치환, HCDR3에서 하나 이상의 히스티딘 치환, LCDR1에서 하나 이상의 히스티딘 치환, LCDR2에서 하나 이상의 히스티딘 치환 및/또는 LCDR3에서 하나 이상의 히스티딘 치환을 포함하는, pH-의존성 결합과 함께 항-ANGPTL3 항체의 용도를 포함한다.
[00129] 본원에서 사용되는 "산성 pH"라는 표현은 pH 6.0 이하(예를 들어, 약 6.0 미만, 약 5.5 미만, 약 5.0 미만 등)를 의미한다. 표현 "산성 pH"는 약 6.0, 5.95, 5,90, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 이하의 pH 값을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35, 및 7.4의 pH 값을 포함한다.
[00130] 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 항-ANGPTL3 항체의 비제한적인 예는 에비나쿠맙을 포함한다.
사람 항체의 제조
[00131] 항-ANGPTL3 항체는 당업계에 공지된 임의의 항체 생성/단리 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항체는 하이브리도마 기술, 파아지 디스플레이, 효모 디스플레이 등에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항체는 예를 들어 키메라 항체, 사람화된 항체 또는 완전 사람 항체일 수 있다.
[00132] 유전자전이 마우스에서 사람 항체를 생성하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 임의의 상기 공지된 방법은 본 발명과 관련하여 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 사람 항체를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
[00133] VELOCIMMUNE® 기술 [예를 들어, US 6,596,541호, 리제네론 파마슈티컬즈(Regeneron Pharmaceuticals)] 또는 모노클로날 항체를 생성하기 위한 임의의 기타 공지된 방법을 사용하여, 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는, ANGPTL3에 대한 높은 친화도의 키메라 항체를 먼저 단리시킨다. VELOCIMMUNE® 기법은 마우스가 항원의 자극에 반응하여 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생성하도록 내인성 마우스 불변 영역 유전자 좌에 작동가능하게 연결된 사람 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 유전자전이 마우스의 생성을 수반한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA를 분리시켜 사람 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 암호화하는 DNA에 작동가능하게 연결시킨다. 다음으로, 상기 DNA를 전장 사람 항체를 발현할 수 있는 세포 중에서 발현시킨다.
[00134] 일반적으로, VELOCIMMUNE® 마우스를 관심대상 항원으로 면역유발시키고, 항체를 발현하는 마우스로부터 림프성 세포 (예를 들어, B-세포)를 회수한다. 상기 림프성 세포를 골수종 세포주와 융합시켜 불멸성 하이브리도마 세포주를 제조할 수 있으며, 이러한 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고 선별하여 관심대상 항원에 특이적인 항체를 생성하는 하이브리도마 세포주를 동정한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA를 단리하여 중쇄 및 경쇄의 목적하는 이소타입 불변 영역에 연결시킬 수 있다. 이러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생성할 수 있다. 다르게는, 항원 특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 암호화하는 DNA를 항원 특이 림프구로부터 직접 단리할 수도 있다.
[00135] 처음에, 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 높은 친화도 키메라 항체를 분리한다. 항체는 당업자에게 공지된 표준 절차를 사용하여 친화성, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특성에 대해 특징화되고 선택된다. 상기 마우스 불변 영역들을 목적하는 사람 불변 영역으로 대체하여 본 발명의 전장 사람 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 생성한다. 선택된 불변 영역이 특정 용도에 따라 다양할 수 있지만, 높은 친화성의 항원 결합 및 표적 특이성 특징들은 가변 영역에 남아 있다.
[00136] 일반적으로, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항체는 고체 상에 또는 용액 상에 고정화된 항원에 대한 결합에 의해 측정될 때 상기 기재된 바와 같이 높은 친화성을 갖는다. 상기 마우스 불변 영역은 목적하는 사람 불변 영역으로 대체하여 본 발명의 전장 사람 항체를 생성한다. 선택된 불변 영역이 특정 용도에 따라 다양할 수 있지만, 높은 친화성의 항원 결합 및 표적 특이성 특징들은 가변 영역에 남아 있다.
[00137] 본 발명의 방법과 관련하여 사용될 수 있는, ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 사람 항체 또는 항체의 항원-결합 단편의 구체적인 예는 서열번호 1/5를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 (HCVR/LCVR)로부터 6개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단백질을 포함한다.
[00138] 본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-ANGPTL3 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 2, 3, 4, 6, 7 및 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3)을 포함한다.
[00139] 본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-ANGPTL3 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
약제학적 조성물 및 투여 방법
[00140] 본 발명은 ANGPTL3 억제제를 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제 및 마이크로좀 트리글리세리드 전달 단백질 억제제와 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함하고, 여기서 ANGPTL3 억제제 및 추가 제제는 동일한 조성물 내에 포함되거나, 다른 약제학적 조성물 내에 포함된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 적합한 담체, 부형제, 및 적합한 전달, 관용성 등을 제공하는 다른 제제와 함께 제형화된다. 다수의 적당한 제형은 모든 약제학적 화학자에게 공지된 처방에서 발견될 수 있다: 문헌 [참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA.] 이들 제형은 예를 들어, 산제, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소포(예를 들어 LIPOFECTIN™), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 ), 반-고체 겔, 및 카보 왁스를 함유하는 반-고체 혼합물을 포함한다. 문헌 [Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311]도 참조한다.
[00141] 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 항-ANGPTL3 항체를 포함하는 예시적인 약제학적 제형은 미국 특허 제8,795,669호 (특히, 알리로쿠맙을 포함하는 예시적인 제형을 기재하는)에, 또는 WO2013/166448, 또는 WO2012/168491에 제시된 바와 같은 임의의 제형을 포함한다.
[00142] 다양한 전달 시스템, 예를 들어, 리포솜 내 캡슐화, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 돌연변이 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 세포 내 이입(endocytosis)이 공지되어 있어서, 본 발명의 약학 조성물을 투여하는데 사용할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432] 참조). 투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 및 경구 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 조성물은 임의의 간편한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼러스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내벽(예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다.
[00143] 본 발명의 약제학적 조성물은 표준 니들 및 시린지로 피하 또는 정맥내 전달될 수 있다. 추가로, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치는 본 발명의 약제학적 조성물을 전달하는데 적용된다. 그러한 펜 전달 장치는 재사용가능하거나 1회용일 수 있다. 재사용가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 대체가능한 카트릿지를 사용한다. 일단 카트릿지 내 모든 약제학적 조성물이 투여되고 카트릿지가 속 빈 상태가 되면, 속 빈 카트릿지는 용이하게 처분될 수 있고 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트릿지로 대체될 수 있다. 그렇게 한 후, 펜 전달 장치를 재사용할 수 있다. 1회용 펜 전달 장치에서는 대체가능한 카트릿지가 없다. 차라리, 1회용 펜 전달 장치는 장치내 저장소에 유지되는 약제학적 조성물로 미리 채워진다. 일단 저장소에 약제학적 조성물이 비워지면 전체 장치를 버린다.
[00144] 다양한 재사용 가능한 펜 및 자동주사 전달 장치가 본 발명의 약학 조성물의 피하 전달에 사용된다. 이의 예로, 몇 가지만 들면, AUTOPEN™ [영국 우드스탁 소재의 오웬 멈포드 인코포레이티드(Owen Mumford, Inc.)사 제조], DISETRONIC™ 펜 [스위스 버그도프 소재의 디세트로닉 메디컬 시스템즈(Disetronic Medical Systems)사 제조], HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜 [미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 엘리 릴리 앤 컴퍼니(Eli Lilly and Co.)사 제조], NOVOPEN™ I, II 및 III [덴마트 코펜하겐 소재의 노보 노디스크(Novo Nordisk)사 제조], NOVOPEN JUNIOR™ (덴마트 코펜하겐 소재의 노보 노디스크사 제조), BD™ 펜 [미국 뉴저지주 플랭클린 레이크 소재의 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)사 제조], OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ 및 OPTICLIK™ [독일 프랑크푸르트 소재의 사노피-아벤티스(sanofi-aventis)사 제조]를 포함하지만, 여기에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 응용되는 1회용 펜 전달 장치의 예는 단지 일부 거론하자면, SOLOSTAR™ 펜 (사노피-아벤티스), FLEXPEN™ (노보 노디스크) 및 KWIKPEN™ (엘리 릴리), SURECLICK ™ 자동주사기 [미국 캘리포니아주 싸우전드 오크스 소재의 암젠(Amgen)사 제조], PENLET ™ [독일 슈투트가르트 소재의 하셀마이어(Haselmeier)사 제조], EPIPEN [데이 엘.피.(Dey, L.P.)사 제조] 및 HUMIRA ™ 펜 [미국 일리노이주 애보트 파크 소재의 애보트 랩스(Abbott Labs)사 제조]를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
[00145] 특정 상황에서, 약제학적 조성물은 조절 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 하나의 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌참조: Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). 또 다른 구현예에서, 중합체 물질이 사용될 수 있고; 문헌(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida)을 참조한다. 또 다른 구현예에서, 조절 방출 시스템은 조성물의 표적에 인접하게 위치할 수 있고 따라서 전신 용량의 분획만을 필요로 한다(문헌참조, 예를 들어, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138). 다른 조절 방출 시스템은 문헌 (Langer, 1990, Science 249:1527-1533)에 의한 검토에서 논의된다.
