JP2016519106A5

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Publication number: JP2016519106A5
Application number: JP2016507631A
Authority: JP
Filing date: 2014-04-09
Publication date: 2017-04-13
Anticipated expiration: 2034-04-09

Claims

それを必要とする対象において、体重減少を引き起こし、インスリン感受性を改善するか若しくは回復させ、インスリンレベルを減少させ、レプチン感受性を改善するか若しくは回復させ、又は血糖値を低下させるか若しくは減少させるために使用するための化合物であって、前記化合物、又はその薬剤的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体若しくは誘導体が、以下の式：

からなる群から選択される、化合物。
それを必要とする対象において、体重減少を引き起こし、インスリン感受性を改善するか若しくは回復させ、インスリンレベルを減少させ、レプチン感受性を改善するか若しくは回復させ、又は血糖値を低下させるか若しくは減少させるために使用するための化合物であって、以下の式：

（式中、各出現において独立して、
Ｒ₄は、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ₅は、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ₆は、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキルであり；
Ｚは、−ＮＨ−ＡＡ₁−ＡＡ₂−ＡＡ₃−ＡＡ₄−ＡＡ₅−ＡＡ₆−Ｃ（Ｏ）−Ｌ又は−ＮＨ−ＡＡ₁−ＡＡ₂−ＡＡ₃−ＡＡ₄−ＡＡ₅−ＡＡ₆−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｗであり；
ＡＡ₁は、グリシン、アラニン、又はＨ₂Ｎ（ＣＨ₂）_ｍＣＯ₂Ｈであり、ｍは２、３、４又は５であり；
ＡＡ₂は、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり；
ＡＡ₃は、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり；
ＡＡ₄は、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり；
ＡＡ₅は、結合、又はグリシン、バリン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、若しくはアスパラギンであり；
ＡＡ₆は、結合、又はアラニン、アスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、若しくはＨ₂Ｎ（ＣＨ₂）_ｍＣＯ₂Ｈであり、ｍは２、３、４又は５であり；
Ｌは、−ＯＨ、−Ｏ−スクシンイミド、−Ｏ−スルホスクシンイミド、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキル）、ハロゲン化物又はパーフルオロアルキルオキシであり；
Ｑは、ＮＲ、Ｏ、又はＳであり；
Ｘは、Ｍ−（Ｃ（Ｒ）₂）_p−Ｍ−Ｊ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ）₂）_p−Ｍ−Ｖであり；
Ｍは、結合、又はＣ（Ｏ）であり；
Ｊは、結合、又は（（ＣＨ₂）_qＱ）_r、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ、Ｏ、若しくはＳであり；
Ｙは、ＮＲ、Ｏ、又はＳであり；
Ｒは、水素又はアルキルであり；
Ｖは、結合又は：

