JP2016517885A - 糖尿病を処置するための注射可能なナノネットワークゲル - Google Patents
糖尿病を処置するための注射可能なナノネットワークゲル Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016517885A JP2016517885A JP2016511809A JP2016511809A JP2016517885A JP 2016517885 A JP2016517885 A JP 2016517885A JP 2016511809 A JP2016511809 A JP 2016511809A JP 2016511809 A JP2016511809 A JP 2016511809A JP 2016517885 A JP2016517885 A JP 2016517885A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- insulin
- particles
- formulation
- glucose
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/44—Oxidoreductases (1)
- A61K38/443—Oxidoreductases (1) acting on CH-OH groups as donors, e.g. glucose oxidase, lactate dehydrogenase (1.1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
Abstract
Description
本願は、2013年4月30日に出願された米国仮特許出願第61/817,752号および2013年8月9日に出願された米国仮特許出願第61/864,069号の利益を主張する。2013年4月30日に出願された米国仮特許出願第61/817,752号および2013年8月9日に出願された米国仮特許出願第61/864,069号は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は一般に、グルコースレベルに応答した治療薬剤、予防薬剤または診断薬剤のためのスマートまたは相互作用的な送達系に関する。
真性糖尿病は、血液中のグルコースの蓄積を伴うグルコース調節の障害である。正常な個体において、インスリンは基本的に、時間当たり0.5〜1.0単位の範囲で通常分泌され、そのレベルは食事後に増加する。食事の後の血液グルコースレベルの上昇に応答して、膵臓は多量の(a bolus of)インスリンを分泌し、これは、細胞中へのグルコースの取り込みを刺激し、肝臓にグルコース産生を低下させるようにシグナル伝達することによって、血液グルコースを正常なレベルへ戻す。食事に応答したインスリン放出には通常2つの段階がある。初期段階(肝グルコース産生の停止に関与している)は、摂食の2〜15分以内に起こるインスリン放出のスパイクである。後期段階の放出は約2時間続く。食間に、肝臓はグリコーゲン貯蔵を取り崩してグルコースを脳や他の組織に提供する。
治療薬剤、予防薬剤または診断薬剤の制御放出のための注射可能なポリマーナノ粒子架橋ネットワーク製剤を開発した。この製剤は、酸分解性ポリマーマトリクス、グルコースなどの生理学的成分に応答する成分、および治療薬剤、予防薬剤または診断薬剤で形成された粒子を含み、第1の複数の粒子は表面に第1の非ゼロ電荷を有し、第2の複数の粒子は表面に第2の反対の非ゼロ電荷を有し、これらの粒子は相互作用して注射可能なポリマーナノ粒子架橋ネットワークを形成し、応答性酸成分は生理学的成分の存在下で酸を生成し、酸はポリマーを分解して治療薬剤、予防薬剤または診断薬剤を放出する。
I.定義
本明細書で使用する「親水性の」は、有機溶媒と比較して、水に対してより高い親和性を有し、したがって水へのより高い溶解度を有する分子を指す。化合物の親水性は、水(または緩衝水溶液)とオクタノール、酢酸エチル、塩化メチレンまたはメチルtert−ブチルエーテルなどの水非混和性有機溶媒との間のその分配係数を測定することによって定量することができる。平衡に達した後、有機溶媒中より水中に、より高い濃度の化合物が存在すれば、その化合物は親水性であるとみなされる。
血液グルコースレベルに応答してインスリンを連続的かつ知的な方法で放出できる人工的な膵臓様の合成閉ループデバイスを開発した。この注射可能なゲル様ナノネットワークは、インスリンの長期間送達のために、マトリクス材料として酸分解性および生体適合性のデキストランなどの材料を使用する。グルコースオキシダーゼを取り込むことによって、ナノネットワークは、高血糖症状態下で効果的に解離することができる。これは、グルコース応答性の仕方での自己調節ベースのインスリン送達系の開発に適している。
ペイロードを有するナノネットワークは皮下注射によって直接投与することができる;
小さなナノ粒子のサイズならびにナノネットワークの多孔質構造は、試薬の完全な接触ならびに容易な拡散のために、大きな表面積を提供する;
ナノネットワーク構造は、ほぼゼロ次の動力学で薬物放出を調整することができる;
ナノネットワークを介したペイロード(インスリン)の封入効率は高い(すなわち、40〜60%);および
マトリクス材料の分解性を調整して、放出プロファイルを調整することができる。
バルクポリマーマトリクスは、高度に生体適合性および生分解性であるべきである。バルクポリマーマトリクスは、1つまたは複数の外部刺激に対して応答性である生分解速度を有するべきである。外部刺激は、pH、温度、1つもしくは複数の化学剤または酵素剤の濃度、放射線等を含むことができる。好ましい一連の実施形態では、バルクポリマーマトリクスの生分解速度は、局所pHに対して応答性である。