[00146] 주사가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여 형태를 포함할 수 있다. 이들 주사가능한 제제는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는 예를 들어, 주사를 위해 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 오일 매질 중에 상기된 바와 같은 항체 또는 이의 염을 용해시키거나, 현탁시키거나 유화시킴에 의해 제조될 수 있다. 주사를 위한 수성 매질로서 예를 들어, 생리학적 식염수, 글루코스를 함유하는 등장성 용액 및 다른 보조제 등이 있가 있고, 이는 적당한 가용화제, 예를 들어, 알콜 (예를 들어, 에탄올), 폴리알콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50 (수소화된 아주까리유의 폴리옥시에틸렌 (50 mol) 부가물)] 등과 조합하여 사용될 수 있다. 오일 매질로서, 예를 들어, 참깨유, 대두유 등이 사용되고, 이것은 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서 제조된 주사액은 바람직하게 적당한 앰푸울에 충전된다.
[00147] 유리하게, 상기된 경구 또는 비경구 사용을 위한 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량에 맞도록 적합화된 단위 용량 중 투여 형태로 제조된다. 이러한 유닛 용량의 투여형으로는, 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐, 주사제 (앰푸울), 좌제 등을 포함한다.
용량
[00148] 본 발명의 방법에 따라 대상체에게 투여되는 ANGPTL3 억제제 (예를 들어, 항-ANGPTL3 항체)의 양은 일반적으로 치료학적 유효량이다. 본원에 사용된 바와 같이, "ANGPTL3 억제제의 치료학적 유효량"이라는 문구는 스타틴, 에제티미브 및 로미타피드와 조합하여 투여될 때 총 콜레스테롤, LDL-C, ApoB, ApoA-1, Apo CIII, non-HDL-C, VLDL-C, 트리글리세리드 및 Lp(a)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 파라미터에서 검출가능한 감소(기준선으로부터 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%이상)를 유도하는 ANGPTL3 억제제의 용량 또는 예를 들어, 지단백질 성분채집술과 같은 다른 치료학적 제제 또는 개입을 위한 환자의 필요성을 감소시키거나 제거하는 양을 의미한다.
[00149] 본 발명의 방법에 따라 대상체에게 투여되는 ANGPTL3 억제제 (예를 들어, 항-ANGPTL3 항체)의 양은 일반적으로 치료학적 유효량이다. 본원에 사용된 바와 같이, "ANGPTL3 억제제의 치료학적 유효량"이라는 문구는 본원에 기재된 치료학적 제제와 조합하여 투여될 때 총 콜레스테롤, LDL-C, ApoB, ApoA-1, Apo CIII, non-HDL-C, VLDL-C, 트리글리세리드 및 Lp(a)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 파라미터에서 검출가능한 감소(기준선으로부터 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%이상)를 유도하는 ANGPTL3 억제제의 용량을 의미한다.
[00150] 항-IL-ANGPTL3 항체의 경우에, 치료학적 유효량은 항-ANGPTL3 항체의 약 0.05 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 또는 약 600 mg일 수 있다. ANGPTL3 억제제의 투여량은 당업자에게 자명할 것이고 본 발명의 범위내에서 고려된다.
[00151] 개별 용량 내에 함유된 항-ANGPTL3 항체의 양은 환자 체중의 킬로그램 당 항체의 밀리그램 (즉, mg/kg)으로 나타낼 수 있다. 예를 들어, 항-ANGPTL3 항체는 환자 체중의 약 0.0001 내지 약 20 mg/kg의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.
조합 치료요법
[00152] 본 발명의 방법은 또한 스타틴, 에제티미qm 및 로미타피드와 조합된 ANGPTL3 억제제를 다른 표준 지질 저하 치료요법에 반응하지 않거나, 부적절하게 제어되거나, 불내성인 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 표준 지질 저하 치료요법의 추가 투여에 대한 필요성이 완전히 제거될 수 있다. 특정 구현예에서, ANGPTL3 억제제와 본원에 기재된 다른 제제의 조합 사용은 환자의 이전에 처방된 지질 저하 치료요법과 조합하여("우선하여") 사용될 수 있다. 예를 들어, 고지혈증(예를 들어, 고콜레스테롤혈증)을 앓고 있는 환자에서 적어도 하나의 지질/지단백질 파라미터를 저하시키는 맥락에서, 환자는 표준 지질 저하 치료요법에 반응하지 않거나, 이에 의해 부적절하게 제어되거나, 불내성이고, ANGPTL3 억제제와 에제티미브 및 로미타피드의 조합은 안정한 1일 치료학적 스타틴 용법과 조합하여 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 1일 치료학적 스타틴 용법은 예를 들어 아토르바스타틴(매일 10, 20, 40 또는 80mg), (아토르바스타틴/에제티미브 매일 10/10 또는 40/10mg), 로수바스타틴 (매일 5, 10 또는 20mg), 세리바스타틴(매일 0.4 또는 0.8mg), 피타바스타틴(매일 1, 2 또는 4mg), 플루바스타틴(매일 20, 40 또는 80mg), 심바스타틴(매일 5, 10, 20, 40 또는 80mg), 심바스타틴/에제티미브(매일 10/10, 20/10, 40/10 또는 80/10mg), 로바스타틴(매일 10, 20, 40 또는 80mg), 프라바스타틴(매일 10, 20, 40 또는 80mg) 및 이들의 조합을 포함한다. 본 발명의 맥락에서 ANGPTL3 억제제가 조합되어 투여될 수 있는 다른 지질 변형 치료요법은 예를 들어, (1) 지질단백질 이화작용을 증가시키는 제제(예를 들어, 니아신); 및/또는 (2) 22-하이드록시콜레스테롤과 같은 콜레스테롤 제거에 역할을 하는 LXR 전사 인자의 활성화제를 포함한다.
[00153] 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 ANGPTL3 항체의 비제한적인 예는 에비나쿠맙을 포함한다.
투여 용법
[00154] 본 발명의 특정 구현예에 따르면, ANGPTL3 억제제(즉, ANGPTL3 억제제를 포함하는 약제학적 조성물)의 다중 용량은 에제티미브 및 로미타피드의 투여에 추가로 한정된 시간 과정 동안(예를 들어, 1일 치료학적 스타틴 용법 또는 다른 기본 지질 변형 치료요법에 우선하여) 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 상기 양상에 따른 방법은 ANGPTL3 억제제의 다중 용량을 대상체에게 연속적으로 투여함을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "연속적으로 투여하는"은 ANGPTL3 억제제의 각각의 용량이 상이한 시점에서, 예를 들어, 미리 결정된 간격 (예를 들어, 시간, 일수, 주 또는 개월)에 의해 분리된 상이한 날짜에 대상체에게 투여됨을 의미한다. 본 발명은 ANGPTL3 억제제의 단일 초기 용량에 이어서 ANGPTL3 경로 억제제의 하나 이상의 2차 용량 및 임의로 이어서 ANGPTL3 억제제의 하나 이상의 3차 용량을 환자에게 연속적으로 투여함을 포함하는 방법을 포함한다.
