CN104740641B - 一种糖敏感的缓控释微球组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种糖敏感的缓控释微球组合物及其制备方法，将治疗糖尿病的药物与葡萄糖氧化酶（GOD)、过氧化氢酶(POD)一起包埋于微球内。以胰岛素为例，当体内葡萄糖浓度升高时，会扩散进入微球表面，葡萄糖会被球内的GOD氧化成葡萄糖酸，环境中的pH会降低至3~5左右，微球降解溶蚀速率迅速增加，胰岛素释放速度加快，当血糖浓度控制后，pH恢复至生理pH值7.4左右，微球降解速率降低，胰岛素释放减慢。当血糖再次升高时，会重复前面的释放行为，胰岛素呈现一种葡萄糖敏感的自我调节的释放行为，POD可以催化分解过氧化氢生成氧，弥补了微球内GOD酶反应消耗的氧，提高了酶的活性利用率。解决传统治疗糖尿病的药物不能根据体内血糖变化而进行自我调节释放糖尿病治疗药物的问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种糖敏感的缓控释微球组合物及其制备方法，基于高分子降解溶蚀机制调控药物释放的微球组合物，属于医药生产技术领域。
背景技术
糖尿病是一种严重危害人类健康的慢性疾病。随着人们生活水平的提高, 人口老龄化以及肥胖发生率的增加, 糖尿病的发病率呈逐年上升趋势，研究显示2010年我国糖尿病发病率已达到9.7%，且年轻化趋势越来越明显。2013年根据国际最新临床断标准进行诊断，我国18岁及以上成人样本中，糖尿病估测患病率为11.6％。糖尿病如治疗不及时，会出现严重的并发症，甚至危及生命。
在治疗糖尿病时，一般患者要通过频繁监测血糖且根据监测结果进行皮下注射胰岛素等药物，或近用餐时(预料血糖水平会升高时)注射胰岛素等药物，而且要经常根据血糖监测水平调整剂量，给患者的生活带来诸多不便。胰岛素剂量若控制不当会增大各种癌症的发病率和致死率。此外，长期直接使用胰岛素的部位有可能产生胰岛素的沉积从而导致淀粉样变形病。
生理条件下，胰岛素的分泌存在以下反馈机制，即当血液中的血糖浓度升高时，会刺激胰岛素释放；当血糖浓度降低时，则会引起使血糖升高的另一类激素胰高血糖素的释放，从而使血糖保持在正常范围。
传统的治疗方法不能提供上述模拟生理胰岛素的分泌模式。
目前报道的糖敏感型水凝胶所用材料多为聚丙烯酸酰胺、聚丙烯酸（盐）酯、聚乙烯醇等高分子聚合物，主要是依赖双键的自由基反应形成以C-C连接为主的交联网络，该类聚合物是不可生物降解的，应用于人体后还可能具有免疫排斥、生物相容性差、以及二次手术取出等缺陷。因此开发一种生物可降解的，根据体内血糖变化而进行自我调节释放糖尿病治疗药物的葡萄糖敏感型给药系统具有重要的临床意义。
发明内容
本发明提供一种糖敏感的缓控释微球组合物，解决传统治疗糖尿病的药物不能根据体内血糖变化而进行自我调节释放糖尿病治疗药物的问题。
本发明还公开了一种糖敏感的缓控释微球组合物的制备方法，适用于工业化生产。
本发明所述的一种糖敏感的缓控释微球组合物，基于高分子降解溶蚀机制调控药物释放的微球组合物，其特征在于主要是由以下物质按重量份数比制成的：
药物活性成分1份、葡萄糖氧化酶（0.1～3.0）份、过氧化氢酶（0.1～3.0）份、缩酮聚合物（1～50）份；
上述的药物活性成分选自胰岛素、艾塞那肽、磺尿类药物、双胍类药物、噻唑烷二酮类药物中的一种；
所述的缩酮聚合物结构式如下：
其中，X为大于零的整数；Y为大于零的整数。
其所述药物组合物以药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小的球状或类球状实体存在，粒径小于300μm。
本发明所述的一种糖敏感的缓控释微球组合物，其特征在于优选配比为：
药物活性成分1份、葡萄糖氧化酶（0.5～2.0）份、过氧化氢酶（0.5～2.0）份、缩酮聚合物10～30份。
本发明所述的糖敏感的缓控释微球组合物的制备方法，包括以下步骤：
将药物活性成分、葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶溶解在水溶液中做为内水相，缩酮聚合物溶解在有机溶剂中作为油相；将内水相滴到油相中得到W/O初乳，将初乳滴加到含有水溶性高分子材料的外水相溶液中，搅拌条件下得到W/O/W复乳，降低搅拌速度，持续低速搅拌至有机溶剂完全挥发，收集微球并用大量注射用水清洗微球，低温冷冻干燥，得糖敏感微球；
