JP2016518841A - 細胞取り込みの向上のための化合物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
を有する。
Bは、−O−、−S−、−N(RN)−、−Z−P(Z’)(Z’’)O−、−Z−P(Z’)(Z’’)O−Nm−X−、および−Z−P(Z’)(Z’’)O−Nm−Y−から選択され;
MOは、修飾オリゴヌクレオチドであり;
RNは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびベンジルから選択され;
Z、Z’、およびZ’’は、OおよびSからそれぞれ独立して選択され;
それぞれのNは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり;
mは、1〜5であり;
Xは、ホスホジエステル結合およびホスホロチオエート結合から選択され;
Yは、ホスホジエステル結合であり;および
波線は、リンカーおよびリガンドの残部への連結を示す]
を有する。
を有する。
a.構造Ln−リンカー−X−Nm−X−MOを有し、それぞれのLは、独立して、リガンドであり、かつnは、1〜10であり;それぞれのNは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり、かつmは、1〜5であり;それぞれのXは、独立して、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合であり;およびMOは、修飾オリゴヌクレオチドである化合物を形成すること;ならびに
b.それにより、非コンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドに対する修飾オリゴヌクレオチドの効力を改善すること
を含む方法が提供される。
を有する化合物を作製する方法であって、
式IV;
反応性ヒドロキシルを産生するために有効な条件下でDMT基を脱保護するステップ;
逐次ホスホラミダイトカップリングステップを実施してNmを形成するステップ;
逐次ホスホラミダイトカップリングステップを実施して修飾オリゴヌクレオチドを形成するステップ;および
固体担体からコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドを放出させるステップ
を含む方法が提供される。
「標的核酸」は、オリゴヌクレオチドがハイブリダイズするように設計される核酸を意味する。
修飾オリゴヌクレオチドの活性は、修飾オリゴヌクレオチドおよびその標的RNA間で生じ、所望の薬理学的エンドポイントを産生する規定のハイブリダイゼーションイベントに基づく。これが生じるようにするため、ある薬物動態プロセス、例えば、標的細胞または組織へのインタクト薬物の送達、および標的RNAを含有する細胞中への修飾オリゴヌクレオチドの侵入を行わなければならない。修飾オリゴヌクレオチドは、標的細胞もしくは組織への送達および/またはオリゴヌクレオチドの細胞取り込みを改善する1つ以上の部分にコンジュゲートすることができ、これは最終的に効力の向上をもたらす。例えば、化合物の細胞取り込みの増加は、細胞表面受容体についてのリガンドであるコンジュゲートを利用することにより達成することができる。外因性分子(例えば、薬物)にコンジュゲートしているリガンドの、その細胞表面受容体への結合は、コンジュゲート分子の受容体媒介エンドサイトーシスをもたらし、それにより外因性分子の膜貫通輸送を容易にする。例えば、肝細胞への標的化送達は、炭水化物部分を含むコンジュゲートを修飾オリゴヌクレオチドに共有結合させることにより達成することができる。肝細胞の表面上に存在するアシアロ糖タンパク質受容体による炭水化物部分の認識および結合時、コンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドは、細胞膜を越えて肝細胞中に輸送される。この様式で送達を改善することにより、修飾オリゴヌクレオチドの効力を向上させることができる。それというのも、所望の薬理学的エンドポイントを達成するために要求される化合物の用量がより低いためである。
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドの5’末端または3’末端に結合しているコンジュゲート部分を含む。ある実施形態において、化合物は、修飾オリゴヌクレオチドの3’末端に結合しているコンジュゲート部分を含む。ある実施形態において、化合物は、修飾オリゴヌクレオチドの5’末端に結合しているコンジュゲート部分を含む。ある実施形態において、化合物は、修飾オリゴヌクレオチドの3’末端に結合している第1のコンジュゲート部分および修飾オリゴヌクレオチドの5’末端に結合している第2のコンジュゲート部分を含む。
L−X1−Nm−X2−MO;
を有し、
それぞれのLは、リガンドであり;それぞれのNは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり、mは、1〜5であり;X1およびX2は、それぞれ独立して、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合であり;MOは、修飾オリゴヌクレオチドである。ある実施形態において、mは、1である。ある実施形態において、mは、2である。ある実施形態において、mは、2、3、4、または5である。ある実施形態において、mは、3、4、または5である。ある実施形態において、mが1を上回る場合、Nmのそれぞれの修飾または非修飾ヌクレオシドは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合によりNmの隣接修飾または非修飾ヌクレオシドに連結していてよい。ある実施形態において、mは、1であり、X1およびX2は、それぞれホスホジエステルである。
Ln−リンカー−MO;
を有し、
それぞれのLは、独立して、リガンドであり、nは、1〜10であり;MOは、修飾オリゴヌクレオチドである。
Ln−リンカー−X1−Nm−X2−MO;
を有し、
