CN103977410A - 以聚缩酮为基质的蛋白类药物长效制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的一种以聚缩酮为基质的蛋白类药物长效制剂的制备方法，以聚缩酮为基质并与生物可降解高分子材料共混，制成包载蛋白类药物的长效制剂，其中，聚缩酮与其他生物可降解高分子材料质量比为9:1—1:9，优选质量比为4:6—2:8。聚缩酮作为基质，避免了普通蛋白长效制剂在贮存和释放过程中酸性降解产物对蛋白活性的不利影响，解决了蛋白质药物长效缓释制剂的不完全释放和生物利用度低的问题，而其他高分子材料的加入提供了力学支撑，保证了缓释制剂的成型。本发明制备长效制剂的微球形态圆整均一，力学性质强，释放较为完全。
Description
技术领域
本发明提供一种以聚缩酮为基质的蛋白类药物长效制剂的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
随着基因组学和蛋白质组学的发展，蛋白类药物可以通过重组大量制备，且利用转基因动植物也使大批量生产成为可能。目前已有40种以上重要的治疗药物上市，720多种生物技术药物正进行I-III期临床试验或接受FDA审评，其中200种以上的药物进人最后的批准阶段。但由于蛋白类药物本身具有的局限性，其临床治疗作用受到限制，如何有效、稳定地将蛋白类药物递送到作用部位是世界难题。因此，蛋白类药物的有效传递系统是最具有发展前景的领域之一，同时也是最具有挑战的研究工作。虽然大部分研究主要集中在口服，肺部，经皮给药，但是由于蛋白质在胃肠道稳定性较差，生物膜透过性低，体内半衰期短，为了维持一定的疗效需要大剂量频繁用药，长期的反复注射不仅增加了病人的痛苦而且易引发副反应。
蛋白质在天然状态下具有复杂的高级结构，正是各条多肽链之间的互相折叠、卷曲形成的高级结构赋予蛋白质特异的生物活性。如果受到外界物理、化学作用的影响，蛋白质侧链上不稳定的次级键易断裂或发生聚集，某些反应基团被氧化，从而使蛋白质的天然构象被破坏，生物活性丧失。缓释制剂在贮存和缓慢释放时，聚合物降解产物使蛋白质周围微环境的pH值下降，这种酸性环境易使蛋白质发生降解、聚合而变性。因此，制备蛋白质药物缓释剂型，除了与小分子药物一样，需考虑药物包封率、载药量、微球物化结构及体外释放外，另一个重点研究的内容就是在制备、贮存和释放过程中如何保持蛋白质的稳定性。
生物可降解注射用制剂已经被广泛用于蛋白和疫苗控释给药系统。目前应用最多的是基于PLGA材料的缓释制剂。PLGA是由丙交酯（LA）和乙交酯（GA）两种单体在催化剂的作用下聚合而成的高分子共聚物。该材料已被美国FDA批准用于缓释药物载体和其他人体植入的装置。多肽、蛋白质类药物经PLGA包埋，制成缓释注射剂，可有效拓宽给药途径，减少给药次数和药量，因此得到越来越广泛的应用。PLGA系统主要缺点是降解材料内部酸性降解产物的累积，这与upH下降（upH，如聚合物水孔洞的pH），蛋白类药物的不稳定性相关。pH的下降使蛋白质吸附或聚合，导致活性丧失或产生免疫原性，并且使蛋白质释放不完全。
发明内容
本发明提供了一种以聚缩酮为基质的蛋白类药物长效制剂的制备方法，聚缩酮作为基质，避免了普通蛋白长效制剂在贮存和释放过程中酸性降解产物对蛋白活性的不利影响，解决了蛋白质药物长效缓释制剂的不完全释放和生物利用度低的问题。
而PLGA的加入为缓释制剂提供了力学支撑，保证了缓释制剂的定型。并且以BSA和rHGH作为模型蛋白药物，研究以聚缩酮为基质的蛋白类药物长效制剂的有益效果。
本发明可有效提高蛋白类缓释制剂中蛋白的稳定性。
本发明可有效提高蛋白类缓释制剂的释放度和生物利用度。
本发明公开的一种以聚缩酮为基质的蛋白类药物长效制剂的制备方法，采用以下技术方案：