一部の実施形態では、バルクポリマーマトリクスは、目的の外部刺激に対して応答性である分解速度を有する。例えば、特定の酵素を検出したら生物活性薬剤を送達するように設計された組成物は、その特定の酵素の存在によって増加する生分解速度を有するポリマーを含むことができる。他の実施形態では、その組成物は、所望の刺激を、ポリマーマトリクスの生分解に影響を及ぼす局所的な変化に転換させる応答性シグナル伝達手段を含むことができる。例えば、pH応答性ポリマーマトリクスを含む組成物は、特定の被検体の存在を検出し、応答してpHを局所的に変化させることができるシグナル伝達手段を含むことができる。好ましい実施形態では、組成物は、グルコース濃度に応答して1つまたは複数のパラメーターを局所的に変化させることができるグルコース応答性シグナル伝達手段を含む。例えば、pH応答性ポリマーマトリクス、および血液グルコースレベルに応答してpHを局所的に変化させることができるシグナル伝達成分を含む組成物を提供する。
一部の実施形態では、粒子を、表面改質剤でコーティングする。表面改質剤を、ある電荷を有する粒子を作製するためか、あるいは、異なる電荷を有する粒子を作製するため、すなわち、2つまたはそれ超の複数の粒子を作製するために、塗布することができるが、ここで、1つの複数の粒子が、より大きな強度の電荷(より強い負またはより強い正の)を有し得るか、または、異なる複数の粒子と比較して反対の電荷を有することができる。図1Aおよび図1Bに示すように、反対電荷のナノ粒子を、ゲルを作製するために使用することができる。表面改質剤は、本来的に、小分子、オリゴマーの分子またはポリマーの分子であってよい。表面改質剤は、電荷、電荷密度、ゼータ電位、機械的強度、剛性、色、表面粗度、磁気モーメント、または表面の部分の存在および密度に関連した1つもしくは複数の特性を改質することができる。その部分は、粒子間に、特異的または非特異的な誘引(結合)相互作用を生み出す部分を含むことができる。例示的な部分は、リガンドおよびアクセプター対、例えば抗原/抗体対、水素結合ドナーおよび水素結合アクセプター、ならびに架橋性部分を含むことができる。例えば、第1の複数の粒子は、複数のアクセプター部分を提供する表面改質剤を有することができ、ここで、第2の複数の粒子は、アクセプターを特異的に結合する複数の標的リガンドを提供する表面改質剤を有することができ、それによって、異なる粒子間に強い誘引相互作用を生み出すことができる。同様に、複数の水素結合ドナーを提供する表面を有する粒子は、複数の水素結合アクセプターを提供する粒子に対して強い誘引相互作用を有する。
本明細書に記載する組成物は、1つもしくは複数の治療薬剤、予防薬剤または診断薬剤の、応答性がありかつ/または制御された送達のために使用することができる。一部の実施形態では、これらの組成物は単一の治療薬剤、予防薬剤または診断薬剤、すなわちインスリンだけを含む。他の実施形態では、複数の薬剤を、応答性のある仕方または制御された仕方で、一緒にまたは独立に送達することができる。例えば、一部の実施形態では、第1の治療薬剤、予防薬剤または診断薬剤の継続的な持続放出を提供し、同時に、特定の刺激に対して応答性のある第2の治療薬剤、予防薬剤または診断薬剤の放出を提供することが有利であり得る。そうした実施形態では、第1の薬剤を、当技術分野で公知のような標準的な持続放出ポリマーマトリクスを含むポリマー粒子中に組み込むことができる。第2の薬剤は、本明細書に記載するような応答性ポリマーマトリクスを含むポリマー粒子中に組み込むことができる。糖尿病の処置における、特定の非限定的な例について、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤などの糖尿病用医薬の継続した送達を提供し、同時に、検出された血液グルコースレベルの増加に応答してインスリンの送達を提供することが望ましい場合がある。一部の実施形態では、これは、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤を封入した持続放出粒子(すなわち、PLGA粒子)と、インスリンを封入したグルコース応答性粒子(本明細書での実施例に記載されている改質デキストラン粒子など)の両方を含むネットワークゲル組成物を提供することによって遂行される。
通常の未修飾インスリンは生理学的pHで可溶性である。等電点ををシフトさせた類似体が作製されており、それによりこれらは溶解平衡で存在し、そこにおいて大部分は析出するが徐々に血流中に溶解して最終的には腎臓によって排出される。これらのインスリン類似体は、インスリンの基礎レベルを置き換えるために使用され、最大で24時間にわたって有効であり得る。しかし、インスリンデテミルなどの一部のインスリン類似体は、初期のインスリン変種のような脂肪ではなくアルブミンと結合し、長期間の使用(例えば、10年超)による結果は全く発表されていない。
例示的な糖尿病用医薬には、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、チアゾリジンジオン、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤またはDPP−4阻害剤が含まれる。スルホニル尿素は、膵臓のベータ細胞を刺激して、より多くのインスリンを放出する。クロルプロパミド(Diabinese)は、現在でも使用されている唯一の第一世代のスルホニル尿素である。第二世代のスルホニル尿素は第一世代薬物より、少ない用量で使用される。3つの第二世代薬物:グリピジド(GlucotrolおよびGlucotrol XL)、グリブリド(Micronase、GlynaseおよびDiabeta)およびグリメピリド(Amaryl)がある。メグリチニドは、やはりベータ細胞を刺激してインスリンを放出させる薬物である。レパグリニド(Prandin)およびナテグリニド(Starlix)はメグリチニドである。メトホルミン(Glucophage)はビグアニドである。ビグアニドは、主に、肝臓によって産生されるグルコースの量を減少させることによって、血液グルコースレベルを低下させる。