[00155] 용어 "초기 용량", "2차 용량" 및 "3차 용량"은 ANGPTL3 억제제를 포함하는 약제학적 조성물의 개별 용량의 일시적인 투여 순서를 언급한다. 따라서, "초기 용량"은 치료 용법의 개시에 투여되는 용량(또한 “기준선 용량”으로서 언급됨)이고; "2차 용량"은 초기 용량 후 투여되는 용량이고; "3차 용량"은 2차 용량 후 투여되는 용량이다. 상기 초기, 2차 및 3차 용량은 모두 동일한 양의 ANGPTL3 억제제를 함유할 수 있으나, 일반적으로 투여 빈도의 관점에서는 서로 상이할 수 있다. 그러나, 특정 구현예에서, 상기 초기, 2차 및/또는 3차 용량에 함유된 ANGPTL3 억제제의 양은 치료 과정 동안 서로 다르다 (예를 들면, 적절히 상향 또는 하향 조절됨). 특정 구현예에서, 2회 이상(예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회) 용량을 "부하 용량"으로서 치료 용법의 시작시 투여한 후, 후속 용량을 보다 적은 빈도로 투여한다(예를 들면, "유지 용량").
[00156] 본 발명의 특정 예시적 구현예에 따라, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 직전 선행 용량 이후 1 내지 26주(예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 15, 15½, 16, 16½, 17, 17½, 18, 18½, 19, 19½, 20, 20½, 21, 21½, 22, 22½, 23, 23½, 24, 24½, 25, 25½, 26, 26½시간 또는 그 이상) 후에 투여한다. 본원에 사용된 바와 같은 "직전 선행 용량”이라는 용어는, 다중 용량 투여의 순서에 있어서, 개입된 용량(intervening dose)없이 순서상 바로 다음 용량의 투여 전에 환자에게 투여되는 항원-결합 분자의 용량을 의미한다.
[00157] 본 발명의 상기 양상에 따른 방법은 임의의 횟수의 2차 및/또는 3차 용량의 ANGPTL3 억제제를 환자에게 투여함을 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 단일 2차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2개 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 2차 용량이 환자에게 투여된다. 또한, 특정 구현예에서, 단일 3차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2개 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 3차 용량이 환자에게 투여된다.
[00158] 다중 2차 용량을 포함하는 구현예에서, 각각의 2차 용량은 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 2차 용량은 직전 선행 용량 후 1 내지 2, 4, 6, 8주 이상에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다중 3차 용량을 포함하는 구현예에서, 각각의 3차 용량은 다른 3차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 3차 용량은 직전 선행 용량 후 1 내지 2, 4, 6, 8주 이상에 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 용법의 과정에 따라 다양할 수 있다. 투여 빈도는 또한 임상 조사 후 개별 환자의 요구에 의존하여 담당의에 의해 치료 과정 동안에 조정될 수 있다. 마찬가지로, 병용 치료요법, 예를 들어 스타틴, 에제티미브 및 로미타피드의 용량은 치료 과정 동안 관찰되는 지질 수준의 정규화에 따라 의사가 치료 과정 동안 조정할 수 있다.
실시예
[00159] 하기의 실시예는 당업자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 법의 완전한 기재 및 기술을 제공하기 위해 제시된 것이고 발명자가 이들의 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 사용되는 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 확실히 정확하게 하기 위해 노력하였지만 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야만 한다. 달리 지정되지 않는 경우, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.
실시예 1. 사람 ANGPTL3에 대한 사람 항체의 생성
[00160] 하기 실시예에서 사용된 예시적인 ANGPTL3 항체는 "에비나쿠맙"으로 알려진 사람 항-ANGPTL3 항체이다. 에비나쿠맙은 하기의 아미노산 서열 특징을 갖는다: 서열번호 1을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 5를 포함하는 경쇄 가변 도메인(LCVR); 서열번호 2를 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열번호 3을 포함하는 HCDR2, 서열번호 4를 포함하는 HCDR3, 서열번호 6을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 서열번호 7을 포함하는 LCDR2 및 서열번호 8을 포함하는 LCDR3.
실시예 2: 병용 지질저하 치료요법을 받은 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 ANGPTL3에 대한 모노클로날 항체인 에비나쿠맙의 안전성 및 효능
[00161] 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)은 저밀도 지단백질 LDL-콜레스테롤(LDL-C)의 치명적인 상승과 중증의 조기 죽상동맥경화증을 유발하는 LDL 수용체 경로의 심오한 유전학적 결함을 포함하고; 스타틴과 PCSK9 항체에 대한 반응은 제한된다. 전임상 연구 및 사람 유전학적 분석은 안지오포이에틴 유사 단백질(ANGPTL3)의 억제가 LDL-C를 저하시키고 LDL 수용체와 독립적으로 심혈관 이득을 제공함을 시사한다. 사람 ANGPTL3 항체인 에비나쿠맙은 이미 최대로 허용되는 통상적인 치료요법을 받고 있는 9명의 HoFH 성인(3개의 널 동형접합체)에게 투여하였다. LDL-C는 4주(1차 평가변수)에 49% (-25% 내지 -90% 범위) 감소하였다. LDL-C의 전체 평균 피크 감소는 4주와 12주 사이에 -58±18%(-90%에서 -33%)였고, 이는 에비나쿠맙에 의한 ANGPTL3 억제가 HoFH 환자에서 LDL-C를 실질적으로 감소시킴을 보여준다.
[00162] 저밀도 지단백질(LDL)은 죽상동맥경화증의 시작과 진행 및 심혈관 질환의 위험에 중요한 역할을 한다. 가족성 고콜레스테롤혈증(FH)은 일반적으로 LDL 제거를 조절하는 단백질을 암호화하는 유전자의 돌연변이를 통해 발생하는 장애이다. 이들은 저밀도 지단백질 수용체(LDLR), 아포지단백질 B(APOB), 전구단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 유형 9(PCSK9) 및 저밀도 지단백질 수용체 어댑터 단백질 1(LDLRAP1)에 대한 유전자를 포함한다(문헌참조: Cuchel, et al., 2014 Eur Heart J 35:2146-57). 이형접합 FH 환자는 일반적으로 데시리터당 350~550mg 범위의 치료되지 않은 혈장 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 수준을 갖고, 일반적으로 중간 내지 높은 용량의 고효능 스타틴, 에제티미브 및 PCSK9 항체를 포함한 지질 저하 치료요법에 반응한다(문헌참조: Goldberg, et al., 2011 J Clin Lipidol 2011;5:S1-8; Kastelein, et al., 2014 Cardiovasc Drugs Ther 28:281-9). 동형접합 FH(HoFH)는 160,000명 내지 300,000명 중 1명이 발병하는 희귀 질환이다. HoFH 환자는 2개의 FH 유발 돌연변이(동형접합 또는 복합 이형접합)을 갖고 있고, 훨씬 보다 높은 치료되지 않은 LDL-C 수준을 갖고, 이는 일반적으로 데시리터당 500 내지 1000mg 범위이고(문헌참조: Kolansky, et al., 2008 The American Journal of Cardiology 102:1438-43), 표준 지질 저하 치료요법에 상당히 덜 반응하거나 반응하지 않는다. HoFH를 가진 대부분의 개체는 조기에 중증 황색종증, 관상 동맥 심장 질환 및 말초 죽상동맥경화증을 발병하고 치료하지 않으면 30세 이전에 사망할 수 있다(문헌참조: Nordestgaard, et al., 2013 Eur Heart J 34:3478-90a).
[00163] HoFH의 유전학적 및 표현형 이질성은 심혈관 질환 발현 및 지질 저하 치료요법에 대한 반응의 광범위한 가변성으로 해석될 수 있다. 일부 FH 유발 돌연변이는 결함이 있는 LDL 수용체에 잔류 활성을 초래하는 반면, 다른 돌연변이는 활성을 갖지 않으므로 주로 LDL 수용체 발현 과정을 표적화하는 스타틴 및 PCSK9 항체와 같은 통상적인 지질 저하 약물에 반응하지 않는다(문헌참조: Santos PC, Pereira AC. 2015 Pharmacogenomics 16:1743-50; Rader DJ, Kastelein JJ. 2014 Circulation 129:1022-32). 로미타피드 및 미포머센과 같이 LDL 수용체와 관련 없는 작용 기전을 가진 약물은 최근 HoFH 치료를 위해 승인되었지만 내약성 및 안전성 문제로 인해 사용이 제한될 수 있다.
