JP2014503560A5 - - Google Patents

Description

本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、用語は「予防する」、「予
防すること」および「予防」は、対象が代謝症候群および／または代謝症候群と関連した
障害にかかり始める前に起こり、代謝症候群および／または代謝症候群に関連した障害の
重症度を抑制または軽減する作用を企図する。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
対象の代謝症候群に関連した障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の式
（Ｉ）

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、
互変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグを対象に全身投与することを含
む方法［式中、
Ａは、場合によって置換されたＣ _１−１０ アルキレン、場合によって置換されたＣ _{２−１
０} アルケニレン、または場合によって置換されたＣ _２−１０ アルキニレンであり、ここで
、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は、１個もしくは複数の−Ｏ−また
は−Ｓ−基場合によって割込まれており；
Ｂは、水素、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換された
三〜八員ヘテロシクリル、場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールまたは場合
によって置換されたＣ _６−１０ アリール、場合によって置換されたＣ _１−３０ アルキル、
場合によって置換されたＣ _２−３０ アルケニル、または場合によって置換されたＣ _{２−３
０} アルキニルであり；
Ｘは、−ＯＲ _４ 、−ＳＲ _４ 、または−Ｎ（Ｒ _４ ） _２ であり、ここで、Ｒ _４ の各場合は、独
立して水素、場合によって置換されたＣ _１−３０ アルキル、場合によって置換されたＣ _{２
−３０} アルケニル、場合によって置換されたＣ _２−３０ アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ _５ 、
または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ _５ であり、ここで、Ｒ _５ は、場合によって置換されたＣ _１−３０
アルキル、場合によって置換されたＣ _２−３０ アルケニル、または場合によって置換され
たＣ _２−３０ アルキニルであり、または、２個のＲ _４ 基は、結合して場合によって置換さ
れた三〜八員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリール環
を形成し；
Ｚは、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ _Ｚ であり、ここで、Ｒ _Ｚ は、水素、アミノ保護基、−Ｏ
Ｈ、置換されたヒドロキシル、場合によって置換されたＣ _１−１０ アルキル、場合によっ
て置換されたＣ _２−１０ アルケニル、場合によって置換されたＣ _２−１０ アルキニル、場
合によって置換されたＣ _３−７ カルボシクリル、場合によって置換された三〜八員ヘテロ
シクリル、場合によって置換されたＣ _６−１０ アリール、または場合によって置換された
五〜十四員ヘテロアリールから選択され、または、Ｚは２個の水素原子を表し；
Ｒ _１ およびＲ _２ の一方は、＝Ｏ、−ＯＨ、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ _６ 基であり、他方は−Ｏ
Ｈまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ _６ であり、または、Ｒ _１ は＝Ｏであり、Ｒ _２ はＨであり、ここで
、Ｒ _６ は、場合によって置換されたＣ _１−２０ アルキル、場合によって置換されたＣ _{２−
２０} アルケニル、場合によって置換されたＣ _２−２０ アルキニル、または−（ＣＨ _２ ） _ｍ
Ｒ _７ であり、ここで、ｍは０または１〜１０までの間の整数であり、および、Ｒ _７ は、場
合によって置換されたＣ _３−７ カルボシクリル、場合によって置換された三〜八員ヘテロ
シクリル、場合によって置換されたＣ _６−１０ アリール、または場合によって置換された
五〜十四員ヘテロアリールである。］。
（項目２）
対象の代謝症候群に関連した障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の式
（ＩＩ）

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、
互変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグを対象に全身投与することを含
む方法
［式中、
Ｌは式