以聚缩酮为基质并与生物可降解高分子材料共混，制成包载蛋白类药物的长效制剂，其中，聚缩酮与其他生物可降解高分子材料质量比为9:1—1:9，优选质量比为4:6—2:8。
所述的生物可降解高分子材料包括聚酯，聚酸酐或聚原酸酯。
所述聚酯为聚乳酸、聚羟基乙酸或乙交酯丙交酯集合物；聚酸酐为对羟基苯氧基丙烷与癸二酸共聚物或脂肪酸与癸二酸共聚物；聚原酸酯为聚β-羟基丁酸酯。
所述长效制剂包括：微球、微囊、水凝胶、注射用埋植剂或纳米粒。
上述以聚缩酮为基质的蛋白类药物长效制剂的制备方法，经乳剂溶剂挥发法冷冻干燥制成蛋白药物注射用微球缓释制剂。
上述以聚缩酮为基质的蛋白类药物长效制剂在蛋白类药物缓释方面的应用。
本发明的积极效果在于：以聚缩酮为基质的蛋白类药物长效制剂，由聚缩酮与其他高分子材料混合包载蛋白类药物制备而成；其中，聚缩酮作为基质，避免了普通蛋白长效制剂在贮存和释放过程中酸性降解产物对蛋白活性的不利影响，解决了蛋白质药物长效缓释制剂的不完全释放和生物利用度低的问题，而其他高分子材料的加入提供了力学支撑，保证了缓释制剂的成型。本发明制备长效制剂的微球形态圆整均一，力学性质强，释放较为完全。
附图说明：
图1是实施例1 SEM电镜照片；
图2是实施例1制备微球释放蛋白的荧光光谱；
图3是实施例1制备微球体外释放率-时间曲线；
图4是实施例2 SEM电镜照片；
图5是实施例2制备微球释放蛋白的荧光光谱；
图6是实施例2制备微球体外释放率-时间曲线；
图7是实施例3 SEM电镜照片；
图8是实施例3制备微球释放蛋白的荧光光谱；
图9是实施例3制备微球体外释放率-时间曲线。
具体实施方式
本发明的具体实施方法，由下列实施实例举例说明，但本发明的保护范围不局限于此。
实施例1
称取60mgBSA蛋白，溶于150ul 1%PVA中，此为内水相；称取PLGA50507A 400mg和聚缩酮PCADK 100mg溶于2.25ml二氯甲烷中，此为油相；将内水相加入油相中，进行均质10000rpm 30s，形成初乳，将初乳缓慢匀速加入100ml 1%NaCl 1%PVA溶液中，用均质机均质7500rpm 30s，形成复乳。复乳搅拌3小时，待有机溶剂挥发完全，清洗、收集微球，冻干后4℃保存，得BSA蛋白类药物长效制剂，电镜照片见图1。其荧光光谱见图2；微球体外释放率-时间曲线见图3，结论：微球形态圆整均一，力学性质强，释放较为完全。
实施例2
称取60mgBSA，溶于150ul 1%PVA中，此为内水相；称取PLGA75257E 350mg和聚缩酮PCADK 150mg溶于2.25ml二氯甲烷中，此为油相；将内水相加入油相中，进行均质10000rpm 30s，形成初乳，将初乳缓慢匀速加入100ml 1%NaCl 1%PVA溶液中，用均质机均质10000rpm 30s，形成复乳。复乳搅拌3小时，待有机溶剂挥发完全，清洗、收集微球，冻干后4℃保存，得BSA蛋白类药物长效制剂，电镜照片见图4。其荧光光谱见图5；微球体外释放率-时间曲线见图6，结论：微球形态圆整均一，力学性质强，释放较为完全。
实施例3
200ul 65mg/ml 脱盐的重组人生长激素（rHGH）溶液为内水相；称取PLGA5050 3A 400mg和聚缩酮PCADK 100mg溶于2ml二氯甲烷中，此为油相；将内水相加入油相中，进行均质4000rpm 90s，形成初乳，将初乳缓慢匀速加入100ml 4%NaCl 1%PVA溶液中，用均质机均质4000rpm 120s，形成复乳。复乳搅拌3小时，待有机溶剂挥发完全，清洗、收集微球，冻干后4℃保存，得重组人生长激素（rHGH）药物长效制剂，电镜照片见图7。其荧光光谱见图8；微球体外释放率-时间曲线见图9，结论：微球形态圆整均一，力学性质强，释放较为完全。
实施例4