[00164] 안지오포이에틴 유사 단백질 3(ANGPTL3)은 간에서 발현되는 분비된 단백질이다. 이것은 지단백질 리파제 및 내피 리파제의 활성을 억제하거나 LDL 생산 업스트림에서 트리글리세리드가 풍부한 지단백질의 제거를 조절함으로써 트리글리세리드, LDL-C 및 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C)의 혈장 수준을 증가시키는 작용을 한다(문헌참조: Wang, et al., 2015 J Lipid Res 56:1296-307; Musunuru, et al. 2010 N Engl J Med 363:2220-7). 전임상 연구에서는 ANGPTL3의 녹아웃 또는 항체에 의한 차단이 LDL-R과 독립적으로 트리글리세리드 및 LDL-C를 저하시킬 수 있음을 보여주고 죽상동맥경화증의 모델에 이득을 갖는다(문헌참조: Ando, et al., 2003 J Lipid Res 44:1216-23; Dewey, et al., 2017 New Engl J Med; in press). 이와 일관되게, 사람에서 대규모 유전학적 연구는 ANGPTL3의 기능 상실 돌연변이가 트리글리세리드, LDL-C 및 HDL-C의 혈장 수준을 감소시킴을 보여주고(문헌참조: Robciuc, et al., 2013 Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 33:1706-13; Pisciotta, et al., 2012 Circ Cardiovasc Genet 5:42-50; Minicocci, et al., 2013 J Lipid Res 54:3481-90; Wang, et al., 2015 Proc Natl Acad Sci U S A 112:11630-5; Noto, et al., 2012 Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 32:805-9; Martin-Campos, et al. 2012 Clinica chimica acta; International journal of clinical chemistry 413:552-5), 심지어 보다 중요하게, ANGPTL3 돌연변이와 관련된 이들 지질 변화가 또한 심혈관 질환으로부터의 보호와 관련되어 있음을 보여준다(문헌참조: Stitziel, et al., 2017 Journal of the American College of Cardiology). 전임상 연구와 사람 유전학적 분석 결과를 종합해 볼 때 ANGPTL3 억제 치료요법은 LDL-C를 감소시키고 중증의 동형접합 질환을 앓고 있는 환자를 포함하는 FH 환자에게 이득을 제공할 수 있고, 에비나쿠맙은 ANGPTL3를 특이적으로 차단하는 완전한 사람 모노클로날 항체이다(문헌참조: Gusarova, et al., 2015 J Lipid Res 56:1308-17). 정상적인 건강한 지원자에서 에비나쿠맙은 내약성이 양호하고, 세 가지 주요 지질 분획을 감소시켰다. LDLR 활성이 완전히 결여된 널 돌연변이에 대해 동형접합성인 환자를 포함하여 유전학적으로 및 표현형적으로 확인된 HoFH가 있는 9명의 환자에서 에비나쿠맙이 LDL-C 수준을 감소시켰는지의 여부를 결정하기 위한 단계 2 연구를 수행하였다.
방법
[00165] 환자: 9명의 환자(남성 5명, 여성 4명)는 이들 유전자형과 표현형에 따라 선택되었다. 모두는 문맥대정맥 션트(shunt), 조기 죽상동맥경화증(9명 중 8명, 심혈관 이벤트 병력을 가짐) 및 중증 황색종증 후 데시리터 당 LDL-C >500mg 또는 >400mg의 병력을 제공하였고, 공지된 FH-유발 LDLR 돌연변이에 대한 동형접합체 또는 복합 이형접합체였다(문헌참조: Hobbs, et al., 1992 Hum Mutat 1:445-66). 3명의 환자는 널 동형접합체였다. 모든 환자는 최대 내약성 지질 저하 치료요법을 받았다.
[00166] 연구 치료: 환자들은 연구 전반에 걸쳐 이들의 일반적인 기본 지질 저하 치료요법 및 식이 용법 및 운동 용법을 유지해야 했다. 모든 환자는 기준선 방문 동안 복부 영역에 피하로 에비나쿠맙 250mg의 단일의 공개 라벨 용량을 투여받았고 2주 후에 에비나쿠맙의 킬로그램당 15mg의 단일 정맥 용량을 투여받았다. 멸균되고 동결건조된 에비나쿠맙 약물 제품은 재구성을 위해 5ml 1회용 유리 바이알에 피하 용량의 경우 밀리리터당 100mg, 정맥내 용량의 경우 밀리리터당 50mg의 농도로 공급하였다. 에비나쿠맙의 세척 제거를 허용하기 위해 정맥 투여 후 최대 24주 동안 환자를 추적했고 연장 연구에 등록할 것을 제안하였다.
[00167] 약역학적 평가: LDL-C, 비-HDL-C, 총 콜레스테롤, HDL-C, 아포지단백질 B, 지단백질(a), 트리글리세리드, 아포지단백질 A-1 및 기타 파라미터 측정을 위해 공개 라벨 치료 기간 및 안전성 추적 기간 동안 연구 약물 투여 전, 기준선 및 정기적인 간격으로 공복 혈액 샘플을 수거하였다. 1차 평가변수는 기준선에서 4주차까지 LDL-C의 평균 ± 표준 편차(SD) 퍼센트 변화였다.
결과
[00168] 대부분의 환자가 최대로 내약성 치료요법을 받았음에도 불구하고, 평균±SD 기준선 LDL-C는 데시리터당 376.0±240.9 밀리그램(mg/dL)이었고; 스타틴 치료요법에 실패하여 매주 성분채집술로부터 제외된 1명의 환자는 756mg/dL의 기준선 LDL-C를 가졌다. 9명의 환자 모두 적어도 하나의 부작용의 발생을 보고했으나 치료 중단으로 이어진 환자는 없었다. 하나의 이벤트(기본 질환으로 인한 관상 동맥 질환)는 중증이었지만 연구 약물과 관련된 것으로 고려되지 않았다. 6개의 이벤트는 연구 약물과 관련된 것으로 고려되었고, 이중 2개는 약간의 중증도의 주사 부위 반응이었고, 하나는 중간 중증도의 근육통이었고 하나는 중증의 중증도의 비출혈이었다.
[00169] 약물 반응: 에비나쿠맙 투여 후 기준선에서 4주차(사전 지정된 1차 평가변수)까지 LDL-C의 평균±SD 퍼센트 변화는 -49±23%(범위: -90%에서 -25%)였고, 기준선에서 절대 변화는 데시리터 당 -157±90(범위: -323 내지 -71) mg이었다(하기 표 1). 4주차에 평균±SD 달성한 LDL-C 값은 데시리터당 219±191 mg이었다. 동일한 기간 동안 아포지단백질 B의 퍼센트 변화는 46±18%(하기 표 2) 감소하였고, 비 HDL-C는 49±22%(하기 표 3) 감소하였고, 트리글리세라이드는 47%(메디안, 사분위수 범위 - 57% 내지 -38%) 감소하였고, HDL-C는 36±16% 감소하였다. 4주와 12주 사이에 발생하는 LDL-C의 전체 평균±SD 피크 감소는 -58±18%(범위 -90% 내지 -33%)이었고, LDL-C의 절대 피크 감소는 202mg/dL이었다. 4주차(정맥 투여 후 2주)에 1명의 환자는 LDL-C가 80% 초과로 감소하였다. 3명의 동형접합 널 환자에서 12주까지 LDL-C의 평균±SD 피크 감소는 -48±13%(범위 -60% 내지 -33%)였다.