それぞれのLは、独立して、リガンドであり、nは、1〜10であり;それぞれのNは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり、mは、1〜5であり;X1およびX2は、それぞれ独立して、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合であり;MOは、修飾オリゴヌクレオチドである。ある実施形態において、mは、1である。ある実施形態において、mは、2である。ある実施形態において、mは、3、4、または5である。ある実施形態において、mは、2、3、4、または5である。ある実施形態において、mが1を上回る場合、Nmのそれぞれの修飾または非修飾ヌクレオシドは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合によりNmの隣接修飾または非修飾ヌクレオシドに連結していてよい。
Ln−リンカー−X−Nm−Y−MO;
を有し、
それぞれのLは、独立して、リガンドであり、nは、1〜10であり;それぞれのNは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり、mは、1〜5であり;Xは、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合であり;Yは、ホスホジエステル結合であり;MOは、修飾オリゴヌクレオチドである。ある実施形態において、mは、1である。ある実施形態において、mは、2である。ある実施形態において、mは、3、4、または5である。ある実施形態において、mは、2、3、4、または5である。ある実施形態において、mが1を上回る場合、Nmのそれぞれの修飾または非修飾ヌクレオシドは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合によりNmの隣接修飾または非修飾ヌクレオシドに連結していてよい。
Ln−リンカー−Y−Nm−Y−MO;
を有し、
それぞれのLは、独立して、リガンドであり、nは、1〜10であり;それぞれのNは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり、mは、1〜5であり;それぞれのYは、ホスホジエステル結合であり;MOは、修飾オリゴヌクレオチドである。ある実施形態において、mは、1である。ある実施形態において、mは、2である。ある実施形態において、mは、3、4、または5である。ある実施形態において、mは、2、3、4、または5である。ある実施形態において、mが1を上回る場合、Nmのそれぞれの修飾または非修飾ヌクレオシドは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合によりNmの隣接修飾または非修飾ヌクレオシドに連結していてよい。
を含む。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
Bは、−O−、−S−、−N(RN)−、−Z−P(Z’)(Z’’)O−、−Z−P(Z’)(Z’’)O−Nm−X−、および−Z−P(Z’)(Z’’)O−Nm−Y−から選択され;
MOは、修飾オリゴヌクレオチドであり;
RNは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびベンジルから選択され;
Z、Z’、およびZ’’は、OおよびSからそれぞれ独立して選択され;
それぞれのNは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり;
mは、1〜5であり;
Xは、ホスホジエステル結合およびホスホロチオエート結合から選択され;
Yは、ホスホジエステル結合であり;
波線は、リンカーおよびリガンドの残部への連結を示す]
を含む。
Bは、−O−、−S−、−N(RN)−、−Z−P(Z’)(Z’’)O−、−Z−P(Z’)(Z’’)O−Nm−X−、および−Z−P(Z’)(Z’’)O−Nm−Y−から選択され;
MOは、修飾オリゴヌクレオチドであり;
RNは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびベンジルから選択され;
Z、Z’、およびZ’’は、OおよびSからそれぞれ独立して選択され;
それぞれのNは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり;
mは、1〜5であり;
Xは、ホスホジエステル結合およびホスホロチオエート結合から選択され;
Yは、ホスホジエステル結合であり;
それぞれのLは、独立して、リガンドであり;nは、1〜10であり;Sは、足場であり;Q’およびQ’’は、独立して、結合基である]
を含む。
に示す。
を有する。
を含む。
を含む。
エキソヌクレアーゼおよび/またはエンドヌクレアーゼへのインビトロまたはインビボ曝露時、化合物は、化合物全体にわたる種々の位置における開裂を受け得る。このような開裂の産物は、親化合物の活性のいくらかの程度を保持し得、したがって、活性代謝産物とみなされる。したがって、化合物の代謝産物を本明細書に記載の方法において使用することができる。ある実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド(非コンジュゲートまたはコンジュゲート)は、5’末端および/または3’末端における開裂を受け、親修飾オリゴヌクレオチドに対して5’末端および/または3’末端におけるヌクレオチドが1、2、または3つ少ない代謝産物をもたらす。ある実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、5’末端における開裂を受け、5’末端ヌクレオチドを放出し、親修飾オリゴヌクレオチドに対して5’末端におけるヌクレオチドが1つ少ない代謝産物をもたらす。ある実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、5’末端における開裂を受け、2つの5’末端ヌクレオシドを放出し、親修飾オリゴヌクレオチドに対して5’末端におけるヌクレオチドが2つ少ない代謝産物をもたらす。ある実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、3’末端における開裂を受け、3’末端ヌクレオチドを放出し、親修飾オリゴヌクレオチドに対して3’末端におけるヌクレオチドが1つ少ない代謝産物をもたらす。ある実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、3’末端における開裂を受け、2つの3’末端ヌクレオシドを放出し、親修飾オリゴヌクレオチドに対して3’末端におけるヌクレオチドが2つ少ない代謝産物をもたらす。