ロシグリタゾン(Avandia)およびピオグリタゾン(ACTOS)は、チアゾリジンジオンと称される薬物のグループに入る。これらの薬物は、インスリンが、筋肉や脂肪の中でより良く機能するのを助け、また、肝臓におけるグルコース産生も低下させる。DPP−4阻害剤は、低血糖症を引き起こさずに、A1Cを改善するのを助ける。これらは、体内における天然由来化合物、GLP−1の分解を防止することによって機能する。GLP−1は、体内の血液グルコースレベルを低下させるが、非常に急速に分解する。そのため、薬物自体として注射された場合には十分に機能しない。GLP−1を分解させる過程に介入することによって、DPP−4阻害剤は、それを体内でより長期に活性を保ち、それが高くなったときだけ、血液グルコースレベルを低下させるようにする。シタグリプチン(JANUVIA)およびサキサグリプチン(ONGLYZA)は、現在販売されている2つのDPP−4阻害剤である。
本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」は、非毒性の不活性固体、半固体または液体フィラー、賦形剤、封入材料または任意の種類の製剤化助剤を意味する。Gennaroによる編集の、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing、Easton、Pa.、1995年は、医薬組成物の製剤化、およびその調製のための公知の技術において使用される様々な担体を開示している。
A.ナノネットワークゲルの作製方法
相互作用して安定な三次元の足場を形成するナノ粒子またはミクロ粒子などの逆に荷電した粒子を使用してコロイド状ナノネットワークゲルを加工することができる。すなわち、コロイドゲルを、モールドしかつ/または成形して、様々な用途のための応答性薬物送達足場にすることができる。この成形は、安定な構造を形成させるために埋め込みの前に実施することができ、また、インサイチュで安定な構造を形成させるために埋め込みの間に実施することもできる。足場は、形状特異的な組織足場の加工が容易になるように、せん断下での所望の程度の展性(malleability)および強い静的付着性(static cohesion)を有して形作ることができる。また、荷電ポリマーを、製造工程の間に荷電粒子の1つに代えて用いて、荷電粒子および逆に荷電したポリマーを有するコロイドゲルを作製することができる。したがって、本明細書での記載は、荷電ポリマーで置き換えられた1つの荷電粒子を含むことができる。
コロイド状ゲルマトリクスの粒子は、刺激または状態に応答して放出される少なくとも1つの治療薬剤、予防薬剤または診断薬剤、好ましくは、血液グルコースレベルが増加するのに応答して放出されるインスリンを含む。コロイドゲルマトリクスは、第1のセットの粒子中に含まれるまたはその上に配置される追加の治療薬剤、予防薬剤または診断薬剤も含むことができる(またはいずれかの電荷)。治療薬剤、予防薬剤または診断薬剤は、連結された粒子間の間隙の空間中に配置されていてもよい。得られる足場を、所望濃度の薬剤をもたらすように配置して追加の治療薬剤、予防薬剤または診断薬剤を放出することができる。必要に応じて、第2のセットの粒子は、その薬剤を実質的に欠いてよいか、または、第2の薬剤を含むことができる。第2の薬剤が、第2のセットの粒子中に含まれているかまたはその上に配置されている場合、第1の薬剤のその第1の所望濃度と同じかまたは異なっている第2の薬剤の所望濃度を生み出すように、足場を配置して、第2の薬剤を放出することができる。異なる薬剤は、正の粒子と負の粒子の両方の中にあるか、または別個の粒子の中であってよく、制御されかつ/または応答性の仕方で放出することができる。例えば、正の粒子は第1の薬剤を含むことができ、負の粒子は第2の薬剤を含むことができる。また、正の粒子は、2つ以上のタイプの薬剤を含むこともできる。さらに、同じ治療薬剤、予防薬剤または診断薬剤が、正の粒子と負の粒子の両方の中にあってよい。これは、多様で複雑な構造の粒子を可能にし、その結果、1つもしくは複数の治療薬剤、予防薬剤または診断薬剤の所望の放出プロファイルを得ることができ、1つもしくは複数の刺激、1つもしくは複数の分子、例えば血液グルコースの濃度の変化、pHの変化または温度の変化などに応答することができる。さらに、1つのタイプの薬剤を有する粒子を、コロイドゲルマトリクスの一方の側に優先的に配置することができ、異なるタイプの薬剤をそのマトリクスの異なる側または部分に配置することができる。異なる薬剤を有する異なる粒子の構造は、1つのタイプの粒子をモールド中の1つの位置に、異なるタイプの粒子を異なる位置に配置することによって、製造工程の間に遂行することができる。したがって、いくつかの異なるタイプの粒子の数は、複数の異なるタイプの治療薬剤、予防薬剤または診断薬剤をその足場に提供するように、それぞれ生物活性薬剤を有することができる。
剤形は、薬学的に使用できる調製物に加工するのを容易にする公知の添加剤や助剤を含む1つまたは複数の生理学的に許容される担体を使用して、慣用的な方法で製剤化することができる。一実施形態では、注射する前は、その製剤は懸濁液の形態にある。
A.投与方法
製剤は、皮下、筋肉内または皮内に投与することができる。好ましい実施形態では、製剤を皮下注射する。一部の実施形態では、ゲルは、せん断条件下で予め形成された、注射可能なものである。そうした実施形態では、標準的な注射針を使用してゲルを注射することができる。一部の実施形態では、例えば第1および第2の複数の粒子をインサイチュで組み合わせてゲルを形成させることによって、または熱、UVなどの光もしくはゲルを形成するいくつかの他の外部刺激を加えるとゲルを形成する粒子を組み合わせることによって、ゲルをインサイチュで形成させる。例えば、熱を加えるか、または一部の実施形態では、単に生理学的温度に上昇させることによって、熱的に活性化した架橋剤でコーティングした粒子を、インサイチュでゲル化させることができる。