の基であり、ここで、

の各場合は、シスまたはトランス配置であってもよい単結合または二重結合を独立して表
し；
Ａは、場合によって置換されたＣ _１−１０ アルキレン、場合によって置換されたＣ _{２−１
０} アルケニレン、または場合によって置換されたＣ _２−１０ アルキニレンであり、ここで
、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は、１個もしくは複数の−Ｏ−また
は−Ｓ−基場合によって割込まれており；
Ｂは、水素、場合によって置換されたＣ３−７カルボシクリル、場合によって置換された
三〜八員ヘテロシクリル、場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリールまたは場合
によって置換されたＣ _６−１０ アリール、場合によって置換されたＣ _１−３０ アルキル、
場合によって置換されたＣ _２−３０ アルケニル、または場合によって置換されたＣ _{２−３
０} アルキニルであり；
Ｘは、−ＯＲ _４ 、−ＳＲ _４ 、または−Ｎ（Ｒ _４ ） _２ であり、ここで、Ｒ _４ の各場合は、独
立して水素、場合によって置換されたＣ _１−３０ アルキル、場合によって置換されたＣ _{２
−３０} アルケニル、場合によって置換されたＣ _２−３０ アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ _５ 、
または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ _５ であり、ここで、Ｒ _５ は、場合によって置換されたＣ _１−３０
アルキル、場合によって置換されたＣ _２−３０ アルケニル、または場合によって置換され
たＣ _２−３０ アルキニルであり、または、２個のＲ _４ 基は、結合して場合によって置換さ
れた三〜八員ヘテロシクリルまたは場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリール環
を形成し；
Ｚは、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ _Ｚ であり、ここで、Ｒ _Ｚ は、水素、アミノ保護基、−Ｏ
Ｈ、置換されたヒドロキシル、場合によって置換されたＣ _１−１０ アルキル、場合によっ
て置換されたＣ _２−１０ アルケニル、場合によって置換されたＣ _２−１０ アルキニル、場
合によって置換されたＣ _３−７ カルボシクリル、場合によって置換された三〜八員ヘテロ
シクリル、場合によって置換されたＣ _６−１０ アリール、または場合によって置換された
五〜十四員ヘテロアリールから選択され、または、Ｚは２個の水素原子を表し；
Ｒ _１ は、＝Ｏ、−ＯＨ、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ _６ であり、ここで、Ｒ _６ は、場合によって
置換されたＣ _１−２０ アルキル、場合によって置換されたＣ _２−２０ アルケニル、場合に
よって置換されたＣ _２−２０ アルキニル、または−（ＣＨ _２ ） _ｍ Ｒ _７ であり、ここで、ｍ
は０または１〜１０までの間の整数であり、および、Ｒ _７ は、場合によって置換されたＣ
_３−７ カルボシクリル、場合によって置換された三〜八員ヘテロシクリル、場合によって
置換されたＣ _６−１０ アリール、または場合によって置換された五〜十四員ヘテロアリー
ルである。］。
（項目３）
代謝症候群に関連した障害が肥満症である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
対象の脂肪細胞を低減する、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
代謝症候群に関連した障害が異脂肪血症である、項目１から４のいずれか一項に記載
の方法。
（項目６）
対象におけるトリグリセリドを低減し、ＬＤＬを低減し、総コレステロールを低減し、
および／またはＨＤＬを増加させる、項目５に記載の方法。
（項目７）
代謝症候群に関連した障害が糖尿病症状である、項目１から６のいずれか一項に記載
の方法。
（項目８）
糖尿病症状が２型糖尿病である、項目７に記載の方法。
（項目９）
血清ブドウ糖を低減し、糖化ヘモグロビンを低減し、血清インスリンを改善し、耐糖能
を改善し、対象のインスリンに対する必要性を低減し、および／または対象の糖尿病合併
症の発生を低減する、項目８に記載の方法。
（項目１０）
対象が、代謝症候群、太り過ぎ、肥満症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリ
グリセリド血症、真正糖尿病、血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、卒中、
脳血管疾患、末梢血管疾患、脂肪肝、膵臓炎、炎症または炎症性疾患、鬱病、および痴呆
症からなる群から選択される疾患、障害または症状に罹っている、または罹る恐れがある
、項目１または２に記載の方法。
（項目１１）
投与経路が経口、非経口または経皮からなる群から選択される、項目１から１０のい
ずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
化合物が時間放出製剤を使用して送達される、項目１から１１のいずれか一項に記載
の方法。
（項目１３）
化合物が、２４時間に約０．５ｍｇから２４時間に約５０ｍｇまでの間の用量で皮下ま
たは静脈内投与される、項目１、２または１２に記載の方法。
（項目１４）
化合物が、２４時間に約０．５ｍｇから２４時間に約５０ｍｇまでの間の用量で経口投
与される、項目１、２または１２に記載の方法。
（項目１５）
化合物が、２４時間に約３ｍｇから２４時間に約５０ｍｇまでの間の用量で皮膚に投与
される、項目１、２または１２に記載の方法。
（項目１６）
化合物またはその活性代謝物のピーク血清濃度が約５０ｐｇ／ｍｌから１０００ｐｇ／
ｍｌの間にある、項目１、２または１２に記載の方法。
（項目１７）
化合物が、式（Ｉ−ａ）の化合物

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、
互変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである、項目１に記載の方法
［式中、

の各場合は、シスまたはトランス配置であってもよい単結合または二重結合を独立して表
し；Ｒ _３ およびＲ _３ ′の各場合は、独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換されたヒドロ
キシル、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ _８ であり、ここで、Ｒ _８ は、場合によって置換されたＣ _{１
−２０} アルキル、場合によって置換されたＣ _２−２０ アルケニル、場合によって置換され
たＣ _２−２０ アルキニル、または−（ＣＨ _２ ） _ｍ Ｒ _９ であり、ここで、ｍは０、または１
から１０までの間の整数であり、Ｒ _９ は、場合によって置換されたＣ _３−７ カルボシクリ
ル、場合によって置換されたＣ _６−１０ アリール、または場合によって置換された五〜十
四員ヘテロアリールであり、または、Ｒ _３ およびＲ _３ ′は結合して＝Ｏを形成し；
Ｙは、場合によって置換されたＣ _１−１０ アルキル、Ｃ _１−１０ ペルハロアルキル、場合
によって置換されたＣ _２−１０ アルケニル、場合によって置換されたＣ _２−１０ アルキニ
ル、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、置換されたチオール、ヒドロキシル、置換された
ヒドロキシル、アミノ、一置換アミノ、および二置換アミノからなる群から選択され；
Ｇは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｙは０、１または２であり；
ｘは０または１であり；
ｎは０または１から５までの整数である。］。
（項目１８）
化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異
性体、多形、互変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである項目１６
に記載の方法。