200ul 30mg/ml的EPO溶液为内水相；称取PLGA5050 4A 400mg和聚缩酮PCADK 100mg溶于2ml二氯甲烷中，此为油相；将内水相加入油相中，进行均质6000rpm 90s，形成初乳，将初乳缓慢匀速加入100ml 4%NaCl 1%PVA溶液中，用均质机均质4000rpm 120s，形成复乳。复乳搅拌3小时，待有机溶剂挥发完全，清洗、收集微球，冻干后4℃保存。
实施例5
200ul 65mg/ml 脱盐的rHGH溶液为内水相；称取PLGA5050 3A 300mg和聚缩酮PCADK 200mg溶于2ml二氯甲烷中，此为油相；将内水相加入油相中，进行均质6000rpm 90s，形成初乳，将初乳缓慢匀速加入100ml 4%NaCl 1%PVA溶液中，用均质机均质5000rpm 120s，形成复乳。复乳搅拌3小时，待有机溶剂挥发完全，清洗、收集微球，冻干后4℃保存。
Claims (6)
1.一种以聚缩酮为基质的蛋白类药物长效制剂的制备方法，其特征在于：以聚缩酮为基质并与生物可降解高分子材料共混，制成包载蛋白类药物的长效制剂，其中，聚缩酮与生物可降解高分子材料质量比为9:1—1:9，优选质量比为4:6—2:8。
2. 权利要求1所述的以聚缩酮为基质的蛋白类药物长效制剂的制备方法，其特征在于：生物可降解高分子材料包括聚酯，聚酸酐或聚原酸酯。
3. 权利要求2所述的以聚缩酮为基质的蛋白类药物长效制剂的制备方法，其特征在于：所述聚酯为聚乳酸、聚羟基乙酸或乙交酯丙交酯集合物；聚酸酐为对羟基苯氧基丙烷与癸二酸共聚物或脂肪酸与癸二酸共聚物；聚原酸酯为聚β-羟基丁酸酯。
4. 权利要求1所述的以聚缩酮为基质的蛋白类药物长效制剂的制备方法，其特征在于：所述长效制剂包括：微球、微囊、水凝胶、注射用埋植剂或纳米粒。
5. 一种BSA蛋白类药物长效制剂的制备方法，包括以下步骤：
称取60mg BSA蛋白类药物溶于150ul 1%PVA中制成内水相；称取PLGA50507A 400mg和聚缩酮PCADK 100mg溶于2.25ml二氯甲烷中制成油相；将内水相加入油相中，进行均质10000rpm 30s，形成初乳，将初乳缓慢匀速加入100ml 1%NaCl 1%PVA溶液中，用均质机均质7500rpm 30s，形成复乳；复乳搅拌3小时，待有机溶剂挥发完全，清洗、收集微球，冻干后4℃保存，得BSA蛋白类药物长效制剂。
6. 一种重组人生长激素药物长效制剂的制备方法，包括以下步骤：
将200ul 65mg/ml 脱盐的重组人生长激素溶液为内水相；称取PLGA5050 3A 400mg和聚缩酮PCADK 100mg溶于2ml二氯甲烷中，此为油相；将内水相加入油相中，进行均质4000rpm 90s，形成初乳，将初乳缓慢匀速加入100ml 4%NaCl 1%PVA溶液中，用均质机均质4000rpm 120s，形成复乳；复乳搅拌3小时，待有机溶剂挥发完全，清洗、收集微球，冻干后4℃保存，得重组人生长激素药物长效制剂。
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2014
- 2014-04-14 CN CN201410147055.5A patent/CN103977410A/zh active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| YONGJIAO YU ET AL.: ""Preparation of PLGA／PCADK microsphere of BSA"", 《2013年中国药物制剂大会/论文汇编》 * |
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