応答性薬物送達足場またはゲルを含む組成物および製剤を、応答的な仕方で、治療薬剤、予防薬剤または診断薬剤の送達を必要とする患者に投与することができる。好ましい一連の実施形態では、その患者は、血液グルコースレベルの増加に応答して、すなわち糖尿病のために、治療薬剤の投与を必要としている。
m−デキストランの調製
簡単に述べると、1.0gのデキストラン(Mn約9〜11kDa)を火炎乾燥した丸底フラスコに加え、窒素でパージした。10mLの無水ジメチルスルホキシドをフラスコに加え、デキストランが完全に溶解するまで撹拌した。ピリジニウムp−トルエンスルホネート(PPTS、15.6mg、0.062mmol)をこの溶液に加え、続いて2−エトキシプロペン(4.16mL、37mmol)を加えた。反応混合物を、窒素で手短にパージし、次いで反応物の蒸発を防ぐためにパラフィルムで密封した。反応物を室温で30分間撹拌し、m−デキストランを得た。その時点で、反応物を、1mLのトリエチルアミンを加えてクエンチした。次いで混合物を析出させ、塩基性水(pH=約8)で3回洗浄して望ましくない分解を防止し、遠心分離により(8000rpm、15分)収集した。生成物を凍結乾燥して残留水を除去し、白色固体を得た。IR(KBr、cm−1):3485、2971、2862、1471、1374、1246、1203、1047、806、746、549。1H NMR (400MHz, CDCl3): 5.21 (br, 1H), 4.87 (br, 1H), 4.10−3.70 (br, 12H), 3.46 (br, 4H), 1.30 (br, 16H), 1.11 (br, 8H)。
グルコース応答性ナノ粒子およびナノネットワークゲルの調製
材料および方法
デキストランナノ粒子は、改良された二重エマルジョン(水中油中水型)溶媒蒸発/抽出法によって調製した。簡単に述べると、240mgのm−デキストランを含む5.8mLの有機相(ジクロロメタン(DCM))を、45サイクル(60%のデューティサイクルでそれぞれ1秒)の超音波処理によって、35mgのヒト組み換えインスリン(Invitrogen、USA)だけを含むか、または3.5mgの酵素(4:1のグルコースオキシダーゼとカタラーゼとの重量比)と一緒に含む0.5mLの水相で乳化した。続いて、一次エマルジョンを25mLのキトサンまたはアルギネート水溶液(1%)に直ちに注ぎ、45サイクルの超音波処理にかけた。次いで、この二重エマルジョンを、150mLのキトサン(Mn:612kDa;脱アセチル化度:96.1%)またはアルギネート(Mw:1.6×105)水溶液(0.2%)に移した。混合した懸濁液を室温で撹拌し、蒸発によりDCMを除去した。2時間後、得られたナノ粒子を、10,000rpmで遠心分離して蒸留水中に懸濁させる手順を3回繰り返すことによって、清浄化し収集した。生成物を凍結乾燥により乾燥させ、4℃で保存した。ナノネットワークゲルを得るために、キトサンまたはアルギネートでコーティングしたナノ粒子を別々に脱イオン水(w/v=20%)中に分散させ、浴型ソニケーター(sonitator)中で2分一緒に混合した(w/w=1/1)。作製したナノネットワークゲルを、3000rpmで3分の遠心分離にかけることによって、収集し4℃で保存した。
結果
In vitroでの放出試験
材料および方法
ナノネットワークのグルコース応答性解離を試験するために、ゲルを微小遠心分離管に収集し、高血糖レベル(400mg dL−1)と正常レベル(100mg dL−1)の両方で、グルコースの非存在下または存在下、PBS溶液とともにインキュベートした。
高血糖溶液に曝露されたナノネットワーク材料は、経時的に徐々に解離した。8時間後、インキュベートした溶液は、改質デキストランの天然デキストランへの完全な加水分解によって透明になった。その一方で、インキュベーション溶液の記録されたpH値は、ネットワークの分解が、7.4から4.2への溶液pHの低下と相関していることを立証しており、これにより、グルコースのグルコン酸への酵素的変換を確認された。対照的に、対照試料の両方(グルコースなしと100mgのdL−1グルコース)は、8時間の時間経過で観察可能な解離を示さなかった。これは、溶液pHの変化がないことと一致した(図3)。さらに、低いせん断速度でのナノネットワークの粘度は、高血糖条件に曝露した場合、pHが低下するのにしたがった高分子電解質の電荷の変化に起因して凝集力が低下した結果として、徐々に低下した(図5)。ナノネットワークからの放出インスリンの全体的な高次構造は、円偏光二色性(CD)スペクトルによって実証されている天然インスリンの高次構造に維持された。
STZ誘発糖尿病マウスにおけるin vivoでの試験
材料および方法
糖尿病処置のためのインスリンロードされたナノネットワークの効能を、STZ誘発成体糖尿病マウス(雄C57B6、Jackson Lab、USA)における血糖症の評価によってin vivoで評価した。MITの比較医学系(MIT’s Division of Comparative Medicine)の監督のもとで、NIT実験動物ケア原則(NIT’s Principles of Laboratory Animal Care)に従って、マウスをケアした。
糖尿病処置のための、インスリンロードしたナノネットワークの効能を試験するため、ストレプトゾトシン(STZ)誘発糖尿病マウス31匹に、PBS溶液、ヒト組み換えインスリン溶液、インスリンおよび酵素をロードされたナノネットワーク(NN(E+I))、インスリンだけをロードされたナノネットワーク(NN(I))および酵素だけをロードされたナノネットワーク(NN(E))を皮下注射した。次いで、各群における投与されたマウスの血液グルコース(BG)レベルを経時的に監視した。NN−EIの1回の注射で処置された糖尿病マウスのBGレベルを、高血糖状態または低血糖状態のピークなしで、正常血糖(<200mg/dL)範囲に最大で10日間安定的に維持した。