ある実施形態において、標的RNAは、疾患に関連する。したがって、コンジュゲート修飾オリゴヌクレオチド化合物の対象への投与は、標的RNAに関連する疾患の発生を治療し、予防し、または遅延させ得る。ある実施形態において、疾患は、肝臓細胞中で発現される標的RNAに関連する。ある実施形態において、疾患は、肝細胞中で発現される標的RNAに関連する。ある実施形態において、疾患は、マクロファージ中で発現される標的RNAに関連する。ある実施形態において、疾患は、樹状細胞中で発現される標的RNAに関連する。ある実施形態において、標的RNAは、マイクロRNAである。
本明細書に提供される化合物のいずれかは、標的RNAに相補的なヌクレオ塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含み得る。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、標的RNAは、治療され得る任意の核酸、例として、限定されるものではないが、マイクロRNA、プリマイクロRNA、プレマイクロRNA、プレメッセンジャーRNA、メッセンジャーRNA、長鎖非コードRNA、低分子トランスファーRNA、核内低分子RNA、核小体低分子RNA、低分子リボソームRNA、低分子ヘアピンRNA、内因性アンチセンスRNA、ガイドRNA、超低分子(tiny)非コードRNA、セントロメアにおけるヘテロクロマチンリピートまたは他の染色体起源におけるによりコードされる低分子一本鎖または二本鎖RNA、およびそれらの任意の前駆体であり得る。標的RNAは、コードまたは非コード配列であり得;一本鎖もしくは二本鎖、または部分的な二本鎖特徴を有する一本鎖であり得;メッセンジャーRNA(mRNA)、リボソームRNA(rRNA)、またはトランスファーRNA(tRNA)のイントロンまたはエキソン内で天然に生じ得;内因的に転写され、または外因的に産生され得る。
本明細書に提供される化合物のいずれかは、マイクロRNAに相補的なヌクレオ塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含み得る。
本明細書に記載の任意のヌクレオ塩基配列、例として、限定されるものではないが、実施例および配列表に見出されるものは、核酸へのいかなる修飾からも独立している。したがって、配列番号により定義される核酸は、独立して、1つ以上の糖部分への、1つ以上のヌクレオシド間結合への、および/または1つ以上のヌクレオ塩基への1つ以上の修飾を含み得る。
修飾オリゴヌクレオチドは、当技術分野において公知の自動化固相合成方法により作製することができる。固相合成の間、ホスホラミダイトモノマーを、固体担体に共有結合しているヌクレオシドに連続的にカップリングさせる。このヌクレオシドは、修飾オリゴヌクレオチドの3’末端ヌクレオシドである。典型的には、カップリングサイクルは、4つのステップ:脱トリチル化(酸による5’−ヒドロキシル保護基の除去)、カップリング(担体結合ヌクレオシドまたはオリゴヌクレオチドへの活性化ホスホロアミダイトの結合)、酸化または硫化(酸化剤または硫化剤による新たに形成されたホスファイトトリメスター(trimester)の変換)、およびキャッピング(未反応5’−ヒドロキシル基のアセチル化)を含む。最後のカップリングサイクル後、固体担体結合オリゴヌクレオチドを脱トリチル化ステップに供し、次いでオリゴヌクレオチドを同時に固体担体から放出させ、保護基を塩基から除去する開裂および脱保護ステップを行う。固体担体を濾過により除去し、濾液を濃縮し、得られた溶液をアイデンティティおよび純度について試験する。次いで、例えば、アニオン交換樹脂が充填されたカラムを使用してオリゴヌクレオチドを精製する。
に示される構造を有するGalNAcコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドを作製する方法であって、
式IV;
反応性ヒドロキシルを産生するために有効な条件下でDMT基を脱保護するステップ;
逐次ホスホラミダイトカップリングステップを実施してNmを形成するステップ;
逐次ホスホラミダイトカップリングステップを実施してMOを形成するステップ;
および固体担体からコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドを放出させるステップ
を含む方法が提供される。
ある実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、8〜30個の結合ヌクレオシドからなる。ある実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、15〜30個の結合ヌクレオシドからなる。ある実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、12〜25個の結合ヌクレオシドからなる。ある実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、15〜21個の結合ヌクレオシドからなる。ある実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、15〜19個の結合ヌクレオシドからなる。ある実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、15〜16個の結合ヌクレオシドからなる。ある実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、19〜24個の結合ヌクレオシドからなる。ある実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、21〜24個の結合ヌクレオシドからなる。