であり；
Ｒ⁹は、アルキル、アリール、アラルキル、若しくは結合であるか；又はＲ⁹はＹと一緒になって複素環を形成し；
Ｒ¹⁰は、アミド又は結合であり；
Ｒ¹¹は、水素又はアルキルであり；
Ｗは、メチオニンアミノペプチダーゼ−２阻害剤部分又はアルキルであり；
ｘは、１〜約４５０の範囲であり；
ｙは、１〜約３０の範囲であり；
ｎは、１〜約５０の範囲であり；
ｐは、０〜２０であり；
ｑは、２又は３であり；及び
ｒは、１、２、３、４、５、又は６である）
で表される化合物、又はその薬剤的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体若しくは誘導体。
Ｒ₄が、メチルであり；
Ｒ₅が、メチルであり；及び
Ｒ₆が、２−ヒドロキシプロピルである、
請求項２に記載の使用するための化合物。
Ｚが、−ＮＨ−ＡＡ₆−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｗであり；及び
ＡＡ₆が、グリシンである、
請求項２に記載の使用するための化合物。
Ｚが、−ＮＨ−ＡＡ₅−ＡＡ₆−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｗであり、ここで、
ＡＡ₅が、ロイシンであり、及びＡＡ₆が、グリシンであり；
ＡＡ₅が、バリンであり、及びＡＡ₆が、グリシンであり；
ＡＡ₅が、フェニルアラニンであり、及びＡＡ₆がグリシンである；又は
ＡＡ₅が、グリシンであり、ＡＡ₆が、グリシンである、
請求項２に記載の使用するための化合物。
Ｚが、−ＮＨ−ＡＡ₃−ＡＡ₄−ＡＡ₅−ＡＡ₆−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｗであり、ここで、
ＡＡ₅が、ロイシンであり、及びＡＡ₃、ＡＡ₄又はＡＡ₆の各々が、グリシンであり；
ＡＡ₅が、バリンであり、及びＡＡ₃、ＡＡ₄又はＡＡ₆の各々が、グリシンであり；
ＡＡ₅が、フェニルアラニンであり、及びＡＡ₃、ＡＡ₄又はＡＡ₆の各々が、グリシンであり；
ＡＡ₃が、グリシンであり、ＡＡ₄が、フェニルアラニンであり、ＡＡ₅が、ロイシンであり、及びＡＡ₆が、グリシンであり；又は
ＡＡ₃、ＡＡ₄、ＡＡ₅及びＡＡ₆の各々が、グリシンである、
請求項２に記載の使用するための化合物。
−Ｑ−Ｘ−Ｙが：

である、請求項２に記載の使用するための化合物。
Ｗが：

である、請求項２記載の使用するための化合物。
ｘのｙに対する比が、約２０：１〜約４：１の範囲、好ましくは約１１：１である、請求項２に記載の使用するための化合物。
前記対象が、２５ｋｇ／ｍ²〜２９．９ｋｇ／ｍ²；３０ｋｇ／ｍ²以上；３５ｋｇ／ｍ²以上；又は４０ｋｇ／ｍ²以上のＢＭＩを有する、請求項１又は２に記載の使用するための化合物。
前記対象が、糖尿病、インスリン非依存型ＩＩ型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常、血漿インスリン濃度上昇、インスリン抵抗性症候群、高脂血症、脂質異常症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳卒中、脳血栓、呼吸器系合併症、胆石症、胆嚢疾患、腎疾患、胃食道逆流、緊張性尿失禁、動脈硬化症、心臓疾患、心拍異常、不整脈、一過性虚血発作、整形外科的障害、骨関節炎、変形性関節炎、腰痛（ｌｕｍｂｏｄｙｎｉａ）、月経異常、内分泌疾患、ホルモン失調及び不妊症からなる群から選択される少なくとも１つの障害を有する、請求項１又は２に記載の使用するための化合物。
前記対象における１つ以上の心血管代謝危険因子、好ましくは血漿トリグリセリドレベル、ＬＤＬ−コレステロールレベル、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベル、収縮期血圧及び拡張期血圧から選択される心血管代謝危険因子を、治療し、減少させ又は改善することをさらに含む、請求項１又は２に記載の使用するための化合物。
第２の活性薬剤を投与することをさらに含む、請求項１又は２に記載の使用するための化合物。
治療的有効量が、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／日である、請求項１又は２に記載の使用するための化合物。
前記化合物は、週あたり約１〜約５回の投与、好ましくは２週間ごとに１回の投与、より好ましくはｑ４ｄ投薬スケジュールでの投与、又は最も好ましくはｑ７ｄ投薬スケジュールでの投与に適している、請求項１又は２に記載の使用するための化合物。
前記化合物が、非経口投与又は皮下投与に適している、請求項１又は２に記載の使用するための化合物。
前記化合物が、前記化合物及び薬剤的に許容される担体を含む医薬組成物として提供される、請求項１又は２に記載の使用するための化合物。
Ｚが、

によって表される、請求項２に記載の使用するための化合物。
Ｚが、

によって表される、請求項２に記載の使用するための化合物。
化合物が、約６０ｋＤａ未満の分子量を有する、請求項２に記載の使用するための化合物。