本发明所述的糖敏感的缓控释微球组合物的制备方法，包括以下步骤：
方法一、W/O/W法
将药物活性成分、葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶溶解在0.05～5重量倍数水溶液中做为药物溶液，缩酮聚合物溶解在有机溶剂中作为油相，浓度为50~500mg·ml-1；将药物溶液滴到油相中得到W/O初乳，将初乳滴加到含有水溶性高分子材料的溶液中二者体积份数比为1:30~1：60，搅拌条件下得到W/O/W复乳，降低搅拌速度，持续低速搅拌至有机溶剂完全挥发，收集微球并用大量注射用水清洗微球，低温冷冻干燥，得糖敏感微球；
所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮。均质速度范围500～30000r·min-1。
方法二、S/O/W法
将胰岛素、葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶制备成粉末，缩酮聚合物溶解在有机溶剂中作为油相（浓度范围50~500mg·ml-1），高速均质条件下将上述粉末按权利要求书中的份数投入加入到油相中，得到S/O混悬液，随后在搅拌条件下将上述S/O混悬液滴加到聚乙烯醇水溶液中，混悬液与聚乙烯醇体积份数比为1:30~1：60，制备得到S/O/W复乳，随后低速搅拌至有机溶剂挥发完全，过1200目分料筛，分离微球跟聚乙烯醇水溶液，冷冻干燥后得微球粉末。
所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮。胰岛素、葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶粉末可经由等电点沉淀法、冷冻混合球磨机、高能球磨仪制得。均质速度范围500～30000r·min-1。
方法三、in-situ S/O/W法
将胰岛素溶解在二甲基亚砜（DMSO）中，作为药物溶液，葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶粉末和缩酮聚合物溶解在有机溶液中，在高速均质条件下将药物溶液加到混悬液中，得原位S/O混悬液，随后在搅拌条件下将上述S/O混悬液滴加到聚乙烯醇水溶液中（混悬液与聚乙烯醇体积份数比为1:30~1：60），制备得到S/O/W复乳，随后低速搅拌至有机溶剂挥发完全，过1200目分料筛，分离微球跟聚乙烯醇水溶液，冷冻干燥后得微球粉末。
所述的有机溶剂可选择二氯甲烷、氯仿；均质速度范围500～30000r·min-1。
方法四、喷雾萃取法：
按份数投入胰岛素、葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶粉末，缩酮聚合物溶于有机溶剂中作为油相（浓度范围50~500mg·ml-1），各组分均匀混合成混悬液，之后采用常规的喷雾干燥法来制备微球。
有机溶剂可选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮。
本发明制备的微球指药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球状实体，形状为球形或类球形；粒径范围一般为1～500um，小的可以是几纳米，大的可达800um，其中粒径小于500nm的，通常称为纳米球（nanospheres）或纳米粒（nanoparticles）,微球通常制备成注射用的混悬剂一般以皮下、静脉注射为主。
本发明的积极效果在于：将治疗糖尿病的药物与葡萄糖氧化酶（GOD)、过氧化氢酶(POD)一起包埋于微球内。以胰岛素为例，当体内葡萄糖浓度升高时，会扩散进入微球表面，葡萄糖会被球内的GOD氧化成葡萄糖酸，环境中的pH会降低至3~5左右，微球降解溶蚀速率迅速增加，胰岛素释放速度加快，当血糖浓度控制后，pH恢复至生理pH值7.4左右，微球降解速率降低，胰岛素释放减慢。当血糖再次升高时，会重复前面的释放行为，胰岛素呈现一种葡萄糖敏感的自我调节的释放行为，POD可以催化分解过氧化氢生成氧，弥补了微球内GOD酶反应消耗的氧，提高了酶的活性利用率。解决传统治疗糖尿病的药物不能根据体内血糖变化而进行自我调节释放糖尿病治疗药物的问题。