本明細書において、コンジュゲート部分に結合している修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物が提供される。修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオ塩基、糖、および/またはヌクレオシド間結合への1つ以上の修飾を含み得る。修飾ヌクレオ塩基、糖、および/またはヌクレオシド間結合は、所望の特性、例えば、細胞取り込みの向上、他のオリゴヌクレオチドまたは核酸標的についての親和性の向上およびヌクレアーゼ存在下の安定性の増加などのため、非修飾形態を上回って選択することができる。
xは、0、1、または2であり;
nは、1、2、3、または4であり;
それぞれのRaおよびRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5〜C7脂環式ラジカル、置換C5〜C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)、またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり;
それぞれのJ1およびJ2は、独立して、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、C1〜C12アミノアルキル、置換C1〜C12アミノアルキル、または保護基である。
が挙げられる。
本明細書に提供される化合物のいずれかは、医薬組成物として調製することができる。
ある実施形態において、対象への投与は、非経口投与を含む。ある実施形態において、対象への投与は、静脈内投与を含む。ある実施形態において、対象への投与は、皮下投与を含む。
標的RNAに関連する疾患のための治療は、2つ以上の治療法を含み得る。したがって、ある実施形態において、本明細書において、標的RNAに関連する疾患を有し、または有する疑いのある対象を治療する方法であって、GalNAcコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドを投与することに加え、少なくとも1つの治療法を施すことを含む方法が提供される。
本明細書に提供される任意の化合物は、キット中に存在し得る。キットは、本明細書に提供される化合物を使用するための説明書も含有し得る。一部の実施形態において、本明細書に提供される化合物は、バイアル内に存在し得る。複数のバイアル、例えば、10個が、例えば、調剤パック中に存在し得る。一部の実施形態において、バイアルは、シリンジにより利用可能であるように製造される。
修飾オリゴヌクレオチドの、その標的RNAの活性に対する効果は、当技術分野において公知の種々の方法により評価することができる。ある実施形態において、これらの方法を使用してインビトロまたはインビボの細胞または組織中のマイクロRNAレベルを定量する。
コンジュゲート修飾オリゴヌクレオチド
GalNAc含有化合物を、図2の構造を表Aに示される修飾オリゴヌクレオチドの3’末端にコンジュゲートすることにより形成した。糖部分、ヌクレオシド間結合、およびヌクレオ塩基を以下のとおり示す:上付き文字「Me」は、5−メチルシトシンを示し;下付き文字が続かないヌクレオシドは、β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;下付き文字「E」が続くヌクレオシドは、2’−MOEヌクレオシドであり;下付き文字「S」が続くヌクレオシドは、S−cEtヌクレオシドであり;下付き文字「L」が続くヌクレオシドは、LNAヌクレオシドであり;それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
AE MeCEAE MeCE MeCEAETETGUSCSACSACSTCSCS(配列番号5)
を有し、上付き文字「Me」は、5−メチルシトシンを示し;下付き文字が続かないヌクレオシドは、β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;下付き文字「E」が続くヌクレオシドは、2’−MOEヌクレオシドであり;下付き文字「S」が続くヌクレオシドは、S−cEtヌクレオシドであり;それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
コンジュゲート短鎖修飾オリゴヌクレオチド
GalNAc含有化合物を、図2の構造を表Eに示される修飾オリゴヌクレオチドの3’末端にコンジュゲートすることにより形成した。糖部分、ヌクレオシド間結合、およびヌクレオ塩基を以下のとおり示す:下付き文字が続かないヌクレオシドは、β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;下付き文字「S」が続くヌクレオシドは、S−cEtヌクレオシドであり;それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
コンジュゲートRNアーゼH修飾オリゴヌクレオチド
本明細書に記載のGalNAcコンジュゲーションアプローチは、タンパク質コードRNAに標的化される修飾オリゴヌクレオチドの効力も改善した。試験オリゴヌクレオチドは、PTEN mRNAに標的化される5−10−5 2’−MOE修飾「ギャップマー」であった。PTEN mRNAへのギャップマー修飾オリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションは、RNアーゼHによるmRNAの開裂をもたらし、こうしてPTEN mRNAのレベルを低減させる。化合物の効力を、PTEN mRNAのレベルを低減させるその能力により評価する。
コンジュゲート修飾オリゴヌクレオチド