표 1: 혈장 LDL-C 농도에 대한 AngPTL3 억제의 효과
Figure pct00001
표 2: 아포지단백질 B 농도에 대한 AngPTL3 억제의 효과
Figure pct00002
표 3: 비-HDL-C 농도에 대한 AngPTL3 억제의 효과
Figure pct00003
[00170] 3개의 널 동형접합체를 포함하는, HoFH가 있는 성인 9명에서 완전 사람 모노클로날 ANGPTL3 차단 항체 에비나쿠맙의 투여는 LDL-C를 유의적으로 감소시켰다. 중요하게, 이들 감소는 로미타피드, PCSK9 모노클로날 항체 또는 문맥대정맥 션트를 포함하거나 포함하지 않는 안정적이고 최대로 허용되는 지질 저하 치료요법에서 이미 달성된 기준선 수준보다 높았다. 이들 결과는 매우 높은 LDL-C 수준을 나타내는 일부 환자에서 LDL-C 정규화에 대한 가능성과 함께 HoFH 치료에서 표준 치료 외에 에비나쿠맙에 의한 LDL-C의 실질적인 추가 감소에 대한 개념 증명을 제공한다. 기준선에서 250mg 피하주사로, 2주차에는 킬로그램당 15mg 정맥주사로 투여된 에비나쿠맙은 내약성이 양호하였다. 최근에 보고된 건강한 사람 지원자에 대한 최초의 사람 연구에서 에비나쿠맙은 LDL-C를 감소시키는 것으로 나타났고, 다수의 환자에서 내약성이 양호하였다(문헌참조: Dewey, et al., 2017 New Engl J Med; in press). LDLR 활성이 결여된 3명의 동형접합 널 환자를 포함한 9명의 환자 모두 기준선으로부터 LDL-C가 임상적으로 유의적인 감소를 입증하였다. 최근 전임상 연구 및 사람 유전학적 분석을 종합한 결과는 Angptl3 억제가 LDL-C 및 트리글리세리드를 저하시킬 수 있을 뿐만 아니라 심혈관 질환으로부터 보호를 제공할 수 있음을 시사한다. 이들 연구는 심각한 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자에게 내약성이 양호하고 효과적인 치료에 대한 진정한 희망을 제공한다. 콜레스테롤 치료 관리자의 공동연구(Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration(CTTC)) 분석(Cholesterol Treatment Trialists(CTT) Collaboration 2010 Lancet 376:1670-81)을 기준으로, LDL-C의 절대 감소 39mg/dL은 스타틴 치료 4-5년 동안 22%의 상대적 위험 감소에 상응하고; PCSK9 항체를 사용한 최근 결과 데이터는 보다 짧은 치료 기간을 고려할 때 유닛 LDL-C 감소당 유사한 위험 감소를 지지한다(문헌참조: Sabatine, et al., 2017 N Engl J Med e-publication 3-17-17; in press). 심혈관 위험에 대한 ANGPTL3 돌연변이의 보호 효과에 대한 유전학적 데이터와 함께(문헌참조: Stitziel, et al., 2017 Journal of the American College of Cardiology 69(16):2054-2063), HoFH 환자에서 에비나쿠맙으로 달성한 150-200 mg/dL의 절대 감소는 이러한 매우 고위험의 환자에게 전례 없는 이득을 줄 수 있다.
[00171] LDL-C의 큰 감소를 유도하는 기전은 현재 연구 중에 있다. 에비나쿠맙은 ANGPTL3에 의한 지단백질 리파제 둘다 (트리글리세리드 및 내피 리파제의 주요 조절인자(HDL-C의 조절인자)(문헌참조: Shimamura, et al., 2007 Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 27:366-72)의 정상적 억제를 경감시켜, 에비나쿠맙에 의해 트리글리세리드 및 HLL-C 둘다의 저하를 경감시킨다. 본 결과는 최근 생체내 연구 결과와 조합해 볼때(문헌참조: Wang, et al., 2015 J Lipid Res 56:1296-307), LDL-C에 대한 이비나쿠맙의 효과가 LDL-입자 형성의 업스트림에 작용하는 표준 및 비표준 기전 둘다에 관여함을 시사한다. 마우스 모델에서 에비나쿠맙을 사용한 ANGPTL3의 불활성화는 간에서 분비되는 VLDL의 수에는 영향을 미치지 않았지만 만들어진 VLDL 입자를 질적으로 변경하였다. 분비 후, VLDL은 신속하게 가수분해되어 에비나쿠맙에 의해 유도된 지단백질 리파제의 상향 조절로 인해 트리글리세리드가 부족한 VLDL 잔여물을 형성하고, 이는 LDL 수용체 이외의 수용체를 통한 제거를 증가시킬 수 있다. HDL-C에서 보이는 약간의 감소 측면에서, 내피 리파제를 포함하는 광범위한 이전 유전학적 분석(문헌참조: Voight, et al., 2012 Lancet 380:572-80) 및 ANGPTL3 보호에 대한 최근 유전학적 발견(문헌참조: Dewey 2017, Stitziel) 2017)은 HDL-C 수준이 심혈관 위험에 직접적으로 영향을 미치지 않는다는 새로운 관점과 일치한다(문헌참조: Ko, et al., 2016 Journal of the American College of Cardiology 68:2073-83).
[00172] 환자 C와 G는 연구 기간 동안 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질 억제제인 로미타피드를 동시에 투여 받았다. 이들 환자들은 에비나쿠맙 정맥 투여 2주 후 LDL-C가 각각 90% 및 44% 감소하여 로미타피드(VLDL 생성에 영향을 미치는)와 에비나쿠맙(분비된 VLDL의 특징에 영향을 미치는) 사이의 승법적 시너지에 대한 가설을 제기한다. 그러나 환자 D는 로미타피드를 투여받지 않았고 4주차에 LDL-C가 77% 감소함을 보여주었다.
[00173] 본원에 보고된 결과는 에비나쿠맙을 사용한 ANGPTL3 억제가 널/널 돌연변이가 있는 환자를 포함하여 안정적인 지질 저하 치료요법을 받는 HoFH 환자에서 LDL-C의 실질적인 추가 감소를 유도한다는 개념 증명을 제공한다. 에비나쿠맙 부가 치료요법은 본 연구에서 4명의 HoFH 참가자에게서 LDL-C 농도의 정상화를 가능하게 하였다. 예를 들어, 47세 여성 환자 C는 26세에 LDL-C 값이 데시리터 당 800mg을 초과하였다. 그녀의 지질 프로필은 고용량 스타틴, 에제티미브 및 로미타피드의 연속 도입으로 점진적으로 개선되었다(데시리터당 150 내지 170mg에 도달). LDL-C는 에비나쿠맙 정맥내 투여 2주 후인 4주차에 데시리터당 15mg에 도달하였다.
실시예 3: 에비나쿠맙에 의한 ANGPTL3의 억제는 트리글리세리드(TG) 및/또는 LDL-C가 약간 상승한 대상체에서 TG 및 LDL-C를 감소시켰다.
[00174] LDL-C 및 TG의 상승은 CHD의 위험 증가와 관련이 있다. 최근의 발견은 지질 대사에서 안지오포이에틴 유사-3(ANGPTL3)의 중심 역할을 입증하였다. 사람에서 ANGPTL3의 기능 상실(LoF)은 TG, LDL-C 및 HDL-C의 감소와 관련이 있다. 에비나쿠맙은 고트리글리세리드혈증과 고콜레스테롤혈증을 포함한 이상지질혈증의 치료를 위해 개발되고 있는 ANGPTL3에 특이적인 사람 모노클로날 항체이다.
방법
[00175] 본 연구는 TG (150≤ TG ≤450 mg/dL) 및/또는 LDL C (≥100 mg/dL)가 상승한 대상체에서 에비나쿠맙이 피하 (SC) 또는 정맥내 (IV)로 투여되는 단계 1, 최초 사람, 상승하는 단일 용량, 위약 (PBO) 제어의 이중맹검 연구를 구성하였다. 83명의 대상체를 연구에 무작위 배정하였다(PBO SC에 9명; PBO IV에 12명; 75 mg SC에 11명: 150 mg SC에 12명, 250 mg SC에 9명; 5 mg/kg IV에 10명, 10 mg/kg IV에 9명, 및 20 mg/kg IV에 11명).