当業者は、慣行的な実験、本明細書に記載する本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物のみの使用で、理解するか、または確認することができよう。そうした均等物は以下の特許請求の範囲によって包含されるものとする。
Claims (20)
- 治療薬剤、予防薬剤または診断薬剤の制御放出のための注射可能なポリマーナノ粒子架橋ネットワーク製剤であって、
酸分解性ポリマーマトリクス、
応答性シグナル伝達成分、および
治療薬剤、予防薬剤または診断薬剤
を含む粒子を含み、
第1の複数の該粒子が表面に第1の非ゼロ電荷を有し、第2の複数の該粒子が表面に第2の反対の非ゼロ電荷を有し、それらが相互作用して注射可能なポリマーナノ粒子架橋ネットワークを形成し、
該応答性シグナル伝達成分が生理学的成分の存在下で酸を生成し、該酸が該ポリマーを分解して該治療薬剤、予防薬剤または診断薬剤を放出する製剤。 - 前記薬剤が、インスリンもしくはインスリン類似体またはインスリン濃度を増加させる薬剤である、請求項1に記載の製剤。
- 前記応答性シグナル伝達成分が、グルコースオキシダーゼおよびカタラーゼを含む、請求項2に記載の製剤。
- グルコースオキシダーゼおよびカタラーゼの酸分解性ポリマーマトリクスに対する比(w/w)が1:100〜1:15である、請求項3に記載の製剤。
- 前記グルコースオキシダーゼとカタラーゼが4:1の比(w/w)で存在する、請求項4に記載の製剤。
- その表面に正電荷を有する前記第1の複数の粒子と、その表面に負電荷を有する前記第2の複数の粒子が相互作用してゲルを形成する、請求項1に記載の製剤。
- 前記第1の複数の粒子中の該粒子のゼータ電位および前記第2の複数の粒子中の該粒子のゼータ電位が、5〜15mVの大きさを有する、請求項6に記載の製剤。
- 前記第1の複数の粒子中の前記粒子が、表面改質剤をさらに含む、請求項6に記載の製剤。
- 前記表面改質剤が、キトサンまたはアルギネートである、請求項8に記載の製剤。
- 前記粒子が、350nm未満の流体力学的半径を有する、請求項1に記載の製剤。
- 前記酸分解性ポリマーマトリクスが、架橋性ポリマーおよび酸分解性架橋剤を含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記酸分解性ポリマーマトリクスが、複数の加水分解可能な部分を有するポリマーを含む、請求項1に記載の製剤。
- 高血糖状態下で解離し、通常のグルコースレベルで実質的に解離しない、請求項2に記載の製剤。
- 400mg/dLのグルコース濃度で8時間後に解離する、請求項13に記載の製剤。
- 正常なグルコースレベルで15時間後に実質的に解離しない、請求項13に記載の製剤。
- グルコース濃度が正常な状態と高血糖状態の間で周期的に変動する場合、インスリンまたはインスリン類似体またはインスリン濃度を増加させる薬剤の放出が脈動的である、請求項13に記載の製剤。
- 投与を必要とする個体に有効量の請求項1〜16のいずれか一項に記載の製剤を投与するステップを含む、処置を必要とする患者を処置する方法。
- 前記薬剤が、インスリンもしくはインスリン類似体またはインスリン濃度を増加させる薬剤であり、前記個体が1型または2型の糖尿病を有する、請求項17に記載の方法。
- 正常血糖、正常な糖化アルブミンレベルまたはより高いボディコンディションスコアを維持するために、前記製剤を投与するステップを含む、請求項18に記載の方法。
- 血液グルコース濃度を70〜130mg/dLまたは90〜110mg/dLの間で維持するのに有効な量で投与される、請求項19に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361817752P | 2013-04-30 | 2013-04-30 | |
US61/817,752 | 2013-04-30 | ||
US201361864069P | 2013-08-09 | 2013-08-09 | |
US61/864,069 | 2013-08-09 | ||
PCT/US2014/035927 WO2014179344A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-04-29 | Injectable nano-network gels for diabetes treatment |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016517885A true JP2016517885A (ja) | 2016-06-20 |
JP2016517885A5 JP2016517885A5 (ja) | 2017-06-15 |
Family
ID=51843897
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016511809A Pending JP2016517885A (ja) | 2013-04-30 | 2014-04-29 | 糖尿病を処置するための注射可能なナノネットワークゲル |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160067190A1 (ja) |
EP (1) | EP2991673A4 (ja) |
JP (1) | JP2016517885A (ja) |
KR (1) | KR20160024853A (ja) |
CN (1) | CN105813652A (ja) |
AU (1) | AU2014260024B2 (ja) |
BR (1) | BR112015027561A8 (ja) |
HK (2) | HK1221415A1 (ja) |
MX (1) | MX2015015079A (ja) |
RU (1) | RU2015151135A (ja) |