抗miR−21修飾オリゴヌクレオチドを、GalNAc含有部分にコンジュゲートしてコンジュゲーションがオリゴヌクレオチドの効力を改善するか否かを決定した。
40601:AECSAETECSAEGETECSTGAUSAAGCSUSAS−PO−A−PO−GalNAc(配列番号8)
40379:AECSAETECSAEGETECSTGAUSAAGCSUSAS−PO−GalNAc(配列番号8)
コンジュゲート短鎖修飾オリゴヌクレオチド
コレステロール含有化合物を、コレステロールを表Rに示される修飾オリゴヌクレオチドの3’末端にコンジュゲートすることにより形成した。糖部分、ヌクレオシド間結合、およびヌクレオ塩基を以下のとおり示す:下付き文字が続かないヌクレオシドは、β−D−デオキシリボヌクレオシドであり;下付き文字「S」が続くヌクレオシドは、S−cEtヌクレオシドであり;それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、但し、ホスホジエステル結合である下付き文字(O)により示されるヌクレオシド間結合を除く。
Claims (91)
- 構造:
Ln−リンカー−X−Nm−X−MO
を有し、
それぞれのLは、独立して、リガンドであり、かつnは、1〜10であり;それぞれのNは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり、かつmは、1〜5であり;それぞれのXは、独立して、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合であり;およびMOは、修飾オリゴヌクレオチドである化合物。 - 構造:
Ln−リンカー−X−Nm−Y−MO
を有し、
それぞれのLは、独立して、リガンドであり、かつnは、1〜10であり;それぞれのNは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり、かつmは、1〜5であり;Xは、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合であり;Yは、ホスホジエステル結合であり;およびMOは、修飾オリゴヌクレオチドである、請求項1に記載の化合物。 - 構造:
Ln−リンカー−Y−Nm−Y−MO
を有し、
それぞれのLは、独立して、リガンドであり、かつnは、1〜10であり;それぞれのNは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり、かつmは、1〜5であり;それぞれのYは、ホスホジエステル結合であり;およびMOは、修飾オリゴヌクレオチドである、請求項1または2に記載の化合物。 - nが1を上回る場合、Ln−リンカーは、構造:
を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - Q’およびQ’’は、ペプチド、エーテル、ポリエチレングリコール、アルキル、C1〜C20アルキル、置換C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、置換C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、置換C2〜C20アルキニル、C1〜C20アルコキシ、置換C1〜C20アルコキシ、アミノ、アミド、ピロリジン、8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸(ADO)、スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート、および6−アミノヘキサン酸からそれぞれ独立して選択される、請求項4に記載の化合物。
- 前記足場は、2、3、4、または5つのリガンドを修飾オリゴヌクレオチドに結合させる、請求項4または5に記載の化合物。
- 前記足場は、3つのリガンドを修飾オリゴヌクレオチドに結合させる、請求項4または5に記載の化合物。
- 構造:
Bは、−O−、−S−、−N(RN)−、−Z−P(Z’)(Z’’)O−、−Z−P(Z’)(Z’’)O−Nm−X−、および−Z−P(Z’)(Z’’)O−Nm−Y−から選択され;
MOは、修飾オリゴヌクレオチドであり;
RNは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびベンジルから選択され;
Z、Z’、およびZ’’は、OおよびSからそれぞれ独立して選択され;
それぞれのNは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり;
mは、1〜5であり;
Xは、ホスホジエステル結合およびホスホロチオエート結合から選択され;
Yは、ホスホジエステル結合であり;および
波線は、前記リンカーおよびリガンドの残部への連結を示す]
を含む、請求項1〜7または85〜91のいずれか一項に記載の化合物。 - nは、1〜5、1〜4、1〜3、または1〜2である、請求項1〜8または85〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- nは、3である、請求項1〜8または85〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのリガンドは、炭水化物、コレステロール、脂質、リン脂質、抗体、リポタンパク質、ホルモン、ペプチド、ビタミン、ステロイド、およびカチオン脂質から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのリガンドは、マンノース、グルコース、ガラクトース、リボース、アラビノース、フルクトース、フコース、キシロース、D−マンノース、L−マンノース、D−ガラクトース、L−ガラクトース、D−グルコース、L−グルコース、D−リボース、L−リボース、D−アラビノース、L−アラビノース、D−フルクトース、L−フルクトース、D−フコース、L−フコース、D−キシロース、L−キシロース、アルファ−D−マンノフラノース、ベータ−D−マンノフラノース、アルファ−D−マンノピラノース、ベータ−D−マンノピラノース、アルファ−D−グルコフラノース、ベータ−D−グルコフラノース、アルファ−D−グルコピラノース、ベータ−D−グルコピラノース、アルファ−D−ガラクトフラノース、ベータ−D−ガラクトフラノース、アルファ−D−ガラクトピラノース、ベータ−D−ガラクトピラノース、アルファ−D−リボフラノース、ベータ−D−リボフラノース、アルファ−D−リボピラノース、ベータ−D−リボピラノース、アルファ−D−フルクトフラノース、アルファ−D−フルクトピラノース、グルコサミン、ガラクトサミン、シアル酸、およびN−アセチルガラクトサミンから選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのリガンドは、N−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、ガラクトサミン、N−ホルミルガラクトサミン、N−プロピオニル−ガラクトサミン、N−n−ブタノイルガラクトサミン、およびN−イソ−ブタノイル−ガラクトサミンから選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- それぞれのリガンドは、N−アセチルガラクトサミンである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 構造:
を有する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。 - X1およびX2の少なくとも一方は、ホスホジエステル結合である、請求項51または15に記載の化合物。
- X1およびX2のそれぞれは、ホスホジエステル結合である、請求項15に記載の化合物。
- mは、1である、請求項1〜17または85〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- mは、2、3、4、または5である、請求項1〜17または85〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- Nmは、N’pN’’であり、それぞれのN’は、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり、かつpは、0〜4であり;およびN’’は、非修飾糖部分を含むヌクレオシドである、請求項1〜19または85〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- pは、0である、請求項20に記載の化合物。
- pは、1、2、3、または4である、請求項20に記載の化合物。
- それぞれのN’は、非修飾糖部分を含む、請求項22のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記非修飾糖部分は、独立して、β−D−リボースまたはβ−D−デオキシリボースである、請求項20〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- N’’は、プリンヌクレオ塩基を含む、請求項20〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- N’は、プリンヌクレオ塩基を含む、請求項20または22〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記プリンヌクレオ塩基は、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、および7−メチルグアニンから選択される、請求項25または26に記載の化合物。
- N’’は、β−D−デオキシリボアデノシンまたはβ−D−デオキシリボグアノシンである、請求項20〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- N’’は、ピリミジンヌクレオ塩基を含む、請求項20〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- N’は、ピリミジンヌクレオ塩基を含む、請求項20または22〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ピリミジンヌクレオ塩基は、シトシン、5−メチルシトシン、チミン、ウラシル、および5,6−ジヒドロウラシルから選択される、請求項29または30に記載の化合物。
- それぞれのnの前記糖部分は、β−D−リボース、β−D−デオキシリボース、2’−O−メトキシ糖、2’−O−メチル糖、2’−フルオロ糖、および二環式糖部分から独立して選択される、請求項1〜31または85〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- それぞれの二環式糖部分は、cEt糖部分、LNA糖部分、およびENA糖部分から独立して選択される、請求項32に記載の化合物。
- 前記cEt糖部分は、S−cEt糖部分である、請求項33に記載の化合物。
- 前記cEt糖部分は、R−cEt糖部分である、請求項33に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオ塩基配列は、標的RNAに相補的である、請求項1〜35または85〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記標的RNAは、マイクロRNAである、請求項36に記載の化合物。
- 前記標的RNAは、メッセンジャーRNAである、請求項36に記載の化合物。
- 前記標的RNAは、プレメッセンジャーRNAである、請求項36に記載の化合物。