결과
[00176] 에비나쿠맙은 본 시험에서 내약성이 양호한 것으로 나타났다. 41명의 대상체는 적어도 하나의 치료 응급 부작용(TEAE)을 보고하였다: 에비나쿠맙 그룹에서 32명[± 51.6%] 대 PBO 그룹에서 9명[± 42.9%]. 누구도 심각하지 않았고 대상체 누구도 TEAE로 인해 중단되지 않았다. 가장 빈번한 TEAE는 두통(7[11.3%] 대 0[0%]) 및 ALT/AST[>2X ULN](치료 대상체 5명 대 PBO 대상체 1명)의 증가였다. 어떠한 용량 관련 안전성 경향이 없었다. 최대 TG 감소는 4일째에 관찰되었고, 에비나쿠맙 용량에 걸쳐 기준선에서 -1.0%에서 -75.0%, PBO에 대해 +25.3%의 메디안 % 변화가 있었다. 11일차에 기준선으로부터 LDL-C의 평균 % 변화는 에비나쿠맙 용량에 걸쳐 -3.4%에서 -25.5%, PBO에 대해 +10.2였다. TG 감소 및 LDL의 지속 기간은 용량 의존성이었고 20 mg/kg IV 에비나쿠맙 투여 후 각각 64일 및 43일로 연장되었다. HDL-C, VLDL-C, 총 콜레스테롤, 비-HDL-C, ApoA1 및 ApoB의 용량 의존적 감소도 관찰되었지만 Lp(a)에 대한 명백한 영향은 없었다.
[00177] TG 및/또는 LDL-C가 적당히 상승한 건강한 대상체에서 에비나쿠맙의 투여는 일반적으로 내약성이 양호하였다. 또한, 에비나쿠맙은 TG의 신속하고 실질적인 감소를 유도했을 뿐만 아니라 LDL-C 및 HDL-C의 감소를 유도하여 ANGPTL3 LOF 돌연변이에 대해 동형접합인 개체에서 관찰된 저지방단백질혈증을 설명한다.
실시예 4: 난치성 고콜레스테롤혈증 환자에서 에비나쿠맙의 효능 및 안전성
[00178] 죽상동맥경화성 심혈관 질환의 위험을 감소시키기 위해 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증을 갖는 환자는 전형적으로 예를 들어 스타틴 및 PCSK9 억제제를 포함할 수 있는 지질 저하 치료요법으로 치료된다. 각각의 표준 치료 요법이 LDL 콜레스테롤 수준을 전반적으로 저하시키는 데 기여하지만 기준선 LDL 콜레스테롤 수준이 높은 환자들에게는 여전히 충족되지 않고 있다(문헌참조: van Delden, et al. 2018 Atherosclerosis 277:327-333; Rallidis, et al. 2020 Atherosclerosis 309:67-69). 이는 특히 죽상동맥경화성 심혈관 질환의 위험이 있는 환자의 목표 LDL 콜레스테롤 수준을 특정하는 최근 ESC-EAS 지질 관리 지침과 관련이 있다. 또한, 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증이 있는 일부 환자는 치료 용법의 최적화를 제한하는 표준 치료 지질 저하 치료요법과 관련된 부작용을 가질 수 있다.
[00179] PCSK9 억제제를 포함하여 최대 내약성의 지질 저하 치료요법으로 치료했음에도 난치성 고콜레스테롤혈증 환자에서 정맥내(IV) 및 피하(SC) 에비나쿠맙(안지오포이에틴 유사 단백질 3 억제제)의 효능과 안전성을 평가하였다.
방법
[00180] 이중 맹검 단계 2 시험(NCT03175367)에는 ASCVD가 있는 경우 LDL-C ≥70mg/dL 또는 ASCVD가 없는 경우 ≥100mg/dL인 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH)/비-HeFH 환자를 입회하였다. 환자는 피하(SC) 또는 정맥내(IV) 치료 그룹으로 무작위 배정하였다. IV 그룹은 에비나쿠맙(EVIN) 15mg/kg(n=38), EVIN 5mg/kg(n=35) 또는 위약(PBO; n =33)을 4주마다(Q4W) 투여받은 106명의 환자 (HeFH, 81.1%; non-HeFH, 18.9%)를 포함하였다. SC 그룹은 주마다 1회 EVIN 450 mg (QW; n=40), EVIN 300 mg QW (n=42), 2주 마다 EVIN 300 mg (Q2W; n=39), 또는 PBO QW (n=39)를 투여받은 160명의 환자 (HeFH, 71.9%; 비-HeFH, 28.1%)를 포함하였다. 1차 평가변수는 16 주(W)에 EVIN 대 PBO에 의한 % LDL-C 감소였다.
결과
[00181] IV 치료 그룹의 경우, 평균(SD) 기준선 LDL-C 수준은 EVIN 15mg/kg(143.1[54.4]mg/dL), EVIN 5mg/kg(146.0[61.0]mg/dL) 및 PBO( 144.5[46.6]mg/dL)에 대해 유사하였다. 16주차에 EVIN 15mg/kg 및 5mg/kg은 기준선에서 LDL-C를 각각 -49.9% 및 -23.5% 변화시켰고 PBO는 +0.6% 변화시켰으며 기준선 조정 LS 평균(SE) 차이는 EVIN 15mg/kg 및 5mg/kg 그룹 각각에서 -50.5(9.0)%(P<0.0001) 및 -24.2(9.3)%(P<0.0109)(도 1)였다.
[00182] SC 치료 그룹에 대해, 평균 (SD) 기준선 LDL-C 수준은 다음과 같다: 146.3 (84.6) mg/dL, EVIN 450 mg QW; 159.1 (73.0) mg/dL, EVIN 300 mg QW; 136.2 (70.2) mg/dL, EVIN 300 mg Q2W; 및 157.8 (92.4) mg/dL, PBO. 16주차에 EVIN 450mg/kg QW, 300 mg QW, 300 mg Q2W는 기준선에서 LDL-C를 각각 -47.2% 및 -29.7% 변화시켰고 PBO는 8.8% 변화시켰으며 기준선 조정 LS 평균(SE) 차이는 EVIN 450mg QW, 300 mg QW 및 300 mg Q2W 각각에 대해 -56.0 (9.0)%, -52.9(9.0)% 및 -38.5(9.1)%(모두 P<0.0001)(도 1)였다.
[00183] SC 치료 그룹의 경우, 2차 평가변수 데이터는 다음을 보여주었다: i) 16주차에 기준선으로부터 Apo B % 변화: 위약(LS 평균: 6.7%), EVIN 300mg Q2W(LS 평균: -19.9%), EVIN 300mg QW( LS 평균: -35.2%), 및 EVIN 450mg QW(LS 평균: -38.8%); ii) 16주차에 기준선으로부터 비 HDL-C % 변화: 위약(LS 평균: 8.0%), EVIN 300mg Q2W(LS 평균: -31.3%), EVIN 300mg QW(LS 평균: -45.8%), 및 EVIN 450mg QW(LS 평균: -50.6%); iii) 16주차에 기준선으로부터 TC % 변화: 위약(LS 평균: 6.1%), EVIN 300mg Q2W(LS 평균: -31.0%), EVIN 300mg QW(LS 평균: -40.3%), 및 EVIN 450mg QW (LS 평균: -45.4%); iv) 16주차에 LDL-C가 ≥30% 감소한 환자: 위약(11.3%), EVIN 300mg Q2W(68.1%), EVIN 300mg QW(73.9%), 및 EVIN 450mg QW(71.4%); v) 16주차에 LDL-C가 ≥50% 감소한 환자: 위약(5.2%), EVIN 300mg Q2W(28.6%), EVIN 300mg QW(53.7%) 및 EVIN 450mg QW(60.6%); vi) 16주차에 기준선으로부터 TG % 변화: 위약(LS 평균: 8.1%), EVIN 300mg Q2W(LS 평균: -38.0%), EVIN 300mg QW(LS 평균: -47.7%), 및 EVIN 450mg QW (LS 평균: -53.4%); 및 vii) 16주차에 계산된 LDL-C가 <50mg/dL인 환자: 위약(5.1%), EVIN 300mg Q2W(22.8%), EVIN 300mg QW(29.7%) 및 EVIN 450mg QW(40.8%) .
[00184] 2차 효능 평가변수 결과는 1차 효능 분석 결과를 지지한다. 에비나쿠맙 SC 용량 용법은 에비나쿠맙 300mg SC Q2W 및 450mg SC QW 그룹에서 위에 나열된 모든 2차 효능 측정에 걸쳐 위약과 비교하여 지속적으로 이득을 보여주었고 에비나쿠맙 300mg SC Q2W 그룹에서 LDL-C <50mg/dL로 계산되었다. 일반적으로, 투여 반응은 또한 대부분의 평가변수에 걸쳐 관찰되었다.