附图说明
图1-1至图1-9为本发明实施例复合物在不同糖浓度介质中的释放结果。
图2 为微球复合物的葡萄糖敏感性考察。
图3为糖敏感微球体内血糖时间曲线。
图4为糖敏感微球复合物电镜图。
具体实施方式
以下几个实施例从缓控释微球组合物和制备工艺上对本发明进行了详细的论述,该描述属于说明性而非限定性的,在此之外还可举出若干个实例，因此，在不脱离本发明总体构思下的修改，应属本发明的保护范围之内。
实施例1：
称取分子质量为4200的缩酮聚合物材料250mg，葡萄糖氧化酶6mg，过氧化氢酶6mg，加2mL二氯甲烷溶解，形成均匀混悬液作为油相；12mg牛胰岛素溶解在50µL的DMSO中作为药物溶液；将油相置于均质机（IKA T25，Staufenim Breisgau，German）中，在7500r·min-1的均质条件下将药物溶液滴入油相，反溶剂效应导致胰岛素析出形成均匀的S/O混悬液，持续均质2min；将上述溶液在1500r·min-1磁力搅拌条件下滴入到66mL浓度为10mg/ml的PVA水溶液中，形成S/O/W复乳；低速搅拌，挥发有机溶剂8h，固化微球；过1200目分料筛，0℃去离子水洗涤微球3次，转移至培养皿中，冷冻干燥，得聚缩酮糖敏感胰岛素微球。微球的载药量为2.1%，包封率为35.6％。
实施例2：
称取重均分子质量为4200的缩酮聚合物材料250mg，葡萄糖氧化酶24mg，过氧化氢酶24mg，加2mL二氯甲烷溶解，形成均匀混悬液作为油相；12mg牛胰岛素溶解在50µL的DMSO中作为药物溶液；将油相置于均质机（IKA T25，Staufenim Breisgau，German）中，在25000r·min-1的均质条件下将药物溶液滴入油相，反溶剂效应导致胰岛素析出形成均匀的S/O混悬液，持续均质2min；将上述溶液在1500r·min-1磁力搅拌条件下滴入到50mL浓度为10mg/ml的PVA水溶液中，形成S/O/W复乳；冰水浴中低速搅拌8h，挥发有机溶剂，固化微球；过1200目分料筛，0℃去离子水洗涤微球3次，转移至培养皿中，冷冻干燥，得聚缩酮糖敏感胰岛素微球。微球的载药量为4.29%，包封率为66.9％。
实施例3：
称取重均分子质量为2200的缩酮聚合物材料100mg，葡萄糖氧化酶6mg，过氧化氢酶6mg，加2mL二氯甲烷溶解，形成均匀混悬液作为油相；12mg牛胰岛素溶解在50µL的DMSO中作为药物溶液；将油相置于均质机中，在13000r·min-1的均质条件下将药物溶液滴入油相，反溶剂效应导致胰岛素析出形成均匀的S/O混悬液，持续均质2min；将上述溶液在1500r·min-1磁力搅拌条件下滴入到118mL浓度为10mg/ml的PVA水溶液中，形成S/O/W复乳；冰水浴中低速搅拌8h，挥发有机溶剂，固化微球；过1200目分料筛，0℃去离子水洗涤微球3次，转移至培养皿中，冷冻干燥，得聚缩酮糖敏感胰岛素微球。微球的载药量为1.69%，包封率为28.1％。
实施例4：
称取重均分子质量为90000的缩酮聚合物材料300mg，葡萄糖氧化酶10mg，过氧化氢酶10mg，加2mL二氯甲烷溶解，形成均匀混悬液作为油相；12mg牛胰岛素溶解在50µL的DMSO中作为药物溶液；将油相置于均质机中，在13000r·min-1的均质条件下将药物溶液滴入油相，反溶剂效应导致胰岛素析出形成均匀的S/O混悬液，持续均质2min；将上述溶液在1500r·min-1磁力搅拌条件下滴入到100mL浓度为10mg/ml的PVA水溶液中，形成S/O/W复乳；冰水浴中低速搅拌8h，挥发有机溶剂，固化微球；过1200目分料筛，0℃去离子水洗涤微球3次，转移至培养皿中，冷冻干燥，得聚缩酮糖敏感胰岛素微球。微球的载药量为4.59%，包封率为76.5％。
实施例5：