WO (1) | WO2014179344A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020512283A (ja) * | 2016-12-05 | 2020-04-23 | ノース カロライナ ステート ユニバーシティNorth Carolina State University | コアシェル型マイクロニードル装置及びその使用 |
JP2021509671A (ja) * | 2018-01-03 | 2021-04-01 | ペン.ステート.リサーチ.ファウンデーション | 新生児抗痙攣薬としてのグルコースオキシダーゼ組成物 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL3233174T3 (pl) * | 2014-12-19 | 2021-08-30 | Kemin Industries, Inc. | Wewnątrzgałkowe dostarczanie bioaktywnych cząsteczek za pomocą jontoforezy |
CN104740641B (zh) * | 2015-04-08 | 2019-02-01 | 烟台大学 | 一种糖敏感的缓控释微球组合物及其制备方法 |
MX2017013337A (es) | 2015-04-21 | 2018-04-20 | Univ North Carolina State | Sistema de suministro de insulina sensible a la glucosa usando nanocompuestos sensibles a la hipoxia. |
JP6757464B2 (ja) * | 2016-07-21 | 2020-09-16 | ボストン サイエンティフィック サイムド,インコーポレイテッドBoston Scientific Scimed,Inc. | 注射用組成物 |
WO2018085809A1 (en) | 2016-11-07 | 2018-05-11 | North Carolina State University | Patch loaded with dual-sensitive vesicles for enhanced glucose-responsive insulin delivery |
CN106668840B (zh) * | 2017-02-10 | 2020-02-14 | 南通大学 | 一种胰岛素控释药物及其制备方法与应用 |
WO2019055594A1 (en) * | 2017-09-13 | 2019-03-21 | North Carolina State University | BRUSHING ADIPOSE TISSUE INDUCED LOCALLY BY MICRO-NEEDLE STAMPS FOR THE TREATMENT OF OBESITY |
US11813352B2 (en) | 2017-11-21 | 2023-11-14 | North Carolina State University | Charge-switchable polymeric depot for glucose-triggered insulin delivery with ultrafast response |
CN111195238A (zh) * | 2018-10-31 | 2020-05-26 | 南方医科大学 | 一种用于胰岛素口服递送的聚电解质复合物 |
WO2020219880A2 (en) * | 2019-04-25 | 2020-10-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Cyclodextrin supramolecular scaffolds and uses thereof |
CN116474162A (zh) * | 2023-04-28 | 2023-07-25 | 吉林大学 | 一种用于糖尿病慢性创伤修复的自修复水凝胶的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007537249A (ja) * | 2004-05-13 | 2007-12-20 | ウニベルジテート ユートレヒト ホールディング ベーフェー | 荷電ポリマーを含むゲル組成物 |
JP2010031003A (ja) * | 2008-07-01 | 2010-02-12 | Nitto Denko Corp | 表面被覆微粒子の医薬組成物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5359030A (en) * | 1993-05-10 | 1994-10-25 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
EP0910412B1 (en) * | 1996-07-01 | 2003-04-23 | Universiteit Utrecht | Hydrolysable hydrogels for controlled release |
WO2004056311A2 (en) * | 2002-12-17 | 2004-07-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Stimuli-responsive systems for controlled drug delivery |
WO2006088473A2 (en) * | 2004-04-23 | 2006-08-24 | Panduranga Rao Koritala | Microcapsules and nanocapsules for the transmucosal delivery of therapeutic and diagnostic agents |