[00185] IV 치료 그룹에서 부작용(AE)은 환자의 83.8%(EVIN 15mg/kg), 75.0%(EVIN 5mg/kg) 및 69.9%(PBO)에서 발생하였고; 연구 약물과 관련된 1건의 심각한 AE(아나필락시스: 당일 해소)가 EVIN 15 mg/kg에서 발생하였다. SC 치료 그룹에서, AE는 환자의 67.5% (EVIN 450 mg QW), 66.7% (EVIN 300 mg QW), 82.1% (EVIN 300 mg Q2W) 및 53.8% (PBO)에서 발생하였다.
[00186] 따라서 난치성 고콜레스테롤혈증 환자에서 에비나쿠맙(IV 및 SC)은 최대 용량에서 LDL-C를 50.5-56.0%까지 유의적으로 감소시켰고 일반적으로 내약성이 양호하였다. 에비나쿠맙의 사용은 난치성 고콜레스테롤혈증이 있는 이들 환자에서 LDL 콜레스테롤과 죽상경화성 지단백질 수준을 감소시켰다. 치료에 대한 반응 또는 피하 및 정맥 내 에비나쿠맙을 사용한 LDL 콜레스테롤 수준의 감소는 조기에 첫 번째 기준선 후 지질 평가(2주)에서 관찰되었고 16주까지 유지되었다.
실시예 5: 에비나쿠맙은 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증이 있는 청소년 환자에서 저밀도 지단백질 콜레스테롤을 현저하게 감소시킨다.
[00187] 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)은 매우 어린 연령에 극도로 상승된 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C) 및 심혈관 질환을 특징으로 하여 조기에 적극적인 치료의 필요성을 강조한다. 에비나쿠맙의 안전성 및 효능은 HoFH를 갖는 청소년 환자에서 평가하였다.
방법
[00188] HoFH가 있는 청소년(12 내지 <18세의 연령) 환자에서 에비나쿠맙 공개 라벨 단계 3 시험(NCT03409744)에서 중간 분석을 수행하였다. 이전의 단계 3 에비나쿠맙 연구(NCT03399786)에 참여했거나 에비나쿠맙 치료 경험이 없는 환자는 4주마다 에비나쿠맙 15mg/kg을 정맥내 투여받았다. 모든 환자는 유전자형 분류되었다.
결과
[00189] 총 13명의 청소년 환자(남성 8명, 평균 [범위] 연령 14세[12-17]세)가 34.5(4-61)주의 평균(범위) 기간 동안 치료를 받았다. 기준선에서 평균(표준편차[SD]) LDL-C는 310.3(97.3) mg/dL이었고; 8명의 환자(61.5%)가 지단백질 성분채집술을 받고 있었다. 치료 응급 부작용(TEAE)은 6명(46.2%)의 환자에서 발생하였고; >1명 환자에서 TEAE가 보고되지 않았다. 1명의 환자가 2가지 심각한 부작용(혈관 가성동맥류, 동정맥 누공 부위 합병증; 둘 다 연구 약물과 관련 없음)을 보고하였다. LDL-C 데이터는 24주차에 9명의 환자에게 가용하였다. 전반적으로, 에비나쿠맙은 기준선에서 24주차까지 평균 LDL-C를 52.4%(평균 [SD], 183.4[101.6] mg/dL) 감소시켰다. 24주차에 에비나쿠맙은 널-널(n=4) 및 비-널-널(n=5) LDL 수용체 변이가 있는 환자에서 기준선으로부터 평균 LDL-C 수준을 각각 67.2% 및 40.6% 감소시켰다.
[00190] 따라서, HoFH를 갖는 청소년 환자에서, 에비나쿠맙은 일반적으로 내약성이 양호하였고 LDL-C를 현저히 감소시켰다.
SEQUENCE LISTING <110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc. <120> Methods for Treating Patients with Refractory Hypercholesterolemia <130> 40848.0108WOU1 <160> 9 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCVR <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Phe Phe Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Leu Arg Asn Thr Ile Phe Gly Val Val Ile Pro Asp Ala 100 105 110 Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR1 <400> 2 Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala 1 5 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR2 <400> 3 Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr 1 5 <210> 4 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR3 <400> 4 Ala Lys Asp Leu Arg Asn Thr Ile Phe Gly Val Val Ile Pro Asp Ala 1 5 10 15 Phe Asp Ile <210> 5 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCVR <400> 5 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR1 <400> 6 Gln Ser Ile Arg Ser Trp 1 5 <210> 7 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR2 <400> 7 Lys Ala Ser 1 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR3 <400> 8 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Tyr Thr 1 5 <210> 9 <211> 432 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hANGPTL3 <400> 9 Met Phe Thr Ile Lys Leu Leu Leu Phe Ile Val Pro Leu Val Ile Ser 1 5 10 15 Ser Arg Ile Asp Gln Asp Asn Ser Ser Phe Asp Ser Leu Ser Pro Glu 20 25 30 Pro Lys Ser Arg Phe Ala Met Leu Asp Asp Val Lys Ile Leu Ala Asn 35 40 45 Gly Leu Leu Gln Leu Gly His Gly Leu Lys Asp Phe Val His Lys Thr 50 55 60 Lys Gly Gln Ile Asn Asp Ile Phe Gln Lys Leu Asn Ile Phe Asp Gln 65 70 75 80 Ser Phe Tyr Asp Leu Ser Leu Gln Thr Ser Glu Ile Lys Glu Glu Glu 85 90 95 Lys Glu Leu Arg Arg Thr Thr Tyr Lys Leu Gln Val Lys Asn Glu Glu 100 105 110 Val Lys Asn Met Ser Leu Glu Leu Asn Ser Lys Leu Glu Ser Leu Leu 115 120 125 Glu Glu Lys Ile Leu Leu Gln Gln Lys Val Lys Tyr Leu Glu Glu Gln 130 135 140 Leu Thr Asn Leu Ile Gln Asn Gln Pro Glu Thr Pro Glu His Pro Glu 145 150 155 160 Val Thr Ser Leu Lys Thr Phe Val Glu Lys Gln Asp Asn Ser Ile Lys 165 170 175 Asp Leu Leu Gln Thr Val Glu Asp Gln Tyr Lys Gln Leu Asn Gln Gln 180 185 190 His Ser Gln Ile Lys Glu Ile Glu Asn Gln Leu Arg Arg Thr Ser Ile 195 200 205 Gln Glu Pro Thr Glu Ile Ser Leu Ser Ser Lys Pro Arg Ala Pro Arg 210 215 220 Thr Thr Pro Phe Leu Gln Leu Asn Glu Ile Arg Asn Val Lys His Asp 225 230 235 240 Gly Ile Pro Ala Glu Cys Thr Thr Ile Tyr Asn Arg Gly Glu His Thr 245 250 255 Ser Gly Met Tyr Ala Ile Arg Pro Ser Asn Ser Gln Val Phe His Val 260 265 270 Tyr Cys Asp Val Ile Ser Gly Ser Pro Trp Thr Leu Ile Gln His Arg 275 280 285 Ile Asp Gly Ser Gln Asn Phe Asn Glu Thr Trp Glu Asn Tyr Lys Tyr 290 295 300 Gly Phe Gly Arg Leu Asp Gly Glu Phe Trp Leu Gly Leu Glu Lys Ile 305 310 315 320 Tyr Ser Ile Val Lys Gln Ser Asn Tyr Val Leu Arg Ile Glu Leu Glu 325 330 335 Asp Trp Lys Asp Asn Lys His Tyr Ile Glu Tyr Ser Phe Tyr Leu Gly 340 345 350 Asn His Glu Thr Asn Tyr Thr Leu His Leu Val Ala Ile Thr Gly Asn 355 360 365 Val Pro Asn Ala Ile Pro Glu Asn Lys Asp Leu Val Phe Ser Thr Trp 370 375 380 Asp His Lys Ala Lys Gly His Phe Asn Cys Pro Glu Gly Tyr Ser Gly 385 390 395 400 Gly Trp Trp Trp His Asp Glu Cys Gly Glu Asn Asn Leu Asn Gly Lys 405 410 415 Tyr Asn Lys Pro Arg Ala Lys Ser Lys Pro Glu Arg Arg Arg Gly Leu 420 425 430

Claims (47)

  1. 난치성 고콜레스테롤혈증을 앓는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 치료학적 유효량의 조합된 (a) 스타틴; (b) 스타틴 이외의 다른 지질 저하제; 및 (c) ANGPTL3의 억제제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 스타틴 이외의 다른 제2 지질 저하제의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 스타틴이 아토르바스타틴 (LIPITOR®), 피타바스타틴 (LIVALO®), 로바스타틴 (MEVACOR®), 심바스타틴 (ZOCOR®), 프라바스타틴 (PRAVACHOL®), 플루바스타틴 (LESCOL®) 및 로수바스타틴 (CRESTOR®)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 스타틴이 약 5 mg 내지 약 40mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 로수바스타틴 (CRESTOR®)인, 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 스타틴이 약 10 mg 내지 약 80mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 아토르바스타틴(LIPITOR®)인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 스타틴 이외의 상기 다른 하나의 지질 저하제가 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제가 에제티미브(ZETIA®)인, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 에제티미브(ZETIA®)가 약 10 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
  9. 제2항에 있어서, 스타틴 이외의 상기 다른 제2 지질 저하제가 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질(MTTP)을 억제하는 제제인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, MTTP를 억제하는 제제가 로미타피드(JUXTAPID®)인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 로미타피드 (JUXTAPID®)가 약 5 mg 내지 약 60 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 로미타피드 (JUXTAPID®)가 약 20 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ANGPTL3 억제제가 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 항-ANGPTL3 항체가 에비나쿠맙인, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 에비나쿠맙이 스타틴, 에제티미브 또는 로미타피드 치료 전, 치료 중 또는 치료 후 투여되는, 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 에비나쿠맙이 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중 범위의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 에비나쿠맙이 약 15mg/kg 체중의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  18. 제14항 또는 제15항에 있어서, 에비나쿠맙이 약 50 mg 내지 약 750 mg 범위의 용량으로 피하 투여되는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 에비나쿠맙이 약 300 mg 내지 약 450 mg 범위의 용량으로 피하 투여되는, 방법.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 에비나쿠맙이 매주, 2주 마다, 3주 마다, 4주 마다, 2개월 마다, 3개월 마다, 또는 4개월 마다 투여되는, 방법.
  21. 난치성 고콜레스테롤혈증으로 진단된 환자에서 하나 이상의 지질 파라미터(들)를 개선시키기 위한 방법으로서. 상기 방법이 스타틴, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제, 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질(MTTP)을 억제하는 제제, 또는 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치료학적 유효량의 지질 저하제와 함께, 하나 이상의 치료학적 유효량의 안지오포이에틴-유사 단백질 3(ANGPTL3) 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 하나 이상의 지질 파라미터(들)에서의 개선은 하기 중 하나 이상인, 방법:
    (a) 저밀도 지단백질-C(LDL-C)의 기준선(0주)으로부터의 감소;
    (b) 아포지단백질 B(Apo B)의 기준선으로부터의 감소;
    (c) 높지 않은 고밀도 지단백질-C(비-HDL-C)의 기준선으로부터의 감소;
    (d) 총 콜레스테롤(총-C)의 기준선으로부터의 감소; 및/또는
    (e) 트리글리세리드 (TG)의 기준선으로부터의 감소.
  22. 제21항에 있어서, 하나 이상의 파리미터(들)에서의 개선이 하기 중 하나 이상인, 방법:
    (a) 저밀도 지단백질-C(LDL-C)의 기준선(0주)으로부터 ≥ 23%의 감소;
    (b) 아포지단백질 B (Apo B)의 기준선으로부터 ≥ 약 20%의 감소;
    (c) 높지 않은 고밀도 지단백질-C(비-HDL-C)의 기준선으로부터 ≥ 30%의 감소;
    (d) 총 콜레스테롤(총-C)의 기준선으로부터 ≥ 약 30%의 감소; 및/또는
    (e) 트리글리세리드 (TG)의 기준선으로부터 ≥ 35%의 감소.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 ANGPTL3 억제제가 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 항-ANGPTL3 항체가 에비나쿠맙인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 에비나쿠맙이 스타틴, 에제티미브 또는 로미타피드 치료 전, 치료 중 또는 치료 후 투여되는, 방법.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스타틴이 아토르바스타틴 (LIPITOR®), 피타바스타틴 (LIVALO®), 로바스타틴 (MEVACOR®), 심바스타틴 (ZOCOR®), 프라바스타틴 (PRAVACHOL®), 플루바스타틴 (LESCOL®) 및 로수바스타틴 (CRESTOR®)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 스타틴이 약 5 mg 내지 약 40mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 로수바스타틴 (Crestor®)인, 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 스타틴이 약 10 mg 내지 약 80mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 아토르바스타틴(Lipitor®)인, 방법.
  29. 제21항에 있어서, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제가 에제티미브(ZETIA®)인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 에제티미브(ZETIA®)가 약 10 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
  31. 제21항에 있어서, MTTP를 억제하는 제제가 로미타피드(JUXTAPID®)인, 방법.
  32. 제30항에 있어서, 상기 로미타피드 (JUXTAPID®)가 약 5 mg 내지 약 60 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 로미타피드 (JUXTAPID®)가 약 20 mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
  34. 제24항 또는 제25항에 있어서, 에비나쿠맙이 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중 범위의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 에비나쿠맙이 약 15mg/kg 체중의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  36. 제24항 또는 제25항에 있어서, 에비나쿠맙이 약 50 mg 내지 약 750 mg 범위의 용량으로 피하 투여되는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 에비나쿠맙이 약 300 mg 내지 약 450 mg 범위의 용량으로 피하 투여되는, 방법.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 에비나쿠맙이 매주, 2주 마다, 3주 마다, 4주 마다, 2개월 마다, 3개월 마다, 또는 4개월 마다 투여되는, 방법.
  39. 제13항 또는 제23항에 있어서, ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 (HCVR)의 상보성 결정 영역 (CDR) 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 CDR을 포함하는, 방법.
  40. 제13항, 제23항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, ANGTL3에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1 (HCDR1), 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1 (LCDR1), 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는, 방법.
  41. 제13항, 제23항, 제39항 및 제40항 중 어느 한 항에 있어서, ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는, 방법.
  42. 난치성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자의 치료에서 스타틴, 스타틴 이외의 다른 하나의 지질 저하제 및 안지오포이에틴-유사 단백질 3(ANGPTL3)의 억제제의 조합물의 용도.
  43. 난치성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 약물의 제조에서 스타틴, 스타틴 이외의 다른 하나의 지질 저하제 및 안지오포이에틴-유사 단백질 3(ANGPTL3)의 억제제의 조합물의 용도.
  44. 난치성 고콜레스테롤혈증을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물이 스타틴, 스타틴 이외의 다른 하나의 지질 저하제 및 안지오포이에틴 유사 단백질 3 (ANGPTL3)의 억제제의 치료학적 유효량의 조합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  45. 난치성 고콜레스테롤혈증으로 진단된 환자에서 하나 이상의 지질 파라미터(들)의 개선에 있어서 스타틴, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제 및 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질(MTTP)을 억제하는 제제 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 지질 저하제와 조합된 안지오포이에틴-유사 단백질 3 (ANGPTL3)의 억제제의 용도.
  46. 난치성 고콜레스테롤혈증으로 진단된 환자에서 하나 이상의 지질 파라미터(들)을 개선시키기 위한 약물의 제조에 있어서 스타틴, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제 및 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질(MTTP)을 억제하는 제제 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 지질 저하제와 조합된 안지오포이에틴-유사 단백질 3 (ANGPTL3)의 억제제의 용도.
  47. 난치성 고콜레스테롤혈증으로 진단된 환자에서 하나 이상의 지질 파라미터(들)를 개선시키기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물이 스타틴, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제 및 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질(MTTP)을 억제하는 제제 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 지질 저하제와 조합된 치료학적 유효량의 안지오포이에틴-유사 단백질 3 (ANGPTL3)의 억제제를 포함하는 약제학적 조성물.
KR1020237007956A 2020-08-07 2021-08-06 Angptl3 억제제를 포함하는 난치성 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 방법 KR20230050379A (ko)

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