称取重均分子质量为9800的缩酮聚合物材料250mg，加2mL二氯甲烷溶解，形成均匀混悬液作为油相；葡萄糖氧化酶10mg，过氧化氢酶10mg，12mg牛胰岛素溶解在200µL的水溶液中作为内水相；将油相置于均质机中，在13000r·min-1的均质条件下将内水相溶液滴入油相，形成均匀的W/O初乳，持续均质2min；将上述溶液在1500r·min-1磁力搅拌条件下滴入到66mL浓度为20mg/ml的PVA水溶液中，形成W/O/W复乳；冰水浴中低速搅拌8h，挥发有机溶剂，固化微球；过1200目分料筛，0℃去离子水洗涤微球3次，转移至培养皿中，冷冻干燥，得聚缩酮糖敏感胰岛素微球。微球的载药量为3.73%，包封率为62.2％。
实施例6：
称取重均分子质量为8000的缩酮聚合物材料200mg，加2mL二氯甲烷溶解，形成透明溶液作为油相；将10mg葡萄糖氧化酶，10mg过氧化氢酶，12mg牛胰岛素粉末加入到油相中；将油相置于均质机中，在13000r·min-1的均质条件下将药物溶液滴入油相，形成均匀的S/O混悬液，持续均质2min；将上述溶液在1500r·min-1磁力搅拌条件下滴入到70mL浓度为10mg/ml的PVA水溶液中，形成S/O/W复乳；冰水浴中低速搅拌8h，挥发有机溶剂，固化微球；过1200目分料筛，0℃去离子水洗涤微球3次，转移至培养皿中，冷冻干燥，得聚缩酮糖敏感胰岛素微球。微球的载药量为4.89%，包封率为81.5％。
实施例7：
称取分子质量为7200的缩酮聚合物材料200mg加2mL二氯甲烷溶解作为油相；葡萄糖氧化酶10mg，过氧化氢酶10mg，艾塞那肽5mg溶解在200µL的去离子水中作为药物溶液；将油相置于均质机中，在7500r·min-1的均质条件下将药物溶液滴入油相，W/O初乳，持续均质2min；将上述溶液在1500r·min-1磁力搅拌条件下滴入到66mL浓度为10mg/ml的PVA水溶液中，形成W/O/W复乳；低速搅拌，挥发有机溶剂8h，固化微球；过1200目分料筛，0℃去离子水洗涤微球3次，转移至培养皿中，冷冻干燥，得聚缩酮糖敏感胰岛素微球。微球的载药量为1.1%，包封率为40.6％。
实施例8：
称取重均分子质量为6500的缩酮聚合物材料300mg，格列本脲15mg加2mL二氯甲烷溶解形成均匀溶液作为油相；葡萄糖氧化酶24mg，过氧化氢酶24mg，溶解在150µL的水中作为药物溶液；将油相置于均质机中，在25000r·min-1的均质条件下将药物溶液滴入油相，形成均匀的W/O初乳，持续均质2min；将上述溶液在1500r·min-1磁力搅拌条件下滴入到66mL浓度为20mg/ml的PVA水溶液中，形成W/O/W复乳；冰水浴中低速搅拌8h，挥发有机溶剂，固化微球；过1200目分料筛，0℃去离子水洗涤微球3次，转移至培养皿中，冷冻干燥，得聚缩酮糖敏感胰岛素微球。微球的载药量为3.24%，包封率为67.3％。
实施例9
称取重均分子质量为7500的缩酮聚合物材料100mg，加2mL二氯甲烷溶解，形成均匀油相；葡萄糖氧化酶10mg，过氧化氢酶10mg，12mg二甲双胍溶解在100µL的水中作为药物溶液；将油相置于均质机中，在13000r·min-1的均质条件下将药物溶液滴入油相，反溶剂效应导致胰岛素析出形成均匀的W/O混悬液，持续均质2min；将上述溶液在800r·min-1磁力搅拌条件下滴入到30mL浓度为5mg/ml的PVA水溶液中，形成W/O/W复乳；冰水浴中低速搅拌8h，挥发有机溶剂，固化微球；过1200目分料筛，0℃去离子水洗涤微球3次，转移至培养皿中，冷冻干燥，得聚缩酮糖敏感胰岛素微球。微球的载药量为3.34%，包封率为68.8％。
通过以下实验证明本发明糖敏感的效果
1、缓控释微球组合物的体外释放效果：
称取实施例1~9制备的糖敏感微球20.0mg放置在离心管中，分别加入1.5mL不同浓度（80、200、500mg·dl-1）的葡萄糖溶液和pH=7.4的生理盐水溶液，将离心管置于恒温水浴振荡器中，水浴温度为37℃，转速80r·min-1，在1、2、4、6、12、24、48、72、96、120、144h将离心管取出，4000r·min-1的条件下离心4min，收集上清液1.0mL，过0.45μm微孔滤膜，取续滤液测定胰岛素的质量浓度，同时补加等体积的同温新鲜介质，保证释放介质体积恒定，继续释放。实验结束后以时间为横坐标，累积释放率为纵坐标绘制微球的累积释放曲线（参见图1-1至图1-9）。从图中我们可以看出，糖敏感复合物在不同葡萄糖溶液中的药物释放速率是不同的，葡糖糖浓度越高，药物释放越快，最终药物的释放速率与糖浓度成正相关