（項目１９）
化合物が、式（ＩＩ−ａ）

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである、項目２に記載の方法
［式中、

の各場合は、シスまたはトランス配置であってもよい単結合または二重結合を独立して表
し；
Ｒ _３ およびＲ _３ ′の各場合は、独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換されたヒドロキシ
ル、または−Ｏ（ＣＯ）Ｒ _８ であり、ここで、Ｒ _８ は、場合によって置換されたＣ _{１−２
０} アルキル、場合によって置換されたＣ _２−２０ アルケニル、場合によって置換されたＣ
_２−２０ アルキニル、または−（ＣＨ _２ ） _ｍ Ｒ _９ であり、ここで、ｍは０、または１から
１０までの間の整数であり、Ｒ _９ は、場合によって置換されたＣ _３−７ カルボシクリル、
場合によって置換されたＣ _６−１０ アリール、または場合によって置換された五〜十四員
ヘテロアリールであり、または、Ｒ _３ およびＲ _３ ′は結合して＝Ｏを形成し；
Ｙは、場合によって置換されたＣ _１−１０ アルキル、Ｃ _１−１０ ペルハロアルキル、場合
によって置換されたＣ _２−１０ アルケニル、場合によって置換されたＣ _２−１０ アルキニ
ル、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、置換されたチオール、ヒドロキシル、置換された
ヒドロキシル、アミノ、一置換アミノ、および二置換アミノからなる群から選択され；
Ｇは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｙは０、１または２であり；
ｘは０または１であり；
ｎは０または１から５までの整数である。］。
（項目２０）
化合物が、

またその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同
位体に富む誘導体、もしくはプロドラッグである、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
治療有効量の式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物、および場合によって１種また
は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、対象の代謝症候群に関連した障害の全身的な
治療のための医薬品組成物。
（項目２２）
経皮投与に適合した１種または複数の賦形剤をさらに含む、項目２１に記載の組成物。
（項目２３）
医薬品組成物が経皮貼布剤として提供される、項目２２に記載の組成物。
（項目２４）
貼付剤が包括的な時間当たり約０．０５ｍｇから約２ｍｇまでの間の用量を対象の血流
に送達するのに適合した、項目２３に記載の組成物。
（項目２５）
組成物が化合物の時間放出に適合した、項目２１から２４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２６）
組成物が体積当たりの重量で、約０．４％から約１０％までの間の濃度の化合物を含む
、項目２１から２５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２７）
項目２１に記載の医薬品組成物を含むキット、および使用のための説明書。

Claims (13)

1. 糖尿病を治療するための組成物であって、式（Ｉ−ｈ）
   
   の化合物、またはその許容される塩を含む、組成物
   ［式中、
   Ｘは、−ＯＲ _４ であり、ここで、Ｒ _４ は、水素、またはＣ _１−６ アルキルであり；
   Ｒ _３ は、水素、ハロゲン、または−ＯＨであり；
   Ｒ _３ ′は、水素、またはハロゲンであり；
   Ｙは、ハロまたは−ＣＦ _３ であり、ｎは、０または１〜５の整数（両端含む）であり；
   ｘは、０または１であり；
   ｙは、０、１、または２であり；
   
   は、単結合、またはシス配置もしくはトランス配置であってもよい二重結合を表す］。
2. 前記糖尿病が２型糖尿病である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記処置が、血清ブドウ糖を低減し、糖化ヘモグロビンを低減し、血清インスリンを低減し、または耐糖能を改善する、請求項１に記載の組成物。
4. 前記処置が、糖尿病合併症の発生を低減する、請求項１に記載の組成物。
5. 前記糖尿病合併症が、腎症、末梢神経障害、網膜症、アテローム性動脈硬化症、卒中、心筋虚血、感染症、足潰瘍、代謝性アシドーシス、昏睡、または死亡である、請求項４に記載の組成物。
6. 前記化合物が、
   
   またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
7. 前記化合物が、
   
   またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の組成物。
8. 前記化合物が、
   
   またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の組成物。
9. 前記化合物が、
   
   またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の組成物。
10. 前記化合物が、
    
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の組成物。
11. 前記化合物が、徐放性製剤として製剤化される、請求項１に記載の組成物。
12. 前記化合物が、経皮製剤として製剤化される、請求項１に記載の組成物。
13. 前記化合物が、経皮貼付剤として製剤化される、請求項１に記載の組成物。