- 前記標的RNAは、長鎖非コードRNAである、請求項36に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、第2の修飾オリゴヌクレオチドにハイブリダイズされ、前記第2の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオ塩基配列は、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオ塩基配列に相補的である、請求項38〜41のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記標的RNAは、ヒト標的RNAである、請求項36〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオ塩基配列は、前記標的RNAのヌクレオ塩基配列に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%相補的である、請求項36〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオ塩基配列は、マイクロRNAのヌクレオ塩基配列と部分的に同一である、請求項1〜35または85〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオ塩基配列は、前記マイクロRNAの前記ヌクレオ塩基配列と少なくとも90%、少なくとも95%または100%同一である、請求項44に記載の化合物。
- 前記マイクロRNAは、ヒトマイクロRNAである、請求項41に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、7〜10個、7〜12個、8〜25個、12〜25個、15〜25個、15〜22個、または17〜22個の結合ヌクレオシドからなる、請求項1〜46または85〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を有する少なくとも1つのヌクレオシドを含む、請求項1〜47または85〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシドは、修飾糖部分を含む、請求項1〜47または85〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を有する複数のヌクレオシド、および非修飾糖部分を有する複数のヌクレオシドを含む、請求項1〜48または85〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- それぞれの修飾糖部分は、同一の修飾糖部分である、請求項48〜50のいずれか一項に記載の化合物。
- それぞれの修飾糖部分は、2’−O−メチル糖部分、2’−O−メトキシエチル糖部分、2’−フルオロ糖部分、および二環式糖部分から独立して選択される、請求項48〜51のいずれか一項に記載の化合物。
- それぞれの二環式糖部分は、cEt糖部分およびLNA糖部分から独立して選択される、請求項52に記載の化合物。
- それぞれの非修飾糖部分は、β−D−デオキシリボースおよびβ−D−リボースから独立して選択される、請求項50または50〜53のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、複数の非二環式ヌクレオシドおよび複数の二環式ヌクレオシドを含む、請求項1〜50、52〜54、または85〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- それぞれの非二環式ヌクレオシドは、同一タイプの糖部分を有する、請求項55に記載の化合物。
- 少なくとも2つの非二環式ヌクレオシドは、互いに異なる糖部分を含む、請求項55に記載の化合物。
- それぞれの非二環式ヌクレオシドは、β−D−デオキシリボヌクレオシド、β−D−リボヌクレオシド、2’−O−メチルヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシド、および2’−フルオロヌクレオシドから独立して選択される、請求項55〜57のいずれか一項に記載の化合物。
- それぞれの二環式ヌクレオシドは、同一タイプの糖部分を有する、請求項55〜57のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも2つの二環式ヌクレオシドは、互いに異なる糖部分を有する、請求項55〜57のいずれか一項に記載の化合物。
- それぞれの二環式ヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドから独立して選択され、cEtヌクレオシド、およびLNAヌクレオシド、およびENAヌクレオシドから選択される、請求項59または60に記載の化合物。
- それぞれのcEtヌクレオシドは、S−cEtヌクレオシドである、請求項61に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1つの結合は、修飾ヌクレオシド間結合である、請求項1〜62または85〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合である、請求項1〜62または85〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項63または64に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、修飾ヌクレオ塩基を含む、請求項1〜65または85〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、5−メチルシトシンを含む、請求項1〜65または85〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドのそれぞれのシトシンは、5−メチルシトシンである、請求項1〜65または85〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- 細胞を請求項1〜68または85〜91のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
- 前記細胞は、インビボである、請求項69に記載の方法。
- 前記細胞は、インビトロである、請求項69に記載の方法。