2、葡萄糖敏感性释放行试验：
采取间歇式换入葡萄糖溶液的方式进一步考察实施例2微球的葡萄糖敏感性：取20.0mg微球两份同时加于生理盐水溶液（pH=7.4）2ml，置于37℃恒温震荡器中，平衡1h后5000r·min-1离心5min，收集微球，实验组置换为200mg/dl葡萄糖溶液，释放1h后换回pH=7.4的生理盐水溶液，1h后再换入200mg/dl葡萄糖溶液，如此往复6次，对照组保持生理盐水不变，每小时取样，采用HPLC法测定胰岛素的含量，绘制累积释放曲线（参见图2）。在图中蓝色阴影部分所代表的时间区间内，实验组的释放介质被换成葡萄糖溶液，对照组仍处于无糖的生理盐水中，不难看出当换入葡萄糖介质后，实验组药物的释放明显增大，对照组基本没有药物的释放，这充分说明是葡萄糖的存在导致了药物的释放增加，制备的糖敏感复合物具有良好的葡萄糖敏感性。
3、糖敏感长效微球复合物的体内药效学研究
分别将糖敏感微球、非糖敏感微球采取尾静脉注射的方式打入糖尿病大鼠体内，每隔2个小时用血糖测定仪测定糖尿病大鼠的血糖值，以时间为横坐标、血糖浓度为做坐标绘制血糖随时间变化曲线，结果如附图3所示。从图中看出糖敏感微球具有更优的降血糖效果，初始时降糖反应快，降糖效果维持时间长。
| 实施例编号 | 载药量（%） | 包封率（%） |
| 实施例1 | 2.10 | 35.6 |
| 实施例2 | 4.29 | 66.9 |
| 实施例3 | 1.69 | 28.1 |
| 实施例4 | 4.59 | 76.5 |
| 实施例5 | 3.73 | 62.2 |
| 实施例6 | 4.89 | 81.5 |
| 实施例7 | 1.10 | 40.6 |
| 实施例8 | 3.24 | 67.3 |
| 实施例9 | 3.34 | 68.8 |
结论：上述实验表明结果表明我们成功制备得到了具有模拟生理胰岛素分泌功能的糖敏感微球组合物，该组合物可根据血糖浓度的变化实现糖尿病类药物的释放，解决了糖尿病治疗过程中血糖监测、频繁注射的问题。
3、糖敏感微球复合物电镜图：
图4中可以看出所成的微球，球形圆整，表民粗糙。粒径大小分布在50~100μm。说明成功制备了微球复合物。
Claims (1)
1.一种糖敏感的缓控释微球组合物，其特征在于主要是由以下物质按重量份数比制成的：
药物活性成分1份、葡萄糖氧化酶(0.1～3.0)份、过氧化氢酶(0.1～3.0)份、缩酮聚合物(1～50)份；
上述的药物活性成分选自胰岛素、艾塞那肽、磺脲类药物、双胍类药物、噻唑烷二酮类药物中的一种；
所述的缩酮聚合物结构式如下：
其中，X为大于零的整数；Y为大于零的整数；
其所述药物组合物以药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小的球状或类球状实体存在，粒径小于300μm；
上述的糖敏感的缓控释微球组合物的制备方法，包括以下步骤：
将药物活性成分、葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶溶解在0.05～5重量倍数水溶液中做为药物溶液，缩酮聚合物溶解在二氯甲烷中作为油相，浓度为50～500mg·ml-1；将药物溶液滴到油相中得到W/O初乳，将初乳滴加到聚乙烯醇溶液中，搅拌条件下得到W/O/W复乳，降低搅拌速度，持续低速搅拌至有机溶剂完全挥发，收集微球并用大量注射用水清洗微球，低温冷冻干燥，得糖敏感微球。
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
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| Publication number | Publication date |
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