TWI394580B (zh) * | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
-
2014
- 2014-04-29 BR BR112015027561A patent/BR112015027561A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-04-29 AU AU2014260024A patent/AU2014260024B2/en not_active Ceased
- 2014-04-29 JP JP2016511809A patent/JP2016517885A/ja active Pending
- 2014-04-29 KR KR1020157034126A patent/KR20160024853A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-04-29 WO PCT/US2014/035927 patent/WO2014179344A1/en active Application Filing
- 2014-04-29 CN CN201480037463.3A patent/CN105813652A/zh active Pending
- 2014-04-29 MX MX2015015079A patent/MX2015015079A/es unknown
- 2014-04-29 US US14/787,652 patent/US20160067190A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-29 RU RU2015151135A patent/RU2015151135A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-04-29 EP EP14792285.0A patent/EP2991673A4/en not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-08-12 HK HK16109650.4A patent/HK1221415A1/zh unknown
- 2016-09-08 HK HK16110684.2A patent/HK1222546A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007537249A (ja) * | 2004-05-13 | 2007-12-20 | ウニベルジテート ユートレヒト ホールディング ベーフェー | 荷電ポリマーを含むゲル組成物 |
JP2010031003A (ja) * | 2008-07-01 | 2010-02-12 | Nitto Denko Corp | 表面被覆微粒子の医薬組成物 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JOURNAL OF BIOMEDICAL MATERIALS RESEARCH, vol. 96, no. 3, JPN6018006666, 2011, pages 520 - 527, ISSN: 0003858376 * |
MACROMOLECULAR RAPID COMMUNICATIONS, vol. 33, JPN6018006664, 2012, pages 1852 - 1860, ISSN: 0003858374 * |
ORGANOGENSIS, vol. 6, no. 3, JPN6018006665, 2010, pages 173 - 180, ISSN: 0003858375 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020512283A (ja) * | 2016-12-05 | 2020-04-23 | ノース カロライナ ステート ユニバーシティNorth Carolina State University | コアシェル型マイクロニードル装置及びその使用 |
JP7232526B2 (ja) | 2016-12-05 | 2023-03-03 | ノース カロライナ ステート ユニバーシティ | コアシェル型マイクロニードル装置及びその使用 |
US11697007B2 (en) | 2016-12-05 | 2023-07-11 | North Carolina State University | Core-shell microneedle devices and uses thereof |
JP2021509671A (ja) * | 2018-01-03 | 2021-04-01 | ペン.ステート.リサーチ.ファウンデーション | 新生児抗痙攣薬としてのグルコースオキシダーゼ組成物 |
JP7381469B2 (ja) | 2018-01-03 | 2023-11-15 | ザ、ペン、ステート、リサーチ、ファウンデーション | 新生児抗痙攣薬としてのグルコースオキシダーゼ組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2014260024A1 (en) | 2015-11-19 |
EP2991673A4 (en) | 2016-12-21 |
RU2015151135A (ru) | 2017-06-02 |
US20160067190A1 (en) | 2016-03-10 |
MX2015015079A (es) | 2016-07-05 |
CN105813652A (zh) | 2016-07-27 |
HK1221415A1 (zh) | 2017-06-02 |
KR20160024853A (ko) | 2016-03-07 |
EP2991673A1 (en) | 2016-03-09 |