- 前記細胞は、肝臓細胞である、請求項69〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞は、肝細胞である、請求項69〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドの効力を改善する方法であって、
a.構造Ln−リンカー−X−Nm−X−MOを有し、それぞれのLは、独立して、リガンドであり、かつnは、1〜10であり;それぞれのNは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり、かつmは、1〜5であり;それぞれのXは、独立して、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合であり;およびMOは、修飾オリゴヌクレオチドである化合物を形成すること;
b.それにより、非コンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドに対する前記修飾オリゴヌクレオチドの効力を改善すること
を含む方法。 - 構造
を有する化合物を作製する方法であって、
式IV;
反応性ヒドロキシルを産生するために有効な条件下でDMT基を脱保護するステップ;
逐次ホスホラミダイトカップリングステップを実施してNmを形成するステップ;
逐次ホスホラミダイトカップリングステップを実施して前記修飾オリゴヌクレオチドを形成するステップ;および
前記固体担体からコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドを放出させるステップ
を含む方法。 - 対象に請求項1〜68または85〜91のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記対象は、ヒトである、請求項76に記載の方法。
- 前記化合物は、医薬組成物中に存在する、請求項76または77に記載の方法。
- 前記対象は、肝臓細胞中に存在する標的RNAに関連する疾患を有する、請求項76〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 治療法において使用される、請求項1〜68または85〜91のいずれか一項に記載の化合物。
- mは、2である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- pは、1であり、N’およびN’’は、それぞれ、β−D−デオキシリボアデノシンである、請求項21に記載の化合物。
- N’およびN’’は、ホスホジエステル結合により結合している、請求項82に記載の化合物。
- pは、1、2、3、または4であり、およびNmのそれぞれのNは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合により結合している、請求項21に記載の化合物。
-
から選択される構造を含む、請求項4〜7のいずれか一項に記載の化合物。 - それぞれのQ’およびQ’’は、ペプチド、エーテル、ポリエチレングリコール、アルキル、C1〜C20アルキル、置換C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、置換C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、置換C2〜C20アルキニル、C1〜C20アルコキシ、置換C1〜C20アルコキシ、アミノ、アミド、ピロリジン、8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸(ADO)、スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート、および6−アミノヘキサン酸から独立して選択される、請求項85に記載の化合物。
- それぞれのRは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチルから独立して選択される、請求項85または86に記載の化合物。
- それぞれのRは、Hおよびメチルから独立して選択される、請求項87に記載の化合物。
- 少なくとも1つのリガンドは、マンノース、グルコース、ガラクトース、リボース、アラビノース、フルクトース、フコース、キシロース、D−マンノース、L−マンノース、D−ガラクトース、L−ガラクトース、D−グルコース、L−グルコース、D−リボース、L−リボース、D−アラビノース、L−アラビノース、D−フルクトース、L−フルクトース、D−フコース、L−フコース、D−キシロース、L−キシロース、アルファ−D−マンノフラノース、ベータ−D−マンノフラノース、アルファ−D−マンノピラノース、ベータ−D−マンノピラノース、アルファ−D−グルコフラノース、ベータ−D−グルコフラノース、アルファ−D−グルコピラノース、ベータ−D−グルコピラノース、アルファ−D−ガラクトフラノース、ベータ−D−ガラクトフラノース、アルファ−D−ガラクトピラノース、ベータ−D−ガラクトピラノース、アルファ−D−リボフラノース、ベータ−D−リボフラノース、アルファ−D−リボピラノース、ベータ−D−リボピラノース、アルファ−D−フルクトフラノース、アルファ−D−フルクトピラノース、グルコサミン、ガラクトサミン、シアル酸、N−アセチルガラクトサミンから選択される、請求項85〜88のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのリガンドは、N−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、ガラクトサミン、N−ホルミルガラクトサミン、N−プロピオニル−ガラクトサミン、N−n−ブタノイルガラクトサミン、およびN−イソ−ブタノイル−ガラクトサミンから選択される、請求項85〜88のいずれか一項に記載の化合物。
- それぞれのリガンドは、N−アセチルガラクトサミンである、請求項85〜88のいずれか一項に記載の化合物。
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