BR112015027561A2 (pt) | 2017-07-25 |
WO2014179344A1 (en) | 2014-11-06 |
AU2014260024B2 (en) | 2016-09-15 |
BR112015027561A8 (pt) | 2019-12-24 |
HK1222546A1 (zh) | 2017-07-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2014260024B2 (en) | Injectable nano-network gels for diabetes treatment | |
US20220160841A1 (en) | Glucose-responsive insulin delivery microneedle system | |
Wong | Chitosan and its use in design of insulin delivery system | |
US9339529B2 (en) | Glucose-responsive microgels for closed loop insulin delivery | |
Chen et al. | Improving long-term subcutaneous drug delivery by regulating material-bioenvironment interaction | |
JP2007517023A (ja) | 水溶性薬物を含有する経口投与用ナノ粒子組成物及びその製造方法 | |
JP2008524235A (ja) | オクトレオチド化合物の徐放性送達処方物 | |
Luaces-Rodriguez et al. | Intravitreal anti-VEGF drug delivery systems for age-related macular degeneration | |
CN103622902B (zh) | 一种温敏凝胶药物制剂及其制备方法 | |
US8449915B1 (en) | Pharmaceutical composition of nanoparticles | |
Li et al. | Advances in subcutaneous delivery systems of biomacromolecular agents for diabetes treatment | |
Vhora et al. | Applications of polymers in parenteral drug delivery | |
JP2009523791A (ja) | 1.0〜100kDaの分子量を有するデキストランを含む薬剤及びその調製方法 | |
Yadav et al. | Modulation of physicochemical properties of polymers for effective insulin delivery systems | |
Dehghani et al. | An insight into the polymeric nanoparticles applications in diabetes diagnosis and treatment | |
Jiang et al. | Particle carriers for controlled release of peptides | |
CN110179997B (zh) | 一种用于糖尿病治疗的纳米药物载体及其组合药物 | |
Patra et al. | Stimuli-responsive polymers for treatment of diabetes mellitus | |
Tippani et al. | Administration of Nano Drugs in the Treatment of Diabetes Mellitus | |
Jost et al. | New developments in oral insulin delivery | |
da Fonseca | Establishment of bioengineered glucose-responsive nanoparticles for type 2 diabetes mellitus therapy | |
SHARMA et al. | RECENT APPROACHES IN GLUCOSE RESPONSIVE INSULIN DELIVERY SYSTEM | |
Baieli et al. | 3 Biomedical applications of hydrogels in the form of nano-and microparticles | |
Kargar | The use of polymers to enhance the delivery of antidiabetic drugs | |
KR20070031931A (ko) | 하전된 폴리머를 포함하는 겔 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170425 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170425 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180226 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180525 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20180525 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180814 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190304 |